CN110498762B

CN110498762B - 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法

Info

Publication number: CN110498762B
Application number: CN201910799510.2A
Authority: CN
Inventors: 王文宽; 颜连忠; 师军寿; 郑长胜; 杨庆坤; 李卓华
Original assignee: Shandong Anxin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2019-08-28
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2020-10-27
Anticipated expiration: 2039-08-28
Also published as: CN110498762A

Abstract

本发明公开了一种(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]‑哌啶‑2‑甲酸乙酯的合成方法。该方法以Boc‑L‑焦谷氨酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜开环，转化为硫叶立德结构，再在酸性条件下与卤化剂进行取代反应，得到化合物2；化合物2在手性配体催化下经硼烷还原得到手性的α‑羟基卤代化合物3；化合物3脱除Boc保护，然后再碱性条件下胺基进攻卤原子构筑哌啶环，得到化合物5；化合物5中的氨基进行Boc保护，羟基磺酰化得到化合物7；化合物7在碱性条件下与苄氧胺取代物BnONHR’反应，再经酸性条件下脱Boc保护得到目标产物。该路线反应条件温和、反应成本低、环境污染少、适合大规模生产。

Description

一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体来说是涉及一种阿维巴坦关键中间体(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

背景技术

阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，可以长效的与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生，属于二氮杂双环辛酮化合物，与各类头孢菌素和碳氢霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。阿维巴坦化学名称为：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯。而(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯是制备阿维巴坦的关键中间体，该类化合物具有两个手性中心，合成难度大，广泛用于阿维巴坦和其他生物活性物质的制备，但由于目前价格昂贵，限制了其在药物合成中的应用。

专利WO2012172368A(CN103649051A)公开(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，如反应式一所示：

反应式一

该方法以Boc-L-焦谷氨酸乙酯为起始原料，经碱性开环、亚胺化、脱保护、碱性关环、还原、拆分得到(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯。在脱保护步骤，使用甲磺酸(MSA)，容易产生较大的杂质，使用碳酸氢钾进行关环时，反应放热非常明显，反应时间对反应影响较大，不适合大规模生产。

专利US20130296555公开了(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的另一种合成方法，如反应式二所示：

其中，

反应式二

该方法同样以Boc-L-焦谷氨酸乙酯为起始原料，经碱性开环、铱催化剂关环、选择性还原、Mitsnobu反应、氢氧化锂和巯基乙酸脱保护、三氟乙酸脱保护得到(2S,5S或5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯。该方法操作繁琐，使用了昂贵的铱催化剂，Mitsnobu反应使用大量的三苯基磷，导致废水量大、环境污染大，不适合大规模生产。

发明内容

本发明克服了上述合成路线的缺陷和不足，提供了一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的新的合成方法，该方法的反应温和、反应成本低、环境污染少、适合大规模生产。

本发明的技术方案是：一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，

(1)以Boc-L-焦谷氨酸酯为起始原料，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜开环，转化为硫叶立德结构，得到化合物1；

(2)化合物1在酸性条件下与卤化剂进行取代反应，得到卤化物化合物2；

(3)化合物2在手性配体催化下经硼烷还原得到手性的α-羟基卤代化合物3；

(4)化合物3在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基，得化合物4；

(5)化合物4在碱性条件下胺基进攻卤原子构筑哌啶环，得到化合物5；

(6)化合物5中的氨基进行Boc保护得到化合物6；

(7)化合物6在碱性条件下与磺酰氯进行反应，对化合物6中的羟基进行保护得到化合物7；

(8)化合物7在碱性条件下与苄氧胺取代物BnONHR’反应得到化合物8；

(9)化合物8在酸性条件下脱Boc保护得到(2S,5R)-5-(苄氧基)氨基)-2-哌啶甲酸乙酯。

合成路线如反应式三所示。

X＝卤化物Cl、Br、I。

反应式三

所述步骤(1)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲酸钠、乙酸钠等；反应温度为-20℃～20℃；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二甲基亚砜中的一种或多种溶剂的混合物；

