MX2007016496A - Proceso para la preparacion de oxabispidinas n-n' -disustituidas. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para la preparacion de una sal de acido sulfonico de la formula l, o un solvato del mismo, en donde el proceso comprende hidrogenar una sal de acido sulfonico de la formula ll, o un solvato del mismo; en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquilico secundario C3-5 y no mas de 15% v/v de otro solvente organico, en donde la sal de acido sulfonico de la formula l es opcionalmente, sin aislamiento, convertida a un compuesto de la formula IX, o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R6, R7, R8, A, B y D tienen los significados proporcionados en la descripcion.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE QXABDSPBP.IN AS N. DSSUSTITU1DAS Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de oxabispidinas ?/,?/'-disustituidas en donde uno de los /V-sustituyentes es un grupo (alcoxicarbonilamino)-alquilo. Antecedentes ds 8a Invención En la preparación de sustancias de fármacos, es deseable minimizar el costo de producción de las sustancias, y al mismo tiempo, utilizar una ruta de preparación que cumpla con los estándares ambientales, de salud y seguridad modernos. Las modificaciones a una ruta de preparación que pueden dar como resultado un costo general disminuido, incluyen: (a) mejoras en el rendimiento(s) de uno o más pasos; (b) una reducción en el número de pasos sintéticos y/o operaciones de unidad utilizadas; (c) una disminución en las cantidades de reactivos y/o solventes empleados; y/o (d) minimizar la cantidad de energía gastada (por ejemplo a través de la eliminación o reducción de la necesidad de calor o enfriamiento); y/o (e) una reducción del tiempo total requerido para completar la ruta de preparación.

Los compuestos de oxabispidina que son útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas se describen en la publicación WO 01/028992. Entre los compuestos descritos en dicho documento se encuentran ciertas oxabispidinas N,N'-disustituidas en las cuales uno de los ?/-sustituyentes es un grupo 2-(alcoxicarbonilamino)alquilo. Las rutas de preparación para estos compuestos se describen en las Publicaciones WO 01/028992, WO 02/083690, WO 02/028864 y WO 2004/035592. En los documentos antes mencionados, una ruta para las oxabispidinas ?/,A/'-disustituidas objetivo implica la preparación de una oxabispidina monosustituida. En ciertas modalidades de esta ruta (por ejemplo, tal como se describe en las Publicaciones WO 02/083690, WO 02/028864 y WO 2004/035592) la oxabispidina mono-sustituida: (i) tiene un ?/-sustituyente el cual es un grupo 2- (alcoxicarbonilamino)alquilo; y (ii) se obtiene mediante desprotección de una oxabispidina que contiene un grupo de protección (por ejemplo, un grupo bencilo) en el otro ?/-átomo de anillo. En estas modalidades, el paso final en la preparación de las oxabispidinas ?/, V'-disust¡tuida objetivo (acoplamiento de la oxabispidina mono-sustituida con un segundo N-sustituyente) se lleva a cabo bajo un número de diferentes condiciones. La naturaleza exacta de las condiciones empleadas dependen, ínter alia, de la naturaleza precisa del reactivo que proporciona el segundo N-sustituyente, así como la forma en la cual se utiliza la oxabispidina mono-sustituida. Por ejemplo, la Publicación WO 02/083690, describe el acoplamiento de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico neutral a diversas cadenas laterales en sistemas de solventes que comprenden un alcohol C2 o C3 alcohol (es decir etanol o isopropanol). Sin embargo, la Publicación WO 2004/035592, describe un procedimiento que lleva a cabo la misma transformación, aunque en lugar de utilizar agua como el solvente y la sal de ácido 2,4,6-trimetilbencensulfónico de la oxabispidina mono-sustituida como el material de partida. Ciertos procedimientos descritos en la Publicación WO 02/083690 (es decir aquellos que implican la preparación de soluciones alcohólicas de éster íer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico neutral) utiliza menos solventes que los procedimientos, correspondientes del documento WO 2004/035592. Por otra parte, los procesos descritos en la Publicación WO 2004/035592 (los cuales implican la preparación y aislamiento de sales de ácido sulfónico de la o?abispidina mono-sustituida) utilizan menos reactivos que los procedimientos correspondientes en el documento WO 02/083690. Por lo tanto, desde el punto de vista de minimizar los costos generales, todos los procedimientos descritos en la técnica anterior antes mencionada, tienen ciertas desventajas relativas. Los solicitantes han descubierto ahora sorprendentemente, un método nuevo para preparar el intermediario clave de los procesos antes mencionados (es decir, la oxabispidina mono-sustituida), en donde el método implica hidrogenación, en la presencia de agua y un alcohol alquílico secundario C3.5) de una sal de ácido sulfónico de una oxabispidina ?T-protegido, N-(alcoxicarbonilamino)alquil-sustituida. Este método ni se describe, ni se sugiere en cualesquiera de los documentos de la técnica anterior antes mencionados y proporciona, inter alia, procesos que utilizan menos reactivos que los procesos de la Publicación WO 02/083690 y menos solventes que los procesos de la Publicación WO 2004/035592. Además, este nuevo método tiene la capacidad de proporcionar oxabispidina mono-sustituidas en una forma que es más conveniente para la manipulación subsecuente de oxabispidinas A/,?/'-disustituida. Breve Descrípción de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una de una sal de ácido sulfónico de la fórmula I, o un solvato del mismo; en donde R1 representa alquilo de C-?.6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa alquileno de C2.6 opcionalmente ramificado, siempre que no represente 1,1-C2.6 alquileno; R2 representa alquilo de C1.4, perfluoroalquilo de C1.4 o fenilo no sustituido, en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci.6, halo, nitro y alcoxi de C-?-6; y en donde cada grupo arilo, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente sustituido; en donde el proceso comprende hidrogenación de una sal de ácido sulfónico de la fórmula II, o un solvato del mismo; en donde R3 representa un grupo de protección amino el cual es lábil para hidrogenación, y R1, R2 y D son tal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmente de agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico, en donde el proceso es referido posteriormente como "el proceso de la presente invención". A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y grupos alcoxi tal como se define en la presente invención pueden ser de cadena recta o, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono de carbono que serán de cadena ramificada, y/o cíclicos. Además, cuando exista un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos alquilo y alcoxi también pueden ser de parte cíclica/acíclica. Dichos grupos alquilo y alcoxi también pueden ser saturados, o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser saturados y/o interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y alcoxi también pueden ser sustituidos por uno o más átomos halo, y especialmente fluoro. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno tal como se define en la presente invención, pueden ser de cadena recta o, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser de cadena ramificada. Dichas cadenas alquileno, también pueden saturarse, o cuando exista un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. Sin embargo, dichos grupos alquileno preferentemente son saturados y/o interrumpidos por cualesquiera de dichos heteroátomos. Los grupos alquileno también pueden ser sustituidos por uno o más átomos halo, aunque preferentemente no son sustituidos. El término "arilo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye grupos arilo de C6-?3 (por ejemplo C6-?o)-Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, y cuando son policíclicos, ser ya sea completo o parcialmente aromáticos. A este respecto, los grupos arilo Cß-13 que se pueden ser mencionar incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo y similares. Para evitar cualquier duda, el punto de adhesión de los sustituyentes en grupos arilos puede ser a través de cualquier átomo de carbono del sistema de anillos. A menos que se especifique lo contrario, se pueden sustituir grupos arilo y ariloxi a través de uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de C?.ß, alcoxi de d.ß, -N(R4a)R4b, -C(O)R4c, -C(O)OR4d, -C(O)N(R4e)R f, -N(R4g)C(O)R4h, -N(R4i)S(O)2R5a, S(O)2N(R4j)(R4k), -S(O)2R5b y/o -OS(O)2R5c, (en donde R4a a R k representan independientemente H o alquilo de C?.6l o R a y R4b juntos representan alquileno de C3.6 (dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros) y R5a a R5c representan independientemente alquilo de C-|.6). Cuando se sustituyen, los grupos arilo se sustituyen preferentemente mediante uno y tres sustituyentes. El término "halo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Los compuestos empleados en, o producidos a través de los procesos aquí descritos (es decir, aquellos que implican el proceso de la presente invención) pueden exhibir tautomerismo. El proceso de la presente invención comprende por consiguiente el uso de producción de dichos compuestos en cualesquiera de sus formas tautoméricas, o mezclas de dichas formas. Similarmente, los compuestos empleados-en o producidos a través de los procesos descritos anteriormente (es decir aquellos que implican el proceso de la presente invención), también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros, pueden exhibir actividad óptica. El proceso de la presente invención comprende por lo tanto el uso o producción de dichos compuestos en cualesquiera de sus formas ópticas o diastereoisómericas, o a mezclas de dichas formas. Los solvatos del compuesto de las fórmulas I y II, que se pueden mencionar incluyen hidratos (por ejemplo, monohidratos). Las abreviaturas se describen al final de la presente descripción. Los grupos de protección amino, que son lábiles a hidrogenación son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen los grupos que se describen en la Publicación de "Protective Groups in Organic Synthesis", 3° edición, T. W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999), en particular los que se mencionan en el capítulo titulado "Protection for the Amino Group", cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Dichos grupos incluyen el grupo Cbz (benciloxicarbonilo) y los grupos -C(R3a)(R3b)-arilo (en los cuales R3a y R3b representan independientemente alquilo de C?-6 (en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más de -OH, halo, ciano, nitro y/o arilo) o, preferentemente, H), tal como grupos (bencilo)bencilo (por ejemplo grupos (4-bencilo)bencilo) o, particularmente, grupos bencilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo de uno a tres) de los sustituyentes mencionados anteriormente con respecto a los sustituyentes en los grupos arilo. Los valores preferidos de R1 incluyen alquilo de d.6, particularmente alquilo de C?-6 saturado. Los valores más preferidos de R1 incluyen alquilo de C3.5, particularmente alquilo de C4 saturado. Los valores particularmente preferidos de R incluyen ter-butilo. Los valores preferidos de D incluyen -(CH)2- y -(CH)3-. En una modalidad particular de la presente invención, D representa -(CH2)2-. Los valores preferidos de R2 incluyen fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo de uno a tres) sustituyentes (por ejemplo tres sustituyentes) seleccionados de alquilo de d.3 (por ejemplo metilo), halo y nitro. Los valores más preferidos de R2 incluyen 4-clorofenilo o, particularmente, fenilo, metilfenilo (tal como 4-metilfenilo) o trimetilf enilo (tal como 2,4,6-trimetilfenilo). El proceso del primer aspecto de la presente invención se lleva a cabo lo más preferentemente en una sal de la fórmula II, en donde R3 representa un grupo bencilo (opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, aunque lo más preferentemente no sustituido). Por lo tanto, se prefiere que el proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se lleve a cabo de este modo para proporcionar una sal de la fórmula la, en donde R1 es tal como se definió anteriormente.

En una modalidad alternativa, el proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se lleva a cabo para proporcionar una sal de la fórmula Ib, en donde R1 es tal como se definió anteriormente. El proceso descrito en la presente invención (es decir aquellos que implican el proceso de la presente invención) no deben de dar surgimiento a cambios estereoquímicos en los reactivos o productos una vez formados. La hidrogenación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se puede llevar a cabo a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo utilización del hidrógeno que emerge), aunque se lleva a cabo preferentemente en forma catalítica (es decir, se lleva a cabo en la presencia de un catalizador adecuado). Cuando se emplea un catalizador para efectuar la hidrogenación, se basa preferentemente en rodio, rutenio, o particularmente un metal del grupo de platino (es decir, níquel, platino o, especialmente paladio). El metal en el cual se basa el catalizador puede emplearse en forma de polvo, como un óxido o hidróxido, o preferentemente, dispersión en un soporte adecuado, tal como carbón, carbono activado u otro negro de carbono. Preferentemente, el catalizador es paladio sobre carbono (por ejemplo 3 a 10% Pd/C, especialmente 5% Pd/C). Tal como se mencionó anteriormente, el proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención se lleva a cabo en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v (por ejemplo no más de 10, 5, 4, 3, 2 o, particularmente 1% v/v) de otro solvente orgánico. El otro solvente orgánico preferentemente no es un alcohol primario y lo más preferentemente es un ácido (por ejemplo, ácido acético) o particularmente, un solvente aprótico, es decir un solvente que carece de un grupo OH) tal como diclorometano o tolueno. Los solventes orgánicos que se pueden mencionar a este respecto incluyen: ácidos carboxílicos d-6; éteres d i ( a I q u i I o de C?.6) (tal como éteres di(a Iquilo de C?-4) por ejemplo éter dietílico); acetatos de alquilo de d-6 (tal como alquilo de C?_4, por ejemplo acetato de etilo); hidrocarburos clorinados (por ejemplo, alcanos de C?- clorinados tal como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono); hexano; éter de petróleo: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y mono, di o t r i -alquilbencenos (por ejemplo, mesitileno, xileno, o tolueno); y mezclas de los mismos.

