MX2007015606A - Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de azetidina sustituidos con piperazina o morfolina de la formula I. Estos compuestos son antagonistas en el receptor de neuroquinina y se pueden usar para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. La solicitud tambien se refiere a procesos para la preparacion de los compuestos y a intermediarios en la preparacion.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AZETIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA PARA EL TRATAMIENTO D? ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Campo de la nvención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos en terapia. La presente invención adicionalmente se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I y a nuevos intermediarios de los mismos . Antecedentes de la nvención Las neuroquininas , también conocidas como taquininas, comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos los cuales se encuentran en los sistemas nerviosos periférico y central. Las tres taquiquininas principales son la Sustancia P (SP) , Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) . Al menos tres tipos de receptor son conocidos para las tres taquiquininas principales. Basado en sus selectividades relativas que favorecen los agonistas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neuroquinina 1 (NKi) , neuroquinina 2 (NK2) y neuroquinina 3 (NK3) , respectivamente . Existe una necesidad de un antagonista de receptor Ref. 188392 NK oralmente activo para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, de dolor, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Para incrementar el índice terapéutico de tal terapia es deseable obtener tal compuesto teniendo nada o mínima toxicidad así como que sea selectivo a los receptores de NK. Además, se considera necesario que el medicamento tenga propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables proporcionando así un perfil terapéutico y de seguridad mejorado tales como propiedades inferiores inhibidoras de enzimas del hígado. Es bien conocido que problemas severos tal como toxicidad pueden ocurrir si los niveles en plasma de una medicación se alteran por la co-administración de otro fármaco. Este fenómeno - el cual es llamado interacciones fármaco-fármaco - podrá acontecer si existe un cambio en el metabolismo de un fármaco causado por la co-administración de otra sustancia que posee propiedades inhibidoras de enzimas de hígado. El CYP (citocromo P450) 3A4 es la enzima más importante en el hígado humano cuando una mayoría de fármacos oxidados se han biotransformado por esta enzima. Por consiguiente, es indeseable emplear una medicación que tiene un grado significativo de tales propiedades inhibidoras de enzimas de hígado. Se ha encontrado que muchos antagonistas del receptor NK conocidos en la técnica inhiben la enzima CYP34A a un cierto nivel y en consecuencia existe un posible riesgo si altas dosis de aquellos compuestos están siendo usadas en terapia. Por consiguiente, existe una necesidad de un nuevo antagonista del receptor NK con propiedades farmacocinéticas mejoradas. La presente invención proporciona compuestos con propiedades inhibidoras de enzimas CYP3A4 a un bajo nivel, cuando valores IC50 comparativamente altos se obtienen en un ensayo de inhibición de CYP3A4. El método para determinar la inhibición de CYP3A4 se describe en Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001). Es bien conocido que ciertos compuestos pueden causar efectos indeseables en la repolarización cardíaca en el hombre, observada como una prolongación del intervalo QT en electrocardiogramas (ECG). En circunstancias extremas, esta prolongación inducida por fármaco del intervalo QT puede conducir a un tipo de arritmia cardíaca llamada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels : friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246), conduciendo finalmente a la fibrilación ventricular y muerte súbita. El evento primario en este síndrome es la inhibición del componente rápido de la corriente de potasio rectificante retrasada (IKr) por estos compuestos. Los compuestos se enlazan a sub-unidades alfa formadoras de apertura de la proteína de canal que porta esta corriente. Las sub-unidades alfa formadoras de apertura son codificadas por el gen relacionado al éter-a-go-go humano (hERG) . Puesto que iKr juega un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardíaca, su inhibición retarda la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo QT. Mientras que la prolongación del intervalo QT no es un interés de seguridad per se, porta un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un pequeño porcentaje de personas puede conducir a TdP y degeneración en la fibrilación ventricular. Los compuestos de la presente invención tienen actividad particularmente baja contra el canal de potasio codificado por hERG. A este respecto, la baja actividad contra hERG in vi tro es indicativa de la baja actividad in vivo. También es deseable que los fármacos posean buena estabilidad metabólica para mejorar la eficacia del fármaco. La estabilidad contra el metabolismo microsomal humano in vi tro es indicativa de estabilidad hacia el metabolismo in vivo . Las patentes EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 y WO 03/037889 describen derivados de piperidinilbutilamida, los cuales son antagonistas de taquiquinina. "4-Amino-2- (aryl) -butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A . , et al , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003 ) , 13 , 2211 -2215, describe el compuesto N- [2- (3 , 4-diclorofenil) -4- (3-morfolin-4-ilazetidin-l-il)butil] -N-metilbenzamida la cual se encontró que posee propiedades antagonísticas del receptor NK2 funcionales . Las patentes WO 96/05193, WO 97/27185 y EP 0962457 describen derivados de azetidinilalquil-lactama con actividad antagonista de taquiquinina. Las patentes EP 0790248 describe azetidinilalquilazapiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, las cuales se establece que son antagonistas de taquiquinina. Las patentes WO 99/01451 y WO 97/25322 describen derivados de azetidinilalquilpiperidina reivindicados para ser antagonistas de taquiquinina. La patente EP 0791592 describe azetidinilalquilglutarimidas con propiedades antagonísticas de taquiquinin . La patente WO2004/110344 A2 describe antagonistas de NK1,2 duales y el uso de los mismos. Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas de neuroquinina útiles en terapia. Un objeto adicional es proporcionar nuevos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas y metabólicas mejoradas así como interacción limitada con el canal hERG.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) (I) en donde Rl es hidrógeno; R2 es alquilo de C?-C4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo fluoro; R3 es (CH2)nCR6R70H; en donde n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; X es O o NR ; en donde R4 es hidrógeno, alquilo de C?-C4, hidroxialquilo de C2-C4 o 2- (dimetilamino) -2-o?oetilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo o grupo hidroxialquilo puede ser sustituido por un átomo fluoro; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o metilo; y Ar se selecciona de en donde R5 es CN o F; así como sales del mismo farmacéuticamente y farmacológicamente aceptables, y enantiómeros del compuesto de la fórmula I y sales del mismo. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente así como a sales de los mismos. Las sales para el uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciciohexil sulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, palmoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato) y undecanoato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar del ácido correspondiente de manera convencional . Las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermediarios y como tales son otro aspecto de la presente invención. Las sales de adición de ácido también pueden estar en la forma de sales poliméricas tales como sulfonatos poliméricos. Las sales se pueden formar por medios convencionales, tal como por reacción de la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el cual la sal es pobremente soluble, o en un solvente tal como agua, que se remueve in vacuo o por secado por congelamiento o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada. Los compuestos de la fórmula I tienen uno o más centros quirales, y se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos, enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden estar en la forma de estereoisómeros únicos, es decir el enantiómero únicp (el R-enantiómero o el S-enantiómero) y/o diastereómero. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden estar en la forma de una mezcla racémica, es decir, una mezcla equimolar de enantiómeros . Se entenderá que la presente invención también se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos pueden existir como una mezcla de isómeros conformacionales. Los compuestos de esta invención comprenden tanto mezclas de isómeros conformacionales como individuales . A menos que se establezca de otra forma, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de C?- de cadena recta así como ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se pueden sustituir por un átomo fluoro, tal como en difluorometilo o trifluorometilo . Como se usa en la presente, hidroxialquilo de C?-C4 es un grupo hidroxialquilo que comprende 1-4 átomos de carbono y un grupo hidroxilo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo hidroxialquilo pueden ser sustituidos por un átomo fluoro, Formulaciones Farmacéuticas De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como un enantiómero único, un racemato o una mezcla de los mismos como una base libre o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para el uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, de dolor, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación o insuflación. Para estos propósitos los compuestos de esta invención se pueden formar por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, pelotillas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión) soluciones o suspensiones aceitosas o acuosas estériles o emulsiones estériles.

Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser co-administrada (simultáneamente o consecutivamente) con, uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad referidas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente serán administradas a humanos de modo que, por ejemplo, una dosis diaria de 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal (y preferiblemente de 0.1 a 5 mg/kg de peso corporal) se recibe. La dosis diaria se puede dar en dosis divididas como sea necesario, la cantidad precisa del compuesto recibida y la ruta de administración dependen del peso, edad y sexo del paciente que se trata y de la condición de enfermedad particular que se trata de acuerdo con los principios conocidos en la técnica. Típicamente las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por ejemplo una tableta o cápsula para administración oral convenientemente puede contener hasta 250 mg (y típicamente 5 a 100 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro ejemplo, para administración por inhalación, un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se puede administrar en un intervalo de dosificación diaria de 5 a 100 mg, en una dosis única o dividida en dos a cuatro dosis diaria. En un ejemplo adicional, para administración por inyección o infusión intravenosa o intramuscular, una solución o suspensión estéril que contiene hasta 10% p/p (y típicamente 5% p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se puede usar.

Uso médico y farmacéutico La presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una condición de enfermedad en donde el antagonismo de las taquiquininas que actúan en los receptores NK es benéfico, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el uso en una condición de enfermedad en donde el antagonismo de las taquiquininas que actúan en los receptores de NK es benéfico. Los compuestos de la fórmula (I) o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, de dolor, oncológicos y/o gastrointestinales. Los ejemplos de tales trastornos son asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares, tos, resfriado, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de vías respiratorias, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis, dolor, migraña, dolor de cabeza por tensión, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de vejiga, incontinencia urinaria, trastorno del comer, depresión maníaca, dependencia a sustancias, trastorno del movimiento, trastorno cognitivo, obesidad, trastornos del estrés, trastornos de micción, hipomanía y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, fibromialgia, dolor torácico no cardiaco, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos de vaciado gástrico, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas en inglés) , vómito, asma gástrico, trastornos de motilidad gástrica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD, por sus siglas en inglés) o dispepsia funcional . Farmacología Transfección y cultivo de células usadas en ensayos de FLSPR y Enlace Células Kl de Ovarios de Hámster Chino (CHO) (obtenidas de ATCC) fueron establemente transfectadas con el receptor NK2 humano (ADNc de hNK2R en pRc/CMV, Invitrogen) o el receptor NK3 humano (hNK3R en ADNpc 3.1/hygro (+) /IRES/CD8, vector de Invitrogen modificado en AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park) . Las células fueron transfectadas con el reactivo de lípido catiónico LIPOFECTAMINE™ (Invitrogen) y la selección se realizó con Geneticina (G418, Invitrogen) a lmg/ml para las células transfectadas con hNK2R y con Higromicina (Invitrogen) a 500 µg/ml para las células transfectadas con hNK3R. Los clones de células únicos fueron colectados por la ayuda de Clasificador de Células Activado por Fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) , se probaron para funcionalidad en un ensayo FLIPR (véase posteriormente) , se expandieron en cultivo y se crioconservaron para uso futuro. Las células CHO se transfectaron establemente con receptores de NKi humana originados de AstraZeneca R&D, Wilmington USA. El ADNc de receptor de NKi humana (obtenido de ARN-PCR de tejido de pulmón) se sub-clonó en pRcCMV (Invitrogen) . La transfección se realizó por Fosfato de Calcio y la selección con 1 mg/ml de G418. Las células CHO establemente transfectadas con h KiRx, hNK2R y hNK3R fueron cultivadas en un incubador humidificado bajo 5% C02 en Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, 10% Suero Bovino Fetal (FBS) , 1% Penicilina/Estreptomicina (PEST) complementada con 200 µg/ml de Geneticina para las células que expresan hNKiR y hNK2R y 500 µg/ml de Higromicina para las células que expresan hNK3R. Las células crecieron en matraces T175 y se pasaron rutinariamente cuando 70-80% fueron confluentes por hasta 20-25 pasos. Valoración de la Actividad de Compuestos de prueba Seleccionados para Inhibir la Activación de Receptor de NKx/NKa/NKj Humana (ensayo FLIPR) La actividad de un compuesto de la invención para inhibir la activación del receptor de NK?/NK2/NK3 medida como incremento mediado por receptor de NK?/NK2/NK3 de Ca2+ intracelular se valoró por el siguiente procedimiento: Las células CHO establemente transfectadas con receptores de NK?, NK2, o NK3 humana se colocaron en placas en placas de 96 cavidades de pared negra/de fondo claro (Costar 3904) a 3.5xl04 células por cavidad y crecieron por aproximadamente 24 h en medio de crecimiento normal en un incubador de C02 de 37°C. Antes del ensayo FLIPR las células de cada placa de 96 cavidades se cargaron con el tinte sensible a Ca2+ Fluo-3 (TEFLABS 0116) a 4 µM en un medio de carga que consiste de Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, 22 mM HEPES, 2.5 mM Probenicida (Sigma P-8761) y 0.04% Pluronic F-127 (Sigma P-2443) por 1 h mantenido en oscuridad en un incubador de C02 de 37°C. Las células luego se lavaron tres veces en amortiguador de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) que contiene 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenicida y 0.1% BSA) usando una pipeta de canales múltiples que las deja en 150 µl al final del último lavado. Las diluciones en serie de un compuesto de prueba en amortiguador de ensayo (concentración de DMSO final mantenida por debajo de 1%) fueron automáticamente introducidas con pipeta por FLIPR (Lector de Placa Fluorométrico de Formación de Imagen) en cada cavidad de prueba y la intensidad de fluorescencia se registró (excitación 488 nm y emisión 530 nm) por la cámara CCD de FLIPR por un período de pre-incubación de 2 min. 50 µl de solución agonista de Sustancia P (específica para NKi) , NKA (específica para NK2) , o Pro-7-NKB (específica para NK3) (concentración equivalente a una concentración ECdo aproximada) luego se adicionaron por FLIPR en cada cavidad que ya contiene 200 µl de amortiguador de ensayo (que contiene el compuesto de prueba o vehículo) y la fluorescencia se monitoreó continuamente por otros 2 min. La respuesta se midió como la fluorescencia relativa de pico después de la adición agonista y los IC50 se calcularon de las curvas de concentración-respuesta de diez puntos para cada compuesto. Los IC50 luego se convirtieron a valores pKB con la siguiente fórmula : KB = IC5o/l+(EC6o concentración de agonista usado en el ensayo/ECso agonista) pKB = -log KB Determinación de la Constante de Disociación (Ki ) de compuestos para Receptores de MK1/ ?2/NK3 Humana (Ensayo de Enlace) Las membranas se prepararon de células CHO establemente transfectadas con receptores de NKi, NK2 o NK3 humana de acuerdo con el siguiente método. Las células se separaron con solución Accutase®, se recolectaron en PBS que contiene 5% PBS por centrifugación, se lavaron dos veces en PBS y resuspendieron a una concentración de 1 x 108 células/ml en Tris-HCl 50 mM, KCl 300 mM, EDTA-N2 10 mM pH 7.4 (4°C). Las suspensiones celulares se homogenizaron con un UltraTurrax 30 s 12.000 rpm. Los homogenados se centrifugaron a 38.000 x g (4°C) y la pelotilla se resuspendió en Tris-HCl 50 mM pH 7.4. La homogenización se repitió una vez y los homogenados se incubaron en hielo por 45 min. Los homogenados de nuevo se centrifugaron como se describió anteriormente y se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Esta etapa de centrifugación se repitió 3 veces en total. Después de la última etapa de centrifugación la pelotilla se resuspendió en Tris-HCl 50 mM y se homogenizó con Crisolero Dual, 10 frotaciones a una solución homogénea, una alícuota se removió para la determinación de proteínas. Las membranas fueron tomadas en alícuotas y se congelaron a -80°C hasta el uso.

