BG108035A

BG108035A - 3,7-диазабицикло[3.3.0] октани и тяхното използване при лечение на сърдечни аритмии

Info

Publication number: BG108035A
Application number: BG108035A
Authority: BG
Inventors: Magnus Bjorsne; Fritiof Ponten; Gert Strandlund; Peder Svensson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2003-07-28
Also published as: AR035423A1; EP1360187B1; EE200300364A; HK1063629A1; NO20033434L; SE0100326D0; PT1360187E; KR20030074764A; US7144914B2; WO2002060902A1; HUP0302538A2; CA2434970A1; CZ20032061A3; HUP0302538A3; MY136788A; DE60204755D1; IS6874A; PL363454A1; ES2243706T3; ZA200305345B

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@в която значенията на заместителите R1-R4, Ra-Rf, А и В са посочени в описанието. Те са приложими в профилактиката и лечението на аритмии, по-специално на предсърдни и камерни аритмии. а

Description

3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.0]ОКТАНИ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ В ЛЕЧЕНИЕТО НА СЪРДЕЧНИ АРИТМИИ

Област на техниката

Това изобретение се отнася до нови фармацевтично приложими съединения, в частност до съединения, приложими в лечението на сърдечни аритмии.

Предшестващо състояние на техниката

Сърдечните аритмии могат да бъдат определени като абнормности в честотата, регулярността или мястото на възникване на сърдечния импулс, или като нарушения в проводимостта, предизвикващи абнормна последователност на активация. Аритмиите могат да бъдат класифицирани клинично чрез предполагаемото място на възникване (т.е. надкамерни, включително предсърдни и предсърдно-камерни, и камерни аритмии) и/или на базата на честотата (т.е. брадиаритмии (бавни) и _w тахиаритмии (бързи)).

В лечението на сърдечните аритмии, отрицателните резултати в клинични проучвания (виж например, резултатите от Проучване върху Потискането на Сърдечни Аритмии = Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), представени в New England Journal of Medicine 321, 406 (1989)) c традиционни антиаритмични лекарствени средства, които действат основно чрез забавяне на скоростта на провеждането (клас I антиаритмични средства), са довели до разработване на лекарствени средства в насока на съединения, забавящи селективно сърдечната реполяризация, които по този начин удължават QT-интервала. Клас III антиаритмични средства може да бъде определен като лекарствени средства, удължаващи продължителността на трансмембранния акционен потенциал (което може да бъде предизвикано от блокиране на изходящите К⁺-токове или от увеличавене на навлизащите йонни токове) и на рефрактерността, без да повлияват сърдечната проводимост.

Един от ключовите недостатъци на познатите досега медикаменти, действащи чрез забавяне на реполяризацията (клас III или определени другояче) е, че всички те предизвикват уникална форма на проаритмия, известна като “ torsades de pointes” (обръщане на точките), която може понякога да бъде фатална. От гледна точка на сигурността, намаляването на този феномен (за който е доказано, че е резултат и от приложението на не-кардиологични средства като фенотиазини, трициклични антидепресанти, антихистаминови средства и антибиотици) е ключов проблем за разрешаване при осигуряването на ефективни антиаритмични средства.

Антиаритмичните средства на базата на биспидините (3,7диазабицикло[3.3.1]нонани) са известни, между другото, от международните патентни заявки WO 91/07405 и WO 99/31100, Европейските патентни заявки 306 871, 308 843 и 665 228, и от патентите на САЩ 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 и 5,468,858, както и от статии в списания, вкпючвщи, между другото: J. Med. Chem. 39,2559, (1996); Pharmacol. Res. 24, 149 (1991); Circulation 90, 2032 (1994); и Anal. Sci. 9, 429, (1993). Съединенията на базата на 3,7-диазабицикло[3.3.0] октан не са представени или упоменати в никой от тези документи.

Съединенията на базата на 3,7-диазабицикло[3.3.0]октан са познати от приложението им при различни медицински състояни, включително: антимигренозни средства (както е описано в WO 98/06725 и WO 97/11945); антибиотици (както е описано в WO 97/10223 и WO 96/35691) ; невролептици (както е описано в WO 95/15327 и WO 95/13279); инхибитори на обратното поемане на серотонина (както е описано в WO 96/07656); тромбинови инхибитори (както е описано в Helvetica Chim. Acta 83, 855 (2000), Chem. & Biol. 4, 287 (1997) и Angew. Chem. Int. Ed. Eng. ^w 34,1739 (1995)); и анксиолитични средства (както е описано в J. Med.

Chem. 32, 1024 (1989)). Освен това, съединенията на базата на 3,7диазабицикло[3.3.0]октан са използвани в лечението на стомашно-чревни разстройства (както е описано в DE 39 30 266 AI) и заболявания, причинени от дисфункция на глутаминергичната система (както е описано в WO 01/04107). Други 3,7-диазабицикло[3.3.0]октанови съединения са известни като химически куриози от J. Heterocyclic. Chem. 20, 321 (1983), Chem. Ber. 101,3010 (1968), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1475 (1983), Tetrahedron, Suppl. 8, Part I, 279 (1966) и J. Org. Chem. 61,8897 (1996). Освен това, 3,7-бис(1-фенилетил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]окган е познат като приложим в контролирането на енантиоселективността на реакции между Grignard-ови реагенти и алдехиди (както е описано в Tetrahedron 5,569 (1994)).

Никой от документите в предшестващото състояние на техниката, упоменати по-горе и отнасящи се до 3,7-диазабицикло[3.3.0]октани, не разкрива или представя данни за това, че съединенията, представени тук, могат да бъдат приложими в лечението на сърдечни аритмии.

Ние установихме изненадващо, че нова група 3,7диазабицикло[3.3.0]октанови съединения имат електрофизиологична активност, предпочитано клас III електрофизиологична активност, и поради това се очаква да са полезни в лечението на сърдечни аритмии.

Техническа същност на изобретението

Съгласно изобретението се осигуряват съединения от Формула I,

в която вълнообразните линии представляват евентуално относителна цис- или транс-стереохимия;

R¹ представлява См2 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано, нитро-, арил, Het¹, -С (0) R^5a, -0R^sb, -N(R6)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)2R⁹), Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d или -S(O)₂R⁹;

R^5a до R^5d представляват независимо и при всяка употреба тук Н, Ci.6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -OH, Ci.6 алкокси-, хало-, циано-, нитро-, арил, Het³ и -NHC(O)R¹⁰), арил или Het⁴, или R^5d, заедно с R⁸, представлява С3._балкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната чрез О атом и/или евентуално е заместена с една или повече Ο_ν3 алкилови групи);

R¹⁰ представлява H, С_м алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано-, арил и -NHC(O)R¹¹) или арил;

R¹¹ представлява Н, C_V4 алкил или арил;

R⁶ представлява Н, С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, - C(O)R^12a, -C(O)OR^12b или -C(O)N(H)R^2c;

^w R^12a, R^12b и R^12C представляват алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил, или R^12a и R^12c представляват Н;

X представлява О или S;

R⁷ представлява при всяка употреба тук арил или С-1-12 алкил (като алкиловата група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, арил, 0_ν6алкокси-, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Het⁵);

R^13a и R^13b независимо представляват Ci.₆ алкил или арил;

**«··

R⁸ представлява при всяка употреба тук Н, С^г алкил, Οί-6 алкокси- (като последните две групи евентуално са заместени и/или завършващи с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, алкил и С^4 алкокси-), -D-арил, -D-арилокси-, -D-Het⁶, -D-N(H)C(O)R^14a, -D-S(O)R^15a, -D-C(O)R^14b, -D-C(O)OR^15b, -D-C(O)N(R^14c)R^14d, или R⁸, заедно c R^5d, представляват С3.₆алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната с един 0 атом и/или евентуално е заместена с една или повече Ο_Ί.₃ алкилови групи);

R^14a до R^14d независимо представляват Н, С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, или R^14c и R^14d заедно представляват С₃.₆ алкилен;

Risa _и р15ь _{независим0} представляват Ο_Ί.₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил;

D представлява директна връзка или алкилен;

R⁹ представлява при всяка употреба тук С^в алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил или Het⁷;

R² представлява Н, хало-, С^в алкил, -E-OR¹⁶, -E-N(R¹⁷)R¹⁸ или, заедно с R³, представлява =0;

R³ представлява Н, C_V6 алкил или, заедно с R², представлява =0; R¹⁶ представлява Н, С^в алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b или -C(O)N(R^20a)R^20b;

R¹⁷ представлява H, Cv6 алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b, -S(O)2R^19C, -[C(O)]pN(R^20a)R^20b или -C(NH)NH2;

R¹⁸ представлява Η, Ο_ν6 алкил, -Е-арил или -C(O)R^19d;

R^19a до R^19d независимо представляват при всяка употреба тук С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, арил или Het⁹), арил, Het¹⁰, или R^19a и R^19d независимо представляват Н;

R^20a и R^20b независимо представляват при всяка употреба тук Н или С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, арил и Het¹¹), арил, Het¹², или заедно представляват С₃.₆ алкилен, евентуално прекъснат чрез един О атом;

Е представлява при всяка употреба тук директна връзка или алкилен; р представлява 1 или 2;

А представлява -G-, -J-N(R²¹)- или -J-О- (при което в последните две групи, N(R²¹)- или 0- е свързан към въглеродния атом, носещ R² или R³);

В представлява -Z-, -Z-N(R²²)-, -N(R²²)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-О- (като в последните две групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³); G представлява директна връзка или С^в алкилен;

J представлява С₂.₆ алкилен;

Z представлява директна връзка или C_V4 алкилен;

R²¹ и R²² независимо представляват Н или С^б алкил;

R⁴ представлява арил или Het¹³, като двете групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, С-|-б алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ci.6 алкокси-, Het¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, OS(O)2R^23d, -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p и (в случай само на Het¹³) оксо-;

Het¹³ представлява четири- до дванадесетчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра;