Los alcoholes alquílicos secundarios C3.5 que se pueden mencionar incluyen alcohol alquílico secundario C3-4 tal como sec-butanol, /'so-butanol o, particularmente, isopropanol. En cualquier paso, la proporción volumétrica de agua a alcohol alquílico secundario C3.5 en el sistema de solvente empleado pueden ser cualquier proporción de 5:1 a 1:10, preferentemente cualquier proporción de 2:1 a 1:7 y, más preferentemente, cualquier proporción de 1:1 a 1:5, tal como 1:3 o aproximadamente. Preferentemente, la cantidad de solventes entre 1 y 4 volúmenes relativos, tal como entre 1.5 y 2.5 (por ejemplo aproximadamente 2) volúmenes relativos. La hidrogenación se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno, ya sea a presión ambiente o presión elevada (por ejemplo al menos 0.1 MPa (1 bar), tal como al menos 0.2 MPa (2 bar) y, preferentemente al menos 0.3 MPa (3 bar)). Lo más preferentemente, la hidrogenación se lleva a cabo en cualquier presión de 0.2 a 0.4 MPa (es decir 0.3 a 0.4 MPa, es decir 3 a 4 bar), tal como aproximadamente 0.2 MPa (2 bar) o, particularmente, 0.35 MPa (3.5 bar). Además, la hidrogenación se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 5°C o superior (por ejemplo, 10, 15, 20, 25, 30 o, particularmente, 35°C o superior), tal como cualquier temperatura de 15 a 90°C, por ejemplo de 20, 25, 30 o 35 a 75°C, o, particularmente, de 50 a 70°C (por ejemplo de aproximadamente 55 o 65°C). Después de que se complete el proceso de hidrogenación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, la sal de la fórmula I pueden ser aislada mediante técnicas estándar (por ejemplo, mediante cristalización, evaporación de solventes y/o filtración). En una modalidad particularmente preferida del primer aspecto de la presente invención, la hidrogenáción se lleva a cabo directamente en la sal de ácido sulfónico de la fórmula II (es decir en la ausencia de ácidos y/o bases adicionales (extrañas)). Los compuestos de la fórmula II de acuerdo con las técnicas conocidas para los expertos en el arte, tal como las descritas en las Solicitudes de Patente Internacional WO 01/028992 y WO 02/083690, cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto de la fórmula en donde R3 es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son tal como se definió anteriormente, en un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno), por ejemplo, bajo condiciones tales como las descritas en la Publicación WO 02/083690. Los compuestos de las fórmulas lll y IV también se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas para los expertos en el arte, tal como las descritas en las Solicitudes de Patente Internacional WO 01/028992 y WO 02/083690. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula lll pueden prepararse a través de un ciclado de deshidratación de un compuesto de la fórmula V, o un derivado protegido (por ejemplo, ?/-bencensulfonilo o A/-nitrobencensulfonilo (por ejemplo, ?/-4-nitrobencensulfonilo)) del mismo, en donde R15 es tal como se definió anteriormente. El ciclado se puede llevar a cabo bajo condiciones tales como las descritas en la Publicación WO 02/083690 (por ejemplo en la presencia de un agente de deshidratación, tal como un ácido fuerte (por ejemplo, ácido metansulfónico), y un solvente orgánico inerte-reacción (por ejemplo, tolueno)). Los compuestos de la fórmula lll se pueden preparar en forma alternativa de acuerdo con, o mediante analogía con técnicas conocidas, tal como reacción de un compuesto de la fórmula VI, en donde L1 representa un grupo de partida adecuado (por ejemplo, halo, tal como yodo) y R3 es tal como se definió anteriormente, con amonia o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por ejemplo bajo condiciones tales como las descritas en la Publicación Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963). Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula Vil, en donde R1 y D son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula VIII, R2-S(O)2-L2 VIII en donde L2 representa un grupo de partida (por ejemplo, halo, tal como cloro) y R2 es tal como se definió anteriormeníe, por ejemplo bajo condiciones de reacción tales como las descritas en el documento WO 02/083690. Los compuestos de las fórmulas V, V, VI, Vil y VIII, y derivados de los mismos, están ya sea comercialmente disponibles, se conocen en la literatura (por ejemplo, la preparación de los compuestos de las fórmulas V y VI se describen en el documento WO 02/083690) o se pueden obtener a través de procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas conocidas, a partir de materiales fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuados. Tal como se indicó anteriormente, la sal de ácido sulfónico de la fórmula I si se desea, puede aislarse, y opcionalmente purificarse en forma adicional por medio de técnicas conocidas por los expertos en el arte. Sin embargo, en una modalidad particularmente preferida de la presente invención, la sal de la fórmula I no se aisla, es decir, se elabora en forma adicional sin su separación o eliminación del sistema de solvente, en el cual se preparó. Por lo tanto, el proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se lleva a cabo preferentemente para proporcionar una solución de una sal de la fórmula I en un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 20% (por ejemplo, no más de 15 o, particularmente, 10 o 5%) v/v de otro solvente orgánico. Los sistemas de solventes preferidos en esta modalidad incluyen los descritos anteriormente, tal como un sistema de solventes que consiste esencialmente en agua, isopropanol y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico. Cuando la sal de la fórmula I no se aisla (tal como se describió anteriormente), el sistema del solvente en el cual reside pueden ser compatible con procesos para acoplar la sal de la fórmula I a una molécula que proporciona un N'-sustituyente. En estos casos, el proceso a través del cual la oxabispidina N, ?T-disustituida resultante se prepara (a partir del compuesto de la fórmula II) es particularmehte eficiente en comparación con los procesos descritos en la técnica anterior. A este respecto, y de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IX, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 y D son tal como se definió anteriormente; R6 representa H, halo, alquilo de d.6, -OR9, -E-N(R10)R11) o, junto con R7, representa =O; R7 representa H, alquilo de C1.6 o, junto con R6, representa =O; R9 representa H, alquilo de d.6, -E-arílo, -E-Het1, -C(O)R12a, -C(O)OR12b o -C(O)N(R13a)R 3 ; R10 representa H, alquilo de d.6, -E-arilo, -E-Het1, - C(O)R12a, -C(O)OR12b,-S(O)2R12c, -[C(O)]pN(R , 13b ' C(NH)NH2; R11 representa H, alquilo de d.ß, -E-arilo o -C(O)R12d; R12a a R12d representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, alquilo de C1.6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R12a y R12d representan independientemente H; R13a y R13b representan independienternente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de d.6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het4), arilo, Het5, o juntos representan alquileno de C3-6, opcionalmente interrumpido por un O átomo; E representa, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o alquileno de C?-4; p representa 1 ó 2; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R14e)-, -J- S(O)2N(R14b)-, -J-N(R14c)S(O)2- o -J-O- (en donde en los últimos cuatro grupos, -J se adhiere al nitrógeno de anillo de oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R15a)}b-, -Z-[C(O)]0N(R15b)-, -Z-N(R15°)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R15d)-, -Z-S(O)„-, -Z-O- (en donde en los últimos seis grupos, Z se adhiere al átomo de carbono que contiene R6 y R7), -N(R15e)-Z-, -N(R15f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R159)-Z- o -N(R15h)C(O)0-Z- (en donde en los últimos cuatro grupos, Z se adhiere al grupo R8); J representa alquileno de d.6 opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R14d)- o -N(R1 e)S(O)2- y/o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno de Ce , opcionalmente interrumpido por -N(R15i)S(O)2- o -S(O)2N(R15j)-; a, b y c representan independientemente 0 ó 1; n representa 0, 1 ó 2; pi4a g pi4e representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de d.6; R15a representa H o, junto con un orfo-sustituyente simple en el grupo R8 (orro-relativo a la posición en la cual se adhiere al grupo B), R 5a representa alquileno de C2.4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo de d.6); R 5b representa H, alquilo de d.6 o, junto con un orfo-sustituyente simple en el grupo R8 (orfo-relativo a la posición en la cual se adhiere el grupo B), R15 representa alquileno de C2. ; R15c a R1Sj representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de d.6; R8 representa fenilo o piridilo, en donde ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de Ct-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR 6a), alcoxi de .ß, -N(R17a)R17b, -C(O)R17c, -C(O)OR17d, -C(O)N(R17e)R17f, -N(R 7g)C(O)R17h, -N(R17i)C(O)N(R17j)R17k, -N(R17m)S(O)2R16 , -S(O)2N(R 7p)R16°, -S(O)2R16c, -OS(O)2R16d y/o arilo; y un orfo-sustituyente (orfo-relativo a la adhesión de B) pueden (i) junto con R15a, representa alquileno de C2. opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo de d.6), o (ii) junto con R15 , representa alquileno de C2-4; Ri6a a Ri6d representan independientemente alquilo de d- pi7a y R17b representan independientemente H, alquilo de d.6 o juntos representan alquileno de C3.6, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; R17c a R17° representan independientemente H o alquilo de C?.6; y Het1 a Het5 representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de d.6, alcoxi de d-6, arilo, ariloxi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R189)C(O)R18h, -S(O)2N(R18l)(R18j) y/o -N(R18k)S(O)2R1ßl; R a R representan independientemente alquilo de CL 6, arilo o R18a a R18k representan independientemente H; siempre que: (a) cuando R7 representa H o alquilo de d-ß; y A representa -J-N(R14a)- o -J-O-, entonces: (i) J no representa alquileno de d o 1,1-C2.6 alquileno; y (ii) B no representa -N(R15b)-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R15e)-Z, -N(R15f)S(O)2-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z-; y (b) cuando R2 representa -OR9 o -E-N(R10)R11 en donde E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R a)-, -J-S(O)2-N(R14b)- o -J-O-; y (ii) B no representa -N(R 5b)-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R15e)-Z, -N(R15f)S(O)2-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z-; y (c) cuando A representa -J-N(R14c)S(O)2-, entonces J no representa alquileno de C, o 1,1 -C2.6 alquileno; y (d) cuando R3 representa H o alquilo de C1.6 y A representa -J-S(O)2N(R b)-, entonces B no representa -N(R15b)-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R15e)-Z-, -N(R15f)S(O)2-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z-; y en donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente sustituido; en donde el proceso comprende: (I) hidrogenar una sal de ácido sulfónico de la fórmula II, o un solvato del mismo; en donde R1, R2, R3 y D son tal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico; y (II) sin aislarse, haciendo reaccionar la sal de ácido sulfónico de la fórmula I formada de esta manera, en donde R1 y D son tal como se definió anteriormente con base y (a) un compuesto de la fórmula X, en donde L3 representa un grupo de partida (por ejemplo, mesilato, tosilato, mesitilensulfonato o halo) y R6, R7, R8, A y B son tal como se definió anteriormente, o (b) para compuestos de la fórmula IX en los cuales A representa alquileno de C2 y R2 y R3 juntos representan un grupo =O, un compuesto de la fórmula XI, en donde R y B son tal como se definió anteriormente, o (c) para compuestos de la fórmula IX en los cuales A representa CH2 y R6 representa -OH o -N(H)R10, un compuesto de la fórmula XII, en donde Y representa -O- o -NR10- y R6, R8, R10 y B son tal como se definió anteriormente, en donde la reacción con el compuesto de la fórmula X, XI o XII se lleva a cabo en la presencia de un sistema de solvente que comprende agua y un alcohol alquílico secundarlo C3-5, en donde el proceso también es referido en lo sucesivo como "el proceso de la presente invención". Por el término "sin aislamiento", se entiende que la sal de la fórmula I (la cual actúa como un intermediario) no se separa del sistema de solvente en el cual se forma (es decir, el sistema consiste esencialmente de agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico). A este respecto, el término "sin aislamiento" comprende procesos en los cuales al menos 10% (por ejemplo, al menos 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o, particularmente, 95%) del solvente empleado en el paso (I) anterior, se lleva a cabo a través de y se emplea en el paso (II) anterior. Por lo tanto, la mezcla de solventes que se lleva a cabo del paso (I) anterior, puede proporcionar todo, o preferentemente partes del sistema de solvente empleado en el paso (II) anterior (es decir, el sistema del solvente que comprende agua y un alcohol alquílico secundario C3.5). El término "ariloxi", cuando se utiliza en la presente invención incluye grupos ariloxi de Cß-13 tales como fenoxi, naftoxi, fluorenoxi y similares. Para evitar cualquier duda, los grupos ariloxi referidos en la presente invención se adhieren al resto de la molécula a través de O-átomo del oxi-grupo. A menos que se especifique lo contrario, los grupos ariloxi pueden ser sustituidos a través de uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de d.6l alcoxi de d-e, -N(R4a)R4b, -C(O)R c, -C(O)OR4d, -C(O)N(R e)R4f, - N(R4g)C(O)R4h, -N(R4i)S(O)2R5a, -S(O)2N(R4j)(R4k), -S(O)2R5b y/o -OS(O)2R5c, (en donde R4a a R k y R5a a R5c son tal como se definió anteriormente). Cuando se sustituyen, los grupos ariloxi se sustituyen preferentemente a través de entre uno y tres sustituyentes. Los grupos Het (Het1, Her2, Het3, Het4 y Het5) que se pueden mencionar incluyen aquellos que contienen de 1 a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre) y en donde el número total de átomos en el sistema de anillos es de entre cinco y doce. Los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5) pueden ser de carácter completamente saturado, completamente aromático, parcialmente aromático y/o bicíclico. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen 1 -azabiciclo[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2, 1 ,3-benzoxadiazorilo, benzo?a?inonilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2, 1 ,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo[c] furanilo, 2,3-dihidropirrolo[2,3-&]piridilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a] piridilo, imidazo[2,3-6]tiazol¡lo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-ojpiridilo, pirrolo[5,1-c]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-tetrahidro bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5, 6, 7,8- tetra hid robenzo[e] pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5, 6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5, 1 -c] piridtlo, tiocromanilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-í]p¡rimidinilo y similares. Los sustituyentes en. los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5), cuando es adecuado, se pueden localizar en cualquier átomo dentro del sistema de anillos incluyendo un heteroátomo. El punto de adhesión de los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5) pueden ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos (incluyendo cuando sea adecuado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5) también pueden estar en forma N- o S-oxidada. Los derivados farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula IX incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido. Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IX, también incluye en la oxabispidina o (cuando R8 representa piridilo) nitrógenos de piridilo, sales de amonio cuaternario de alquilo de d-4 y N-óxidos, siempre y cuando N-óxido este presente. (a) los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5) no contienen un S-átomo no oxidado; y/o (b) n no representa 0 cuando B representa -Z-S(O)n-. Los compuestos preferidos de la fórmula IX incluyen aquellos en los cuales: R1 representa alquilo de d-6, particularmente alquilo de C?-6 saturado; R6 representa H, halo, alquilo de C,.3, -OR9, -N(H)R10 o, junto con R7, representa =O; R7 representa H, alquilo de C1.3 o, junto con R6, representa =O; R9 representa H, alquilo de d.6> -E-(opcionalmente fenilo sustituido) o-E-Het1; R10 representa H, alquilo de d-6, -E-(fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)R12a, -C(O)OR12b, S(O)2R12c, -C(O)N(R13a)R13b o -C(NH)NH2; R12a a R12c representan independientemente alquilo de CL 6, o R12a representa H; Ri3a y Ri3b representan independientemente H o alquilo de CL ; E, en cada surgimiento representa cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o alquileno de C(.2; A representa -J-, -J-N(R1 a)- o -J-O-; B representa -Z-, -Z-N(R15b)-, -Z-S(O)„- o -Z-O-; J representa alquileno de CL4; Z representa un enlace directo o alquileno de C1.3; Ri4a y Ri5b representan independientemente H o alquilo de CL4¡ n representa 0 ó 2; R4 representa fenilo o piridilo, en donde ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo de d.ß, alcoxi de CL6, -NH2, -C(O)N(R17e)R17f, -N(R17g)C(O)R17h y -N(R17m)S(O)2- R16b.

R16b representa alquilo de C 3 R 17e R 17m representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de CL4; Het1 a Het5 son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, ciano, halo, nitro, alquilo de C1.4, alcoxi de .4, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c y C(O)OR18d; R?ßa a R?ßd representan independientemente H, alquilo de d.4 o arilo; R representa -(CH2) -; los sustituyentes opcionales en los grupos arilo y ariloxi, son a menos que se especifique lo contrario, uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo de d.4 y alco?i de Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula IX incluyen aquellos en los cuales: R1 representa alquilo de C3-5> particularmente alquilo de C saturado; R6 representa H, metilo, -OR9 o -N(H)R10; R7 representa H o metilo; R9 representa H, d-2 alquilo o fenilo (en donde el grupo fenilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de ciano y d.4 alcoxi); R10 representa H, d.2 alquilo, fenilo (en donde el grupo fenilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, C?-4 alquilo y .4 alcoxi), -C(O)-R12a o -C(O)O-R12 ; Ri2a y Ri2b representan independientemente d.ß alquilo; A representa d.4 alquileno; B representa -Z-, -Z-N(R15b)-, -Z-S(O)2- o -Z-O-; R15b representa H o metilo; R representa piridilo o fenilo, en donde el último grupo es opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de ciano, nitro, d.2 alcoxi, NH2 y -N(H)S(O)2CH3; Los compuestos aún más preferidos de la fórmula IX ¡ncluyen aquellos en los cuales: R6 representa H, -OR9 o -N(H)R10; R representa H o fenilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de ciano y C1-2 alcoxi); R10 representa H, fenilo (opcionalmente substituido por uno o más grupos ciano) o - C(O)O-CLS alquilo; A representa C1.3 alquileno; B representa -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)2- o -Z-O-; R8 representa fenilo, substituido por ciano, en la orto- y/o, en particular, la para-posición relativa a B. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula IX incluyen: R1 representa fer-butilo; R6 representa H o -OH; R7 representa H; A representa CH2; B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O-; Z representa un enlace directo, o C1-2 alquileno; R8 representa para-cianofenilo. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula IX incluyen aquellos en los cuales el fragmento estructural de la fórmula IXa representa: larmente En una modalidad adicional de la presente invención, los compuesto de la fórmula IX que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales Ri representa fer-butilo; D representa -(CH2)2- o -(CH2)3-; R6 representa H o -OH; R7 representa H; A representa CH2; B representa -Z-O-; Z representa un enlace directo o d-2 alquileno (por ejemplo CH2); R8 representa fenilo substituido por ciano en la para-posición (relativa B) y opcionalmente substituido por fluoro en la orto-posición (relativo a B). En relación con esta modalidad adicional de la presente invención, los compuestos de la formula IX que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales el fragmenío estructural de la fórmula IXa, representa: Por lo tanto, los compuestos específicos de la fórmula IX que se pueden mencionar incluyen: 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de fer-butilo; (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il} etil)carbamato de fer-butilo; (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo, y sales y/o solvatos de los mismos. Con respecto al proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, las sales preferidas de la fórmula II incluyen las definidas anteriormente con respecto al proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Las preferencias para la temperatura, sistema de solvente y condiciones de hidrogenación para el paso (I) anterior incluyen aquellas definidas anteriormente con respecto al proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Tal como se manifestó anteriormente, el sistema de solvente empleado en el paso (II) anterior, comprende agua y alcohol alquílico secundario C3.5. Los. sistemas de solventes preferidos para el paso (II), incluyen los que consisten esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 20% v/v (por ejemplo no más de 15, 10 o particularmente, 5% v/v) de un solvente orgánico. Los solventes orgánicos que se pueden mencionar a este respecto incluyen los solventes orgánicos mencionados anteriormente con respecto al proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Un solvente paríicular que se puede mencionar es tolueno. Los expertos en la técnica podrán apreciar, que en los casos en donde R3 en la sal de la fórmula II es bencilo, tolueno es un producto de la hidrogenación de paso (I) anterior, (y por lo tanto pueden encontrarse en el sistema de solvente llevado a cabo a través del paso (II) anterior). Además, cuando el solvente orgánico es un ácido, los e?pertos en la técnica apreciarán que el ácido necesita ser neuíralizado (a íravés de la adición de una base, íal como una de las mencionadas más adelaníe con respecío al proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención) antes, o al mismo tiempo que, la sal de la fórmula I se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula X, XI o XII. Cuando se emplea un calalizador en la hidrogenación de paso (I), entonces la mezcla obtenida después de que se completa substancialmenle el paso (I), es filírada prefereníemeníe para eliminar el calalizador, aníes de que la mezcla se emplee direcíameníe en el paso (II) anlerior. Se prefiere que el paso (II) anlerior, es decir la reacción eníre la sal de la fórmula I y el compueslo de la fórmula X, XI o XII, se inicie medíanle la adición de la sal de la fórmula I (disuella en el sistema de solvente mencionado anteriormente con respecto al proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención) a una mezcla de base y el compuesto de la fórmula X, XI o XII. En esla modalidad, el compuesto de la fórmula X, XI o XII es preferentemente mezclado previamente (por ejemplo, en la forma de un sólido o aceite libre de solvente) con una base. En una modalidad alternativa, la reacción entre la sal de la fórmula I y el compuesto de la fórmula X, XI o XII, se inicia mediante la adición del compuesto de la fórmula X, XI o XII, a una mezcla de base y la sal de la fórmula I (disuelta en el sistema de solvente mencionado anteriormenle con respecío al proceso de acuerdo con el primer aspeclo de la preseníe invención). La base puede ser empleada en la forma en el sólido, o preferenlemeníe, en la forma de una solución acuosa. La base puede ser un carbonalo de hidrógeno de melal álcali, un hidróxido de metal álcali y/o particularmente, un carbonato de metal álcali (por ejemplo carbonato de polasio, o paríicularmeníe, carbonaío de sodio). Cuando la base empleada esta en la forma de una solución acuosa, entonces la molaridad eslá deniro del rango de 0.1 a 5 M, más preferentemenle entre 0.1 y 3 M, tal como aproximadamente 0.3 M. La cantidad de base empleada es prefereníemenle suficieníe para neulralizar la sal de la fórmula (por ejemplo liberar la amina neulral correspondienle) y si es necesario (por ejemplo, para reacción con un compueslo de la fórmula X), neulralizar un ácido que pueda generarse a íravés de la reacción del paso (II) anterior. Por lo tanto, cuando se requiere una base únicamente para neutralizar la sal de la fórmula I, la cantidad empleada debe ser al menos equimolar a la cantidad de la sal de la fórmula I empleada. Además, cuando se requiere que la base neutralice la sal de la fórmula I y un ácido generado durante la reacción de paso (II) anterior, entonces la canlidad empleada debe representar al menos dos equivalentes molares en comparación con la cantidad de sal de la fórmula I empleada. Cuando un compuesto dibásico (por ejemplo carbonato de polasio, o particularmente, carbonato de sodio) se emplea como una base, entonces la proporción estequiométrica de la base al compuesto de la fórmula I está dentro del rango de 2:1 a 1:5, preferentemenle entre 1:1 y 1:3, tal como 1:2 o aproximadamente. La reacción del paso (II) anterior, es preferentemeníe enlre una sal de la fórmula I y un compueslo de la fórmula XII. A esíe respeclo, los compuestos particularmente preferidos de la fórmula XII incluyen 4-(oxiranilmeto?i)benzonilrilo, tal como 4-[(2)S)-o?iranil-metoxi]benzonitrilo. En otra modalidad de la presente invención, la reacción del paso (II) es entre una sal de la fórmula I y un compuesto de la fórmula X. Los compuestos de la fórmula X que se pueden mencionarse a este respecto incluyen aquellos en los cuales R6 a R8, A y B son lal como se definió anteriormeníe y L3 representa mesitilensulfonaío o particularmente tosilato o halo (por ejemplo bromo). Los compuestos específicos de la fórmula X que se pueden mencionarse incluyen 4-(2-bromoetox¡)-3-fluorobenzonitrilo y toluen-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo.

