MX2007016134A - Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, degustantes y mejoradores de degustacion. - Google Patents

Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, degustantes y mejoradores de degustacion.

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Vincent Darmohusodo
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Farid Bakir
Sara L Adamski-Werner
Qing Chen
Marketa Lebl-Rinnova
Rachel D A Kimmich
Xiao-Qing Tang
Rhondi Shigemura
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Abstract

Las invenciones descritas en la presente se relacionan a compuestos amida bi-aromáticos artificiales que, cuando están en contacto con composiciones farmacéuticas o bebidas o alimentos comestibles en concentraciones preferiblemente en el orden de aproximadamente 100 ppm o menores, sirven como modificadores del sabor dulce, agentes endulzantes, o mejoradores del sabor dulce, para su uso en alimentos, bebidas, y otros productos comestibles, o productos o composiciones medicinales que se administran oralmente, opcionalmente en la presencia de, o al mezclar con agentes saborizantes convencionales tales como edulcorantes de sacárido naturales conocidos y edulcorantes artificiales previamente conocidos.

Description

AMIDAS BIS-AROMÁTICAS Y SUS USOS COMO MODIFICADORES DE SABOR DULCE. DEGUSTANTES. Y MEJORADORES DE DEGUSTACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el descubrimiento de modificadores de sabor o degustación, tales como agentes saborizantes y mejoradores de sabor o degustación, más particularmente, modificadores de degustación dulce, agentes endulzantes y mejoradores de sabor dulce, para alimentos, bebidas y otros comestibles o productos o composiciones medicinales administrados oralmente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante siglos, varias composiciones y/o compuestos naturales y no naturales se han agregado a alimentos comestibles (digeribles), bebidas, y/o composiciones medicinales oralmente administradas para mejorar su sabor. Aunque se ha conocido que existen sólo unos pocos tipos básicos de "sabores", la base biológica y bioquímica de percepción de sabor se entendió mal, y se han descubierto grandemente la mayoría de los agentes de mejoramiento de sabor o modificación de sabor por simple proceso de prueba y error. Ha habido un progreso reciente significativo para identificar agentes saborizantes naturales útiles, tales como por ejemplo, edulcorantes que se derivan de edulcorantes de sacárido naturales, tales como por ejemplo, eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol. Existen también progresos recientes para identificar terpenoides naturales, flavonoides, o proteínas como edulcorantes potenciales. Véase, por ejemplo, un artículo reciente intitulado "Noncariogenic Intense Natural Sweeteners" por Kinhorn et al. (Med Res Rev (1998)18(5):347-360), la cual discute recientemente materiales naturales descubiertos que son mucho más intensamente dulces que los edulcorantes naturales comunes tales como sacarosa, fructuosa, glucosa, y similares. De manera similar, ha habido un progreso reciente para identificar y comercializar nuevos edulcorantes artificiales, tales como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa y alitame, etc., véase un artículo reciente por Ager, eí al. (Angew Chem Int. Ed. (1998)37:1802-1817). La descripción completa de las dos referencias identificadas anteriormente se incorporan por consiguiente en la presente para referencia, para el propósito de describir al menos una parte del conocimiento de aquellos con experiencia ordinaria en la técnica con respecto a agentes edulcorantes conocidos. Sin embargo, permanece en la técnica una necesidad de agentes saborizantes y/o edulcorantes nuevos y mejorados. El descubrimiento de nuevos edulcorantes de "Alta Intensidad" (es decir, muchas veces más dulces que la sacarosa) puede ser de valor considerable especialmente si los nuevos compuestos inducen la percepción de dulzor cuando se utilizan en concentraciones extremadamente bajas. Similarmente cualesquier compuestos que, cuando se utilizan en concentraciones muy bajas multiplican significativamente (mejoran) el dulzor de los edulcorantes naturales o artificiales conocidos, de modo que se pueda requerir menos de los edulcorantes calóricos conocidos, mientras se mantiene o amplifica el sabor percibido de los edulcorantes naturales, pueden ser de una utilidad y valor muy alto en vista de la incidencia rápidamente incrementada de ganacia de peso indeseable en humanos y/o enfermedades asociadas tales como diabetes, aterosclerosis, etc. En años recientes, se ha hecho un progreso sustancial en la biotecnología en general, y en el mejor entendimiento de fenómenos biológicos y bioquímicos subyacentes de la percepción del sabor. Por ejemplo, las proteínas receptoras de sabor se han identificado recientemente en mamíferos que están implicados en la percepción del sabor. Particularmente, dos diferentes familias de los receptores acoplados con la proteína G se cree están implicados en la percepción del sabor. Se han identificado los T2R y los T1 R (Véase por ejemplo, Nelson, et al., Cell (2001 ) 106(3):381 -390; Adler, er a/., Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, er a/., Cell (2000) 100:703-711 ; Matsunami, et al., Number (2000) 404:601 -604; Li, er a/., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al., Nature Neuroscience (2001 ) 4(S):492-498: Patente Norteamericana 6,462,148; y las publicaciones PCT WO 02/06254, WO 00/63166 de la técnica, WO 02/064631 y WO 03/001876, y la Publicación de Patente Norteamericana US 2003-0232407 A1 ). Las descripciones completas de los artículos, las solicitudes de patentes y las patentes expedidas citadas inmediatamente de manera anterior y por consiguiente se incorporan en la presente para referencia, para todos los propósitos, incluyendo sus descripciones de las identidades y las estructuras de las proteínas receptoras de sabor de mamíferos de los T2R y los T1 R y métodos para expresar artificialmente aquellos receptores en líneas celulares y utilizando líneas celulares resultantes para compuestos de selección como agentes saborizantes "sabrosos" o "dulces". Mientras que la familia T2R incluye más de 25 genes que están implicados en la percepción de sabor amargo, los T1 R sólo incluyen tres miembros, T1 R1 , T1 R2 y T1 R3 (véase Li, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966). Recientemente, se descubrió en la WO 02/064631 y/o WO 03/001876 que ciertos miembros T1 R, cuando se co-expresan en líneas celulares de mamífero adecuadas, se ensamblan para formar receptores de sabor funcionales. Se encontró que la co-expresión del T1 R2 y el T1 R3 en una célula huésped adecuada resulta en un receptor de sabor "dulce" T1 R2/T1 R3 funcional que responde a diferentes estímulos de sabor incluyendo edulcorantes artificiales y de origen natural (Véase Li, et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966). Las referencias citadas anteriormente describen también ensayos y/o tamices de rendimiento elevado que miden la actividad receptora T1 R1/T1 R3 o T1 R2/T1 R3 por formación de imágenes fluorométricas en la presencia de compuestos objetivo. Se reportó recientemente en la Solicitud de Patente Norteamericana Número US 2005/0084506 A1 , y en la Publicación PCT Número WO2005041684, que diversos compuesto amida pueden, a concentraciones muy bajas de algunos micromoles o menos, servir como agentes sabrosos y/o endulzantes, y/o mejoradores del sabor sabroso y/o dulce. Los textos completos de US 2005/0084506 A1 y WO2005041684 se incorporan por esto en la presente para referencia, para todo propósito, incluyendo el propósito de sus descripciones de géneros y subgéneros particulares de compuestos amida con actividad como agentes endulzantes y/o mejoradores del sabor dulce. Se describe en la presente una nueva clase de compuestos amida bis-aromáticos los cuales, a causa de sus estructuras particulares, a concentraciones inesperadamente bajas sirven como compuestos que mejoran el sabor o saborizantes dulces inesperadamente superiores y/o de alta intensidad en composiciones comestibles. Estos compuestos son particularmente valiosos cuando se usan como edulcorantes de alta intensidad en combinación con otros edulcorantes conocidos pero menos potentes, tales como por ejemplo edulcorantes de sacáridos, de manera que permitan la formulación de composiciones comestibles que comprenden bajos niveles de los edulcorantes anteriormente conocidos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las invenciones descritas y/o reclamadas en la presente tiene muchos aspectos, muchos de los cuales se relacionan a métodos para fabricar o utilizar composiciones comestibles que contienen ciertos compuestos de origen no natural que tienen la estructura genérica mostrada posteriormente en la Fórmula (I), o una o más sales comestiblemente aceptables del mismo: 0) en donde Ar1, Ar2, L, R1, R2, R3, R4, R5 m y m', algunos de los cuales son opcionales, pueden ser y se definen independientemente además en diversas maneras, como se detalla además posteriormente en la descripción detallada de la invención. Sin embrago se requiere que para todos los compuestos de la Fórmula (I), L sea un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, los grupos Ar1 y Ar2 se seleccionen independientemente de grupos de anillos aromáticos, es decir grupos de anillo arilo o heteroarilo, y que R5 sea un grupo orgánico. En algunos aspectos de los compuestos de la Fórmula (I): i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado; ii) m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; iii) m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C C6; v) L es un átomo de carbono o nitrógeno; vi) R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C C6; vii) R4 está ausente, o es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C-rC6; vii i)- R5 es un radical orgánico de C-pC que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado opcionalmente comprende uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C^Ce; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), L es un átomo de carbono. Por ejemplo, en muchos aspectos de las invenciones descritas aquí se relacionan a un compuesto amida que tienen la estructura: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de un fenilo, o anillos heteroarilo monocíclico; ii) m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 ó 2; iii) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, N02, SH, SO3H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C C4; iv) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un alquilo de Ci-C4, v) R5 es un alquilo ramificado de C3-C10 que comprende opcionalmente uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, un halógeno, y un radical orgánico de C^-C6; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. Alternativamente, en algunos aspectos relacionados de los compuestos de la Fórmula (I): i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado; ii) m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2,. 3, 4, ó 5; iii) m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C C6; v) L es un átomo de carbono; vi) R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de Gp c6; vii) R4 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C6; y viii) R5 es un radical orgánico de CpC que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado comprende opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de CrC6; En aún otros aspectos de los compuestos amida de la Fórmula (I): a) Ar1 y Ar2 son fenilo independientemente seleccionado ó anillos heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, b) cada R y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CN, CH2OH, CH20CH3, CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, metoxi, etoxi, e isopropoxi, c) R3 y R4 son metilo, y d) R5 es un alquilo ramificado de C3-C10. Muchos de los compuestos amida de la Fórmula (I) descritos aquí son compuestos novedosos que no se han reportado previamente en la técnica anterior. Muchos de los compuestos "amida" de la Fórmula (I) y sus subgéneros que se muestran en lo siguiente se unen a y/o activan receptores de sabor dulce T1 R2/T1 R3 in-vitro, a concentraciones inesperadamente bajas en el orden micromolar o menor. Los compuestos amida de la Fórmula (I) se cree también que interactúan de manera similar con receptores de sabor dulce de animales o humanos in vivo como se ha confirmado en algunos casos por pruebas de sabor humanas reales de algunos de los compuestos de la Fórmula (I), como se describen aquí. Por consiguiente, la mayor parte o todos los subgéneros y especies de los compuestos "amida" de la Fórmula (I) descritos además a continuación pueden, a concentraciones útiles y con frecuencia sorprendentemente bajas, preferiblemente en el orden de unos cuantos micromoles o menos o unas cuantas ppm o menos, utilizarse en composiciones comestibles como agentes endulzantes o mejoradores de agentes endulzantes, para inducir o mejorar el sabor dulce de las composiciones comestibles. Por consiguiente, en algunas modalidades, la invención se relaciona a métodos para modular el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o un precursor del mismo, y b) combinar al menos un producto comestible o medicinal o al menos un precursor del mismo con al menos una cantidad que modula el sabor dulce de al menos un compuesto amida de origen no natural, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forma un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida está dentro del alcance de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) como se describe o se muestra en lo siguiente, o cualquiera de sus diversos géneros o subgéneros de compuestos o compuestos de especies, o sus sales comestiblemente aceptables, como se describen además en lo siguiente: O) La invención se relaciona también con los productos comestibles o medicinales producidos por los métodos y/o procesos mencionados anteriormente, y con productos o composiciones comestibles o medicinales, o uno o más de sus precursores, que contienen los compuestos amida de la Fórmula (I), incluso si aquellos productos o composiciones no se elaboran por el proceso citado en la presente. En muchas modalidades, uno o más de los compuestos amida de la Fórmula (I) identificados además, descritos y/o reclamados en la presente, o una sal comestiblemente aceptable de la misma, pueden utilizarse individualmente, o en mezclas o en combinación con otros compuestos dulces conocidos, o edulcorantes conocidos, o utilizados como mejoradores de sabor en composiciones de alimentos, bebidas y medicinas comestibles, para consumo humano o animal. En algunas modalidades, la invención se relaciona a compuestos novedosos, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, compuestos de modificación de sabor y/o composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula (I), y sus diversos compuestos de subgéneros y especies. En algunas modalidades, la invención se relaciona a composiciones comestibles o medicinales adecuadas para consumo humano o animal, o precursores de los mismos, que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal comestible o farmacéuticamente aceptable de los mismos. Estas composiciones incluirán de preferencia productos comestibles tales como alimentos o bebidas, productos o composiciones medicinales, pretendidas para administración oral, y productos higiénicos orales, y aditivos que cuando se agregan a estos productos modulan el sabor o degustación de los mismos, particularmente mejorando (incrementando) el sabor dulce de los mismos. La presente invención se relaciona también a géneros y especies novedosos de compuestos amida dentro del alcance de los compuestos de la Fórmula (I), y derivados, agentes saborizantes, productos o composiciones comestibles o medicinales, incluyendo agentes endulzantes y mejoradores de sabor que contienen los mismos. La discusión anterior simplemente resume ciertos aspectos de las invenciones y no se pretende, ni debe interpretarse, como que limita la invención de cualquier forma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de varias modalidades de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente y a los dibujos y Tablas químicas y su descripción previa y siguiente. Antes de los compuestos presentes, las composiciones, y/o métodos se describen y se manifiestan, se entenderá que a menos que se indique de otra manera específicamente por las reivindicaciones, la invención no se limita a alimentos específicos o métodos de preparación alimenticia, los portadores o formulaciones comestibles o farmacéuticas, o a modos particulares para formular los compuestos de la invención en los productos o composiciones comestibles o medicinales pretendidos para administración oral, debido a que alguien con experiencia ordinaria en las técnicas relevantes está bien consciente, tales cosas pueden por supuesto, variar. Se entenderá también que la terminología utilizada en la presente es para propósitos de describir modalidades particulares solamente y no se pretende ser limitante.
Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "producto medicinal" incluye tanto composiciones sólidas como líquidas que son materiales no tóxicos ingeribles que tienen un valor medicinal o comprenden agentes medicinalmente activos tales como jarabes para la tos, gotas para la tos, aspirinas y tabletas medicinales masticables. Un producto higiénico oral incluye sólidos y líquidos tales como pasta dental o enjuague bucal. Un "portador o excipiente comestible, biológica o medicinalmente aceptable" es un medio sólido o líquido y/o la composición que se utiliza para preparar una forma de dosis deseada del compuesto inventivo, para administrar el compuesto inventivo en una forma dispersa/diluida, de manera que la efectividad biológica del compuesto inventivo se maximiza. Un portador comestible, biológica o medicinalmente aceptable incluye muchos ingredientes alimenticios comunes, tales como agua en jugos neutros, acídicos o de pH básico, de frutas o de vegetales, vinagre, marinadas, cervezas, vino, agua natural/emulsiones grasas tales como leche o leche condensada, azucares tales como sacarosa, fructosa, glucosa, y similares, alcoholes de azúcar tales como eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, y similares, aceites comestibles y materia grasa, ácidos grasos, oligómeros de peso molecular bajo de propilenglicol, glicerilésteres de ácidos grasos, dispersiones o emulsiones de tales sustancias hidrofóbicas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas de trigo, solventes tales como etanol, diluyentes comestibles sólidos tales como polvos o harinas vegetales, u otros vehículos líquidos; auxiliares de dispersión o de suspensión; agentes activos de superficie; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsificantes; conservadores; aglutinantes sólidos; lubricantes y similares, o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Un "sabor" en la presente se refiere a la percepción del sabor y/o el olor en un sujeto, el cual incluye dulce, agrio, amargo, acre y otros. El sujeto puede ser un ser humano o un animal. Un "agente saborizante" en la presente se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que induce un gusto o sabor en un animal o un ser humano. Un "modificador de sabor" en la presente se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable que modula, incluyendo el mejoramiento o potencialización, e induciendo los sabores y/u olores de un agente saborizante natural o sintético en un animal o un ser humano. El "agente endulzante", o "compuesto dulce" en la presente se refiere a cualquier compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que produce una percepción de sabor dulce detectable en un sujeto humano, por ejemplo, sacarosa, fructuosa, glucosa y otros edulcorantes basados en sacárido natural conocidos, o edulcorantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame, Sucralosa y similares como se discute en la presente además. Aunque no se desea estar unido por teoría, los agente saborizantes dulces se cree que son agonistas de las proteínas receptoras de sabor dulce T1 R2 T1 R3 in vitro e in vivo. Muchos de los compuestos amida descritos en la presente son agentes endulzantes, cuyo sabor dulce es perceptible por un humano./ Un "mejorador del sabor dulce" en la presente se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que mejora, potencia o multiplica el sabor dulce de otro agente saborizante natural o sintético en una composición comestible. Por ejemplo, un mejorador del sabor dulce puede incrementar o multilplicar el sabor dulce de una composición comestible, cuando se usa en combinación con otro agente endulzante (por ejemplo, un edulcorante, tal como sacarosa, fructosa, glucosa, sacarina, aspartame, Sucralosa, efe). Mientras que el mejorador de sabor dulce puede tener también un sabor dulce en algunas concentraciones cuando se usa en ausencia de otros edulcorantes, el mejoramiento del sabor dulce se presenta cuando el mejorador de sabor dulce se usa en combinación con otro agente endulzante con el resultado de que el dulzor resultante percibido por un sujeto es mayor que los efectos aditivos atribuibles al propio sabor dulce (si se presenta) del mejorador de sabor dulce, más el dulzor atribuible a la presencia del otro agente endulzante. Mientras no se desee limitarse por la teoría, por lo menos en algunos casos, el mejoramiento del sabor dulce puede presentarse si el mejorador de sabor dulce (tal como uno de los compuestos amida de la Fórmula (I)) funciona como un modificador alostérico de la actividad de las proteínas receptoras de sabor dulce T1 R2/T1 R3 in vitro o in vivo. Un "modificador de sabor dulce" en la presente se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que modula, que incluye mejorar o potencializar, induciendo y bloqueando el sabor dulce de agentes endulzantes naturales o sintéticos, por ejemplo, sacarosa, fructuosa, glucosa y otros edulcorantes basados en sacáridos naturales conocidos, o edulcorantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares en un animal o un ser humano. Un "compuesto que activa un receptor dulce" en la presente se refiere a un compuesto que activa un receptor dulce, tal como un receptor T1 R2 T1 R3. Un "compuesto que modula el receptor dulce" en la presente se refiere a un compuesto que modula (activa, mejora o bloquea) un receptor dulce. Una "cantidad que modula el sabor dulce" en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficiente para alterar (ya sea incrementar o disminuir) el sabor dulce en un producto o composición comestible o medicinal, o un precursor del mismo, suficientemente para percibirse por un sujeto humano. Un margen moderadamente amplio de una cantidad que modula el sabor dulce puede ser desde aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm, o un margen estrecho desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm. Los márgenes alternativos de las cantidades que modulan el sabor dulce pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm, desde aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad de agente endulzante" en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto (incluyendo los compuestos de la Fórmula (I), así como también edulcorantes conocidos) que es suficiente para inducir un sabor dulce en un producto o composición comestible o medicinal, o un precursor de los mismos, como se percibe por un sujeto humano. Un intervalo bastante amplio de una cantidad de agente endulzante para los compuestos de la Fórmula (I) puede ser de aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm, o un intervalo más estrecho de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm. Intervalos alternativos de cantidades del agente endulzante pueden ser de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm, de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm, o de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad que mejora el sabor dulce" en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficiente para mejorar, potenciar, o multiplicar el sabor dulce de uno o más agentes saborizantes naturales o sintéticos, o mezclas de los mismos (por ejemplo, sacarosa, fructuosa, glucosa y otros edulcorantes basados en sacáridos naturales conocidos, o edulcorantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame y similares como se discute además en la presente) en un producto o una composición comestible o medicinal. Un margen moderadamente amplio de una cantidad que mejora el sabor dulce puede ser desde aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm, o un margen estrecho desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm. Los márgenes alternativos de cantidades que mejoran el sabor dulce pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm, desde aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad que modula el receptor dulce" en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para modular (activar, mejorar, o bloquear) un receptor dulce. Un intervalo preferente de una cantidad que modula el receptor dulce es 1 pM a 100 mM y más preferentemente 1 nM a 100 µ? y más preferentemente 1 nM a 30 µ?. Una "cantidad que modula o activa un receptor T1 R1 T1 R3" es una cantidad del compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor T1 R2/T1 R3. Estas cantidades son de preferencia las mismas como las cantidades que modulan el receptor dulce. Un "receptor dulce" es un receptor de sabor que puede modularse por un compuesto dulce. De preferencia, un receptor dulce es un receptor acoplado de proteína G, y más preferiblemente el receptor dulce es un receptor T1 R2 T1 3. Muchos compuestos de la Fórmula (I) pueden modular un receptor dulce y de preferencia son agonistas del receptor T1 R2/T1 R3. Un agonista de este receptor tiene el efecto de activar la cascada de señalización de la proteína G. En muchos casos, este efecto agonista del compuesto en el receptor produce también un sabor dulce percibido en una prueba de sabor. Es deseable, por lo tanto que tales compuestos inventivos sirvan como un reemplazo para sacarosa, fructuosa, glucosa y otros edulcorantes basados en sacáridos naturales conocidos, o edulcorantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame y similares, o mezclas de los mismos como se discute además en la presente. Un "efecto sinergístico" se relaciona con el sabor dulce mejorado de una combinación de compuestos dulces o compuestos que activan el receptor, en comparación con la suma de los efectos de sabor o efectos asociados con el sabor asociados con cada compuesto individual. En el caso de los compuestos mejoradores dulces, un efecto sinergístico en la efectividad de un edulcorante puede indicarse para un compuesto de la Fórmula (I) que tiene una relación de EC50 (definida más adelante) de 2.0 o más, o de preferencia 5.0 o más, o 10.0 o más, o 15.0 o más. Un efecto sinergístico puede confirmarse por pruebas de degustación en humanos, como se describe en otra parte en la presente. Como se usa en la presente, "Grados Brix" o "brix" (símbolo °Bx) se refiere a una medición de la relación de masa de sacarosa disuelta a agua en un líquido. Se mide con un sacarímetro que mide la gravedad específica de un líquido, o más fácilmente con un refractómetro. Una solución de 25 °Bx tiene 25 gramos del azúcar sacarosa por 100 gramos de líquido. O, dicho de otra manera, hay 25 gramos del azúcar sacarosa y 75 gramos de agua en los 100 gramos de solución. Cuando los compuestos descritos en la presente incluyen uno o más centros quirales, la estereoquímica de tales centros quirales puede estar independientemente en la configuración R o S o una mezcla de las dos. Los centros quirales pueden diseñarse además como R o S o R, S o d, D, I, L o d, I, D, L. De manera correspondiente, los compuestos amida de la invención, si pueden presentarse en una forma ópticamente activa, pueden realmente presentarse en la forma de una mezcla racémica de enantiómeros, o en la forma de cualquiera de los enantiómeros separados en forma sustancialmente aislada y purificada, o como una mezcla que comprende cualesquiera proporciones relativas de los enantiómeros. Con respecto a los compuestos descritos en la presente, el sufijo "eno" agregado a cualquiera de los términos descritos anteriormente significa que el sustituyente se conecta a otras dos partes en el compuesto. Por ejemplo, "alquileno" es (CH2)n, "alquileno" es tal porción que contiene una doble unión y "alquinileno" es tal porción que contiene una triple unión. Como se utiliza en la presente, "residuo de hidrocarburo" se refiere a un subgrupo o radical químico dentro de un compuesto químico más grande, el cual contiene sólo átomos de carbono e hidrógeno. El residuo de hidrocarburo puede ser alifático o aromático, de cadena recta, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. En muchas modalidades los residuos de hidrocarburo son de tamaño dimensional y peso molecular limitados, y pueden comprender 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. El residuo de hidrocarburo, cuando se describe como "sustituido", contiene o se sustituye con uno o más heteroátomos independientemente seleccionados tales como O, S, N, P o los halógenos (flúor, cloro, bromo, y yodo), o uno o más grupos sustituyentes que contienen heteroátomos (OH, NH2,N02, S03H, y similares) además de los átomos de carbono e hidrógeno del residuo sustituyente. Los residuos de hidrocarburo sustituidos pueden contener también grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares, o contener heteroátomos insertados en la "cadena principal" del residuo de hidrocarburo. Como se usa en la presente, grupo o residuo "inorgánico" se refiere a sustituyentes de un radical neutro, catiónico o aniónico en las moléculas orgánicas descritas o reclamadas en la presente que tienen desde uno hasta 16 átomos que no incluyen carbono, pero contienen otros heteroátomos de la tabla periódica que preferentemente incluyen uno o más átomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, O, N, S, uno o más halógenos, o iones de metal de álcali o metal de tierras alcalinas. Ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, H, Li+, Na+, K+, Zn++, Mg++, Ca++, halógenos, los cuales incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo, OH, SH, S03H, S03", P03H, P03", NO, N02, NH2 y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluye sustituyentes monovalentes cíclicos y de cadena lineal y ramificada que se saturan respectivamente, no se saturan con al menos una doble unión, y no se saturan con al menos una triple unión. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que puede formarse conceptualmente a partir de un alcano removiendo hidrógeno a partir de la estructura de un compuesto hidrocarburo no cíclico, que tiene cadenas de carbono lineal o ramificado, y reemplazando el átomo de hidrógeno con otro átomo o grupo sustituyente orgánico o inorgánico. En algunas modalidades de la invención, los grupos alquilo son "alquilo de C-i a C6" tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, ter-amilo, hexilo y similares. Muchas de las modalidades de la invención comprenden grupos "alquilo de Ci a C4" (alternativamente llamados grupos "alquilo inferior") que incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Algunos de los grupos alquilo preferidos de la invención tienen tres o más átomos de carbono de preferencia 3 a 16 átomos de carbono, 4 a 14 átomos de carbono, o 6 a 12 átomos de carbono . El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo o residuo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquenilo son "alquenilos de C2 a C7" que se ejemplifican por vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, así como di- y tri-inas de cadenas lineales o ramificadas. En otras modalidades, alquenilos se limitan a dos a cuatro átomos de carbono. El término "alquinilo" significa un residuo hidrocarburo que comprende al menos un enlace triple de carbono-carbono, grupos alquinilo preferidos son "alquinilo de C2 a C7" tal como etinilo, propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2- hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4- heptinilo, 5-heptinilo así como di- y tri-inos de cadenas lineales o ramificadas incluyendo eno-inos. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "alquileno sustituido" indican que los grupos o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno como se describe en lo anterior han tenido uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más, y de preferencia uno o dos grupos o radicales sustituyentes orgánicos o inorgánicos, que pueden incluir halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci a C7, alcoxi-alquilo, nitrilo, amida, y amida sustituida, oxo, cicloalquilo de C3 a C7, naftilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido, imidazolilo, indolilo, pirrolidinilo, acilo de C-? a C7, aciloxi de a C7, nitro, carboxi, carbamoilo, carboxamida, N-(alquilo de C-i a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de Ci a C6)carboxamida, ciano, alquilsulfonamida de C a C4, tiol, alquiltio de C1 a C4 o grupos alquilsulfonilo de C-? a C4. Los grupos alquilo sustituidos pueden sustituirse una vez o más, y de preferencia una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. En muchas modalidades de la invención, un grupo preferido de grupos sustituyentes incluyen grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SH3, SC2H5, S(0)CH3, S(0)2CH3, SCH3, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En muchas modalidades de la invención que comprende las listas anteriores de los grupos sustituyentes, un grupo aún más preferido de los grupos sustituyentes incluyen grupos hidroxi, SEt, SC2H5, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, y trifluorometoxi. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos anteriores incluyen 2-oxo-prop-1-ilo, 3-oxo-but-1-ilo, cianometilo, nitrometilo, clorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, tetrahidropiraniloximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, aliloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-aminopropilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-bromoetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1-yodoetilo, 2-yodoetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 1-bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, N-benzoil-2-aminoetilo, N-acetil-2-aminoetilo, N-benzoil-1-aminoetilo, N-acetil-1-aminoetilo y similares. Los ejemplos de los grupos alquenilo sustituidos incluyen estirenilo, 3-cloropropen- 1- ilo, 3-cloro-buten-1-ilo, 3-metoxi-propen-2-ilo, 3-fenil-buten-2-ilo, 1-ciano-buten-3-¡lo y similares. El isomerismo geométrico no es crítico, y todos los isómeros geométricos para un alquenilo sustituido dado pueden incluirse. Los ejemplos de los grupos alquinilo sustituidos incluyen fenilacetilen-1-ilo, 1-fenil- 2- propin-1-ilo y similares. Haloalquilos son grupos o residuos alquilo sustituidos en donde uno o más hidrógenos del grupo alquilo correspondiente grupo se han reemplazado con a halógeno átomo (flúor, cloro, bromo y yodo). Haloalquilos preferidos pueden tener uno o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo preferidos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo. Grupos haloalcoxi, grupos alcoxi o residuos en donde uno o más hidrógenos del grupo R del grupo alcoxi son un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo). Grupos haloalcoxi preferidos tienen uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalcoxi preferidos grupos incluyen grupos trifluorometiloxi y pentafluoroetoxi. El término "oxo" indica un átomo de carbono unido a dos átomos de carbono adicionales sustituidos con un átomo de oxígeno doblemente unido al átomo de carbono, por lo que se forma un radical o residuo cetona. "Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un radical o grupo -OR, en donde R es un radical alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxi pueden ser C-i a C8, y en otras modalidades puede ser grupos alcoxi de C-? a C4, en donde R es a alquilo inferior, tal como a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, y grupos alcoxi similares. The término alcoxi sustituido" significad que el grupo R es un grupo alquilo sustituidos o residuo. Ejemplos de los grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos trifluorometoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y alcoxialquilo tal como grupos metoximetilo, metoxietilo, polioxoetileno, polioxopropileno, y similar. Alcoxialquilo" se refiere a un grupo -R-O-R' o radical, en donde R y R' son grupos alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxialquilo pueden ser Ci a C8 y en otras modalidades puede ser C-i a C4. En muchas modalidades ambos de R y R' son a alquilo inferior, tal como unos grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos alcoxi similares. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen grupos metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, y metoxibutilo y similar. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo o radical -R-OH, en donde R es un grupo alquilo. En algunas modalidades los grupos hidoxialquilo pueden ser C, a Ca y en otras modalidades puede ser C| a C4. En muchas modalidades R es un alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen grupos hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y similares. "Aciloxi" se refiere a un grupo éster RC02- donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido o radical en donde el radical R comprende uno a siete o uno a cuatro átomos de carbono. En muchas modalidades, R es un radical alquilo, y tales radicales aciloxi son ejemplificados por formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, y similares. En otras modalidades los grupos R son alquilo de Ci.C4.
Como se utiliza en la presente, "acilo" abarca las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las formas hetera relacionadas que se acoplan a un residuo adicional a través de un grupo carbonilo para formar un radical o grupo cetona. Los grupos acilo preferidos son "acilo de C-i a C7" tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares. Los grupos acilo más preferidos son acetilo y benzoilo. El término "acilo sustituido" indica un grupo acilo en donde el grupo R sustituido por uno o más, y de preferencia uno o dos grupos de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, naftilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, imidazolilo, indolilo, pirrolidinilo, alcoxi de C-i a C7, alcoxi-alquilo, acilo de a C7, aciloxi de a C7, nitro, alquiléster de C a C6, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxamida, N-(alquilo de a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de C-i a C6)carboxamida, ciano, alquilsulfonamida de C-? a C4, tiol, alquiltio de C-i a C4 o alquilsulfonilo de C-i a C4. Los grupos acilo sustituidos pueden sustituirse una vez o más, y de preferencia una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. Los ejemplos de grupos acilo sustituidos de Ci a C7 incluyen 4-fenilbutiroilo, 3-fenilbutiroilo, 3-fenilpropanoilo, 2-ciclohexanilacetilo, ciclohexancarbonilo, 2-furanoilo y 3-dimetilaminobenzoilo. Residuos o grupos cicloalquilo son estructuralmente relacionados a compuestos cíclicos monocíclicos o hidrocarburos bicíclicos en donde uno o más átomos de hidrógenos han sido reemplazados con un grupo sustituyente orgánicos o inorgánico. Los cicloalquilos de las invenciones actuales comprenden 3 a 12, o más preferiblemente 3 a 8, o más preferiblemente 4 a 6 átomos de anillo de carbono. Ejemplos de tales residuos de cicloalquilo incluyen anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y bicíclcicos saturados o cicloalquenos policíclcicos fusionados tal como grupos decanilo, grupos policíclicos norbornilo o adamantli, y similares. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen "cicloalquilo de C3 a C7" tales como anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicioheptilo. De manera similar, el término "cicloalquilo de C5 a C7" incluye anillos ciclopentilo, ciclohexilo y cicioheptilo.