El ensayo de enlace de radioligando se realizó a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 cavidades (Placas de Superficie No enlazante, Corning 3600) con un volumen de ensayo final de 200 µl/cavidad en amortiguador de incubación (50 mM amortiguador Tris (pH 7.4 RT) que contiene 0.1% BSA, 40 mg/l de Bacitracina, tabletas de cóctel de inhibidor de proteasa libre de EDTA completo 20 píldoras/L (Roche) y 3 mM MnCl2) . Las curvas de enlace de competición se hicieron adicionando cantidades incrementadas del compuesto de prueba. Los compuestos de prueba se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO, concentración de DMSO final 1.5% en el ensayo. 50 µl de ZD 6021 no etiquetado (un antagonista de NK no selectivo, 10 µM de concentración final) se adicionaron para la medición de enlace no específico . Para enlace total , 50 µl de 1.5% DMSO (concentración final) en amortiguador de incubación se utilizaron. Se utilizó [3H-Sar, Met (02) -Sustancia P] (4 nM de concentración final) en los experimentos de enlace en hNKir. [3H-SR48968] (3 nM de concentración final) para hNK2r y [3H-SR142801] (3 nM de concentración final ) para experimentos de enlace en hNK3r. 50 µl de radioligando, 3 µl de compuesto de prueba diluidos en DMSO y 47 µl de amortiguador de incubación se mezclaron con 5-10 µg de membranas celulares en 100 µl de amortiguador de incubación y se incubaron por 30 min a temperatura ambiente en un sacudidor de microplacas.

Las membranas luego se colectaron por filtración rápida en Filtermat B (Wallac), se pre-remojaron en 0.1% BSA y 0.3% Polietilenimina (Sigma P-3143), usando un Recolector Micro 96 (Skatron Instruments, Noruega) . Los filtros se lavaron por el recolector con amortiguador de lavado enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 a 4°C, que contiene 3 M MnCl2) y se secaron a 50°C por 30-60 minutos. Las hojas de escintilador Meltilex se fundieron a los filtros usando un Microselladro (Wallac, Finlandia) y los filtros se contaron en un Contador de Escintilación de Líquido ß (1450 Microbeta, Wallac, Finlandia) . El valor Ki para el ligando no etiquetado se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusof f (Biochem Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y Kd es la afinidad del ligando radioactivo para el receptor, determinado por enlace de saturación. Los datos se ajustaron a una ecuación de cuatro parámetros usando Excel Fit. Ki = IC50/(l+(L/K) ) Re sul tados En general, los compuestos de la invención, los cuales se probaron, demostraron actividad antagonística estadísticamente significativa en el receptor de NKi dentro del intervalo de 7-9 para el pKB. Para el receptor de NK2 el intervalo para el pKB fue 7-9. En general, la actividad antagonística al receptor de NK3 fue 6-9 para el pKB. En general, los compuestos de la invención, los cuales se probaron, demostraron inhibición de CYP3A4 estadísticamente significativa a un bajo nivel.

Los valores IC5o probados de acuerdo con Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) generalmente fueron mayores que 2 µM. Actividad contra hERG La actividad de los compuestos de acuerdo con la fórmula I contra el canal de potasio codificado por hERG se puede determinar de acuerdo con Kiss L, et al.

Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35: "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp". En general, los compuestos de la invención, los cuales se probaron, demostraron actividad de hERG estadísticamente significativa a un bajo nivel. Los valores IC50 probados como se describió anteriormente fueron generalmente mayores que 10 µM. Estabilidad metabólica La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la fórmula I se puede determinar como se describe posteriormente. La velocidad de biotransformación se puede medir ya sea como formación de metabolitos o la velocidad de desaparición del compuesto de origen. El diseño experimental involucra incubación de bajas concentraciones de sustrato (usualmente 1.0 µM) con microsomas de hígado (usualmente 0.5 mg/ml) y toma de alícuotas a puntos de tiempo variados (üsualmente 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40 min) . El compuesto de prueba usualmente se disolvió en DMSO. La concentración de DMSO en la mezcla de incubación usualmente es 0.1% o menos puesto que más solvente puede reducir drásticamente las actividades de algunos CYP450. Las incubaciones se hicieron en amortiguador de fosfato de potasio 100 M, pH 7.4 y a 37°C. Se utilizó acetonitrilo o metanol para detener la reacción. La siguiente tabla ilustra las propiedades de los compuestos de la presente invención: 3-Bromo-N- ( (2S) -2- (4- fluorof enil) -4- {3- [ (3R) -3- (2-hidroxietil)morfolin-4-il]azetidin-l-il}butil) -N-metil-5- ( tri fluorometil ) benzamida (Ejemplo 5) : Evaluación biológica Punción de Pata de Jerbo (modelo de prueba especifico para NKl) Jerbos Mongoles Macho (60-80 g) se compraron de Charles River, Alemania. A la llegada, se alojaron en grupos de diez, con alimento y agua ad libi tum en cuatros de retención de temperatura y humedad controladas . Los animales se dejaron al menos 7 días climatizar a las condiciones de alojamiento antes de los experimentos. Cada animal se utilizó solamente una vez y se sometieron a eutanasia inmediatamente después del experimento por interrupción cardíaca o una sobredosis letal de sodio pentobarbital. Los jerbos se anestesiaron con isoflurano. Los antagonistas del receptor NKl permeables al SNC potenciales se administraron intraperitonealmente, intravenosamente o subcutáneamente. Los compuestos se dan en varios puntos de tiempo (típicamente 30-120 minutos) previo a la estimulación con agonista. Los jerbos son ligeramente anestesiados usando isofluorano y una pequeña incisión se hizo en la piel sobre el bregma. 10 pmol de ASMP, un agonista de receptor de NKl selectivo, se administraron icv en un volumen de 5 µl usando una jeringa Hamilton con una aguja de 4 mm de largo. La herida se cerró con grapas y el animal se colocó en una pequeña jaula de plástico y se dejó despertar. La jaula se colocó en una pieza de tubería de plástico llenada con agua y se conectó a una computadora vía un transductor de presión. El número de punciones de pata trasera se registró.

