CN101472910A - 用于治疗胃肠疾病的1-[(4-[苯甲酰基(甲基)氨基]-3-(苯基)丁基]氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents
用于治疗胃肠疾病的1-[(4-[苯甲酰基(甲基)氨基]-3-(苯基)丁基]氮杂环丁烷衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的新化合物及其盐和对映体，其中R1、R2和X如说明书中所定义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中(例如在胃肠疾病的治疗中)的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法。所述化合物是神经激肽(NK)受体拮抗剂。
Description
技术领域
本发明涉及式I的新化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及制备式I化合物的方法。
背景技术
神经激肽(又称为速激肽)包括一类发现于外周神经***和中枢神经***中的肽类神经递质。三种主要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。已知至少三种受体类型是针对此三种主要速激肽的。基于这些受体偏好激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，将其分别归类为神经激肽1(NK1)受体、神经激肽2(NK2)受体和神经激肽3(NK3)受体。
需要口服有效的NK受体拮抗剂用于治疗例如呼吸疾病、心血管疾病、神经疾病、疼痛疾病、肿瘤疾病、炎性疾病和/或胃肠疾病。为增加这些治疗的治疗指数，期望的是获得没有毒性或有最小毒性以及对所述NK受体具有选择性的化合物。另外，必需考虑的是所述药物具有有利的药物动力学和代谢性质，从而提供改善的治疗特性和安全特性比如较低的肝酶抑制性质。
众所周知，某些化合物可对人的心脏复极化造成不期望的影响，表现为心电图(ECG)的QT间期延长。在极端情况下，这种药物诱导的QT间期延长可导致一种称为尖端扭转型室性心动过速(Torsades dePointes，TdP；Vandenberg et al.hERG K+ channels：friend and foe.TrendsPharmacol Sci 2001；22：240-246)的心律失常，最终导致心室纤维性颤动和猝死。此综合征的最初事件是通过这些化合物抑制延迟整流钾电流(IKr)的快速部分。所述化合物与携带此电流的通道蛋白的成孔α亚单位结合。所述成孔α亚单位被人ether-a-go-go-相关基因(humanether-a-go-go-related gene，hERG)编码。由于IKr在心脏动作电位的复极化中发挥着关键作用，因此对其的抑制可延缓复极化并表现为QT间期的延长。虽然QT间期延长本身并不是安全性问题，但其具有心血管副作用的风险，并且在一小部分人群中其可导致TdP以及恶化为心室纤维性颤动。
具体地，期望的是所述NK受体拮抗剂的药效学性质和药物动力学性质具有适当的平衡以使其可用于治疗。除了具有足够的选择性效力以外，所述NK受体拮抗剂还需要在相关的药物动力学性质方面进行平衡。因此，必需的是所述NK拮抗剂：a)对不同NK受体具有足够高的亲和力，b)具有使药物可能作用于主要位于外周的靶NK受体的药物动力学性质(吸收、分布和消除性质)，例如，所述NK受体拮抗剂需要具有足够高的代谢稳定性，c)对不同的离子通道(比如hERG编码的钾通道)具有足够低的亲和力以便获得可耐受的安全性，以及d)具有低水平的肝酶(比如CYP3A4)抑制性质以防止药物-药物相互作用。
此外，为增强NK受体拮抗剂的效力，使得NK拮抗剂对受体具有持久性竞争作用模式是有益的。
EP 0625509、EP 0630887、WO 95/05377、WO 95/12577、WO95/15961、WO 96/24582、WO 00/02859、WO 00/20003、WO 00/20389、WO 00/25766、WO 00/34243、WO 02/51807和WO 03/037889公开了哌啶基丁酰胺衍生物，其是速激肽拮抗剂。
“4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their ConformationallyConstrained Analogues.Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2(NK2)Receptor”，Roderick MacKenzie，A.，et al，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2003)，13，2211-2215公开了化合物N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺，发现其具有功能性NK2受体拮抗性质。
WO 96/05193、WO 97/27185和EP 0962457公开了具有速激肽拮抗剂活性的氮杂环丁烷基烷基内酰胺(azetidinylalkyllactam)衍生物。
EP 0790248公开了据称为速激肽拮抗剂的氮杂环丁烷基烷基氮杂哌啶酮和氮杂环丁烷基烷基氧杂哌啶酮。
WO 99/01451和WO 97/25322公开了宣称为速激肽拮抗剂的氮杂环丁烷基烷基哌啶衍生物。
EP 0791592公开了具有速激肽拮抗性质的氮杂环丁烷基烷基戊二酰亚胺。
WO2004/110344A2公开了NK1、NK2双重拮抗剂及其用途。
本发明的一个目的是提供可用于治疗的新型神经激肽拮抗剂。另一个目的是提供具有良好平衡的药效学性质和药物动力学性质的新化合物。
发明内容
本发明提供了通式(I)的化合物及其药学上和药理学上可接受的盐以及式I化合物的对映体和其盐：
其中
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基或者R1和R2与酰胺氮一起形成四元、五元或六元环，所述环任选地包含氧原子；
X是溴或氯。
在一个实施方案中，R1和R2与酰胺氮一起形成吗啉环。
在一个实施方案中，R1和R2与酰胺氮一起形成氮杂环丁烷环。
在一个实施方案中，R1和R2与酰胺氮一起形成吡咯烷环。
在一个实施方案中，R1和R2与酰胺氮一起形成异噁唑烷环。
在一个实施方案中，R1和R2与酰胺氮一起形成噁唑烷环。
本发明涉及如上定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐是药学上可接受的盐，但可将其它盐用于式I化合物的制备。
本发明的化合物能与各种无机酸和有机酸成盐，并且这些盐也在本发明的范围之内。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐(hydroxymaleate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)和十一酸盐。
可以通过常规方法由相应的酸制备药学上可接受的盐。非药学上可接受的盐可用作中间体，其作为本发明的另一个方面。
酸加成盐还可以是聚合物盐(polymeric salts)的形式，比如聚合物磺酸盐(polymeric sulfonates)。