El "cicloalquilo sustituido" indica los anillos cicloalquilo anteriores que se sustituyen por 1 a 4, o de preferencia por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de un halógeno, hidroxi, alquiltio de C-\ a C4, alquilsulfóxido de C† a C4, alquilsulfonilo de C-? a C4, alquiltio sustituido de a C4, alquilsulfóxido sustituido de a C4, alquilsulfonilo sustituido de C-? a C4, alquilo de C-\ a C4, alcoxi de a C4, alquilo sustituido de Ci a C6, alcoxi-alquilo de a C4, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, feniisulfóxido, feniisulfonilo, o amino. En muchas modalidades de los grupos cicloalquilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. El término "cicloalquileno" significa un cicloalquilo, como se define anteriormente, en donde el radical cicloalquilo se une a dos posiciones que se conectan juntas a dos grupos separados adicionales. De manera similar, el término "cicloalquileno sustituido" significa un cicloalquileno en donde el radical cicloalquilo se une a dos posiciones que se conectan juntas a dos grupos separados adicionales y que soportan además al menos un sustituyente adicional. El término "cicloalquenilo" indica de preferencia un anillo 1 ,2 ó 3-ciclopentenilo, un anillo 1 ,2,3 ó 4-ciclohexenilo o un anillo 1 ,2,3,4 ó 5-cicloheptenilo, aunque el término "cicloalquenilo sustituido" indica los anillos cicloalquenilo anteriores sustituidos con un sustituyente, de preferencia por un alquilo de Ci a C6, halógeno, hidroxi, alcoxi de C-i a C7, alcoxi-alquilo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), fenilo, fenilo sustituido, amino o amino protegido. El término "cicloalquenileno" es un anillo cicloalquenilo, como se define anteriormente, en donde el radical cicloalquenilo se une a dos posiciones que se conectan juntas a dos grupos adicionales separados. De manera similar, el término "cicloalquenileno sustituido" significa un cicloalquenileno sustituido además de preferencia por halógeno, hidroxi, alquiltio de Ci a C4, alquilsulfóxido de C-i a C , alquilsulfonilo de a C4, alquiltio sustituido de a C , alquilsulfóxido sustituido de a C4, alquilsulfonilo sustituido de 0? a C4, alquilo de C-\ a C6, alcoxi de C-i a C7, alquilo sustituido de C-? a C6> alcoxi-alquilo de Ci a C7, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonilo, amino, o grupo amino sustituido. El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" indica opcionalmente anillos de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o más átomos de carbono conectados en un anillo que también tiene 1 a 5 heteroátomos, tales como oxígeno, azufre y/o nitrógeno insertado dentro del anillo. Estos anillos heterocíclicos pueden saturarse, instaurarse o parcialmente instaurarse, pero se saturan de preferencia. Un "anillo heterocíclico amino-sustituido" significa cualquiera de los anillos heterocíclicos descritos anteriormente se sustituye con al menos un grupo amino. Los anillos heterocíclicos insaturados preferidos incluyen furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzoxazol, benzotiazol, quinolinílo, triazolilo, y anillos heteroaromáticos similares. Los anillos heterocíclicos saturados preferidos incluyen anillos piperidilo, aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirrolilo, y tetrahidrotiofenilo. El término "heterocíclico sustituido" o "anillo heterocíclico sustituido" significa que el anillo heterocíclico descrito anteriormente se sustituye con, por ejemplo, uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que son los mismos o diferentes cuyos sustituyentes pueden de preferencia ser grupos halógeno, hidroxi, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de Ci a C , alcoxi de C-? a C , alcoxi sustituido de a C4, alcoxi-alquilo, acilo de Ci a C4, aciloxi de C-? a C , carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, alcoxi-alquilamino, amino(monosustituido), amino(disustituido) carboxamida, N-(alquilo de C-i a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de Ct a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de C-i a C6)sulfonil)amino, N(fenilsulfonil)amino, o sustituidos con un anillo fusionado, tal como benzo-anillo. En muchas modalidades de los grupos heterocíclicos sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N02, CN, amida, amida mono y disustituida, S03H, P03H, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Un grupo "arilo" se refiere a un radical o grupo monocíclico, bicíclico enlazado o bicíclico fusionado que comprende al menos un anillo "benceno" aromático de seis miembros. Los grupos arilo de preferencia comprende entre 6 y 12 átomos de carbono en el anillo, y se ejemplifican por grupos fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con diversos grupos sustituyentes orgánicos y/o inorgánicos, en donde el grupo arilo sustituido en combinación con todos sus sustituyentes comprenden entre 6 y 18, o de preferencia 6 y 16 átomos de carbono totales. Los grupos sustituyentes opcionales preferidos incluyen 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N02, S03H, P03H, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. El término "heteroarilo" significa un derivado arilo heterocíclico que contiene de preferencia un sistema de anillo conjugado y aromático de cinco miembros o de seis miembros que tienen desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, insertados dentro del anillo heterocíclico conjugado y no saturado. Los grupos heteroarilo incluyen porciones heteroaromáticas monocíclicas, heteroaromáticas bicíclicas enlazadas o heteroaromáticas bicíclicas fusionadas. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, ftalimido, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo triazolilo, o un furano o tiofurano directamente unido a un anillo fenilo, piridilo o pirrolilo y los anillos heteroaromáticos conjugados e insaturados similares. Cualquier sistema de anillo monocíclico, bicíclico enlazado o heteroarilo bicíclico fusionado que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrón a través del sistema de anillo se incluye en esta definición. Normalmente, los sistemas de anillo aromático contienen 3-12 átomos de carbono en el anillo y 1 a 5 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heteroarilo sustituido" significa que el heteroarilo descrito anteriormente se sustituye con, por ejemplo, uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que son los mismos o diferentes, cuyos sustituyentes de preferencia pueden ser grupos halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de Ci a C6, alquilo sustituido de C, a C7 , alcoxi de C-i a C7, alcoxi sustituido de C a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C-i a C7, acilo sustituido de a C7, aciloxi de a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C-i a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de Ci a C6)sulfonilo)amino o N-(fenilsulfonil)amino. En muchas modalidades de los grupos heteroarilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N02, S03H, P03H, C02CH3, SC2H5, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que se acoplan a otro residuo a través de una cadena de carbono, incluyendo cadenas de carbono sustituidas o sin sustituir, saturadas o insaturadas, normalmente de 1 -6C. Estas cadenas de carbono pueden incluir también un grupo carbonilo, de este modo haciéndolos capaces de proporcionar sustituyentes como una porción acilo. De preferencia, el arilalquilo o heteroarilalquilo es un grupo alquilo sustituido en cualquier posición por un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los grupos preferidos también incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenil-propilo, 4-fenil-n-butilo, 3-fenil-n-amilo, 3-fenil-2-butilo, 2-piridinilmetilo, 2-(2-piridinil)etilo y similares. El término "arilalquilo sustituido" indica un grupo arilalquilo sustituido en la porción alquilo con uno o más, y de preferencia uno o dos grupos elegidos de preferencia a partir del halógeno, hidroxi, oxo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, alquilo de a C6, alquilo sustituido de C-i a C6, alcoxi de C-i a C7, alcoxi sustituido de Ci a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C-i a C7, acilo sustituido de C-¡ a C , aciloxi de C-i a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxamida, N-(alquilo de a C6)carboxamida, N, N-(dialquilo de C-¡ a C6)carboxamida, ciano, N-(alquilsulfonilo de C-i a C6)amino, tiol, alquiltio de a C , alquilsulfonilo de a C4; y/o el grupo fenilo puede sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes de preferencia elegidos a partir del halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C- a C6, alquilo sustituido de Ci a C6, alcoxi de C| a C7, alcoxi sustituido de a C7, aicoxi-alquilo, acilo de a C7, acilo sustituido de C-i a C7, aciloxi de Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de Ci a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de C-i a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de a C6)sulfonilo)amino, N-(fenilsulfonilo)amino, alquileno de C2 a C7 cíclico o un grupo fenilo, sustituido 0 sin sustituir, para un grupo bifenilo resultante. Los grupos alquilo o fenilo sustituidos pueden sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos del término "arilalquilo sustituido" incluyen grupos tales como 2-fenil- 1 -cloroetilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 4-(2,6-dihidroxifenilo)-n-hexilo, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)-n-pentilo, 3-(2,6-dimetilfenil)propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi-n-hexilo, 5-(4-aminometilfenil)-3-(aminometil)-n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo y similares. El término "arilalquileno" especifica un arilalquilo, como se define anteriormente, en donde el radical arilalquilo se une a dos posiciones que se conectan junto a dos grupos adicionales separados. La definición incluye grupos de la fórmula: -fenil-alquilo y alquil-fenil-alquilo. Las sustituciones en el anillo fenilo pueden ser 1 , 2, 1 , 3, ó 1 , 4. El término "arilalquileno sustituido" es un arilalquileno como se define anteriormente que se sustituye además de preferencia por halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, alquiltio de a C4, alquilsulfóxido de a C , alquilsulfonilo de Ci a C , alquiltio sustituido de C, a C4, alquilsulfóxido sustituido de C-? a C4, alquilsulfonilo sustituido de Ci a C4, alquilo de Ci a C6, alcoxi de C-, a C7, alquilo sustituido de Ci a C6, alcoxi-alquilo de a C7, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonilo, amino o grupo amino protegido en el anillo fenilo o en el grupo alquilo. El término "fenilo sustituido" especifica un grupo fenilo sustituido con uno o más, y de preferencia uno o dos, porciones de preferencia elegidas a partir de los grupos que consisten de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de a C6, alquilo sustituido de C-i a C6, alcoxi de a C7, alcoxi sustituido de C-? a C7, alcoxi-alquilo, acilo de Ci a C7, acilo sustituido de Ci a C7, aciloxi de Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C-? a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de C-? a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de Ci a C6)sulfonilo)amino, N-(fenilsulfonil)amino o fenilo, en donde el fenilo es sustituido o sin sustituir, de manera que por ejemplo, resulta un bifenilo. En muchas modalidades de los grupos fenilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N02, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SH, SC2H5, S03H, SCH3, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. El término "fenoxi" indica un fenilo unido a un átomo de oxígeno. El término "fenoxi sustituido" especifica un grupo fenoxi sustituido con uno o más, y de preferencia uno o dos, porciones elegidas a partir del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de Ci a C6, alcoxi de C-? a C7, alcoxi sustituido de Ci a C7, alcoxi-alquilo, acilo de a C7, aciloxi de C-? a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C-i a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de Ci a C6)sulfonilo)amino y N-fenilsulfonilo)amino. El término "fenilalcoxi sustituido" indica un grupo fenilalcoxi en donde la porción alquilo se sustituye con uno o más, y de preferencia uno o dos grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, alcoxi de Ci a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C-i a C7, aciloxi de a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxamida, N-(alquilo de a C6)carboxamida, N,N(dialquilo de Ci a C6)carboxamida, ciano, N-(alquilsulfonilo de C, a C6)amino, tiol, alquiltio de C-) a C4, grupos alquilsulfonilo de a C4; y/o el grupo fenilo puede sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes de preferencia elegidos a partir de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C-? a C6, alcoxi de Ci a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C-¡ a C7, aciloxi de C-i a C7, carboxi, alcoxicarbonilo carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de a C6)carboxamida, trifluorometilo, N((alquilo de ^ a C6)sulfonilo)amino, N-(fenilsulfonilo)amino o un grupo fenilo, sustituido o sin sustituir, para un grupo bifenilo resultante. Los grupos alquilo o fenilo sustituidos pueden sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. El término "naftilo sustituido" especifica un grupo naftilo sustituido con uno o más, y de preferencia uno o dos, porciones ya sea en el mismo anillo o en diferentes anillos elegidos a partir de grupos que consisten de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C-? a C6, alcoxi de C1 a C7, alcoxi-alquilo, acilo de CT a C7, aciloxi de C-i a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C-? a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de Ci a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de C-i a C6)sulfonil)amino o N(fenilsulfonil)amino. Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Puede haber uno o más halógenos, que son los mismos o diferentes. Los halógenos preferidos son cloro y flúor. El término "amino(monosustituido)" se refiere a un grupo amino (NHR) en donde el grupo R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido C6-C10, alquilo de d a C6) alquilo sustituido de C-i a C6, acilo de C-, a C7, acilo sustituido de Ci a C7, alquenilo de C2 a C7, alquenilo sustituido de C2 a C7, alquinilo de C2 a C7, alquinilo sustituido de C2 a C7, fenilalquilo de C7 a C12, fenilalquilo sustituido de C7 a C12 y un anillo heterocíclico. El amino(monosustituido) puede tener adicionalmente un grupo de protección amino como se abarca por el término "amino(monosustituido) protegido". El término "amino(disustituido)" se refiere a un grupo amino (NR2) con dos sustituyentes elegidos a partir del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido C6-C10, alquilo de Ci a C6, alquilo sustituido de C-i a C6, acilo de C-i a C7, alquenilo de C2 a C7, alquinilo de C2 a C7, fenilalquilo de C7 a C12, y fenilalquilo sustituido de C7 a C12. Los dos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. El término "grupo de protección amino" como se utiliza en la presente, se refiere a sustituyentes del grupo amino comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales de la molécula. El término "amino(monosustituido) protegido" significa que existe un grupo de protección amino en el átomo de nitrógeno amino monosustituido. Además, el término "carboxamida protegida" significa que existe un grupo de protección amino en el nitrógeno de carboxamida. De manera similar, el término "N-(alquilo de C-? a C6)carboxamida protegida" significa que existe un grupo de protección amino en el nitrógeno de carboxamida. El término "alquiltio" se refiere a grupos -SR en donde R es un grupo orgánico C C7 o Ci-CA, opcionalmente sustituido de preferencia un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y grupos similares. El término "alquilsulfóxido" indica grupos -S(0)R en donde R es un grupo orgánico de C1-C7 o C1.C4 opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo, cicloalquilo arilo, o heterocíclico, tal como grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y similares, tal como metilsulfóxido, etilsulfóxido, n-propilsulfóxido, isopropilsulfóxido, n-butilsulfóxido, sec-butilsulfóxido, y similares. El término alquilsulfonilo" indica grupos -S(0)2R en donde R es un grupo orgánico de C1-C7 o C .C4 opcionalmente sustituido, que incluyen por ejemplo grupos tal como metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo, y similares. Los términos "feniltio", "fenilsulfóxido" y "fenilsulfonilo" especifican un sulfóxido (- S(O)-R), o sulfona (-S02R), en donde el grupo R es un grupo fenilo. Los términos "feniltio sustituido", "fenilsulfóxido sustituido", y "fenilsulfonilo sustituido" significa que el fenilo de estos grupos puede sustituirse como se describe anteriormente en relación al "fenilo sustituido". El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo "alcoxi" unido a un grupo carbonilo, (-C(0)-OR, en donde R es un grupo alquilo, de preferencia un grupo alquilo de C C4. El término "alcoxicarbonilo sustituido" indica un alcoxi sustituido unido al grupo carbonilo, cuyo alcoxi puede sustituirse como se describe anteriormente en relación al alquilo sustituido. El término "fenileno" significa un grupo fenilo en donde el radical fenilo se une a dos posiciones que conectan juntas a dos grupos adicionales separados. Ejemplos de "fenileno" incluyen 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno y 1 ,4-fenileno. El término "alquileno sustituido" significa un grupo alquilo en donde el radical alquilo se une a dos posiciones que conectan juntas a dos grupos adicionales separados y soportan además un sustituyente adicional. Ejemplos de "alquileno sustituido" incluyen aminometileno, 1 -(amino)-1 ,2-etilo, 2-(amino)-1 ,2-etilo, 1 -(acetamido)-1 ,2-etilo, 2-(acetamido)-1 ,2-etilo, 2-hidroxi-1 , 1 -etilo, 1 -(amino)-1 ,3-propilo. El término "fenileno sustituido" significa un grupo fenilo en donde el radical fenilo se une a dos posiciones que se conectan juntas a dos grupos adicionales separados, en donde el fenilo se sustituye como se describe anteriormente con relación al "fenilo sustituido". Los términos "alquileno cíclico", "alquileno cíclico sustituido", "heteroalquileno cíclico" y "heteroalquileno cíclico sustituido", definen tal grupo o radical cíclico unido ("fusionado") al radical fenilo que resulta en grupo o radical de anillo bicíclico fusionado. Los miembros no fusionados del anillo heteroalquileno o alquileno cíclico puede contener una o dos dobles uniones o con frecuencia se saturan. Además, el miembro no fusionado del anillo heteroalquileno o alquileno cíclico puede tener uno o dos grupos metileno o metina reemplazados por uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, o grupos NH, NR, S(O) o S02, en donde R es un grupo alquilo inferior. El grupo alquileno o heteroalquileno cíclico puede ser uno o dos sustituidos por los mismos o diferentes sustituyentes preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de las siguientes porciones: hidroxi, hidroxi protegido, carboxi, carboxi protegido, oxo, oxo protegido, aciloxi de Ci a C4, formilo, acilo de Ci a C7, alquilo de C-? a C6, alcoxi de C| a C7, alquiltio de C1 a C4, alquilsulfóxido de Ct a C4, alquilsulfonilo de C-i a C4, halo, amino, amino protegido, (monosustituido)amino, (monosustituido)amino protegido, (disustituido)amino, hidroximetilo, y un hidroximetilo protegido. El grupo alquileno o heteroalquileno cíclicos en el radical benceno pueden contener dos a diez miembros en el anillo, pero éste preferiblemente contiene tres a seis miembros. Ejemplos de grupos alquileno cíclicos saturados son 2,3-dihidro-indanilo y unos sistemas de anillo tetralino. Cuando los grupos cíclicos son ejemplos insaturados, ejemplos incluyen un anillo naftilo o grupo o radical indolilo. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados que cada uno contiene un átomo de nitrógeno y uno o más doblez enlaces, preferiblemente uno o dos enlaces dobles, son cuando el radical benceno se fusiona en unos grupos piridilo, piranilo, pirrolilo, piridinilo, dihidropirolilo, o dihidropiridinilo o radicales. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados cada uno contiene un átomo de oxígeno y uno o dos dobles enlaces se ilustran por un anillo radical de benceno fusionado en un anillo furanilo, piranilo, dihidrofuranilo, o dihidropiranilo. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados que cada uno tiene un átomo de azufre y contiene uno o dos dobles enlaces son cuando el radical benceno se fusiona en un anillo tienilo, tiopiranilo, dihidrotienilo, o dihidrotiopiranilo. Ejemplos de grupos cíclicos que pueden contener dos heteroátomos seleccionados del azufre y nitrógeno y uno o dos dobles enlaces son cuando el anillo de radical benceno se fusiona en un anillo tiazolilo, isotiazolilo, dihidrotiazolilo, o dihidroisotiazolilo. Ejemplos de grupos cíclicos que pueden contener dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno y uno o dos dobles enlaces son cuando el anillo benceno se fusiona en un anillo oxazolilo, isoxazolilo, dihidrooxazolilo o dihidroisoxazolilo. Ejemplos de grupos cíclicos que contienen dos átomos de nitrógeno y uno o dos dobles enlaces ocurre cuando el anillo benceno se fusiona en un anillo pirazolilo, imidazolilo, dihidropirazolilo o dihidroimidazolilo o pirazinilo. El término "carbamoilo" se refiere a un grupo carbamato o radical, que algunas veces derivado de la reacción de un compuesto isocianato orgánico R NCO con un alcohol R2-OH, para dar un compuesto carbamato que tienen la estructura RrNH-C(0)-OR2 en donde la naturaleza de los radicales y R2 además se definen por las circunstancias. Uno o más de los compuestos de la invención pueden presentarse como una sal.
El término "sal" abarca aquellas sales que se forman con los aniones carboxilato y nitrógenos amina e incluyen sales formadas con los aniones y cationes orgánicos e inorgánicos discutidos posteriormente. Además, el término incluye sales que se forman por reacciones de ácido-base estándares con grupos básicos (tales como grupos amino o heterocíclicos que contienen nitrógeno) y ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácidos clorhídrico, fluorhídrico, trifluoroacético, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metansulfónico, bencensulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y similares. El término "catión orgánico e inorgánico" se refiere a contra-iones cargados positivamente para el anión carboxilato de una sal carboxilato. Los contra-iones inorgánicos cargados positivamente incluyen pero no se limitan a los metales álcali y alcalinotérreos (tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, efe); y otros cationes metálicos divalentes y trivalentes tales como bario, aluminio y similares, y cationes de amonio (NH )+. Los cationes orgánicos incluyen cationes amonio derivados del tratamiento ácido o acilación de aminas primarias, secundarias o terciarias tales como trimetilamina y ciciohexilamina. Ejemplos de cationes orgánicos incluyen dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamonio, dibenciletilendiamonio, y cationes similares. Véase por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1 -19, que se incorpora en la presente para referencia. Otros cationes abarcados por el término anterior incluyen la forma protonada de la procaína, la quinina y la N-metilglucosamina, y las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Además, cualquier forma zwitteriónica de los presentes compuestos formados por un ácido carboxílico y un grupo amino se refiere por este término. Por ejemplo, un catión para un anión carboxilato existirá cuando R2 o R3 se sustituya con un grupo (amonio cuaternario)metilo. Un catión preferido para el anión carboxilato es el catión de sodio. Los compuestos de la invención pueden existir también como solvatos e hidratos. De este modo, estos compuestos pueden cristalizarse con, por ejemplo, aguas de hidratación, o uno, un número de, o cualquier fracción de los mismos de moléculas del solvente licor madre. Los solvatos e hidratos de tales compuestos se incluyen dentro del alcance de esta invención. El término "aminoácido" incluye cualquiera de los veinte aminoácidos de origen natural o la forma D de cualquiera de los aminoácidos de origen natural. Además, el término "aminoácido" incluye también otros aminoácidos de origen no natural además de los aminoácidos D, que son equivalentes funcionales de los aminoácidos de origen natural. Tales aminoácidos de origen no natural incluyen por ejemplo, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), L- o D-naftalanina, ornitina ("Orn"), homoarginina (homoArg) y otros bien conocidos en la técnica de péptido, tales como aquellos descritos en M. Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis", 1 st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984 y 1993, y Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" 2nd. Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los aminoácidos y análogos de aminoácido pueden adquirirse comercialmente (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) o sintetizarse utilizando métodos conocidos en la técnica.
La "cadena secundaria de aminoácido" se refiere a cualquier cadena secundaria a partir de los "aminoácidos" descritos anteriormente. "Sustituido" en la presente se refiere a una porción sustituida, tal como hidrocarburo, por ejemplo, alquilo o bencilo sustituido en donde al menos un elemento o radical, por ejemplo, un hidrógeno se reemplaza por otro, por ejemplo, un halógeno, como en clorobencilo. Un residuo de una especie química, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones terminantes, se refiere a un fragmento estructural, o a una porción que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación subsecuente o producto químico, a pesar de si el fragmento o la porción estructural se obtiene realmente a partir de la especie química. De este modo, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de repetición -OCH2CH20-, a pesar de si el etilenglicol se utiliza para preparar el poliéster. El término "residuo orgánico" o "grupo orgánico" define un carbono que contiene un residuo o grupo, es decir, un residuo que comprende al menos un átomo de carbono. Los residuos orgánicos pueden contener diversos heteroátomos, o unirse a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o similares. Ejemplos de residuos orgánicos incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, hidroxialquilos y alcoxialquilos, amino mono o disustituido, amida, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6,SR6, S(0)R6, S(0)2R6, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heteroarilo, en donde R6 es un alquilo. Ejemplos más específicos de especies de grupos o residuos orgánicos incluyen pero no se limitan a, grupos o residuos NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, o CH2N(CH3)2. Los residuos orgánicos pueden comprender de preferencia 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en la presente se quiere decir una cantidad suficiente de uno más compuestos en una composición que es suficiente para proporcionar la regulación deseada de una función biológica deseada, tal como la expresión genética, la función de la proteína, o más particularmente la inducción de percepción de sabor dulce en un animal o un humano. Como se indicará posteriormente, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, condición general del sujeto, identidad específica y formulación de la composición comestible, etc. De este modo, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, una cantidad efectiva apropiada puede determinarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica utilizando sólo experimentación rutinaria. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. De este modo, por ejemplo, la referencia a un "compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos. Con frecuencia, los márgenes se expresan en la presente como "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal margen se expresa, otra modalidad incluye a partir de un valor particular y/o el otro valor particular. De manera similar, cuando se expresan los valores como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los márgenes son significativos en relación al otro punto final e independientemente del otro punto final. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el episodio o circunstancia subsecuentemente descrita puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde tal episodio o circunstancia ocurre y los ejemplos en donde no lo hacen. Por ejemplo, la frase "alquilo inferior opcionalmente sustituido" significa que el grupo alquilo inferior puede o no sustituirse y que la descripción incluye alquilo inferior sin sustituir y alquilos inferiores en donde existe la sustitución. Además, al menos que se establezca lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados sólo como líneas continúas y no como líneas discontinuas o punteadas contempla cada isómero posible, por ejemplo, cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de isómeros, tales como mezclas racémicas o escalémicas. Los Compuestos Amida de la Invención Los compuestos de la invención son todos compuestos orgánicos (que contienen carbono) que tienen al menos un grupo "amida" en el mismo, y tienen la siguiente estructura general, que se referirá más adelante como los compuestos amida que tienen la Fórmula (I): También, se describe sales comestiblemente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Los compuestos amida de la Fórmula (I) no incluyen compuestos amida que se conocen para ocurrir de manera natural en sistemas o alimentos biológicos, tales como por ejemplo aminoácidos de origen natural, péptidos, proteínas, nucleótidos, nucleósidos, ácidos nucleicos, polisacáridos, ciertos azúcares amino y/o polisacáridosamino, glicopéptidos o glicoproteínas, o similares. Nada de la presente invención se relaciona a compuestos que son análogos estructurales cerrados sintéticos de aminoácido, péptidos, proteínas, nucleótidos, nucleósidos, ácidos nulceicos, ciertas amino azúcares y/o amino polisacáridos, glicopéptidos o glicoproteínas, o similares, tales como por ejemplo los endulzantes análogos de péptido tales como aspatame y neoatame, o endulzantes análogos sacáridos tales como Sacarosa. Los compuestos amida de la Fórmula (I) de la invención son fabricados y compuestos amida sintéticos artificiales que típicamente no comprenden residuos de péptido o sacárido. Para las diversas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), los grupos Ar1, Ar2, L, R1, R2, R3, R4, y R5 pueden ser y se definen además independientemente y/o se limitan en varias maneras, como se detallará además ahora, en lo siguiente, para definir y/o incluir un número sustancial de subgéneros y/o especies relacionados estructuralmente de los compuestos de la Fórmula (I), y por lo tanto las diversas invenciones descritas en la presente se relacionan debido a su relación con los compuestos de la Fórmula (I). Se contempla por lo tanto específicamente que cualquiera de los subgéneros y/o especies de los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente pueden, ya sea en su forma específica o como una sal comestiblemente aceptable, combinarse en una cantidad efectiva con uno o más productos o precursores comestibles o medicinales del mismo por los procesos y/o métodos descritos en algún lado en la presente, o por cualesquiera de tales otros procesos como puede ser aparente para aquellos con experiencia ordinaria para preparar productos o precursores comestibles o medicinales de los mismos, para formar uno o más productos comestibles o medicinales modificados con sabor dulce, o uno o más precursores o composiciones concentradas de edulcorantes o precursores del mismo. Como alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede discernir, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un grupo -C(0)NH-, el cual se conoce bien para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica como un grupo "amida". Más aún, los compuestos de la Fórmula (I) como se describen y reclaman en la presente típicamente comprenden un núcleo común y enlazado de atributos moleculares/estructurales que por lo menos incluyen un grupo R5 el cual se enlaza al átomo de nitrógeno del grupo "amida", cuyo grupo amida se enlaza adicionalmente desde su átomo de carbono carbonilo a los los grupos L, AR1, y AR2, como se ilustra en lo anterior. Los grupos R1, R2, R3, y R4 pueden ser hidrógeno, o grupos sustituyentes opcionales como se describe a continuación. Sin desear limitarse por ninguna teoría científica, se cree que este núcleo de atributos estructurales (los grupos amida, R5, y L, y los grupos AR1 y AR2 arilo o heteroarilo) forman juntos un "andamio" de tamaño, forma, y polaridad adecuada a fin de promover la unión de los compuestos en su totalidad a los receptores biológicos relevantes tal como receptores T1 R2/T1 R3 de degustación dulce. Los grupos R1, R2, R3, y R4, y sustituyentes opcionales en R5, en la periferia del núcleo común también también pueden ser de tamaño, forma, y polaridad adecuada para permitir la unión a los receptores biológicos relevantes, y/u optimizar otros parámetros tal como solubilidad, pero en algunas modalidades pueden ser opcionales, es decir, estar presentes o ausentes, y pueden comprender grupos sustituyentes que tienen diversidad sustancial química y estructural. Los grupos R1, R2, R3, y R4 pueden seleccionarse por combinaciones adecuadas de tamaño, polaridad, y/o peso molecular para promover la unión a los receptores biológicos relevantes, tal como por ejemplo, limitarse a intervalos seleccionados de átomos de carbono por sustituyente. El peso molecular global y/o número de átomos de carbono de los compuestos de la Fórmula (I) puede también seleccionarse o limitarse como se discute además en lo siguiente. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), AR1 y AR2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico o heteroarilo bicíclico fusionado; m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C C6; L es un átomo de carbono o nitrógeno; R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de Ci-C6; R4 está ausente, o hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C C6; R5 un radical orgánico de Ci_C14 que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado, en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado comprende opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C-|-C6 o C3-C10, tal como un radical alquilo o cicloalquilo de C3-C10 opcionalmente sustituido. En algunas otras modalidades, limitaciones alternativas, y/o adicionales y opcionales en las características físicas y químicas de los grupos AR1, AR2, L,R2, R3, R4, y R5 se describen además en lo siguiente.
Grupos Air En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), AR1 y AR2 se seleccionan independientemente de los grupos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, y heteroarilo bicíclico fusionado. En algunas modalidades, AR1 y AR2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico (tal como fenilo), y anillos heteroarilo monocíclico que tienen cinco o seis átomos de anillo.
Los grupos arilo monocíclico incluyen por lo menos anillos fenilo, y pueden ser sustituidos (m o m' no son cero) o no sustituidos (m o m' son cero). Los grupos arilo bicíclico fusionado incluyen por lo menos anillos naftilo, tetrahidronaftilo, y anillos indanilo, y pueden ser sustituidos (m o m' no son cero) o no sustituidos (m o m' son cero). Los grupos heteroarilo monocíclico pueden incluir anillos heteroaromáticos con cinco o seis átomos de anillo, en donde por lo menos un átomo de anillo es carbono y por lo menos un heteroátomo de anillo se selecciona de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Tales heteroarilos monocíclicos incluyen pero no se limitan a piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofuranilo, oxazoloilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, y grupos de anillo heteroaromático similares. Los grupos heteroarilo monocíclico y pueden ser sustituidos (m o m' no son cero) o no sustituidos (m o m' son cero). Los grupos heteroaromáticos bicíclicos fusionados comprenden dos anillos fusionados en donde por lo menos un anillo es aromático, tal como anillo arilo o anillo heteroarilo, y por lo menos uno de los dos anillos fusionados tiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de grupos heteroaromáticos bicíclicos fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiofurano, dihidrobenzotiofurano, ftalimido, tiazolilo, y grupos de anillo fusionado similares. Los grupos heteroarilo bicíclico fusionado y pueden ser sustituidos (m o m' no son cero) o no sustituidos (m o m' son cero). Para ilustrar además las invenciones descritas en la presente, en algunas modalidades, la invención se relaciona con compuestos donde AR1 es un grupo arilo monocíclico tal como un grupo fenilo, y AR2 se selecciona de un arilo monocíclico tal como un grupo fenilo, un arilo bicíclico fusionado tal como un grupo naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico tal como un grupo piridilo, o un grupo heteroarilo bicíclico fusionado tal como un grupo quinolinilo. En otras modalidades, AR1 puede ser un grupo arilo bicíclico fusionado tal como un grupo naftilo o indanilo, y AR2 se selecciona de un grupo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. Todavía en otros ejemplos, AR1 puede ser un grupo heteroarilo monocíclico tal como grupo piridilo, pirimidilo, furanilo, o tiofuranilo, y AR2 es un arilo monocíclico tal como un fenilo, arilo bicíclico fusionado tal como grupo naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico, o grupo heteroarilo bicíclico fusionado. Todavía en ejemplos adicionales, AR1 puede ser un grupo heteroarilo bicíclico fusionado tal como un grupo quinolinilo o benzofuranilo, y AR2 es un grupo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. Alternativamente, en algunas modalidades, AR2 puede ser un grupo arilo monocíclico tal como un grupo fenilo, y AR1 se selecciona de un anillo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. Todavía en otro ejemplo, AR2 puede ser un grupo arilo bicíclico fusionado tal como un grupo naftilo o tetrahidronaftilo, y AR1 es un anillo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. Todavía en otro ejemplo, AR2 puede ser un grupo heteroarilo monocíclico tal como un grupo piridilo, y AR1 es un anillo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. Aún en otro ejemplo, AR2 puede ser un grupo heteroarilo bicíclico fusionado tal como un grupo quinolinilo o benzofurano, y AR1 es un anillo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado. En un aspecto particular de la invención, los grupos AR1 y AR2 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de grupos fenilo, naftilo, indol, piridilo, pirimidilo, furano, tiofurano, benzofurano, triazolilo, y benzotiofurano, o alternativamente, los grupos AR1 y AR2 pueden seleccionarse independientemente de un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirizinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tiofuranilo, o triazolilo. En algunos aspectos de los compuestos de la invención, AR1 puede ser un anillo fenilo. En muchos aspectos relacionados, AR2 puede ser un anillo fenilo. En aspectos, AR1 y AR2 son anillos fenilo. En muchos aspectos de los compuestos de la Fórmula (I), AR2 es un anillo fenilo, y AR1 es un anillo heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros, tal como por ejemplo a piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolili, oxazolilo, o anillos similares heteroarilo de cinco o seis miembros. En algunas modalidades, los grupos AR1 y AR2 de la Fórmula (I) comprenden un anillo arilo, es decir, cada uno contiene en alguna parte dentro de sus estructuras de anillo por lo menos un anillo fenilo aromático de seis miembros. Los arilos pueden incluir anillos benceno y naftaleno, los cuales pueden no, pero en muchas modalidades, se sustituyen además con por lo menos 1 , 2, 3, 4, ó 5 grupos sustituyentes R1 o R2 independientemente seleccionados, los cuales pueden ser cualquiera de las alternativas enumeradas en lo siguiente. AR1 El radical de anillo AR1, el cual se enlaza al radical de anillo AR2, puede ser un grupo arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado, los cuales pueden ser sustituidos (m no es cero) o no sustituidos (m es cero). En muchas modalidades, el radical de anillo AR1 más la totalidad de sus sustituyentes R1 comprenden de 3 a 18 átomos de carbono, o de 4 a 12 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono. En algunos aspectos de los compuestos de la Fórmula (I), AR1 puede ser un anillo arilo monocíclico tal como un fenilo 2-, 3-, ó 4-mono-sustituido, fenilo 2,4-, 2,3-, 2,5, 2,6, 3,5-, ó 3,6-disustituido, fenilo 3-alquil-4-sustituido, un fenilo tri-, tetra-, o penta-sustituido, en donde los grupos sustituyentes (es decir, R1) pueden definirse como enumerados en alguna otra parte en la presente. En algunas modalidades, los sustituyentes R1 del anillo AR1 pueden seleccionarse independientemente de cualquiera de los grupos descritos a continuación, incluyendo por ejemplo sustituyentes inorgánicos tales como hidrógeno, OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, o halógenos (por ejemplo, flúor y cloro), los sustituyentes R1 del anillo AR1 pueden seleccionarse independientemente de diversos radicales orgánicos de C C6 o C C como se describen a continuación, incluyendo por ejemplo NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi, En algunos aspectos, dos sustituyentes adyacentes en AR1 pueden formar juntos un anillo heterocíclico fusionado a AR1, tal como por ejemplo un anillo metilendioxi o etilendioxi fusionado a dos carbonos adyacentes en el anillo AR1 aromático. En otros aspectos, dos posiciones adyacentes en el anillo AR1 pueden sustituirse de modo que los dos sustituyentes formen juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado de cinco a siete miembros que puede comprender opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre de anillo.
En algunas otras modalidades, AR1 puede ser un heteroarilo monocíclico tal como un anillo piridilo. Ejemplos adicionales de anillos heteroarilo monocíclico para AR1 son anillos pirimidilo, pirizinilo, o piridazinilo que tienen las siguientes fórmulas: en donde m se selecciona del número entero 0, 1 , 2, ó 3. Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo monocíclico para AR1 incluyen, pero no se limitan a, anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen una de las siguientes fórmulas: en donde m es 0, 1 , 2, ó 3. En tales compuestos de la Fórmula (I), cada R1 puede ser como se define en alguna otra parte en la presente. En algunas modalidades preferidas de los compuestos amida de heteroarilo monocíclico AR1 es un anillo furano, tiofurano, u oxazol, los cuales pueden ser sustituidos o no sustituidos. En algunos aspectos de la invención, dos sustituyentes adyacentes para AR1 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico biciclico de cinco a ocho miembros fusionado a AR1, tal como por ejemplo un anillo metilendioxi. En algunos ejemplos, el grupo AR1 de los compuestos de la Fórmula (I) puede tener las siguientes estructuras heterocíclicas bicíclicas fusionadas: en donde R1a y R b se eligen independientemente de cualquiera de los sustituyentes R1 definidos en alguna otra parte en la presente. En modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula (I), AR1 es un anillo heteroarilo sustituido que comprende 5 a 12 átomos de carbono, con grupos sustituyentes R1 opcionales como se describe además en alguna otra parte en la presente.