Cuando un compuesto de la fórmula XII se emplea en la reacción del paso (II) anterior, entonces la proporción estequiométrica del compuesto de la fórmula I al compuesto de la fórmula XII está dentro del rango de 3:2 a 2:3, tal como 1:1 o aproximadamente. La reacción con el compuesto de la fórmula X, XI o XII puede lener lugar a temperatura ambiente, o preferentemenle, a temperatura elevada, tal como en cualquier temperatura de 30 a 120°C (por ejemplo de 60 a 110°C). Cuando el alcohol alquílico secundario C3.5 empleado como parte del sistema de solvenle del paso (II) anterior es isopropanol, entonces la reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperalura de aproximadamente 78°C. Cuando la reacción entre la sal de la fórmula I y el compuesto de la fórmula X, XI o XII está substancialmente completa, entonces el compuesto de la fórmula IX se puede dar a fravés del siguiente procedimiento: (a) eliminar, mediante destilación, subsíancialmenle de todo el componente alcohólico del sislema de solvente; (b) adición de un solvente orgánico, que no se puede mezclar con agua; (c) después de su adición, lavar el solvente orgánico con una solución acuosa de base; (d) exlracción del compuesto de la fórmula I de la fase orgánica resultante en una solución acuosa de ácido; (e) basificación de la fase acida acuosa, y e?tracción del compuesto de la fórmula I en un solvente alcohólico que no es mezclable con una solución concentrada de cloruro de sodio acuoso; (f) cristalización y aislamiento del compuesto de la fórmula I a partir de dicho solvenle alcohólico. Los e?pertos en la técnica apreciarán que, cuando es adecuado en los pasos (a) a (f) anteriores, puede tener lugar la separación de las fases de solvente no mezclables. Los destilados que pueden tener lugar durante la operación (ver por ejemplo el paso (a) anterior) se puede llevar a cabo bajo presión reducida y/o a temperatura elevada (por ejemplo entre 25 y 110°C). Los ejemplos de solventes orgánicos no mezclables en agua que se pueden emplear en el paso (b) anterior incluyen éteres di(C?.6 alquilo) (tal como éteres d¡(d.4 alquilo), por ejemplo éter dietílico y éter diisopropílico), acetatos de d.ß alquilo (tal como acétalos de d-4 alquilo, por ejemplo acetato de etilo), hidrocarburos clorinados (por ejemplo, C1.4 alcanos clorinados, tal como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono), hexano, éter de petróleo, y un hidrocarburo aromático, tal como benceno y mono-, di- o tri-alquilbencenos (por ejemplo mesiíileno, xileno o tolueno). Los solventes orgánicos que se pueden emplear incluyen solventes aromáticos (por ejemplo benceno o particularmenle, tolueno) y éteres di(d. 4 alquilo) (por ejemplo éter diisopropílico). Dichos solventes orgánicos se pueden emplear en la operación a íemperaíura elevada. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los pasos (a) y (b) pueden ser invertidos, o que el paso (b) puede llevarse a cabo íanlo anles como después de paso (a), en el caso de que el solvente orgánico empleado en (b) anterior tenga un punto de ebullición que sea superior al del sistema de solvente empleado en el proceso de la presente invención (por ejemplo, la mezcla que comprende agua y un alcohol alquílico secundario C3.5). Por ejemplo, cuando una mezcla de agua e isopropanol es empleada en el proceso, de la presente invención y se emplea tolueno en el paso (b) anterior, entonces el tolueno puede ser agregado antes de la eliminación (por medio de destilado) de la mezcla de agua e isopropanol. Los ejemplos de bases acuosas que se pueden emplear en el paso (c) anterior, incluyen hidróxidos de metal álcali (por ejemplo hidróxido de sodio). El lavado con la base (paso (c) anlerior se puede llevar a cabo para eliminar el ácido mesitilensulfónico de la mezcla del producto. Se prefiere que el ácido empleado en el paso (d) anterior, sea un ácido soluble en agua y/o débil, particularmenle un ácido tanto débil como soluble en agua. El término "ácido soluble en agua, débil", cuando se utiliza en la presente invención, incluye referencias a ácidos que íienen solubilidad en agua de 1 mg/mL o más, y un pKa (medido en agua) de enlre 2 y 7 (prefereníemeníe eníre 3 y 5). A esíe respeclo, los ácidos débiles, solubles en agua preferidos que se pueden mencionar incluyen ácidos carboxílicos lales como ácido acético o particularmenle cítrico. La cantidad de ácido empleada en el pasó (d) anterior es preferentemenle suficiente para extractar substancialmente todo el compuesto de la fórmula I de la fase orgánica en la fase acida, acuosa (por ejemplo, una cantidad que es equimolar a la cantidad del compuesto de la fórmula I). En esta forma, la extracción de paso (d) se puede emplear para eliminar impurezas no básicas. Los solventes alcohólicos que no son mezclables con una solución concentrada de cloruro de sodio acuoso (y que pueden emplearse en el paso (e) anterior) incluyen 4-metil-2-peníanol, n-bulanol, s-butanol y n-hexanol. Por el término "solución concentrada de cloruro de sodio acuoso" incluimos referencias a soluciones de cloruro de sodio en agua que tiene entre 5 y 35 (por ejemplo 10 ó 20) por ciento en peso de NaCl. La cristalización del paso (f) anlerior puede llevarse a cabo permitiendo que se asiente la solución en el solvente alcohólico y/o si se emplea a temperatura elevada en un paso de operación previo, enfriando la solución, por ejemplo, a temperalura ambiente, por ejemplo cualquier temperatura de 10 a 30°C, íal como de 17 a 23°C (por ejemplo 20°C). Además, un solvenle de precipilación (por ejemplo un éler dialquílico, tal como éter diisopropílico) se puede agregar a la solución alcohólica para promover la crisíalización del compuesío de la fórmula IX. En una modalidad alíernaíiva, el compuesio de la fórmula IX se puede aislar en forma de sal de adición de ácido. En esía modalidad, la sal de adición de ácido se forma conlaclando el compuesto de la fórmula I con ácido, opcionalmente en la presencia de un sisíema de solveníe adecuado (por ejemplo un solveníe orgánico íal como acéfalo de isopropilo, elanol, o una mezcla de los mismos). Las sales de ácido de ácido particular que se pueden mencionar incluyen ácido bromhídrico y sales de ácido L-tartárico. El producto que cristaliza puede ser aislado mediante técnicas conocidas para los e?pertos en el arte, lal como medíanle filtración, lavado con solvente y evaporación del solvente, por ejemplo bajo condiciones tales como las descritas anteriormente. El producto, si se desea, puede ser purificado utilizando técnicas conocidas para los expertos en la técnica, tal como las descritas anteriormente. Tal como se mencionó anteriormenle, los compuestos de las fórmulas X, XI y XII pueden mezclarse previamente con una base antes de que se hagan reaccionar con una sal de la fórmula I. Dicho mezclado previo proporciona la veníaja de que la reacción enlre la sal de la fórmula I y el compuesío de la fórmula X, XI o XII pueden iniciarse simplemeníe filírando, direclamenle en la mezcla de base y compuesto de la fórmula X, XI o XII, la solución obtenida después de que el proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención ha sido llevado a cabo. Esío minimiza la canlidad de solventes y números de envases requeridos para efectuar íanlo los pasos de hidrogenación como de acoplamiento. También como se mencionó anteriormente, se prefiere que el acoplamiento lenga lugar eníre la sal de la fórmula I y un compueslo de la fórmula XII, tal como se definió aníeriormente. Además, las bases preferidas ¡ncluyen soluciones acuosas de la base. Por lo tanto, de acuerdo con un tercer aspeclo de la presente invención, se proporciona una mezcla que consiste esencialmente en: (1) una solución acuosa de base; y (2) un compuesto de la fórmula XII, tal como se definió anteriormenle. Con respecto a este aspecto de la presente invención, se prefiere que la base y el compuesto de la fórmula XII sean tal como se definió anteriormenle. En particular, se prefiere que la base sea un carbonato de metal álcali (tal como carbonato de sodio) y el compuesto de la fórmula XII sea 4- (oxiranilmetoxi)benzonitr¡lo o particularmente 4-[(2S)-o?iranilmeto?¡]benzon¡trilo. A menos que se manifieste lo contrario, cuando los equivalentes molares y proporciones estequiométricas son cuantificadas en la presente invención con respecto a ácidos y bases, asumimos el uso de ácidos y bases que proporcionan o aceptan únicamente un mol de iones de hidrógeno por mol de ácido o base, respectivamente. El uso de ácidos y bases que tienen la capacidad de donar o aceptar más de un mol de iones se contempla y requiere el recálculo correspondienle de los equivalentes molares y proporciones estoiquiométricas cotizados. Por lo tanío, por ejemplo cuando el á.cido empleado es dipróíico, eníonces únicamenle se requerirá la miíad de los equivalenles molares en comparación a cuando se emplea un ácido monoprólico. En forma similar, el uso de un compuesío dibásico (por ejemplo Na2C03) requiere que únicameníe se emplee la canlidad molar de la base en comparación a lo que se necesila cuando se uliliza un compueslo monobásico (por ejemplo NaHCO3, y así sucesivamente. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos de la fórmula IX pueden prepararse a partir de otros ciertos compueslos de la fórmula IX, o de compuestos estructuralmente relacionados. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IX en los cuales R1 representa ciertos fragmentos estruclurales de la fórmula IXa, pueden prepararse de acuerdo con procesos relevantes conocidos en la técnica, mediante la interconversión de compueslos correspondientes de la fórmula IX en donde R1 representa diferentes fragmenlos esiruclurales de la fórmula IXa (por ejemplo mediante analogía con los procesos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional Números WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 y WO 01/28992). Los expertos en la técnica podrán apreciar que, en el proceso descrito anteriormente, los grupos funcionales de reactivos pueden ser, o pueden necesitar ser protegidos mediante grupos de prolección. En cualquier caso, los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi y amino. Los grupos de protección adecuados para hidro?i incluyen grupos trialquilsilil y diarilalquilsilil (por ejemplo fer-butildimelilsililo, ter-butildifenilsililo o tri meti Isili I o), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo grupos metilo- y etilcarbonilo). Los grupos de protección adecuados para amino incluyen un grupo de protección amino mencionados anteriormente, tales como bencilo, sulfonilo (por ejemplo bencensulfonilo o 4-nilrobencensulfonilo), fer-buíiloxicarbonil, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualesquiera pasos de reacción descritos anleriormente.

Los grupos de prolección pueden ser eliminados de acuerdo con técnicas bien conocidas para los expertos en el arte, y tal como se describió anteriormente. El uso de grupos de protección se describen en la publicación de "Protective Groups in Organic Chemistry", editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Prolective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, T. W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley- Interscience (1999). El proceso de acuerdo con el primer aspecío de la presente invención, puede tener la ventaja de que la sal del a fórmula la es producida a través de un método que utiliza menos reactivos que los procesos de WO 02/083690 y menos solvenles que los procesos de WO 2004/035592. Además, el proceso tiene la ventaja adicional de que tiene la capacidad de proporcionar la sal de la fórmula I en una forma (por ejemplo, como una solución en un sistema de solvente que comprende agua y un alcohol alquílico secundario C3.5) el cual es más conveniente para la manipulación subsecuente de los compuestos de la fórmula IX. El proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, puede tener la ventaja de que los compuestos de la fórmula IX, en comparación con los procesos descritos en WO 02/083690 y WO 2004/035592, preparados con altos rendimientos y por medio de procesos que comprenden menos pasos y ulilizan menos reaclivos y solvenles.

En cualquier caso, los procesos de acuerdo con la presente invención pueden tener la venlaja de que la sal de la fórmula I, o los compuestos de la fórmula IX se prepararan con mayores rendimientos, con mayor pureza, a través de menos pasos, en menos tiempo, y en una forma más conveniente, en (por ejemplo en una forma que es más fácil de manejar), a partir de precursores más convenientes (por ejemplo facilidad de manejo), con menor costo y/o con menos uso y/o desperdicio de materiales (incluyendo reactivos y solvenles) en comparación con los procedimientos descritos en la técnica anterior. El término "volumen relativo" (reí. vol,), cuando se utiliza en la presente invención, se refiere al volumen (en mililitros) por gramo de reactivo empleado. El término "substancialmente", cuando se uíiliza en la présenle invención, puede significar al menos más de! 50%, preferentemente más del 75%, por ejemplo más del 95%, y particularmenle más del 99%. La presente invención se ilustra, aunque no se limita, a través de los siguienles ejemplos. Síntesis de intermediarios Los intermediarios que se encuentran a continuación no estuvieron comercialmente disponibles, y por consiguiente se prepararon a través de los métodos que se encuentran a continuación.