可以通过常规方法成盐，比如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的合适酸在其中所述盐难溶的溶剂或介质中反应，或者溶剂(比如水)中反应，所述溶剂在真空下或通过冷冻干燥或在合适的离子交换树脂上通过将现有盐的阴离子交换成另一种阴离子而除去。
式I化合物具有一个手性中心，应当理解，本发明包括所有光学异构体和对映体。根据式(I)的化合物可以是单一的立体异构体即单一的对映体(R-对映体或S-对映体)形式。根据式(I)的化合物还可以是外消旋混合物的形式，即对映体的等摩尔混合物形式。
所述化合物可以作为构象异构体的混合物而存在。本发明的化合物包括构象异构体的混合物以及单一的构象异构体。
药物制剂
根据本发明的一个方面，提供了一种药物制剂，其包含式I化合物的作为游离碱或其药学上可接受的盐的单一对映体、外消旋体或其混合物，用于预防和/或治疗呼吸疾病、心血管疾病、神经疾病、疼痛疾病、肿瘤疾病、炎性疾病和/或胃肠疾病。
本发明的药物组合物可以以所期望治疗的病症的标准方式施用，例如通过口服、局部、胃肠外、***、鼻内、***内或直肠施用或通过吸入或喷洒(insufflation)。为了这些目的，可利用本领域已知的方法将本发明的化合物配制成以下形式：例如片剂、丸剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的微细粉末或气雾剂或喷雾剂、以及用于胃肠外施用(包括静脉内、肌肉内或输注)的无菌水溶液或油溶液或混悬剂或无菌乳剂。
除了本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还可以包含在治疗本文中所涉及的一种或多种病症中具有价值的一种或多种药理学活性剂(pharmacological agent)，或者与所述的一种或多种药理学活性剂共施用(同时或顺序)。
通常按照式I化合物的日剂量为0.01～25mg/kg体重将本发明的药物组合物施用给人。或者，以日剂量为0.1～5mg/kg体重施用式I化合物。必要时，此日剂量可以以分剂量形式给予，根据本领域的公知原则，所施用化合物的精确量和施用途径取决于被治疗患者的重量、年龄和性别，以及被治疗的具体病症。
通常，单位剂型含有约1mg～500mg的本发明化合物。例如用于口服施用的片剂或胶囊可合宜地含有高达250mg(通常5～100mg)的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实例中，对于通过吸入施用而言，可以按5～100mg的日剂量以单次剂量或分成每日2～4个剂量施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实例中，对于通过静脉内或肌肉内注射或输注施用而言，可使用包含高达10％w/w(通常5％w/w)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的无菌溶液或混悬液。
医药用途
本发明提供了一种治疗或预防其中速激肽对NK受体发挥拮抗作用是有益的病症的方法，其包括给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于其中速激肽对NK受体发挥拮抗作用是有益的病症的药物中的用途。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于制备用于预防或治疗呼吸疾病、心血管疾病、神经疾病症、疼痛疾病、肿瘤疾病和/或胃肠疾病的药物。
这些疾病的实例有哮喘、过敏性鼻炎、肺病、咳嗽、感冒、炎症、慢性阻塞性肺病、气道反应性、荨麻疹、高血压、类风湿性关节炎、水肿、血管生成、疼痛、偏头痛、紧张性头痛、精神病(psychose)、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、精神***症、亨廷顿病、膀胱活动过度、尿失禁、进食障碍、躁狂型抑郁症、物质依赖、运动障碍、认知障碍、肥胖症、应激障碍、排尿障碍、躁狂症、轻躁狂和攻击、双相障碍、肿瘤、癌、纤维肌痛、非心源性胸痛、胃肠运动过强、胃性哮喘、克罗恩病、胃排空障碍、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、呕吐、胃性哮喘、胃动力障碍、胃食道反流病(GERD)或功能性消化不良。
制备方法
另一个方面，本发明提供了一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
其中R1、R2和X如上所定义；条件是使得式(II)化合物的还原烷基化在式(II)化合物的氮杂环丁烷基的氮原子与式(III)化合物的醛基的碳原子之间形成N-C键；或者
b)使式(II)的化合物与式(IV)的化合物反应：
其中X如上述所定义；L是使得式(II)化合物的烷基化在式(II)化合物的氮杂环丁烷基的氮原子与式(IV)化合物的邻近所述L基团的碳原子之间形成N-C键的基团；或者
c)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
其中R1、R2和X如上所定义，L’是离去基团；
以及任选地形成药学上可接受的盐。
使式(II)和式(III)化合物在还原烷基化条件下反应。所述反应通常在非极端温度下(例如0～10℃)于基本上惰性的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。代表性的还原剂包括硼氢化物如氰基硼氢化钠。
使式(II)和式(IV)化合物在烷基化条件下反应。通常，在式(IV)化合物中，L是离去基团如卤素或烷基磺酰氧基。所述反应通常在升高的温度(例如30～130℃)下于基本上惰性的溶剂(例如DMF)中进行。
可通过常规方法制备式(II)化合物，例如通过使式VII化合物：
与式(VIII)化合物：
反应，其中R1和R2如上述所定义；L”是使得式(VII)化合物的烷基化在式(VII)化合物的哌啶基的氮原子与式(VIII)化合物的邻近所述L”基团的碳原子之间形成N-C键的基团；并且随后例如通过催化加氢反应除去保护基(-CH(Ph)2)。
可以例如通过使式(IX)化合物与式(VI)化合物在常规酰化条件下反应而制备式(III)化合物：
其中R1如上述所定义。
可以通过例如使式(VI)化合物与式(X)化合物在常规酰化条件下反应而制备式(IV)化合物：
其中L如上述所定义。
式(V)和式(VI)化合物可以在常规酰化条件下反应，其中
是酸或活化酸衍生物。这样的活化酸衍生物在文献中是众所周知的。它们可以由酸来原位形成或者可以制备、分离它们并随后使其反应。通常L’是氯，从而形成酰氯。通常，所述酰化反应在非亲核性碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的存在下在基本上惰性的溶剂(比如二氯甲烷)中于非极端温度下进行。
式(VII)和式(VIII)化合物是已知的，或者可通过常规方法制备。
实施例
应当强调，由于构象异构体的存在，本发明化合物常常表现出非常复杂的NMR图谱。推测这是由于酰胺键和/或芳基键的缓慢旋转而导致的结果。以下缩写用于表示化合物的NMR数据：s-单峰；d-双峰；t-三重峰；qt-四重峰；qn-五重峰；m-多重峰；b-宽峰；cm-可包含宽峰的复杂多重峰。