AR2 El radical de anillo AR2, se enlaza al anillo AR1 y al átomo L, y puede ser un anillo arilo monocíclico, arilo biciclico fusionado, heteroarilo monocíclico, y heteroarilo biciclico fusionado, los cuales pueden ser sustituidos (m' no es cero) o no sustituidos (m' es cero). En muchas modalidades, AR2 es un anillo arilo monocíclico, tal como un anillo fenilo, o cualquiera de una diversidad de anillos heteroarilo de cinco miembros o seis miembros, como se describe además en lo siguiente.
En muchas modalidades, el radical de anillo AR2 más la totalidad de sus sustituyentes R2 comprenden de 3 a 18 átomos de carbono, o de 4 a 12 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), AR2 puede ser un anillo arilo monocíclico tal como un fenilo 2-, 3-, ó 4-mono-sust¡tuido, fenilo 2,4-, 2,3-, 2,5, 2,6, 3,5-, ó 3,6-disustituido, fenilo 3-alquil-4-sust¡tuido, un fenilo tri- o tetra-sustituido en donde los grupos sustituyentes (es decir, R2) pueden seleccionarse independientemente de las diversas alternativas descritas en alguna otra parte en la presente, tal como por ejemplo sustituyentes inorgánicos tal como hidrógeno, OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógenos (por ejemplo, flúor y cloro), o radicales orgánicos de C-]-C6 o C C4 como se enumera en lo siguiente. En algunos aspectos de la invención, dos sustituyentes adyacentes para AR2 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a ocho miembros fusionado a AR2, tal como por ejemplo un anillo metilendioxi. En algunos aspectos de la invención, dos sustituyentes adyacentes para AR1 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico de cinco a ocho miembros fusionado a AR1, tal como por ejemplo un anillo metilendioxi. En otras modalidades, AR2 puede ser un grupo heteroarilo monocíclico tal como un anillo piridilo. Algunos ejemplos específicos de otros anillos heteroarilo monocíclico para AR2 tienen las siguientes fórmulas: en donde m' se selecciona de los números enteros 0, 1 ó 2. Ejemplos adicionales de anillos heteroarilo monocíclico para AR2, incluyen, pero no se limitan a anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen por lo menos un átomo de carbono de anillo y por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de oxígeno, azufre, y nitrógeno, ejemplos de tales heteroarilos que tienen las siguientes fórmulas ejemplares: en donde m' es 0, 1 ó 2. En tales compuestos de la Fórmula (I), cada R2 puede ser como se define en alguna otra parte en la presente. En modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula (I), AR2 puede ser un anillo heteroarilo sustituido que comprende 5 a 12 átomos de carbono y en donde los grupos sustituyentes opcionales (R2) se seleccionan independientemente de cualquiera de las alternativas listadas en alguna otra parte a continuación. R1 y R2 En los compuestos de la Fórmula (I), los grupos AR1 y/o AR2 pueden sustituirse con diversos sustituyentes descritos en la presente. Específicamente, AR1 puede tener 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, indicados en la Fórmula (I) como R1 (es decir, (R1)m, donde m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5). AR2 puede tener 0, 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes, indicados en la Fórmula (I) como R2 (es decir, (R2)m', donde m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4. En algunos ejemplos específicos, m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 ó 2. En otros ejemplos, m y m' son independientemente 0 ó 1. Se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica que si m o m' son cero, cualquier átomo de carbono en un anillo que puede ser un sustituyente R o uno R2 se asume que lleva un sustituyente hidrógeno. En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), los sustituyentes R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de un radical inorgánico tal como OH, NH2, SH, N02, S03OH, P03H, halógeno, y radical orgánico de C^Ce, o radicales orgánicos de C C4. Los radicales orgánicos R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente de, por ejemplo, alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, NHR6, NR6R6 , CN, C02H, C02R6, C(0)H, C(0)R6, C(0)NHR6, C(0)NR6 R6', OC(0)R6, NHC(0)R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)NHR6, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde R6 y R6' pueden ser un alquilo de C C6 o C C4, o metilo. Los radicales orgánicos R1 y radical R2 pueden también seleccionarse independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, arilo, heteroarilo, CN, C(0)H, C02H, NHR6, NR62, C02R6, COR6, C(0)R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)2NHR6, y C(0)NHR6, en donde R6 es alquilo de C C4.
En algunos aspectos de los compuestos de la Fórmula (I), cada R y R2 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furanilo, y tiofuranilo. En aspectos relacionados de los compuestos de la Fórmula (I), cada R1 y R2 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3> SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, CN, CH2OH, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi. En aspectos adicionales relacionados de los compuestos de la Fórmula (I), cada R1 y/o cada R2 puede seleccionarse independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, OH, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, CONHR6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)NHR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde R6 es alquilo de C Ce- En algunas modalidades relacionadas pero alternativas de los compuestos de las Fórmulas (I), cada R1 y/o cada R2 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, SH, N02, S03H, P03H, halógeno, alquilo de C C4, haloalquilo de C^C4, haloalcoxi de C C , alcoxilo de C C4, alcoxi-alquilo de C -CA, hidroxi-alquilo de C C4> NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, o S(0)2NHR6 en donde R6 es alquilo de d-C4. En muchos aspectos de los compuestos de las Fórmulas (1 ), cada R1 y/o cada R2 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, SO3H, P03H, CN, NHCH3, N(CH3)2, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. Grupo L En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), L puede ser un átomo de carbono o nitrógeno. En muchas modalidades de la invención, L es un átomo de carbono.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 puede ser hidrógeno, oxígeno, hidroxi, amino, halógeno, o un radical orgánico de CrC6. En algunos ejemplos específicos, R3 puede ser un hidrógeno, un alquilo de alcoxi de C1-C4, hidroxialquilo de C C4, alcoxialquilo de C1-C4, monoalquilamino de C1-C4, o dialquilamino de C1-C4. En muchos aspectos, R3 puede ser un metilo. En modalidades relacionadas de los compuestos de la Fórmula (I), R4 puede ausentarse (Por ejemplo, cuando L es un átomo de nitrógeno), o ser un hidrógeno, oxígeno, hidroxi, amino, halógeno, o un radical orgánico de C C6. En algunos ejemplos específicos, R4 puede ser un hidrógeno, un alquilo de C1-C4, alcoxi de C C4, hidroxialquilo de ( C4, alcoxialquilo de C1-C4, monoalquilamino de CrC4, o dialquilamino de C C4. En muchos aspectos, R4 puede ser metilo. En otros aspectos relacionados, R3 y R4 pueden formar juntos un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. También, R3 y R4 pueden formar juntos un anillo etilendioxi o a trimetilendioxi. Independientemente, R3 y R4 pueden también seleccionarse de alquilos de C C4. En muchos aspectos, R3 y R4 son metilo. Aún ejemplos adicionales, de combinaciones de R3 y R4 incluyen donde uno de R3 y R4 es un alquilo de C1-C4 (metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-buitlo, i-butilo, o t-butilo) y el otro de R3 y R4 es hidrógeno. También se incluye donde uno de R3 y R4 es metilo y el otro de R3 y R4 es hidrógeno. En otro ejemplo, R3 y R4 juntos pueden ser un átomo de oxígeno y L puede ser un átomo de carbono, formando de esta manera un derivado de piruvato. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R4 puede ausentarse, por ejemplo, cuando L es un átomo de nitrógeno. En estos ejemplos, R3 puede ser cualquiera del R3 descrito en la presente. Por ejemplo, R3 puede ser un alquilo de C C4 y R4 puede ausentarse. En otro ejemplo, R3 puede ser un metilo y R4 puede ausentarse. En algunas modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula (I), L es un átomo de carbono y R3 y R4 son grupos metilo.
R5 En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el sustituyente R5 puede ser un radical orgánico de Ci.C14, un radical orgánico de C^C-io, un radical orgánico de C3-C 0, o un radical orgánico de C-|-C6. Los radicales orgánicos pueden comprender anillos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico o heteroarilo bicíclico fusionado, los cuales pueden sustituirse opcionalmente con 1 , 2, 3, 4, ó 5 grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, NH2, SH, N02, S03H, P03H, halógeno, alquilo de CrC4, haloalquilo de ( C4, haloalcoxi de C1-C4, alcoxilo de C^-C4, alcoxi-alquilo de C1-C4, hidroxi-alquilo de ( C4, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6, S(0)R6, S(0)2NHR6, o S(0)2R6, en donde R6 es alquilo de C-1-C4. En algunas modalidades, los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, S03H, P03H, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)NHCH3, S(0)2CH3, SC2H5, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. Los radicales orgánicos también pueden comprender un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado puede comprender opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C C6. En algunos ejemplos específicos, R5 puede ser alquilo o cicloalquilo ramificado de Ci-C6. En otros ejemplos, R5 puede ser un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado de C^C-io sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En otras modalidades de los compuestos amida de la Fórmula (I), R5 puede ser un radical "bencílico" que tiene la estructura: en donde Ara es un anillo aromático o heteroaromático tal como fenilo, piridilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, o sistemas similares de anillo aromático, m" es 0,1 , 2, ó 3, y cada R7 se selecciona independientemente de hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02> NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, CONH2, SC2H5, SCH3> S(0)CH3, S(0)2CH3¡ S(0)2NHCH3, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi, y cada grupo sustituyente R a puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxi- alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilo -R80H, -R80 R5, -R8CN, -R8C02H, -R8C02R5, -R8COR5, -R8SR5, y -R8S02R5, donde R8 es un radical orgánico de C C6. Aún en otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un alquilo ramificado de C3-C 0. Estos alquilos ramificados de C3-C 0 se han encontrado como grupos R5 altamente efectivos para producir los compuestos amida dulces de la Fórmula (I). En algunas modalidades, R5 puede ser un alquilo ramificado de C4-C8. Ejemplos de tales alquilos ramificados incluyen las siguientes estructuras: En modalidades adicionales los alquilos ramificados pueden contener opcionalmente, insertados en lo que pudo haber sido una cadena alquilo, uno o dos heteroáíomos tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre para formar aminas, éteres, y/o tioéteres, sulfoxidos, o sulfonas respectivamente, o uno, dos, o tres sustituyentes heteroatómicos enlazados a las cadenas alquilo independientemente seleccionados de grupos hidroxi, flúor, cloro, bromo, NH2, N02, NHCH3> N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SC2H5, S03H, P03H, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un ácido carboxílico a-sustituido o éster de alquilo inferior de ácido carboxílico a-sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser un éster de alquilo (especialmente metilo) inferior de ácido carboxílico a-sustituido. En algunas de tales modalidades, el ácido carboxílico a-sustituido o residuo de éster de ácido carboxílico a-sustituido corresponde a aquel de un a-aminoácido que se presenta de manera natural y es ópticamente activo o un éster del mismo, o su enantiómero opuesto. En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico de CTC4. En modalidades relacionadas, los sustituyentes para el anillo arilo o heteroarilo se seleccionan de alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, OH, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heteroarilo, en donde y R6 es alquilo de C C6. Preferentemente el anillo arilo o heteroarilo se sustituye con 1 , 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un anillo fenilo, piridilo, furanilo, tiofuranilo, o pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un cicloalquilo, cicloalquenilo, o anillo heterocíclico saturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono de anillo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de NH2, N02, S03H, P03H, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, alquilo de ( C4, haloalquilo de C C4, alcoxi de C C4, haloalcoxi de C C4, hidroxi, y halógeno. En algunas modalidades adicionales, R5 puede ser un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, o anillo piperidilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, SO3H, PO3H, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En algunas otras modalidades, R5 puede ser un anillo ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 grupos sustituyentes seleccionados de grupos NH2, N02, S03H, P03H, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, alquilo de CrC4, haloalquilo de C C4, alcoxi de C C4, haloalcoxi de Ci-C4, hidroxi, y halógeno. Por ejemplo, en algunas de tales modalidades, R5 puede tener una de las siguientes estructuras: en donde R5c y R5c se seleccionan independientemente de grupos hidroxi, flúor, cloro, bromo, NH2, N02, S03H, P03H, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi, o preferiblemente grupos metilo. Ejemplos de tales anillos ciclohexilo sustituidos con metilo tienen la fórmula: En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), especialmente compuestos que tienen actividad mejoradora para otros endulzantes, R5 puede ser un anillo ciclopentilo o ciclohexilo que tiene un anillo fenilo fusionado al mismo, es decir, un radical de anillo 1 -(1 ,2,3,4) tetrahidronaftaíeno o un radical de anillo 2,3-dihidro-1 H-indeno que tiene las estructuras: en donde n es 0,1 , 2, ó 3, y cada R a puede enlazarse al anillo aromático o no aromático. En otras modalidades, cada R puede enlazarse al anillo aromático como se muestra en lo siguiente: En las modalidades tetrahidronaftalenilo e indanilo mostradas en lo anterior, cada R puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico de C C . En modalidades alternativas pero relacionadas, cada R5a puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, NH2, SH, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, alcoxi-alquilo de C-r C4, hidroxi-alquilo de C C4, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)2NHR6, y halógeno, en donde R6 es alquilo de C1-C4. En algunas modalidades, cada R5a puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SC2H5, N02, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, y trifluorometoxi. En algunas modalidades R5 puede ser un anillo 1 -(1 ,2, 3,4) tetrahidronaftaleno con ciertos patrones de sustitución preferidos. En particular, en algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (I) R5 puede ser un anillo ciciohexilo que tiene una de las fórmulas: en donde cada R puede seleccionarse independientemente de los grupos descritos en lo anterior. De manera similar, en algunas modalidades preferidas, R5 puede incluir una de las estructuras: En algunas modalidades R5 puede ser un anillo 1 -(1 ,2,3,4) tetrahidronaftaleno no sustituido en forma racémica u ópticamente activa, como se muestra en lo siguiente: De manera similar en la serie indanilo R5 puede tener las estructuras: o los sustituyentes R a pueden unirse al anillo aromático como se muestra en lo siguiente: o en más modalidades específicas, R puede tener una de las estructuras ejemplares mostradas en lo siguiente: En algunas modalidades de los compuestos amida de la invención, los sistemas de anillo tetrahidronaftaleno e indano de los grupos R5 descritos en lo anterior pueden modificarse para comprender uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos en los sistemas de anillo bicíclico, para formar nuevos análogos heterocíclicos y bicíclicos de los sistemas de anillo tetrahidronaftaleno e indano, a fin de formar nuevos grupos R5. Por ejemplo, es posible sustituir un átomo de nitrógeno por uno de los anillos aromáticos de un grupo tetrahidronaftalenilo para formar nuevos radicales tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo que tiene las estructuras mostradas en lo siguiente: en donde los grupos R a pueden enlazarse a los anillos aromáticos o no aromáticos, y pueden definirse en cualquiera de las formas descritas en lo anterior en relación con los grupos tetrahidronaftalenilo. Será aparente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica que por lo menos un átomo de nitrógeno adicional puede insertarse de manera similar para formar grupos heteroarilo adicionales e isoméricos, tales como los siguientes grupos R5 ejemplares: Los grupos R5 indanilo descritos en lo anterior pueden modificarse de manera similar con uno o más átomos de nitrógeno para formar grupos R5 heteroarilo bicíclico adicionales, tales como por ejemplo las siguientes estructuras: Adicionalmente, uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos sustituidos pueden insertarse en los grupos ciclopentilo o ciciohexilo de los grupos tetrahidronaftalenilo o indanilo descritos en lo anterior para formar heteroarilos bicíclicos fusionados adicionales, que incluyen pero no se limitan a las estructuras ejemplares listadas en lo siguiente: en donde n es 0, 1 , 2, ó 3, cada R 3 puede definirse en cualquiera de las formas descritas en lo anterior, y Xh es O, S, SO, S02, NH, o NRh, en donde Rh es un radical orgánico de C1-C4. Ejemplos de tales grupos R5 se listan en lo siguiente: También se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica que isomerismo óptico y/o diaestereomérico puede presentarse en los anillos de cinco y seis miembros no saturados de los grupos R5 descritos en lo anterior, y en muchos otros de los grupos R1 , R2, R3, y R4 descritos en la presente, y que los diferentes isómeros (enantiómeros) y/o diastereómeros ópticos pueden tener diferentes actividades biológicas con respecto a los receptores de sabor sabroso y dulce relevantes. La predicción de cuál diastereómero o enantiómero de un grupo R5 particular es más probable que sea biológicamente efectivo puede ser difícil, y el hallazgo de que un isómero particular es más efectivo para un sistema de anillo puede no significar necesariamente que un isómero análogo de un grupo sustituido en forma diferente será similarmente efectivo.
Aún en otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 puede ser un grupo alquilo cíclico por ejemplo, un cicloprorilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, incluyendo derivados sustituidos de los mismos También, R5 puede ser grupos alquilalcoxilo, tales como aquellos mostrados en lo siguiente: Radicales orgánicos Además de las características y/o limitaciones físicas y químicas generales descritas en lo anterior, que pueden compartirse por los diversos subgéneros de los compuestos dulces de la Fórmula (I), los compuestos de la Fórmula (I) también pueden compartir características químicas estructurales más específicamente definibles o grupos o residuos químicos, como se describe además en lo siguiente. Por ejemplo, en algunas modalidades, R1 , R2, R3, R4, y R5 pueden seleccionarse independientemente de radicales orgánicos de C^Ce. En un aspecto, un radical orgánico de Ci.C6 puede seleccionarse del grupo que consiste de grupos arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y derivados opcionalmente sustituidos de los mismos, que comprenden 1 , 2, 3 ó 4 grupos carbonilo, amino, grupos hidroxilo, o cloro, o flúor. Un conjunto preferido de grupos sustituyentes opcionales puede ser sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos sustituyentes hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SC2H5, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, S03H, P03H, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En otros ejemplos, los radicales orgánicos pueden ser radicales orgánicos de C-|.C4. Aún en otros ejemplos, los radicales orgánicos de CvC6 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo alquilo, haloalcoxi, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, arilo, heteroarilo, CN, C(0)H, C02H, NHR , NR 2, COR6, C(0)R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)2NHR6, y C(0)NHR6, en donde R6 es alquilo de d.C4. Los compuestos de la Fórmula (I) son "moléculas pequeñas" relativamente en comparación con muchas moléculas biológicas, y pueden con frecuencia tener una diversidad de limitaciones en su tamaño físico absoluto, peso molecular, y características físicas globales, de tal manera que pueden ser al menos un poco solubles en medios acuosos, y son de tamaño apropiado para unirse efectivamente a los receptores de sabor T1 R2/T1 R3 heterodiméricos. Como un ejemplo de las propiedades físicas y químicas y/o limitaciones físicas/químicas en las amidas dulces de la Fórmula (I), en la mayor parte de las modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el peso molecular de los compuestos de la Fórmula (I) debe ser menor de aproximadamente 800 gramos por mol, o en modalidades adicionales relacionadas menor que o igual a aproximadamente 700 gramos por mol, 600 gramos por mol, 500 gramos por mol, 450 gramos por mol, 400 gramos por mol, 350 gramos por mol, o 300 gramos por mol. De manera similar, los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener intervalos preferidos de peso molecular, tal como por ejemplo desde aproximadamente 175 hasta aproximadamente 500 gramos por mol, desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 gramos por mol, desde aproximadamente 225 hasta aproximadamente 400 gramos por mol, desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 350 gramos por mol. Como se discute en lo anterior, los compuestos amida empleados en las invenciones descritas en la presente pueden tener combinación de los atributos estructurales y grupos discutidos en lo anterior. Los subgéneros de los compuestos amida aromáticos o heteroaromáticos de la Fórmula (I) descritos inmediatamente en lo anterior contienen muchos excelentes agonistas de receptores de degustación dulce T1 R2 T1 R3, a muy bajas concentraciones del compuesto amida en el orden de concentraciones micromolares o menores, y pueden mejorar significativamente como suplementos la efectividad de una diversidad de edulcorantes conocidos, especialmente edulcorantes basados en sacáridos, a fin de permitir la formulación de productos comestibles con concentraciones reducidas de edulcorantes basados en sacáridos.
Por consiguiente, muchos de los compuestos amida aromáticos o heteroaromáticos de la Fórmula (I) pueden utilizarse como agentes endulzantes o mejoradores del sabor dulce cuando contactan con una amplia diversidad de productos y/o composiciones comestibles, o sus precursores, para producir composiciones comestibles o medicinales de sabor modificado, como se describe en alguna otra parte en la presente. Los compuestos amida de la invención pueden presentarse en la forma de enantiómeros cuando los grupos R3 y R4 son diferentes, o cuando cualquiera de los grupos "R" comprenden un átomo de carbono ópticamente activo. Cuando la solicitud, reivindicaciones, y/o dibujos de este documento indican que un compuesto se presenta en forma ópticamente activa, como se implica por la discusión y dibujos inmediatamente en lo anterior, debe entenderse que los compuestos indicados de la Fórmula (I) se presentan en por lo menos un pequeño exceso enantiomérico (es decir más de aproximadamente 50% de las moléculas tienen la configuración óptica indicada). Modalidades adicionales preferentemente comprenden un exceso enantiomérico del isómero indicado de al menos 75%, o 90%, o 95%, o 98%, o 99%, o 99.5%. Dependiendo de la diferencia en las actividades biológicas, el costo de producción, y/o cualesquiera diferencias en toxicidad ente los dos enantiómeros, parea un compuesto dado, puede ser ventajoso producir y vender para consumo humano una mezcla racémica de los enantiómeros, o un pequeño o gran exceso enantiomérico d e uno de los enantiómeros de un compuesto dado. Un subgénero preferido de los compuestos de la Fórmula (I) son compuestos de subgéneros de la Fórmula (II) en donde los diversos grupos se definen en lo siguiente: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico arilo bicíclico fusionado o heteroarilo bicíclico fusionado; ii) m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; iii) m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C-,. C6; v) L es un átomo de carbono o nitrógeno; vi) R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de Ci.C6; vii) R4 está ausente, o es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C^Ce," viii) R5 es un radical orgánico de C-i-C14 que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado comprende opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C-|.C6; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos Otros subgéneros preferidos de los compuestos de la Fórmula (I) son compuestos donde L es un átomo de carbono, es decir, el compuesto amida tiene subgéneros de la Fórmula en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de grupos fenilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tiofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, triazolilo, tetrazolilo, y benzotiofuranilo; ii) m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, ó 3; iii) m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , ó 2; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un radical hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, CN, CH2OH, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi; v) R3 es un alquilo de Ci.C4; vi) R4 es hidrógeno, o un alquilo de Ci_C4; vii) R5 es un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado de Ci-C10 en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado opcionalmente comprende de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de un radical hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, S(0)CH3, S(0)2CH3) CN, CH2OH, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi; o uno o más sales comestiblemente aceptables de los mismos En aspectos adicionales, los compuestos amida de la invención pueden tener la estructura: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de unos anillos fenilo o heteroarilo monocíclicos; ¡i) m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 ó 2; iii) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C .C4; iv) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un alquilo de C^C, v) R5 es un alquilo ramificado de C3-C10 que comprende opcionalmente uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, un halógeno, y un radical orgánico de C^Ce; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos.
Compuestos Comestible o Farmacéuticamente Aceptables Muchos de los compuestos amida de la Fórmula (I) o sus diversos subgéneros enumerados comprenden grupos acídicos o básicos, de manera que dependen del carácter acídico o básico ("pH") de las composiciones comestibles o medicinales en donde se formulan, éstos pueden presentarse como sales, que son de preferencia comestiblemente aceptables (es decir, designados como generalmente reconocidos como seguros, o GRAS) o sales farmacéuticamente aceptables (muchos de los cuales se han reconocido por la Administración Federal de Alimentos y Fármacos). Los compuestos amida de la Fórmula (I) que tienen grupos acídicos, tales como ácidos carboxílicos, tenderán (a un pH neutro casi fisiológico) se presenta en solución en la forma de carboxilatos aniónicos tales como acetatos, lactatos, fumaratos, succinatos, sales de ácidos grasos, etc., y por consiguiente en las modalidades preferidas tendrán un catión comestiblemente asociado y/o farmacéuticamente aceptable, muchos de los cuales se conocen por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Tales cationes comestible y/o farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de metales de álcali (cationes de litio, sodio, y potasio), cationes de metal de tierras alcalinas (magnesio, calcio, y similares), o amonio (NH4)+ o cationes de amonio orgánicamente sustituidos tales como cationes (R-NH3)+, (NH2R2)+, (NHR3)+, o (NR4)+, en donde los grupos "R" de amonio pueden seleccionarse independientemente y pueden ser una variedad de grupos orgánicos, incluyendo grupos alquilos de C Ci8, hidroxialquilos, o alcoxialquilos. Los compuestos amida de la Fórmula (I) que tienen grupos sustituyentes básicos, tales como grupos heterocíclicos que contienen amino o nitrógeno, tenderán (a pH fisiológico casi neutro, o al pH acídico común en muchos alimentos) presentarse en solución en la forma de grupos amonio catiónicos, y por lo tanto tendrán en las modalidades preferidas un anión comestible y/o farmacéuticamente aceptable asociado, muchos de los cuales se conocen por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Tales grupos aniónicos comestible y/o farmacéuticamente aceptables incluyen la forma aniónica de una variedad de ácidos carboxílicos (acetatos, citratos, tartratos, sales aniónicas o ácidos grasos, efe), haluros (especialmente fluoruros o cloruros), nitratos y similares. Los compuestos amida de la Fórmula (I) y sus diversos subgéneros deben ser de preferencia comestiblemente aceptables, es decir, parecer adecuados para consumo en alimentos o bebidas, y deben también ser farmacéuticamente aceptables. Un método bien conocido para demostrar que un compuesto saborizante es comestiblemente aceptable es tener el compuesto probado y/o evaluado por un Grupo de Expertos en la Asociación de Fabricantes de Sabor y Extractos y declarado como para ser "Generalmente Reconocido como Seguro" ("GRAS"). El proceso de evaluación FEMA/GRAS para compuestos saborizantes es complejo, pero bien conocido por aquellos con experiencia ordinaria en las técnicas de preparación de productos alimenticios, como se discute por Smith ef al. en un artículo intitulado "GRAS Flavoring Substances 21", Food Technology, 57(5), pp. 46-59, Mayo 2003, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente para referencia. Cuando se evalúa en el proceso FEMA/GRAS, un nuevo compuesto saborizante se prueba normalmente por cualesquiera efectos tóxicos adversos en ratas de laboratorio cuando se alimenta a tales ratas por al menos aproximadamente 90 días en una concentración 100 veces, o 1000 veces, o aún concentraciones más elevadas que la concentración permitible máxima propuesta del compuesto en una categoría particular de productos alimenticios que se consideran para aprobación. Por ejemplo, tal prueba de los compuestos amida de la invención podría implicar combinar el compuesto amida con comida para rata y se alimenta a ratas de laboratorio tales como ratas Crl:CD(SD)IGS BR, en una concentración de aproximadamente 100 miligramos/kilogramos de peso corporal/día por 90 días, y luego se sacrifican y evalúan las ratas por diversos procedimientos de prueba médicos para demostrar que el compuesto amida de la Fórmula (I) no provoque efectos tóxicos adversos en las ratas.
Los Compuestos de la Invención como Mejoradores de Degustación Dulce y/o de Sabor Dulce Los compuestos amida de la Fórmula (I) y sus diversos subgéneros y especies del compuesto, como se describen anteriormente se pretenden para ser compuestos saborizantes de sabor dulce o modificadores de sabor para productos comestibles o medicinales. Como es aparente a partir de las enseñanzas y Ejemplos en la presente, muchos compuestos de la Fórmula (I) son agonistas de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3, en concentraciones en el orden de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 micromolares, o mayores. Por consiguiente muchos o todos de los compuestos amida de la Fórmula (I) pueden tener utilidad como saborizantes dulces o mejoradores de sabor, por si mismos. En muchos aspectos preferidos de la invención, la inclusión de tales concentraciones de los compuestos amida de la presente invención en una composición comestible puede permitir una reducción significativa en la cantidad de edulcorantes calóricos o de carbohidratos conocidos, especialmente sacarosa, fructosa, glucosa y alcoholes de azúcar que son necesarios para obtener el grado deseado de dulzura en composiciones comestibles. No obstante, es preferible minimizar la concentración de los compuestos de la invención para minimizar el costo, cualquier posible "sabor insípido", y cualesquiera efectos secundarios indeseables o desconocidos del uso de los compuestos de la Fórmula (I) a niveles de concentración elevada. Por consiguiente, es deseable probar los compuestos de la Fórmula (I) para su efectividad como agonistas receptores de sabor a niveles de concentración inferiores, de manera que se identifican los mejores y más efectivos compuestos amida dentro del género de los compuestos descritos por la Fórmula (I), y de manera que se pueden identificar los límites inferiores de las concentraciones para el uso práctico de cada compuesto. Como se describió en WO 03/001876, y la publicación de Patente Norteamericana US 2003-0232407 A1 que se incorporan en la presente para referencia en su totalidad y como se describe de aquí en adelante, los procedimientos de laboratorio existen ahora para medir las actividades agonistas de compuestos para receptores dulces hT1 R2/hT1 R3. Tales métodos de medición miden normalmente un "EC50", es decir, la concentración a la cual el compuesto provoca 50% de activación del receptor relevante, es decir tales mediciones EC50. pueden ser una medición de la actividad agonista de los compuestos amida con respecto a receptores de dulce hT1 2/hT1 R3. De preferencia, los compuestos amida de la Fórmula (I) que son modificadores de sabor dulce o mejoradores de sabor dulce tienen un EC50 para el receptor hT1 R1/hT1 R3 de menos de aproximadamente 10 µ?, o menos de aproximadamente 10 micromolares. Preferiblemente, tales compuestos amida tienen un EC50 para el receptor hT1 R1/hT1 R3 de menos de aproximadamente 5 µ?, 3 µ?, 2 µ?, 1 µ? o 0.5 µ?. Los compuestos amida de la Fórmula (I) puede en algunos casos modular la unión de un edulcorante conocido tal como por ejemplo sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalta, lactitol, manitol, sorbitol xilitol, maltodextrina, o similares, un terpenoide natural conocido, flavonoide, o proteína edulcorante, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, alitame o eritritol para un receptor T1 R2/hT1 R3. Los ensayos identificados anteriormente son útiles para identificar el más potente de los compuestos amida de la Fórmula (I) para propiedades modificadoras o mejoradoras de sabor dulce, y los resultados de tales ensayos se correlacionan razonablemente bien con la percepción de sabor dulce actual en animales y seres humanos, pero finalmente los resultados de los ensayos pueden confirmarse, al menos para el más potente de los compuestos de la Fórmula (I) por prueba de degustación en humanos. Tales experimentos de prueba de degustación en humanos pueden cuantificarse y controlarse bien probando los compuestos candidatos en soluciones acuosas, cuando se compara a una solución acuosa control, o alternativamente probando las amidas de las invenciones en composiciones alimenticias actuales. Ejemplos de experimentos de pruebas de degustación en humanos en la forma de tanto soluciones acuosas que pueden ser un modelo para composiciones de bebidas dulces, como ejemplos actuales de composiciones comestibles tal como helados, cereales para desayuno revestidos con edulcorante, y composiciones de bebidas actuales pueden encontrarse a continuación. Los modificadores de sabor dulce preferidos de la Fórmula (I) pueden identificarse cuando un producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal control que no comprende el compuesto amida, como se juzga por la mayoría de un panel de al menos ocho probadores de degustación humanos. Los mejoradores de sabor dulce preferidos de la Fórmula (I) pueden identificarse cuando una solución acuosa que comprende una cantidad de prueba dulce de un edulcorante conocido seleccionado a partir del grupo que consiste de sacarosa, fructuosa, glucosa, eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, un terpenoide natural conocido, flavonoide o edulcorante de proteínas, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, y alitame, o una mezcla de los mismos, y una cantidad de modificación de sabor dulce del compuesto amida (de preferencia aproximadamente 30, 10, 5, 2, 1 , o menos de 1 ppm) tiene un sabor más dulce que una solución acuosa control que comprende la cantidad de sabor más dulce del edulcorante conocido, cuando se juzga por la mayoría de un panel de al menos ocho catadores de sabor humano. En tales experimentos de prueba de sabor, la sacarosa puede estar presente de preferencia a una concentración de aproximadamente 6 gramos/100 mililitros, o una mezcla 50:50 de glucosa y fructuosa puede estar presente de preferencia en una concentración de aproximadamente 6 gramos/100 mililitros, o aspartame puede estar presente de preferencia a una concentración de aproximadamente 1.6 mM, acesulfame-K puede estar presente de preferencia en una concentración de aproximadamente 1.5 mM, ciclamato puede estar presente de preferencia en una concentración de aproximadamente 10 mM, sucralosa puede estar presente de preferencia en una concentración de aproximadamente 0.4 mM, o alitame puede estar presente de preferencia en una concentración de aproximadamente 0.2 mM. No obstante la actividad agonista para los compuestos de la invención, sin embargo no es el único factor para conservarse cuando se selecciona uno o más compuestos amida descritos en la presente para formular una composición comestible particular. Por ejemplo, la solubilidad del compuesto amida en agua u otros precursores comunes de composiciones comestibles, tales como leche, concentradores edulcorantes que contienen edulcorantes tales como sacarosa o fructosa, tales como jarabe de maíz, aceites comestibles, etc., deben considerarse también. Los compuestos de la invención son normalmente solubles al grado de al menos aproximadamente 1 ppm en agua, pero muchos de los compuestos amida tienen solubilidad deseablemente incrementada en precursores líquidos orgánicos comunes de composiciones comestibles, y pueden ser solubles al grado de al menos aproximadamente 5, 10, 20, 50, 100 ó 1000 ppm en agua, u otros precursores comunes de composiciones comestibles dulces, tales como por ejemplo, jarabes dulces tales como jarabe de maíz, leche, aceites comestibles, etc., o mezclas de los mismos.