Preparación A 4°(2-Bromometoxi)°3°flluorobenzonitrillo íi) 4°Bromo-2°1Muorofenol Se agregó gota por goía bromuro (68.7 mL, 1.339 mol) disuelto en ácido acético (300 mL) a una solución enfriada de 2-fluorofenol (150 g, 1.339 mol) en ácido acético (1300 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de extinguirse con una solución acuosa de bisulfito de sodio y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solveníe bajo presión reducida produjo 4-brom.o-2-fluorofenol (210 g) como un líquido. Eslo se empleó direcíamente en el siguiente paso sin purificación adicional. ?fp) 4-B omo-2-fBuoro°1]°i]tnefrox5benceno Se agregó yoduro de metilo (182.1 mL, 1.319 mol) a una temperatura de 0°C a una suspensión bien agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (210 g, 1.099 mol; ver paso (i) anterior) y K2CO3 (303.92 g, 2.19 mol) en acetona seca (1.7 L). La agitación se continuó a una temperatura de 60°C durante dos días bajo una aímósfera de nilrógeno anles de que la mezcla de reacción se filtra ra y el solvente se concentrara bajo presión reducida. Esto proporcionó 4-bromo-2-fluoro-1 -metoxibenceno (225 g) en la forma de líquido, lo cual se empleó directameníe en el siguiente paso sin purificación adicional. (55i) 3-Fluoro-4°m?etoxñben2on?ñtrilo Se agiíó una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1 -meíoxibenceno (107 g, 0.52 mol; ver paso (ii) aníerior), CuCN (70.4 g, 0.78 mol) y DMF seco (150 mL), a una íemperalura de 120°C duranle la noche. La mezcla de reacción se enfrió a lemperatura ambiente, se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 3% en éter de petróleo como eluyente, produjo 24.4 g del compuesío del subtítulo en la forma de un sólido. (iv) 3°Fluoro-4° idroxibenzonitriBo Se agregó BBr3 (23 mL, 0.242 mol) a 3-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo (24.4 g, 0.16 mol; ver paso (iii) anterior) en diclorometano (200 mL) a una temperatura de -78°C. La agitación se continuó a temperalura ambieníe duraníe la noche. Oíra paríe de BBr3 (23 mL, 0.242 mol) se agregó a una íemperalura de -78°C y se conlinuó con la agitación a temperatura ambiente duranle dos días más bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se disíinguió con agua de hielo y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y posteriormeníe se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 20 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido. Esío se empleó direcíameníe en el siguieníe paso sin purificación adicional. ív) 4-f2-Bro?moetoxp-3 -iFluorobenzonitrñllo Una suspensión de 3-fluoro-4-hidroxibenzonilrilo (20 g, 0.1459 mol; ver paso (iv) anlerior), K2CO3 anhidro (40.33 g, 0.2918 mol) y 1 ,2-dibromoelano (76.8 mL, 0.8754 mol) en DMF seco (150 mL), se agiló a una íemperalura de 60°C durenle 5 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celiíe® y el solvenle se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó medíanle cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como el eluente para producir 21.6 g del compueslo del título en la forma de un sólido. Preparación B Toluen-4-sullfonato de 2°H°céano°2°flyorofenoxi^et?8o ALTERNATIVA I ¡i) 3-Fluoro-4-f2°h5droxoetoxi)benzo?p?itr5Bo Se agregó a fer-butóxido de potasio (19.35 g) etilenglicol (160 mL). La mezcla se calentó posteriormente a una temperatura de 50°C. A una temperatura de 50°C, se agregó 3,4-difluorobenzonitrilo (20 g) y esto se lavó con etilenglicol (40 mL). La solución combinada se caleníó a una íemperaíura de 80°C, y se manluvo a esla lemperatura durante dos horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etilenglicol (40 mL).

Al filírado se le agregó agua (200 mL) y dicloromeíano (200 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se conceníró in vacuo, para producir el compueslo del sublítulo en la forma de un sólido blanco ceroso (26.1 g, 100% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.48 - 7.34 (m, 2H, CHar), 7.05 (t, J= 8.3 Hz, 1H, CHar, 4.21 (t, J= 4.5 Hz, 2H, CH2), 4.08 -3.98 (m, 2H, CH2). Si es necesario, se puede recristalizar 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo utilizando el siguiente procedimiento. Al 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo (4.0 g) se le agregó (20 mL), y esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C. A una .íemperalura de 65°C, lodo el material se disolvió. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (aproximadamente 20CC). La cristalización se observó a una temperatura de 45 y 40°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperaíura de 5°C. La mezcla de reacción se filíró y se lavó con íolueno (5 mL). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una lemperaíura de 35°C, para producir el compueslo del subtítulo purificado en la forma de un sólido cristalino, color crema (3.38 g; 85% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.46 - 7.34 (m, 2H, CHar), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H, CHarCFar), 4.21 (t, J= 4.5 Hz, 2H, CarOCH2), 4.03 (q, J= 5.1 Hz, 2H, CH2OH), 2.09 (t, J= 6.3 Hz, 1H, OH). ii) Toiuen°4°sulfonato de 2°(4°ciano°2°flluorofenox?)etn o A 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo (47.6 g; ver paso (i) anterior) se le agregó diclorometano (380 mL). A esío se le agregó írietilamina (55 mL) y posteriormente, durante aproximadameníe 60 minuíos, una solución de cloruro de para-íoluensulfonilo (50 g) disuella en dicloromeíano (380 mL). Se agregó agua (380 mL) a la mezcla resulíaníe y las capas se separaron. La capa inferior (orgánica) se concenlró in vacuo para producir el compuesío del título en la forma de un sólido color blanco (87.9 g; 99.8%). La recristalización del compuesto del tííulo se puede llevar a cabo, si es necesario, ulilizando cualesquiera de los mélodos que se encuenlran más adelante. [Método 1 A Toluen-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)eíilo (167.7 g) se le agregó aceíaío de etilo (1.65 L). Posteriormente esta mezcla se cálenlo a lemperatura de reflujo (apro?imadamente 78°C), punto en el cual todo el maíerial se disolvió. La mezcla de reacción se dejó enfriar a lemperatura ambiente (apro?imadamente 20CC). La cristalización se observó a una temperalura de entre 70° y 75°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C. La mezcla se filtró, y se lavó con acétalo de etilo (165 mL). El sólido húmedo se secó in vacuo a una temperatura de 35°C para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (103.3 g; 61.6%).

Método 2 A Toluen-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (10 g) se le agregó tolueno (75 mL) y acetonitrilo (5 mL). La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C. A una temperatura de 80°C, todo el material se había disuelto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (apro?imadamente 20°C). Se observó la cristalización a una temperatura de entre 55 y 50°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una íemperalura de 50°C. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con tolueno (10 mL). Se secó el sólido húmedo in vacuo a una temperatura de 35°C, durante apro?imadamente dieciocho horas, para producir el compuesto del título purificado en la forma de un sólido cristalino color crema (9 g, 90% rendimiento). Método 3 A Toluen-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (10 g) se le agregó (75 mL). Esla mezcla se calentó a una temperatura de 95°C. A una temperatura de 95°C, iodo el maíerial se había disuello. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente (apro?imadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperatura de entre 65 y 60°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con tolueno (10 mL). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante apro?imadamente diecisiete horas, para proporcionar el compuesto del título purificado en la forma de un sólido cristalino color crema (9.4 g, 94% rendimiento). Alternativa BB A 3-fluoro-4-hidroxíbenzonitrilo (0.2 kg) se le agregó acetoniírilo (0.'85 L), a una temperatura de 20°C. A esto se le agregó carbonato de potasio (404 g); esto se lavó con acetonitrilo (0.18 L). Posteriormente la reacción se calentó a una temperalura de 80°C ± 5°C, en apro?imadamenle 1°C por minulo. Cuando la mezcla de reacción estuvo en 80°C ± 5°C, se agregó 2-bromoetan-1 -ol (0.31 L), duranle apro?imadamenle veinte minutos. Esto se lavó con acetonitrilo (0.18 L). La temperatura se ajustó a 80CC ± 5CC y se mantuvo hasía íemperalura duranle seis horas. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a una temperatura de 30°C, en apro?imadamente 1°C por minuío. Por conveniencia, la reacción se mantuvo a una temperatura de 30°C durante apro?imadamente 12 horas. Posteriormente se agregó tolueno (1.6 L) y agua (1.34 L) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se volvió a calentar a una temperatura de 30°C. Las capas se separaron, y la capa inferior (acuosa) (apro?imadamente 1.2 L) fue desechada. La capa superior (orgánica) se destiló a presión reducida para eliminar apro?imadamente seis volúmenes de solvente (aproximadamente 1.2 L en menos de 55°C). La mezcla de reacción se enfrió posteriormeníe a una lemperaíura de 20°C y se analizó con respeclo al contenido de agua (normalmente < 0.1% p/p). A esto se le agregó trielilamina (245 mL), y la mezcla de reacción se enfrió a una íemperaíura de -10°C. A esío se le agregó clorhidraío de írieíilamina (28 g), seguido de una solución de cloruro de para-íoluensulfonilo (292 g) disuello en lolueno (1.2 L), aunque manleniendo la lemperaíura a -10°C ± 10°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 20°C. A esto se le agregó agua (1.2 L) y la mezcla de reacción se calentó a una temperaíura de 75°C. A una temperatura de 75°C, las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó ácido clorhídrico 1 M (1.2 L), la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C. Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La capa superior (orgánica) se enfrió a una temperalura de 20°C en aproximadamente dos horas. Por conveniencia, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperalura de 20°C durante aproximadamente doce horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C durante apro?imadamente treinta minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 5°C durante apro?imadamente una hora. La mezcla se filtró, y el sólido crudo se lavó posteriormenle con lolueno (200 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo a una lemperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticuatro horas para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (373 g, 76% rendimiento). ?-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CHar), 7.41 - 7.32 (m, 4H, CHars), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHa?), 4.44 - 4.38 (m, 2H, CH2), 4.34 - 4.28 (m, 2H, CH2), 2.45 (s, 3H, ArCH3). Preparación C Ester fer-butálico de ácido F3°|f7°benciB°9°o?a°3,7° diazabicicBof3.3. nnon°3°ippropiB1carbá?pp?ico. saB de ácñdo 4-cloirobencensuü fónico A bromhidrato de 3-bromopropilamina (139.32 g, 636.40 mmol) se le agregó una solución de dicarbonato de di-fer-butilo (112.46 g, 510.13 mmol) en MIBK (800 mL) e hidróxido de sodio 2.5 M (310 mL). La mezcla resultante se agitó duranle 1 hora a lemperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante TLC (9:1 isohexano: acetato de etilo, tinción con permanganato de potasio). Se agregó agua (345 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). A la fase orgánica retenida se le agregó diclorhidrato de 3-bencil-9-o?a-3,7-diazabicíclo[3.3.1]nonano (148.43 g, 509.68 mmol; ver el documenlo WO 02/083690) e hidróxido de sodio (660 mL). Esfa mezcla se caleníó a una lemperaíura de 65°C duranle 7 horas. A una temperaíura de 65°C, las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La base orgánica se volvió a calentar a una temperatura de 65°C y se extractó con ácido cítrico acuoso 10% (p/p) (562 mL). Las fases se separaron y se desechó la fase superior (orgánica). A la fase acuosa resultanle se le agregó MIBK (800 mL) e hidróxido de sodio 5 M (230 mL) que contiene aproximadamente 10% p/v de cloruro de sodio (22.84 g). La mezcla resultante se agitó a temperalura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La fase orgánica fue azeo-secada mediante la eliminación de solvente (300 mL) a Iravés de desfilado bajo presión reducida (manteniendo la temperalura debajo de 70°). La mezcla se aclaró mediante filtración, manteniéndola caliente y el residuo se lavó con MIBK (115 mL). La temperatura se ajustó a 60°C y la solución de ácido 4-clorobencensulfónico (99.24 g, 515.20 mmol) purificada (ver J. Am. Farm. Assoc. 239-241 (1949)) en MIBK (225 mL) se agregó durante 90 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente originando que el producfo se crisíalizara de la solución. La mezcla se enfrió a una íemperaíura de 5°C, el produelo se recolectó mediante filtración y la pasta se lavó con MIBK (225 mL). El producto se secó tanto como fue posible en el filtro, posteriormente se secó en horno in vacuo (50°C, 24 h) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (257.44 g, 453.13 mmol, 89%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 7H), 7.10 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (d, J= 12.1 Hz, 3H), 3.07 (d, J= 11.9 Hz, 4H), 2.97 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 2.84 (l, J= 7.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.70 (quinteto, J= 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). Preparación D 4-Metilbencensulfonato de 3°í4°cáa?p?ofenoxipropDlot Aiternativa D (5) 4-(3-H¡droxi ropoxObenzonitríllo A un frasco se le agregó 4-hidroxibenzonitrilo (50 g, 0.41 mol, 1 eq.) y carbonato de potasio (0.51 mol, 1.25 eq.). A esta mezcla se le agregó 4-metil-2-pentanona (400 mL). La agitación se inició y se agregó en una porción 3-bromo-1 -propanol (61.50 g, 0.4 mol, 1.05 eq.). La mezcla de reacción se caleníó a una lemperatura de entre 85 y 90°C durante 5 horas. Posteriormente se agregó agua (250 mL) y la mezcla resultante se calentó a una temperalura de 30°C hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica se diluyó con 4-metil-2-penlanona (400 mL) para proporcionar una solución del compuesto del subtítulo que se empleó directamenle en el siguiente paso sin purificación adicional. GC: 95% puro, LC: 96.50% GC-MS: m/z = 177. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quinleto, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H). (¡i) 4"Metilbencensulfonato de 3°(4°cianofenoxñpropilol) La solución generada en el paso (i) anlerior se destiló bajo presión reducida (temperatura de destilado 50°C y presión de 100 mbar). Se destilaron apro?imadamente 500 mL del solvente. El conlenido de agua del residuo fue de apro?imadamente 0.002% p/p. El residuo se diluyó con 4-metil-2-pentanona (400 mL) y se agregó trietilamina (53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperalura de -15°C y se agregó clorhidrato de trietilamina (8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.). A la solución en agitación se le agregó cloruro de p-toluensulfonilo (85.80 g, 0.445 mol, 1 eq.) en 4-metil-2-penlanona (400 mL), manleniendo al mismo tiempo la temperatura debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperalura de -10°C durante 3 horas antes de dejarse templar lentamenle a temperatura ambiente, temperatura en la cual se continuó con la agitación durante 18 horas adicionales. Se agregó agua (300 mL) a la mezcla de reacción y la fase resultante se calentó (ca. 85°C) hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. A la capa orgánica se le agregó ácido clorhídrico (200 mL, 1 M). La mezcla resultanle se calentó posteriormente (ca. 85°C) hasta que lodos los sólidos esíuvieron en la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica se dejó llegar a lemperatura ambiente y posteriormente se enfrió (5°C) durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filfración y se lavó con 4-metil-2-pentanona (100 mL) antes de secarse en un horno a una temperatura de 50°C bajo presión reducida. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (114.25% g, 82%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3l) d 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m). LC 98.7%. (M + H + acetonitrilo)+ = 373. Alternativa BB í\) 4-f3-HidroxipropoxitbenzonitriJo A un frasco se le agregó 4-hidro?ibenzonitrilo (50 g, 0.41 mol, 1 eq.) y íolueno (400 mL). La mezcla de mezcla resultante se calentó a una temperatura de 65°C + 5°C. A la mezcla de reacción en agitación se le agregó 3-bromo-1 -propanol (72.90 g, 0.51 mol, 1.25 eq.) y posteriormente, en el curso de 20 minutos, hidró?ido de sodio (210 mL, 2.5 M, 0.52 mol, 1.25 eq.). La reacción se calentó a una temperatura de 65 a 70°C durante 17 horas. La capa acuosa se separó de la capa orgánica a una temperatura de 60 a 65°C. Posteriormente la capa orgánica se empleó directamenle en el siguieníe paso sin purificación adicional. LC pureza 95.3%. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 1.50 (l, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quinleto, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 4.17 (l, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 2H). (i.) 4- etiibencensuBfonato de 3°(4°cianofenox5propiBol) Se agregó tolueno (400 mL) a la solución general en el paso anterior. Se desíilaron apro?imadameníe 330 mL del solvenle bajo presión reducida (a una lemperatura de 50°C). Al residuo se le agregó tolueno (200 mL) y trietilamina (53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -15°C y se agregó clorhidrato de trieíilamina (8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.). A la solución en agifacióm se le agregó cloruro de p-loluensulfonilo (85.80 g, 0.445 mol, leq.) en tolueno (300 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperalura debajo de -10°C. Se lavó el cloruro de p-toluensulfonilo residual en la mezcla de reacción con tolueno. La mezcla de reacción se agiló a una temperalura debajo de -10°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente lentamente y posteriormente se agitó durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (300 mL) y la pasta resultante se calentó a una temperalura de (ca. 85°C) hasta que todos los sólidos estuvieron en la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. A la capa orgánica se le agregó ácido clorhídrico (200 mL, 1 M). La capa orgánica se dejó enfriar a temperalura ambiente y posteriormenle a ca. 5°C, temperatura en la cual se agitó durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y posteriormente se lavó con tolueno (100 mL). El producto se secó en un horno (a una lemperatura de 50°C) bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (94.20 g, 67%). LC pureza 99.1% (M + H + acetonitrilo)+ = 373. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.15 (quinteto, J= 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 3.9 Hz, 6H), 7.56 (t, J= 16.