Het¹ до Het¹² независимо представляват при всяка употреба тук четиридо дванадесетчленни хетеррцикпени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероцикпени групи евентуално са заместени € един или повече заместители, включително =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, C_v6 алкил (евентуално зъвършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С-|.б алкокси-, Het¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23a до R^23d независимо представляват при всяка употреба тук С^в алкил; R^24a до R^24p независимо представляват при всяка употреба тук Н или Ο_ν6 алкил;

η представлява при всяка употреба 0,1 или 2; и

R^a до R^f независимо представляват Н или С^алкил;

като всяка арилова и арилокси-групи, ако не е обозначено по друг начин, евентуално е заместена;

или тяхно фармацевтично приемливо производно при условие, че:

(a) когато R³ представлява Н или алкил; и

А представлява -J-N (R²¹)- или -J-0-;

тогава В не представлява -N (R²²)-,-S(O)_n-,O- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

(b) когато R² представлява -E-OR¹⁶ или -E-N(R¹⁷)R¹⁸, в които Е представлява директна връзка, тогава:

(i) А не представлява директна Bpb3Ka;’-J-N (R²¹)- или -J-0-; и (ii) В не представлява -N(R²²)-, -S(0)_n-, -О- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ

R² и R³);

(c) Het¹ и Het¹³ не представляват 9-членни хетероцикли, съдържащи слят бензенов или пиридинов пръстен; и (d) съединението не е: 3,7-бис(1-фенилетил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан;

2- {4-(7-бензил-3,7диазабицикло[3.3.0]октан-3-ил)бутил}-1,2бензизотиазол-З-он-1,1 -диоксид;

3- метил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан;

3-цикпохексил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 3-(тиазол-2-ил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан;

3-(2-пиримидил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан; или 3-(5,5-диметоксии)пентил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан;

като тези съединения се упоменават по-нататък като “съединенията от изобретението”.

Ако не е упоменато другояче, алкиловите групи и алкокси-групите според дефинициите тук могат да бъдат правоверижни или, ако има достатъчен брой (т.е. минимум три) въглеродни атома, разклоненоверижни и/или циклични. Освен това, ако има достатъчен брой (т.е. минимум четири) въглеродни атоми, такива алкилови и алкокси-групи могат също да бъдат частично циклични/ациклични. Такива алкилови и алкокси-групи могат също да бъдат наситени или, ако има достатъчен брой (т.е. минимум два) въглеродни атома, да са ненаситени и/или прекъснати от един или повече кислородни и/или серни атоми. Ако не е посочено другояче, алкиловите и алкокси-групи могат също да бъдат заместени с един или повече хало- и особено флуорни атоми.

Ако не е посочено другояче, алкиленовите групи според дефиницията тук, могат да бъдат правоверижни или, ако има достатъчен брой (т.е. минимум два) въглеродни атома, да са разклоненоверижни. Такива алкиленови вериги могат също да бъдат наситени или, ако има достатъчен брой (т.е. минимум два) въглеродни атома, да са ненаситени и/или прекъснати с един или повече кислородни и/или серни атоми. Ако не е посочено другояче, алкиленовите групи могат също да бъдат заместени с един или повече хало-атоми.

Терминът арил, използван тук, включва С₆.ю арилови групи като фенил, нафтил и други такива. Терминът “арилокси-, използван тук, включва С₆_ю арилокси-групи като фенокси-, нафтокси- и други такива. За избягване на съмнение, арилокси-групите, посочвани тук, са свързани към остатъка от молекулата посредством О-атома на окси-групата. Ако не е посочено другояче, ариловите и арилокси-групите могат да бъдат заместени с един или повече заместители, включително -ОН, циано-, хало-, нитро-, Cvs алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ο6 алкокси-, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p (като Het¹, R^23a до R^23d, R^24a до R^24p и n ca според определенията по-горе). Ако са заместени, ариловите и арилоксигрупите предпочитано са заместени с един до три заместителя.

Терминът хало- при използването му тук означава флуоро-, хлоробромо- и йодо-.

Het (Het¹ до Het¹³) групите, които трябва да се упоменат, могат да включват тези, съдържащи 1 до 4 хетероатома (избрани от групата кислород, азот и/или сяра), в които общият брой на атомите в пръстеновата система са между 5 и 12. Het- (Het¹ до Het¹³) групите могат да бъдат напълно наситени, напълно ароматни, частично ароматни и/или бициклени по характер. Хетероциклените групи, които могат да се посочат, включват бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксолил, бензофуранил, бунзофуразанил, бензимидазолил, бензоморфолинил, ^ч- бензотиофенил, хроманил, цинолинил, диоксанил, фуранил, хидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пуранил, пиразинил, пирозолил, пиридинил, пиримидинил, пиролидинонил, пиролидинил, пиролинил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, 3-сулфоленил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиохроманил, триазолил и други такива. Значенията на Het¹ , които могат да бъдат посочени, включват пиперазинил и тиазолил. Значенията на Het², които могат да бъдат посочени, включват тиазолил. Значенията на ш». Het⁴,които могат да бъдат посочени, включват изоксазолил и тетрахидропиранил. Значенията на Het⁵, които могат да бъдат посочени, включват морфолинил, пиперазинил и пиридинил. Значенията на Het⁶, които могат да бъдат посочени, включват изоксазолил и тетрахидропиранил.

Когато Het (Het¹ до Het¹³) е заместена с една или повече арилови и/или Het¹ група(-и), този (тези) арилов (-и) и/или Het¹ заместител(-и) могат да не бъдат заместени с арилова(-и) и/или Het¹ група(-и). Заместителите при Het (Het¹ до Het¹³) могат, ако е удачно, да се намират при всеки атом в пръстеновата система, включително хетероатом. Мястото на свързване при Het (Het¹ до Het¹³) може да бъде при всеки атом в пръстеновата система, включително (ако е удачно) хетероатом или атом във всеки слят карбоциклен пръстен, който може да бъде част от пръстеновата система. Het- (Het¹ до Het¹³) групите могат също да бъдат като N- или S-оксидирана форма.

Фармацевтично приемливите производни включват соли и солвати. Солите, които могат да бъдат посочени, включват киселинно-добавени соли. Фармацевтично приемливите производни включват, също, при 3,8диазабицикло[3.2.1]окгана или (когато Het- (Het¹ до Het¹³) групата съдържа третичен азотен атом) третични хетероциклени азотни съединения, Cv₄ алкилови четвъртични амониеви соли и /У-оксиди, при условие, че ако е налице /У-оксид:

(a) няма Het- (Het¹ до Het¹³) група, съдържаща неоксидиран S-атом; и/или (b) η не представлява 0, когато В представлява -Z-S(O)_n.

Съединенията от Формула I могат да имат тавтомерност. Всички техни тавтомерни форми и смеси са включени в обхвата на изобретението.

Съединенията от Формула I могат също да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и поради това могат да имат оптична и/или диастереоизомерност. Диастереоизомерите могат да бъдат разделени посредством обичайните техники, например хроматография или фракционна кристализация. Различните стереоизомери могат да бъдат изолирани чрез разделяне на рацемична или друга смес от съединенията посредством обичайни техники, например фракционирана кристализация или HPLC. Алтернативно, желаните оптични изомери могат да бъдат получени чрез реакция на съеответните оптически активни изходни материали при условия, които не причиняват рацемизиране или епимеризиране, или чрез дериватизиране, например с хомохирална киселина, последвана от разделяне на диастереомерните естери по обичайните начини (например HPLC, хроматография върху силициев диоксид). Всички стереоизомери са включени в обхвата на изобретението.

Съкращенията са изброени в края на тази спецификация.

Съединенията от Формула I, които могат да бъдат посочени, включват тези, в които:

R¹ представлява CV12 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, арил, Het¹, -C(O)R, -OR^5b, -N(R^e)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)2^R9), -C(O)XR, -C(O)N(R⁸)R^5d или -S(O)2R⁹;

w· R^5a до R^5d независимо представляват при всяка употреба тук Н, Сгб алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, С^е алкокси-, хало-, циано-, нитро-, арил и Het³), арил или Het⁴, или R^5d, заедно с R⁸, представлява С₃.₆ алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната с един О атом и/или евентуално е заместена с една или повече С1.3 алкилови групи);

R⁷ представлява при всяка употреба тук Смг алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, арил, Ci-₆ алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R¹³b и Het⁵);

R⁹ представлява при всяка употреба тук 0_ν6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, арил) или арил;

R² представлява Н, хало-, С^алкил, -OR¹⁶, -E-N(R¹⁷)R¹⁸ или, заедно с R³, представлява =0;

R⁴ представлява арил или пиридил, като тези групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, Cv6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ον6 алкокси, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c и -OS(O)₂R^23d.

Други съединения, които могат да бъдат споменати, включват тези, в които:

Het¹ и Het¹³ независимо представляват 4- до 8-членни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани кислород, азот и/или сяра, като тези групи евентуално са заместени според посоченото по-горе.

_w Още съединения, които могат да бъдат посочени, включват тези, при които:

R¹ представлява С^2 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, арил, Het¹, -0R^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)2R⁹), Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹, -СН2-С(О)-(незаместен Ο_ν6 алкил) или -СН₂-С(О)(арил) (ариловата част на последната група е евентуално заместена с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, С^в алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ον₆ алкокси, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи),

-N(C_V6anKnn)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p);

R² и R³ не представляват заедно =0;

G не представлява директна връзка; и/или

Het³ и Het⁴ независимо представляват 4- до 8-членни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани между кислород, азот и/или сяра, като тези групи евентуално са заместени, както бе посочено по-горе.