Utilizar los Compuestos de la Fórmula (I) para Preparar Composiciones Comestibles Muchos de los compuestos amida de la Fórmula (I) y/o sus diversos subgéneros de los compuestos amida son agonistas receptores de T1 R2/T1 R3 potentes en concentraciones tan bajas como 0.001 micromolar. En algunas de tales modalidades, los compuestos amida de la Fórmula (I) puede tener cantidades de agente endulzante sorprendentemente bajas, un sabor dulce cuando se prueba en aislamiento, el cual es independiente de la presencia de otros edulcorantes, y por lo tanto pueden emplearse en concentraciones muy bajas y ser sólo edulcorantes en una composición comestible o medicinal o precursor de la misma. En muchas modalidades de la invención, los compuestos amida descritos en la presente, pueden utilizarse en concentraciones muy bajas en el orden de pocas partes por millón, en combinación con uno o más edulcorantes conocidos, naturales o artificiales, de manera que se reduce la concentración del edulcorante conocido requerida para preparar una composición comestible que tiene el grado deseado de dulzor. La reducción de las concentraciones de edulcorantes de sacárido natural es particularmente deseable, debido a la reducción del consumo calórico y/o caries asociada con la reducción del uso de tales edulcorantes. Edulcorantes conocidos o artificiales comúnmente utilizados para uso en tales combinaciones de edulcorantes incluyen, pero no se limitan a la sacarosa, fructosa, glucosa edulcorantes de sacárido común y composiciones edulcorantes que comprenden aquellos azúcares naturales, tales como jarabe de maíz u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de frutas naturales y fuentes vegetales, o edulcorantes de "alcohol de azúcar" o semi-sintéticos tales como eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares, o edulcorantes artificiales bien conocidos tales como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa y alitame; o cualquier mezcla de los mismos. Tal uso de pocas partes por millón de los compuestos amida de la invención en combinación con edulcorantes de sacáridos conocidos pueden ser particularmente benéficos porque pueden permitir una reducción de la concentración de los edulcorantes de sacáridos (y sus calorías asociadas) por 30-50%, mientras se mantiene el sabor básico de los edulcorantes de sacáridos, y permite la continuación de algunas de las otras funciones de los edulcorantes de sacáridos para mantener propiedades físicas deseables (tales como punto de fusión, "volumen", y "oscurecimiento") del producto comestible. Algunos de los compuestos amida de la Fórmula (I) aunque tiene imperceptiblemente poco o quizás ningún sabor dulce cuando se degustan en aislamiento en concentraciones relevantes pueden emplearse sorprendentemente en cantidades de mejoramiento de sabor dulce muy bajas en con el fin de mejorar notablemente (es decir, potencializa o multiplica) el dulzor de uno o más agentes de sabor dulce en una composición comestible o medicinal, o un precursor del mismo, tal como sacarosa, fructosa, glucosa y otros similares y edulcorantes con base en sacáridos naturales bien conocidos, o edulcorantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame y similares. Las invenciones descritas en la presente también se relacionan en muchas modalidades a los productos comestibles o medicinales de sabor modificado que contienen cantidades de mejoramiento de sabor dulce de uno o más de los compuestos amida descritos en la presente. En otras palabras, algunos de los compuestos amida de la Fórmula (I) no se perciben por los seres humanos como siendo degustadores dulces en aislamiento a partir de otros edulcorantes, pero puede mejorar, potencializar, modular o inducir perceptiblemente la percepción en humanos del sabor dulce de otros agentes endulzantes naturales, sem i-sintéticos o sintéticos, tales como por ejemplo, sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, ciertos terpenoides naturales conocidos, flavonoides o edulcorantes de proteínas, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa y alitame y similares, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades preferidas, los compuestos amida de la invención mejora el sabor dulce de ciertos edulcorantes de origen natural que comprenden uno o más de sacarosa, fructosa y glucosa, o mezclas de los mismos. Los sabores, modificadores de sabor, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, agentes endulzantes y/o mejoradores de sabor, los compuestos de la Fórmula (I) y sus diversos subgéneros y especies de los compuestos tienen aplicación en alimentos, bebidas y composiciones medicinales en donde los compuestos dulces se utilizan convencionalmente. Estas composiciones incluyen composiciones para consumo humano y animal. Esto incluye alimentos para consumo por animales agrícolas, mascotas y animales de zoológicos. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica para preparar y sellar composiciones comestibles (es decir, alimentos comestibles o bebidas, o precursores o modificadores de sabor de los mismos) así como conscientes de una gran variedad de clases, subclases y especies de las composiciones comestibles, y utiliza términos bien conocidos y reconocidos de la técnica para referirse a aquellas composiciones comestibles aunque se intenta para preparar y vender varias de aquellas composiciones. Tal lista de términos de la técnica se enumera posteriormente, y se contempla específicamente por lo que diversos subgéneros y especies de los compuestos de la Fórmula (I) podrían utilizarse para modificar o mejorar los sabores dulces de la siguiente lista de composiciones comestibles, ya sea individualmente o en todas las combinaciones o mezclas razonables de los mismos: Uno o más confites, confites de chocolate, tabletas, productos básicos, empacados individuales/delicados, variedades empacadas, variedades empacadas estándares, miniaturas envueltas enroscadas, chocolate de temporada, chocolate con juguetes, alfajores, otros confites de chocolate, mentas, mentas estándares, mentas fuertes, dulces cocidos, pastillas, gomas, jaleas y gomas de mascar, toffee, caramelos y turrones, confitería medicada, paletas, regaliz, otra confitería de azúcar, gomas, gomas masticables, gomas azucaradas, gomas libres de azúcar, gomas funcionales, chicle bomba, pan, pan empacado/industrial, pan no empacado/artesanal, repostería, pasteles, pasteles empacados/industriales, pasteles no empacados/artesanales, galletas, bizcochos recubiertos de chocolate, bizcochos emparedados, bizcochos rellenos, bizcochos de sabor agradable y galletitas, sustitutos de pan, cereales para desayuno, cereales listos para comer, cereales para desayuno familiar, hojuelas, granóla, otros cereales listos para comer, cereales para desayuno de niños, cereales calientes, helados, helados con motivos, helados de crema de porción sencilla, helado de agua de porción sencilla, helado de crema de empaques múltiples, helados de agua de empaques múltiples, helados para llevar al hogar, helados de crema netos, postres helados, helados voluminosos, helados de agua netos, yogurt congelado, helado artesanal, productos lácteos, leche, leche fresca/pasteurizada, leche fresca/pasteurizada de grasa completa, leche fresca/pasteurizada semidescremada, leche de duración prolongada/a temperatura ultraelevada, leche de vida prolongada/a temperatura ultraelevada de grasa total, leche de vida prolongada/a temperatura ultraelevada semidescremada, leche de vida prolongada/a temperatura ultraelevada libre de grasa, leche de cabra, leche condensada/evaporada, leche condensada/evaporada simple, leche saborizada, funcional y condensada, jugos lácteos saborizados, postres solamente de jugos lácteos saborizados, jugos lácteos saborizados con jugos de frutas, leche de soya, bebidas lácteas agrias, bebidas cremosas fermentadas, blanqueadores de café, leche en polvo, bebidas lácteas en polvo saborizadas, crema, queso, queso procesado, queso procesado esparcible, queso procesado no esparcible, queso no procesado, queso no procesado esparcible, queso duro, queso duro empacado, queso duro no empacado, yogurt, yogurt simple/natural, yogurt saborizado, yogurt con frutas, yogurt probiótico, yogurt para beber, yogurt para beber regular, yogurt para beber probiótico, postres auto-estables y congelados, postres basados en cremas, postres basados en soya, bocadillos congelados, queso fresco y queso inmaduro, queso fresco e inmaduro sencillo, queso fresco e inmaduro saborizado, queso fresco e inmaduro con sabor, bocadillos dulces y de sabor agradable, bocadillos frutales, frituras/antojitos, bocadillos extruidos, tortillas/frituras de maíz, palomitas de maíz, pretzels, nueces, otros bocadillos dulces y sabrosos, barras de bocadillos, barras de granóla, barras para desayuno, barras energéticas, barras frutales, otras barras de bocadillos, productos de reemplazo de comida, productos para adelgazar, bebidas de convalecencia, comidas listas, comidas listas enlatadas, comidas listas congeladas, comidas listas secas, comidas listas congeladas, mezclas para cenas, pizza congelada, pizza refrigerada, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopa instantánea, sopa refrigerada, sopa a temperatura ultraelevada, sopa congelada, pasta, pasta enlatada, pasta seca, pasta refrigerada/fresca, fideos, fideos simples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en tazas/vasijas, fideos instantáneos en bolsas, fideos refrigerados, fideos para bocadillos, alimentos enlatados, carne enlatada y productos cárnicos, pescado/mariscos enlatados, vegetales enlatados, tomates enlatados, frijoles enlatados, fruta enlatada, comidas listas en latas, sopa en lata, pasta en lata, otros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne roja procesada congelada, carne de aves corral procesada congelada, pescado/marisco procesado congelado, vegetales procesados congelados, sustitutos de carne congelada, papas congeladas, papas horneadas, otros productos de papas horneadas, papas congeladas no horneadas, productos de panadería congelados, postres congelados, comidas listas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos secos, mezclas de postres, comidas secas listas, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos simples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en tazas/vasijas, fideos instantáneos en bolsas, alimentos refrigerados, carnes procesadas refrigeradas, productos de pescado/mariscos refrigerados, pescado procesado refrigerado, pescado recubierto refrigerado, pescado ahumado refrigerado, kits de lunchs refrigerados, comidas listas refrigeradas, pizza refrigerada, sopa refrigerada, pasta refrigerada/fresca, fideos refrigerados, aceites y grasas, aceite de oliva, aceite vegetal y de semilla, grasas para cocinar, mantequilla, margarina, aceites y grasas esparcibles, aceites y grasas esparcibles funcionales, salsas, aderezos y condimentos, pastas de tomate y purés, cubos de sopas/caldos, cubos de caldos, gránulos de caldillos, sopas líquidas y guarniciones, hierbas y especies, salsas fermentadas, salsas con base en soya, salsas para pastas, salsas hidratadas, mezclas de salsas/polvo secas, catsup, mayonesa, mayonesa regular, mostaza, aderezos para ensaladas, aderezos para ensaladas regulares, aderezos para ensaladas bajos en grasa, vinagretas, dips, productos adobados, otras salsas, aderezos y condimentos, alimentos para bebés, fórmulas lácteas, fórmulas lácteas estándares, fórmulas lácteas de complemento, fórmulas lácteas para niños que empiezan a caminar, fórmulas lácteas hipoalergénicas, alimentos para bebés preparados, alimentos para bebés secos, otros alimentos para bebés, comida para untar, mermelada y conservas, miel, comidas para untar de chocolate, comidas para untar basadas en nueces, y comidas para untar basadas en levaduras. De preferencia, los compuestos de la Fórmula (I) pueden utilizarse para modificar o mejorar el sabor dulce de uno o más de los siguientes subgéneros de composiciones comestibles: confitería, productos para panadería, helados, productos cremosos, bocadillos dulces y sabrosos, barras de bocadillos, productos de reemplazo de comidas, comidas preparadas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, aceites y grasas, alimentos para bebés, o alimentos para untar o una mezcla de los mismos. En algunos aspectos preferidos de las invenciones descritas en la presente, uno o más de los compuestos amida descritos aquí pueden agregarse a helados, cereales para desayuno, bebidas dulces o composiciones concentradas sólidas o líquidas para preparar bebidas, idealmente de manera a fin de hacer posible la reducción en concentración de edulcorantes sacáridos, o edulcorantes artificiales previamente conocidos. En general, se producirá una composición ingerible, que contiene una cantidad suficiente de al menos un compuesto dentro del alcance de la Fórmula (I) o sus diversos subgéneros descritos anteriormente para producir una composición que tiene el sabor deseado o características de sabor tales como características de sabor "dulce". Normalmente, al menos una cantidad que modula el sabor dulce, una cantidad de agente endulzante, o una cantidad que mejora el sabor dulce, de uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) se agregarán al producto comestible o medicinal, opcionalmente en la presencia de edulcorantes conocidos, de manera que el producto comestible o medicinal modificado con sabor dulce tiene un sabor dulce incrementado cuando se compara con el producto comestible o medicinal preparado sin el compuesto amida, cuando se juzga por seres humanos o animales en general, o en el caso de la prueba de formulaciones, cuando se juzga por una mayoría de un panel de al menos ocho catadores de sabor humano a través de procedimientos descritos en algún lado en la presente. La concentración del agente endulzante necesario para modular o mejorar el sabor del producto o composición comestible o medicinal por supuesto variará dependiendo de muchas variables, incluyendo el tipo específico de composición comestible y sus diversos ingredientes adicionales, especialmente la presencia de otros agentes endulzantes conocidos y las concentraciones de los mismos, la variabilidad genética natural y preferencias individuales y condiciones de salud de varios seres humanos que prueban las composiciones, y el efecto objetivo en el sabor de tales compuestos dulces. Como se observa, una aplicación significativa de los compuestos de la Fórmula (I) es para modular (inducir, mejorar o inhibir) los sabores dulces u otras propiedades de sabor de otros degustantes dulces naturales o sintéticos, y composiciones comestibles realizadas a partir del mismo. Un amplio pero también margen bajo de concentraciones de los compuestos amida de la Fórmula (I) se pueden requerir normalmente, es decir, desde aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm, o márgenes alternativos más estrechos desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm, desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm, desde aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 10 ppm, desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.02 ppm a aproximadamente 2 ppm, o desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 1 ppm. Ejemplos de alimentos y bebidas en donde los compuestos de acuerdo a la invención pueden incorporarse incluyen a manera de ejemplo, la Categoría de Sopa Hidratada, la Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios, la Categoría de Bebidas, la Categoría de Alimentos Congelados, la Categoría de Bocadillos, y aderezos y mezclas de aderezos. "Categoría de Sopa Hidratada" significa sopas hidratadas/líquidas a pesar de la concentración o del recipiente, incluyendo sopas congeladas. Para el propósito de esta o estas sopas de definición significa un alimento preparado a partir de carne, pollo, pescado, vegetales, granos, frutas y otros ingredientes, cocinados en un líquido el cual puede incluir piezas visibles de algunos o todos estos ingredientes. Puede ser claro (como un caldo) o espeso (como un potaje), fino, hecho puré o grueso, listo para servir, semi-condensado o condensado y puede servirse caliente o frío, como un primer platillo o como el platillo principal de una comida o como entre comidas (sorbido como una bebida). La sopa puede utilizarse como un ingrediente para preparar otros componentes para comida y puede variar desde caldos (consomé) a salsas (sopas con base en cremas o queso). "Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios" significa: (i) cocinar con productos auxiliares tales como: polvos, gránulos, pastas, productos líquidos concentrados, incluyendo caldillos concentrados, caldillos y productos similares a caldillos en cubos prensados, tabletas o polvo o forma granulada, que se venden de manera separada como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un producto, salsas y mezclas de receta (independientemente de la tecnología); (ii) productos de soluciones de comida tales como: sopas secas deshidratadas y congeladas, incluyendo mezclas de sopas deshidratadas, sopas instantáneas deshidratadas, sopas listas para cocinar deshidratadas, preparaciones deshidratadas o ambientales de platillos listos para preparar, comidas y entradas de servicio simple incluyendo pastas, platillos de papas y arroz; e (iii) productos para aderezar comidas tales como: condimentos, marinadas, aderezos para ensaladas, glasés de ensaladas, dips, empanizados, mezclas batidas, untables autoestables, salsas de barbacoa, mezclas de recetas líquidas, concentrados, salsas o mezclas de salsas, incluyendo mezclas de recetas para ensaladas, vendidas como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un producto, ya sea deshidratado, líquido o congelado. La "Categoría de Bebidas" significa bebidas, mezclas y concentrados de bebidas, incluyendo pero sin limitarse a alcohólicas o no alcohólicas, bebidas listas para beber, formulaciones concentradas de líquido para preparar bebidas tales como refrescos, y mezclas de precursores de bebidas en polvo deshidratadas (dry)secas. Otros ejemplos de alimentos y bebidas en donde los compuestos de acuerdo a la invención pueden incorporarse incluyen a manera de ejemplo bebidas carbonatadas y no carbonatadas, por ejemplo refrescos, jugos de frutas y vegetales, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, productos de confitería, por ejemplo pasteles, galletas, pays, caramelos, gomas masticables, gelatinas, helados, sorbetes, budines, mermeladas, jaleas, aderezos para ensaladas, y otros condimentos, cereales y otros alimentos para desayunos, frutas en conserva y compotas y similares. Los compuestos amida de la Fórmula (I) puede también ser de importancia para producir formulaciones de azúcar reducida o calorías reducidas de cubierta de dulce, escarchado o glaseado para productos comestibles que comprenden una mexcla de al menos un compuesto amida de la Fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 ppm, y uno o más edulcorantes independientemente seleccionados de sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalta, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, y alitame, o una mezcla de las mismas Adicionalmente, los compuestos objeto pueden utilizarse en preparaciones de sabor para agregarse a alimentos y bebidas. En los ejemplos preferidos, la composición comprenderá otro modificador de sabor o degustación tal como un degustante dulce.
Métodos para Modificar el Sabor de Composiciones Comestibles o Medicinales. En muchas modalidades, las invenciones se relacionan a métodos para modular (por ejemplo incrementar) el sabor dulce de un producto comestible o medicinal, que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o por lo menos un precursor del mismo, y b) combinar al menos un producto comestible o medicinal o al menos un precursor del mismo con al menos una cantidad que modula el sabor dulce de al menos un compuesto amida o una cantidad que modula el sabor dulce de al menos bi-aromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que se forma un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la estructura: (") Ejemplos de tales métodos incluyen pero no se limitan a métodos incorporados en lo siguiente. Como se describe en la presente, el compuesto amida es la amida de la Fórmula (I), o cualquiera de sus diversos subgéneros o especies de los compuestos descritos en la presente, en donde Ar1, Ar2, R1, R2, R3 R4, R5, y L, puede definirse en muchas formas también descritas en lo anterior. Por ejemplo, en algunos aspectos de los métodos de la invención, Ar1 y Ar2 puede seleccionarse independientemente de arilo monocíclico o bicíclico fusionado y anillos heteroarilo monocíclicos o bicíclicos fusionados; m se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; m' se selecciona de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C^.C6; L es un átomo de carbono o nitrógeno; R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C .Ce; R4 está ausente, o hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de Ci_C6; R5 es un radical orgánico de C-|-C 4 que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado, en donde el alquilo o cicloalquilo normal o ramificado comprende opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C†.C6; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. En modalidades adicionales, la invención se relaciona a métodos para mejorar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o al menos un precursor del mismo, y b) combinar al menos un producto comestible o medicinal o al menos un precursor del mismo con al menos aproximadamente 0.001 pm de al menos un compuesto amida bi-aromático de la Fórmula (I), o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forma un producto comestible o medicinal modificado, y en donde el producto comestible o medicinal comprende opcionalmente uno o más edulcorantes conocidos o una mezcla de los mismos. De preferencia, los edulcorantes conocidos se seleccionan de sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalto, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, un terpenoide natural conocido, un flavonoide, un edulcorante de proteínas, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, alitame, y una mezcla de los mismos. Incluso más preferiblemente, los edulcorantes conocidos se seleccionan de sacarosa, fructosa, glucosa y mezclas de los mismos. La invención se relaciona también a productos comestibles o medicinales modificados producidos por los procesos descritos en lo anterior. La invención también se relaciona a procesos similares para producir productos comestibles o medicinales bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos amida de la Fórmula (I) y sus varios subgéneros pueden combinarse con o aplicarse a los productos comestibles o medicinales de los mismos en cualquiera de las formas innumerables conocidas para cocineros, elaboradores de alimentos en todo el mundo, o productores de productos comestibles o medicinales. No obstante, los compuestos amida descritos en la presente son normalmente edulcorantes de intensidad bastante elevada que los edulcorantes previamente conocidos. Solamente pocas ppm, o menos de los compuestos amida de la invención se necesitan normalmente para impartir el sabor dulce deseado en una composición comestible, y concentraciones sustancialmente más elevadas de 10-20 ppm en cualquier base total o en un área localizada de las composiciones comestibles puede impartir un nivel indeseable de dulzor, o quizás incluso insípido. Por consiguiente, por lo tanto puede ser deseable que los compuestos amida de la invención se dispersen y/o disuelvan altamente en uno o más precursores adecuados para las composiciones comestibles que pueden servir también como diluyentes para los compuestos amida de las invenciones, para preparar "composiciones concentradas de edulcorantes" que comprenden de aproximadamente 10 a aproximadamente 100,000 ppm de uno o más de los compuestos amida. En tales composiciones concentradas de edulcorantes, los compuestos amida se dispersan típica y homogéneamente bien en uno o más precursores adecuados para las composiciones comestibles, entonces las composiciones concentradas de edulcorantes se utilizan para preparar las composiciones comestibles finales, en las cuales los compuestos amida se dispersan también típica y homogéneamente bien. Como un resultado de este grado elevado de dispersión, los compuestos amida se utilizan eficientemente y no se presentan en las composiciones comestibles finales en cualquier volumen o concentraciones locales que sean mucho más elevadas que lo necesario con el fin de saturar los receptores de sabor dulce disponible. Tal dispersión y/o dilución elevada de los compuestos amida descritos en la presente es también deseable de manera que evita cualquier insipidez o efectos secundarios que puedan algunas veces resultar si los compuestos amida de la invención se presentan en concentraciones que son más elevadas que lo necesario. Por ejemplo, los compuestos amida de la Fórmula (I) podrían disolverse en agua o solución acuosa azucarada, para formar una composición concentrada edulcorante, luego la composición concentrada edulcorante podría utilizarse para dispersar la amida en las composiciones comestibles. El agua no siempre constituye el diluyente óptimo, especialmente para propósitos de almacenamiento o estabilidad. Alternativamente, los compuestos amida de la Fórmula (I) pueden disolverse en o dispersarse altamente con uno o más de muchos precursores comestiblemente aceptables, o mezclas de los mismos, tales como líquidos, sólidos u otros portadores comestiblemente aceptables, para formar una concentración concentrada edulcorante con propiedades particularmente adecuados. En tales composiciones concentradas edulcorantes, los compuestos amida pueden disolverse, dispersarse o emulsificarse bien en el portador, y a menudo puede manejarse fácilmente en operaciones de procesamiento de alimentos a granel que el mismo compuesto amida puro. Tales soluciones, dispersiones o emulsiones pueden generarse por varios procesos de mezclado, molienda, granulación y/u homogenización bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. En tales composiciones concentradas edulcorantes, el compuesto amida puede presentarse normalmente en una concentración significativamente más elevada que se desea en la composición comestible final, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100,000 ppm, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 10,000 ppm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 ppm o de aproxiamdamente 10 a aproximadamente 1000 ppm de uno o más de los compuestos amida. Ejemplos de muchos líquidos, sólidos precursores adecuados u otros portadores comestiblemente aceptables adecuados para la práctica de las invenciones descritos en la presente incluyen agua en pH neutro, acídico o básico, jugos de frutas o vegetales, vinagre, marinadas, cerveza, vino, agua natural/emulsiones de grasa tales como leche o leche condensada, aceites comestibles y materia grasa que comprenden ésteres de ácido graso de glicerol, ácidos grasos o ésteres de los mismos, ciertos oligómeros de peso molecular bajo de propilenglicol, ésteres de glicerilo de ácidos grasos y dispersiones o emulsiones de tales sustancias hidrofóbicas en un medio acuoso. Portadores o diluyentes líquidos adecuados pueden también incluir solventes comestiblemente aceptables tales como etanol, propilenglicol, ciertos oligómeros de peso molecular bajo de propilenglicol y sus etiléteres o acetatos. Los precursores, portadores o diluyentes comestiblemente aceptables, sólidos, pueden incluir sales tales como cloruro de sodio, harinas y polvos vegetales; concentrados y extractos de sabor, especies, condimentos, azúcares de sacárido tales como sacarosa, fructosa, glucosa/dextrina, lactosa y similares o polisacáridos tales como almidón, almidones modificados, dextrinas, maltodextrinas, celulosas y celulosas modificadas, y similares, o polisacáridos de emulsificación y estabilización tales como pectinas, alginatos, quitosán y derivados de quitosán, goma arábiga, carrageninas, goma de algarrobo, goma guar y similares, antioxidantes o estabilizadores comunes o agentes de abultamiento o mezclas de los precursores de la composición comestible, como se ejemplifica anteriormente. Los compuestos de la invención tienen normalmente suficiente solubilidad en agua y/o sustancias orgánicas polares, y mezclas de los mismos, para formulación en los intervalos de concentración deseados al disolverlos simplemente en líquidos apropiados. Composiciones concentradas que comprenden sustancias solubles sólidas, pero acuosas tales como azúcares o polisacáridos, y los compuestos amida descritos en la presente pueden prepararse al disolver o dispersar el compuesto amida y el portador soluble en agua o solventes polares, luego secando el líquido resultante, a través de procesos bien conocidos tales como secado por aspersión. Solubilidad de los compuestos amida de la invención puede sin embargo limitarse en menos portadores líquidos polares o apolares, tales como aceites o grasas. En tales modalidades, puede ser deseable preparar una dispersión o emulsión muy fina del compuesto amida sólido en el portador, moliendo, granulando u homogeneizando una mezcla física del compuesto amida y el portador líquido. Los compuestos amida pueden por lo tanto en algunos casos formularse como composiciones concentradas edulcorantes que comprenden dispersiones de micropartículas sólidas del compuesto amida en las sustancias precursoras. Por ejemplo, algunos de los compuestos amida de la invención pueden tener solubilidad limitada en sustancias no polares tales como grasas o aceites comestibles, y por lo tanto pueden formularse como composiciones concentradas edulcorantes al moler o granular el compuesto amida sólido a tamaño de micropartícula y mezclando con grasa o aceite comestible, u homogeneizando una dispersión del compuesto amida sólido y la grasa o aceite comestible, o un análogo comestiblemente aceptable del mismo, tal como los aceites con base en éster de triglicérido NeobeeTM vendidos por Stephan Corporation of Northfield Illinois, U.S.A. Es también posible preparar sólidos recubiertos, escarchados o glaseados con los compuestos bien dispersados de la invención disolviendo el compuesto amida en agua o un solvente polar, luego rociando el portador sólido o composición sobre el portador o sustrato comestible sólido, como se ejemplifica posteriormente junto con los cereales escarchados. Por medio de los métodos descritos anteriormente, muchas composiciones comestibles bien conocidas y valiosas que contienen actualmente azúcar y/o edulcorantes de sacáridos equivalentes pueden volverse a formular para comprender pocas ppm de uno o más de los compuestos amida descritos en la presente, con una capacidad simultánea para reducir la concentración del azúcar y/o edulcorantes de sacáridos equivalentes por tanto como 30 a 50% con una caída correspondiente en el contenido calórico de las composiciones comestibles. Por ejemplo, los edulcorantes de carbohidratos y/o de sacáridos se han utilizado por mucho tiempo para endulzar y modificar el punto de fusión, la textura y el buen sabor de las formulaciones para helados. Ejemplos de edulcorantes de carbohidratos que se utilizan normalmente en formulación para helado incluyen, pero no se limitan a azúcar, jarabes de maíz, sólidos de jarabe de maíz, maltodextrina y mezclas de los mismos. Mientras tales edulcorantes agregan dulzor y calorías, también afectan la textura y puntos de congelamiento y fusión del helado congelado. Se describen en la presente ejemplos de métodos para reducir la cantidad de edulcorantes de carbohidratos y/o sacáridos utilizando los compuestos descritos en la presente. Por medio de tales métodos y las formulaciones para helado que resultan, la concentración de edulcorantes de carbohidratos requeridos para lograr el dulzor deseado puede reducirse, junto con las calorías. Además, la textura, puntos de congelamiento y fusión de la formulación de helado resultante puede ajustarse en vista de los niveles más bajos de los edulcorantes, por el uso de otros estabilizadores conocidos, diluyentes o ingredientes naturales más saludables, para lograr un producto de helado de calidad elevada con calorías reducidas, como se conoce bien por aquellos de experiencia en la técnica, en vista de los helados con edulcorantes reducidos previamente en el mercado. Los mejoradores de dulzor descritos en la presente pueden utilizarse también con formulaciones para helado reducidas en calorías que utilizan edulcorantes artificiales (Sucralosa, aspartame, acesulfame k, etc.) y/o edulcorantes de alcohol de azúcar (xililtol, sorbitol, eritritol, etc.). Existen beneficios de costo potenciales que se asocian con el uso de los compuestos de la invención para permitir la reducción de estos tipos de edulcorantes, y puede haber también algunas mejoras de textura así como efectos secundarios gastrointestinales disminuidos asociados con el uso de edulcorantes de alcohol de azúcar. Los compuestos amida descritos en la presente pueden utilizarse en cualquier concentración deseada, y son edulcorantes efectivos en concentraciones de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 ppm, pero a menudo son óptimamente efectivos en formulación para helado en niveles de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6.0 ppm. Cuando se formulan apropiadamente, las concentraciones de azúcar y edulcorantes de tipo de carbohidratos pueden reducirse efectivamente hasta 50% mientras se mantiene el grado deseado de sabor dulce del helado. Los edulcorantes artificiales y los alcoholes de azúcar pueden también reducirse efectiva y óptimamente hasta 50% utilizando los mejoradores de dulzor descritos en niveles de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.8 ppm. Los edulcorantes de carbohidratos se han utilizado también por mucho tiempo para recubrir cereales procesados tales como bocadillos y cereales para desayuno escarchados, para proporcionar dulzor y textura. Los contenidos de azúcar típicos varían de aproximadamente 20 a 60% en cereales terminados conocidos, y el contenido elevado de azúcar del cereal da a los cereales una apariencia blanca "escarchada". El uso de los compuestos amida descritos en la presente en tales recubrimientos de cereal permite la reducción de los niveles del edulcorante y/o las calorías de los cereales escarchados, y puede mejorar también la apariencia y/o comerciabilidad del cereal. Procedimientos similares pueden tomarse para formar formulaciones reducidas de azúcar de una amplia variedad de recubrimientos para dulces, escarchado para productos horneados, glaseados o salsas para otros productos comestibles. Los edulcorantes de carbohidratos (normalmente sacarosa, fructosa, glucosa/dextrosa, jarabe de maíz seco, etc.) han sido utilizados también por mucho tiempo para formular composiciones concentradas para bebidas tanto líquidas como secas, para proporcionar sabor dulce y/o sensación deseable en la boca. El uso de una combinación de los compuestos de amida descritos y los niveles significativamente inferiores de edulcorantes existentes en composiciones concentradas para bebidas líquidas o sólidas permiten la reducción ¡ndeseada de calorías en las bebidas finales, mientras se mantiene la degustación similar, el perfil de sabor dulce y la sensación en la boca de la bebida. Por el uso de los compuestos amida de la invención en concentraciones de 0.5 a 2.0 ppm óptimas, las concentraciones de los edulcorantes existentes puede reducirse hasta 50%, mientras se logran niveles de dulzor similares del producto de azúcar completo. Los mejoradores de dulzor pueden también utilizarse con bebidas líquidas reducidas en calorías y/o libres de azúcar, formulaciones base para bebidas secas, o formulaciones concentraciones líquidas que utilizan edulcorantes artificiales (Sucralosa, aspartame, ace K, etc.) y, o edulcorantes de alcohol de azúcar (xilitol, sorbitol, eritritol, etc.). Existen beneficios de costo potenciales que se asocian con la reducción de edulcorantes de carbohidratos, edulcorantes artificiales y edulcorantes de alcohol de azúcar. Resultados y/o mejoras cualitativamente similares pueden hacerse en muchas otras formulaciones de composición comestible por el uso de uno o más de los compuestos descritos en la presente. Los edulcorantes de carbohidratos (HFSC, jarabes de maíz, sacarosa/azúcar, fructosa, glucosa/dextrosa, jarabe de maíz seco, etc), pueden también utilizarse para endulzar jarabes concentrados de refrescos de sabor, los cuales se mezclan normalmente con agua carbonatada en una relación de 1 :5 para preparar bebidas para fuente de sodas comúnmente vendidas en restaurantes de comida rápida y minisupers. El edulcorante más comúnmente utilizado en formulaciones de jarabe de refresco es HFCS 55 (jarabe de maíz que comprende aproximadamente 55% de fructosa). El uso de HFCS en jarabes en fuente y bebidas carbonatadas (refrescos) se han censurado por contribuir a elevar la obesidad tanto en niños como en adultos, pero su uso puede disminuirse por el uso de los compuestos amida descritos en la presente. Los compuestos amida pueden también utilizarse en formulaciones base de jarabe de refresco reducidos en calorías y libres de azúcar que utilizan edulcorantes artificiales (Sucralosa, aspartame, ace K, etc.). Existen beneficios de costo potenciales que se asocian con la reducción de edulcorantes de carbohidratos y edulcorantes artificiales.
Realizar los Compuestos Amida de la Fórmula (I) Será aparente por el técnico calificado que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reclamados en la presente se describen generalmente en la literatura. El técnico calificado dada la literatura y esta descripción se equipa bien para preparar cualquiera de los materiales de partida necesarios y/o compuestos reclamados. En algunos de los Ejemplos citados anteriormente, los materiales de partida no están fácilmente disponibles, y por lo tanto se sintetizaron y la síntesis de los materiales de partida se ejemplifica por lo tanto. Se reconoce que el técnico calificado en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del técnico calificado para llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas incluyen la reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación, saponificación, nitraciones, hidrogenaciones, aminación reductiva, y similares. Estas manipulaciones se discuten en textos estándares tales como March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-lnterscience, New York), Feiser and Feiser's reagents for Organic Synthesis, Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry y similares, las descripciones totales de las cuales se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades para sus enseñanzas con respecto a los métodos para sintetizar compuestos orgánicos. El técnico calificado apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad se enmascara o protege en la molécula, de este modo evitando cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el técnico calificado utiliza los grupos protectores para lograr tales rendimientos incrementados o para evitar reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y están también dentro del alcance del técnico calificado. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley & Sons (1999). Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Los siguientes esquemas del ejemplo se proporcionan para la guía del lector, y los métodos preferidos representados para realizar los compuestos de la Fórmula (I). Estos métodos no son limitantes, y será aparente que otras rutas pueden emplearse para preparar estos compuestos. Tales métodos incluyen específicamente químicas basadas en fase sólida, incluyendo química combinatorial. El obrero calificado se equipa completamente para preparar los compuestos necesarios y/o reivindicados por aquellos métodos dados por la literatura y esta descripción. Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la Fórmula (I) y sus precursores sintéticos, especialmente arilos y heteroarilos sustituidos o sin sustituir, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos benzoicos, isocianatos y las diversas aminas, anilinas, alcoholes, aminoácidos, etc., son a menudo compuestos conocidos, o pueden hacerse fácilmente por métodos conocidos de la literatura, o están comercialmente disponibles de varias fuentes bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, tales como por ejemplo, Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri USA, y sus subsidiarias Fluka y Riedel-de Haén, en sus varias otras oficinas alrededor del mundo, y otros proveedores bien conocidos tales como Fisher Scientific, TCI America de Philadelphia PA, ChemDiv de San Diego, CA, Chembridge de San Diego, California, Asinex de Moscow, Russia, SPECS/BIOSPECS de the Netherlands, Maybridge de Cornwall, England, Acros, TimTec de Russia, Comgenex de South San Francisco, California, y ASDI Biosciences de Newark, Delaware. Reacciones orgánicas bien conocidas útiles en la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen halogenaciones, esterificaciones y des-esterificaciones, la reducción de los compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, la condensación de ácidos carboxílicos con aminas para formar amidas, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación, saponificación, nitraciones, hidrogenaciones, aminación reductiva, reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, y similares. Éstas y muchas más bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria se discuten en textos estándares tales como March's Advanced Organic Chemistry (3a edición, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry y similares, las descripciones completas las cuales se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades para sus enseñanzas con respecto a reacciones sintéticas y métodos para sintetizar compuestos orgánicos. Una trayectoria sintética representativa para producir los compuestos de la Fórmula (I) en donde L es un carbono se muestran en el Esquema 1 : Esquema 1 v Los métodos del Esquema 1 inician con ésteres del ácido carboxílico monoaromáticos de la estructura i, cuya síntesis se describirá además posteriormente. Los ésteres de ácido carboxílico monoaromático se hidrolizan, normalmente bajo condiciones básicas, para dar los ácidos carboxílicos progenitores, los cuales se condensan con precursores de amina primaria del grupo R5 (R5 NH2) en presencia de una variedad de reactivos de deshidratacion/acoplamiento bien conocidos, tales como carbohidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para producir el compuesto amina de la estructura ii. El compuesto amida de la estructura ii se acopla entonces con un precursor del grupo Ar1, por una de las variaciones conocidas de acoplamiento "suzuki" catalizado con paladio de ácidos borónico iii o v (véase Suzuki, Puré & Applied Chem., (1994) 66:213-222, Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95:2457-2483, Watanabe et al., Synlett. (1992) 207-210). En tales reacciones de acoplamiento Suzuki, los precursores tales como (ii) e (iii) pueden emplearse en donde R6 es ya sea alquilo o hidrógeno, y R es un haluro (tal como yodo, bromo o cloro) o triflato. Alternativamente, el borato de arilo v puede prepararse por litiación de un haluro de arilo precursor (por ejemplo, yodo, bromo) ii, seguido por tratamiento con triéster del ácido bórico o puede prepararse por reacción de acoplamiento transversal catalizado con paladio de un haluro de arilo precursor (por ejemplo, yodo, bromo o cloro) o un triflato ii con pinacol borano. Las reacciones de acoplamiento para producir biarilos tales como iv pueden conducirse utilizando ya sea ácidos arilborónicos o ésteres arilborónicos, incluyendo ésteres cíclicos en los cuales dos de los grupos R6 junto con el átomo de boro de un éster de borato de pinacol (formación de ésteres de pinacol borano: Ishyama eí al., J. Org. Chem. (1995)60:7508-7510; ésteres de pinacol borano de acoplamiento: Firooznia er a/., Tetrahedron Lett. (1999) 40:213-216).