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 2H). Alternativa U. (04-(3-Hidroxi o ox??)benzon.tríBo A un frasco se le agregó 4-hidro?ibenzonitrilo (10 g, 82.7 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (13.60 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.). A esta mezcla se le agregó acetonitrilo (80 mL) y posteriormenle, bajo agitación 3-bromo-1-propanol (12.25 g, 86.40 mmol, 1.05 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (84°C) durante 5 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron tolueno (80 mL) y agua (50 mL) y la mezcla resultanle se caleníó a una íemperalura (?30°C) hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. Se retuvo la capa orgánica. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (í, J= 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quíntelo, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 2H). (ii) 4-MetSlbencensulfonato de 3-f4°ciano1fenox8propBBo]) La solución generada en el paso (i) anterior se destiló para eliminar 40 mL del solvente. Posteriormente la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de que se agregara trietilamina (10.09 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -15°C y se agregó clorhidrato de írietilamina (1.57 g, 16.45 mmol, 0.2 eq.). A la mezcla de reacción se le agregó cloruro de p-íoluensulfonilo (16.47 g, 86.38 mmol, 1.05 eq.) en tolueno (60 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperaiura debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperaíura de -10°C duranie 3 horas antes de dejarse templar a lemperatura ambiente. Se agregó agua (60 mL) y la fase resultaníe se calentó a una temperalura de 60°C hasta que todos los sólidos partieran de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico (60 mL, 0.5 M) a la capa orgánica. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 62°C hasta que todos los sólidos estuvieron en la solución. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se agitó a una lemperalura de ca. 5°C durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con tolueno (20 mL). El producto se secó en un horno (a una temperaíura de 40°C) bajo presión reducida para producir el compuesto del título en una forma de un sólido incoloro (19.92 g, 73%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3l) d 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, l), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.74-7.77 (2H5 m). LC 99.6%. (M + H + acelonitrilo)+ = 373. Ejemplos Eiempio 1 2-f7-rf2°S)°3-f4-Cíanofenoxp-2- íd?roxDpropDlll°9°oxa°3.7° diaza-bic8clor3.3.11non-3-ill)etilcarbamato de ter-butüo Aiternativa 1 (aj Ester ffer-botólico de ácido ' f2°(S°oaa°3,7-diazabicicBor3.3.nnon°3°il)efcii1carbá?pr?ico. saB de ácido 2.4.6° ftrírnetilbepcensul fónico Se combinaron éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelílbencensulfónico (150 g; ver por ejemplo, documenlo WO 2004/035592), isopropanol (IPA; 450 mL) y agua (150 mL) en un envaso de hidrogenación de melal. Se agregó calalizador Pd/C al 5% sólido (4.5 g, 61% de humedad con agua, Johnson Maltey tipo 440). Posteriormente la mezcla se hidrogenó bajo 2.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 55°C. La medición de captación de gas mostró que la reacción estuvo completa después de 1 hora. Después de enfriar una temperatura de 39°C el catalizador se eliminó mediante filtración a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. El catalizador se lavó en el filtro con IPA (150 mL) y el filtrado y lavados combinados se utilizaron en el siguiente paso. ib) 2-f7-rf2S)-3-(4-Clanofenox¡)-2' iidroxi ?ro flp-9°oxa°3.7-diaza-bicicBo f3.3.11?p?on-3-il) etáBcarbamato de ter-butilo Se agregó una solución de carbonato de sodio acuoso (1 M, 133 mL) a una solución de ésíer fer-butílico de ácido [2-(9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido y 2,4,6-trimetilbencensulfónico (ver paso (a) anterior). Se agregó una solución de 4-[(2S)-o?iranilmeto?i]benzonitrilo (44.4 g; ver por ejemplo documento WO 01/28992) en IPA (75 mL) y tolueno (75 mL). La reacción se calentó a una temperalura de 73°C durante 4 horas y posteriormente se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente (440 mL) mediante deslilado a una temperatura menor a 84°C. Se agregó tolueno (1 L) y el solvente se destiló (agua 52 mL, solvenle orgánico 441 mL). Una parte adicional del tolueno se agregó (500 mL) y el solvente se destiló nuevamenle (agua 82 mL, solvente orgánico 437 mL). Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó hidró?ido de sodio acuoso (1 M, 450 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente se separaron las fases. La fase acuosa se desechó y la fase de tolueno se lavó con ácido cítrico acuoso (10 % p/v, 450 mL). La fase de tolueno se desechó. Se agregaron 4-metil-2-pentanol (MIBC; 600 mL) e hidró?ido de sodio acuoso (5 M, 450 mL) a la fase de ácido cítrico. Después de agitar durante 5 minulos, las fases se separaron y se desechó la fase acuosa. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/v, 150 mL). La mezcla de MIBC y cloruro de sodio acuoso se concentró bajo presión reducida a una temperatura menor a 50°C (agua (20 mL) y se recolectó MIBC (55 mL). La solución MIBC se enfrió a una temperatura de 33°C y posteriormente se dejó agitar durante la noche. La solución se filtró a un envase limpio. Se desfiló el solvenle (285 mL) bajo presión reducida a una temperalura menor a 70°C. Se agregó éter diisopropílico (IPE; 900 mL) en un rango lal que la temperatura permaneció arriba de 55°C. Posteriormenle la solución se dejó enfriar a una temperatura de 23°C. Después de 90 minutos, se inició la cristalización y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de enfriarse a una temperatura de 5°C. El producto se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó en el filtro con IPE (300 mL) y se succionó en seco. Después de secar in vacuo a una temperatura de 55°C, se produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (92.5 g, 78% en dos pasos). Alternativa 2 a) Ester ger-botílico de ácido r2-f§°opa-3,7° d»azab¡cicBor3.3.nnon-3-ipetapcarbám?ico, sai de ácido 2.4,8° tirimetiibencensu] fónico Se combinaron éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencensulfónico (150 g; ver, por ejemplo, WO 2004/035592), isopropanol (IPA; 225 mL) y agua (75 mL) en un envase de hidrogenación de metal. Se agregó catalizador Pd/C al 5% sólido (4.7 g, 61% de humedad con agua, Johnson Matthey tipo 440). Se introdujo hidrógeno al envase y se inició la agitación. La mezcla se hidrogenó bajo 2.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 55°C (la temperatura llegó más allá de 73°C). La medición de captación de gas mostró que la reacción estaba completa después de 1 hora. Después de enfriar a una temperalura de 47°C, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. El catalizador se lavó en el filtro con IPA (75 mL) y el filtrado combinado y lavado se utilizaron en el siguiente paso. b) 2-{7-r(2S)-3-(4-C¡anofenoxh-2-hldroxÍproplH-9-o?a-3.7-diaza-bicicBor3.3.innon°3°ñl|etilcarbamato de ter-b t'üo Una solución de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)eíil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelilbencensulfónico (ver paso (a) anterior) se templó a una temperatura de 55°C. Se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 133 mL), seguido de una solución templada (40°C) de 4-[(2S)-oxiranilmeto?i]ben2onitrilo (44.4 g; ver por ejemplo documenío WO 01/28992) en IPA (75 mL) y lolueno (75 mL). La solución se enjuagó en el frasco de reacción con IPA (37 mL) y lolueno (37 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 78°C durante 4 horas y posíeriormeníe se dejó agifar a íemperalura ambienle duraníe la noche. Se agregó tolueno (1050 mL) y el solvente se destiló (600 mL). Posteriormente la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 26°C. Se agregó hidró?ido de sodio acuoso. La mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormenle las fases se separaron. La fase acuosa se desechó y la fase de lolueno se lavó con ácido cíírico acuoso (10% p/v, 450 mL). La fase de tolueno se desechó, se agregaron 4-metil-2-pentanol (MIBC; 600 mL), hidróxido de sodio acuoso (5 M, 450 mL) a la fase de ácido cítrico. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y se desechó la fase acuosa. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/v, 150 mL) y las fases se separaron. Posleriormente la solución MIBC se dejó agitar duraníe la noche (esla agiíación duranle la noche no es necesaria, aunque en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). La fase MIBC se concentró bajo presión reducida (78 mL de solvente se recolecló). La solución se filtró a un envase limpio, lavando con MIBC (150 mL). El solvente (437 mL) se destiló bajo presión reducida a <70°C. Se agregó éter diisopropílico (IPE; 900 mL) a una temperatura de 55°C y la temperatura cayó a 40°C. La solución se volvió a calentar a una íemperaíura de 58°C y posleriormeníe se dejó enfriar naluralmenle a temperalura ambiente (a una íemperatura de 28°C se forma un precipitado). La mezcla se agitó durante la noche a temperalura ambiente. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C y se recolectó el sólido mediante filtración. La pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con IPE (300 mL) y se secó mediante succión en el filíro. El secado adicional in vacuo a 70°C produjo el compueslo del íííulo en la forma de un sólido color blanco (97.3 g, 82% en dos pasos). Alternativa 3 (ai. Ester ter-b tUico le ácido r2°(S°oxa-3.7„ diazabicicllor3.3.nnon°3°5petñB1carbá?pp?ico. sal de ácido 2,4.6° trimetilbencensul fó ico Se agregó ésler fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencensulfónico (100 g de material que fue 3.5% p/p de agua; ver por ejemplo documento WO 2004/035592), a un envaso de hidrogenación de metal. Se agregó isopropanol (IPA; 150 mL) y agua (50 mL) mezclados previamente. El catalizador Pd/C al 5% sólido (4.0 g, 61% de humedad con agua, Johnson Matlhey tipo 440) fue agregado. Se introdujo hidrógeno al envase y se inició la agilación. La mezcla se hidrogenó bajo 3.5 bar de presión de hidrógeno y se cálenlo en forma simultánea a una lemperatura de 55°C (temperatura llegó más allá de 68°C). La medición de captación de gas mostró que la reacción estuvo completa después de 3.5 horas. La reacción se filtró directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. El catalizador se lavó con IPA (150 mL) y el lavado se agregó directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. ] 2°(7-f(2S)-3°f4-Cianofe ox»)°2° id roxi propi p°9°oxa°3.7-diaza-biciclof3.3.pnon-3-il> etilcarbamato de íTir-but'ü Se cargó un envase limpio con 4-[(2S)-o?iranilmeto?ijbenzonitrilo (30.1 g; ver por ejemplo WO 01/28992), seguido de una solución acuosa de carbonato de sodio (0.3 M, 300 mL). Se agregó una solución de ésíer fer-butílico de ácido [2-(9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 jnon-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencensulfónico (ver paso (a) anterior) seguido del lavado de catalizador (ver paso (a) anterior). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo (78°C) durante 4 horas y posteriormenle se dejó a temperatura ambiente durante 4 días (este periodo de asentamiento no es necesario pero en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). Se eliminó el solvente (236 mL) mediante desfilado bajo presión reducida (se necesitan desfilar apro?imadamente 2.5 volúmenes de solvente para asegurar la eliminación de IPA). Se agregaron tolueno (400 mL) e hidró?ido de sodio acuoso (3M, 100 mL) y la mezcla se agitó duranle 5 minulos. Las fases se separaron a una temperatura de 27°C y se desechó la fase acuosa inferior. Se agregó ácido cíírico acuoso (10% p/v, 300 mL) a la fase de íolueno resíante. Después de agiíar durante 5 minuíos las fases se separaron y se desechó la fase de lolueno superior. Se agregaron 4-meíil-2-pentanol (MIBC; 600 mL) y una solución acuosa de hidró?ido de sodio (5 M, 450 mL) que contiene cloruro de sodio (a 10% p/v) a la fase de ácido cítrico. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron a una temperatura de 30°C y la fase acuosa se desechó. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/v, 100 mL) después de 5 minutos agitando las fases separadas. Posteriormente la solución MIBC se dejó agitar durante la noche (este aseníamienío duraníe la noche no es necesario, aunque en esfe ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). La fase MIBC se concenlró bajo vacío a una lemperalura menor a 44°C (temperatura máxima que puede llegar a esta parte del proceso es de 70°C); el solvente se recolectó (agua 18 mL: MIBC 35 mL). La solución se filtró a un envase limpio, lavando con MIBC (50 mL). El solvente (240 mL) se destiló bajo vacío a una temperatura menor a 70°C. Se agregó éter diisopropílico (IPE; 600 mL) y la solución se volvió a calentar a una temperatura de 64°C. La solución se agitó a una temperatura de 250 rpm y se dejó enfriar naturalmenle. Después de 2 horas de agitación, la temperatura cayó a 28°C y se inició la precipitación del producto. Después de agitar durante 90 minutos adicionales, la temperatura cayó a 21°C. La mezcla se enfrió a una lemperaíura 5°C en 20 minuíos y posíeriormente se mantuvo a esta temperaíura duraníe 90 minulos. El producío se recolecló medíanle filtración. La pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con IPE (200 mL; temperatura IPE fue de 20°C) y se secó mediante succión en el filtro. El producto se secó duraníe la noche in vacuo a una íemperaíura de 35°C para producir el compueslo del título en la forma de un sólido color blanco (65.2 g, 85% en dos pasos). ABternativa 4 (aj Ester ger°but»lico de ácido í2- 9°opa°3.7° diazabicic]of3.3.nnon-3°ipet8pcarbámico. sal de ácido 2.4.6° trim etilbencensul fó ico Se agregaron a un envase de hidrogenación de meíal ésler fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencensulfónico (92.60 kg de material que fue 17.51% p/p de agua; ver por ejemplo documento WO 2004/035592) y catalizador Pd/C al 5% sólido (3.70 kg, 61% de humedad con agua, Johnson Matíhey íipo 440). El isopropanol (IPA; 109.30 kg) y agua (46.2 kg) mezclados previameníe se agregaron. El envase se purgó con hidrógeno a 5.0 bar para desplazar nilrógeno y posleriormente se introdujo hidrógeno al envase a 3.0 bar, comenzando con la agitación y calentamienío simulláneo a una íemperafura de 55°C (la lemperalura má?ima alcanzada fue de 55.3°C). La mezcla de reacción se mantuvo bajo hidrógeno durante 1 hora 45 minutos aníes de que se deluviera la capíación de gas, lo que indica que la reacción esíaba compleía. La mezcla de reacción posíeriormeníe se enfrió a una lemperaíura de 20°C y se dejó aseníar durante 21 horas 35 minutos (el período de asentamiento no es necesario, aunque se llevó a cabo por conveniencia. La mezcla de reacción se filtró en el siguiente envase de reacción, en el momento en el que indica más adelante y la pasta del catalizador se lavó con IPA (35.9 kg) y se agregó al siguieníe envase de reacción en donde se indica más adelanle. (b) 2-(7°f(2SD°3-(4°cianofenoxi)°2°hidroxfl ropiB1°9°o a°3.7° diaza-bicicBof3.3.11non-3°iB>etiBcarba? ?ato de íer-B t'ü Se cargó un envase limpio con 4-[(2S)-o?iranilmeío?ijbenzonilrilo (22.50 kg; ver por ejemplo, documenío WO 01/28992), agua desmineralizada (184.7 kg) y una solución de carbonaío de sodio (1 M, 91.2 kg). Se agregó una solución de ésler fer-bulílico de ácido [2-(9-o?a-3,7-diazabiciclo-[3.3.1 ]non-3-il)eíil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimeíilbencenosulfónico (ver paso (a) aníerior) y lambién se agregó el lavado con calalizador (ver paso (a) anterior). La mezcla se calentó a una temperatura de 78°C durante 35 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas, posteriormenle se enfrió a una temperatura de 25.1°C y se dejó a temperafura ambieníe duraníe 84 horas 42 minulos (este período de asenlamienío no es necesario en esle ejemplo, pero se llevó a cabo por conveniencia). Se eliminó el solvente (215.3 kg) mediante destilado bajo presión reducida. Se agregó tolueno (321.0 kg) y la temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a 25.5°C. La solución de hidró?ido de sodio (3 M, 101.7 kg) se cargó al envase de reacción y se agitó durante 23 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 30 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior. Se reinició la agilación de la fase superior orgánica y se agregó una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/p, 278.3 kg) y se agitó durante 23 minutos. La agilación se deluvo y las fases se dejaron separar durante 40 minutos. La fase acuosa inferior se envió a un segundo envase (ENVASE 2) y se desechó la fase orgánica superior. Posteriormente la fase acuosa se regresó al envase de reacción, se inició la agitación y se agregó 4-metil-2-penlanol (MIBC; 297.7 kg) y una solución mezclada previamenle de hidróxido de sodio (10 M, 185.4 kg) y una solución de cloruro de sodio (20% p/p, 111.1 kg), y se agiló duraníe 15 minutos. Se deluvo la agilación y las fases se dejaron separar durante 30 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior. La agiíación se reinició y se agregó una solución de cloruro de sodio (20% p/p, 111.1 kg) y los conlenidos del envase de reacción se agitaron durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 18 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. Se inició la agitación y el solvente se eliminó (42.3 kg) de la fase orgánica superior retenida mediante destilado bajo presión reducida. La solución concentrada se transfirió a un envase limpio (ENVASE 3) y el envase de reacción se lavó con agua hasta eliminar la contaminación de sal residual. Posteriormente la fase orgánica se calentó a una temperatura de 47.3°C y se filtró caliente en el envase de reacción limpio. Se agregó MIBC (37.3 kg) al ENVASE 3 y posteriormenle se filíró en el envase de reacción y se combinó con el volumen de la solución. Posteriormente se eliminó el solvente (240.3 kg) mediante destilado bajo presión reducida manteniendo la lemperatura de la mezcla debajo de 70°C, después de lo cual la temperatura se ajustó a 53.1°C y se agregó éter diisopropílico (313.9 kg). La temperatura se ajustó a 51.6°C y posteriormente se enfrió a 20CC durante 110 minutos y se dejó asentar durante 14 horas 49 minutos (este período de asentamienío no es necesario, pero se llevó a cabo por conveniencia). Posleriormente la pasta se enfrió a una temperatura de 5°C durante 30 minutos y se mantuvo a una temperalura de 5°C durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla se filtró y se agregó un lavado de desplazamiento de éter dietílico frío (5°C) (134.5 kg), y la pasta se derrilió con nitrógeno duraníe 135 minulos (esto no es necesario, pero se llevó a cabo por conveniencia). Posteriormente el sólido se secó sobre el filtro bajo presión reducida con calentamienío a una lemperatura de 30°C duranle 87 horas para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (49.05 kg, 80.7%).