Предпочитаните съединения от изобретението включват тези, в които:

вълнообразните линии означават относителна щ/с-стереохимия;

R¹ представлява Сцд алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, евентуално заместен фенил, Het¹, -C(O)R^5a, -0R^5b, -C(0)0^R7, -C(O)N(H)R⁸ и -в^-С^алкил), Het², -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -S(O)₂R⁹;

r53 _и рбь _{независим0} представляват при всяка употреба тук Н, С^алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, 0^4 алкокси- и хало-), евентуално заместен фенил или Het⁴;

R⁷ представлява при всяка употреба тук С^з алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, евентуално заместен фенил, С_Г4алкокси-, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Het);

R^13a и R^13b независимо представляват Ο^θ алкил;

R⁸ представлява при всяка употреба тук Ον8 алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано- и CV4алкокси-), -□-(евентуално заместен фенил), -D-Het⁶, -D-S(O)2R^15a, -0-0(0)-0^ алкил или -D-C(O)OR^15b;

R^15a и R^15b независимо представляват Ον₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано- и евентуално заместен фенил) или евентуално заместен фенил;

D представлява директна връзка или С^залкилен;

R⁹ представлява при всяка употреба тук См алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано- и евентуално заместен фенил) или евнтуално заместен фенил;

R² представлява Н, Ci.₂ алкил, -OR¹⁶, -N(H)R¹⁷ или, заедно с R³, представлява =0;

R³ представлява Η, Ο_ν2 алкил или, заедно с R², представлява =0; R¹⁶ представлява Н, См алкил, -Е-евентуално заместен фенил, -C(O)R^19aили -C(O)N(H)R²⁰;

R¹⁷ представлява Н, См алкил, -Е-евентуално заместен фенил, -C(O)R^19aили - C(O)OR^19b;

R^19a и R^19b независимо представляват при всяка употреба тук См алкил, евентуално заместен фенил или Het¹⁰;

R^20a представлява Н или См алкил;

Е представлява при всяка употреба тук директна връзка или С-|.₂алкилен; А представлява -G-;

В представлява -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)_n-, -Z-О- (като в последните три групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

G представлява директна връзка или Смалкилен;

Z представлява директна връзка или С-|.₃алкилен;

R⁴ представлява фенил или Het¹³, като тези две групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, С-|.4 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С^алкоксиевентуално заместен фенил, -C(O)N(H)R²⁴⁶, -N(H)C(O)R^24h, -N(H)C(O)N(H)R²⁴ⁱ, -N(H)S(O)2R^23b, -S(O)2R^23c и -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p;

Het¹³ представлява пет- до десетчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра;

Het¹ до Het¹² независимо и при всяка употреба тук представляват пет- до десетчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, включващи =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, СГ4 алкил, СГ4 алкокси-, евентуално заместен фенил, -NH21 -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(H)R^24e, -N(H)C(O)R^24h и -S(O)nR^23c;

R^a до R^f независимо представляватН или Ο_ν2 алкил;

евентуални заместители при фениловите групи са една или повече групи, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, C_V4 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ον4алкокси-, -NH2, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(H)R^24e, -N(H)C(O)R^h, -N(H)C(O)N(H)R^24j, -N(H)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c и -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23a до R^23c, R^24c, R^24d, R^24e, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ и R^24p при всяка употреба представляват независимо 0_ν4 алкил;

η представлява 0 или 2;

алкиловите групи и алкокси-групите могат да бъдат, ако не е посочено другояче:

(i) правоверижни или разклоненрверижни, или циклични или частично циклични/ациклични;

(ii) наситени или ненаситени;

(iii) прекъснати от един или повече кислородни атоми;

(iv) и/или заместени с един или повече флуорни или хлорни атоми.

По-предпочитани съединения от изобретението включват тези, в които:

R¹ представлява Ον6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, фенил (евентуално заместен с един или повече хало-, циано- и С^.2 алкокси), Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -C(O)N(H)·^^ алкил и -S(O)2-C₁.₄ алкил), Het²,-C(O)OR⁷, -C(O)N(H) R⁸ или -8(0)2-0^5 алкил;

Het² представлява петчленна хетероциклена група, съдържаща между един и четери хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра, като хетероциклената група евентуално е заместена с един или повече заместители, избрани от кислород, азот и/или сяра, и тази хетероциклена група е евентуално заместена с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, C_V4алкил и C_V4 алкокси-;

R^5a и R^5b независимо представляват при всяка употреба тук Η, Ο_ν5 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, W избрани от C_v2 алкокси- и хало-) или фенил (евентуално заместен с един или повече хало-, циано- и алкокси);

R⁷ представлява при всяка употреба тук С^а алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, С^г алкокси-, -SO2-CV4 алкил, -0(0)-(^.5 алкил и Het⁵) ;

Het¹ и Het⁵ независимо представляват пет- до седемчленна хетероциклена група, съдържаща между един и четири хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, алкил, алкокси- и -0(0)-0^ алкил;

R⁸ представлява при всяка употреба тук алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от хало- и С^з алкокси-), фенил (като тази група евентуално е заместена с един или повече от -ОН, циано-, хало-, нитро, Смалкил, Ον4алкокси- и -S-(Ci.4 алкил)), Het⁶ или -S(O)2R^15a;

Het⁶ представлява пет- до седемчленна хетероциклена група, съдържаща между един и четири хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тази хетероциклена група евентуално е заместена с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, C_V4 алкил, алкокси- и 0,-4 алкил;

R^15a представлява Ci.₆ алкил или фенил (като тази група евентуално е заместена с един или повече -ОН, циано-, хало-, нитро, алкил, алкокси-);

R² представлява Н, -OR¹⁶ или -N(H)R¹⁷;

R³ представлява Н или метил;

R¹⁶ представлява Н, С^.₂ алкил или фенил (като тази група евентуално е w заместена с с един или повече -ОН, циано-, хало-, нитро-, Смалкил,

Ci-₄ алкокси-);

R¹⁷ представлява Н, 0_ν2 алкил, -(СН₂)₀-1-фенил (като последната група евентуално е заместена с един или повече -ОН, циано-, хало-, нитро-, С-|-4 алкил, 0^4алкокси-) или -C(O)O-(Ci.₄ алкил);

А представлява Ci.₄ алкилен;

В представлява -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂-, -Z-О- (като в последните три групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

Z представлява директна връзка или Ci.₂ алкилен;

R⁴ представлява фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, алкил и алкокси-; R^a до R^f представляват Н;

алкиловите и алкокси-групите могат да бъдат, ако не е посочено другояче:

(i) правоверижни или разклоненоверижни, или циклични или частично циклични/ациклични;

(ii) наситени или ненаситени;

(iii) прекъснати от един или повече кислородни атоми; и/или (iv) заместени с един или повече флуорни или хлорни атоми.

Особено предпочитани са тези съединения от изобретението, в които:

R¹ представлява Смалкил (като алкиловата група е евентуално частично циклична/нециклична, прекъсната от кислород и/или заместена или завършваща с фенил (евентуално заместен с един или повече флуороили метокси-), Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -Ο(Ο)Ν(Η)-Ο_ν3 алкил и -S(O)₂·^^ алкил), Het², -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -3(0)2-0^5алкил;

Het² представлява петчленна хетероциклена група, съдържаща между един и четери хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра, като хетероциклената група евентуално е заместена с един или повече заместители, избрани от кислород, азот и/или сяра, и тази хетероциклена група е евентуално заместена с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, Смалкил и Ci-₂алкокси-;

R^5a и R^5b независимо представляват при всяка употреба тук Н, алкил (евентуално заместен и/или завършващ с метокси-) или фенил (евентуално заместен с един или повече флуоро- или метокси-);

R⁷ представлява (Α.₅ алкил (като тази група евентуално е ненаситена и/или заместена или завършваща с -ОН, хало-, циано-, метокси-, -SO2-C1-2 алкил, -С(О) 0,-4 алкил и Het⁵) ;

Het¹ и Het⁵ независимо представляват пет- до седемчленна хетероциклена група, съдържаща между един и три хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, алкил, 0_Ί_₂ алкокси- и -0(0)0·].₂ алкил;

R⁸ представлява при всяка употреба тук Съ5 алкил (като тази група евентуално е ненаситена, частично циклична/нециклична, прекъсната от кислород и/или заместена и/или завършваща с метокси-), фенил (като тази група евентуално е заместена с един или повече от флуоро-, Су.2 алкил, С-|.2 алкокси- и -S-(Ci_2 алкил) (алкиловата част на последната група евентуално е заместена с един или повече флуорни атоми)), Het⁶или -S(O)2R^15a;

Het⁶ представлява пет- до седемчленна хетероциклена група, съдържаща между един и три хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тази хетероциклена група евентуално е заместена с един или повече заместители, избрани от С_ь2 алкил и С_Г2 алкокси-;

R^15a представлява фенил (като тази група евентуално е заместена с един

С-|.₂ алкил и C-i-2 алкокси-);

R² представлява Н, -OR¹⁶ или -N(H)₂;

R³ представлява Н;

R¹⁶ представлява Н или фенил (като тази група евентуално е заместена с с един или повече циано- или Cv₂ алкокси-);

А представлява С^з алкилен;

В представлява -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂-, -Z-О- (като в последните три групи

Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

...... #а.···

Z представлява директна връзка или СН₂;

R⁴ представлява фенил, като тази група евентуално е заместена с поне една циано-група, като тази група евентуално е заместена с едни или два други заместители, избрани от циано-, хало- и нитро;

алкиловите и алкокси-групите могат да бъдат, ако не е посочено другояче правоверижни или разклоненоверижни.

Особено предпочитани съединения от изобретението са тези, в които:

R¹⁶ представлява Н или фенил (като тази група е заместена с една до три метокси-групи);

А представлява С^з алкилен;

В представлява -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂-,-Z-O- (като в последните три групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

Z представлява директна връзка, или когато R² представлява ОН или NH₂, Z представлява СН₂;

R⁴ представлява фенил, заместен на 4-та позиция (спрямо групата В) с циано-, и евентуално заместен на 2-ра позиция (спряма групата В) с друга циано-група.