Esquema 1a Illa Alternativamente, de acuerdo al Esquema 1a, la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) pueden iniciar con precursores de ácido carboxílico monoaromático o ésteres ia en donde R es un halógeno o triflato, que pueden acoplarse directamente bajo condiciones de "acoplamiento Suzuki" con ácidos borónicos iii para dar el ácido biarilo iia. Alternativamente, iia puede prepararse a partir del borato de arilo iiia el cual puede prepararse por litiación de un haluro de arilo precursor (por ejemplo, yodo, bromo) ia, seguido por el tratamiento con un triéster de ácido bórico o pueden prepararse por reacción de acoplamiento transversal catalizado por paladio de un haluro de arilo precursor (por ejemplo, yodo, bromo o cloro) o un triflato ia con pinacol borano seguido por acoplamiento Suzuki con un precursor del grupo Ar1 [(R1)m-Ar1-X] en donde X es ya sea alquilo, halógeno o triflato. Los ácidos biarilo iiia pueden entonces condensarse con precursores amina primaria del grupo R5 (R5NH2) normalmente en presencia de un tipo carbodümida del reactivo para producir los compuestos amida-biarilo de la estructura iv. El Esquema 2 describe un método que puede utilizarse para preparar compuestos de urea de la Fórmula (I) en donde L es un átomo de nitrógeno: Esquema 2 vi vii vi" La síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) en donde L es nitrógeno pueden iniciar con isocianatos de arilo fácilmente disponible (vi). Los isocianatos de arilo pueden también prepararse por la fosfogenación de arilaminas por el tratamiento con fosgeno. En otro método que evita el uso de fosgeno, los isocianatos de arilo (vi) pueden prepararse tratando una arilamina con un dicarbonato de dialquilo (por ejemplo, di-ter-butildicarbonato (es decir,(Boc)02) en la presencia de una base (véase por ejemplo, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. (1995) 34:2497, el cual se incorpora para referencia en la presente para sus enseñanzas de preparaciones de isocianato de arilo). En aún otra ruta a isocianatos de arilo (vi), un ácido arilcarboxílico o cloruro del ácido arilo, en el tratamiento con difenilfosforil azida o azida de sodio, respectivamente, pueden experimentar la redisposición Curtius para proporcionar el isocianato de arilo (vi). Alternativamente, para sintetizar un material de partida a través de aquel producirá un compuesto final de la Fórmula (I) teniendo un sustituyente R3 sin hidrógeno, el compuesto XV precursor aromático N sustituido puede condensarse con un precursor de isocianato del grupo vi R5. Con el material de partida de isocianato de arilo deseado (vi) en cuestión, éste puede tratarse con amina (vii) en dioxano, seguido por tratamiento con poliestireno de metilisocianato y poliestirenamina, dos reactivos de soporte de polímero, para producir los materiales de partida de urea deseados. El resultado es el precursor (viii) (en donde R3 es hidrógeno y R4 está ausente), el cual puede funcionalizarse con un sustituyente arilo Ar1-(R1)m, como se muestra anteriormente en el Esquema 1.
Varios métodos para sintetizar los precursores de los materiales de partida tales como el compuesto i se ¡lustran en el Esquema 3. Un método sintético representativo para sintetizar precursores i pueden iniciar utilizando brominación de compuestos tolilo sustituidos, fácilmente disponibles de la estructura x, seguidos por la sustitución por cianuro proporcionando el intermediario xi de nitrilo. La hidrólisis del nitrilo bajo cualesquiera condiciones básica o acídica seguidas por esterificación puede proporcionar varios ésteres del ácido fenilacético xii, que pueden alquilarse en sus grupos metileno activados por tratamiento con una base (tal como NaH, diisopropilamida de litio (LDA), o (K2C03) luego haluros de alquilo (por ejemplo, yodo, cloro, bromo), proporcionando dependiendo de la estequiometría de reacción y condiciones de reacción, ya sea precursores monoalquilados xiii o dialquilados i, en donde R3 es los mismo como R4. La alquilación subsecuente del precursor (xii) puede dar el compuesto i, en donde R3 no es el mismo como R4. Estas reacciones se describieron por ejemplo por Beckett et al. Tetrahedron (1968) 24:6093-6109, por Duan et al. J. Med. Chem. (2002) 45:4954-4957, y por Ohmoto et al. J. Med Chem. (2001 ) 44:1268-1285. En otros aspectos, un nuevo sustituyente R4 unido a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre puede introducirse sobre el compuesto xiii por brominación en el grupo metileno activado, seguido por la sustitución del bromuro por nucleófilos tales como alcóxidos, aminas orgánicas, tioles y similares. Esquema 3 Específicamente, métodos para la síntesis de materiales de partida del metiléster del ácido acético que tienen anillos de Ar1 heteroaromáticos de 5 miembros, representados por la fórmula ii general, se describen en el Esquema 4. N-alquilación de xiv con NaH/BrCH2C02Me pueden dar compuestos heterociclos xv sustituidos con carboximetilo. a-C-alquilaciones similares o a-C-funcionalización como se describe anteriormente da el precursor ic clave.
Esquema 4 R X, NaH o KOtBu o LDA Una ruta alternativa para la síntesis conveniente de ésteres de ácido metilfenilacético i se describe en el Esquema 5, el cual emplea un acoplamiento catalizador por Paladio de acétales de sililceteno con haluros de arilo desarrollado por Hartwig, J.F. et al (Liu, X, y Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5182).
Esquema 5 Los métodos para la síntesis de los precursores i del éster del ácido metilfenilacético que tienen uno de R3 y R4 son sustituciones alcoxi o amino se describe en el Esquema 6. Pueden obtenerse derivados B del ácido a-Hidroxifenilacético por reacción de los derivados A de benzaldehído correspondientes con Me3SiCN, seguidos por hidrólisis con HCI, y esterificación subsecuente. La O-alquilación, seguida por a-C-alquilación proporciona los precursores i. Los derivados C de ácido a-amino-fenilacético pueden obtenerse en forma similar a través de la síntesis Strecker, seguida por esterificación. La A/-alquilación o A/-protección subsecuente, seguida por a-C-alquilación, proporciona los precursores i.
Esquema 6 Los métodos para la síntesis de los precursores i del metiléster del ácido fenilacético con más sustituciones R3 y R4 funcionalizadas se describen en el Esquema 7. La a-C-alquilación o reacción Aldol de los ésteres E del ácido metilfenilacético dan los ésteres F del ácido metilfenilacético a-C-monosustituidos. La condensación catalizada base subsecuente con ésteres o aldehidos proporciona los precursores i de metiléster de ácido fenilacético más funcionalizados. La condensación de los ésteres E del ácido metilfenilacético con formaldehído en la presencia de K2C03 da intermediarios G de acrilato de a-fenilmetilo. La dihidroxilación asimétrica, seguida por alquilación selectiva de los dos hidroxilos resultantes (véase Kolb, H.C., Chem Rev. 1994, vol 94, 2483-2547) puede proporcionar una variedad de los precursores del metiléster del ácido fenilacético en donde R3 y R4 son diferentes.
Esquema 7 EtONa, RCHO HCHO, K2C03 alargamiento de dos-OH por alquilación selectiva, protección, etc.
Lo descrito en lo siguiente son métodos par sintetizar compuestos donde Ar1 es un herociclooxodiazol Esquema 8 Los métodos del Esquema 8 inician con la formación de dibromoformaldoxima I a partir del ácido glioxílico J, como se describe por Rohloff et al. Tetrahedron Lett. (1992) 33:3113-3116. La ciclización con cianoacetato de etilo K bajo condiciones básicas proporciona el intermediario 1 ,2,4-oxadiazol-brominado L (véase Humphrey, et al. J. HeterocycHc Chem. (1989) 26:23-24), el cual puede funcionalizarse además por tratamiento con una base fuerte (tal como NaH, diisopropilamina de litio (LDA), KOtBu) y haluros de alquilo (por ejemplo, yodo, cloro, bromo) proporcionando precursores ya sea monoalquilados o dialquilados N, en donde R3 es el mismo como R4. La alquilación secuencial del precursor (M) puede dar los compuestos N, en donde R3 no es el mismo como R4. Estas reacciones se describieron por ejemplo por Beckett ef al. Tetrahedron (1968) 24:6093-6109, por Duan et al. J. Med. Chem. (2002) 45:4954-4957, y por Ohmoto ef al. J. Med Chem. (2001 ) 44:1268-1285. Los ésteres del ácido carboxílico monoaromáticos N se hidrolizan, normalmente bajo condiciones básicas, para dar el ácido carboxílico progenitor, el cual se condensa con precursores de amina primarios del grupo R5 (R5NH2) en la presencia de un reactivo de deshidratación/acoplamiento tal como clorhidrato de 1 -etil-3(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para producir el compuesto amida de la estructura O. El compuesto amida de la estructura O se acopla entonces con un precursor del grupo Ar por acoplamiento "Suzuki" catalizado con paladio de ácidos borónicos P (véase Suzuki, Puré & Applied Chem., (1994) 66:213-222, iyaura y Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95:2457-2483, Watanabe et al., Synlett. (1992) 207-210). En esta reacción de acoplamiento Suzuki, los precursores tales como P pueden emplearse en donde R6 es ya sea alquilo o hidrógeno.
Esquema 9 Alternativamente, amidas biarilo que contienen 1 ,2,4-oxiadiazol de la Formula id pueden sintetizarse como se describe en el Esquema 9 de las hidroxibencimidamidas de arilo Q por ciclización con el ácido 3-metoxi-3-oxopropanoico R en dos etapas para proporcionar los ésteres de biarilo de la estructura S (véase Wang et al. Org. Lett (2005) 7:925-928). La modificación adicional del intermediario forma las estructuras sustituidas T y U, seguidas por saponificación y formación de amida. El Esquema 10 proporciona la síntesis de otros compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1 es un heterociclo de isoxazol. Los métodos del Esquema 10 inicia con la reducción del aldehido de isoxazol bi-aromático de la estructura V con borohidruro de sodio, seguido por mesilación y sustitución con el grupo ciano para dar el compuesto W. La funcionalización alpha al sustituyente ciano puede llevarse a cabo por alquilaciones catalizadas base como se describe en el Esquema 10, para proporcionar intermediarios X e Y. La hidrólisis subsecuente de la funcionalidad de nitrilo bajo condiciones acídicas, y la condensación con una amina de la fórmula R5NH2 utilizando reactivos de acoplamiento clorhidrato de (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol) proporciona las amidas de biarilisoxazol Z.
Esquema 10 Las referencias mencionadas anteriormente junto con la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) se incorporan por consiguiente en la presente para referencia en sus totalidades, para sus enseñanzas de metodologías de reacción sintética genérica.
Midiendo la Actividad Biológica de los Compuestos de la Fórmula (l) Las tecnologías y ensayos basados en células, tales como aquellos descritos en WO 02/064631 , y WO 03/001876, y la Publicación de Patente Norteamericana 2003-0232407 A1 se utilizaron ambos para tamizar inicialmente compuestos amida para la actividad agonista o antagonista para receptores de sabor "dulce" T1 R2/T1 R3 que había sido expresado en líneas celulares apropiadas. Una vez que se obtuvieron "aciertos" iniciales que corresponden a los niveles de interés de la actividad agonista de los compuestos de la Fórmula (I) se han obtenido en ensayos que utilizan tales líneas celulares, los mismos ensayos y también ciertas células y/o ensayos basados en receptor para la capacidad para mejorar el sabor dulce de edulcorantes conocidos tal como sacarosa, fructosa y similares se utilizaron para proporcionar datos para guiar un proceso interactivo para sintetizar y probar variantes estructurales de los compuestos amida de la Fórmula (I), en combinación con la prueba de degustación en humanos ocasional de compuestos de interés elevado, de manera que se diseñan, se prueban e identifican especies y géneros de compuestos con niveles incrementados y optimizados de actividades biológicas deseables. Algunos aspectos de la invención se relacionan a la cuantificación del grado de actividad de los compuestos específicos y clases de los compuestos amida de la Fórmula (I) que son agonistas de, o modulan (incrementan o disminuyen) la actividad de los receptores de sabor dulce T1 R2 T1 R3, solos o en combinación con otro compuesto que activa hT1 R2/hT1 R3, por ejemplo, sacarosa o fructosa. Particularmente, en muchas modalidades, la invención se relaciona a las amidas de la Fórmula (I) que son agonistas para o modulan la actividad de hT1 R2/hT1 R3 (receptor humano de dulce) in vitro y/o in vivo. En otro aspecto, la invención se relaciona a compuestos que modulan la percepción del sabor dulce, solo o en combinación con otro compuesto o saborizante, cuando se agrega a un producto o composición comestible o medicinal. Antes de conducir la prueba de degustación de "enjuague y escupe" por voluntarios humanos, los compuestos de la Fórmula (I) que cumplen el criterio de actividad deseado en los análisis de selección, basados en receptor, así como pureza adecuada, solubilidad y otros requerimientos de propiedades físicas, experimenta una evaluación de seguridad preeliminar. La evaluación de seguridad preeliminar implica una toxicidad preeliminar revisada desde la literatura y una investigación de estructura y una investigación de subestructura, así como investigaciones en productos o metabolitos de división potenciales. Este proceso de evaluación de seguridad se pretende para identificar alertas estructurales (descrito por Sabih y Tennant en "Chemical Structure, Salmonella Mutaenicity and Extent of Carcinogenicity as Indicators of Genotoxic Carcinogenesis Among 222 chemicals Tested in Rodents by the U.S. NCI/???;" mutation Research, 204.17-1 15 (1988), "Definitive Relationships Among Chemical Structure, Carcinogenicity and Mutagenicity for 301 Chemicals Tested by the U.S. NTP," Mutation Research, 257:229-306 81991 ), y por Cramer, Ford, y Hall, "Estimation of toxic hazard - A decisión tree approach," Food and Cosmetic Toxicology 16, 255-276 (1978)) utilizando los principios subrayados por Munro et al. ("A Procedure for the Safety Evaluation of Flavouring Substances" Food and Chemical Toxicology, 37:207-232 (1999)). Las investigaciones incluyen estructuras y reacciones químicas y físicas asociadas, literatura científica y datos farmacológicos, toxicológicos y ecológicos detallados. Una revisión de la Junta Directiva revista un resumen de información relevante, y si se aprueba, los compuestos de la Fórmula (I) cuya estructura química permite la suposición inicial no fuerte de seguridad (Clase III) se degustaron en o debajo del umbral de exposición humano de 90 microgramos/día descrita por Munro et al. Como un resultado del proceso iterativo para realizar y evaluar la actividad de compuestos de la Fórmula (I), y pruebas de degustación humana seleccionadas, se ha descubierto inesperadamente que en los compuestos amida de la Fórmula (I) son agonistas de hT1 R2/hT1 R3 (receptor humano de dulce) in Vitro y/o in vivo en concentraciones significativamente debajo del nivel milimolar, y a menudo son agonistas en concentraciones de un número pequeño micromolar o menor. Además, se ha descubierto que muchos de los compuestos amida de la Fórmula (I) pueden, en concentraciones significativamente debajo del nivel milimolar, y a menudo son agonistas en concentraciones de un número pequeño micromolar o menos modulan la percepción humana del sabor dulce, solas o en combinación con otro compuesto o compuesto o composición de sabor, cuando se agrega a un producto o composición comestible o medicinal, o precursor del mismo.
Ensayo de Activación del Receptor de Sabor In Vitro hT1 R2/hT1 R3-HEK293 Un derivado de línea celular HEK293 (Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100: 703- 711 ) que expresan establemente Ga15 y hT1 2/hT1 R3 (Li ef al., Proc Nati Acad Sci USA (2002) 99:4692-4696), (véase también la Publicación PCT No. WO 03/001876 A2) se utilizó para identificar compuestos con propiedades mejoradas de sabor dulce.
Los compuestos cubiertos en este documento se seleccionaron inicialmente con base en su actividad en la línea celular hT1 R2/hT1 R3-HEK293-Ga15 (Li et al. vide supra). La actividad se determinó utilizando un ensayo de formación de imágenes fluorométrico automatizado en un instrumento FLIPR (Lector de Placa de Intensidad Fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (designado ensayo FLIPR). Las células a partir de un clon (designado célula S-9) se sembró en placas de 384 pozos (en aproximadamente 50,000 células por pozo) en un medio que contiene DMEM Low Glucose (Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% de suero de bovino fetal dializado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 Unidades/ml de Penicilina G, 100 µg/ml de Estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Li ef al. vide supra) véase también la Publicación PCT No. WO 03/001876 A2). Las células S-9 se cultivaron durante 24 horas a37°C. Las células S-9 se cargaron entonces con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 µ? en una solución salina de tampón de fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después del reemplazo con 25 µ? de D-PBS, la estimulación se realizó en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente por la adición de 25 µ? de D-PBS suplementado con diferentes estímulos en concentraciones que corresponden a dos veces el nivel final deseado. La actividad receptora se cuantificó determinando los incrementos de fluorescencia máximos (utilizando una excitación de 480 nm y una emisión de 535 nm) después de la normalización a la intensidad de fluorescencia basal medida antes de la estimulación. Para análisis de respuesta de dosis, se presentaron estímulos por duplicado en 10 diferentes concentraciones variando desde 60 nM a 30 µ?. Las actividades se normalizaron a la respuesta obtenida con 400 mM D-fructosa, una concentración que produce la respuesta de receptor máxima. Las EC50 se determinaron utilizando un algoritmo de regresión no lineal, (utilizando un software Senomyx, Inc.), en donde la inclinación Hill, las líneas rectas de fondo y las líneas rectas superiores se permitieron variar. Los resultados idénticos se obtuvieron cuando se analizan los datos de respuesta de dosis utilizando software comercialmente disponible para análisis de regresión no lineal tal como GraphPad PRISM (San Diego, CA). Con el fin de determinar la dependencia del hT1 R2/hT1 R3 para la repuesta celular a diferentes estímulos, los compuestos seleccionados se sometieron a un análisis similar en las células HEK293-Ga15 (sin expresar el receptor dulce en humanos). Las células HEK293-Ga15 no muestran ninguna respuesta funcional en el ensayo FLIPR en D-fructosa o cualesquier otros edulcorantes conocidos. Similarmente, los compuestos cubiertos en este documento no muestran ninguna respuesta funcional cuando se utilizan células HEK293-Ga15 en el ensayo FLIPR.
Procedimientos de Prueba de degustación en humanos de Diferencia a partir de la Referencia de Panelistas Humanos que Utilizan Mediciones de Sabor Dulce y Sabor Dulce Mejorado Para determinar cómo la intensidad de una muestra de prueba de un compuesto experimental difiere de aquella de una muestra de referencia en términos de dulzura, puede utilizarse el siguiente ensayo. Este tipo de estudio puede utilizar un gran número de evaluaciones con el fin de obtener datos estadísticamente significativos, de modo que la prueba pueda repetirse con los mismos panelistas o panelistas adicionales. Generalmente, un grupo de preferencia de 10 o más panelistas prueban pares de soluciones en donde una muestra es la "Referencia" (que normalmente no incluye un compuesto experimental y es una sustancia aprobada o una sustancia Generalmente Reconocida como Segura (GRAS), es decir, un edulcorante) y una muestra es la "Prueba" (que puede o no incluir un compuesto experimental). Los sujetos evalúan la diferencia en la intensidad de la muestra de prueba comparada a la muestra de referencia para el atributo clave en una escala de -5 (mucho menos dulce que la referencia) a +5 (mucho más dulce que la referencia). Una puntuación de 0 indica que la muestra de prueba es igualmente tan dulce como la de referencia. Diez o más sujetos se utilizan para las pruebas de "Diferencia a partir de la Referencia". Los sujetos han sido previamente familiarizados con el sabor del atributo clave y se les entrena para el uso de la escala -5 a +5. Puede ser útil hacer que los sujetos se abstengan de comer o beber (excepto agua) durante al menos 1 hora antes de la prueba. Los sujetos pueden comer una galleta y se enjuagan con agua cuatro veces para limpiar la boca. Diez soluciones pueden incluir el compuesto experimental en agua, el compuesto experimental más un degustante clave (por ejemplo, 4% de sacarosa, 6% de sacarosa, 6% de fructosa, 6% de fructosa/glucosa o 7% de fructosa/glucosa, a un pH de 7.1 ó 2.8), y un margen del degustante clave de solamente soluciones como referencias. Las muestras del degustante clave sin el compuesto experimental se utilizan para determinar si el panel se clasifica exactamente; es decir, la referencia se prueba de nuevo a sí misma (ciega) para determinar qué tan exacto se clasifica el panel en un día de prueba dada. Las soluciones se distribuyen en volúmenes de 10 mi dentro de vasos de muestra de 1 onza y se sirven a los Sujetos a temperatura ambiente. Los sujetos se instruyen para "sorber" completamente una muestra del líquido acuoso que contiene el compuesto que va a probarse alrededor de sus bocas, después "escupen" la mayoría de la solución acuosa, para minimizar la cantidad de compuesto ingerido realmente, y para minimizar la contaminación cruzada con las muestras de prueba subsecuentes. Normalmente, los sujetos prueban primero la muestra de referencia, luego prueban inmediatamente la muestra de prueba y evalúan la diferencia en intensidad del atributo clave en la escala de Diferencia a partir de la Referencia (-5 a +5). Todas las muestras usualmente se escupen. Los sujetos pueden volver a probar las muestras pero pueden sólo utilizar el volumen de la muestra dada. Los sujetos pueden enjugarse al menos dos veces con agua entre los pares de muestras. Se puede requerir comer una galleta entre los pares de muestra dependiendo de las muestras probadas. Las puntuaciones para cada prueba se promedian a través de Sujetos y se calcula el error estándar. La exactitud del panel puede determinarse utilizando la puntuación a partir de la prueba de referencia ciega. Las pruebas ANOVA y de comparación múltiple (tal como prueba de Diferencia Honestamente Significativa de Tukey) pueden utilizarse para determinar diferencias entre los pares, siempre que la muestra de referencia sea la misma entre todas las pruebas. Si el par de prueba idéntico se prueba en otra sesión, una prueba t del Student (por pares, de dos colas; alfa = 0.05) puede utilizarse para determinar si existe alguna diferencia en las evaluaciones entre las sesiones.
Ensayo de Activación del Receptor de Sabor In Vitro hT1 R2/hT1 R3-HEK293 Un derivado de línea celular HEK293 (Chandrashekar, eí al., Cell (2000) 100: 703-711 ) que expresan establemente Ga15 y hT1 R2/hT1 R3 (Li eí al., Proc Nati Acad Sci USA (2002) 99:4692-4696), {véase también la Publicación PCT No. WO 03/001876 A2) se utilizó para identificar compuestos con propiedades mejoradas de sabor dulce. Los compuestos cubiertos en este documento se seleccionaron inicialmente con base en su actividad en la línea celular hT1 R2/hT1 R3-HEK293-Ga15 (Li eí al. vide supra). La actividad se determinó utilizando un ensayo de formación de imágenes fluorométrico automatizado en un instrumento FLIPR (Lector de Placa de Intensidad Fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (designado ensayo FLIPR). Las células a partir de un clon (designado célula S-9) se sembró en placas de 384 pozos (en aproximadamente 50,000 células por pozo) en un medio que contiene DMEM Low Glucose (Invitrogen, Carisbad, CA), 10% de suero de bovino fetal dializado (Invitrogen, Carisbad, CA), 100 Unidades/ml de Penicilina G, 100 pg/ml de Estreptomicina (Invitrogen, Carisbad, CA) (Li eí al. vide supra) véase también la Publicación PCT No. WO 03/001876 A2). Las células S-9 se cultivaron durante 24 horas a37°C. Las células S-9 se cargaron entonces con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 µ? en una solución salina de tampón de fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carisbad, CA) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después del reemplazo con 25 µ? de D-PBS, la estimulación se realizó en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente por la adición de 25 µ? de D-PBS suplementado con diferentes estímulos en concentraciones que corresponden a dos veces el nivel final deseado. La actividad receptora se cuantificó determinando los incrementos de fluorescencia máximos (utilizando una excitación de 480 nm y una emisión de 535 nm) después de la normalización a la intensidad de fluorescencia basal medida antes de la estimulación. Para análisis de respuesta de dosis, se presentaron estímulos por duplicado en 10 diferentes concentraciones variando desde 60 nM a 30 µ?. Las actividades se normalizaron a la respuesta obtenida con 400 mM D-fructosa, una concentración que produce la respuesta de receptor máxima. Las EC50 se determinaron utilizando un algoritmo de regresión no lineal, (utilizando un software Senomyx, Inc.), en donde la inclinación Hill, las líneas rectas de fondo y las líneas rectas superiores se permitieron variar. Los resultados idénticos se obtuvieron cuando se analizan los datos de respuesta de dosis utilizando software comerciaímente disponible para análisis de regresión no lineal tal como GraphPad PRISM (San Diego, CA). Con el fin de determinar la dependencia del hT1 R2/hT1 R3 para la repuesta celular a diferentes estímulos, los compuestos seleccionados se sometieron a un análisis similar en las células HEK293-Ga15 (sin expresar el receptor dulce en humanos). Las células HEK293-Ga15 no muestran ninguna respuesta funcional en el ensayo FLIPR en D-fructosa o cualesquier otros edulcorantes conocidos. Similarmente, los compuestos cubiertos en este documento no muestran ninguna respuesta funcional cuando se utilizan células HEK293-Ga15 en el ensayo FLIPR.
Procedimientos de Prueba de degustación en humanos de Diferencia a partir de la Referencia de Panelistas Humanos que Utilizan Mediciones de Sabor Dulce y Sabor Dulce Mejorado Para determinar cómo la intensidad de una muestra de prueba de un compuesto experimental difiere de aquella de una muestra de referencia en términos de dulzura, puede utilizarse el siguiente ensayo. Este tipo de estudio puede utilizar un gran número de evaluaciones con el fin de obtener datos estadísticamente significativos, de modo que la prueba pueda repetirse con los mismos panelistas o panelistas adicionales. Generalmente, un grupo de preferencia de 10 o más panelistas prueban pares de soluciones en donde una muestra es la "Referencia" (que normalmente no incluye un compuesto experimental y es una sustancia aprobada o una sustancia Generalmente Reconocida como Segura (GRAS), es decir, un edulcorante) y una muestra es la "Prueba" (que puede o no incluir un compuesto experimental). Los sujetos evalúan la diferencia en la intensidad de la muestra de prueba comparada a la muestra de referencia para el atributo clave en una escala de -5 (mucho menos dulce que la referencia) a +5 (mucho más dulce que la referencia). Una puntuación de 0 indica que la muestra de prueba es igualmente tan dulce como la de referencia. Diez o más sujetos se utilizan para las pruebas de "Diferencia a partir de la Referencia". Los sujetos han sido previamente familiarizados con el sabor del atributo clave y se les entrena para el uso de la escala -5 a +5. Puede ser útil hacer que los sujetos se abstengan de comer o beber (excepto agua) durante al menos 1 hora antes de la prueba. Los sujetos pueden comer una galleta y se enjuagan con agua cuatro veces para limpiar la boca. Diez soluciones pueden incluir el compuesto experimental en agua, el compuesto experimental más un degustante clave (por ejemplo, 4% de sacarosa, 6% de sacarosa, 6% de fructosa, 6% de fructosa/glucosa o 7% de fructosa/glucosa, a un pH de 7.1 ó 2.8), y un margen del degustante clave de solamente soluciones como referencias. Las muestras del degustante clave sin el compuesto experimental se utilizan para determinar si el panel se clasifica exactamente; es decir, la referencia se prueba de nuevo a sí misma (ciega) para determinar qué tan exacto se clasifica el panel en un día de prueba dada. Las soluciones se distribuyen en volúmenes de 10 mi dentro de vasos de muestra de 1 onza y se sirven a los Sujetos a temperatura ambiente. Los sujetos se instruyen para "sorber" completamente una muestra del líquido acuoso que contiene el compuesto que va a probarse alrededor de sus bocas, después "escupen" la mayoría de la solución acuosa, para minimizar la cantidad de compuesto ingerido realmente, y para minimizar la contaminación cruzada con las muestras de prueba subsecuentes. Normalmente, los sujetos prueban primero la muestra de referencia, luego prueban inmediatamente la muestra de prueba y evalúan la diferencia en intensidad del atributo clave en la escala de Diferencia a partir de la Referencia (-5 a +5). Todas las muestras usualmente se escupen. Los sujetos pueden volver a probar las muestras pero pueden sólo utilizar el volumen de la muestra dada. Los sujetos pueden enjugarse al menos dos veces con agua entre los pares de muestras. Se puede requerir comer una galleta entre los pares de muestra dependiendo de las muestras probadas. Las puntuaciones para cada prueba se promedian a través de Sujetos y se calcula el error estándar. La exactitud del panel puede determinarse utilizando la puntuación a partir de la prueba de referencia ciega. Las pruebas ANOVA y de comparación múltiple (tal como prueba de Diferencia Honestamente Significativa de Tukey) pueden utilizarse para determinar diferencias entre los pares, siempre que la muestra de referencia sea la misma entre todas las pruebas. Si el par de prueba idéntico se prueba en otra sesión, una prueba t del Student (por pares, de dos colas; alfa = 0.05) puede utilizarse para determinar si existe alguna diferencia en las evaluaciones entre las sesiones. Un número de edulcorantes de referencia diferentes pueden utilizarse para la medición de mejoradores de sabor dulce. Una mezcla de 6% de fructuosa/glucosa puede ser aproximadamente igual en percepción de sabor dulce como 6% de sacarosa, la cual está dentro del margen donde los panelistas son sensibles a cambios pequeños en la percepción de sabor dulce. Después de los estudios iniciales en, por ejemplo, 6% de fluctosa/glucosa a pH 7.1 , los estudios pueden cambiar para evaluar el desempeño del compuesto en un prototipo del producto más similar a una bebida de cola, es decir,, concentraciones más altas de edulcorante y menor pH.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar una variedad de modalidades ejemplares de la invención y no se pretenden para ser limitantes de ninguna manera. Para el propósito de este documento, los compuestos descritos individualmente en los siguientes Ejemplos 1-57 y Tabla A correspondientes comprenden los ejemplos del compuesto A1-A93 como puede referirse en forma estenografía por el número del Ejemplo. Por ejemplo, como se muestra inmediatamente en lo siguiente, El Ejemplo 1 describe una síntesis de un compuesto particular 2-(4-(furan-3-il)fenil)-N-.isobutil-2-metilpropanamida, y los resultados de los ensayos experimentales de su efectividades biológicas, cuyo compuesto es y puede referirse en la presente en forma de estenografía como el Compuesto 1. De manera similar, el primer compuesto ilustrado en la Tabla A puede referirse en algún otro sitio en la presente como el Compuesto A1. Se han hecho esfuerzos para asegurar exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) aunque algunos errores y desviaciones deben representarse. Al amenos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, la tempera es en °C o está a temperatura ambiente, y la presión está en o ceca de la atmosférica. Existen numerosa variaciones y combinaciones de las condiciones de reacción, por ejemplo concentraciones de componentes, temperaturas, presiones, y otros márgenes de reacción y condiciones que pueden utilizarse para optimizar la sensibilidad y resolución de análisis, pureza del producto y rendimiento obtenido a partir de los procesos descritos. Únicamente se requerirá experimentación razonable y de rutina para optimizar tales condiciones del proceso.
Ejemplo 1 : 2-(4-(Furan-3-il)fenil)-N-isobutil-2-mie.¡lpropanami 3a 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) (850 mg, 2,85 mmol) se disolvió en 30 mi de tolueno, 6 mi de EtOH y 4.5 mi de agua seguido por 1.38g (10 mmol) de K2C03 y 560 mg (5 mmol) de ácido 3-furanborónico. La suspensión se desgasificó utilizando corriente de argón y sonicación (30 min). Luego se agregó 1.16 g (1 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio bajo argón y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La solución se secó bajo vacío, se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío proporcionando un producto sin purificar que, además se purificó utilizando RP HPLC para dar 300 mg (41 %) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (400 Hz, oOMSO): d 0.74-0.75 (d 6H), 1.45 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 2.83-2.86 (dd, 2H), 6.94-6.95 (dd, 1 H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.72-7.73 (t, 1 H), 8.15-8.16 (t, 1 H). MS (M+H, 286).
Ejemplo 1a: 2-(4-Bromofenil)-N-isobuíil-2-metilpropanamida: 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (1.29 mi, 5 mmol) se agregó a 30 mi de 1 M NaOH ac. y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La solución se acidificó con 6M HCI ac. (pH 2) y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico sin purificar, se acopló sin purificación adicional con 2-metilpropan-1 -amina (0.5 mi, 5 mmol) en presencia de EDC (1.1 g, 5.5 mmol) y HOBt (675 mg, 5 mmol) en 8 mi de DMF a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se secó bajo vacío y se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, 10% de ácido cítrico y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para dar 2-(4-bromofenil)- N-isobutil-2-metilpropanamida como un sólido blanco (1.4g, 94%). (M+H, 298). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.34 µ?.
Ejemplo 2: N-lsobutil-2-metil-2-(4-(4-metiltiofen-3°il)feniil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2- metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 4-metiltiofen-3-ilborónico. Rendimiento: 67%. 1H NMR (400 MHz, cDMSO): d 0.73-0.79 (d, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.67-1.74 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.84-2.87 (m, 211 ), 7.26-7.27 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.43-7.44 (d, 1 H). MS(M+H, 316). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.85 µ?.