ALTERNATIVA 5 (a) éster ger-butilico ácido .'2-(9-Qxa-3.7-diazabicicBor3.3.pnon°3-il)°etiBl°carbápp?ico, i e a codo 2.4.6-trimetBBbencenosuBfónico Se agregó éster fer-butílico de ácido [2-(7-Bencil-9-oxa- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (150 g de material que fue 3.33% p/p de agua; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592) a un envase de hidrogenación de metal. Se agregó isopropanol (IPA, 180 g) y agua (75 g) pre-mezclado. Se agregó catalizador Pd/C al 5% sólido (6.0 g, 61% humedad con agua, Johnson Matthey tipo 440). Después de la purga con nitrógeno, se introdujo hidrógeno al envase y se inició la agitación. La mezcla se hidrogenó bajo 3.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a temperatura de 65°C durante 15 minutos (lemperatura llegó más allá de 73°C). La medición de captación de gas mostró que la reacción estaba completa después de 30 minutos (lo cual incluyó el tiempo de calentamiento). Después de 30 minutos adicionales a una lemperatura de 65°C, la reacción se enfrió a una temperatura de 23°C y posteriormente se filtró directamente en el siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describirá con detalle más adelante. El catalizador se lavó con IPA (60 g) y el lavado se agregó directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. (b) 2 -(74(2 S) °3-(4-cianof enoxi )-2 -hid rox? propi BH-9°o?a°3.7-diazabiciclor3.3.11non°3-il>etiIcarbam?ato de ter-But'üo Se cargó un envase limpio con 4-[(2S)-o?iranilmeto?ijbenzonitrilo (44.3 g) (ver por ejemplo, documento WO 01/28992), 0.98 mol equiv. basado en éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimeíilbencenosulfónico anhidro), seguido de una solución acuosa de carbonalo de sodio (3% p/p, 480 g). La solución de ésler fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (a) anterior) fue agregada, seguido del lavado de catalización (ver paso (a) anlerior). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo (78CC) durante 30 minutos y posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 50°C. Se eliminó el solvente (353 g) mediante destilado bajo presión reducida a una temperatura de = 50°C. Se agregó tolueno (375 g) y la temperalura se ajustó a 28°C ± 3°C. (Todas las operaciones de extracción que se encuentran más adelante se llevaron a cabo a esta temperatura). Se agregó hidróxido de sodio acuoso (10% p/p, 180 g) y la mezcla se agitó duranle 5 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa inferior se desechó. Se agregó ácido cítrico acuoso (10% p/p, 450 g) a la fase de tolueno restaníe. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y se desechó la fase de tolueno superior. Se agregaron 4-Metil-2-pentanol (MIBC) (420 g) y una solución acuosa de hidró?ido de sodio/cloruro de sodio (15% p/p wrt NaOH, 7.5% p/p wrt NaCI, 600 g) a la fese de ácido cítrico. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y la fase acuosa se desechó. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/p, 75 g) y después de 5 minutos de agitación las fases se separaron. La fase MIBC se concentró bajo presión reducida a < 50°C (se eliminó 84 g de solvente). La solución se filtró a un envase limpio, lavando con MIBC (60 g). Se destiló el solvente (239 g) bajo vacío en < 70°C. Se agregó éter isopropílico (IPE) (653 g) y la solución se volvió a calentar a una lemperalura superior a 55°C. La solución se agitó y se dejó enfriar durante la noche. Al siguiente día, la mezcla se enfrió de temperatura ambiente a una temperatura de 5°C durante 15 minutos. Después de 10 minutos de agitación, el producto se recolectó mediante filtración. La pasta del fillro se lavó mediante desplazamiento con IPE (225 g; la temperatura IPE fue de 20°C) y posteriormente se secó mediante succión. El producto se secó in vacuo a una temperatura de 55°C para proporcionar el compuesto del tííulo en la forma de un sólido color blanco (100.2 g, 87% en dos pasos). ALTERNATIVA 6 (a) éster fer-butílico de ácido r2°(9°Qxa°3.7° diazabiciclor3.3.pnon°3°¡petipcarbámico. safl de ácido 2.4.6° trimetilbencenosul fónico Se agregó éster fer-butílico de ácido [2-(7-Bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (1.00 equiv; 267.56 mmoles; 150.30 g de material que fue 3.21% p/p de agua; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592) a un envase de hidrogenación. Se agregaron isopropanol (3.00 moles; 229.30 mL; 180.00 g) y agua (4.16 moles; 75.00 mL; 75.00 g) mezclados previamente, seguido de paladio sobre carbono al 5% (4.50 g; ca. 57% p/p agua; Engelhard 5398). El envase se purgó con nilrógeno (3?) e hidrógeno (2x) y posleriormente se cargó a una presión de hidrógeno de 2 bar. Se inició la agitación (en 600 rpm) utilizando una flecha de agitador sólido adaptada con un propulsor de curva de retracción. El calentamienío de la mezcla de reacción inició inmediaíameníe, y la reacción llegó a su íemperalura objelivó (65°C ± 5°C) después de 15 minutos. Después de un tiempo de reacción lolal de 50 minuíos (incluyendo el fiempo de calenlamienío) no se íomó hidrógeno adicional (4.846 L había consumido; consumo de volumen leórico: 5.801 L). La reacción se enfrió a una lemperatura de 25°C y el término de la reacción se confirmó a través de cromatografía de capa delgada (1:1 X.DC como eluente, en donde X es cloroformo:melanol:amonia acuosa concenírada en las proporciones 80:18:2; placas de sílice, con visualización medianíe con permanganalo de polasio). (Esle paso de enfriamiento y muestreo, si se desea, puede ser omitido). El catalizador se eliminó mediante filtración directamente en un cilindro de medición de 500 mL. Posteriormente el catalizador se lavó con isopropanol (783.75 mmoles; 60.00 mL, 47.10 g). El volumen total de solución en el cilindro de medición fue de 480 mL, y esto posteriormente se elaboró hasta obtener 500 mL con isopropanol. El peso de la solución (que contiene el compuesto del título) en el cilindro de medición fue de 461.5 g. El peso de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a- 3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del cual la solución se elaboró, fue de 150 g en 500 mL o 30% p/v. El peso de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimeíilbencenosulfónico del cual la solución se elaboró es de 150 g en 461.5 g o 32.5% p/p. (b) 2-i7°r(2S)°3°(4-cia nofeno il-2- id ro ? propi p -9 -oxa -3,7-diazabic¡clor3.3.nnon-3°il>et58carbamato de fer-ButiBo Se cargó un frasco de reacción con una solución de carbonalo de sodio acuoso al 3% p/p (95.10 moles; 326.40 mL; 336.00 g). Una parle de la solución de ésler fer-buíílico de ácido [2-(9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-elil]-carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico que se generó en la parte (a) anterior (350 mL; igual a 105.2 g del precursor de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico; el anhidro equivalente es de 101.8 g) fue agregado. La mezcla se calentó a una temperalura de 40°C en el curso de 5 minutos, con agitación en 200 rpm. Se agregó 4-[(2S)-o?iranilmeto?i]benzonitrilo sólido (174.67 mmoles; 30.60 g; ver por ejemplo, documento WO 01/28992) y la reacción se calentó a una temperalura de 75°C durante 17 minutos. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Los coníenidos del frasco pesaron 678 g. Se aplicó un vacío, el cual originó que la lemperatura cayera a < 50°C, y el solvente se eliminó medíanle destilación. Los contenidos del frasco ahora pesaron 422 g (significando que 256 g (2.44 peso reí) del solvente había sido destilado). Se agregó tolueno (2.85 moles; 301.88 mL; 263.00 g) a los contenidos del frasco (los cuales estuvieron en 40°C). Una solución acuosa de hidró?ido de sodio (10% p/p) (315.02 mmoles; 113.63 mL; 126.00 g) se agregó antes de que la mezcla resultante se enfriara a una temperalura de 30CC. Después de 12 minutos, la agitación se deluvo y las fases se dejaron asentar (ocurrió el asentamienlo en 30 segundos). Las fases se separaron, a una temperatura de 30°C, dejando material interfacial con la fase acuosa (desechada). (Si se desea, se puede llevar a cabo un lavado adicional con la base acuosa, tal como solución acuosa al 10% p/p de hidróxido de sodio, en la fase orgánica con el objeto de eliminar trazos de ácido sulfónico de mesitileno). Se agregó una solución de ácido cítrico acuoso al 10% p/p (163.96 mmoles; 302.83 mL; 315.00 g) a la fase de tolueno. Después de 7 minutos, se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (el asentamienlo ocurrió en 20 segundos). Las fases se separaron a una temperatura de 29°C, dejando material interfacial con la fase superior (orgánica) (desechada). Se agregó 4-Metil-2-pentanol (MIBC) (2.88 moles; 366.58 mL; 294.00 g), seguido de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% p/p) y cloruro de sodio (7.5% p/p) (210.00 g). Después de 2 minutos, se detuvo la agitación y la fase acuosa se dejó asentar (el asentamiento ocurrió en 60 segundos). Las fases se separaron, a una temperatura de 37CC, dejando material interfacial con la fase inferior (acuosa) (desechada). Una solución acuosa de cloruro de sodio (20% p/p) (179.66 mmoles; 45.74 mL; 52.50 g) se agregó y se agitó. Después de 2 minulos, se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (el asentamiento ocurrió en 80 segundos). Las fases se separaron, a una temperaíura de 35°C, dejando cualquier material interfacial con la fase inferior (acuosa) (desechada). Los contenidos del frasco pesaron 395 g. La solución se destiló bajo vacío, lo cual condujo a la recolección de 19 mL de agua y 58 mL de MIBC. Los contenidos del frasco pesaron 317 g (lo que significa que se habían eliminado mediante deslilación por lo íanlo 78 g (0.75 peso reí)). La solución reslante se filtró en un envase limpio y se enjuagó con MIBC (411.05 mmoles; 52.37 mL; 42.00 g). Los coníenidos del frasco nuevo pesaron 351 g. La solución se dejó durante la noche (por conveniencia). Durante este tiempo ocurrió cierta cristalización. La mezcla se calentó a una lemperalura de 60°C y todo el material se disolvió. La solución se destiló bajo vacío a una temperatura de < 70°C, conduciendo a la recolección de 183 mL de líquido (con base en una densidad de MIBC de 0.802, esto es 1.4 peso reí). Se agregó éter diisopropílico (DIPE) (3.24 moles; 457.00 mL; 331.32 g) a la solución MIBC caliente (70°C), lo cual originó que la temperaíura de la mezcla cayera a 52°C. La solución se volvió a calenlar a una íemperalura de 60°C y posleriormente se dejó enfriar naturalmeníe. Después de 27 minuíos, los coníenidos del frasco habían alcanzado 45°C y se agregaron crísíales de semilla (56 mg). La mezcla se dejó enfriar a una íemperatura de 27°C (esío fomó 2 horas) íiempo a Iravés del cual esluvo présenle una gran canlidad de precipitado. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C en el curso de 24 minutos y posteriormenle se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto se recolectó posteriormente mediante fillración (un proceso que lomó 45 segundos) y se lavó con DIPE frío (5°C) (1.54 moles; 217.24 mL; 157.50 g), lo cual lomó 30 segundos. La pasta del filtro se extractó en forma tan seca como fue posible en el filtro (10 minutos). El material húmedo (99 g) se secó posleriormenle in vacuo (a una íemperaíura de 55°C) a un peso consíanle (lo cual íomó 1.5 horas). Esío produjo el compueslo del título en la forma de un sólido color blanco (68.3 g, 84%). Ejemplo 2 (2"(7-r2-(4"Ciano-2°f luorof enoxi)etip-9-oxa-3.7"d Baza biciclO" f3.3.pnon-3-il>etil)carbaitnato de fer-Butilo ALTERNATIVA 1 Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (100 g; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592), se le agregó ¡sopropanol (300 mL) y agua (100 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (4 g) (aproximadamente 60% de pasta húmeda). Esto se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperalura de 65°C durante aproximadamente dieciséis horas antes de enfriarse a una temperaíura de 20°C; el volumen lotal de la captación de hidrógeno fue de 4 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y el catalizador se lavó con isopropanol (50 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol se concentraron in vacuo. Esto produjo un sólido cristalino color blanco, el cual se tomó en acetonitrilo (1.28 L). A esto se le agregó 4-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenzonilrilo (43.5 g; ver Preparación A anlerior) y carbonalo de polasio (250 g). La reacción se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C), y se mantuvo a esta temperatura durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C. La mezcla de reacción se filtró, y ia pasta del filtro se lavó con acetonitrilo (250 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y acetonitrilo se concentraron in vacuo, y el residuo se lomó en íolueno (345 mL). Esto posteriormente se calentó a una lemperaíura de 30°C y se manluvo a esta temperaíura hasla el final del paso de exlracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidró?ido de sodio (12 g) disuelta en agua (110 mL). Las capas se separaron, y se desechó la fase inferior (acuosa). A la ca.pa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (30 g) disuelta en agua (270 mL). Las capas se separaron, y la capa superior (orgánica) se desechó. A la capa acuosa relenida se le agregó acéfalo de elilo (330 mL), y una solución de hidró?ido de sodio (60 g) y cloruro de sodio (30 g) disuelto en agua (310 mL). Las capas se separaron, y la fase inferior (acuosa) se desechó. A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (10 g) disuelta en agua (40 mL). Las capas se separaron, y se desechó la fase inferior (acuosa). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio (10 g), se filtró y el agente de secado se lavó con acétalo de etilo (220 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y acetato de etilo se concenlraron in vacuo, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo claro que contiene partes cristalinas color blanco dentro de ellas (72.00 g, 93% rendimiento). La cristalización del compuesto del título se puede llevar a cabo, si es necesario, utilizando el siguiente método. A (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo-[3.3.1 ]non-3-il}etil )carbamalo de fer-buíilo (77 g) se le agregó diisopropiléler (385 mL) e isopropanol (77 mL). Esla mezcla se cálenlo a una temperatura de 65°C, y se mantuvo a esta temperatura durante quince minutos antes de enfriarse a una íemperaíura de 5°C duranle nóvenla minutos. Se observó la cristalización a una temperatura de entre 15 y 10°C. La mezcla se maníuvo a una íemperaíura de 5CG duraníe dos horas anles de filfrarse y lavarse con diisopropiléler frío (80 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo a una lemperaíura de 35°C, durante apro?imadamente diecinueve horas, para producir el compuesto del título cristalizado en la forma de un sólido color crema (54.5 g, 71% rendimiento). 1RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.48-7.30 (m), 7.15-6.96 (m), 6.30-6.01 (m), 4.58-4.23 (m), 3.91-3.82 (m), 3.27-3.08 (m), 3.04-2.87 (m), 2.85-2.59 (m), 2.48-2.35 (m), 1.40 (s). ALTERNATIVA 2 Muestra 11 Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (148 g; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592), se le agregó isopropanol (450 mL) y agua (150 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (7.5 g, aproximadamente 60% de pasta húmeda). La mezcla resullanle se caleníó a una lemperaíura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se manluvo a una temperatura de 65°C, durante aproximadamente catorce horas anles de enfriarse a una lemperaíura de 20°C; el volumen lotal de la captación de hidrógeno fue de 5.9 L. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el catalizador se lavó con isopropanol (75 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y calalizador e isopropanol se concentraron in vacuo y el residuo resultanle (sólido cristalino color blanco) se tomó en acetonitrilo (1.9 L). A esto se le agregó íolueno-4-sulfonalo de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)elilo (88.3 g; ver Preparación B aníerior) y carbonalo de polasio (91 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C), y se mantuvo a esta temperatura durante ocho horas, aníes de enfriarse a íemperalura ambienle (aproximadamente 20°C). La mezcla de reacción se filtró y la pasla del filtro se lavó con acetonitrilo (190 mL). Los lavados combinados de la pasta del filtrado y acetoniírilo se conceníraron in vacuo y el residuo resultante se tomó en tolueno (850 mL). A esto se le agregó una solución de hidróxido de sodio (26.6 g) disuelto en agua (240 L). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica reíenida se le agregó una solución de ácido cíírico (44.4 g) disuelta en agua (400 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (1.25 L) y una solución de hidróxido de sodio (89 g) y cloruro de sodio (44.4 g) disuelta en agua (460 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (15 g) disuelta en agua (60 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). La capa orgánica reíenida se secó sobre sulfalo de magnesio (75 g). El sulfaío de magnesio se eliminó medianíe filíración y se lavó el agenle de secado con acéfalo de etilo (410 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y acetato de etilo se concentraron in vacuo para producir un aceite color amarillo (97 g). Este aceile se lomó en diisopropiléíer (485 mL) e isopropanol (100 mL). Posíeriormenfe esío se caleníó a lemperalura de reflujo (aproximadamente 68°C). A temperatura de reflujo todo el material será disuelto, y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (apro?imadamente 20°C). La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C antes de filtrarse y lavarse con diisopropiléter frío (200 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (60 g, 52.4% rendimiento).