以下实施例将描述而非限制本发明。
以下缩写用于实验中：DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸盐)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)和RT(室温)。
实施例1
N-[(2S)-4-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(4-氟苯基)丁基]-3-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(参见方法1；0.16g，0.36mmol)和1-氮杂环丁烷-3-基-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶(参见方法2；0.10g，0.47mmol)与少量无水甲醇(0.2mL)一起溶于二氯甲烷(10mL)中。向所得溶液中加入DIPEA(0.14g，1.08mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.72mmol)。将所述混合物在RT下于氮气下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并以饱和NaHCO3水溶液清洗2次，然后再以盐水清洗。通过分相器过滤有机相，通过蒸发除去溶剂。将产物通过硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷，10:1)。得到0.14g(59％)白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.4-1.8(cm，6H)，2.1(m，1H)2.2(qn，2H)，2.3-2.4(cm，2H)，2.5-3.5(cm，14H)，3.6(d，1H)，3.9(t，2H)，4.1(t，2H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.7(s，1H)；LCMS：m/z 654(M+1)+.
实施例2
1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺二甲酸盐
将3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(参见方法1；0.178g，0.40mmol)、1-氮杂环丁烷-3-基-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(参见方法3；0.084g，0.40mmol)、乙酸(0.3mL)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(0.098g，0.52mmol)和甲醇的混合物在RT下搅拌6小时。滤除树脂并以甲醇清洗。通过蒸发除去滤液的溶剂，将产物通过反相色谱(C8)利用乙腈和甲酸铵/甲酸水溶液(0.1M NH4CO2H，0.1M HCO2H，pH 4)作为洗脱剂纯化。得到0.23g(77％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 1.6-2.0(cm，6H)，2.6-4.2(cm，24H)，7.0-8.0(cm，6H)，8.4(s，1H)；LCMS：m/z 642(M+1)+.
实施例3
1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺
将3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(参见方法1；1.00g，2.24mmol)、1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-甲酰胺(参见方法4；0.49g，2.69mmol)和三乙胺(1.24mL，9.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)与甲醇(5mL)中。向所得混合物中加入氰基硼氢化钠(0.21g，3.36mmol)并在RT下搅拌混合物20分钟。通过蒸发除去溶剂，将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配。通过分相器过滤有机相并通过蒸发除去溶剂。将产物通过硅胶色谱纯化(氨水饱和的甲醇/二氯甲烷，1～20％甲醇)。得到0.24g(17％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.4-3.8(cm，23H)，5.7(b，1H)，5.8(b，1H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.7(s，1H)；LCMS：m/z 614(M+1)+.
实施例3a
为获得关于已有的固形混悬物的其它信息，在室温下于不同溶剂中进行了结晶。在约2周后利用XRPD检验所述固形物。在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿中浆化的样品显示非常相似的XRPD图谱，其不同于原始样品的图谱。新形式样品的结晶性显然更好。混悬于乙基甲基酮中的物质显示了十分独特的图谱。对混悬于异丙醇中的样品进行的热台XRPD(hot-stage XRPD)表明X射线粉末图谱在120℃以上时发生了改变。此新图谱也与原始样品的不同。
1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]
氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的马来酸盐
将1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺(2.0g，3.26mmol)溶于热丙酮(20mL)中。将马来酸(0.74g，6.4mmol)溶于热甲醇(4mL)中，然后将此溶液加入到前述溶液中。将此合并溶液室温下放置过夜而不能分离出有用的沉淀。用甲醇稀释混合物，通过蒸发除去溶剂。将残留物加入到甲苯(17mL)和2-丙醇(50mL)的混合物中。加入甲醇(20mL)，加热混合物直到得到澄清溶液。将溶液冷却至室温，然后在制冷器中保存过夜。通过过滤分离出白色沉淀，然后减压干燥48小时。得到2.4g作为白色粉末的标题化合物。产物的1HNMR分析表明样品大约由以下物质组成：1.5～2摩尔马来酸/摩尔1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺。
1HNMR(500MHz，D2O)：δ 1.2(d，1.6H)，1.8-2.2(cm，5.8H)，2.6-2.7(m，1H)，2.7(s，1H)，2.8-3.2(cm，5.1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.3-3.5(cm，2.3H)，3.5-3.8(m，1.4H)，3.9-4.1(m，0.6H)，4.2-4.7(cm，4.6H)，6.3(s，2.9H)，6.9-7.3(m，4.2H)，7.4(m，1H)，8.0(s，0.6H).