Съгласно друг аспект от изобретението се осигуряват съединения от Формула I, които са съединения от Формула la,

la в която вълнообразните линии представляват относителна цис- или транс-стереохимия;

R¹ представлява Ci.2 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, арил, Het^1a, -C(O)R^5a1, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)2R⁹), Het², -C(O)R^5a2, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹ или -СН2С(О)-(незаместен Ονθ алкил);

R^5a1 представлява арил (като тази група евентуално е заместена с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, Ον6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ον6 алкокси, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(Ci_6anKMn)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p) или Het^4a;

R^5a2 представлява H, Ci_₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от-ОН, Ον₆ алкокси-, хало-, цианонитро-, арил, Het^3a и -NHC (0) R¹⁰), арил или Het^4a;

R^5b до R^5d независимо и при всяка употреба тук представялват Н, Ci_6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -OH, CV6 алкокси-, хало-, циано-, нитро-, арил, Het³ и -NHC(O)R¹⁰), арил или Het⁴, или R^5d, заедно с R⁸, представлява С3.₆алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната с един О атом и/или евентуално е заместена с една или повече С^з алкилови групи);

R¹⁰ представлява Н, C_v4 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано-, арил и NHC(O)R¹¹) или арил;

R¹¹ представлява Н, Ci.₄ алкил или арил;

R⁶ представлява Η, Ο_ν6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, -C(O)R^12a, -C(O)OR^12b или -C(O)N(H)R^12c;

R^12a, R^12b и R^12c представляват Ci.₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил, или R^12an R^12c представляват Н;

X представлява 0 или S;

R⁷ представлява при всяка употреба тук представлява арил или С^г алкил (като алкиловата група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, арил, Ο_ν6 алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Het⁵);

R^13a и R^13b независимо представляват алкил или арил;

R⁸ представлява при всяка употреба тук Н, С^2 алкил, Ον6 алкокси (като последните две групи евентуално са заместени и/или завършващи с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, Ον4 алкил и CV4алкокси-), -D-арил, -D-арилокси, -D-Het⁶, -D-N(H)C(O)R^14a, -D-S(O)2R^15a, -D-C(O)R^14b, -D-C(O)OR^15b, -D-C(O)N(R^14c)R^14d, или R⁸, заедно c R^5d, представлява C₃.₆ алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната с един О атом и/или евентуално е заместена с една или повече С^з алкилови групи);

R^14a до R^14d независимо представляват Н, Ci.e алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, или R¹⁴⁰ и R^14d заедно представляват С3.₆ алкилен;

r

R^1Sa и R^15b независимо представляват Ο^θ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил;

D представлява директна вързка или C_V6 алкилен;

R⁹ представлява при всяка употреба тук Ο_ν6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил или Het⁷;

R² представлява Н, хало-, C_V6 алкил, -E-OR¹⁶ или -E-N(R¹⁷)R¹⁸;

R³ представлява Н или С^е алкил;

R¹⁶ представлява Н, C_V6 алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b или -C(O)N(R^20a)R^20b;

R¹⁷ представлява Η, Ci-6алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b, -S(O2)R^19c, -[C(O)]pN(R^20a)R^20b или -C(NH)NH2;

R¹⁸ представлява H, C^e алкил,-Е-арил или -C(O)R¹⁹;

R^19a до R^19d независимо и при всяка употреба представляват С^е алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, Q избрани от хало-, арил и Het⁹), арил, Het¹⁰, или R^19a и R^19d независимо представляван Н;

R^20a и R^20b независимо и при всяка употреба тук представляват Н или Ci.6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, арил и Het¹¹), арил, Het¹², или заедно представляват С3.₆ алкилен, евентуално прекъснат от един 0 атом;

А представлява -G-, -J-N(R²¹)- или -J-0- (като в последните две групи

N(R²¹)- или 0- е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

В представлява -Z-, -Z-N(R²²)-, -N(R²²)-Z-, -Z-S(O)_n, -Z-О- (като в последните две групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² and

R³);

G представлява С^в алкилен;

J представлява С ₂.₆ алкилен;

Z представлява директна връзка или 0^4 алкилен;

С R²¹ и R²² независимо представляват Н или Ο_ν6 алкил;

R⁴ представлява арил или Het¹³, като тези две групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, Ove алкил (евентуално заместен с -N(H)C(O)OR^23a), Ον6 алкокси-, Het¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d, -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p и (когато е само Het¹³) оксо;

Het¹³ представлява четири- до осемчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот Г и/или сяра;

Het¹ до Het¹² независимо представляват при всяка употреба четири- до дванадесетчленни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, С-|.6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ci.6 алкокси-, Het¹, арил, ‘ ’ -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴')C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

Het^1a, Het^3a и Het^4a независимо и при всяка употреба представляват четири- до осемчленни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, Ci.6 алкил (евентуално заместен с -N(H)C(O)OR^23a), С^б алкокси-, Het¹, арил, -N (R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23a до R^23d независимо и при всяка употреба тук представляват Ο_ν6алкил;

R^24a до R^24p независимо и при всяка употреба тук представляват Н или Ci-₆ алкил;

η винаги представлява 0,1 или 2; и

R^a до R^f независимо представляват Н или О алкил;

като всяка арилова и арилокси-група, ако не е посочено другояче, евентуално е заместена;

или всяко тяхно фармацевтично приемливо производно;

при условие, че:

(а) когато R³ представлява Н или C_V4 алкил; и

А представлява -J-N(R²¹)- или -J-O-;

тогава В не представлява -N(R²²)-, -S(O)_n-, -0- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродни атом, носещи R²h R³); и (Ь) когато R² представлява -E-OR¹⁶ или -EN(R¹⁷)R¹⁸ като Е представлява директна връзка, тогава:

(i) А не представлява -J-N(R²¹)- или и (ii) В не представлява -N(R²²)-,-S(O)_n,-O- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

като тези съединения се споменават по-нататък като “съединенията от изобретението”.

Предпочитаните съединения от Формула la включват (когато е удачно) предпочитаните съединения от Формула I съгласно горните определения.

Предпочитаните съединения от Формула la включват също тези, в които:

f R¹ представлява C_v2 алкил (заместен или завършващ с Het^1a или 'W'

-C(O)R^5a1-група) -C(O)R^5a2, или -СН₂С(О)-(незаместен алкил);

R^5a1 представлява фенил (като последната група е заместена с един или повече заместители, избрани от хало- и C_v2 алкокси)

R^5a2 представлява Н, Cve алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от С-|.₃ алкокси- и хало-) или Het^4a; G представлява алкилен;

Het¹³ представлява пет- или шестчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра;

Het^1a, Het³³ и Het^4a независимо и при всяка употреба представлява петили шестчленни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като хетероци«лените групи евентуално са заместени с един до три заместители, избрани от =0, -циано-, хало-, нитро-, О алкил, С^алкокси-, арил, -N(H)R^24a, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(H)R^24e, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h и -S(O)_nR^23c.

Предпочитаните съединения от изобретението включват w съединенията от Примерите, посочени по-долу.

Получаване

Съгласно изобретението се осигурява и метод за получаване на съединенията от Формула I, който включва:

(а) реакция на съединение с Формула II,

II в която R¹ и R^a до R^f са според горните определения, със съединение от Формула III,

R⁴—В. JL

X ^XL’ I

W &

в която L¹ представлява отделяща се група (напр. мезилат, тозилат или хало-) и R², R³, R⁴, А и В са според горните определения, при температура, например между -10°С и температурата на кипене, в присътвието на подходяща основа (например триетиламин или К₂СО₃) и подходящ органичен разтворител (например дихлорометан, ацетонитрил или DMSO);

(b) за съединенията от Формула I, в която А представлява С₂ алкилен и R²и R³ заедно представляват =0: реакция на съответното съединение от Формула II, според горното определение, със съединение с Формула IV,

IV в която R⁴ и В са според горните определения, например при стайна температура в присъствието на подходящ органичен разтворител (например етанол);

(c) за съединения от Формула I, в която А представлява СН₂ и R²представлява -ОН или -N(H)R¹⁷: реакция на съответното съединение от Формула II, както е посочено по-горе, със съединения от Формула V,

R³ в която Y представлява О или N(R¹⁷) и R³, R⁴, R¹⁷ и В са според горните определения, например при повишена температура (например 60°С до кипене) в присъствието на подходящ разтворител (например нисш алкилов алкохол (например IPA), ацетонитрил или смес от нисш алкилов алкохол и вода);

(d) за съединения от Формула I, в която А представлява С^б алкилен, В представлява C_V4 алкилен и R² и R³ представляват Н: редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³ заедно представляват =0, в присъствието на подходящо редуциращо средство и при подходящи реакционни условия, например чрез активиране на съответната С=0 група, използвайки подходящо средство (като тозилхидразин) в присъствието на подходящо редуциращо средство (например натриев борохидрид или натриев цианоборохидрид) и подходящ органичен разтворител (например нисш (например С^б) алкилов алкохол);

(e) за съединения от Формула I, в която R² и R³ представляват Н и (1) А представлява единична връзка или -J-N(R²¹), и В представлява 0_Ί.₄алкилен, или (2) А представлява С^в алкилен и В представлява N(R²²) или -N(R²²)-Z(като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³):

редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³ заедно представляват =0, в присъствието на подходящо редуциращо средство (например LiAIH₄) и подходящ разтворител (например THF);

(f) за съединения от Формула I, в които А представлява алкилен, В представлява директна връзка, С_Г4 алкилен, -Z-N(R²²)-, -Z-S(O)n или -Z-0(като в последните три групи Z представлява CV4 алкилен), R²представлява ОН и R³ представлява Н: редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³ заедно представляват =0, в присъствието на подходяща редуциращо средство (например NaBH4) и подходящ органичен разтворител (например THF);

(д) за съединения от Формула I, в която В представлява -Ζ-О-, реакция на съединение от Формула VI,

в която R¹, R², R³, R^a до R^f, А и Z са според горните определения, със съединение от Формула VII,

R⁴OH VII в която R⁴ е според горното определение, например, при условия тип Mitsunobu, например между стайната (например 25°С) и температурата на кипене, в присъствието на третичен фо^фин (например трибутилфосфин или трифенилфосфин), на едно азодикарбоксилатно производно (например диетилазодикарбоксилат или 1,Г-(азодикарбонил) дипиперидин) и на подходящ органичен разтворител (например дихлорометан или толуен);