Muestra 2 A ésíer fer-buíílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)elil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimeíilbencenosulfónico (173 g; ver por ejemplo, documenío WO 2004/035592), se le agregó isopropanol (530 mL) y agua (175 mL). Posleriormenle, se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (8.7 g de apro?imadamenle 60% de pasía húmeda). La mezcla de reacción se cálenlo a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperalura de 65°C durante dos horas, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 7.1 L. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el catalizador se lavó con isopropanol (90 mL). Los lavados combinados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol se concentraron in vacuo, y el residuo (sólido cristalino color blanco) se tomó en acetonitrilo (2.2 L). A esto se le agregó lolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (103.3 g; ver Preparación B anterior) y carbonato de polasio (106.5 g). Posleriormente esto se calentó a temperatura de reflujo (apro?imadamente 80°C), durante apro?imadamente media hora. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperaíura de 80°C duraníe ocho horas, aníes de enfriarse a íemperaíura ambienle (apro?imadamenle 20°C). La mezcla de reacción se filtró y la pasta del filtró se lavó con acetonitrilo (220 mL). Los lavados combinados de pasta de filírado de acefonitrilo se conceníraron in vacuo y el residuo resulíaníe se tomó en tolueno (1 L). A esto se le agregó una solución de hidróxido de sodio (31.2 g) disuelta en agua (280 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cíírico (52 g) disuelta en agua (470 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa reíenida se le agregó aceíato de etilo (1.45 L) y una solución de hidróxido de sodio (104 g) y cloruro de sodio (52 g) disuelta en agua (540 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica reíenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (17.3 g) disuelía en agua (70 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). La capa orgánica se secó sobre sulfalo de magnesio (87 g), se filíró y el ageníe de secado se lavó con acéfalo de elilo (480 mL). Los lavados combinados de la pasta del filtrado orgánico y acétalo de etilo se concentraron in vacuo para producir un aceite color amarillo (113 g). A este aceite se le agregó diisopropiléter (600 mL) e isopropanol (110 mL), esta mezcla se calentó a lemperatura de reflujo (apro?imadamente 68°C). A temperalura de reflujo, todo el material había sido disuello, y la mezcla de reacción se enfrió a íemperalura ambiente (apro?imadamente 20°C). La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C, y la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con diisopropiléter frío (240 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó en un horno de vacío, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (79 g, 59% rendimiento). Muestra 3 Los filtrados y lavados finales de los dos procedimientos anteriores, se combinaron y concentraron in vacuo para producir 80 g adicionales del compuesto del título crudo. A esta mezcla cruda se le agregó diisopropiléter (530 mL) e isopropanol (70 mL), lo cual produjo una mezcla que posteriormente se calentó a una temperatura de 65°C. A una temperatura de 65°C, todo el material se había disuelto y la mezcla se enfrió a temperalura ambiente (apro?imadamente 20°C). Posteriormente la mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C antes de que se filtrara y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (70 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título purificado en la forma de un sólido color crema (25 g, 31.3% rendimiento). Las muestras del compuesto del título que resultan de los tres procedimienlos anteriores (es decir, Muestras 1 a 3: 60 g, 79 g y 25 g, respectivamente) fueron combinadas. A la mezcla combinada se le agregó diisopropiléter (820 mL) e isopropanol (82 mL). Esta mezcla se cálenlo a una temperatura de 65°C, temperatura en la cual se había formado una solución. La mezcla de reacción se enfrió durante tres horas a temperalura ambiente (apro?imadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperatura entre 45 y 40°C. La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C durante veinte minutos y se mantuvo a una temperatura de 5CC durante veinte minutos más. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diisopropiléler frío (165 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una íemperatura de 35°C, para producir el compuesto del título re-cristalizado en la forma de un sólido color crema (149.3 g, 91% rendimiento). 1RMN (CDCI3, 300 MHz) d H 7.49-7.29 (m, 2H), 7.16-6.94 (m, 1H), 6.31-6.02 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 2H), 3.93-3.82 ( , 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ALTERNATIVA 3 A éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)elil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelilbencenosulfónico (60 g; ver por ejemplo, documenío WO 2004/035592), se le agregó una solución de isopropanol (92 mL) y agua (30 mL). A eslo se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (2.4 g de pasla húmeda al 61%). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperaíura de 65°C durante veinle minuíos, y posíeriormeníe se enfrió a una lemperalura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 2.2 L. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el catalizador se lavó con isopropanol (31 mL). Los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonaío de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)eíilo (35.1 g; ver Preparación B aníerior), y una solución de carbonalo de sodio (63 g) disuelía en agua (186 mL). La mezcla de reacción se cálenlo a una temperatura de 75°C, a una temperalura de aproximadameníe 1°C por minuto. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas, posteriormenle se enfrió a una temperatura de 20°C, durante aproximadamente 1°C por minuto. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilado de presión reducida (en menos de 50°C), y se eliminó apro?imadamente 150 mL del solvente. A la mezcla de reacción reslaníe se le agregó íolueno (175 mL) y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a ésta temperatura hasta el final del írabajo de e?lracción. A la solución de íolueno se le agregó una solución de hidró?ido de sodio (10.8 g) disuella en agua (98 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica refenida se le agregó una solución de ácido cílrico (18.0 g) disuelía en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa relenida se le agregó 4-melilpenlan-2-ol (210 mL), y una solución de hidró?ido de sodio (36 g) y cloruro de sodio (18 g) disuelta en agua (186 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica relenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (6 g) disuelía en agua (24 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resullaníe se redujo en volumen medianíe desfilado de presión reducida (a una lemperalura menor de 70°C, dando como resultado la eliminación de apro?imadamente 55 mL de solvente). Posteriormente esto se filtró a un envase limpio y se lavó con 4-metil-pentan-2-ol (30 mL). La mezcla se redujo en volumen medianíe destilado a presión reducida (a una temperatura de 70CC), y se eliminó apro?imadamente 155 mL de solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléter (560 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperaíura arriba de 55°C. La mezcla se enfrió a una lemperaíura de 20°C, en apro?imadamente 0.25°C por minuto, posteriormente se mantuvo a una temperatura de 20°C durante apro?imadamente dieciséis horas. La mezcla se enfrió a una temperalura de 5°C, en apro?imadamenle 0.25°C por minuto, y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante apro?imadamente una hora. La mezcla se filtró y el producío se lavó con diisopropiléter frío (125 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo a una temperatura de 35°C, durante apro?imadamenté veiníidos horas, para producir el compueslo del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (29 g, 63% rendimiento). Se puede llevar a cabo la re-cristalización del compuesto del título, sí es necesario, utilizando el siguiente método. A (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (164 g) se le agregó diisopropiléter (820 mL) e isopropanol (82 mL). Esta mezcla se calentó posteriormente a una temperatura de 65°C, punto en el cual se formó una solución. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (apro?imadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperalura de entre 45 y 40°C. La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C antes de que se filtrara y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (165 mL, 5CC). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante apro?imadamente dieciocho horas, para producir el compuesto del título cristalizado (149.3 g, 91% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.53 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (l, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.17 (í, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (l, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.39 (í, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). ALTERNATIVA 4 A ésíer fer-buíílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)elil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelilbencenosulfónico (60 g; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592), se le agregó una solución de isopropanol (90 mL) y agua (30 mL). A eslo se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (2.4 g de pasla húmeda al 61%). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante apro?imadamente cuarenta y cinco minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 2.2 L. Se eliminó el catalizador medianíe fillración y el calalizador se lavó con isopropanol (31 mL). A los lavados combinados del fi Itrado orgánico y catalizador de isopropanol se le agregó tolueno-4-sulfonalo de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (35.1 g; ver Preparación B anterior) y una solución de carbonato de sodio (63 g) disuella en agua (186 mL). La mezcla1 de reacción se calentó a una temperatura de 75°C en aproximadamente 1°C por minuío, posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante doce horas, antes de enfriarse a una temperatura de 20°C (en aproximadamente 1°C por minulo). La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilado de presión reducida (a una temperatura menor a 50°C), y aproximadamente 140 mL de solvente se eliminó. A la mezcla restante se le agregó tolueno (172 mL), y la temperalura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperaíura hasla el final de un írabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidró?ido de sodio (10.8 g) disuelta en agua (97 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). Esta exlracción con hidró?ido de sodio acuoso se repitió una vez más, la capa inferior (acuosa) se desechó nuevamente. A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (18 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (210 mL) y una solución de hidró?ido de sodio (36 g) y cloruro de sodio (18 g) disuelta en agua (186 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa acuosa inferior. A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (6 g) disuelta en agua (24 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa acuosa inferior. La capa orgánica retenida se secó sobre sulfalo de magnesio (30 g). Los sólidos inorgánicos se eliminaron mediante filtración, y se lavaron con acéfalo de etilo (30 mL). El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo, a una temperatura menor de 50°C, para producir un aceite incoloro (40 g). A este aceite se le agregó diisopropiléíer (175 mL) e isopropanol (35 mL). Esía mezcla se caleníó a una íemperalura de 65°C, en apro?imadamenle 1CC por minuto. Posteriormente la temperalura se mantuvo a 65°C durante quince minutos. Posteriormeníe la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C (en apro?imadamente 0.25°C por minuto) se mantuvo a una temperalura de 20°C durante apro?imadamente dieciséis horas, posteriormenle se enfrió a una temperatura de 5°C (en apro?imadamente 0.25°C por minuto), antes de mantenerse a esta temperatura final durante apro?imadamente una hora. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (36 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una lemperatura de 35°C, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (28.2 g, 61% rendimiento). ALTERNATBVA 5 A éster fer-bulílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelilbencenosulfónico (300 g; ver por ejemplo, documento WO 2004/035592) se le agregó isopropanol (460 mL) y agua (150 mL). A la mezcla resultante se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (12 g de apro?imadamente 60% de pasta húmeda). La mezcla se calentó posteriormente a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperaíura de 65°C durante aproximadamenle veinte minutos antes de enfriarse a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 11.4 L. El catalizador se eliminó mediante f i Itración y se lavó con isopropanol (150 mL). Los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (175.5 g; ver Preparación B anterior) y una solución de carbonato de sodio (315 g) disuelta en agua (930 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C, temperalura en la cual se mantuvo durante doce horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilado a presión reducida (a una temperatura menor a 50°C), y apro?imadamente se eliminaron 650 mL de solvente. A la mezcla de reacción restante se le agregó tolueno (860 mL) y la temperaíura de reacción se ajusfó a 30°C y se maníuvo a esla lemperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidró?ido de sodio (54 g) disuelta en agua (485 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la solución retenida (orgánica) se le agregó una solución de hidró?ido de sodio (54 g) disuélta en agua (485 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa retenida (orgánica) se le agregó una solución de ácido cítrico (90 g) disuelta en agua (810 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa relenida (acuosa) se le agregó aceíaío de eíilo (1.05 L), y una solución de hidró?ido de sodio (180 g) y cloruro de sodio (90 g) disuella en agua (930 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa reíenida (orgánica) se le agregó una solución de cloruro de sodio (30 g) disuella en agua (120 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La capa retenida (orgánica) se secó sobre sulfato de magnesio (150 g). Los sólidos inorgánicos se eliminaron mediante filtración, y se lavaron con acetato de etilo (150 mL). El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo, a una íemperaíura menor a 50°C, para producir el compuesto del título crudo en la forma de un sólido color amarillo (201 g). Se repitió el procedimienío anlerior íres veces más (comenzando una vez más con 300 g de ésíer fer-buíílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabioiclo[3.3.1]non-3-il)elil]carbámico, 2,4,6-lrimelilbencenosulfonalo y dos veces con 450 g de esle maferial) para proporcionar lotes de 200, 304 y 300 g del compuesto del título crudo. Los cuatro lotes del compuesto del título crudo mencionados anteriormenle (0.2 kg, 0.2 kg, 0.3 kg y 0.3 kg) se combinaron. Se agregó diisopropiléter (5 L) e isopropanol (1 L) al malerial combinado. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 65°C, temperatura en la cual se había formado una solución. La mezcla de reacción se enfrió durante apro?imadamenle seis horas a lemperaíura ambienle (aproximadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperalura de aproximadamente 37°C. Por conveniencia, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperalura de 20°C durante aproximadamente dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C durante cincuenta minutos y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante cinco minutos. La mezcla de reacción se filíró y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (1 L, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperalura de 35°C, para producir el compuesto del título purificado en la forma de un sólido color crema (741 g, 74% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.53 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.01 (d, =11.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.39 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). ALTERNATBVA ß A 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)elil]carbámico (30 g; ver documenlo WO 2004/035592) se le agregó una solución de isopropanol (46 mL) y agua (15 mL). A eslo se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (1.2 g de pasta húmeda al 61%). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante veinte minutos, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 1.1 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y posteriormente se lavó con isopropanol (15 mL). Se combinaron los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol. A esío se le agregó lolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (17.55 g; ver Preparación B aníerior), y una solución de carbonalo de sodio (5.94 g) disuella en agua (93 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C, en apro?imadamente 1°C por minuto. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas, posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C, en aproximadamente 1°C por minuto. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (en menos de 50°C), y apro?imadamente se eliminó 60 mL del solvente. A la mezcla de reacción resíaníe se le agregó lolueno (75 mL), y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de e?tracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (3.6 g) disuelta en agua (32 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (9 g) disuelta en agua (81 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó 4-metil-penlano-2-ol (104 mL), y una solución de hidróxido de sodio (18 g) y cloruro de sodio (9 g) disuelta en agua (93 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (3 g) disuelta en agua (12 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resultante se redujo en volumen mediante destilado de presión reducida (en menos de 70°C, dando como resultado la eliminación de apro?imadamente 15 mL de solvente). Posteriormente esto se filtró a un envase limpio y se lavó con 4-metilpentan-2-ol (15 mL). La mezcla se redujo en volumen mediante destilado de presión reducida (en menos de 70°C), y se eliminaron apro?imadamente 90 mL del solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléler (280 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperatura arriba de 40°C. La mezcla se volvió a calentar a una temperatura de 55°C antes de enfriarse a una temperatura de 20CC (en aproximadamente 0.25°C por minuto), temperatura en la cual se mantuvo durante aproximadamente caíorce horas. Posleriormeníe la mezcla se enfrió a una íemperalura de 5°C, en aproximadameníe 0.25°C por minuto, y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante apro?imadamente dos horas. La mezcla se filtró y la pasta del filtró se lavó con diisopropiléíer frío (62 mL, 5CC). El sólido húmedo se secó in vacuo (a una lemperalura de 35°C durante apro?imadamente veintidós horas) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (17.8 g, 77% rendimiento). ALTERNAT8VA 7 A éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-írimelilbencenosulfónico (101 g; ver documento WO 2004/035592) se le agregó una solución de isopropanol (152 mL) y agua (50 mL). A esto se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (4 g de pasta húmeda al 61%). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar.