通过提供X射线粉末衍射图谱表征1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的马来酸盐，其基本上表现出了以下d值的主峰(d值：晶格中连续平行的hkl平面间的间距)：
从1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺马来酸盐的衍射图中获得通过由Bragg方程和强度计算的d值而确认的峰。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数值：
| 相对强度*％ | 定义 |
| 25-100 | vs(非常强) |
| 10-25 | s(强) |
| 3-10 | m(中等) |
| 1-3 | w(弱) |
＊相对强度来自利用可变狭缝测量的衍射图。
所述原始形式还可以在室温下于水、正庚烷、乙腈、异辛烷、THF和甲基异丁基酮中浆化后得到。
浆化后的1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟
苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的马来酸盐形式
在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿中浆化的样品显示了非常相似的XRPD图谱，其不同于原始样品的图谱。通过提供X射线粉末衍射图谱表征此形式，其基本上表现出了以下d值的主峰(d值：晶格中连续平行的hkl平面间的间距)：
从得自1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺马来酸盐的衍射图中获得通过由Bragg方程和强度计算的d值而确认的峰。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数值：
| 相对强度*％ | 定义 |
| 25-100 | vs(非常强) |
| 10-25 | s(强) |
| 3-10 | m(中等) |
| 1-3 | w(弱) |
＊相对强度来自利用可变狭缝测量的衍射图。
热台XRPD后的1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨
基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的马来酸盐形式
针对混悬于异丙醇中的样品进行的XPRD表明X射线粉末图谱在120℃以上时发生了变化。新图谱也与原始样品的图谱不同。
通过提供X射线粉末衍射图谱表征此形式，其基本上表现出了以下d值的主峰(d值：晶格中连续平行的hkl平面间的间距)：
热台XRPD后从得自1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺马来酸盐的衍射图中获得通过由Bragg方程和强度计算的d值而确认的峰。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数值：
| 相对强度*％ | 定义 |
| 25-100 | vs(非常强) |
| 10-25 | s(强) |
| 3-10 | m(中等) |
| 1-3 | w(弱) |
＊相对强度来自利用可变狭缝测量的衍射图。
混悬于甲基乙基酮中后的1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲
基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的马来酸盐
形式
在混悬于甲基乙基酮中后，获得了1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺的另一种形式。通过提供X射线粉末衍射图谱表征此形式，其基本上表现出了以下d值的主峰(d值：晶格中连续平行的hkl平面间的间距)：
从得自1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺马来酸盐的衍射图中获得通过由Bragg方程和强度计算的d值而确认的峰。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数值：
| 相对强度*％ | 定义 |
| 25-100 | vs(非常强) |
| 10-25 | s(强) |
| 3-10 | m(中等) |
| 1-3 | w(弱) |
＊相对强度来自利用可变狭缝测量的衍射图。
X射线粉末衍射法(XRPD)
在具有Bragg-Brentano几何仪并配有
位敏探测器(PSD)的D8型Advance衍射仪(Bruxer AXS GmbH，卡尔斯鲁厄，德国)上进行XRPD实验。使用镍滤过的Cu Kα辐射。将约10mg样品固定在零背景的支架(硅晶)上。利用2θ范围在1-50°、步长为0.017°和步长时间为0.5秒的连续扫描模式采集样品数据。相应于3.47°宽的检测器窗口，使用可变(V20)发散狭缝和12mm的检测器狭缝。
使用所附的与Ansyco温度控制器相连的MRI室的类似设置(Bruxer AXS GmbH，卡尔斯鲁厄，德国)在上述仪器上进行热台XRPD。
实施例4
3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]氮杂环丁
烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(参见方法1；0.14g，0.31mmol)和4-[(1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)羰基]吗啉(参见方法5；0.11g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和无水甲醇(0.2mL)中。向所得溶液中加入DIPEA(0.12g，0.94mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.63mmol)。将混合物在氮气下于RT下搅拌4小时。将混合物以二氯甲烷稀释，以饱和NaHCO3水溶液清洗两次，然后以盐水清洗。通过分相器过滤有机相，通过蒸发除去溶剂。将产物通过硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷，10:1)。得到0.11g(53％)白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.4-3.8(cm，32H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.7(s，1H)；LCMS：m/z684(M+1)+.
原材料的制备
上述实施例的原材料可商购得到，或者可通过标准方法由已知原料容易地制得。例如，以下反应是一些原材料的举例说明而非限制。
方法1
3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(a)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰
胺
向[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]甲胺(参见Bioorg.Med.Chem.Lett；2001；265-270；0.54g，2.8mmol)和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(0.81g，3.0mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入TBTU(0.96g，3.0mmol)和DIPEA(1.41g，10.9mmol)。将反应混合物在RT下在氮气下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液中分配。用乙酸乙酯萃取水相三次(trice)，合并的有机溶液用水清洗三次(trice)，然后通过分相器柱干燥。通过蒸发除去溶剂，将产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷10％～17％)。得到0.86g(68％)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.1-3.8(cm，8H)，4.9-5.1(m，2H)，5.5-5.8(m，1H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.8(s，1H).LCMS：m/z 445(M+1)+.
(b)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰
胺
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.86g，1.9mmol)在丙酮(45mL)中的溶液中加入OsO4(2.5％，在叔丁醇中，0.49mL，0.039mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(0.41g，3.5mmol)。将溶液在氮气下于RT下搅拌过夜，然后加入NaHSO3水溶液(39％，45mL)。将混合物搅拌2小时，以水稀释，然后以二氯甲烷萃取两次。将合并的有机溶液通过分相器柱分离，通过蒸发除去溶剂。将残留物(1.08g)溶于THF(18mL)和水(4.5mL)中，向所得溶液中加入NaIO4(0.73g，3.4mmol)。将混合物在氮气下于RT下搅拌过夜。在二氯甲烷和水之间分配混合物。以二氯甲烷萃取水相，然后将合并的有机溶液以盐水清洗并通过分相器柱进行分离。通过蒸发除去溶剂。得4到0.78g(90％)的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：2.4-4.4(cm，8H)，6.2-8.2(cm，7H)，9.8(s，1H)；LCMS：m/z 447(M+1)+.
方法2
1-氮杂环丁烷-3-基-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶
(a)4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.40g，1.75mmol)溶于无水DMF(5mL)中，向该溶液中加入DIPEA(1.22mL，7.0mmol)、TBTU(0.67g，2.1mmol)和氮杂环丁烷(0.12g，2.1mmol)。在RT下搅拌反应混合物12小时。将混合物以二氯甲烷稀释，然后以HCl水溶液(2M)清洗，然后以NaHCO3水溶液(饱和)清洗。通过分相器柱分离相，通过蒸发除去溶剂。得到0.50g(100％)粗固体的4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.4-1.5(s，9H)，1.6-1.9(m，5H)，2.2-2.4(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.9-4.2(m，5H).