(h) за съединения от Формула I, в която В представлява -Z-O-: реакция на съединение от формула VI, според горното определение, със съединение от Формула VIII,

R⁴-L² VIII в която L² представлява отделяща се група като хало-, алкансулфонат, перфлуоралкансулфонат или аренсулфонат, и R⁴ е според предходното определение, например при условия, познати на специалистите в областта (например когато R⁴ представлява 2- или 4-пиридил: реакция при температура между 10°С и температурата на кипене в присъствието на подходяща основа (като например натриев хидрид) и подходящ разтворител (като А/,Л/-диметилформамид));

(<) за съединения от Формула I, в която А представлява Ci_₆ алкилен и

В представлява -N(R²²)-Z- (като групата -N(R²²)- е свързана към въглеродния атом, носещ R² and R³): реакция на съединения с Формула IX,

R³ R2

IX в която А^а представлява Ci_₆ алкилен и R¹, R², R³, R²² и R^a до R^f са според горните определения, със съединение от Формула X,

R⁴-Z-L² X в която L², R⁴ и Z са според горните определения, например при температура от 40°С в присъствието на подходящ органичен разтворител (например ацетонитрил);

(j) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-NH₂: редукция на съответното съединение от Формула XI,

в която R¹, R³, R⁴, R^a до R^f, А, В и Е са според горните определения, например чрез хидрогениране при подходящо налягане в присъствието на подходящ катализатор (например паладий върху въглерод) и подходящ разтворител (например смес вода-етанол);

(к) за съединения от Формула I, в която R² представлява -ЕN(R¹⁸)C(O)N(H)R^20a: реакция на съответното съединение от Формула I, в която представлява -E-N(R¹⁸)H, със съединение с Формула XII, R^20aN=C=O XII в която R^20a е според горното определение, например при стайна температура (например 25°С) в присътвието на подходящ разтворител (например бензен);

(I) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-N(H)[C(O)]2NH2: реакция със съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -E-NH2, с диамид на оксалова киселина, например при температура между -10° и 25°С в присътвието на подходящо свързващо средство (например 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид), подходящо активиращо средство (например 1хидроксибензо-триазол), подходяща основа (например триетиламин) и реакционно-инертен органичен разтворител (например DMF);

(т) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-N(R^I7)R¹⁸, в която R¹⁷ и R¹⁸ са според горните определения, при условие, че R¹⁷ не представлява Н: реакция на съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -D-N(H)R¹⁸, със съединение от Формула XIII,

R^17a-L³ XIII в която R^l7a представлява R¹⁷ според горното определение, с изключение на Н, и L³ представлява отделяща се група като хало- (например хлороили бромо-), р-нитрофенолат, CV4 алкоксид, О алкилтиолат, -OC(O)R^19a, -OC(O)OR^19b, или -OS(O)2R^19c, където R^19a до R^19c са според горните определения, например при условия, добре познати на специалистите в областта;

(п) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-OR¹⁶, в която R¹⁶ представлява Спвалкил, -Е-арил или -E-Het⁸: реакция на съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -Е-ОН, със съединение от Формула XIV,

R^16aOH XIV в която R^16a представлява Ci._e алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, където Het⁸ е според горното определение, например при температура между стайната (например 25°С) и температурата на кипене, при условия тип Mitsunobu (т.е в присъствието например на трифенилфосфин, на азодикарбоксилатно производно (например 1,Г(азодикарбонил)дипиперидин) и на подходящ органичен разтворител (например дихлорометан));

(о) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-OR¹⁶ (в която

R¹⁶ представлява C_V6алкил, -Е-арил или -E-Het⁸): реакция на съответното съединение от Формула XV,

XU в която L², R¹, R³, R⁴, R^a до R^f, А, В и Е са според горните определения, със съединение от Формула XIV според горното определение, например при температура между стайната (например 25°С) и температурата на кипене, при условия тип Williamson (т.е. в присъствие на подходяща основа (например КОН или NaH) и подходящ органичен разтворител (например диметилсулфоксид или DMF));

(p) за съединения от Формула I, в която R² представлява -E-OR, където R¹⁶ е според горното определение, при условие, че не представлява Н: реакция на съответното съединение от Формула I, в която R²представлява - Е-ОН, със съединение от Формула XVI,

R^16b-L⁴ XVI в която R^16b представлява R¹⁶ според горното определение, с изключение на Н, и L⁴ представлява отделяща се група като ОН, хало-, алкансулфонат, аренсулфонат или -OC(O)R^19a, където R^19a е според горното определение, например при температура между стайната и температурата на кипене, евентуално в присъствието на реакционноинертен органичен разтворител (например THF или СН₂С1₂), подходяща основа (например триетиламин или К₂СО₃) и/или подходящо свързващо средство (например 1,3-дициклохексилкорбодиимид или 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, евентуално комбиниран с подходящ катализатор като 4-диметиламинопиридин) (например, когато R^16b представлява -C(O)R^19a и L⁴ представлява ОН, тази реакция може да бъде извършена при стайна температура (например 25°С) в присъствието на свързващо средство като 1-(3-диметиламино-пропил)-3етилкарбодиимид, подходящ катализатор като 4-(диметиламино)пиридин и разтворител като THF);

(q) за съединения от Формула I, в която R² представлява хало-:

Λ заместване на съответното съединение от Формула I, в която R представлява -ОН, използвайки съответно халогениращо средство (например, за съединения, в които R² представлява флуоро-: реакция с (диетиламино) серен трифлуорид);

XVII (г) реакция на съответно съединение от Формула XVII,

в която R², R³, R4, R^a до R^f, А и В са според горните определения, със съединение от Формула XVIII,

R¹-L⁵ XVIII в която L⁵ представлява отделяща се група като хало-, ОН, алкансулфонат, перфлуороалкансулфонат, аренсулфонат, имидазол, R²⁵O- (където R²⁵ представлява, например, С^ю алкил или арил, като тези групи евентуално са заместени с една или повече хало- или нитро-групи) -OC(O)R^5a, -OC(O)OR⁷ или -OS(O)₂R⁹, и R¹, R^5a, R⁷ и R⁹ са според горните определения, например между -10°С и температурата на кипене, евентуално в присъствието на подходящ разтворител (например CHCI₃, CH₃CN, 2пропанол, диетилетер, CH₂CI₂, DMSO, DMF, THF, толуен, или техни смеси) и/или подходяща основа (например К₂СО₃, пиридин или триетиламин);

(s) за съединения от Формула I, в която R¹ представлява -C(O)XR⁷ или -C(O)N(R⁸)R^5d: реакция на съединение от Формула XIX,

XIX

в която R², R³, R⁴, R^a до R^f, А, В и L⁵ са според горните определения, със съединение от Формула XX,

R²⁶-H XX в която R²⁶ представлява -XR или -N(R⁸)R^5d и R^5d, R⁷, R⁸ и X са според горните определения, например при условията, посочени по-горе (етап на метода (г));

(t) за съединения от Формула I, в която R¹ представлява -C(O)N(H)R⁸: реакция на съответно съединение от Формула XVII, според горните определения, със съединение от формула XXI,

R⁸-N=C=O XXI в която R⁸ е според горното определение, например при температура между 0°С и температурата на кипене, в присъствието на подходящ органичен разтворител (например дихлорометан), или посредством твърдофазов синтез при условия, познати на специалистите в областта;

(w) за съединения от Формула I, които са Л/-оксидни 3,7диазабицикло[3.3.0]октанови азотни производни: оксидиране на съответния 3,7-дизабицикло[3.3.0]октанов азот от съответното съединение от Формула I, в присъствието на подходящо оксидиращо средство (например /лСРВА), например при 0°С и в присъствието на подходящ органичен разтворител (например DCM);

(x) за съединения от Формула I, които са алкилови производни на w четвъртични амониеви соли, в които алкиловата група е свързана към 3,

7-дизабицикло[3.3.0]октановия азот: реакция при '3,7диазабицикло[3.3.0]октановия азот на съответното съединение от Формула I със съединение от Формула XXIII, както е посочено по-горе, например при стайна температура в присъствието на подходящ органичен разтворител (например DMF), последвана от пречистване (използвайки например HPLC) в присъствието на подходящ насрещен йонен източник (например NH₄OAc);

(y) превръщане на един заместител при R₄ в друг, посредством техники, познати на специалистите в областта; или (z) превръщане на една R¹ група в друга, посредством техники, познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула II могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XXIV,

в която R^a до R^f са според горните определения, със съединение от Формула XVIII според горните определения, например както е посочено по-горе за синтеза на съединение от Формула I (етап на метода (г)).

Съединенията от Формула III могат да бъдат получени чрез стандартни техники. Например, съединения от Формула III, в която:

(1) В представлява -Z-Ο-, могат да бъдат получени чрез свързване на съединение от Формула VII, както е посочено по-горе, към съединение от Формула XXV,

L¹-Z-C(R²)(R)-A-L XXV в която R², R³, A, Z и L¹ са според горните определения, като двете групи могат да бъдат еднакви или различни; или (2) В представлява -N(R²²)-Z- (където N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³) и R² и R³ заедно представляват =0, може да бъде получено чрез свързване на съединение от Формула XXV

R⁴-Z-N(H)R²² XXVI в която R⁴, R²² и Z са според горните определения, към съединение от Формула XXVII,

L⁶-C(O)-A-L¹ XXVII в която L¹ представлява подходяща отделяща се група (например

-ОН или хало-) и А и L¹ са според горните определения; и в двата случая - при условия, познати на специалистите в областа.

Съединенията от Формула III, в която А представлява С₂ алкилен и R² представлява -OR¹⁶, като R¹⁶ представлява С^ алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, могат алтернативно да бъдат получени чрез реакция на съединение от Формула XIV, както е посочено по-горе, със съединение от

OR27

XXVIII където R³, R⁴, R²⁷ и В са според горните определения, например при температура между стайната (например 25°С) и температурата на кипене, в присъствието на подходяща основа (например калиев карбонат) и подходящ органичен разтворител (например ацетонитрил), последвано от превръщане на естерната функционалност в -СН₂-1_¹ група (в която L¹ е според горното определение), при условия, добре познати на V специалистите в областта.