La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante aproximadamenle una hora, y posíeriormeníe se enfrió a una lemperalura de 20°C; el volumen total de captación de hidrógeno fue de 3.8 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con isopropanol (50 mL). Se combinaron los lavados del fi Itrado orgánico y catalizador de isopropanol. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonaío de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo (58.95 g; ver Preparación B anterior), y una solución de carbonato de sodio (20.01 g) disuelta en agua (310 mL). La mezcla de reacción se calentó a una íemperatura de 75°C. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas, posteriormente se enfrió a una temperafura de 20°C. La mezcla de reacción se redujo en volumen medianle desíilación de presión reducida (a una lemperaíura menor a 45°C), y aproximadamenle se eliminaron 60 mL del solvenle. A la mezcla de reacción resíaníe se le agregó lolueno (290 mL) y la íemperalura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del paso de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (18.01 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de hidróxido de sodio (18.18 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa Orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cílrico (30.15 g) disuelta en agua (270 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregaron 4-metilpentan-2-ol (350 mL), y una solución de hidróxido de sodio (60.32 g) y cloruro de sodio (30.27 g) disuelta en agua (310 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (10.07 g) disuelta en agua (40 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resultante se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (en una lemperatura menor a 60°C, dando como resultado la eliminación de aproximadamente 180 mL de solvente), se filtró a un envase limpio y posteriormente se lavó con 4-metil-penían-2-ol (50 mL). La mezcla se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 60°C), y aproximadamente se eliminaron 124 mL del solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléter (935 mL), manteniendo al mismo liempo la temperatura arriba de 55°C. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C y posteriormente a 5°C, temperatura en la cual se mantuvo durante aproximadamente una hora. La mezcla se filtró y el producto se lavó con diisopropiléter frío (200 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticinco horas, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (51.4 g, 66% rendimienío). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.50 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.27 (l, J=8.3 Hz, 1H), 4.36 (í, J=5.8 Hz, 2H), 3.83 (l, J=3.5 Hz, 2H), 3.15 (í, J=6.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.84 (d, =11.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). EiempBo 3 (3-{7-r3-(4-cianofenoxi)propi81°9°oxa°3.7° diazabiciclolí3.3.nnon°3°il>propiHcarba?pp?ato de ter-B t'üo, sal de ácido L-tartárico A ésíer fer-buíílico de ácido [3-(7-Bencil-9-oxa-3,7-diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-3-il)propil]carbámico, sal de ácido 4-clorobencenosulfónico (50.20 g, 88.36 mmol; ver Preparación C anlerior) se le agregó una mezcla de propan-2-ol (150 mL) y agua (50 mL), seguido de paladio sobre carbono al 5% (2.53 g, 5% peso relalivo, ca. 60% de pasía de humedad con agua). La mezcla resullaníe se hidrogenó en 2.5 bar e inmedialameníe se cálenlo a una lemperalura de 50°C. Una vez que la reacción íomó la canlidad requerida de hidrógeno, se enfrió a temperatura ambiente. El TLC (1:1 diclorometano:Solvente X, tinción de permanganato de potasio, X = 80:18:2 cloroformo:melanol:amonia acuosa al 35%) mostró que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con propan-2-ol (75 mL). A los lavados del filtrado y catalizador resultantes se les agregó carbonato de sodio acuoso 1 M (115 mL). La mezcla resultante se calentó a una temperalura de 55°C y se agregó 4-tolueno-sulfonato de 3-(4-cianofeno?i)propilo (30.71 g, 92.67 mmol; ver Preparación D anlerior). Esto proporcionó una mezcla que posteriormente se calentó a lemperatura de reflujo durante 4 horas. El TLC (1:1 diclorometano:X) mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó el solvente (236 mL) mediante destilación bajo presión reducida, manteniendo la temperalura debajo de 50CC. Se agregaron tolueno (220 mL) e hidróxido de sodio 1 M (100 mL) y la mezcla resultaníe se enfrió a íemperatura ambiente antes de que se agregara tolueno (30 mL) e hidróxido de sodio 1 M (50 mL) adicionales. Las fases se separaron y se agregó ácido cítrico al 10% p/p (250 mL) al orgánico retenido. Después de agitarse junios a temperatura ambiente durante 15 minutos, las fases se volvieron a separar. A la fase acuosa restante se le agregó acetato de isopropilo (550 mL) e hidróxido de sodio 5 M (150 mL). La agitación a temperatura ambiente, se llevó a cabo posteriormenle durante 10 minutos. Las fases se separaron una vez más y la fase orgánica se retuvo y lavó con una solución de cloruro de sodio al 20% p/p (50 mL). Se eliminó el solvente (100 mL) de la fase orgánica mediante destilado bajo presión reducida, manteniendo la temperatura debajo de 50°C. La mezcla restante se filtró mientras que estaba caliente para eliminar el material insoluble, el cual posteriormenle se lavó con acetato de isopropilo (50 mL). (En esta eíapa, si se desea, se puede aislar (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)carbamato de fer-butilo en forma neutral, a través de la concentración del filtrado resultante). La solución se volvió a calentar a una temperatura de 50°C antes de que se agregara ácido L-tartárico (13.42 g, 88.52 mmol), disuelto (mediante templado) en eíanol (150 mL), en el curso de 30 minulos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, originando la cristalización del producto de la solución. La solución se enfrió a una temperalura de 5°C, el producto se recolectó mediante filtración y la pasta del filtró se lavó con acéfalo de isopropilo (150 mL). El producío se secó lanío como fue posible en el filtro, posteriormente se secó en horno in vacuo (40°C, 24 horas) para producir el compuesto del sub-título en la forma de un sólido color blanco (44.00 g, 73.99 mmol, 84%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.65 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.51 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 (t, J=5.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.90 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.64 (t, =6.2 Hz, 2H), 2.24 (dd, =10.1, 5.8 Hz, 2H), 1.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). 1H RMN (400 MHz, D2O) d 7.75 (d, =9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, =8.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.12 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.01 (t, =7.2 Hz, 4H), 2.94 (t, J=6.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (quinteto, J=6.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J=10.8 Hz, 9H). Abreviaturas Et etilo eq. = equivalentes h hora(s) IPA = alcohol /so-propílico IPE = éter diisopropílico Me = metilo MIBC = 4-metil-2-pentanol MIBK = cetona de metil isobutilo min. = minuto(s) MPa = Mega Pascal Pd/C = paladio sobre carbono Pt/C = platino sobre carbono TLC = cromatografía de capa delgada Los prefijos n-, s-, i-, t- y ter- tienen sus significados usuales: normal, secundario, iso y terciario.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de una sal de ácido sulfónico de la fórmula I, o un solvato del mismo; en donde R1 representa alquilo de C1.6 (opcionalmente sustiíuido por uno o más susliíuyenles seleccionados de -OH, halo, ciano, niíro y arilo) o arilo; D represenía alquileno de C2.6 opcionalmenle ramificado, siempre que no représenle 1,1-C2.6 alquileno; R2 representa alquilo de C1. , perfluoroalquilo de C?_ o fenilo no sustituido, en donde el último grupo es opcionalmente sustiluido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.6, halo, nitro y alcoxi de d.6; y en donde cada grupo arilo, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente sustituido; en donde el proceso comprende hidrogenación de una sal de ácido sulfónico de la fórmula II, o un solvato del mismo; en donde R3 representa un grupo de protección amino el cual es lábil para hidrogenación, y R1, R2 y D son tal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solveníe que consiste esencialmente de agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico 2. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo para proporcionar una solución de una sal de la fórmula I en un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 20% v/v de otro solvente orgánico. 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IX, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 y D son tal como se definió aníeriormenle; R6 representa H, halo, alquilo de C?.ß, -OR9, -E-N(R10)R11) o, junto con R7, representa =O; R7 representa H, alquilo de C-?.6 o, junto con R6, representa =O; R9 representa H, alquilo de C?.6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R12a, -C(O)OR12 o -C(O)N(R13a)R 3b; R10 representa H, alquilo de C?.6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R12a, -C(O)OR12b,-S(O)2R12c, -[C(O)]pN(R13a)R13b o -C(NH)NH2; R11 representa H, alquilo de C?.6l -E-arilo o -C(O)R12d; R12a a R12d represenlan independieníemeníe, en cada surgimienlo cuando se uíiliza en la présenle ihvención, alquilo de C^.& (opcionalmenle sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R12a y R12d representan independienlemeníe H; R13a y R13b represenlan independieníemenle, en cada surgimienlo cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de C?.6 (opcionalmente sustiluido por uno o más sustiluyentes seleccionados de halo, arilo y Het4), arilo, Het5, o juntos representan alquileno de C3.6, opcionalmente interrumpido por un O átomo; E representa, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o alquileno de CL4; p representa 1 ó 2; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R14a)-, -J-S(O)2N(R14b)-, -J-N(R14c)S(O)2- o -J-O- (en donde en los últimos cuatro grupos, -J se adhiere al nitrógeno de anillo de oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R15a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R15b)-, - Z-N(R15o)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R15d)-, -Z-S(O)„-, -Z-O- (en donde en los úlíimos seis grupos, Z se adhiere al alomo de carbono que conliene R6 y R7), -N(R15e)-Z-, -N(R15f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R15g)-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z- (en donde en los últimos cuatro grupos, Z se adhiere al grupo R8); J representa alquileno de C-|.6 opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R14d)- o -N(R14e)S(O)2- y/o opcionalmenle susíiluido por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno de C^, opcionalmente interrumpido por -N(R15i)S(O)2- o -S(O)2N(R15j)-; a, b y c representan independientemeníe 0 ó 1; n représenla 0, 1 ó 2; R1 a a R14e represenlan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de C?.6; R15a representa H o, junto con un orfo-sustituyente simple en el grupo R8 (orfo-relativo a la posición en la cual se adhiere al grupo B), R15a representa alquileno de C2.4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo de C-?.6); ,15b representa H, alquilo de C ß o, junto con un orfo-sustituyente simple en el grupo R8 (orfo-relativo a la posición en la cual se adhiere el grupo B), R 5b representa alquileno de C2.4; ,15c a R1Sj representan independientemenle, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o alquilo de C?.6; R8 representa fenilo o piridilo, en donde ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de C-,.6 (opcionalmenle terminado por -N(H)C(O)OR 6a), alco?i de d.e, -N(R17a)R17b, -C(O)R17c, -C(O)OR17d, -C(O)N(R17e)R17f, -N(R17g)C(O)R 7h, -N(R17i)C(O)N(R17j)R17k, -N(R17m)S(O)2R16b, -S(O)2N(R17n)R16°, -S(O)2R16c, -OS(O)2R16d y/o arilo; y un orfo-sustituyente (orfo-relativo a la adhesión de B) pueden (i) junto con R 5a, representa alquileno de C2. opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo de o (ii) junto con R15b, representa alquileno de C2.4; R16a a R16d represenfan independienlemenle alquilo de CL 6. R17a y R17b represenlan independientemente H, alquilo de C1-6 o juntos representan alquileno de C3.6, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; R17c a R 7° representan independientemente H o alquilo de C?.6; y Het1 a Het5 representan independientemeníe, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de o?ígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos son opcionalmente sustiluidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de C?.6, alco?i de d.6l arilo, arilo?i, -N(R10a)R1BD, -C(O)R?BC, -C(O)OR18a, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h, -S(O)2N(R18l)(R18j) y/o -N(R18k)S(O)2R181; R 8a a R181 representan independientemente alquilo de C,. 6, arilo o R18a a R18k representan independientemente H; siempre que: (a) cuando R7 representa H o alquilo de C?-6; y A representa -J-N(R1 a)- o -J-O-, entonces: (i) J no. representa alquileno de CT O 1,1-C2.6 alquileno; y (ii) B no representa -N(R15b)-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R15e)-Z, -N(R15f)S(O)2-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z-; y (b) cuando R2 representa -OR9 o -E-N(R10)R11 en donde E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R1 a)-, -J-S(O)2-N(R14b)- o -J-O-; y (ii) B no representa -N(R15b)-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R15e)-Z, -N(R15f)S(O)2-Z- o -N(R15h)C(O)O-Z-; y (c) cuando A representa -J-N(R14c)S(O)2-, entonces J no representa alquileno de Ci o 1,1 -C2.6 alquileno; y (d) cuando R3 representa H o alquilo de C,^ y A representa -J-S(O)2N(R1 b)-, entonces B no représenla -N(R15 )-, -N(R15c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R15e)-Z-, -N(R15f)S(O)2-Z- o - N(R15h)C(O)O-Z-; y en donde cada grupo arilo y arilo?i, a menos que se especifique lo conlrario, es opcionalmente sustiluido; en donde el proceso comprende: (I) hidrogenar una sal de ácido sulfónico de la fórmula II, o un solvato del mismo; en donde R1, R2, R3 y D son lal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmenle en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico; y (II) sin aislarse, haciendo reaccionar la sal de ácido sulfónico de la fórmula I formada de esta manera, en donde R1 y D son tal como se definió anteriormente con base y (a) un compuesto de la fórmula X, en donde L3 representa un grupo de partida (por ejemplo, mesilato, tosilato, mesitilensulfonato o halo) y R6, R7, R8, A y B son tal como se definió anteriormeníe, o (b) para compuestos de la fórmula IX én los cuales A representa alquileno de C2 y R2 y R3 junios representan un grupo =O, un compuesto de la fórmula XI, en donde R8 y B son íal como se definió aníeriormeníe, o (c) para compueslos de la fórmula IX én los cuales A représenla CH2 y R6 represenía -OH o -N(H)R10, un compueslo de la fórmula XII, en donde Y representa -O- o -NR10- y R6, R8, R10 y B son tal como se definió anteriormente, en donde la reacción con el compuesto de la fórmula X, XI o XII se lleva a cabo en la presencia de un sistema de solveníe que comprende agua y un alcohol alquílico secundario C3.5. 4. Un proceso lal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcohol alquílico secundario C3.5 es isopropanol. 5. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal de la fórmula I se produce mediante hidrogenación en forma catalítica de la sal de la fórmula II. 6. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones aníeriores, caracíerizado porque la hidrogenación de la sal de la fórmula II se lleva a cabo en una lemperalura de 35°C o superior. 7. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 representa C?.6 alquilo saturado. 8. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa fer-butilo. 9. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa fenilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de metilo, halo y nitro. 10. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa 2,4,6-trimelil-fenilo. 11. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 representa bencilo, opcionalmenle subslituido por uno o más substituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, C?.6 alquilo, d.e alco?i, -N(R4a)R4b, -C(O)R4c, -C(O)OR4d, - C(O)N(R e)R f, -N(R4g)C(O)R4\ -N(R i)S(O)2R5a, -S(O)2R5b y/o -OS(O)2R5c, en donde R4a y R4b represenían independieníemeníe H, d.6 alquilo, o junios represenían C3.6 alquileno, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros, R4c a R4' representan independientemente H ó C1.6 alquilo y R5a a R5c representan independientemeníe d.6 alquilo. 12. Un proceso lal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R3 representa bencilo no substituido. 13. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo para proporcionar una sal de la fórmula la ó Ib, en donde R1 es tal como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6. 14. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el paso (I) se lleva a cabo par proporcionar una sal de la fórmula la ó Ib, en donde R1 es lal como se definió anleriormeníe en cualesquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6. 15. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo en la ausencia de ácidos y/o bases e?trañas. 16. Un proceso lal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 12, 14 y 15, caraclerizado porque la base empleada en el paso (II) es un carbonato de metal álcali. 17. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la base es carbonato de potasio o carbonato de sodio. 18. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 12 y 14 a 17, caracterizado porque la reacción del paso (II) es entre una sal de la fórmula E y un compuesto de la fórmula XII, tal como se define en la reivindicación 3. 19. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XII es 4-(o?iranilmeto?i)benzonitrilo. 20. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12 y de la 14 a la 19, caracterizado porque el fragmento estructural de la fórmula IXa, del compuesto de la fórmula IX que es producido finalmente, representa: 21. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12 y 14 a la 17, caracterizado porque la reacción del paso (II) es entre una sal de la fórmula I y un compuesto de la fórmula X, tal como se define en la reivindicación 3. 22. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de la fórmula X es 4-(2-bromoeto?i)-3-fluorobenzonitrilo o tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)etilo. 23. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12, 14 a la 17, 21 y 22, caracterizado porque el fragmento estructural de la fórmula IXa, del compuesto de la fórmula IX, el cual es producido finalmente representa: 24. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12 y 14 a la 17, caracterizado porque, en el compuesto de la fórmula IX el cual se produce: R1 representa fer-butilo; D representa -(CH2)2- ó -(CH2)3-; R6 representa H ó -OH; R7 representa H; A representa CH2; B représenla -Z-O-; Z représenla un enlace directo o CH2; y R8 representa fenilo substituido por ciano en la para-posición (relativa a B) y opcionalmente substituido por flúoro en la orto-posición (relativo a B). 25. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IX que se produce es seleccionado de: 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofeno?i)-2-hidro?ipropil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il}elilcarbamalo de fer-bulilo; (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofeno?i)et¡l]-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il}elil)carbamalo de fer-buíilo; (3-{7-[3-(4-cianofeno?i)propil]-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamalo de fer-bulilo, y sales y/o solvalos de los mismos. 26. Una mezcla que consiste esencialmente en: (1) una solución acuosa de un carbonato de metal álcali, y (2) 4-(o?iranilmeto?i)benzonitrilo. RESUIMEM Se proporciona un proceso para la preparación de una sal de ácido sulfóníco de la fórmula I, o un solvato del mismo, en donde el proceso comprende hidrogenar una sal de ácido sulfónico de la fórmula II, o un solvato del mismo; en la presencia de un sistema de solvente que consiste esencialmente en agua, un alcohol alquílico secundario C3.5 y no más de 15% v/v de otro solvente orgánico, en donde la sal de ácido sulfónico de la fórmula I es opcionalmente, sin aislamiento, convertida a un compuesto de la fórmula IX, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R6, R7, R8, A, B y D tienen los significados proporcionados en la descripción.