所述步骤(2)使用的酸为盐酸、甲磺酸、三氟乙酸等，优选甲磺酸，所用卤化剂为氯化锂、溴化锂或者碘化钠；反应温度为20～40℃。反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物。

所述步骤(3)手性配体为：(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，反应温度为-20～20℃。

所述步骤(4)所使用的酸为盐酸、甲磺酸、三氟乙酸、浓硫酸等，温度为20～90℃，优选25℃。

所述步骤(5)所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基***啉等，反应温度为0～50℃，优选10～15℃。

所述步骤(6)所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基***啉等，反应温度为0～50℃，优选10～15℃。

所述步骤(7)所使用的磺酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯等，所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺等，反应温度为0～50℃，优选10～15℃。

所述步骤(8)所使用的苄氧胺取代物为BnONHBoc、BnONHNs、BnONHTs等；所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸铯，反应温度为20～90℃。

所述步骤(9)所使用的酸为三氟乙酸、硫酸、盐酸，温度为20～90℃，优选40℃。

优选的，发明的合成方法具体包括以下步骤：

(1)采用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂(体积比1:1～1.5)，加入叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜；降温至-15～-10℃，滴加Boc-L-焦谷氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；保温反应1～3小时，经后处理得到化合物1；

(2)以四氢呋喃为溶剂，搅拌下加入化合物1和溴化锂或者氯化锂；降温至-10～0℃滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，保温反应0.5-2h；缓慢升温至20～35℃反应6～12小时；经后处理得到化合物2；

(3)将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液溶于四氢呋喃中，-10～0℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～1.5h；滴加化合物2的四氢呋喃溶液，滴毕保持-5～0℃反应1～3h；经后处理得到化合物3；

(4)化合物3溶于四氢呋喃中，控温0～10℃滴加三氟乙酸，室温反应3～5h，真空浓缩得到油状物化合物4；

(5)化合物4溶于四氢呋喃中，-5～5℃下加入二异丙基乙胺，保温10～15℃下反应4～5h，反应完成后不处理直接进行下一步反应；

(6)10～15℃下，步骤(5)的反应液加入二异丙基乙胺和Boc酸酐，保温反应4～6h；经后处理得到化合物6；

(7)-5～5℃下，化合物6溶于二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺，滴加甲磺酰氯，10～15℃下搅拌反应4～6h；经后处理得到化合物7；

(8)15～25℃下，将BnONHBoc溶于二甲基乙酰胺中，加入到叔丁醇钾的二甲基乙酰胺溶液中，保持温度15～25℃，搅拌20～40min，其后变成浆液，将化合物7溶于二甲基乙酰胺溶液中，加至浆液中，将混合物加热至35～45℃，保持3～4h，然后20～25℃反应10～15h；经后处理得到化合物8；

(9)15～25℃下将化合物8溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，将溶液加热至35～40℃，保持反应5～10h；经后处理得到目标产物。

进一步的，

所述步骤(1)叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜与Boc-L-焦谷氨酸乙酯的摩尔比为1.0～3.0:1.0～1.5:1；优选1.0～1.5:1.1～1.3:1。所述步骤(1)的后处理为：反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、真空浓缩得化合物1。

所述步骤(2)使用的甲磺酸、溴化锂(或者氯化锂)与化合物1的摩尔比为0.95～1.5:1.05～2.0:1；所述步骤(2)的后处理为：反应结束后，真空浓缩，加入萃取有机溶剂和水，分液，有机相洗涤、干燥，真空浓缩至干得化合物2。

所述步骤(3)手性配体(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷四氢呋喃与化合物2的摩尔比为0.5～1.5:1.01～3:1；所述步骤(3)的后处理为：反应完成后，稀盐酸调节pH6-7，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥，浓缩得油状物化合物3。