(b)4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶
将4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向该溶液中加入三氟乙酸(2.12g，18.6mmol)。在RT下搅拌混合物过夜，然后通过蒸发除去溶剂。将残留物溶于少量甲醇和THF中，将溶液加样到阳离子交换吸附剂(
SCX-2；10g)上。用THF清洗所述柱，然后用氨水饱和的甲醇洗脱产物。通过蒸发除去溶剂，得到0.32g(100％)4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.4-1.5(m，4H)，2.0-2.2(m，3H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9-3.0(d，2H)，3.7-3.8(t，2H)，3.9(s，1H)，4.0(t，2H).
(c)4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶
向4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶(0.34g，2.0mmol)和1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；2191-2194，0.37g，1.6mmol)、甲醇(5mL)和乙酸(0.1mL)的混合物中加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(4.1mmol/g，0.61g)。利用微波单节点加热(single node heating)在120℃下加热反应混合物10分钟，然后通过分相器过滤。通过蒸发除去溶剂，将产物通过硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷，5:95)。得到0.42g(70％)无色泡沫的4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，4H)，2.0-2.1(m，1H)，2.2(qn，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，3.4(t，2H)，4.0(t，2H)，4.1(t，2H)，4.4(s，1H)，7.1-7.2(t，2H)，7.2-7.3(t，4H)，7.4(d，4H)；LCMS：m/z 390(M+1)+.
(d)1-氮杂环丁烷-3-基-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶
将4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶(0.42g，1.1mmol)溶于乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钯碳(0.15g)和甲酸铵(0.28g，4.4mmol)。利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物4分钟。通过分相器滤出催化剂，用乙醇清洗滤饼。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶于甲醇(1mL)和THF(10mL)中。将溶液加样到阳离子交换吸附剂(
SCX-2；10g)上。用THF清洗所述柱，将产物用氨水饱和的甲醇进行清洗。通过蒸发除去溶剂，得到0.25g无色油的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.0-2.2(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，3H)，3.2-3.3(d，2H)，3.8(qn，1H)，4.3(t，2H)，4.4(m，2H)，4.5(m，2H)，4.6(t，2H)；LCMS：m/z 224(M+1)+.
方法3
1-氮杂环丁烷-3-基-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
(a)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-羧酸
向哌啶-4-羧酸(0.13g，1.0mmol)和1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；2191-2194，0.24g，1.0mmol)、甲醇(3mL)和乙酸(0.3mL)的混合物中加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(4.1mmol/g，0.25g)。利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物5分钟。加入甲醇，然后滤除树脂。通过蒸发除去溶剂。得到0.35g(100％)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-哌啶-4-羧酸。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.6-1.8(m，2H)，1.9-2.0(m，4H)，2.3-2.4(m，1H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.4(t，2H)，4.4(s，1H)，7.2(t，2H)，7.2-7.3(t，4H)，7.4(d，4H)；LCMS：m/z 351(M+1)+.
(b)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-羧酸(0.35g，0.9mmol)溶于DMF(8mL)中，并向该溶液中加入TBTU(0.39g，1.2mmol)、DIPEA(0.21mL，1.2mmol)和二甲胺的溶液(3.0mL，2M在THF中，6mmol)。在RT下搅拌混合物14小时。加入NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取混合物三次。以盐水清洗合并的有机层，并以MgSO4干燥。通过蒸发除去溶剂，利用乙腈和乙酸铵水溶液(0.1M)作为洗脱剂通过反相色谱(C8)纯化产物。得到0.20g(59％)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.6-2.0(cm，6H)，2.4-2.5(m，1H)，2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，5H)，3.1(s，3H)，3.4(t，2H)，4.4(s，1H)，7.2(t，2H)，7.3(t，4H)，7.4(d，4H)；LCMS：m/z 378(M+1)+.
(c)1-氮杂环丁烷-3-基-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将氢氧化钯碳(0.10g)置于5mL瓶中旨在用于微波合成。将1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(0.20g，0.53mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入乙酸(0.3mL)。在氢气(1.6巴)和RT下搅拌混合物4天。通过硅藻土(
)层过滤混合物。通过蒸发除去溶剂，得到0.11g(53％)标题化合物。
方法4
1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-甲酰胺
(a)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺
向哌啶-4-甲酰胺(1.05g，8.2mmol)、1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；2191-2194，1.94g，8.2mmol)、甲醇(30mL)和乙酸(3mL)的混合物中加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(4.1mmol/g，1.9g)。利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物5分钟。滤除树脂，通过蒸发除去溶剂。得到2.85g(99％)1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.6-1.9(m，6H)，2.1-2.2(m，1H)，2.7-2.8(d，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.4(t，2H)，4.4(s，1H)，5.7-5.8(b，1H)，6.2(b，1H)，7.2(t，2H)，7.2-7.3(t，4H)，7.4(d，4H)；LCMS：m/z 350(M+1)+.
(b)1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐
将1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺(1.4g，4.1mmol)、甲酸铵(0.77g，12mmol)和乙醇(15mL)加样到25mL瓶中旨在用于微波合成。加入氢氧化钯碳(0.55g)，利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物2分钟。将仍含有原材料的此混合物过滤，向滤液中加入另一部分的氢氧化钯碳以及乙酸和乙醇(1:10)的混合物。在氢气(5巴)和室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过硅藻土
层过滤混合物。通过蒸发除去溶剂，将残留物在甲苯和稀盐酸之间进行分配。将水相冻干，然后将粘稠的残留物与甲苯共蒸发，重新溶解于水中，然后冻干。得到1.35g(65％)的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ 1.6-2.0(cm，6H)，2.2-2.3(m，1H)，2.8(m，2H)，3.4(m，1H)，3.9-4.1(m，4H).