Ejemplo 3: 2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-isobutilpropanamida A una solución de ácido 2-(2-fluorobifenil-4-il)propanoico (Aldrich) (172.3 mg), HOBt (133.2 mg, 1.4 eq) y trietilamina (196.5 mL, 2 eq) en diclorometano (7 mL) se agregó a temperatura ambiente EDC (270.4 mg, 2.0 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregó 2-metilpropan-1 -amina (0.1 mL, 1.5 eq). La solución se agitó durante la noche, luego se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso, agua, HCL acuoso (1 N), agua, se secó sobre MGS04, se filtró y se evaporó. Cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 1 :1 ) dio 170 mg de 2-(2-fluorobifenil-4-il) N-isobutilpropanamida. Rendimiento: 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.83-0.79 (d, 6H), 1.55-1.56 (d, 3H), 1.69-1.74 (m, 1 H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 1 H), 5.4 (s br, 1 H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.53-7.55 (m, 2H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 2.8 µ?.
Ejemplo 4: 2-(2-fluorobifenil 4-¡l)-N-(furan-2-ilmetiI)propaoamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 del ácido 2-(2-fluorobifenil-4-il)propanoico y furan-2-ilmetanamina. Rendimiento: 75%. H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.55-1.56 (d, 3H), 3.56-3.58 (m, 1 H), 4.35-4.40 (dd, 1 H, J,= 5.3 Hz, J2= 15.5 Hz), 4.45-4.49 (dd, 1 H, J = 5.7 Hz, J2= 15.6 Hz), 5.72 (s br, 1 H), 6.16 (d, 1 H, J= 2.7 Hz), 6.39 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.54 (m, 2H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 4.55 µ?.
Ejemplo 5: 2-(-fluorobifenil-4-il)-N-(2-metoxietil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 del ácido 2-(2-fluorobifenil-4-il)propanoico y 2-metoxietanamina. Rendimiento: 50%. H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.54-1.56 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.55 (q, 1 H), 5.58 (s br, 1 H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.54 (m, 2H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 6.5 µ?.
Ejemplo 6: 2-(2-fluorob¡fenil-4-¡l)-N-(1-metoxibuían-2-il)-2-meíilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 del ácido 2-(2-fluorobifenil-4-il)propanoico y 1-metoxibutan-2-amina. Rendimiento: 67%. H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.83 (t, 3H), 1.40 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.26 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 5.38 (d br, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.54 (m, 2H). p.f. 81-82 °C. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 3.81 µ?.
Ejemplo 7: N-isobuíil-2-metil-2-(4-(tiofen-3-¡l)fenil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido tiofen-3-ilborónico. MS ()M+H, 302. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.24 µ?.
Ejemplo 8: N-isobutil-2-metil 2-(3'-nitrobifenil 4-¡l)propanamida 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) (100 mg, 0.33 mmol) se pesó en un recipiente para horno de microondas y se disolvió en 3 mi de DME, 2 mi de EtOH y 1.5 mi de agua seguido por adición de Na2C03 (70 mg, 0.66 mmol) y ácido 3-nitrofenilborónico (67mg, 0.4mrnol). Pd(PPh3)4 (8 mg, 6.6 pmol) luego se agregó y el tubo se selló inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó en un Smith Synthesizer a 150°C durante 5 min. La solución se filtró y el compuesto se purificó por HPLC preparativo para dar 75 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (dd, 2H), 5.2 (amplio, 1 H), 7.5(d, 2H), 7.6 (d, 3H), 7.9 (d, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 8.4 (d, 1 H). MS (M+H, 341 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.4 µ?.
Ejemplo 9: 2-(3'-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropananniida Preparado en una manera similar al ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 3-cianofenilborónico. Rendimiento: 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (dd, 2H), 5.2 (amplio, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 3H), 7.65 (d, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 8.4 (d, 1 H). MS (M+H, 321 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce ?? R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.2 M.
Ejemplo 10: 4'-(1-(isobut¡lamino)-2-metil-1-oxopropan"2-ill)b¡fenil-3-cairbo2íiIaío Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. Rendimiento: 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (t, 2H), 3.9 (s, 1 H), 5.2 (amplio, 1 H), 7.4-7.56 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 8.3 (d, 1 H). MS (M+H, 354). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.9 µ?.
Ejemplo 11 : 2-(3'-hidroxibifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 3-hidroxifenilborónico. Rendimiento: 70%. MS (M+H, 312). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.9 µ?.
Ejemplo 12: N-isobutM-2-me.il-2-(2'-metilbifenil-4-M)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido o-tolilborónico. Rendimiento: 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1 JO (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 3 (t, 2H), 5.2 (amplio, 1 H), 7.2-7.25 (m, 4H), 7.3 (d, 2H), 7.4 (d, 2H). MS (M+H, 310). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.9 µ?.
Ejemplo 13: 2-(2'-aminobifenil-4-M)-N-isobutil-2-metMpropanamida Preparado en una manera similar al ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 2-aminofenilborónico. Rendimiento: 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1 JO (m, 1 H), 3 (t, 2H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (d, 2H), 7.55 (d, 2H). MS (M+H, 311 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 2.2 µ?.
Ejemplo 14: 2-(2'-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanaimida Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) y ácido 2-cianofenilborónico. Rendimiento: 60%. H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (t, 2H), 7.4-7.55 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.65 (td, 2H), 7.8 (d, 1 H). MS (M+H, 321 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.9 µ?.
Ejemplo 15: N-isobutil-2-metil-2-(3'-met¡lb¡fenil-4-il)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) y ácido m-tolilborónico. Rendimiento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1 .65 (s, 6H), 1.67-1 .70 (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 3(t, 2H), 7.18 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.42 (m, 4H), 7.6 (dd, 2H). MS (M+H, 310). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 3 µ?.
Ejemplo 16: 4'»(1-(isobutilamino)-2=metil=1-oxopropan-2»i!)bifenil-3-cairS)OJdIato Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) y ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico. Rendimiento: 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.4 (t, 3H), 1 .65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.8 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.3 (t, 1 H). MS (M+H, 368). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 2.6 µ?.
Ejemplo 17: 2-(3'-((dimetilamino)carbonil)bifeniD-4-il)-N-isob)utiD-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) y ácido 3-((dimetilaminooxi)carbonil)fenilborónico. Rendimiento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1 .65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 7.38 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (m, 3H), 7.6 (m, 4H). MS (M+H, 383). El compuesto tuvo un ECSo para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 2.7 µ?.
Ejemplo 18: N-isobutil-2-(3'-isopropoxib¡fenil-4-il)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 8 de 2-(Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 a) y ácido 3-isopropoxifenilborónico. Rendimiento: 60%. H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.35 (d, 6H), 1 .65 (s, 6H), 1 .67-1 .70 (m, 1 H), 3 (m, 2H), 4.6 (m, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H). MS (M+H, 354).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 4.2 µ?.
Ejemplo 19: N-isobutil-2-(3'-metoxibifenil-4-il)-2-meíilpropanamida Preparado en una manera similar al ejemplo 8 de 2-(4-Bromofenil)-N-isobut¡l-2-metilpropanamida (Ejemplo 1a) y ácido 3-metoxifenilborónico. Rendimiento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.8 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 3 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.9 (dd, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H). MS (M+H, 326). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 4.3 µ?.
Ejemplo 20: 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpiropanamic!]a Ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) (267 mg, 1 mmol) se colocó en un tubo de microondas y se disolvió en acetonitrilo (3 mL) y DMF (0.2 mL). Luego se agregó HOBt (153 mg, 1 mmol) y EDC (211 mg, 1.1 mmol) seguido por isobutilamina (0.1 mL, 1 mmol) y el tubo se selló e irradió en un microondas a 150°C durante 5 min. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y la mezcla se purificó utilizando RP HPLC preparativo (agua/acetonitrilo). El producto se co-evaporó con EtOH para dar ácido 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (166 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.74-0.75 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.69 (m, 1 H), 2.83-2.87 (t, 2H), 7.42-7.51 (d, 2H), 8.12-8.14 (d, 2H), 9.16 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H); M+H(323.2).
Ejemplo 20a: ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-2-imeiilproparioico: 6-Cloropirazin-2-carbonitrilo (ejemplo 20b) (890 mg, 6.4 mmol) se disolvió en DME (24 mL) y agua (6 mL) seguido por ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoico (ejemplo 20d) (1.86 g, 6.4 mmol) y K2C03 (1.76 g, 12.7 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando una corriente de argón, Pd(PPh3)4 (369 mg, 0.32 mmol) se agregó y la mezcla se calentó (80°C) durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y un residuo se suspendió en 1 M NaOH ac. (10 mL) y se lavó con EtOAc. La fase acuosa luego se acidificó a pH 4-5 utilizando 6N HCI ac. y se extrajo con EtOAc (3x 60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (5% MeOH en DCM) para dar 1.2 g (70%) del ácido 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico del intermediario puro. H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.50 (s, 6H), 1.69 (m, 1 H), 7.54-7.56 (d, 2H), 8.13-8.15 (d, 2H), 9.17 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 12.50 (s, 1 H).
Ejemplo 20b: 6-Cloropirazin-2-carbonitrilo: Pirazin-2-carboxamida-4-N-óxido (ejemplo 20c) (2 g, 14.4 mmol) se suspendió en DMF seco (20mL) y se enfrió a 0°C, luego se agregó POCI3 (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se vertió en agua/hielo (100 mL). El producto se extrajo con EtOAc (3x 100 mi). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar 890 mg de 6-cloropirazin-2-carbonitrilo como un aceite café. ?? NMR (400 MHz, dMSO): d 9.16 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); 13C NMR (400 MHz, dMSO): d 115.62, 129.02, 147.75, 149.09, 149.67.
Ejemplo 20c: Pirazin°2°carboxamida-4-N-óxido: Una mezcla de pirazin-2-carboxamida (10 g, 81 mmol) en 43 mL de ácido acético glacial y 38 mL de 30% de H202 se calentó a 55°C durante 30 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente se filtró. El sólido se lavó con n-butanol y se secó in vacuo para dar 6.18 g (54%) de pirazin-2-carboxamida-4-N-óxido. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 8.02 (bs, 1 H), 8.31 (bs, 1 H), 8.48-8.50 (dd, 1 H), 8.54 (b, 1 H), 8.57-8.58 (d, 1 H).
Ejemplo 20d: ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrameti!-1,3,2-dioxaborolan-2= il)fenil)propanoico: Una solución de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico (160 g, 0.66 mol), AcOK (196 g, 1 mol) y bis(pinacolato)diboron. (168.8 g, 0.66 mol) en DMF seco (1.6 L) se desgasificó a temperatura ambiente. Pd(dppf)C12 (24 g, 32 mmol) se agregó bajo atmósfera de N2. La reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La solución se diluyó con EtOAc (2 L) y se filtró a través de una torta de celite. El filtrado se lavó con agua (1 Lx2) y salmuera (1 Lx2), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó en EtOAc para dar ácido 2-met¡l-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propanoico (110- g, rendimiento 57.8 %). 1H NMR (dMSO): d 12.35 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.322 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.25 (s, 12H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.02 µ?.
Ejemplo 21 : 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(penían-3-il)propainiamid]a Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 del ácido 2-(4-(5-cianop¡ridin-3- il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21a) y 3-pentanamina. Rendimiento 55%. H NMR (400 MHz, DMSO): d 0.69-0.73 (t, 6H), 1.27 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 3.56 (m, 1 H), 6.90-6.93 (d, 1 H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.77-7.79 (d, 2H), 8.63-8.64 (t, 1 H), 8.96-8.98 (d, 1 H), 9.17-9.18 (d, 1 H). MS (M+H, 336).
Ejemplo 21a: ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-me.ilpropanoico: 5-bromonicotinonitrilo (8.8 g, 48.08 mmol), ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21 b) (11. 50 g, 52.89 mmol) y K2C03 (13.3 g, 96.16 mmol se disolvieron en una mezcla de DME (120 mL) y agua (30 mL). La mezcla se desgasificó durante 30 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (2.7 g, 2.40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 0.5 N NaOH ac. (100 mL) y se agitó durante aproximadamente 30 min., y luego la mezcla se extrajo con éter (30 mL x 3). La capa acuosa se enfrió a 0 °C, se acidificó con 2N HCI, y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó para dar 9.4 g del ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido blanco en 73% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO): S 1.49 (s, 6H), 7.46-7.48 (d, 2H), 7.76-7.78 (d, 2H), 8.63 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H). MS (M+H, 267).
Ejemplo 21 : ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico: Una solución del ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico (15 g, 61.7 mmol) en anhidro THF (150 mL) se agregó a -78°C bajo argón una solución a 2.5 M de n-butilitio en hexano (37 mi, 92.6 mmol) por goteo, seguido por borato de triisopropilo (43 mi, 185.1 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con 1 N HCI, luego se extrajo con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 13 g del producto como un sólido blanco en 99% de rendimiento. H NMR (400 MHz, DMSO): d 1.41 (s, 6H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.29-7.47 (dd, 1 H), 7.68-7.70 (d, 1 H), 12.31 (s, 1 H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.07 µ?.
Ejemplo 22: (R)-N-sec-butil-2-(4-(5-cianopiridln-3-il)fenil)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 del ácido 2-(4-(5-cianop¡ridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21a) y (R)-3- etil-2-butilamina. Rendimiento 48%. 1H N R (400 MHz, DMSO): d 0.71-0.73 (d, 3H), 0.74-0.76(d, 3H), 0.91-0.93 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.59 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 6.98-7.01 (d, 1 H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.77-7.79 (d, 2H), 8.64 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H). MS (M+H, 336). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.14 µ?.
Ejemplo 23: 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanarnid!a N-isobutil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanam¡da (ejemplo 23a) (14.86 g, 43.03 mmol), 5-bromonicotinonitrilo (7.50 g, 40.98 mmol) y carbonato de potasio (11.33 g, 81.96 mmol) se mezclaron en tolueno (75 mL), etanol (15 mL) y agua (11.25 mL). La mezcla se desgasificó durante 30 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (950 mg, 0.82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc/agua, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió dos veces a cromatografía en gel de sílice (eluyente 40% de EtOAc en hexano) luego se recristalizó a partir de EtOAC/hexano y se co-evaporó con etanol para dar 11.6 g del producto como un sólido blanco en 88% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): d 0.75 (d, 6H)), 1.48 (s, 6H), 1.70 (m, 1 H), 2.85 (t, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.8 (d, 2H), 8.65 (t, 1 H), 9 (d, 1 H), 9.2 (d, 1 H). MS(M+H, 322).
Ejemplo 23a: N-isobutil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-.etramefciI-1 ,3,2-dioxaboro]ao-2-il)fenil)propanamida: ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoico (ejemplo 20d) (10 g, 34.46 mmol), EDC (7.26 g, 37.91 mmol) y HOBt (5.12 g, 37.91 mmol) se mezclaron en DCM (350 mL) y se agitaron durante 5 minutos, luego se agregó 2-metilpropan-1-amina (3.6 mL, 36.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con HCI ac. (0.5N), agua, ac. NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de EtOAC/hexano para dar 11.8 g del producto como un sólido blanco en 99% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.76-0.78 (d, 6H), 1.35(s, 12H), 1.57 (s, 6H), 1.62 (m, 1 H), 2.97 (t, 2H), 5.15 (br-s, 1 H), 7.38-7.40 (d, 2H), 7.79-7.81 (d, 2H). MS (M+H, 346). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un hTIR2/hT1 R3 receptor dulce expresado en la línea celular HEK293 de 0.15 µ?.
Ejemplo 24: 1-(bifenil°4-il)-2-(isobutilamino)-2-oxoetilcarbarnato de íeir-butilo Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 del ácido 2-(bifenil-4-il)-2-(ter-butoxicarbonilamino)acético e isobutilamina. Rendimiento: 55%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.76-0.78 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.63-1.66 (m, 1 H), 2.84-2.92 (m, 2H), 5.30-5.22 (d, 1 H), 7.25-7.27 (d, 1 H), 7.35-7.37 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 4H), 8.14-8.17 (t, 1 H); MS+H (383). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 7.54 µ?.
Ejemplo 25: 2-metil-N-(2-metilbutil)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico (ejemplo 25a) y 2-metilbutan-1 -amina. Rendimiento: 58%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.72-0.74 (d, 3H), 0.79-0.84 (m, 3H) 0.97-1.00 (m, 1 H), 1.24-1.27 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.48 (s, 6H), 2.81-2.87 (m, 1 H), 2.93-2.98 (m, 1 H), 7.37-7.39 (t, 1 H), 7.44-7.47 (d, 2H), 7.76-7.79 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 9.18 (s, 1 H); MS+H (312.1).
Ejemplo 25a: ácido 2-Metil-2-(4-(pir¡midin-5-il)fenil)propanoico: Ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico (5.71 g, 23.5 mmol) se disolvió en DME (140 mL) y agua (35 mL) y ácido pirimidin-5-ilborónico (2.92 g, 23.5 mmol) y se agregaron a la solución carbonato de potasio (11.4 g, 82.2 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando una corriente de argón, y se agregó Pd(PPh3) (1.35 g, 1.17 mmol). La mezcla se calentó (80°C) bajo argón durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con NaOH (20 mL) y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con 6N HCI ac. a pH 4-5 y se extrajo con EtOAc (3x). El extracto combinado se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 4.2 g (74%) del ácido 2-Metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico sin purificar (MS+H, 243) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.23 µ?.
Ejemplo 26: 2°(4-(5-(etoximetM)piridin-3-il)fenM)-N-isobuíil-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 a partir del ácido 2-(4-(5-(etoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 26a) e isobutilamina. Rendimiento: 80%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0J2 (s, 3H); 0.74 (s, 3H); 1.15 (t, 3H, J= 6.8); 1.46 (s, 6H); 1.68 (m, 1 H); 2.83 (t, 2H, J=5.6); 3.51 (q, 211 , J= 7.2); 4.54 (s, 2H); 7.4 (t, 1 H); 7.41 (d, 2H, J=6.4); 7.66 (d, 2H, J=6.8); 7.95 (t, 1 H, J=2.4); 8.49 (d, 1 H, J=1.6); 8.78 (d, 1 H, J=2.8). MS (M+H, 355).
Ejemplo 26a: ácido 2-(4-(5-(etoximetil)pirid!n-3-il)fenil)-2-metilpropanoico: Preparado en una manera similar como el ejemplo 21a partiendo de 3-Bromo-5-(etoximetil)piridina (ejemplo 26b) y ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21 b). Rendimiento: 90 %. MS (M+H, 300).
Ejemplo 26b: 3-Bromo-5-(etoximetil)piridina: A una mezcla de KOH pulverizado (5.96 g, 106.4 mmol) en DMSO anhidro (20 mL) se agregó bajo argón una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanol (ejemplo 26c) (5 g, 26.6 mmol) en DMSO anhidro (20 mL), seguido por Etl (2.6 mL, 31.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 5.6 g de 3-bromo-5-(etoximetil)piridina como un aceite café oscuro en 97% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.27 (t, 3H), 3.57-3.59 (q, 2H), 4.50 (s, 2H,), 8.48 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
Ejemplo 26c: (5-bromopiridin-3-il)metanol: Una suspensión de metiléster del ácido 5-bromonicotínico (ejemplo 26d) (10 g, 46.29 mmol) en anhidro EtOH (100 mi) se enfrió a 0°C y NaBH4 (4.03 g, 106.47 mmol), se agregó en porciones dentro de 15 min. Después se agitó a 0°C durante 1 hora, se eliminó el baño helado y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3 horas, luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y se agregó acetona (50 mL) y la solución se agitó durante 30 minutos, luego la acetona se evaporó. Se agregó K2C03 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, luego se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH en DCM) para dar 4.78 g de (5-bromopiridin-3-¡l)metanol puro como un aceite amarillo claro. Rendimiento 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2.60 (t, 1 H); 4.73-4.74 (d, 2H), 7.90 (s, 1 H,), 8.47 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
Ejemplo 26d: metilésíer del ácido 5-Bromo-nicotínico: A una suspensión del ácido 5-bromonicotínico (20 g, 99.0 mmol) en MeOH anhidro (100 mL), se agregó cuidadosamente H2S04 concentrado (12 mL) mediante una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador giratorio. Se agregó agua helada (200 mL) y salió un sólido blanco. El sólido se recoleto por filtración se disolvió en EtOAc (300 mL), se lavó con NaHC03 ac, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 18 g de metiléster del ácido 5-Bromo-nicotínico como un polvo blanco. Rendimiento 84%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 3.88 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 8.43 (s, 1 H,), 8.96 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H). MS (M+H, 217). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.26 µ?.
Ejemplo 27: N-isobutil-2-(2-metoxi-3'-(metox¡metil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida A una solución de ácido 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoico (ejemplo 27a) (315 mg, 1 mmol) en DCM (10 mL) y se agregaron DMF (1 mL) HOBt (135mg, 1 mmol) e isobutilamina (98µ?, 1 mmol) seguido por EDC (197 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por RP HPLC preparativo (agua-acetonitrilo) para dar un aceite incoloro que se evaporó además a partir de EtOH (3X) y se secó para dar 150 mg (41 %) del producto. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.76-0.77 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.10-1.72 (m, 1 H), 2.85-2.88 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 4H); MS+H (370.2).
Ejemplo 27a: ácido 2-(2-ÍVleíoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-meíilpropairioico: 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoato de etilo (ejemplo 27b) (986 mg, 2.88 mmol) se suspendió en EtOH (10 mL) y 1 M NaOH ac. (15 mL) y se agitó a 100°C durante 3 horas. EtOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con 6N HCI ac. a pH 2-3. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 900 mg (99%) de ácido 2-(2-Metox¡-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoico. 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 1.48 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.40-7.61 (m, 8H), 12.44 (s, 1 H).
Ejemplo 27b: 2-(2-meíoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-me.ilpropanoato de etilo: 2-(2-metoxi- 5'-( metoximetil)bifenil-4-il)acetato de etilo, (Ejemplo 27c) (1.38 g, 4.39 mmol) se disolvió en THF seco (10 mL) y se transfirió bajo argón en una suspensión de NaH (518 mg, 13.2 mmol) en THF seco (40 mL). La suspensión se agitó bajo argón durante 30 minutos Mel (686 µ?, 1098 mmol) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se extinguió con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 986 mg (66%) de 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. 1H NMR(400 MHz, dMSO): S 1.11-1.15 (t. 3H), 1.51 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.01-4.09 (q, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.34-7.36 (m 3H).
Ejemplo 27c: 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)acetato de etilo: A una solución de 2-(3-metoxi-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)acetato de etilo, (Ejemplo 27d) (2 g, 5.8 mmol) en DME (36 mL) y se agregó agua (9 mL) carbonato de potasio (1.61 g, 11.6 mmol) y ácido 3-(metoximetil)fenilborónico (962 mg, 5.8 mmol) y la mezcla se desgaseó utilizando una corriente de argón durante 30 minutos. Se agregó Pd[PPh3]4 (330 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo argón durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (20% EtOH/hexanos) para dar 1.38 9 (76%) de 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)acetato de etilo. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.16-1.20 (t, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.06-4.11 (q, 2H) 4.41 (s, 2H) 6.89 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 2H), 7.34- 7.36 (m, 3H).
Ejemplo 27d: 2-(3-meíoxi-4-(tr¡fluorometilsulfoniIoxi)fenil)-acetato de etilo: Homovanilato de etilo (4g, 19 mmol) se disolvió en DCM (40 mL) y se agregó piridina seca (3 mL, 38 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó por goteo anhídrido tríflico (3.78 mL, 22.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 sat., agua y se secó durante NaHC04, se filtró y se evaporó para dar 6.4 g (98%) de 2-(3-metoxi-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)acetato de etilo. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.26 µ?.
Ejemplo 28: 2-(4-(1H-pirrol-1!-il)fenil)-N-isobutil-2-meíilpropa amida A una solución de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 1a) (100 mg, 0.33 mmol) en DMF (5 mL) se agregó 1-H-pirrol (0.66 mmol, 44 mg), K2C03 (2.4 eq., 115 mg) y catalítico Cul (3 mg). El tubo de reacción se selló, y se calentó en un microondas a 195°C durante 3 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua fría. El producto se purificó dos veces por fase inversa HPLC (10 hasta 95% de acetonitrilo/agua). El compuesto se re- disolvió en etanol y se evaporó a sequedad. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 0.75 (d, 6H)), 1.48 (s, 6H), 1.70 (m, 1 H), 2.85 (t, 2H), 6.1 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.5 (d, 2H). MS: M+H= 285. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.35 µ?.
Ejemplo 29: W-isobutil-2-(4-(6-(metoximeii!)piraz¡n-2-i!)fen«I)-2-metilpropanamida 2-(4-(6-(Hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-N-isobut¡l-2-metilpropanamida (ejemplo 29a) (37 mg, 0113 mmol) en DMSO (1 mL) se agregó bajo argón a una solución de KOH (9.5 mg, 0.169 mmol) en DMSO (1 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo Mel (7.7 pL, 0.124 mmol) en DMSO (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se extinguió con agua (100 pL) y el producto se purificó por RP HPLC (agua-acetonitrilo) para dar 19 mg (50%) del producto. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.73-0.75 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.68-1.71 (m, 1 H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.45-7.48 (d, 2H), 8.07-8.09 (d, 2H), 8.60 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); MS+H (342).
Ejemplo 29a: 2-(4-(6-(Hidroximet¡l)pira?in-2-i!)fenil)-N-isobyíiI-2-metilpropanamida: Preparado en una manera similar al Ejemplo 26c partiendo del 6-(4-(1-(isobutilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (ejemplo 29b). Rendimiento: 32%. MS+H(328).
Ejemplo 29b: 6-(4-(1-(isobutilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)fen»l)piira2in-2-carboxilato de etilo: 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fen¡l)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 20) (110 mg, 0.34 mmol) se disolvió en 1.5M HC1 en EtOH (3 mL) y se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó en gel de sílice (50% EtOAc-hexanos) para dar 122 mg (97%). MS+H (371 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.26 µ?.
Ejemplo 30: N-isobutil-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo la) y ácido 3-(metoximetil)fenilborónico. Rendimiento: 91 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 0.72-0.74 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.68 (m, 1 H), 2.83 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.27-7.29 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.41 (t, 1 H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H). MS (M+H, 340). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.61 µ?.
Ejemplo 31 : N-isobutil-2-metil-2-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 21a a partir del 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 31a) y ácido fenilborónico. Rendimiento: 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.81 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 1.64-1.69 (m, 1 H), 1.90 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 6.29 (br, 1 H), 7.26 (d, 1 H, J= 7. 6 Hz), 7.38 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS(MH+) 286.
Ejemplo 31a: 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-isobutil-2-metilpropaoamida: Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 a partir del ácido 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-¡l)-2-metilpropanoico y isobutilamina. Rendimiento: 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.81 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 1.63-1.67 (m, 1 H), 1.84 (s, 6H), 2.99 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 6.19 (br, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H). MS(MH+) 288, 290. El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular de HEK293 de 14.88 µ?.
Ejemplo 32: N-isobutil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-iI)feiniiI)-2= metilpropanamida Preparado en una manera similar al ejemplo 3 a partir del ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 32a) e isobutilamina. Rendimiento 73 %. H NMR (400 MHz, DMSO): d 0.72-0.74 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.68 (m, 1 H), 2.83 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 7.36 (t, 1 H), 7.39-7.42 (d, 2H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.95 (t, 1 H), 8.48-8.49 (d, 1 H), 8.78-8.79 (d, 1 H). MS (M+H, 341 ).
Ejemplo 32a: ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2»metilpro[0iaooico: 3-bromo-5-(metoximetil)piridina (ejemplo 32b) (4.8 g, 23.56 mmol), ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21b) (5.4 g, 25.92 mmol) y K2C03 (6.5 g, 47.12 mmol) se mezclaron en DME (60 mL) y 15 ml de agua (15 mL). La mezcla se desgasificó durante 30 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (0.55 g, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaOH acuoso (0.5 N, 60 mL) y se agitó durante 30 minutos, y la solución se extrajo con éter (20 mL x 3). La fase acuosa se enfrió a 0°C, se acidificó con 2 N HCI a PH = 5-6, luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se evaporó para dar 5.9 g de ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2-metilpropanoico como una mezcla se diluyó con salmuera, y se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó dos veces por cromatografía en gel de sílice eluido con EtOAc/Hexanos (1/9) para dar el compuesto del título como un sólido blanco cremoso, el cual además se purificó por recristalización a partir de hexanos, y se secó bajo vacío durante la noche, pf: 59-60°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.79 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.7 (m, 1 H), 1 .44 (s, 6H), 0.2 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS 299 (MH+). El compuesto tuvo un BC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.96 µ?.
Ejemplo 35: 2-(3-hidroxi-4-(4-imetiltiofeii-3-iD)fenil)^-isol uttD-2- metilpropanamida N-isobutil-2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)-2-metilpropanamida (ejemplo 35a) (103mg, 0.3 mmol) se disolvió en DCM seco (5 mL), la mezcla se enfrió bajo argón a -78°C y BBr3 (1.69 mL de solución 1 M en DCM) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se diluyó con DCM y se trató con 1 M HCI ac. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en el RP HPLC preparativo (acetonitrilo/agua) y en gel de sílice (EtOAc/hexanos) y el producto se co-evaporó con etanol para dar 2-(3-hidroxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)-N-isobutil-2- metilpropanamida (69 mg, 70%). H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.74-0.76 (d, 6H), 1 .42 (s, 6H), 1.67-1.74 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.83-2.86 (t, 2H), 6,76-6.78 (dd, 1 H), 6.87-6.88 (d, 1 H), 7.01-7.03 (d, 1 H), 7.13-7.14 (m, 1 H), 7.21 -7.22 (d, 1 H), 7.27-7.29 (t, 1 H), 9.38-9,39 (b, 1 H); MS (332).
Ejemplo 35a: N-isobutil-2-(3-metoxi-4-(4-meii!iiofen-3-i!)fe i!)=2= metilpropanamida: A una solución del ácido 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 35b) (630 mg, 2.2 mmol) en DMF (7 mL) se agregaron HOBt (297 mg, 2.2 mmol), EDC (434 mg, 2.2 mmol) e isobutilamina (214 µ?_, 2.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y sucesivamente se lavó con agua, 10% de ácido cítrico, NaHC03 sat. y agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc-hexanos) para dar 190 mg (37%) de 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.73-0.75 (d, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.69-1.72 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.91 -6.94 (m, 2H), 7.08-7.10 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.24-7.25 (d, 1 H), 7.34-7.35 (t, 1 H).
Ejemplo 35b: ácido 2-(3-metox¡-4-(4-metilt¡ofen-3-¡l)fen¡l)-2-met¡lproparíOÍco: Preparado en una manera similar al ejemplo 27a a partir de 2-(3-metoxi-4-(4-metíltiofen-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo (ejemplo 35c). Rendimiento: 92%. 1H NMR (400 MHz dMSO): d 1.51 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.10-7.12 (d, 1 H), 7.16-7.17 (d, 1 H), 7.26-7.27 (d, 2H), 12.31 (s, 1 H).
Ejemplo 35c: 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)-2-metilpr panoato d© etilo: Preparado en una manera similar al ejemplo 27b a partir de 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)acetato de etilo (ejemplo 35d). Rendimiento: 94%.
Ejemplo 35d: 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)acetaío de etilo: Preparado en una manera similar al ejemplo 1 a partir de 2-(3-metoxi-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)acetato de etilo (ejemplo 27d) y ácido 4-metiltiofen-3-ilborónico. Rendimiento: 72%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.19-1.22 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 3H), 4.08-4.13 (m, 2H), 6.86-6.88 (d, 1 H), 6.98-6.99 (d, 1 H), 7.08-7.10 (d, 1 H), 7.16-7.17 (t, 1 H), 7.26-7.27 (d, 1 H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.04 µ?.
Ejemplo 36: 2-(2'-(hidroximetil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2»metilprapanarnjda 2-(2'-Formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 37) (190 mg, 0.59 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (6 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Una solución de NaBH4 (45 mg, 1.2 mmol) en MeOH anhidro (4 mL) luego se agregó a la solución. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sucesivamente en RP HPLC preparativo (acetonitrilo/agua) y en gel de sílice (EtOAc/hexanos) y se co-evaporó con etanol para dar 119 mg (62 %) de cristales blancos. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.72-0.74 (d, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 2.82-2.86 (t, 2H), 4.37-4.38 (d, 2H), 5.01-5.1 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.27-7.36 (m, 7H), 7.53-7.55 (d, 1 H); MS+H (326). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.05 µ?.
Ejemplo 37: 2-(2'-formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 1a) y ácido 2-formilfenilborónico. Rendimiento: 59%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): S 0.72-0.75 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.65-1.72 (m, 1 H), 2.80-2.85 (t, 2H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.47-7.50 (d, 1 H), 7.55-7.65 (t, 1 H), 7.70-7.75 (t, 1 H), 7.85-7.90 (d, 1 H), 9.9 (s, 1 H); MS+H (324). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.81 .tM.
Ejemplo 38: N-isobutil-2-metil-2-(1-fenil-1H-piirazol-4-il)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 partiendo de trifluorometansulfonato de 4-(1-(isobutilcarbamoil)ciclopropil)fenilo (ejemplo 38a) y ácido 4-metiltiofen-3-ilborónico. Rendimiento: 69%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.73-0.75 (d, 6H), 0.97-1.00 (m, 2H), 1.31-1.33 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H), 6.72-6.75 (t, 1 H), 7.27-7.47 (m, 6H); MS+H (411 ).
Ejemplo 38a: trifluorometansulfonato de 4-(1- (isobutilcarbamoil)ciclopropil)fenilo: Preparado en una manera similar al Ejemplo 27d partiendo de 1-(4-hidroxifenil)-N-isobutilciclopropancarboxamida (ejemplo 38b). Rendimiento: 98%. MS+H (366).
Ejemplo 38b: 1-(4-hidroxifenil)-N-isobutilciclopropancarboxam!da: Preparado en una manera similar al Ejemplo 35 partiendo de N-isobutil-1 -(4- metoxifenil)ciclopropancarboxamida (ejemplo 38c). Rendimiento: 91 %. MS+H(234).
Ejemplo 38c: N-isobutil-1-(4-metoxifenil)-cicIopropancarboxamida: Preparado en una manera similar al Ejemplo 35a partiendo del ácido 1 -(4- metoxifenil)ciclopropancarboxílico y ¡sobutilamina. Rendimiento: 97%. MS+H (248). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 3.36 µ?.
Ejemplo 39: (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-2-(3'-(meíoximetil)bifeniI-4-iI)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 27 a partir del ácido 2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoico (ejemplo 39a) y (5)-2-aminobutan-1 -ol. Rendimiento: 52%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.61 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.31 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 6.83 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.57 (t, 1 H, J= 5.8 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (m, 1 H), 0.76 (t, 3H, J= 7.3 Hz). 3C MR (DMSO-d6, 100 MHz) d 175.5, 145.8, 139.8, 139.2, 137.8, 128.9, 126.5, 126.5, 126.4, 125.6, 125.6, 73.6, 63.0, 57.6, 52.5, 46.1 , 27.1 , 27.0, 23.5, 10.6. M+H = 356, p.f. 73-75 °C.