所述步骤(4)三氟乙酸与化合物3的摩尔比为6～8:1。

所述步骤(5)二异丙基乙胺与化合物3的摩尔比为2～10:1，优选2～4:1。

所述步骤(6)二异丙基乙胺、Boc酸酐与化合物3的摩尔比为1.0～1.5:1.1～1.5:1。所述步骤(6)的后处理为：反应完成后，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相洗涤、干燥、浓缩得黄色油状物，经柱层析(体积比乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得化合物6。

所述步骤(7)所使用甲磺酰氯、二异丙基乙胺与化合物6的摩尔比为1.05～1.1:2～4:1。所述步骤(7)的后处理为：反应完成后，加入水和二氯甲烷萃取，有机相洗涤、干燥、浓缩得油状物化合物7。

所述步骤(8)所使用BnONHBoc、叔丁醇钾和化合物7的摩尔比为1.05～1.8:1.01～2.0:1；所述步骤(8)的后处理为：反应完成后，加入水和二氯甲烷萃取，有机相洗涤、干燥、浓缩得油状物化合物8。

所述步骤(9)三氟乙酸与化合物8的摩尔比为6～8：1；所述步骤(9)的后处理为：反应完成后，溶液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8.5-9.5，分液，有机相洗涤、干燥、浓缩得化合物9。

本发明的有益效果是：本发明利用上述方法制得阿维巴坦关键中间体(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯，相对于其他合成路线，该路线反应条件温和、反应成本低、环境污染少、适合大规模生产。

具体实施方式

实施例1：

向反应瓶中加入四氢呋喃(540mL)和二甲基亚砜(650mL)，叔丁醇钾(78.6g)，室温搅拌0.5h，搅拌下加入三甲基碘化亚砜(154g)，控温0～10℃搅拌1h。降温控温-15～-10℃，滴加BOC-L-焦谷氨酸乙酯(150g)的四氢呋喃溶液(180mL)。保温反应2h，TLC监控原料消失，控温-15～-10℃向反应釜中滴加饱和氯化铵溶液(700mL)，加入乙酸乙酯(1000mL)，分出乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化铵洗，干燥，真空浓缩得白色固体化合物1(184g，收率90.3％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.44(9H,s)，1.96(1H,m)，2.12(1H,m)，2.31(2H,m)，3.40(6H,s)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，4.39(1H,s)，5.42(1H,d)。

实施例2

向反应瓶中加入四氢呋喃(600mL)，搅拌下加入化合物1(100g)，溴化锂(29.86g)，室温搅拌。降温，控温-10～0℃滴加甲磺酸(30.29g)的四氢呋喃(100mL)溶液。保温反应0.5h。缓慢升温至20～35℃反应，反应10小时。反应结束后，真空浓缩出大部分溶液。加入甲基叔丁基醚(200mL×3)和水(200mL)，分液，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得固体化合物2(81g，收率80.2％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.45(9H,s)，1.92(1H,m)，2.24(1H,m)，2.81(2H,m)，3.92(2H,m)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，5.14(1H,d)。

实施例3

将1M(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液(114mL)溶于四氢呋喃(320mL)中，-10～0℃下加入1M硼烷四氢呋喃溶液(680mL)，保持反应1h，滴加含有实施例2中化合物2(80g)的四氢呋喃溶液(100mL)，保持0℃反应2h，HPLC检测反应完成后，用0.5N稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯(400mL)萃取，乙酸乙酯相以水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物化合物3(72g，收率89.5％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.30(3H,t)，1.45(9H,s)，1.59-1.92(3H,m)，2.01(1H,m)，3.23(1H,m)，3.35(1H,m)，3.58(1H,m)，4.22(2H,m)，4.34(1H,m)，5.22(1H,d)。

实施例4

将实施例3中化合物3(70.2g)加入四氢呋喃(200mL)溶解，控温0～10℃滴加三氟乙酸(70mL)，室温反应4h，HPLC监控反应至符合标准，真空浓缩得到油状物化合物470g，按收率100％进行下步反应。