方法5
4-[(1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)羰基]吗啉
(a)4-({1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}羰基)吗啉
将4-(哌啶-4-基羰基)吗啉(0.30g，1.26mmol)和1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；2191-2194，0.30g，1.5mmol)溶于甲醇(5mL)和乙酸(0.1mL)的混合物中。加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(4.1mmol/g，0.38g)，利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物10分钟。通过分相器过滤混合物，以甲醇清洗树脂。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中。以饱和NaHCO3溶液清洗溶液两次。通过分相器过滤有机相并通过蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，5％甲醇)产物。得到0.44g(83％)无色油的4-({1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}羰基)吗啉。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)，2.2(m，1H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.3-3.5(m，3H)，3.5-3.7(m，6H)，4.4(s，1H)，7.1-7.2(t，2H)，7.2-7.3(t，4H)，7.4(d，4H)；LCMS：m/z 420(M+1)+.
(b)4-[(1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)羰基]吗啉
将4-({1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}羰基)吗啉(0.44g，1.0mmol)溶于乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钯碳(0.15g)和甲酸铵(0.27g，4.2mmol)。利用微波单节点加热在120℃下加热反应混合物2分钟。通过分相器滤除催化剂，以乙醇清洗滤饼。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶于甲醇(1mL)和THF(10mL)中。将溶液加样到阳离子交换吸附剂( SCX-2；10g)上。以THF清洗所述柱，然后用氨水饱和的甲醇洗脱产物。通过蒸发除去所收集级分中的溶剂，得到0.11g无色油的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：1.7-1.8(m，4H)，1.9-2.0(m，2H)，2.6-2.9(m，4H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.7(m，8H)，3.8-4.0(m，3H)；LCMS：m/z 254(M+1)+.
药理学
用于FLIPR和结合试验中的细胞的转染和培养
利用人NK2受体(hNK2R cDNA在pRc/CMV中，Invitrogen)或人NK3受体(hNK3R在pcDNA 3.1/Hygro(+)/IRES/CD8中，Invitrogen载体修饰于英国Alderley Park的AstraZeneca EST-Bio)稳定转染中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞(得自ATCC)。利用阳离子脂质试剂LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)转染所述细胞，利用1mg/ml的遗传霉素(Geneticin，G418，Invitrogen)选择hNK2R转染的细胞；利用500μg/ml的潮霉素(Hygromycin，Invitrogen)选择hNK3R转染的细胞。借助荧光活化细胞分选仪(FACS)收集单细胞克隆，以FLIPR法(参见下面)测试功能，培养扩增并低温储存备用。被人NK1受体稳定转染的CHO细胞来自于美国威尔明顿的AstraZeneca R&D。将人NK1受体cDNA(通过RNA-PCR从肺组织中获得)亚克隆到pRcCMV(Invitrogen)中。转染通过磷酸钙来进行并利用1mg/ml G418进行选择。
将利用hNK1R、hNK2R和hNK3R稳定转染的CHO细胞在含有Glutamax I、10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素(PEST)的NutMix F12(HAM)中于5％ CO2的潮湿培养箱中培养，对表达hNK1R和hNK2R的细胞而言，所述Nut Mix F12中添加200μg/ml遗传霉素，对表达hNK3R的细胞而言，所述Nut Mix F12中添加500μg/ml潮霉素。细胞在T175培养瓶中生长，当达到70～80％汇合度时进行常规传代，传代高达20～25代。
评价所选的测试化合物抑制人NK1/NK2/NK3受体活化的活性(FLIPR法)
通过以下方法评价本发明化合物抑制NK1/NK2/NK3受体活化的活性，所述活性通过NK1/NK2/NK3介导的细胞内Ca2+的增加而测定：
将利用人NK1、NK2或NK3受体稳定转染的CHO细胞以3.5×104个细胞/孔在黑色壁/透明底的96孔板(Costar 3904)中铺板并在37℃下于CO2培养箱中在普通生长培养基中培养约24小时。
在进行所述FLIPR法之前，在37℃的CO2培养箱中于负载基质(loading media)中保持黑暗1小时以将每个96孔板的细胞负载4μM的Ca2+敏感型染料Fluo-3(TEFLABS 0116)，所述负载基质由含有Glutamax I的Nut Mix F 12(HAM)、22mM HEPES、2.5mM丙磺舒(Sigma P-8761)和0.04％普流尼克F-127(Pluronic F-127)(SigmaP-2443)组成。然后利用多道移液器(multi-channel pipette)在测定缓冲液(含有20mM HEPES、2.5mM丙磺舒和0.1％ BSA的Hanks平衡盐溶液(HBSS))中清洗细胞三次，在最后一次清洗结束时保留150μl。通过FLIPR(荧光成像板阅读仪)将测试缓冲液(最终DMSO浓度保持小于1％)中测试化合物的系列稀释液自动吸取移入每一测试孔中，在2分钟的预孵育阶段中通过FLIPR CCD照相机记录荧光强度(激发波长488nm，发射波长530nm)。然后通过FLIPR向每一已含有200μl测试缓冲液(含有测试化合物或载体)的孔中加入50μl P物质(NK1特异性的)、NKA(NK2特异性的)或Pro-7-NKB(NK3特异性的)激动剂溶液(最终浓度相当于约EC60浓度)，再连续监测荧光2分钟。在添加激动剂后测定峰值相对荧光作为响应值，对每种化合物由十个点的浓度-响应曲线计算出IC50。然后利用下式将IC50转化为pKB值：
KB＝IC50/1+(测试中所用的激动剂的EC60浓度/EC50激动剂)
pKB＝-log KB
测定用于人NK1/NK2/NK3受体的化合物的解离常数(Ki)(结合法)
根据以下方法，由利用人NK1、NK2或NK3受体稳定转染的CHO细胞制备膜。
利用