Съединенията от Формула III, в която А представлява С₂.₆ алкилен, могат да бъдат получени чрез редукция на съответното съединение от Формула XXIX,

XXIX в която А^ь представлява директна връзка или С^ алкилен, и R², R³, R⁴ и В са според горните определения, с подходящ боранов или боран-Lewis основен комплекс (например боран-диметилсулфид) в присъствието на подходящ разтворител (например диетилетер.ТНР, или тяхна смес), последвано от оксидиране на полученият боранов адукт с подходящо оксидиращо средство (например натриев перборат) и след това, от превръщане на получената ОН-група в друга група при условия, познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула III, в която А представлява алкилен и В представлява -Z-N(R²²)- (като в последния случай Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³), могат да бъдат получени чрез свързване на съединение от Формула VIII, според горните определения, със съединение с Формула XXX,

HN(R²²)-Z-C(R²)(R³)-A^a-OH XXX където А^а, Z, R², R³ и R²² са според горните определения, например при температура между стайната и тази на кипене, евентуално в присъствието на подходящ разтворител и/или подходяща основа, последвано от превръщане на ОН-групата в L¹ група, при условия, познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула III, в която В представлява -Z-S(O)- или Z-S(O)₂-, могат да бъдат получени чрез оксидиране на съответните съединения от Формула III, в която В представлява -Ζ-S-, като Z е според горните определения, в присъствието на съответно количество от подходящо оксидиращо средство (например тСРВА) и подходящ органичен разтворител.

Съединенията от Формула V съответствие с техниките, познати Например, съединенията от формула V, могат да бъдат получени в на спецалистите в областта.

в която:

(1) В представлява -СН₂О- и Y представлява О, могат да бъдат получени чрез реакция на съединение от Формула VII, според горното определение, със съединение от Формула XXXI,

XXXI в която R³ и L² са според горните определения, например при повишена температура (например между 60°С и температурата на кипене) в присъствието на подходяща основа (например калиев карбонат или NaOH) и подходящ органичен разтворител (например ацетонитрил или толуен/вода), или както е описано в предшестващото състояние на техниката;

(2) R³ представлява Н, В представлява директна връзка, 0,-4 алкилен, - Z-N(R²²)-, -Z-S(O)_n или -Z-0- (където при всеки случай групата Z представлява C_V4 алкилен, свързан към въглеродния атом, носещ R³) и Y представлява О, могат да бъдат получени чрез редукция на съединение с Формула XXXIIA или XXXIIB,

XXXIIA

XXXIIB

в които В^а представлява -Z^a-N(R²²), -Z^a-S(O)n или -Z^a-O- (където при всеки случай групата Z^a представлява директна връзка или Cv3 алкилен, свързан към въглеродния атом, носещ R³), В^ьпредставлява директна връзка или См алкилен, и R⁴, R²² и η са според горните определения, например при температура между -15°С и стайната температура в присъствието на подходящо редуциращо средство (например NaBH₄) и подходящ органичен разтворител (например THF), последвано от реакция на вътрешно разместване в полученото междинно съединение, например при стайна температура в присъствието на подходяща основа (например калиев карбонат) и подходящ органичен разтворител (например ацетонитрил);

(3) В представлява директна връзка, См алкилен, -Z-N(R²²)-, -Z-S(O)₂- или -Z-О- (като при всеки случай групата Z представлява См алкилен, свързан към въглеродния атом, носещ R³) и Y представлява О, могат да бъдат получени чрез оксидиране на съединение с Формула XXXIIIA или XXXIIIB,

R³

XXXIIIА

R³

XXXIIIB където R³, R⁴ и В^ь са според горните определения, и В^а е както бе посочено, с изключение на това, че η представлява 2, в присъствието на подходящо оксидиращо средство (например тСРВА), например чрез-загряване до кипене в присъствието на подходящ органичен разтворител (например дихлорометан); или (4) В представлява -Z-Ο-, като в тази група Z представлява C_V4алкилен, свързан към въглеродния атом, носещ R³, и Y представлява -N(R¹⁷), където R¹⁷ представлява -C(O)OR^19b или -S(O)₂R^19c, могат да бъдат получени чрез цикпизиране на съединение с Формула XXXIV,

N(H)R^17b

XXXIV където R^l7b представлява -C(O)OR^l9b или -S(O)2R^l9c, Z^b представлява Ст-4 алкилен и R³, R⁴, R^19b, R^19c и L² са според горните определения, например между 0°С и температурата на кипене, в присъствието на подходяща основа (например натриев хидроксид), подходящ разтворител (например дихлорометан, вода, или смес от тях) и, ако е необходимо - фазово-преходен катализатор (като тетрабутиламониев хидрогенсулфат).

Съединенията от Формули VI, IX, XI и XV могат да бъдат получени по сходен начин като съединенията от Формула I (виж, например етапи (а) до (с)).

Съединенията от Формула XI могат алтернативно да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от Формула I, в която R² представлява -Е-ОН, със съединение от Формула XXXV,

R²⁸S(O)₂CI XXXV в която R²⁸ представлява С^алкил или арил (като тези две групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от С-м алкил, хало-, и нитро-), например между -10° и 25°С в присъствието на подходящ разтворител (например дихлорометан), последвано от реакция с подходящ източник на азиден йон (например натриев азид), например между околната и температурата на кипене, в присъствието на подходящ разтворител (например Л/,/V-диметилформамид) и подходяща основа (например натриев хидрогенкарбонат).

Съединенията от Формула XI могат също да бъдат получени чрез реакция на съединение от Формула II според горните определения със съединение от Формула XXXVI, _e/^N3

R3—---_L2 ’ В XXXVI

R<

в която R³, R⁴, А, В, Е и L² са според горните определения, например при аналогични условия на тези, описани за синтезата на съединенията от Формула I (етап на метода (а)).

Съединенията от Формула XV могат алтернативно да бъдат получени чрез заместване на -ОН-групата от съответното съединение с Формула I, в която R² представлява -Е-ОН, с една L² група, при условия, познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула XXIV, в която R^a и R^b представляват Н, могат да бъдат получени чрез редукция на съответното съединение от

Формула XXXVIII,

XXXVIII или на негово N-защитено производно, като R^c до R^f са според горните определения, например между стайната и температурата на кипене в присъствието на подходящо редуциращо средство (например LiAIH₄) и подходящ органичен разтворител (например THF).

Съединенията от Формула XXIV, в която R^a и R^b представляват Н, могат да бъдат получени алтернативно чрез редукция на съответното съединение от Формула XXXIX,

L2

L²

XXXIX или на негово N-защитено производно, където R^c до R^f и L² са според горните определения, с амоняк или защитено негово производно (например, бензиламин), например при условия, описани в Международна

Съединенията от Формула XVII могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XXIV, както бе посочено по-горе, със съединение от Формула III, според горните определения, например при аналогични условия на тези, описани за синтезата на съединенията от Формула I (етап на метода (а)).

Съединенията от Формула XVII, в която А представлява С₂ алкилен и R² и R³ заедно представляват =0, могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XXIV, както бе посочено по-горе, със съединение от Формула IV, според горните определения, например както бе описано по-горе за синтезата на съединения от Формула I (етап от метода (Ь)).

Съединенията от Формула XVII, в която А представлява СН₂ и R²представлява -ОН или -N(H)R¹⁷, могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XXIV, както бе посочено по-горе, със съединение от Формула V според горните указания, например както бе описано за синтезата на съединения от Формула I (етап на метода (с)).

Съединенията от Формула XIX вогат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула II, както бе посочено погоре, със съединение от Формула XXXVII,

L⁵-C(O)-L⁵ XXXVII в която L⁵ е според горните определения, и в която двете L⁵ групи могат да бъдат еднакви или различни, например между 0°С температурата на кипене в присъствието на подходяща основа, (например триетиламин или калиев карбонат) и съответен органичен разтворител (например толуен или дихлорометан).

Патентна Заявка WO 96/07656, като съдържанието на този документ е включено тук за позоваване (например между стайната температура и тази на кипене, в присъствието на подходящ разтворител (например нисш алкилов алкохол (като метанол) или DMF)).

Съединението от Формула XXIV, в която R^c и R^d представляват метил и R^a, R^b, R® и R^f представляват Н, може да бъде получено алтернативно съгласно процедурата, описана в J. Org. Chem. 61, 8897 (1996), чието съдържанието е включено тук за позоваване.

Съединенията от Формула XXIX, в която В представлява См алкилен, могат да бъдат получени чрез свързване на съединение от Формула XL,

XL в която В^с представлява См алкилен, Hal представлява хлоро-, бромоили йодо-, и A^b, R² и R³ са според горните определения, със съединение от Формула VIII, според горното определение, например между -25°С и стайната температура в присъствието на подходяща цинкова (II) сол (например безводен ZnBr₂), подходящ катализатор (например Pd(PPh₃)₄или Ni(PPh₃)₄) и реакционно-инертен органичен разтворител (например THF, толуен или диетил-етер).

Съединенията -от Формула XXXVI могат да бъдат получени по аналогичен начин както съединенията от Формула XI (например от съответния алкохол).

Съединенията от Формула XXXVIII, в която R^c и R^d представляват

Н, могат да бъдат получени чрез редукция на съответното съединение от

или на негово N-защитено или N,Ν'-двойно защитено производно, например както е описано в J. Heterocyclic Chem. 20, 321 (1983), съдържанието на което е включено тук за позоваване (например хидрогениране при повишено налягане (например 25 до 35 kPa) в присъствието на подходящ катализатор (например паладий върху въглерод) и подходящ разтворител (например ледена оцетна киселина)).