Salida de pelotilla fecal (modelo de prueba especifico ?2) El efecto in vivo (NK2) de los compuestos de la fórmula I se puede determinar midiendo la salida de pelotilla fecal inducida por agonista de receptor de NK2 usando jerbos como se describe en por ejemplo The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564. Modelo de distensión colorectal La distensión colorectal (CRD, por sus siglas en inglés) en jerbos se realiza como se describió previamente en ratas y ratones (Tammpere A, Brusberg M. , Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distensión in rats by manometric recordings . Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H3 Lindstrom E, Martínez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distensión in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118) con ligeras modificaciones. Brevemente, los jerbos son habituados a las jaulas Bollmann 30-60 min por día por tres días consecutivos previo a los experimentos para reducir artefactos de movimiento debido a la tensión de restricción. Un balón de polietileno de 2 cm (casero) con catéter de conexión se insertó en el colón distal, 2 cm de la base del balón al ano, durante ligera anestesia con isoflurano (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Solna, Suecia) . El catéter se fijo a la cola con cinta. Los balones se conectaron a transductores de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, Los Países Bajos). Los jerbos se dejaron recuperar de la sedación en las jaulas Bollmann por al menos 15 minutos antes del inicio de los experimentos. Un barostato personalizado (AstraZeneca, Molndal, Suecia) se utilizó para manejar el inflado de aire y el control de presión de balón. Un software de computadora personalizado (PharmLab on-line 4.0) que corre en una computadora estándar se utilizó para controlar el barostato y realizar la colección de datos. El paradigma de distensión utilizado consiste de 12 distensiones fásicas repetidas a 80 mmHg, con una duración de impulso de 30 segundos a intervalos de 5 min. Los compuestos o su respectivo vehículo son administrados como inyecciones intraperitoneales (i.p.) antes del paradigma de CRD. Cada jerbo recibió tanto vehículo como compuesto en diferentes ocasiones con al menos dos días entre los experimentos. Por lo tanto, cada jerbo sirve como su propio control de vehículo. Los canales de entrada análoga se muestrearon con velocidades de muestro individuales, y la filtración digital se realizó en las señales. Las señales de presión de balón se muestrearon a 50 muestra. Un filtro de paso alto a 1 Hz se utilizó para separar los cambios de presión inducción por contracción de la presión variada lenta generada por el barostato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión adicionalmente mejora las variaciones de presión inducidas por las contracciones abdominales del animal. Un software de computadora personalizado (PharmLab off-line 4.0) se utilizó para cuantificar la magnitud de las señales de presión de balón filtrada por paso alto. El valor rectificado promedio (ARV, por sus siglas en inglés) de las señales de presión de balón filtradas por paso alto se calcularon por 30 segundos antes del impulso (es decir, respuesta de línea de base) y por la duración del impulso. Cuando se calcula la magnitud de las señales de presión de balón filtradas por paso alto, los primeros y últimos segundos de cada impulso son excluidos puesto que estas reflejan señales de artefacto producidas por el barostato durante el inflado y desinflado y no se originan del animal . Métodos de preparación En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo, el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (IV) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y L es un grupo de modo que la alquilación de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (IV) que está adyacente al grupo L; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) : en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y L' es un grupo saliente; en donde cualquier otro grupo funcional es protegido, si es necesario, y: i) remover cualquiera de los grupos protectores; ii) opcionalmente oxidar cualquiera de los átomos oxidables; iii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los grupos protectores pueden en generar ser elegidos de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el guímico experto como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir y remover por métodos convencionales; véase por ejemplo Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Green. Los métodos de remoción son elegidos para efectuar la remoción del grupo protector con disturbio mínimo de grupos en otra parte de la molécula. También se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes opcionales en los compuestos de la fórmula (I) se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o se generan por modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea previo a o inmediatamente después de los procesos descritos anteriormente. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación reductiva. La reacción típicamente se realiza a una temperatura no extrema, por ejemplo 0-40°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo diclorometano. Los agentes reductores típicos incluyen borohidruros tal como cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de las fórmulas (III) y (V) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación. Típicamente en los compuestos de la fórmula (V) L es un grupo saliente tal como halógeno o alquilsulfoniloxi. La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada, por ejemplo 30-130°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo DMF. Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar de manera convencional . Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) : (vm) en donde R1-R2 son como se definieron antes bajo condiciones de acilación convencionales. Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (IX) : (ix) en donde R1-R2 y L son como se definieron antes bajo condiciones de acilación convencionales.