Ejemplo 39a: ácido 2-(3'-(metoxime?il)bifenil-4-il)-2-met¡lpropamoico: Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 partiendo del ácido 3-(metoximetil)fenilborónico y ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico. Rendimiento: 82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 1.48 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 7.27-7.29 (d, IH), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.60-7.62 (d, 2H), 12.40 (s, 1 H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.87 µ?.
Ejemplo 40: 2-(5'-ciano-2,3'-bipiridin-5-il)-N-isobutil-2-metilpropanarnidla Preparado en una manera similar al Ejemplo 23 a partir de 2-(6-bromopiridin-3-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 40a) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo. Rendimiento: 47%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.72-0.74 (d, 6H), 1.51 (s, 6H), 1.66-1.69 (m, 1 H), 2.82-2.86 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1 H), 7.82-7.85 (m, 1 H), 8.10-8.12 (d, 1 H), 8.65-8.66 (d, 1 H), 8.89-8.90 (t, 1 H), 9.05-9.06 (d, 1 H), 9.50-9.51 (d, 1 H); MS+H (323).
Ejemplo 40a: 2-(6-bromopiridin-3-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida: Preparado en una manera similar al Ejemplo 35a a partir del ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoico (ejemplo 40b) e isobutilamina. Rendimiento: 93%. MS+H (300).
Ejemplo 40b: ácido 2-(S-Bromopirid¡n=3-¡l)-2-metilpropanoico: A una solución de LiOH (252 mg, 10.5 mmol) en MeOH (15 mL) y se agregó agua (5 mL) 2-(6-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrilo (ejemplo 40c) (800 mg, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 48 horas. El metanol se evaporó y se agregó NaOH acuoso (1 N, 10 mL) y la solución se lavó con EtOAc, se acidificó con HCI ac. (6N) a pH~4-5 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 700 mg (96%) del ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoico (MS + H, 243.8).
Ejemplo 40c: 2-(6-Bromopirid¡n-3-il)-2-metilpropanonitrilo: Preparado en una manera similar al Ejemplo 27b a partir de 2-(6-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (ejemplo 40d). Rendimiento: 71 %. H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.73 (s, 6H), 7.73-7.75 (d, 1 H), 7.91-7.94 (dd, 1 H), 8.57-8.59 (d, 1 H). MS+H (226).
Ejemplo 40d: 2-(6-Bromopiridin-3-il)acetonitrilo: Una solución de 2-bromo-5-(bromometil)piridina (ejemplo 40e) (6g, 24 mmol) y se calentó NaCN (1.42 g, 29 mmol) en EtOH absoluto (50 mL) a 80°C durante 8 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, luego se evaporó. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5- 30% EtOAc/hexanos) para dar 2.89 g (63%) de 2-(6-Bromopiridin-3-il)acetonitrilo. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 4.07 (s, 2H), 7.66-7.68 (d, 1 H), 7.72-7.73 (dd, 1 H), 8.36-8.37 (d, 1 H).
Ejemplo 40e: 2-Bromo-5-(bromometil)pirid¡na: A una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (5g, 29 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mL) se agregó N-bromosuccinimida (7.79 g, 44 mmol). La mezcla se calentó a 80°C, luego se agregó peróxido de dibenzoilo (53 mg, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/heaxanos) para dar 6 g de 2-Bromo-5-(bromometil)piridina (MS+H, 251.8). El compuesto tuvo un ECso para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 2.19 µ?.
Ejemplo 41 : A sobutil-2-metil-2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-iD)piropanamidla A una solución del ácido 2-metil-2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico (ejemplo 41a) (307 mg, 1.32 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agregaron HOBt (196 mg, 1.45 mmol), EDCIHCI (278 mg, 1.45 mmol) e isobutilamina (146 L, 1.45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 18 horas. Al completarse, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (0-75% EtOAc en Hexano) para dar N-isobutil-2-metil-2-(3-fenil-1 ,2,4- oxadiazol-5-il)propanamida (198 mg, 52%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 0.81-0.83 (d, 6H, J= 6.7 Hz), 1.66 (s, 6H), 1.70-1.80 (septeto, 1 H, J= 6.7 Hz), 2.89-2.92 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.92-7.95 (t, 1H, J= 5.6 Hz), 8.01-8.03 (m, 2H). MS( +H, 288).
Ejemplo 41a: ácido 2-Metil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadia?ol-5-il)propanoico: A una solución de 2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)acetato de metilo (ejemplo 41 b) (700 mg, 3.2 mmol) se disolvió en THF (10 mL) bajo Ar, se agregaron una solución de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 385 mg, 9.6 mmol) se disolvió en THF (6 mL) e yoduro de metilo (480 µ?, 7.68 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo Ar. Al completarse, la reacción se extinguió con MeOH (15 mL) y H20 (15 mL). La solución se ajustó a pH 12 con un concentrado de solución NaOH, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Al completarse, la reacción se ajustó a pH 2 con 6N HCI, y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 2-metil-2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico como un aceite amarillo (731 mg, 98%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.68 (s, 6H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.01-8.04 (m, 2H), 13.4 (br. s, 1 H). MS(M+H, 247).
Ejemplo 41b: 2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetato d© metilo: Una mezcla de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona (5.0 g, 34.6 mmol) y MeOH (1.4 mL, 34.6 mmol) se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se concentró, el residuo se disolvió (2.05 g, 17.3 mmol) en CH3CN (10 mL) y se agregó una solución de HOBt (2.3 g, 17.3 mmol), EDCIHCI (3.3 g, 17.3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3.01 mL, 17.3 mmol) y ?/'-hidroxibenzimidamida (2.0 g, 8.5 mmol) en CH3CN (5 mL). La reacción se agitó a 40°C durante 18 horas bajo N2, y al completarse, se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea (0-50% de EtOAc en Hexano): El residuo resultante se disolvió en CH3CN (10 mL), y se calentó en un reactor de microondas (110°C, 30 minutos). Al completarse, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-50 % EtOAc en Hexano) para dar 2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)acetato de metilo como un aceite amarillo (700 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 3.72 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.01-8.04 (m, 2H). MS(M+H, 219). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular de HEK293 de 6.53µ?.
Ejemplo 42: 2-(5'-ciano-3,3'-bipiridin-6-il)-N-isobuíil-2-meíilpropanamio]a Preparado en una manera similar al Ejemplo 23 a partir de 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 42a) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1.S^-dioxaborolan^-i'Onicotinonitrilo. Rendimiento 49%. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d6): d 0.80-0.81 (d, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.71-1.77 (m, 1 H), 2.97-3.00(t, 2H), 7.01 (bs, 1 H), 7.59-7.62 (d, 1 H), 8.18-8.21 (dd, 1 H), 8.59-8.60 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 9.20-9.21 (d, 1 H); MS+H (323).
Ejemplo 42a: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-N-isobutil-2-metilpropan®fTiida: Preparado en una manera similar al ejemplo 27 a partir del ácido 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoico (ejemplo 46b) y isobutilamina. Rendimiento 32%. MS+H (301 ).
Ejemplo 42b: ácido 2-(5-Bromopir¡din-2-il)=2-meíilpropanoico: 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo (514 mg, 2 mmol) se disolvió en DCM seco (10 mL) y se enfrió a -10°C. BBr3 (20 mL de solución 1 M en DCM) se agregó por goteo bajo argón a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -10°C y luego a temperatura ambiente durante 72 horas y se evaporó para dar el ácido 2-(5-Bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoico utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS+H (244, 246).
Ejemplo 42c: 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-metiIpropanoato de metilo: Preparado en una manera similar al Ejemplo 27b a partir de 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de metilo (ejemplo 46d). Rendimiento 67%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.50 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 7.39-7.41 (d, 1 H), 8.01 -8.04 (dd, 1 H), 8.62-8.63 (d, 1 H); MS+H (258, 259).
Ejemplo 42d: 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de metilo: clorhidrato del ácido 2-(5-Bromopiridin-2-il)acético (ejemplo 42e) (2.34 g, 9.3 mmol) se disolvió en MeOH (18 mL) y H2S04 conc. (1 .5 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla se trató con NaHCOa sat., luego se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de metilo como un aceite amarillo (1.97 g, 92%). H NMR (400 MHz, dMSO): d 3.60 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.34-36 (d, 1 H), 7.99-8.02 (dd, 1 H), 8.60-8.61 (d, 1 H); MS+H (230, 231 ).
Ejemplo 42e: clorhidrato del ácido 2-(5-Bromopiridin-2-il)acético: 5-(5-Bromopiridin-2(1 H)-iliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona (ejemplo 42f) (3.55g, 1 1 .87 mmol) se suspendió en HCI conc. (55 mL) y se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y un residuo se trituró con EtOH para proporcionar cristales blancos que se filtraron y se lavaron con EtOH (2.34 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 3.81 (s, 2H), 7.44-7.46 (d, 1 H), 8.12-8.15 (dd, 1 H), 8.70-8.71 (d, 1 H), 11.30 (bs, 1 H); MS+H (218).
Ejemplo 42f: 5-(5-Bromopiridin-2(1 H)-iliden)-2,2-dimeti]-1l,3=dioi;an-4J,6-diona: 3-Bromopiridina N-óxido (10 g, 57.5 mmol) se agregó lentamente en una solución de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona (ácido de Meldrum, 8.28g, 57.5 mmol) en anhídrido acético (58 mL) a 0°C. La temperatura se dejó para alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y los cristales amarillos se lavaron con una pequeña cantidad de anhídrido acético y se secó m vacuo. El residuo se trituró con cloroformo caliente y el residuo insoluble se filtró. La fracción soluble de cloroformo se evaporó y el residuo se trituró con 5% de MeOH en DCM. El material sólido se filtró y la fracción soluble se evaporó para dar 3.55 g (20%) de 5-(5-Bromopiridin-2(1 H)-iliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.61 (s, 6H), 1.64 (s, 1 H), 8.20-8.23 (dd, 1 H), 8.51-8.52 (d, 1 H), 8.62-8.65 (d, 1 H). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 10.64 µ?.
Ejemplo 43: N-isobutil-2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 2-(4-bromofenil)-N- ¡sobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 1a) y ácido pirimidin-5-ilborónico. Rendimiento: 64%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.75-0.77 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.69-1.72 (m, 1 H), 2.84-2.87 (t, 2H), 7.41 (t, 1 H), 7.45-7.47 (d, 3H), 7.77-7.79 (d, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.18 (s, 1 H); MS+H (297.7). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.01 µ?.
Ejemplo 44: (R)-2-metil-N-(3-metilbutan-2-il)-2-(4-(piriinniii.iio-5-il)fenil)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico (ejemplo 25a) y (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimiento 60%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.74-0.79 (m, 6H), 0.94-0.96 (d, 3H), 1.48-1.49 (d, 6H), 1.59-1.64 (m, 1 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 6.99-7.02 (d, 1 H), 7.44-7.45 (d, 2H), 7.77-7.80 (d, 2H), 9.14 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); MS+H (312.1 ). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.65 µ?.
Ejemplo 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)íen¡l)-N=(2-metox¡propiI)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-(4-(6- Cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) y 2-metoxipropan-1 -amina. Rendimiento 70%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.93-0.94 (d, 3H), 1.48-1.49 (d, 6H), 2.99-3.1 1 (m, 2H), 3.17 (s; 3H), 3.29 -3.30 (m, 1 H), 7.41 -7.42 (m, 1 H), 7.49-7.51 (d, 2H), 8.11 -8.14 (d, 2H), 9.15 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H); MS+H (339).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.92 µ?.
Ejemplo 46: 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(2-(furan°2°il)-2-hidroxi6lIiD)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 3 iniciando a partir del ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 21 a) y 2-amino-1 -(furan-2-il)etanol. Rendimiento: 75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 1.41 (s, 6H), 3.26 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 5.45 (br-s, 1 H), 6.21-6.22 (d, 1 H), 6.35 (t, 1 H), 7.34 (t, 3H), 7.35-7.37 (dd, 2H), 7.54-7.55 (d, 1 H), 7.71-7.73 (dd, 2H), 8.61 (t, 1 H), 8.97-8.98 (d, 1 H), 9.15-9.16 (d, 1 H). MS (M+H, 358).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.19 µ?.
Ejemplo 47: ( )-N-sec-buíil-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) y (R)-butan-2-amina. Rendimiento 43%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.70-0.74 (m, 3H), 0.95-0.97 (d, 3H), 1.31 -1.35 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 3.70-3.73 (m, 1 H), 7.04-7.06 (d, 1 H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 8.11-8.13 (dd, 2H), 9.14 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H); MS+H (323).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.14 µ?.
Ejemplo 48: 2-(4-(6-cianopirazin-2-¡¡l)fenil)=iM-(1-(furan-2-il)©íiI)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-¡l)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) y 1 -(furan-2-il)etanamina. Rendimiento 35%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): S 1.32-1 .33 (d, 3H), 1 .49-1.52 (d, 6H), 5.09 (m, 1 H), 6.06 (d, 1 H), 6.33-6.35 (dd, 1 H), 7.49-7.51 (d, 2H), 7.54 (d, 1 H), 8.12-8.14 (d, 2H), 9.16 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H); MS+H (361 ).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.19 µ?.
Ejemplo 49: 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(furan-2-iImetill)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) y furan-2-ilmetanamina. Rendimiento 30%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 1.51 (s, 6H), 4.23-4.25 (d, 2H), 6.06-6.07 (d, 1 H), 6.34-6.35 (t, 1 H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.53 (t, 1 H), 7.97-8.00 (t, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H); MS+H (347).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.47 µ?.
Ejemplo 50: N-isobutil-2-metil-2-(2-metilb¡fenil-4-il)propanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 1 a partir de trifluorometansulfonato de 4-(1-(isobutilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-2-metilfenilo (ejemplo 50a) y ácido borónico de fenilo. Rendimiento: 75%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.76-0.77 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.72-1.73 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.84-2.8.7 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 2H); MS+H (310).
Ejemplo 50a: írifluorometansulfonato de 4-(1-(lsobuí¡Iam¡no)-2-msí:il-1l-oxopropan-2-¡l)-2-metilfenilo: Preparado en una manera similar al Ejemplo 27d iniciando a partir de 2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (ejemplo 50b). Rendimiento: 94%. MS+H (382) Ejemplo 50b: 2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida: Preparado en una manera similar al Ejemplo 35 partiendo de N-isobutil-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanamida (ejemplo 50c). Rendimiento: 60%. MS+H (250).
Ejemplo 50c: 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanam¡da de N-isobutilo: Preparado en una manera similar al Ejemplo 35a iniciando a partir del ácido 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 50d) e isobutilamina. Rendimiento: 64%. MS+H (264).
Ejemplo 50d: ácido 2=(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanoico: Preparado en una manera similar como el ejemplo 27b partiendo de 2-(4-metox¡-3-metilfenil)acetato de metilo (ejemplo 50e) seguido por hidrólisis utilizando 1 M NaOH (50 mL) a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y acidificó con 6N HCI ac. a pH 2. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 1.82g (79%) del producto. 1H NMR (400 MHz, dMSO): S 1.44 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.86-6.88 (d, 1 H), 7.11-7.14 (m, 2H); MS+H (209).
Ejemplo 50e: 2=(4=metoxi-3-metilfenil)acetato: Preparado en una manera similar al Ejemplo 42d iniciando a partir del ácido 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acético. Rendimiento 98%.
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.42 µ?.
Ejemplo 51 : (S)-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-2-metilpropanamida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 a partir del ácido 2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (ejemplo 20a) y 2-aminobutan-1-ol. Rendimiento 37%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.70-0.74 (t, 3H), 1.02-1.06 (m, 1 H), 1.48-1.56 (m, 7H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1 H), 4.53-4.56 (m, 1 H), 6.86-6.88 (d; 1 H),7.49-7.52 (d, 2H), 8.10-8.13 (d, 2H), 9.14 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H); MS+H (339). El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 1.03 µ?.
Ejemplo 52: 2-metil-N-(pentan-3-il)-2-(4-(p¡nm¡din-5-¡l)feni¡l)propanairnida Preparado en una manera similar al Ejemplo 20 partiendo del ácido 2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico (ejemplo 25a) y pentan-3-amina. Rendimiento: 67 %. 1H NMR (400 MHz, dMSO): d 0.71-0.75 (m, 6H), 1.26-1.42 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 3.57-3.59 (m, 1 H), 6.91-6.93 (d, 1 H), 7.45-7.48 (d, 2H), 7.77-7.79 (d, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.17 (s, 1 H); MS+H (312).
El compuesto tuvo un EC50 para activación de un receptor dulce hT1 2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293 de 0.38 µ?.
Numerosos compuestos de amida de la Formula (I) también se sintetizaron y se probaron experimentalmente por efectividad como activadores de un receptor "dulce" hT1 R2/hT1 R3 expresado en la línea celular HEK293. Los resultados de esas pruebas se muestran en lo siguiente en la Tabla A.
Ejemplo 53: Panelistas Humanos que Utilizan Mediciones de Sabor Dulce y Sabor Dulce Mejorado: Procedimientos de Prueba de Degustación en Humanos de Diferencia a partir de la Referencia. Propósito: Para determinar cómo la intensidad de una muestra de prueba de un compuesto experimental difiere de aquella de una muestra de referencia en términos de dulzor. Este tipo de estudio requiere un número más grande de evaluaciones con el fin de obtener datos estadísticamente significativos, de modo que la prueba pueda repetirse con los mismos panelistas o panelistas adicionales. Vista general: Un grupo de 10 o más panelistas de pruebas en pares de soluciones en donde una muestra es la "Referencia" (que normalmente no incluye un compuesto experimental y es una sustancia aprobada o una sustancia Generalmente Reconocida como Segura (GRAS), es decir, un edulcorante) y una muestra es la "Prueba" (que puede o no incluir un compuesto). Los sujetos evalúan la diferencia en la intensidad de la muestra de prueba comparada a la muestra de referencia para el atributo clave en una escala de -5 (mucho menos dulce que la referencia) a +5 (mucho más dulce que la referencia). Una puntuación de 0 indica que la muestra de prueba es igualmente tan dulce como la de referencia. Procedimiento: Diez o más Sujetos se utilizan para las pruebas de Diferencia a partir de la Referencia. Los sujetos han sido previamente familiarizados con el sabor del atributo clave y se les entrena para el uso de la escala -5 a +5. Los sujetos se abstienen de comer o beber (excepto agua) durante al menos 1 hora antes de la prueba. Los sujetos comen una galleta y se enjuagan con agua cuatro veces para limpiar la boca. Diez soluciones pueden incluir el compuesto experimental en agua, el compuesto experimental más un degustante clave (por ejemplo, 4% de sacarosa, 6% de sacarosa, 6% de fructosa, 6% de fructosa/glucosa o 7% de fructosa/glucosa, a un pH 7.1 ó 2.8), y un margen del degustante clave de solamente soluciones como referencias. Las muestras del degustante clave sin el compuesto experimental se utilizan para determinar si el panel se clasifica exactamente; es decir, la referencia se prueba de nuevo a sí misma (ciega) para determinar qué tan exacto se clasifica el panel en un día de prueba dada. Las soluciones se distribuyen en volúmenes de 10 mL dentro de tazas de muestra de 1 onza y se sirven a los Sujetos a temperatura ambiente. Los sujetos prueban primero la muestra de referencia, luego prueban inmediatamente la muestra de prueba y evalúan la diferencia en intensidad del atributo clave en la escala de Diferencia a partir de la Referencia (-5 a +5). Todas las muestras se escupen. Los sujetos pueden volver a probar las muestras pero pueden sólo utilizar el volumen de la muestra dada. Los sujetos pueden enjugarse al menos dos veces con agua entre los pares de muestras. Se puede requerir comer una galleta entre los pares de muestra dependiendo de las muestras probadas. Las puntuaciones para cada prueba se promedian a través de Sujetos y se calcula el error estándar. La exactitud del panel puede determinarse utilizando la puntuación a partir de la prueba de referencia ciega. Las pruebas ANOVA y de comparación múltiple (tal como prueba de Diferencia Honestamente Significativa de Tukey) pueden utilizarse para determinar diferencias entre los pares, siempre que la muestra de referencia sea la misma entre todas las pruebas. Si el par de pruebas idénticas se prueba en otra sesión, una prueba t del Student (en pares, de dos colas; alfa = 0.05) puede utilizarse para determinar si existe alguna diferencia en las evaluaciones entre las sesiones. Un número de edulcorantes de referencia diferentes se han utilizado para la medición del mejorador de sabor dulce. Se demostró que una mezcla de 6% de fructosa/glucosa es aproximadamente igual en percepción de sabor dulce que 6% de sacarosa la cual esta dentro del margen donde los panelistas son sensibles a pequeños cambios en la percepción de sabor dulce.
Después de los estudios iniciales en 6% de fructosa/glucosa en pH 7.1 , los estudios cambian para evaluar el rendimiento del compuesto en un fenotipo del producto más similar a una bebida de cola, es decir, concentraciones más elevadas de edulcorante y un pH inferior. Los resultados de algunas pruebas de degustación en humanos de los compuestos dulces de la invención en las composiciones acuosas pretendidas para modelar la composición de una bebida carbonatada se muestran posteriormente en la Tabla B.
Tabla B. Resultados de Prueba de Sabor Dulce Ejemplo 53a: Panelistas Humanos que Utilizan Mediciones de Sabor Dulce y Sabor DyDce Mejorado Análisis Sensorial de Escala Lineal para Procedimientos de Prueba de Degustación en Humanos Propósito: Crear una curva de respuesta de dosis para intensidad de dulzor percibido de concentraciones de fructosa-glucosa. Las muestras de prueba que contienen el compuesto experimental se comparan a esta curva de respuesta de dosis para determinar la intensidad del dulzor equivalente. Este tipo de estudio requiere un número de evaluaciones con el fin de obtener datos estadísticamente significativos, de manera que la prueba pueda repetirse con los mismos o panelistas adicionales. Visión general: Un grupo de ocho o más panelistas degustan soluciones incluyendo fructosa-glucosa en varias concentraciones, así como el compuesto experimental, tanto con y sin fructosa-glucosa agregada. Los panelistas evaluaron la intensidad de dulzor de todas las muestras en una escala lineal horizontal no estructurada, anclada de 0 a 10, en donde 0 es igual a sin dulzor y 10 es igual a dulzor intenso. Las evaluaciones para la intensidad del dulzor se promedian a través de los panelistas. Luego, utilizar las evaluaciones promedio y/o la ecuación de la línea para la curva de dosis de respuesta de fructosa-glucosa, se determinan concentraciones de fructosa-glucosa de dulzor equivalente para las muestras que contienen el compuesto experimental. Procedimiento: Se utilizan ocho o más sujetos para las pruebas de Escala Lineal. Los sujetos se han familiarizado previamente con el sabor peculiar clave y se entrenan para utilizar la escala lineal no estructurada de 0 a 10. Los sujetos se abstienen de comer o beber (excepto agua) durante al menos 1 hora antes de la prueba. Los sujetos comen una galleta y se enjuagan con agua varias veces para limpiar la boca. Se proporcionan soluciones de fructosa-glucosa en un amplio rango de concentraciones, tales como 0%, 2%, 4%, 6%, 8% y 10% de fructosa-glucosa, con el fin de crear la curva de respuesta de dosis. Se preparan muestras que contienen el compuesto experimental, tanto solas como en una solución de 6% de fructosa-glucosa. Se forman todas las muestras en tampón de sodio bajo de pH 7.1. Con el fin de ayudar a la dispersión, pueden formarse soluciones también en 0.1 % de etanol. Se dispersan las soluciones en 20 mL en volúmenes en tazas de muestras de 28.413 mililitros (1 onza) y se sirven a los sujetos a temperatura ambiente. Todas las muestras se presentan en orden de contrapeso para reducir el sesgo de respuesta. Además, dos sesiones de prueba pueden utilizarse para comprobar la precisión del panel. Los sujetos degustan cada muestra individualmente y evalúan la intensidad de dulzor en la escala lineal antes de degustar la siguiente muestra. Todas las muestras se escupieron. Los sujetos pueden volver a degustar las muestras, pero pueden utilizar sólo el volumen de la muestra dada. Los sujetos deben enjuagarse con agua entre las muestras. Pueden requerirse el consumo de alimentos y una galleta sin sal entre los pares de muestra dependiendo de las muestras degustadas. Las evaluaciones para cada muestra se promedian mediante los sujetos y el error estándar se calcula. La curva de respuesta de dosis se traza gráficamente, y esto puede utilizarse para asegurar que el panel se está evaluando acertadamente; es decir, incrementar la concentración de fructosa-glucosa debe corresponder a evaluaciones promedio incrementadas para dulzor. Un ANOVA bidireccional (factores que son muestras y panelistas) y pruebas de comparación múltiple (tal como la prueba de Diferencia Notable Honestamente de Tukey) puede utilizarse para determinar diferencias entre muestras y/o panelistas. Un ANOVA de tres vías, con sesiones como el tercer factor, puede utilizarse para determinar si existe cualquier diferencia en las evaluaciones entre sesiones.
Los resultados de algunas pruebas de degustación de seres humanos de los compuestos dulces de la invención en composiciones acuosas pretendidas para modelar la composición de una bebida carbonatada se muestran posteriormente en la Tabla C.
Ejemplo 54: Helado Reducido en Azúcar Para ilustrar el uso de los compuestos amida descritos para reducir el contenido de azúcar del helado, comparable a las formulaciones de helado completamente azucarado y/o 2/3 azucarado que contienen el compuesto amida de la invención (el compuesto del Ejemplo 23) se prepararon con la composición mostrada en la siguiente tabla, y el sabor probado por los seres humanos. Tabla D: Helado Helado 2/3 Azucarado Completamente más compuesto amida Azucarado Ingredientes (% peso/peso) (% peso/peso) Crema de Leche, 36% 39.37 39.37 mantequilla Leche Entera, 3.25% 38.62 44.58 de mantequilla Azúcar, granulada 18.11 12.07 Yemas de huevo, 3.00 3.00 pasteurizadas Sabor de Vainilla 0.60 0.60 Natural Estabilizador* 0.30 0.38 Compuesto Amida, 0.00 6.6 ppm Ejemplo 23** *Estabilizador IC Premium, comercialmente disponible de Danisco Inc., New Century, Kansas, USA, comprende Dextrosa, Goma de Algarrobo, Goma Guar y Carragenina. "Agregada mediante una solución concentrada de edulcorante líquido en etanol, véase más adelante.
Preparación de Helado Completamente Azucarado: Se formuló la formulación de helado completamente azucarado para pesar un total de 3000.00 g. Se pesaron los ingredientes en una balanza calibrada y todos los ingredientes lácteos se mantuvieron fríos (40°F (4°C) o por debajo) hasta el procesamiento. Se mezcló la composición estabilizadora comercialmente disponible en la mitad del azúcar granulado utilizando una unión de crema batida en un Mezclador KITCHEN AIDE™, en una velocidad de 2. Esta mezcla se reservó. La crema de leche y la leche entera se colocaron en un cilindro de acero inoxidable de 5000 mL y se mezclaron utilizando un Mezclador LIGHTNIN™ a 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.36 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas. Un vórtice se creó al colocar las cuchillas del impulsor en un ángulo de 30 a 45°. Se agregó lentamente la mezcla de azúcar/estabilizador al vórtice de la solución de mezclado de leche/crema, y se mezcló durante 10 minutos hasta que el azúcar se disolvió y el estabilizador se rehidrató. Se tuvo cuidado de asegurar que no existieron grumos o no se disolviera el estabilizador en la solución. El azúcar restante se agregó al vórtice y el mezclado continúo durante 10 minutos adicionales. Se agregaron yemas de huevo y sabor de vainilla después a la mezcla y el mezclado continuó durante 5 minutos más. Se determinó el grado brix de la base de helado resultante para ser de 32.0 a 34.0°C. La densidad de la base de helado resultante se determinó para ser de 110.0 a 111.0 g/100 ml_. El líquido base del helado se colocó en una caldera eléctrica con camisa de vapor y se pasteurizó a una temperatura de 82 a 85°C (180 a 185°F) y se mantuvo durante 1 minuto. El producto se vertió en un recipiente esterilizado y se colocó sobre un baño de hielo en donde la temperatura se redujo de 10 a 16°C (50 a 60°F) y se colocó en el refrigerador para reducir la temperatura a 4°C (40°F). La base de helado fría (4°C (40°F) o por debajo), la cual puede homogenizarse si se desea, se agregó al congelador de lote de helado y se congeló a un exceso (incremento de volumen) de 34 a 38%. El producto final se colocó en recipientes de un cuarto de galón para helado y se colocó en el congelador para ajustarse a -21 °C (-5°F).
Preparación de Helado 2/3 Azucarado que Comprende el Compuesto 23 de Amida: El lote de helado fue 3000.00 g del peso de la fórmula total. Se pesaron los ingredientes en una balanza calibrada y todos los ingredientes lácteos se mantuvieron fríos 4°C (40°F) o por debajo) hasta el procesamiento. Puede prepararse una composición concentrada edulcorante líquida, soluble en agua que comprende 0.1 % en peso del Ejemplo 23 en propilenglicol de grado USP mezclando el compuesto de amida y el propilenglicol agitando la composición mientras se calienta a aproximadamente 50°C, luego moliendo el líquido resultante en un molino Silverson con una jaula de canasta cuadrada a 300 - 600 rpms, para asegurar además la homogeneidad del líquido. Un método alternativo actualmente utilizado fue que el compuesto de amida se disolvió en etanol (dilución de 1 :1000), se sometió a sonicacion durante 20 minutos, y se agregó 19.80 gramos de la muestra del mejorador dulce diluido al sabor de vainilla (el cual contiene 20 - 30% de alcohol etílico) y se sometió a sonicacion a esa muestra durante 20 minutos adicionales. El estabilizador se mezcló en la mitad del azúcar granulado utilizando la unión de crema batida en el Mezclador KITCHEN AIDE™ a una velocidad de 2 y se reservó. Se colocaron la crema de leche y la leche entera en un cilindro de acero inoxidable de 5000 mL y se mezclaron utilizando el Mezclador LIGHTNIN™ a 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas. Se creo un vórtice colocando las cuchillas del impulsor en un ángulo de 30 a 45°. Se agregó el mejorador de dulce utilizando la mezcla de vainilla/etanol. Se agregó algo de leche/crema de nuevo al plato dosificador del mejorador de dulce para asegurar que todo el compuesto de amida se removió desde el plato dosificador. La mezcla de azúcar/estabilizador se agregó lentamente al vórtice de la solución de mezclado de leche/crema. La solución resultante se mezcló durante 10 minutos hasta que el azúcar se disolvió y el estabilizador se rehidrató. Se tuvo cuidado de asegurar que no existieran grumos o el estabilizador no se disolviera en la solución. El azúcar restante se agregó al vórtice y el mezclado se continuó durante 10 minutos adicionales. Se agregaron después yemas de huevo y sabor de vainilla y el mezclado continúo durante 5 minutos más. Se determinó el grado brix del helado resultante para ser de 28.5 a 30.5°. La densidad de la base para helado resultante se determinó para ser de 110.0 a 111.0 g/100 mL. Se colocó la base para helado en un una caldera eléctrica con camisa de vapor y se pasteurizó a una temperatura de 82 a 85°C (180 a 185°F) y se mantuvo durante 1 minuto. El producto se vertió en un recipiente esterilizado y se colocó en un baño de hielo, en donde la temperatura se redujo entre 10 a 16°C (50 a 60°F) y se colocó en el refrigerado para reducir la temperatura a 4°C (40°F). La base para helado fría (4°C (40°F) o por debajo) se agregó al congelador para el lote de helado y se congeló a un exceso de 34 a 38%. El producto final se colocó en recipientes de un cuarto de galón para helado en el congelador para ajustarse a -21 °C (-5°F).
Evaluación Sensorial: Se evaluaron las muestras de helado por degustadores, utilizando un diseño de evaluación de calidad. Los degustadores utilizaron una balanza estabilizada de 1 a 10 (1 siendo sin dulzor, 10 teniendo un dulzor intenso). Se eligieron al azar muestras codificadas con tres dígitos y las siguientes muestras se dieron a los degustadores: versión de azúcar completo, versión de 2/3 azucarada, 2/3 azucarada + 3.3 ppm ó 6.6 ppm del compuesto 23. Los degustadores fueron adiestrados para mantener las muestras de helado en su boca durante al menos 5 segundos, escupieron la muestra, y evaluaron/clasificaron el "pico" de intensidad de dulzor. Véase la Tabla E: Tabla E: Resultados de Evaluación Sensorial Producto Clasificación de Intensidad de Dulce Promedio Control Completamente 7. .857 Azucarado Control 2/3 Azucarado 3 643 2/3 Azucarado + 3.3 ppm del 5 .143 Compuesto 23 2/3 Azucarado + 6.6 ppm del 7. 357 Compuesto 23 Ambos niveles del compuesto 23 (3.3 ppm y 6.6 ppm) se clasificaron más elevados en dulzor que la muestra control 2/3 azucarada. La muestra de helado del compuesto 23 2/3 azucarada + 6.6 ppm fue casi tan dulce como el helado completamente azucarado. La retroalimentación cualitativa incluyó comentarios acerca de una "demora ligera" y retardo ligero de dulzor" en las muestras que contienen el compuesto 23.
Ejemplo 55: Cereal para el Desayuno Escarchado Reducido en Azúcar Para ilustrar el uso de los compuestos amida de la invención al reducir el contenido de azúcar en cereales escarchados para el desayuno, se preparó el compuesto 12 que contiene cereal 2/3 azucarado escarchado de acuerdo a las formulaciones en la siguiente tabla.
Tabla F Cereal Cereal Escarchado Escarchado 2/3 Azucarado + el Completamente Compuesto 23 Azucarado Ingredientes (% peso/peso) (% peso/peso) Azúcar, granulado 64.00 59.01 HFCS 42, 71% de 14.08 12.98 sólidos* Azúcar, 20X pulverizado 5.00 4.61 Agua 15.61 21.59 Dextrina de Tapioca 0.75 1.04 Goma Arábiga, 0.56 0.77 prehidratada Composición del 0.00 Como se indica concentrado edulcorante posteriormente *HFCS: Jarabe de Maíz Alto en Fructosa El cereal reducido en azúcar tuvo una apariencia menos "blanca/azucarada" y más de una apariencia de cereal natural deseable.
Procesamiento de Cereal Completamente Azucarado Se formuló 500.00 g de un cereal escarchado completamente azucarado para prototipos de hojuelas de maíz escarchado para recubrimiento. Específicamente, el Mezclador KITCHEN AIDE™ con una unión de batidor de alambre en una velocidad de 3 se utilizó para mezclar el azúcar granulada, azúcar en polvo, goma arábiga, y dextrina. Se colocaron agua y jarabe de maíz HFCS en un cilindro de acero inoxidable de 1000 mL y se mezclaron utilizando un Mezclador LIGTNIN™ a 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas hasta que se disolvió el HFCS (5 minutos). Se creó un vórtice al colocar las cuchillas del impulsor en un ángulo de 30 a 45°. Se agregó la mezcla seca de azúcar/goma/dextrina al vórtice muy lentamente y se permitió mezclar hasta que el azúcar se disolvió y la goma se rehidrató. Se continúo el mezclado durante 10 minutos después que se agregó la última mezcla seca para formar el escarchado. El escarchado resultante se calentó en un recipiente de calentamiento de acero inoxidable de dos cuartos de galón entre 99 a 110°C (210 a 230°F), hasta que el azúcar se licuó.