Съединенията от Формула XXXVIII могат да бъдат получени чрез свързване на съединение от Формула XLIIA или XLIIB,

или на негово N-защитено производно, където L представлява отделяща се група (като хало- или -ОН) и R^cflo R^f са според горните определения, с амоняк или негово защитено производно (например бензиламин), например при условия, известни на специалистите в областта (например, когато реактантът е съединение от Формула XLIIB, реакцията може да бъде извършена между стайната температура и тази на кипене в присъствието на подходящ разтворител (като THF)), последвана от циклизиране на полученото междинно амидно съединение при условия, познати на специалистите в областта (например чрез реакция с дехидратиращо средство като SOCI₂).

Съединенията от Формула XXXVIII могат да бъдат получени чрез реакция на съединение от Формула XLIII,

XLIII или на негово N-защитено (например N-бензил) производно, където L⁸представлява подходяща отделяща се група (като нисш алкокси(например метокси-) или циано-), R^29a до R^29c независимо представляват Cf.₆ алкил или фенил, R^x представлява R^e или R^f; R^y представлява R^f или R^e (както е удачно), и R® и R^f са според горните определения, със съединение от Формула XLIV, в която R^x е според горното определение, в присъствието на съединение от Формула XLVII,

R^YCHO XLVII където R^Y е според горното определение, например при условия, идентични или аналогични на тези, описани в Международни Патентни Заявки WO 96/07656 и WO 95/15327, съдържанието на които е включено тук за позоваване, последвана от превръщане на двете -C(O)OR²⁷ групи в полученото междинно производно в -CH₂-L² групи при условия, добре известни на специалистите в областта.

Съединенията от Формула XLI могат да бъдат получени чрез свързване на съединение от Формула XLVIIIA или XLVIIIB,

или на негово N-защитено (например N-бензил) производно, където R^e, R^fи L⁷ са според горните определения, с амоняк или негово защитено производно (например бензиламин), например при условия, посочени тук по отношение на получаването на съединенията от Формула XXXVIII, последвано от цикпизиране на полученото междинно амидно съединение при условия, познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула XLIIA могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XLV или със:

(1) съединение от Формула XLIII, според горните определения, или с негово N-защитено (например Nбензил) производно, например при условия, описани тук за получаването на съединенията от Формула XXXVIII, последвана от превръщане на двете -C(O)OR²⁷ групи в полученото междинно съединение до -C(O)L⁷ групи при условия, добре известни на специалистите в областта (например, за съединенията от Формула XLIIA, в която L⁷представлява ОН: хидролиза в присъствието на алкалоземна основа (като КОН) и подходящ разтворител (например етанол, вода или тяхна смес)); или (2) съединение от Формула XLVI, според горното определение, в присъствието на съединение от Формула XLVII, според горното определение, например при условия, описани тук за получаването на съединенията от Формула XXXIX, последвано от превръщане на двете -C(O)OR²⁷ групи в полученото междинно съединение в -C(O)L⁷ групи, при условия, добре познати на специалистите в областта.

Съединенията от Формула XLIIB могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула XLIX,

XLIX в която R^c и R^d са според горните определения, или със:

(1) съединение от Формула XLIII, според горното определение, или с негово N-защитено (например N-бензил) производно, например при условия, описани тук по отношение получаването на съединенията от Формула XXXVIII; или (2) съединение от Формула XLVI, според горното определение, в присъствието на съединение от Формула XLVII, според горното определение, например при условия, описани тук за получаването на съединенията от Формула XXXIX.

Съединенията от Формула XLIIB могат да бъдат алтернативно получени чрез циклизиране на съответното съединение от Формула XLIIA, в която L⁷ представлява ОН, например при условия, добре известни на специалистите в областта (например чрез реакция с дехидратиращо средство (като Λ/,Λ/'-дициклохексилкарбодиимид) в присъствието на подходящ разтворител (като THF)).

Съединенията от Формула XLIII могат да бъдат получени чрез реакция на съответното съединение от Формула L,

или на негово N-защитено (например N-бензил) производно, в което R^x, и R^29a до R^29c са според горните определения, със съединение от Формула XLVII, според горното определение, в присъствието на нисш алкилов алкохол като метанол (до получаване на съединение от Формула XLIII, в което L⁸ представлява нисш алкокси-; например при условия, идентични или аналогични на тези, описани в Международна Патентна Заявка WO 97/11945 (например между 0°С и стайна температура в присъствието на вода)) или на източник на цианиден йон като калиев цианид (до ^w получаване на съединение от Формула XLIII, в която L⁸ представлява циано-, например при условия, идентични или аналогични на тези, описани в Tetrahedron 41 (17), 3529 (1985)).

Съединенията от Формули XLVIIIA и XLVIIIB могат да бъдат получени чрез познати техники, например съгласно процедурите, описани в J. Heterocyclic Chem. 20,321 (1983).

Съединенията от Формула L могат да бъдат получени чрез познати техники, например съгласно процедурите, описани в Международна Патентна Заявка WO 97/11945.

Съединенията от Формули IV, VII, VIII, X, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXI, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXXIIA, XXXIIB, XXXI ПА, XXXIIIB, XXXIV, XXXV, XXXVII, XL, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLIX и техните производни са търговски достъпни или познати от литературата, или могат да бъдат получени аналогично на методите описани тук, или чрез конвенционални синтетични процедури, в съгласие със стандартните техники, от готови изходни материали, използвайки съответните реактиви и реакционни условия. Например, трансформациите, водещи до съединенията от Формула I (например етапи (d), (е), (f), 0), (к), (1), (m), (n), (о), (р), (q), (v), (у) и (ζ)) могат, когато е удачно, да бъдат извършени върху междинни съединения, посочени тук (например съединения от Формулите II, VI, IX, XI, XV, XVII и XIX) до получаване на други междинни съединения, използваеми за синтеза на съединения от Формула I.

Заместителите при арила (например фенил) и (ако е уместно) хетероциклените групи в съединенията, посочени тук, могат да бъдат превърнати до други заявени заместители чрез техники, добре известни на специалистите в областта. Например, хидрокси- може да бъде превърнат в алкокси-, фенил може да бъде превърнат в халофенил, хидрокси- може да бъде превърнат в алкокси-, фенил може да бъде халогениран до получаване на халофенил, нитро- може да бъде редуциран до получаване на амино-, хало- може да бъде заместен с циано- и т.н.

Специалистите ще преценят също така, че различните стандартни взаимни превръщания и трансформации на заместителите или функционалните групи при определени съединения от Формула I ще осигуряват други съединения от Формула I. Например, карбонил може да бъде редуциран до хидрокси- или алкилен, и хидрокси- може да бъде превърнат в хало-.

Съединенията от изобретението могат да бъдат изолирани от техните реакционни смеси посредством обичайните техники.

От специалистите в областта ще бъде оценено, че в метода, описан по-горе, функционалните групи на междинните съединения могат да се или да не се нуждаят от защита посредством защитни групи.

Функционалните групи, които е желателно да бъдат защитени, включват хидрокси-, амино- и карбоксилна киселина. Подходящи защитни групи включват триалкилсилилови и диарилалкилсилилови групи (например трет-бутилдиметилсилил, mpem-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрахидропиранил- и алкилкарбонилови групи (например метилови и етилкарбонилови групи). Подходящите защитни групи за амино- включват бензил, сулфонамидо- (например бензенсулфонамидо-), mpem-бутилоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящите защитни групи за амидино- и гуанидино- включват бензилоксикарбонил. Подходящите защитни групи за карбоксилна киселина включват Ci.₆алкилови или бензилови естери.

Защитата и отнемането на защитата на функционалните групи може да се извърши преди или след всеки от реакционните етапи, описани погоре.

Защитните групи могат да бъдат отстранени съгласно техниките, добре познати на специалистите в областта и описани по-долу:

Използването на защитни групи е описано изцяло в Protective Groups in Organic Chemistry, ред. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), и Protective Groups in Organic Synthesis, 3-то изд., T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).

Специалистите в областта ще оценят, че с цел получаване на съединенията от изобретението по алтернативен и понякога по-лесен начин, отделните етапи от метода, посочени по-горе, могат да бъдат извършени по различен начин и/или отделните реакции могат да бъдат извършени в различен етап от общия път (т.е. заместителите могат да бъдат добавени към и/или химическите трансформации могат да бъдат извършени върху различни междинни съединения от тези, посочени погоре за дадена реакция). Това ще зависи, между другото, от фактори като природата на други функционални групи, налични в дадения субстрат, наличието на ключови междинни съединения и стратегията за използване на защитна група (ако има такава), които се възприемат. Ясно е, че видът на прилаганата химия ще повлияе на избора на реактива, използван в посочените синтетични етапи, нуждата от и вида на защитните груНи, които се използват, и последователността на извършване на синтеза.

От специалистите в областта ще бъде оценено, също така, че въпреки че някои защитени производни на съединенията от Формула I, които могат да бъдат получени преди окончателното отнемане на защитата, могат да не притежават фармакологична активност като такива, те могат да бъдат прилагани парентерално или орално и след това да се метаболизират в тялото до образуване на съединения от изобретението, които са фармакологично активни. Такива производни могат, поради това, да се наричат продроги. Нещо повече, някои съединения от Формула I могат да действат като продроги на други съединения от Формула I.

Всички продроги на съединенията от Формула I са включени в обхвата на изобретението.

Специалистите в областта ще оценят, също така, че някои съединения от Формула I ще бъдат приложими като междинни съединения в синтезата на определени други съединения от Формула I.

Някои междинни съединения се споменават тук като нови съединения. Съгласно друг аспект от изобретението се осигуряват: (а) съединение от формула II според горното определение (като при условие, че R^a to R^f представляват Н, тогава R¹ не е (i) Смг алкил, евентуално заместен с арил или Het¹, (ii) -С(О)-(евентуално заместен арил), или (iii) mpem-бутилоксикарбонил), или негово защитено производно; (Ь) съединение от формула VI, според горното определение, или негово защитено производно; (с) съединение от формула IX, според горното определение, или негово защитено производно; (d) съединение от формула XI, според горното определение, или негово защитено производно; (е) съединение от формула XV, според горното определение, или негово защитено производно; (f) съединение от формула XVII, според горното определение (при условие, че когато В представлява Z, тогава R²представлява -Е-О- (евентуално заместен арил)), или негово защитено производно; и (д) съединение от формула XIX, според горното определение, или негово защитено производно.