Los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) se pueden hacer reaccionar bajo condiciones de acilación convencionales en donde es un ácido o un derivado de ácido activado. Tales derivados de ácido activado son bien conocidos en la literatura. Se pueden formar in situ a partir del acido o se pueden preparar, aislar y posteriormente hacer reaccionar. Típicamente L' es cloro formando por esto el cloruro ácido. Típicamente la reacción de acilación se realiza en la presencia de una base no nucleofílica, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, en un solvente sustancialmente inerte tal como diclorometano a una temperatura no extrema . Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) son conocidos o se pueden preparar de manera convencional . Descripción Detallada de la nvención Ejemplos Se deberá enfatizar que los compuestos de la presente invención muy frecuentemente muestran espectros de RMN altamente complejos debido a la existencia de isómeros conformacionales. Esto se cree que es un resultado de la lenta rotación alrededor del enlace de amida y/o arilo. Las siguientes abreviaturas se usan en la presentación de los datos de RMN de los compuestos: s-singlete; d-doblete; t-triplete; qt-cuartete; qn-quintete, m-mul t iplete ; b-amplio; cm-mul tiplete complejo, el cual puede incluir picos amplios . Los siguientes ejemplos describirán, pero no limitarán, la invención. Las siguientes abreviaturas se usan en lo experimental: Boc (terc-butoxicarbonilo) , DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) , DMF (N, N-dimetilformamida) , TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il)uronio) , THF (tetrahidrofurano) y TA (temperatura ambiente) . Ejemplo 1 Trihidrocloruro de 3 , 5-Dibromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3-[2- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] azetidin-1-il}butil) -N-metilbenzamida Se disolvió 4-{l- [ (3S) -4- [ (3 , 5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il}-3- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (ver Método 1; 42 mg, 0.058 mmol) en una mezcla de HCl y dioxano (4M, 10 ml) . La solución se agitó a TA por 2 h y luego el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en agua y la solución se secó por congelamiento durante la noche. Se obtuvieron 45 mg (100%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 0.9-4.4 (cm, 26H) , 6.8-7.8 (cm, 7H) ; CLEM: m/z 627 (M+l)+. Ejemplo 2 Trihidrocloruro de 3-Ciano-?- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [2- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] azetidin-l-il)butil) -?-metil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de reacción de desdoblamiento de Boc catalizado con ácido descrito en el Ejemplo 1 pero usando 4-{l-[(3S)-4-[[ (3-ciano-5, 6,7,8-tetrahidronaf talen-1- il ) carbonil ] (metil ) amino] -3 - ( 4-fluorofenil) butil ]azetidin-3-il) -3- (2-hidroxietil ) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (ver Método 2) como el derivado de amino protegido con Boc (rendimiento, 100%). 1?L RM? (500 MHz, CD3OD) : 0.9-4.4 (cm, 26H), 5.7-7.8 (cm, 6H); m/z 658 (M+1)X Ejemplo 3 Trihidrocloruro de 3-ciano-N- ( (2S) -2- (4- fluorofenil) -4-{3- [2- ( ó^ox-ij-netil)piperazin-l-il]azeó^tin-l-il}butil) -N-metil-l-naftarnida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de reacción de desdoblamiento de Boc catalizado con ácido descrito en el Ejemplo 1 pero usando 4-{l- [ (3S) -4- [ (3-ciano-1-naftoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil]azetidin- 3-il}-3- (hidroximetil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (ver Método 3) como el derivado de amino protegido con Boc (rendimiento, 99%). XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 0.9-4.6 (cm, 24H) , 6.2-8.5 (cm, 10H) ; m/z 630 (M+l)+. Ejemplo 4 Trihidrocloruro de 3 , 5-dibromo-N- ( (2S) -2- (4-f luorofenil) -4-{3- [2- ( ó^oxi-metil)piperazin-l-il]azeo^tin-l-il}butil) -N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de reacción de desdoblamiento de Boc catalizado con ácido descrito en el Ejemplo 1 pero usando 4-{l- [ (3S) -4- [ (3 , 5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) util]azetidin-3-il } -3- (hidroximetil )piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (ver Método 4) como el derivado de amino protegido con Boc (rendimiento, 99%). XH RMN (500 MHz, CD30D) : 0.9-4.5 (cm, 24H) , 6.8-7.8 (cm, 7H) ; m/z 613 (M+l)+. Ejemplo 5 3-Bromo-?-( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [ (3R)-3-(2-hidroxietil)morfolin-4-il] azetidin-l-il}butil) -?-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una mezcla de 3-bromo-?- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxibutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 5; 35 mg, 0.078 mmol) y 2- [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il] etanol (ver Método 6; 19 mg, 0.10 mmol) en metanol (2 ml) bajo nitrógeno se adicionó trietilamina (0.03 ml, 0.24 mmol). Una mezcla de ciano borohidruro de sodio (34 mg, 0.55 mmol) y cloruro de zinc (32 mg, 0.24 mmol) en metanol (2 ml) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. El solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó dos veces con ?aHC03 acuoso y luego con salmuera. La fase orgánica se separó y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-metanol saturado con amoníaco 4 a 8%) . Se obtuvieron 30 mg (62%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.4-1.9 (cm, 4H), 2.2-3.9 (cm, 21H), 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.8 (s, ÍH); CLEM: m/z 617 (M+1)X Ejemplo S 3-Ciano-N-( (2S)-2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R)-3-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]azetidin-l-il)butil) -N-metil-5,6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 5 pero usando 3 -ciano-N- [ ( 2S ) -2 - ( 4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida (ver WO 04/110344) como el material de partida de aldehido (rendimiento, 52%). 1H RMN (500 MHz, CDC13): 1.3-4.1 ( cm , 34H), 6.0-7.4 (cm, 6H) ; CLEM: m/z 549 (M+1)X Ejemplo 7 3, 5-Dibramo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [ (3R) -3- (2-hidroxietil)morfolin-4-il]azetidin-1-il}butil) -N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 5 pero usando 3, 5-dibromo-N- t (2S)-2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metilbenzamida (ver WO 04/110344) como el material de partida de aldehido (rendimiento, 41%). XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.3-3.8 (cm, 26H), 6.8-7.3 (cm, 6H) , 7.8 (s, ÍH) ; CLEM: m/z 628 (M+l)+. Ejemplo 8 3 , 5-Dibromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R) -3- (hidroximetil)morfolin-4-il] azetidin-l-il)butil) -N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 5 pero usando 3 , 5-dibromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metilbenzamida (ver WO 04/110344) como el material de partida de aldehido y [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il]metanol (ver Método 7) como el material de partida de azetidina (rendimiento, 22%) XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.3-3.8 (cm, 24H) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.9 (s, ÍH) ; CLEM: m/z 614 (M+l)+. Ejemplo 9 3-Ciano-N-( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3-[ (3R)-3- (hidroximetil)morfolin-4-il] azetidin-l-il}butil) -N-metil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el Ejemplo 5 pero usando 3-ciano-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil ) -4-oxobutil] -N-metil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida (ver WO 04/110344) como el material de partida de aldehido y [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il]metanol (ver el Método 7) como el material de partida de azetidina (rendimiento, 79%). ?E RMN (500 MHz, CDC13): 1.3-4.1 (cm, 32H), 6.0-7.4 (cm, 6H) ; CLEM: m/z 535 (M+l)+.

Preparación de Materiales de Partida Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están ya disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida. Método 1 4-{l-[ (3S)-4-[ (3,5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil ] azetidin-3-il) -3- (2-hidroxietil ) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (a) {1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -3-oxopiperazin-2-iDacetato de etilo Una solución de metansulfonato de 1-(difenilmetil) azetidin-3-ilo (ver J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 1.97 g, 6.2 mmol), 2- (3-oxo-2-piperazinil) acetato de etilo (1.34 g, 3.78 mmol), trietilamina (1.0 ml , 7.2 mmol) y acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo por 5 días. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con NaHC03 acuoso.