溶液分散细胞，通过离心收集在含有5％ FBS的PBS中，在PBS中清洗两次，以1×108个细胞/ml的浓度重新悬于pH 7.4的50mM Tris-HCl、300mM KCl、10mM EDTA-N2中(4℃)。利用UltraTurrax将细胞悬液以12.000rpm匀浆30秒。以38.000×g于4℃离心匀浆物，将滤饼重新悬于pH 7.4的50mM Tris-HCl中。重复进行匀浆一次，并将匀浆物在冰上孵育45分钟。如上所述将匀浆物再次进行离心，并重新悬于pH 7.4的50mM Tris-HCl中。此离心步骤总共重复3次。在最后一次离心步骤后，将滤饼重新悬于50mM Tris-HCl中，并利用Dual Potter以10个冲程将其匀浆成均匀溶液，取出等量份用于蛋白质测定。将膜分成等量份并冷冻于-80℃备用。
在室温下于其中最终分析体积为200μl/孔的96孔微量滴定板(非结合表面板，Corning 3600)中在孵育缓冲液中进行放射配体结合分析，所述孵育缓冲液为50mM Tris缓冲液(pH 7.4，RT)，其含有0.1％ BSA、40mg/L杆菌肽、不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂混合片20片/L(Roche)和3mM MnCl2。通过加入递增量的测试化合物而得到竞争性结合曲线。将测试化合物溶于DMSO中并以DMSO连续稀释，在该分析中，最终DMSO浓度为1.5％。加入50μl未标记的ZD 6021(非选择性NK拮抗剂，最终浓度10μM)用于测定非特异性结合。对于总结合而言，使用50μl在孵育缓冲液中的1.5％ DMSO(最终浓度)。[3H-Sar，Met(O2)-P物质](最终浓度4nM)用于对hNK1r的结合实验中；[3H-SR48968](最终浓度3nM)用于对hNK2r的结合实验中；[3H-SR142801](最终浓度3nM)用于对hNK3r结合实验中。将50μl放射配体、3μl在DMSO中稀释的测试化合物以及47μl孵育缓冲液与5～10μg细胞膜在100μl孵育缓冲液中混合，并在微孔板振荡器上室温下孵育30分钟。
然后通过利用Micro 96收集器(katron Instruments，挪威)在Filtermat B(Wallac)(预先浸泡于0.1％ BSA和0.3％聚乙二胺(SigmaP-3143)中)上快速过滤收集膜。通过收集器利用冰冷清洗缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，4℃，含有3mM MnCl2)清洗滤器，并在50℃干燥30-60分钟。利用Microsealer(Wallac，Finland)将Meltilex闪烁器片熔化在过滤器上，并在β-液体闪烁计数器(1450 Microbeta，Wallac，Finland)中计数。
利用Cheng-Prusoff方程计算未标记配体的Ki值(Biochem.Pharmacol.22：3099-3108，1973)：其中L是所用的放射性配体的浓度，Kd是通过饱和结合测定的放射性配体与受体的亲和力。
利用Excel拟合法将数据拟合成四参数方程。
Ki＝IC50/(1+(L/Kd))
结果
一般而言，所测试的本发明化合物在pKB 7-8的范围内表现出对NK1受体具有统计学显著意义的拮抗活性。对于NK2受体而言，pKB的范围为7-9。一般而言，对NK3受体的拮抗活性为pKB 7-9。
一般而言，所测试的本发明化合物在低水平时表现出有统计学显著意义的CYP3A4抑制作用。根据Bapiro et al；Drug Metab.Dispos.29，30-35(2001)测定的IC50值通常大于10μM。
抗hERG活性
可根据Kiss L，et al.Assay Drug Dev Technol.1(2003)，127-35：“High throughput ion-channel pharmacology：planar-array-basedvoltage clamp”测定式I化合物的抗hERG编码的钾通道的活性。
一般而言，所测试的本发明化合物在低水平时表现出有统计学显著意义的hERG活性。上述测定的IC50值通常大于8μM。
代谢稳定性
可按下述方法测定式I化合物的代谢稳定性：
可根据代谢物形成或母体化合物消失的速率来测定生物转化速率。实验设计包括将低浓度的底物(通常1.0μM)与肝微粒体(通常0.5mg/ml)一起孵育并在不同时间点(通常为0、5、10、15、20、30、40分钟)取出等量份。通常将测试化合物溶于DMSO中。孵育混合物中DMSO的浓度通常为0.1％或更低，因为较多的溶剂可显著降低一些CYP450的活性。孵育是在pH 7.4的100mM磷酸钾缓冲液中于37℃下进行的。乙腈或甲醇用于终止反应。通过HPLC-MS分析母体化合物。根据所计算的半衰期t1/2，并考虑微粒体蛋白浓度和肝重量，估算出内在清除率Clint。
一般而言，本发明化合物在高水平时具有体外代谢稳定性。如上所述测定的内在清除率值通常低于25μl/分钟/mg蛋白质。
下表举例说明了本发明化合物的性质：
N-[(2S)-4-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(4-氟苯基)丁基]-3-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例1)：
| pKB(NK1) | pKB(NK2) | pKB(NK3) | IC50(hERG) | IC50(CYP3A4) | CLint(HLM) |
| 7.7 | 8.6 | 8.4 | 11.0μM | 13.5μM | 23μL/分/mg |
生物学评价
沙土鼠足拍打(NK1特异性试验模型)
从德国的Charles River购买雄性蒙古沙土鼠(60-80g)。抵达时，将其以10只分组置于控温控湿度的饲养室内，自由进食和饮水。在进行实验前使动物适应居住环境至少7天。每只动物仅使用一次，在实验后通过心脏穿刺或施用致死剂量的戊巴比妥钠而迅速进行安乐死。
利用异氟烷麻醉沙土鼠。腹膜内、静脉内或皮下施用可透过中枢神经***的潜在NK1受体拮抗剂。在利用激动剂刺激之前在不同时间点(通常30-120分钟)给予所述化合物。
利用异氟烷使沙土鼠轻度麻醉，在前卤上的皮肤中切开小口。使用针头长为4mm的Hamilton注射器经脑室内注射(icv)施用体积为5μl的10pmol的ASMSP(一种选择性NK1受体激动剂)。夹闭伤口，将动物置于小塑料笼舍中直到醒来。所述笼舍置于一段充满水的塑料管上，并通过压力传导器与计算机相连。记录后足拍打的次数。
血泪症模型(NK1特异性试验模型)
可利用所谓的血泪症模型在沙土鼠体内评价拮抗剂对外周NK1受体的作用(Bristow LJ，Young L.Chromodacryorrhea and repetitivehind paw tapping：models of peripheral and central tachykinin NK1receptor activation in gerbils.Eur J Pharmacol 1994；253：245-252)。简而言之，由于哈氏腺分泌卟啉，给麻醉的沙土鼠全身性(静脉内)施用NK1受体激动剂导致红/褐色眼泪的大量分泌。NK1受体拮抗剂阻滞NK1激动剂诱导的血泪症。
粪粒排出(NK2特异性试验模型)
例如The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2001)，pp.559-564中所述，可利用沙土鼠测定NK2受体激动剂诱导的粪粒排出而测定式I化合物的体内作用(NK2)。
结直肠扩张模型
如前面在大鼠和小鼠(Tammpere A，Brusberg M，Axenborg J，Hirsch I，Larsson H，
E.Evaluation of pseudo-affectiveresponses to noxious colorectal distension in rats by manometricrecordings.Pain 2005；116：220-226；Arvidsson S，Larsson M，LarssonH，