Las siguientes proporciones se utilizaron para recubrir el cereal.
Escarchado Escarchado 2/3 completamente azucarado azucarado Hojuelas de maíz 644.30 g 714.70 g fortificadas Escarchado 355.70 g 285.30 g El escarchado caliente se cubrió sobre las hojuelas de maíz mientras se mezcla con una espátula. Un método alternativo puede cubrir pequeñas cantidades de escarchado enfrente de una cortina de aire comprimido (al menos 30 a 40 psi) mientras se mezcla con una espátula. Los cereales recubiertos se transfirieron a un barril de acero inoxidable (19 L (20 cuartos de galón)) y se colocó sobre los rodillos de un tambor giratorio al vacío que se sesgó a 45°. El cereal se revolvió a una velocidad baja (10 a 20 rpm) como una pistola de aire caliente con aire caliente a 77 a 104°C (170 a 220°F) se dispersó sobre las hojuelas para recubrir uniformemente las hojuelas y para remover algo de humedad. El cereal se revolvió y el aire caliente se aplicó al cereal revuelto durante 10 minutos. La temperatura de la superficie de las hojuelas se mantuvo a 93-104°C (200 a 220°F) como se mide por el termómetro infrarrojo calibrado. Se transfirieron hojuelas de maíz escarchadas a una cacerola de horneado de medio pliego y se hornearon en un horno de convección de 93°C (200°F) durante 50 minutos a un nivel de humedad por debajo de 4%. Se permitieron a las hojuelas de maíz escarchadas horneadas enfriar a 21 °C (70°F) a temperaturas ambientales y se empacaron y almacenaron en bolsas de plástico ZIPLOC™.
Cereal de Procesamiento con el Compuesto 23 que Comprende Escarchado de Cereal 2/3 azucarado Se preparó una muestra de 100 gramos de una composición concentrada de edulcorante sólido de 1.000 g del compuesto 23 y 99.000 g de 10 D.E. de maltodextrina. "DE", es decir, "Equivalentes de Dextrina" es una medida del grado de despolimerización de los almidones de maíz utilizados para fabricar las maltodextrinas. Cincuenta gramos de maltodextrina se coloco en el fondo de un mortero limpio y seco y 1.000 gramos del compuesto 23 se agregó a la maltodextrina y se molieron lentamente y mezclaron en la maltodextrina.50 gramos restantes de maltodextrina se agregó a un mezclador planetario con una unión de batidor de alambre (Mezclador KITCHEN AIDE™), luego los contenidos del mortero se colocaron dentro del mezclador y el mezclador se encendió a una velocidad lenta (opción 3) y se permitió mezclar durante 10 minutos. Una espátula de caucho se utilizó para raspar las paredes y el fondo del tazón, luego la mezcla se mezcló a velocidad baja durante otros 15 minutos. La composición concentrada de edulcorante sólido 100 x diluida se almacenó en un recipiente de vidrio ámbar hermético. Los contenidos se mezclaron en el recipiente de vidrio antes de obtener alícuotas del mejorador de dulce diluido seco. Al utilizar el Mezclador KITCHEN AIDE con la unión de batidor de alambre, el azúcar granulado, azúcar pulverizado, goma arábiga, dextrina y la composición concentrada de edulcorante 1:100 diluido se mezclaron en velocidad 3. Se colocaron agua y el HFCS en un cilindro de acero inoxidable de 1000 mL y la mezcla utiliza un Mezclador LIGHTNIN™ de 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas hasta que se disolvió el HFCS (5 minutos). Se creo un vórtice al colocar las cuchillas del impulsor en un ángulo de 30 a 45°. La mezcla seca de material seco/azúcar/goma se agregó al vórtice muy lentamente y se permitió mezclar hasta que el azúcar se disolviera y la goma se rehidratará. Un tiempo de mezclado de 10 minutos adicionales se permitió después que se agregó la última mezcla seca, para formar el escarchado. Se agregó el escarchado líquido resultante a un recipiente de calentamiento de acero inoxidable de 2 L (dos cuartos de galón) y se calentó a 99 a 110°C (210 a 230°F) hasta que se licuó. Para recubrir el cereal, se utilizaron las siguientes proporciones.
Azúcar Total 2/3 Azucarado + Compuesto 23 Hojuelas de Maíz 644.30 g 714.0372 g Fortificadas Escarchado 355.70 g 285.30 g Concentrado 0 0.6628 gramos Edulcorante Se cubrió el escarchado caliente sobre las hojuelas de maíz mientras se mezclaba con una espátula, y luego se transfiere a un barril de acero inoxidable (19 L (20 cuartos de galón)), el cual se colocó sobre los rodillos del tambor giratorio al vacío sesgado a 45°. El cereal se revolvió a baja velocidad (10 a 20 rpm) como una pistola de aire caliente con aire caliente a 77 a 104°C (170 a 220°F) se dispersó sobre las hojuelas para recubrir uniformemente las hojuelas y removió algo de humedad. El cereal se revolvió y el aire caliente se aplicó al cereal revuelto durante 10 minutos. La temperatura de la superficie de las hojuelas se mantuvo a 93 a 104°C (200 a 220°F). Se transfirieron hojuelas de maíz escarchadas a una cacerola de horneado de medio pliego y se hornearon en un horno de convección de 93°C (200°F) durante 50 minutos a un nivel de humedad de 4% o menos. Se permitieron a las hojuelas de maíz escarchado horneado enfriarse a 21 °C (70°F) a temperaturas ambientes y se empacó y almacenó en bolsas de plástico ZIPLOC™.
Evaluación Sensorial: Se evaluaron las muestras de cereal de hojuelas de maíz escarchadas utilizando una evaluación clasificada diseñada por los degustadores. Los degustadores utilizan una balanza estabilizada de 1 a 10 (1 siendo sin dulzor, 10 siendo dulzor intenso). Se eligieron al azar muestras codificadas con tres dígitos y las siguientes muestras se dieron a los degustadores: hojuelas de maíz completamente azucaradas, hojuelas de maíz 2/3 azucaras, y hojuelas de maíz que comprenden escarchado 2/3 azucarado que comprenden 3.3 ppm ó 6.6 ppm del compuesto 23. Se adiestraron a los degustadores para mantener las muestras de cereal en su boca durante al menos 5 segundos, se escupió la muestra y se evaluó/clasificó el "pico" de intensidad de dulzor. Véase la Tabla E.
Tabla E: Resultados de Evaluación Sensorial Producto Clasificación de Intensidad de Dulce Promedio Hojuelas 2/3 azucaradas 5 Hojuelas completamente 8 azucaradas 2/3 azucarado + 6.6 ppm del 7.5 compuesto 23 2/3 azucarado + 9.6 ppm del 7.81 compuesto 23 Todas las muestras de hojuelas de maíz escarchadas que comprenden los compuestos amida descritos en la presente clasificaron evaluaciones de intensidad de dulzor más elevado que el control de hojuela de maíz 2/3 azucaradas. Las hojuelas de maíz que comprenden escarchado con 9.6 ppm del compuesto 23 tuvieron casi tanto dulzor como las hojuelas de maíz escarchadas completamente con azúcar control.
Ejemplo 56: Mezclas de Bebidas Secas Reducidas en Azúcar Para ejemplificar el uso de los compuestos amida descritos para reducir el contenido de azúcar en mezclas de bebidas secas o "bases", bases para bebidas completamente azucaradas y 2/3 azucaradas que simulan un compuesto 23 que contiene una mezcla de bebida de fresca pulverizada, y mezclas control apropiadas se prepararon de acuerdo a la formulación en la siguiente tabla: Tabla F: Base de Bebida Base de Bebida 2/3 Completamente Azucarada + el Azucarada Compuesto 23 Ingredientes (% peso/peso) (% peso/peso) Azúcar, granulado 7.17 4.90 Ácido cítrico, granulado 0.20 0.21 Ácido Ascórbico, 0.03 0.03 granulado Agua 92.39 94.65 Tinte Rojo #40, seco 0.0025 0.0025 Sabor Artificial de 0.13 0.13 Fresa*** Silicato de Calcio** 0.03 0.03 Ácido Mélico, 0.05 0.05 granulado* Compuesto 23**** 0.00 1.3 ppm *Ácido Saborizante. Otros (tales como tartárico, fosfórico, ere, y combinaciones) pueden utilizarse si se utilizan otros sabores de fruta o sin fruta. **Agente anti-endurecido. Otros pueden utilizarse (dióxido de silicio, fosfato tricálcico, etc.) ***Otros sabores de fruta (Natural o N&A) pueden utilizarse en niveles de 0.15 - 1.00%. ****Agregado a través de una composición de concentrado edulcorante sólido en maltodextrina, véase posteriormente.
Procesamiento de Base de Bebida Completamente Azucarada Se formuló 1000.00 g de la bebida terminada en la siguiente manera. Se mezclaron lentamente ingredientes granulados (azúcar, ácidos) en un mezclador KITCHEN AIDE™ a velocidad 2 utilizando la unión de batidor de alambre durante 3 minutos. Se agregó silicato de calcio a los ingredientes granulados y se permitió mezclar durante otros 5 minutos hasta que el silicato se dispersó uniformemente. El sabor de fresa seco y el color seco se agregaron después y se permitió mezclar durante otros 10 minutos. Se utilizó una espátula de plástico para raspar el interior del tazón de mezclado para asegurar el mezclado uniforme, y producir la mezcla de bebida seca. Se colocó agua en un cilindro de 3 litros de acero inoxidable y un Mezclador LIGHTNIN™ ajustado de 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.25 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas. Esto se utilizó para crear un vórtice en el agua. Las cuchillas del impulsor se colocaron en un ángulo de 30 a 45°. La bebida seca se agregó lentamente al vórtice del agua y se mezcló durante 5 minutos adicionales hasta que todo el azúcar y los ácidos se hubieron disuelto. Esto resultó en una bebida líquida con un pH de 2.96 y un grado brix de 7.70°.
Compuesto 23 que Comprende la Base de Bebida 2/3 Azucarada Se formuló 1000.00 g de la bebida terminada. El compuesto 23 se diluyó con maltodextrina (1 :100) para formar una composición de concentrado edulcorante antes de la adición de los otros ingredientes base de bebida seca. 50 g de maltodextrina se colocó en el fondo de un mortero limpio y seco y 1.0000 g del compuesto 23 se agregó y se molió lentamente en la maltodextrina con la mano del mortero. Se agregó la maltodextrina resultante a un mezclador planetario con una unión de batidor de alambre (Mezclador KITCHEN AIDE™), y los contenidos del mortero se colocaron en el mezclador y el mezclador se encendió a una velocidad baja (ajuste 3) y se permitió mezclar durante 10 minutos adicionales. Se utilizó una espátula de caucho para raspar las paredes y el fondo del mortero.
La mezcla se mezcló a velocidad baja durante otros 15 minutos. La composición de concentrado edulcorante 100 x diluido se almacenó en un recipiente de vidrio ámbar hermético. Los contenidos del recipiente de vidrio se volvieron a mezclar en el recipiente de vidrio antes de incorporar alícuotas del mejorador de dulce diluido seco. Utilizar el Mezclador KITCHEN AIDE™ con la unión de batidor de alambre, los ingredientes granulados de base de bebida (azúcar, ácido) se mezclaron lentamente a una velocidad 2 utilizando la unión del batidor de alambre durante 3 minutos y 0.13 gramos de la composición de concentrado edulcorante sólido 1 :100 diluido se agregó y se mezcló a una velocidad de 3 a 5 minutos. Se agregó silicato de calcio y se permitió mezclar durante otros 5 minutos hasta que el silicato se dispersó uniformemente. El sabor seco y el color seco se agregaron después y se permitió mezclar durante 10 minutos. Se utilizó una espátula de plástico para raspar el interior del tazón de mezclado para asegurar la recuperación completa de la composición base de bebida seca. Se colocó agua en un cilindro de 3 litros de acero inoxidable y un Mezclador LIGTNIN™ se ajustó de 500 a 650 rpms utilizando un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas. Esto se utilizó para crear un vórtice en el agua. Las cuchillas del impulsor se colocaron en un ángulo de 30 a 45°. La base de bebida seca (53.525 gramos) se agregó lentamente al vórtice del agua y se mezcló durante 5 minutos adicionales hasta que todo el azúcar y los ácidos se hubieron disuelto. Esto resultó en una bebida con un pH de 2.90 y un grado brix de 7.70°.
Evaluación Sensorial Las muestras de bebidas de fresa azucaradas control que contienen azúcar en todo el nivel indicado anteriormente (50, 66.67, 80, 90 y 100% del azúcar total) y la bebida de fresa que comprende el compuesto 23 de 2/3 de azúcar + 1.3 ppm se dieron a los degustadores en orden aleatorio. Los degustadores utilizaron una balanza estabilizada de 1 a 10 (1 siendo sin dulzor, 10 siendo dulzor intenso). Se instruyó a los degustadores a mantener la bebida en su boca durante al menos 5 segundos, escupieron la muestra, y se evaluó/clasificó el "pico de intensidad de dulzor de sus diversas muestras. Se les permitió volver a probar y volver a colocar sus muestras en la escala lineal física. Una vez satisfecho con sus evaluaciones, apuntaron su código y evaluación calificada correspondiente.
Tabla G: Resultados de Evaluación Sensorial Clasificación Dulce de Sabores Individuales Clasif icacio- % de Azúcar nes Promedio #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 50% 2 2 1 1 1 1 1.5 1.5 1.375 66.67% 3 3 3.5 3 2 2 3.5 3 2.875 80% 4 6 4 6 3 5 6 4 4.75 90% 6.5 9 7 8 7 7 8 7.5 7.5 100% 6.5 9 8 6 7 7 9 9 7.688 2/3 azucarado + 8 7 7 8 7.5 7 8 8 7.56 Se concluyó que 1.3 ppm del compuesto 23 en una formulación 2/3 azucarada tuvo evaluaciones de intensidad de dulzor similares al 100% de la formulación de azúcar.
Ejemplo 57: Concentrado de Jarabe de Refresco Reducida en Azúcar Para demostrar el uso de los compuestos amida descritos para reducir la concentración de azúcares de sacárido en jarabe de refresco, los concentrados utilizados para distribuir bebidas de fuente de sodas, un jarabe de refresco de fresa completamente azucarado (tal como aquellos que comprenden jarabes de maíz de fructosa elevada, HFCS) y jarabes de refresco de HFCS 2/3 completamente azucarados también contienen el compuesto amida del Ejemplo 23 se prepararon de acuerdo con las formulaciones en la siguiente tabla, y el sabor probado por el ser humano.
Tabla H Jarabe de Refresco Jarabe de Refresco Completamente 2/3 Azucarado con Azucarado con HFCS HFCS + Compuesto 23 Ingredientes (% peso/peso) (% peso/peso) Agua 25.0595 49.6665 HFCS 55, grado brix 74.00 49.33 77 Benzoato de Sodio 0.05 0.05 Ácido Fosfórico, 75% 0.32 0.37 Ácido Cítrico, 0.02 0.02 granulado* Tinte Rojo #40,. 0.0005 0.0005 seco** Sabor Natural de 0.50 0.50 Fresa*** Sorbato de Potasio 0.05 0.05 Compuesto 23**** 0.00 1.3 ppm (0.013 g concentrado edulcorante) Otros ácidos saborizantes (tales como ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, etc.) y combinaciones pueden ser útiles si se utilizan otros sabores de frutas o sin frutas. **Otros colores (tales como amarillo #5, #6, color caramelo, etc.) pueden utilizarse. ***Otros sabores (Natural o N&A) pueden utilizarse tales como cola, cereza, naranja, limón, cítricos o sabores de tipo no fructosos en niveles de 0.15 a 1.00% ****Agregada en la forma de una composición de concentrado edulcorante descrita posteriormente.
Procesamiento de Jarabe de Refresco de HFCS Completamente azucarado Se formuló el jarabe de refresco, luego se mezcló con agua carbonatada en una relación de desplazamiento de 5:1 (volumen a volumen del agua carbonatada: jarabe de refresco) y luego se probó. 1000.00 g del jarabe completamente azucarado se formuló en la siguiente manera. Se colocó agua en un cilindro de acero inoxidable de 2000 mL y se equipo con un Mezclador LIGHTNIN™ de 500 a 650 rmps utilizando un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas. Se creó un vórtice al colocar las cuchillas del impulsor en un ángulo de 30 a 45°. Se agregó benzoato de sodio y sorbato de potasio al vórtice de agua y se mezcló durante 5 minutos hasta que se disolvieron. Se agregó HFCS, seguido por el Tinte Rojo #40, y sabor de fresa. Los ácidos se agregaron después, el ácido fosfórico seguido por el ácido cítrico y el jarabe se permitió mezclar durante otros 10 minutos hasta que los colores y ácidos se dispersaron apropiadamente. Se hizo el jarabe de refresco resultante en un refresco de fresa carbonatada utilizando una relación de desplazamiento de 5:1 (vol/vol) de agua carbonatada al jarabe de refresco. La gaseosa de fresa resultante tuvo un grado de brix de 10.0° (el objetivo fue 9.5 a 10.5°) y el pH de 2.95 (el rango de pH objetivo fue 2.80 a 3.10).
Jarabe de Refresco 2/3 Azucarado que Comprende HFCS + el Compuesto 23 Se formuló 1000.00 g del compuesto 23 que comprende jarabe 2/3 azucarado en la siguiente manera. El compuesto 23 se diluyó con maltodextrina (1 :100) para hacer una composición de concentrado edulcorante para adición de la formulación de jarabe de refresco. Un método alternativo es hacer una solución del compuesto de amida en propilenglicol que puede agregarse directamente dentro de la formulación de jarabe de refresco líquido. Se produjo un lote de 100 g de la composición de concentrado edulcorante seco al pesar 1.000 g del mejorador y 99.0000 g de 10 D.E. de maltodextrina. 50 g de maltodextrina se colocó en el fondo de un mortero limpio y seco y 1.0000 g del compuesto de amida se agregó y se mezcló lentamente en la maltodextrina. En un mezclador planetario con una unión de batidor de alambre (Mezclador KITCHEN AIDE™), el resto de la maltodextrina se agregó al tazón de mezclado, y los contenidos del mortero se colocaron en el mezclador y el mezclador se encendió a una velocidad baja (ajuste 3). Se utilizó una espátula de caucho para remover los contenidos del mortero y se permitieron a los contenidos mezclar durante 10 minutos adicionales. Se utilizó una espátula de caucho para raspar las paredes y el fondo del tazón. La mezcla se mezcló a velocidad baja durante otros 15 minutos. La composición de concentrado edulcorante 1000 x se almacenó en un recipiente de vidrio ámbar hermético. Utilizar el Mezclador KITCHEN AIDE™ con la unión de batidor de alambre, los ingredientes granulados (azúcar, ácidos) se mezclaron lentamente a una velocidad 2 utilizando la unión de batidor de alambre durante 3 minutos.
Se colocó agua en un cilindro de acero inoxidable de 2000 mL de un Mezclador LIGHTNI que tiene un impulsor de 6.35 cm (2.5 pulgadas) con tres cuchillas planas, y se agitó de 500 a 650 rpm. Se creó un vórtice colocando las cuchillas de impulsor en un ángulo de 30 a 45°. Se agregó benzoato de sodio y sorbato de potasio al vórtice de agua y se mezcló durante 5 minutos hasta que ambos se disolvieron. La composición de concentrado dulce diluido seco se agregó lentamente y se mezcló durante 5 minutos. Se agregó el HFCS, seguido por Red#40 y sabor fresa. Los ácidos se agregaron después, ácido fosfórico y seguido por el cítrico y el jarabe se permitió mezclar durante otros 10 minutos hasta que los colores y los ácidos se dispersaron perfectamente. Se hizo el jarabe de refresco resultante en un refresco de fresa carbonatado utilizando una relación de desplazamiento de 5:1 (vol/vol) de agua carbonatada al jarabe de refresco. El refresco de fresa resultante tuvo un grado brix de 7.10° (el objetivo fue 6.3 a 7.3°) y el pH de 2.98 (el rango de pH objetivo fue 2.80 a 3.10).
Evaluación Sensorial A ocho degustadores se les dio las composiciones de bebidas de fresa de prueba en orden aleatorio. Los degustadores utilizaron una escala fija de 1 a 10 (1 siendo sin dulzor, 10 siendo dulzor intenso). Se instruyeron a los degustadores mantener el refresco de fresa en su boca durante al menos 5 segundos, se escupió la muestra, y se evaluó/clasificó el "pico" de intensidad de dulzor de sus diversas muestras. Se les permitió volver a degustar y volver a colocar sus muestras en la escala lineal física. Una vez satisfecho con sus evaluaciones, se registró su código y evaluación calificada correspondiente.
Tabla l: Resultados de Evaluación Sensorial Producto Clasificación de Intensidad Dulce Promedio 2/3 Azucarado con HFCS 4.214 Completamente Azucarado 7.357 con HFCS 2/3 Azucarado con HFCS + 6.429 1.0 ppm del compuesto 23 2/3 Azucarado con HFCS + 7.214 1.3 ppm del Compuesto 23 Los degustadores podrían discriminar fácilmente entre el 100% de refresco de HFCS y el HFCS 2/3 Azucarado. El refresco que comprende HFCS 2/3 completamente azucarado + 1.3 del compuesto 23 tuvo intensidad de dulzor similar al 100% de refresco de fresa de HFCS. Será aparente por aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán aparentes por aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu real de la invención que se indica por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para aumentar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal caracterizado porque comprende: a. proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o al menos un precursor del mismo, y b. combinar al menos un producto comestible o medicinal o al menos un precursor del mismo con al menos un sabor dulce que modula la cantidad de al menos un compuesto amida bi-aromático, o una o más sales comestiblemente aceptables del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde i) Ar y Ar2 se seleccionan independientemente de anillos arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado; ii) m se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; iii) m' se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de 1 a 6 átomos de carbono; v) L es un átomo de carbono; vi) R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de Ci-C6; vii) R4 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de C C6; viii) R5 es un radical orgánico de C1-C14 que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado, en donde el alquilo o cicloalquilo normal u opcionalmente ramificado comprende de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NH2, N02, SH, SO3H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de CrC6; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 , ó 2. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque m y m' son independientemente 0 ó 1. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los radicales orgánicos son radicales orgánicos de C^C4. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los radicales orgánicos de C-i.C6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, NHR6, NR6R6',CN, C02H, C02R6, C(0)H, C(0)R6, C(0)NHR6, C(0)NR6R6', OC(0)R6, NHC(0)R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S(0)NHR6, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, en donde R6 es alquilo de C C . 6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de los grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2l NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CH2OH, CH2OCH3 CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, metoxi, etoxi, e isopropoxi. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de anillos arilo monocíclico, y heteroarilo monocíclico. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de anillos fenilo, naptilo, indol, piridilo, pirimidilo, benzofurano, y benzotiofurano. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 es un anillo fenilo. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar2 es un anillo fenilo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde Ar1 es un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, o pirazinilo. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 y Ar2 son anillos fenilo. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 es un anillo piridilo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 tiene la fórmula: 15. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 tiene la fórmula: 16. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 tiene la fórmula: 17. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar2 es un anillo piridilo. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar1 anillos piridilo. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar2 tiene la fórmula: 20. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar2 tiene la fórmula: 21 . El método de conformidad con las reivindicaciones 4 a 20, en donde m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 , ó 2. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un radical orgánico de C C4. 23. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, un alquilo de C C , alcoxi de C1-C4, hidroxialquilo C C4, o alcoxialquilo de Ci-C4- 24. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 , en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilos de C1-C4. 25. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos uno de R3 y R4 es metilo. 26. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque uno de R3 y R4 es un alquilo de CrC4 y el otro de R3 y R4 es hidrógeno. 27. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque uno de R3 y R4 es metilo y el otro de R3 y R4 es hidrógeno. 28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , caracterizado porque R3 y R4 son metilo. 29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -28, caracterizado porque R5 es un alquilo de C3-Ci0 ramificado. 30. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R5 es un alquilo o cicloalquilo de C C10 normal o ramificado, opcionalmente substituido con 1 , 2, ó 3 anillos arilo o hetereroarilo. 31. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R5 es un alquilo o cicloalquilo de C^-C^ normal o ramificado, sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de los grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. 32. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque a. Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de fenilo o anillos heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, b. cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de los grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, metoxi, etoxi, e isopropoxi, c. R3 y R4 son metilo, y d. R5 es un alquilo de C-C10 ramificado. 33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado además comprende al menos una cantidad de agente dulce de uno o más agentes endulzantes naturales, semi-sintéticos, o sintéticos, o una mezcla de los mismos. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque uno o más agentes endulzantes naturales, semi-sintéticos, o sintéticos comprenden sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, y alitame, o una mezcla de los mismos. 35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado además comprende una cantidad de agente dulce de sacarosa. 36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado además comprende una cantidad de agente dulce de fructosa. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal control que no comprende el compuesto amida, como se juzgó por la mayoría de un panel de al menos ocho catadores humanos. 38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado se selecciona del grupo que consiste de confitería, productos de panadería, helado, productos lácteos, bocadillos dulces y sabrosos, barras de bocadillos. 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado se selecciona del grupo que consiste de productos de reemplazo de comida, productos preparados, sopas, pastas, fideo, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, aceites y grasas, alimentos para bebés, y comida para untar. 40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado comprende una o más carnes, carne de aves de corral, pescado, vegetales, granos, o frutas. 41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un alimento congelado, un alimento sin cocer, o un alimento total o parcialmente cocido. 42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un emparedado. 43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un producto auxiliar para cocinar, un producto de soluciones de comida, un producto de mejora de comida, un condimento, o una mezcla de condimento. 44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un pastel, galleta, pay, caramelo, goma masticable, gelatina, helado, sorbete, budín, mermelada, jalea, aderezo para ensaladas, condimento, cereal, fruta en conserva o compota. 45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es una bebida, una mezcla de bebidas, o una bebida concentrada. 46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es una mezcla de bebida sólida que también comprende un edulcorante sacárido. 47. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es una composición concentrada de bebida líquida que también comprende un edulcorante sacárido. 48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un refresco. 49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es una fruta o jugo de vegetales. 50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es una bebida alcohólica. 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un helado. 52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado es un cereal. 53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado comprende una cubierta de dulce, escarchado, o glaseado, que comprende una mezcla de al menos un compuesto amida y uno o más edulcorantes seleccionados independientemente de sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, y alitame, o una mezcla de los mismos. 54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el compuesto amida está presente en el producto comestible o medicinal modificado en una concentración de aproximadamente 0.001 ppm hasta aproximadamente 30 ppm. 55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal control que no comprende el compuesto amida, como se juzgó por la mayoría de un panel de al menos ocho catadores humanos. 56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el compuesto amida tiene un EC50 uniendo un hT1 R2/hT1 R3 receptor expresado en una línea celular HEK293-Ga15 de menos de aproximadamente 2 µ?. 57. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque uno o más de los compuestos amida contactados o mezclados con uno o más precursores del producto comestible o medicinal para formar una composición concentrada edulcorante que comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100,000 ppm de uno o más compuesto amida, luego la composición concentrada edulcorante se utilizó para preparar el producto comestible o medicinal. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57 caracterizado porque desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 ppm de uno o más compuestos amida están presentes en la composición concentrada edulcorante. 59. El método de conformidad con la reivindicación 57 caracterizado porque la composición concentrada edulcorante es una solución, dispersión, o emulsión líquida del compuesto amida en uno o más precursores del producto comestible o medicinal. 60. El método de conformidad con la reivindicación 57 caracterizado porque la composición concentrada edulcorante es un sólido. 61. Un producto comestible o medicinal producido por el proceso de las reivindicaciones 1-56. 62. Un método para aumentar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal caracterizado porque comprende: a. proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o al menos un precursor del mismo, y b. combinar al menos un producto comestible o medicinal o al menos un precursor del mismo con desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 ppm de al menos un compuesto amida bi-aromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, y una cantidad de agente endulzante de sacarosas, fructosa, glucosa, o una mezcla del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de anillos de fenilo, naptilo, indolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furanilo, tiofuranilo, quinolinilo, benzofuranilo, triazolilo, y benzotiofuranilo; ii) m se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , 2, ó 3; iii) m' se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , ó 2; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un radical hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, S(0)CH3, S<0)2CH3, CN, CH2OH, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi; v) R3 es un alquilo de C C ; vi) R4 es hidrógeno, o un alquilo de CrC4; vii) R5 es un alquilo o cicloalquilo de C-pC-io normal o ramificado, caracterizado porque el alquilo o cicloalquilo normal u opcionalmente ramificado comprende de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del radical hidroxi, flúor, cloro, NH2, N02, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN, CH2OH, C(0)H, C(0)CH3, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi; o una sal comestiblemente aceptable del mismo. 63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R3 y R4 son metilo, y R5 es un alquilo de C3-C10 ramificado. 64. Un producto comestible o medicinal producido por el proceso de las reivindicaciones 62 ó 63. 65. Un producto comestible o medicinal dulce que comprende desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 ppm de al menos un compuesto amida bi-aromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, y al menos una cantidad de agente dulce de uno o más agentes naturales, semi-sintético, o sintético de sabor dulce, o una mezcla del mismo; caracterizado porque el compuesto amida tiene la estructura: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente a partir de un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tiofuranilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o indolilo; ii) m y m se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 , ó 2; iii) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico de C C4; iv) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, v) R5 es un alquilo de C3-C10 opcionalmente ramificado que comprende uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NH2, un halógeno, y un radical orgánico de CrC6; o una sal comestiblemente aceptable del mismo. 66. El producto comestible o medicinal dulce de conformidad con la reivindicación 65 caracterizado porque Ar1 es un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tiofuranilo, o indolilo. 67. El producto comestible o medicinal dulce de conformidad con la reivindicación 65 caracterizado porque Ar2 es un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, furanilo, tiofuranilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o triazolilo. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de los grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, metoxi, etoxi, e isopropoxi. 69. El producto comestible o medicinal dulce de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque uno o más agentes endulzantes naturales, semi-sintéticos, sintéticos que comprenden sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralosa, o alitame, o una mezcla del mismo. 70. Un producto comestible o medicinal dulce de conformidad con la reivindicación 65 caracterizado porque es una confitería, productos de panadería, helado, productos lácteos, bocadillos dulces, cereales, bebidas, mezcla de bebidas, o bebidas concentradas. 71. Un compuesto amida que tiene la estructura: caracterizado porque i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente a partir de los anillos fenilo, o heteroarilo monocíclico; ii) m y m' se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 , ó 2; iii) cada R y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, NH2, N02, SH, S03H, PO3H, halógeno, y un radical orgánico C C4; iv) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un alquilo de v) R5 es un alquilo de C3-C10 opcionalmente ramificado que comprende uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NH2, halógeno, y un radical orgánico de C-|-C6; o una sal comestiblemente aceptable del mismo. 72. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar1 es fenilo. 73. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar2 es fenilo. 74. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar1 es un anillo piridilo, pirimidilo o pirazinilo. 76. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 , o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de los grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(0)CH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NHCH3, SC2H5, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(0)H, C(0)CH3, metoxi, etoxi, e isopropoxi. 77. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 , o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son metilo. 78. El compuesto amida de conformidad con la reivindicación 71 , o una sal comestiblemente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es un alquilo de C3-C10 ramificado. 79. Una composición comestible que comprende desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10 ppm de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 71. 80. Una composición concentrada edulcorante que comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100,000 ppm de uno o más de los compuestos amida de conformidad con la reivindicación 71 , y uno o más portadores comestiblemente aceptables. 81. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 80 caracterizada porque comprende una solución, dispersión, o emulsión del compuesto amida en uno o más líquidos comestiblemente aceptables. 82. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizada porque los líquidos comestiblemente aceptables se seleccionan de agua, un solvente orgánico comestiblemente aceptable, o aceite o grasas derretidas comestiblemente aceptables, o una mezcla del mismo. 83. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque los solventes orgánicos comestiblemente aceptables se seleccionan de etanol, propilenglicol, dipropilenglicol y metilo, etilo, y ésteres de acetato de los mismos, glicerol, y jarabe de maíz. 84. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque los aceites o grasas derretidas comestiblemente aceptables comprenden triacetilésteres de glicerol. 85. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque uno o más de los portadores comestiblemente aceptables es un sólido comestiblemente aceptable. 86. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque el sólido comestiblemente aceptable comprende un sacárido o polisacárido. 87. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sólido comestiblemente aceptable comprende sacarosa, fructosa, o glucosa. 88. La composición concentrada edulcorante de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque el sólido comestiblemente aceptable comprende almidón, almidón modificado, dextrina, maltodextrina, celulosas, celulosas modificadas, pectina, alginatos, quitosán, derivados de quitosán, goma Arábiga, carrageninas, goma de algarrobo, y goma guar. 89. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: 2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida; 2-(4-(5-c¡anopiridin-3-il)fen¡l)-2-metil-N-(pentan-3-¡l)propanam¡da; (R)-N-sec-butil-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(4-(5-cianopirid¡n-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida; 2-metil-N-(2-metilbutil)-2-(4-(pirim¡d¡n-5-¡l)fen¡l)propanamida; 2-(4-(5-(etox¡metil)pir¡din-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida; N-isobutil-2-(2-metoxi-3-(metoximetil)b¡fenil-4-il)-2-met¡lpropanamida; N-isobutil-2-(4-(6-(metoximetil)pirazin-2-¡l)fenil)-2-metilpropanamida; N-isobutil-2-(34metoximetil)bifenil-4-il)-2-meti!propanamida; N-isobutil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-met¡lpropanamida; N-isobutil-2-metil-2-(4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil)propanam¡da; 2-(2 h¡droximetil)b¡fen¡l-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida; (S)-N-(1-hidroxibutan-2-¡l)-2-(3 metoximetil)b¡fenil-4-¡l)-2-metilpropanamida; N-isobut¡l-2-met¡l-2-(4-(p¡rimidin-5-il)fenil)propanamida; 2-(4-(6-c¡anopirazin-2-¡l)fenil)-N-(2-metoxiprop¡l)-2-metilpropanamida; (R)-N-sec-butil-2-(4-(6-cianop¡razin-2-il)fenil)-2-metilpropanam¡da; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. 90. Una composición comestible caracterizada porque comprende al menos un sabor dulce que modula la cantidad de al menos uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 87. 91. Un método para aumentar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal caracterizado porque comprende: a. proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o al menos un precursor del mismo, y b. combinar al menos un producto comestible o medicinal o ai menos un precursor del mismo con al menos un sabor dulce que modula la cantidad de al menos un compuesto amida bi-aromático, o una o más sales comestiblemente aceptables de los mismos, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde i) Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente a partir de anillos de arilo monocíclico, arilo bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico fusionado; ii) m se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; iii) m' se selecciona a partir de los números enteros 0, 1 , 2, 3, ó 4; iv) cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de Ci-C6; v) L es un átomo de carbono o nitrógeno; vi) R3 es hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de vii) está ausente, o hidrógeno, oxígeno, hidroxi, halógeno, o un radical orgánico de CrC6; viii) R5 es un radical orgánico de C-i-C14 que comprende un alquilo o cicloalquilo normal o ramificado, caracterizado porque el alquilo o cicloalquilo normal u opcionalmente ramificado comprende de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NH2, N02, SH, S03H, P03H, halógeno, y un radical orgánico de C C6; o una sal comestiblemente aceptable del mismo.
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