La solución orgánica se separó y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (emtanol - cloruro de metileno 5:95). Se obtuvieron 0.86 g (34%) de {1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -3-oxopiperazin-2-il}acetato de etilo como un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H) , 2.6 (m, ÍH) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.9 (q, 2H) , 2.9-3.0 (m, ÍH) , 3.2 (m, ÍH) , 3.3-3.4 ( , 2H) , 3.4-3.5 ( , 2H) , 3.5-3.6 (m, ÍH) , 4.1-4.2 (m, 2H) , 4.3 (s, ÍH) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) . (b) 2-{l-[l- (Difenilmetil) azetidin-3-il]piperazin-2-il}etanol A una suspensión enfriada con hielo de LiAlH (0.33 g, 8.7 mmol) en THF (10 ml) bajo nitrógeno se adicionó {1-[1-(difenilmetil) azetidin-3-il] -3-oxopiperazin-2-il)acetato de etilo (0.86 g, 2.1 mmol) se disolvió en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas y luego se agregaron tres cucharaditas de Na2S04 x 10 H20. La mezcla se filtró a través de Celite® y el la torta de filtro se lavó con THF y luego con agua. El solvente se removió por evaporación y al residuo se adicionó una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La solución orgánica se separó y el solvente se removió por evaporación. Un análisis más cercano del producto crudo (0.51 g) mostraron que todo el material no se había reducido completamente y por consiguiente el procedimiento anterior se repitió una vez más usando LiAlH adicional (0.25 g, 6.6 mmol). Se obtuvieron 0.40 g (54%) de 2-{l- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piperazin-2-il}etanol como un aceite. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.6 (m, ÍH) , 1.9-2.0 (m, ÍH) , 2.2 (m, ÍH) , 2.6 ( , ÍH) , 2.7 (dd, ÍH) , 2.7-2.9 (m, 5H) , 3.0 (dd, ÍH) , 3.4 (m, ÍH) , 3.5 (m, ÍH) , 3.6 (m, ÍH), 3.7 (m, 2H), 4.4 (s, ÍH) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) . (c) 4- [1- (difenilmetil)azetidin-3-il] -3- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 2-{l- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piperazin-2-il}etanol (0.40 g, 1.1 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) y cloruro de metileno (50 ml) se adicionó trietilamina (0.16 ml, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a TA por 20 h y luego el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se extrajo con HCl acuoso (0.1 M). La solución acuosa se separó, se neutralizó por la adición de NaHC03 y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno). Se obtuvieron 0.23 g (45%) de 4-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] -3- (2-hidroxietil) -piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.4 (s, 9H), 1.6-1.8 (b, ÍH), 1.9 (m, ÍH) , 2.3 (b, ÍH) , 2.6 (m, ÍH) , 2.8 (t, 2H), 2.9 (t, ÍH), 3.1-3.2 (b, ÍH) , 3.3 (dd, ÍH) , 3.4 (m, ÍH) , 3.5-3.8 (m, 6H), 4.4 (s, ÍH), 7.2 (t, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) . (d) 4-azetidin-3-il-3- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo Un recipiente de reacción se cargó con hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 150 mg) y una solución de 4-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] -3- (2-hidroxietil) -piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0.23 g, 0.51 mmol) en ácido acético (15 ml) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno por 24 horas a 5 barias y TA. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El producto se purificó sobre columna de intercambio catiónico (Isolute SCX-2). La columna se lavó primero con etanol y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoníaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.15 g (100%) de 4-azetidin-3-il-3- (2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.4 (s, 9H) , 1.5 ( , ÍH), 1.7 (m, ÍH) , 2.3 (b, ÍH) , 2.6-3.8 (m, 13H) . (e) 4-{l-[ (3S) -4-[ (3,5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil ]azetidin-3-il) -3- ( 2-hidroxietil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 4-azetidin-3-il-3- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (43 mg, 0.15 mmol) y 3 , 5-dibromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil]-N-metilbenzamida (ver WO 04/110344; 85 mg, 0.19 mmol) en metanol (15 ml) se adicionó una mezcla de cianoborohidruro de sodio (65 mg, 1.0 mmol), cloruro de zinc (150 mg, 1.1 mmol) y metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA por 30 minutos y luego el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con NaHC03 acuoso. La fase orgánica se separó y luego el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por medio de cromatografía de fase inversa usando una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio 0.1 M acuoso. Se obtuvieron 42 mg (38%) del compuesto del título como un aceite. CLEM: m/z 727 (M+l)+. Método 2 4-{l- [ (3S) -4- [ [ (3-ciano-5, 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-il) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil ]azetidin-3-il}-3- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrita en el Método 1 pero usando 3 -ciano-N- [ ( 2 S ) -2 - ( 4-fluorofenil) -4-oxobutil ] -N-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida (ver WO 04/110344) como el material de partida de aldehido (rendimiento, 24%). XH RMN (500 MHz, CDC13) 1.4 (s, 9H), 1.5-4.2 (cm, 34H) , 6.0-7.4 (cm, 6H) . Método 3 4-{l-[ (3S)-4- [ (3-ciano-l-naftoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil ) butil ] azetidin-3-il } -3- (hidroximetil ) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el método le pero usando 3 -ciano-N- [ ( 2S ) -2 - ( 4-fluorofenil ) -4 -oxobutil ] -N-metil -1-naftamida (véase WO 04/110344) como el material de partida de aldehido y 4-azetidin-3-il-3- (hidroximetil ) iperazin-1-carboxilato de terc-butilo (véase método 7) como el material de partida de azetidina (rendimiento, 24%) . XH RMN (500 MHz, CD3OD): 1.4 (s, 9H), 1.7-4.4 (cm, 24H) , 6.3-8.1 (cm, 9H), 8.4 (s, ÍH); CLEM: m/z 630 (M+l) Método 4 4-{l-[ (3S) -4-[ (3,5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil ) butil ] azetidin-3-il } -3 - (hidroximetil ) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó utilizando el protocolo de aminación reductiva descrito en el método le pero usando 4-azetidin-3-il-3- (hidroximetil )piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (véase método 7) como el material de partida de azetidina (rendimiento, 27%). XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 1.4 (s, 9H) , 1.6-3.8 (cm, 24H) , 6.3-8.1 (cm, 9H) , 6.9-7.1 (cm, 3H) , 7.1 (t, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.3 (t, ÍH) , 7.8 (d, ÍH) ; CLEM: m/z 713 (M+l)+. Método 5 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5-( trifluorometil ) benzamida (a) 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-f luorof enil) ent-4-en-l -il -N-metil -5- (tri fluorometil ) benzamida A una solución de [ (2S) -2- (4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (véase Bioorg. Med . Chem . Lett; 2001; 265-270; 0.54 g, 2.8 mmol) y ácido 3-bromo-5-trifluorometil benzoico (0.81 g, 3.0 mmol) en DMF (7 ml) se adicionó TBTU (0.96 g, 3.0 mmol) y DIPEA (1.41 g, 10.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche a TA y luego se dividió entre acetato de etilo y una solución de NaHC acuoso. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y luego se secaron por una columna separadora de fases . El solvente se removió por evaporación y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - heptano 10% a 17%). Se obtuvieron 0.86 g (68%) de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-1-il] -N-metil-5- ( trifluorometil) benzamida. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 2.1-3.8 (cm, 8H) , 4.9-5.1 (m, 2H) , 5.5-5.8 (m, ÍH) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.8 (s, ÍH) . CLEM: m/z 445 (M+l)+. (b) 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4- fluorof enil ) -4-oxobutil] -N-metil-5- ( tri fluorometil ) benzamida A una solución de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.86 g, 1.9 mmol) en acetona (45 ml) se adicionaron Os0 (2.5% en alcohol t-butílico, 0.49 ml, 0.039 mmol) y 4-metilmorfolin-4-óxido (0.41 g, 3.5 mmol). La solución se agitó bajo nitrógeno a TA durante la noche y luego una solución acuosa de NaHS03 (39%, 45 ml) se adicionó. La mezcla se agitó por 2 h, se diluyó con agua y luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas combinadas se separaron por medio de una columna separadora de fases y el solvente se removió por evaporación. El residuo (1.08 g) se disolvió en THF (18 ml) y agua (4.5 ml) y a la solución resultante se adicionó NaI04 (0.73 g, 3.4 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche a TA. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y luego las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se separaron por medio de una columna separadora de fases. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.78 g (90%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 2.4-4.4 (cm, 8H) , 6.8-7.8 (cm, 7H) , 9.8 (s, ÍH) ; CLEM: m/z 447 (M+l) + . Método 6 2- [ (3R) -4-Azetidin-3-ilmorfolin-3-il] etanol (a) (3S) -4-Bencil -3- (clorometil ) morfolina A una solución de [ (3R-4-bencilmorfolin-3-il]metanol (véase J. Med. Chem . ; 29; 1986; 1288-1290; 1.83 g, 8.8 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) se adicionó cloruro de tionilo (3.15 g, 26.5 mmol) y DMF (2 gotas). La mezcla se calentó a reflujo por 2 h 30 min y luego el solvente se removió por evaporación. El residuo se trató con NaHC03 acuoso y la solución se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó y el solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 1.88 g (94%) de (3S) -4-bencil-3- (clorometil)morfolina como un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 2.3-2.4 (m, ÍH) , 2.7 (m, ÍH) , 2.8 (m, ÍH) , 3.5 (d, ÍH) , 3.6-3.9 (m, 5H) , 4.0 (d, ÍH) , 7.3 (m, ÍH) , 7.4 (m, 4H) ; CLEM: m/z 226 (M+l)+. (b) (3R) - 4 -Benc ilmorf 'olin- 3 -carboni tri lo A una solución de (3S) -4-bencil-3- (clorometil)morfolina (1.83 g, 8.1 mmol) en cloruro de metileno (6 ml ) se adicionó una mezcla de sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.14 g, 0.42 mmol), NaOH (0.033 g, 0.83 mmol) y agua (6 ml) seguido por KCN (0.54 g, 8.3 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 20 h y luego se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y luego se separó por medio de una columna separadora de fases. El solvente se removió por evaporación y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol - cloruro de metileno 0 a 5%). Se obtuvieron 1.66 g (95%) de (3R)-4-bencilmorfolin-3-carbonitrilo. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 2.4 (m, ÍH) , 2.6 (dd, ÍH) , 2.6-2.7 (m, ÍH) , 2.8 (dd, ÍH) , 2.9 (m, ÍH) , 3.4 (d, ÍH) , 3.7-3.9 (m, 5H) , 7.3 (m, ÍH) , 7.4 (m, 4H) : m/z 217 (M+l)+. (c) [ (3R) -4-bencilmorfolin-3 -il ] acetato de metilo Se disolvió (3R) -4-bencilmorfolin-3-carbonitrilo (0.50 g, 2.3 mmol) en una solución de metanol saturada con HCl (10 ml) . La mezcla se agitó a TA durante la noche y luego se diluyó con agua (10 ml) . Después de 10 min a TA la mayoría del metanol se removió por evaporación. La solución acuosa se neutralizó por la adición de Na2C03 y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución orgánica se separó por medio de una columna separadora de fases y luego el solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.52 g (90%) de [ (3R) -4-bencilmorfolin-3-il] acetato de metilo. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 2.2 (m, ÍH) , 2.5-2.6 (m, 3H) , 3.0 (m, ÍH) , 3.3 (d, 1H) , 3.5-3.8 (m, 8H) , 7.2-7.3 (m, 5H) . (d) 2- [ (3R) -4-bencilmorfolin-3 -il ] etanol A una suspensión de LiAlH4 (0.79 g, 20.8 mmol) en éter (3 ml) se adicionó [ (3R) -4-bencilmorfolin-3-il] acetato de metilo (0.52 g, 2.1 mmol) disuelto en éter (2 ml) . La mezcla se agitó a TA por 1 h y luego se enfrió a °C . El exceso de LiAlH se descompuso por la adición sucesiva de acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. A la mezcla se adicionó KH2P0 (4 g) y la mezcla luego se secó por la adición de Na2S0 anhidro. El material insoluble se removió por filtración y el solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.42 g (92%) de 2- [ (3R)-4-bencilmorfolin-3-il] etano. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.8 (m, ÍH) , 2.1 (m, ÍH) , 2.2 (m, ÍH) , 2.7 (m, ÍH) , 2.8 (m, ÍH) , 3.3 (d, ÍH) , 3.5-4.0 (m, 7H) , 4.3 (d, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 5H) . (e) 2- í (3R) -Morf olin-3-il ] etanol A una solución de 2- [ (3R) -4-bencilmorfolin-3-il] etanol (0.42 g, 1.9 mmol) en etanol (10 ml) se adicionó hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 0.27 g) y ácido acético (0.2 ml). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 4 barias y TA por 17 h. El catalizador se separó por filtración y el solvente se removió por evaporación. El residuo se re-disolvió en etanol (1 ml) y THF (10 ml) . La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con THF y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoníaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.24 g (98%) de 2- [ (3R) -morfolin-3-il]metanol como un aceite. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 1.5-1.6 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3.2 (t, ÍH) , 3.5 (m, ÍH) , 3.6-3.7 (t, 2H) , 3.8 ( , 2H) . (f) 2- { (3R) -4- [1 - (dif enilmetil ) azetidin-3-il ]morfolin-3-il}etanol A una solución de 2- ( (3R) -morfolin-3-il] etanol (0.24 g, 1.9 mmol) y 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (véase Bioorg. Med. Chem . Let t . ; 13; 2003; 2191-2194; 0.42 g, 1.8 mmol) en metanol (5.5 mL) se adicionó ácido acético (0.6 mL) . La solución se mezcló con cianoborohidruro de (poliestirilmetil) trimetilamonio (4.2 mmol/g, 0.46 g, 2.4 mmol) . La mezcla se calentó por 5 min a 120°C usando calentamiento con nodos únicos de microondas. La solución se filtró y luego el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó con solución de NaHC03 acuoso. La solución orgánica se separó mediante el uso de una columna separadora de fases . El solvente se removió por evaporación y el producto se sometió a cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol saturado con amoníaco 94:4). Se obtuvieron 0.33 g (50%) de 2-{(3R)-4-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il]morfolin-3-il} etanol . XH RMN (500 MHz, CDC13): 1.6 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 2.2 ( , ÍH) , 2.5 (m, ÍH) , 2.7-3.0 (m, 3H) , 3.4-3.8 (m, 9H) , 4.4 (s, ÍH) , 7.2 (m, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; CLEM: m/z 353 (M+l)+. (g) 2- [ (3R) -4-azetidin-3 -ilmorfolin-3-il ]etanol Una solución de 2-{ (3R) -4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]morfolin-3-il}etanol (0.33 g, 0.93 mmol) en etanol (8 ml) se mezcló con hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 0.13 g) y una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante la noche a 5 barias y TA. El catalizador se separó por filtración y el solvente se removió por evaporación. El residuo se re-disolvió en etanol (1 ml) y THF (10 ml) . La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico fuerte (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con THF y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoníaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.17 g (97%) del compuesto del título como un aceite. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 1.6-1.8 (b, 2H) , 2.3-2.8 (m, 3H) , 3.3-4.1 (m, 6H) ; CLEM: m/z 187 (M+l) + . Método 7 [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il]metanol (a) (3R) -Morfolin-3-ilmetanol Una solución de [ (3R) -4-bencilmorfolin-3-il]metanol (véase J. Med . Chem . ; 29; 1986; 1288-1290; 1.1 g, 5.4 mmol) en etanol (25 ml) se mezcló con hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 0.7 g) y ácido acético (0.5 ml) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante la noche a 1.2 barias y TA. El catalizador se separó por filtración y el solvente se removió por evaporación. El residuo (excepto 200 mg) se disolvió en éter (1 ml) y THF (10 ml) . La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico fuerte (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con THF y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoníaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.36 g (57%) de (3R) -morfolin-3-ilmetanol como un aceite. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 2.9 (m, 3H) , 3.3 (t, 1H) , 3.5 (m, 3H) , 3.7-3.9 (m, 2H) . (b) { (3R) -4- [l - (di f enilmetil ) azetidin-3 -il ]morfolin-3-il jmetanol Una solución de metansulfonato de 1- (difenilmetil) azetidin-3-ilo (0.32 g, 1.0 mmol), (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0.12 g, 1.0 mmol), DIPEA (0.52 ml, 3.0 mmol) y acetonitrilo (2.5 ml ) se calentó a 150°C usando calentamiento por nodos únicos de microondas . El solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó dos veces con NaHC03 acuoso. La solución orgánica se secó usando una columna separadora de fases y luego el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol saturado con amoníaco 1% a 4%) . Se obtuvieron 0.17 g (51%) de { (3R) -4- [1- (difenilmetil) -azetidin-3-il]morfolin-3-il}metanol. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 2.2 ( , ÍH) , 2.3 (m, ÍH) , 2.8-3.0 (m, 4H) , 3.3-3.6 (m, 6H) , 3.7-3.8 (m, 2H) , 4.4 (s, ÍH) , 7.2 (m, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; CLEM: m/z 339 (M+l)+. (c) [ (3R) -4-azetidin-3 -ilmorfolin-3 -il ]metanol Una solución de { (3R) -4- [1- (difenilmetil) -azetidin- 3-il]morfolin-3-il}metanol (0.25 g, 0.74 mmol) en etanol (6 ml) se mezcló con hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 0.10 g) y una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante la noche a 5 barias y TA. El catalizador se separó por filtración y el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y THF (10 ml) . La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico fuerte (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con THF y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoníaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.17 g (66%) del compuesto del título como un aceite. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 2.3 (m, ÍH) , 2.5 (m, ÍH) , 2.7 (m, ÍH) , 3.7-3.9 (m, 9H) ; CLEM: m/z 173 (M+l)+. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula (I'