E，Martinez V.Assessment of visceralpain-relatedpseudo-affective responses to colorectal distension in mice byintracolonic manometric recordings.J Pain 2006；7：108-118)中所述并稍作修改，在沙土鼠中进行结直肠扩张(CRD)。简而言之，实验前每天将沙土鼠在Bollmann笼舍中适应30-60分钟，连续三天，以减少由于束缚应激而产生的运动假象(motion artefact)。在轻度异氟烷(
，Abbott Scandinavia AB，索尔纳，瑞典)麻醉期间将带有连接导管的2cm聚乙烯气囊(自制)***远端结肠内，所述气囊底部距***2cm。用带子将导管固定于尾部。气囊与压力传导器(P-602，CFM-k33，100mmHg，Bronkhorst HI-TEC，Veenendal，荷兰)相连。在开始实验前，允许沙土鼠在Bollmann笼舍中从镇静状态中恢复过来至少15分钟。
使用定制的恒压器(AstraZeneca，瑞典)控制充气和气囊压力。使用在标准计算机上运行的定制计算机软件(PharmLabon-line 4.0)控制恒压器并进行数据采集。所用的扩张范式由在80mmHg下的12个重复的时相性扩张组成，其中脉冲持续时间为30秒，间隔为5分钟。在进行CRD范式之前腹膜内(i.p.)注射施用化合物或其各自载体。在实验之间，每只沙土鼠在至少两天内的不同场合下接受载体和化合物。因此，每只沙土鼠各自用作其自身载体对照。
以不同的采样速率对模拟输入通道进行采样，并对信号进行数字过滤。以50个样本/秒对气囊压力信号进行采样。使用1Hz下的高通过滤器分离来自恒压器产生的缓慢变化压力的收缩诱导的压力变化。压力发生器和压力传导器之间的气流中的阻抗进一步增加了由动物腹部收缩诱导的压力变化。使用定制的计算机软件(PharmLab off-line 4.0)来定量高通过滤的气囊压力信号的大小。计算脉冲之前(即基线响应)和脉冲期间的所述高通过滤的气囊压力信号的平均调整值(ARV)30秒。当计算所述高通过滤气囊压力信号的大小时，排除每个脉冲的第一秒和最后一秒，因为它们反映的是在充气和放气过程中由恒压器产生的而非由动物产生的假信号。
Claims (27)
1.式(I)化合物及其药学上和药理学上可接受的盐以及式I化合物的对映体和其盐：
其中
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基或者R1和R2与酰胺氮一起形成四元、五元或六元环，所述环任选地包含氧原子；
X是溴或氯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是甲基。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是乙基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与酰胺氮一起形成吗啉环。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与酰胺氮一起形成氮杂环丁烷环。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与酰胺氮一起形成吡咯烷环。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与酰胺氮一起形成异噁唑烷环。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与酰胺氮一起形成噁唑烷环。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物是(S)-对映体。
14.根据权利要求1的化合物，其为1-{1-[(3S）-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺马来酸盐。
15.根据权利要求14的化合物，其特征在于提供了基本上表现为具有以下d值的主峰的X射线粉末衍射图谱：
16.根据权利要求14的化合物，其为异丙醇溶剂化物。
17.根据权利要求16的化合物，其特征在于提供了基本上表现为具有以下d值的主峰的X射线粉末衍射图谱：
18.根据权利要求14的化合物，其特征在于提供了基本上表现为具有以下d值的主峰的X射线粉末衍射图谱：
19.根据权利要求14的化合物，其为甲基乙基酮溶剂化物。
20.根据权利要求19的化合物，其特征在于提供了基本上表现为具有以下d值的主峰的X射线粉末衍射图谱：
21.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-[(2S)-4-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(4-氟苯基)丁基]-3-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-{1-[(3S)-4-[[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}哌啶-4-甲酰胺；和
3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于治疗。
23.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗功能性胃肠疾病的药物中的用途。
24.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗IBS的药物中的用途。
25.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗功能性消化不良的药物中的用途。
26.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-21中任一项的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
27.选自以下的化合物：
1-氮杂环丁烷-3-基-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶；
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶；
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶；
1-氮杂环丁烷-3-基-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶；
1-氮杂环丁烷-3-基-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-羧酸；
1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-氮杂环丁烷-3-基-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-甲酰胺；
1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐；
4-[(1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)羰基]吗啉；
4-({1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}羰基)吗啉；和
4-[(1-氮杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)羰基]吗啉。
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