实施例5

将实施例4中化合物4溶于四氢呋喃(200mL)中，0℃下加入二异丙基乙胺(51.6g)，保持10-15℃下反应4h，HPLC监控至符合标准，反应完成后不处理直接进行下一步反应。

实施例6

10-15℃下，向实施例5中化合物5的反应液加入二异丙基乙胺(25.8g)，Boc酸酐(56.7g)，10-15℃下搅拌5h，反应完成后，加入乙酸乙酯(200mL×3)和水(200mL)萃取，乙酸乙酯相以水、饱和碳酸氢钠溶液、柠檬酸水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得化合物6(39.3g，收率72.6％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.28(3H,t)，1.45(9H,s)，1.73(3H,m)，1.98(1H,m)，2.31(1H,m)，2.74(1H,m)，3.64(1H,m)，4.20(2H,m)，4.65-4.82(1H,d)。

实施例7

0℃下，将实施例6中化合物6(27.3g)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入二异丙基乙胺(27.3g)，滴加甲磺酰氯(12.6g)，10-15℃下搅拌5h，反应完成后，加入水(200mL)、二氯甲烷(200mL×3)萃取，二氯甲烷相以水、饱和碳酸氢钠溶液、柠檬酸水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物化合物7(33.3g，收率94.9％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.45(9H,s)，1.76(1H,m)，2.19(1H,m)，2.35(1H,m)，2.88(1H,m)，3.04(1H,s)，4.20(2H,m)，4.28(1H,m)，4.37(1H,m)，4.61(1H,m)，4.85(1H,d)。

实施例8

15-25℃下，将BnONHBoc(5.8g)溶于DMAc(20mL)中，加入到叔丁醇钾(2.91g)的DMAc(40mL)溶液中，保持温度15-25℃，搅拌0.5h，其后变成浆液，将实施例7中的化合物7(7.0g)溶于DMAc(20mL)中，加至浆液中，将混合物加热至40℃，保持3.5h，然后20℃反应12h。反应完成后，加入水(100mL)、二氯甲烷(100mL×3)萃取，二氯甲烷相以水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物化合物8(7.1g，收率74.3％)。[¹HNMR(CDCl₃)，400MHz]δ:1.28(3H,t)，1.42(9H,s)，1.52(9H,s)，1.69-1.75(1H,m)，1.87(2H,m)，2.05(1H,s)，2.22(1H,m)，3.52(1H,m)，4.03(1H,m)，4.13(1H,m)，4.18(2H,m)，4.52(2H,s)4.85(2H,s)，7.34(5H,m)。

实施例9

15-25℃下将实施例8中的化合物8(7.1g)溶于二氯甲烷(60mL)中，然后加入三氟乙酸(7mL)，将溶液加热至35-40℃，保持反应8h，然后溶液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值为9，分液，二氯甲烷相以水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物9(3.3g，HPLC>99％，收率80.2％)。[¹HNMR(DMSO)，400MHz]δ:1.27(3H,t)，1.45(1H,m)，1.64-1.74(1H,m)，1.87(1H,m)，2.13(1H,m)，2.63(1H,m)，3.13(1H,m)，3.39(1H,m)，3.92(1H,m)，4.18(2H,m)，4.58(2H,s)，7.31(5H,m)。

Claims

1.一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，

(1)采用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂，加入叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜；降温至-15～-10℃，滴加Boc-L-焦谷氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；保温反应1～3小时，经后处理得到化合物1；

(2)以四氢呋喃为溶剂，搅拌下加入化合物1和溴化锂或者氯化锂；降温至-10～0℃滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～2h；缓慢升温至20～35℃反应6～12小时；经后处理得到化合物2；

(9)15～25℃下将化合物8溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，将溶液加热至35～40℃，保持反应5～10h；经后处理得到(2S,5R)-5-(苄氧基)氨基)-2-哌啶甲酸乙酯；

其中，X＝Cl或者Br；R＝Ms；R’＝Boc。