(I) caracterizado porque Rl es hidrógeno; R2 es alquilo de C?-C4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo fluoro; R3 es (CH2)nCR6R70H; en donde n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; X es O o NR4 ; en donde R4 es hidrógeno, alquilo de C?-C4, hidroxialquilo de C2-C o 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo o grupo hidroxialquilo puede ser sustituido por un átomo fluoro; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o metilo; y Ar se selecciona de en donde R5 es CN O F; así como sales del mismo farmacéuticamente y farmacológicamente aceptables, y enantiómeros del compuesto de la fórmula I y sales del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar se selecciona de

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ar se selecciona de en donde R5 es CN o F .

4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 es metilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo metilo se puede sustituir por un átomo de fluoro.

5. Compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R6 es hidrógeno.

6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R7 es hidrógeno.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R6 es metilo.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R7 es metilo.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque n es 1 ó 2.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque X es O.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque X es NR4.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es hidrógeno o alquilo de C?-C2, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo metilo se puede sustituir por un átomo de fluoro.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el compuesto es el (S) -enantiómero.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de triclorhidrato de 3 , 5-dibromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [2- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]azetidin-l-il)butil) -N-metilbenzamida; triclorhidrato de 3-ciano-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [2- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]azetidin-l-il}butil) -N-metil- 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida; triclorhidrato de 3-ciano-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [2- (hidroximetil) piperazin-l-il] azetidin-l-il)butil) -N-metil-1-naftamida; 3, 5-dibromo-N- ( (2S)-2- (4-fluorofenil) -4- {3- [2- (hidroximetil) piperazin-l-il]azetidin-l-il}butil) -N-metilbenzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [ (3R)-3-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]azetidin-l-il}butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-ciano-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R) -3- (2-hidroxietil)morfolin-4-il] azetidin-l-il}butil) -N-metil- 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida; 3 , 5-dibromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R) -3- (2-hidroxietil)morfolin-4-il] azetidin-l-il}butil) -N-metilbenzamida; 3,5-dibromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R)-3- (hidroximetil) morfolin-4-il]azetidin-l-il)butil) -N-metilbenzamida; y 3-ciano-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (3R)-3-(hidroximetil) morfolin-4-il]azetidin-1-il}butil) -N-meti1-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxamida .

15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque es para el uso en terapia.

16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.

17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de IBS.

18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional.

19. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 como ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (IV) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y L es un grupo de modo que la alquilación de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono de los compuestos de la fórmula (IV) que está adyacente al grupo L; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII): en donde R1-R3 y Ar son como se definieron antes; y L' es un grupo saliente; en donde cualquier otro grupo funcional es protegido, si es necesario, y: i) remover cualquiera de los grupos protectores; ii) opcionalmente oxidar cualquiera de los átomos oxidables; iii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

21. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de 4-{l-[ (3S) -4-[ (3,5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil]azetidin-3-il) -3- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{l- [ (3S) -4- [ [ (3-ciano-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil)butil] azetidin-3-il}-3- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{l- [ (3S) -4-[ (3-ciano-l-naftoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil]azetidin-3-il} -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{l-[ (3S) -4-[ (3,5-dibromobenzoil) (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 2- [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il] etanol; y [ (3R) -4-azetidin-3-ilmorfolin-3-il]metanol .