Съединенията от Формола II, които могат да' бъдат споменати, включват тези, в които:

(а) когато R¹ представлява -C(O)XR⁷, тогава:

R⁷ не представлява незаместен С-мгалкил;

R⁷ представлява арил;

X представлява S;

(b) когато R^a до R^f представляват H, тогава R¹ не представлява:

(i)-C (0) XR⁷;

(ϋ) незаместен право- или разклоненоверижен Ci_₄ алкил;

(iii) незаместен право- или разклоненоверижен C_V5 алкил;

(iv) право- или разклоненоверижен 0^4 алкил, заместен с фенил (като последната група е моно- или двойно заместена с един от флуоро-, хлоро-, бромо-, метил или метокси-);

(v) право- или разклоненоверижен 0^4 алкил, заместен с един от флуоро-, хлоро-, бромо-, метил или фенил (като последната група е заместена с една или две метокси-групи);

(vi) право- или разклоненоверижен алкил, заместен с един от флуоро-, хлоро-, бромо-, метил, метокси- или фенил;

(vii) право- или разклоненоверижен Ον₄ алкил, заместен с хало-, метил, метокси- или арил;

(с) R¹ представлява:

(i) Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹, незаместен, цикличен или частично цикличен/ацикличен С4.₁₂алкил, или С-м алкил, заместен или завършващ с, или С₅.₁₂алкил, заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, фенил (като последната група евентуално е заместена с -ОН, циано-, нитро-, С₂.₆ алкил (евентуално заместен с N(H)C(O)OR^23a), С₂_6алкокси-, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d,

C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и

S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p), нафтил (като последната група евентуално е заместена с една или повече групи, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, C_V6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С^алкокси-,

Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R^24l)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p)

Het¹,

-C(O)R^5a,

-OR-N(R⁶)R^5c,

-C(O)XR⁷,

- C(O)N(R⁸)R^5d и

-S(O)₂R⁹;

(ii) Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹, незаместен, цикличен или частично цикличен/ацикличен С4.-|₂алкил, или С-1-5 алкил, заместен или завършващ с, или C₆-i₂алкил, евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от циано-, нитро-, фенил (като последната група евентуално е заместена с

-ОН, хало-, циано-, нитро-, C_V6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С2.6 алкокси-, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24J)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p), нафтил като последната група евентуално е заместена с една или повече групи, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, Сгб алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С^еалкокси-, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p)

Het¹,

-C(O)R^5a,

C -OR-N(R⁶)R^5c,

-C(O)XR⁷,

- C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)₂R⁹;

(iii) Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹, незаместен, цикличен или частично цикличен/ацикличен С4.₁₂ алкил, или Ci-4 алкил, заместен или завършващ с, или С₅.-|₂ алкил, заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, Het¹, -C(O)R^5a, -OR^sb, -N(R⁶)R^5c,

-C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)₂R⁹;

(iv) Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹, незаместен, цикличен или частично цикличен/ацикличен С4.₁₂ алкил, или С-|_5 алкил, заместен или завършващ с, или С₆-1₂ алкил, заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, циано-, нитро-, Het¹, -C(O)R^5a, N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)2R⁹ и -OR^5b (където R^5b представлява H, C2.₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители избрани от -ОН, C_V6 алкокси-, хало-, циано-, нитро-, арил, Het³ и -NHC(O)R¹⁰), арил или Het⁴).

Съединенията от Формула XVII, които магат да бъдат споменати, включват тези, в които:

(a) когато R^a до R^f представляват Н и групата -A-C(R²)(R³)-Bпредставлява C_V4 алкилен, тогава R⁴ не представлява нафтилова група, която е моно- или двойно наситена с един от флуоро-, хлоро-, бромо-, метил или метокси-;

(b) когато R^a до R^f представляват Н и групата -A-C(R²)(R³)-Bпредставлява С-|.₅ алкилен, или C_V4 алкилен, заместен с хало-, тогава R⁴ не представлява фенилова група, която е моно- или двойно заместена с метокси-;

(c) R⁴ представлява нафтил или Het¹³, двете групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, См алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a),

Ci-₆алкокси-, Het¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24b, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24J)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d, -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24pи (когато е само Het¹³) оксо-, или R⁴ представлява фенил, заместен с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, нитро-, С2.6 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С2.₆ алкокси-, Het¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(Q)₂R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p.

Медицинско и фармацевтично приложение

Съединенията от изобретението са полезни, тъй като притежават фармако.огична активност. Поради това те са определени като фармацевтични средства.

Следователно, съгласно друг аспект от изобретението, се осигуряват съединения от изобретението за използване като фармацевтични средства.

В частност, съединенията от изобретението упражняват миокардна електрофизиологична активност, каквато например е демонстрирана в опитите, описани по-долу.

Очаква се съединенията от изобретението да са приложими в профилактиката и лечението на аритмиите и особено на предсърдните и камерни аритмии.

Следователно, съединенията от изобретението са показани при лечението или профилактиката на сърдечни болести или при индикации, свързани със сърдечни заболявания, при които за аритмиите се приема, че имат основна роля, включително исхемична болест на сърцето, внезапна сърдечен пристъп, миокарден инфаркт, сърдечна слабост, сърдечна хирургия и тромбоемболични инциденти.

В лечението на аритмиите е установено, че съединенията от изобретението селективно забавят сърдечната реполяризация, по този начин удължавайки QT-интервала, и в частност - упражняват клас III активност. Въпреки че е установено, че съединенията от изобретението имат клас III активност, в частност в лечението на аритмиите техният начин на действие не е задължително ограничен до този клас.

Съгласно друг аспект на изобретението се осигурява метод за лечение на аритмия, който включва приложение на терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението при човек страдащ от или предразположен към това състояние.

Фармацевтични препарати

Съединенията от изобретението обикновено се прилагат орално, подкожно, венозно, артериално, кожно, интраназално, чрез инхалиране или по друг парентерален път, под формата на фармацевтични препарати, съдържащи активната съставка като свободна основа или като нетоксична органична или неорганична киселинно-добавена сол, във фармацевтично приемлива форма за дозиране. В зависимост от разстройството и пациента, които се лекуват, както и според начина на приложение, съставите могат да бъдат прилагани при променливи дози.

Съединенията от изобретението магат да бъдат също комбинирани с всички други лекарства, приложими в лечението на аритмиите и/или други сърдечно-съдови заболявания.

Съгласно друг аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен препарат, включващ съединение от изобретението в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или вехикулум:

Подходящите дневни дози на съединенията от изобретението в терапевтичното лечение на хора са около 0.005 до 10.0 мг/кг телесно тегло при парентерално приложение. Предпочитаните области на дневните дози на съединенията от изобретението при терапевтично лечение на хора са около 0.005 до 10.0 мг/кг телесно тегло при орално приложение и около 0.005 до 5.0 мг/кг телесно тегло при парентерално приложение.

Съединенията от изобретението имат предимството, че са ефективни срещу сърдечни аритмии.

Съединенията от изобретението могат също да имат предимството, че могат да са по-ефективни от, да са по-малко токсични от, да имат поширок спектър на действие, (включително проявяването на всяка комбинация от клас I, клас II, клас III и/или клас IV активност (особено клас I и/или клас IV активност в допълнение към клас III активност)) отколкото, да са по-мощни от, да действат по-продължитлно от, да предизвикват по-малко странични ефекти (включително по-ниска честота на проаритмии като “torsades de pointes”), отколкото, да се абсорбират полесно, отколкото, или да имат други полезни фармакологични свойства в сравнение със съединенията, известни в предшестващото състояние на техниката в тази област.

Биологични тестове w Тест А

Първични електрофизиологични ефекти при анестезирани морски свинчета

Използвани са морски свинчета с тегло между 660 и 1100 гр. Животните са отглеждани поне една седмица преди експеримента и са имали свободен достъп до храна и вода по време на този период.

Анестезията е предизвикана чрез интраперитонеално инжектиране на пентобарбитал (40 до 50 мт/kr) и катетрите са вкарани в една от каротидните артерии (за отчитане на кръвното налягане и вземане на кръвни проби) и в една югуларна вена (за инфузия на лекарства). Иглените електроди са поставени на крайниците за отчитане на ЕКГ (отвеждане II). В правото черво е поставен термистор и животните са поставени на затопляща подложка, нагласена към ректална температура между 37.5 и 38.5°С.

Извършена е трахеотомия и животните са били изкуствено обдишвани със стаен въдух при използване на малък вентилиращ апарат за животни при поддържане на кръвните газове в рамките на нормалните граници за вида. С цел намаляване на автономните влияния, двата вагални нерва са били прекъснати в областта на шията и е приложен 0.5 мг/кг пропранолол венозно, 15 минути преди началото на експеримента.

Чрез левостранна торакотомия е бил достигнат епикардът на лявата камера и на свободната левокамерна стена е поставен обикновен вакуумен електрод за отчитане на монофазния акционен потенциал (MAP). Електродът е оставен в това положение за такаваа продължителност от време, че да може да се отвежда приемлив сигнал, или е преместван на друго място. Към лявото предсърдие е защипан биполярен електрод за подаване на ритъма. Ритъмът (2 ms продължителност, два пъти спрямо диастолния праг) е подаван чрез обикновен стимулатор с постоянен ток. Сърцето е било с подаване на ритъм при честота точно над нормалната синусова честота за време от една минута на всяка пета минута по време на опита.

Кръвното налягане, MAP-сигналът и отвеждането II на ЕКГ са били отчитани на мастилено-струено записващо устройство Migpograph (Siemens-Elema, Швеция). Записвани са били всички сигнали (честота на пробите 1000 Hz) на PC по време на последните 10 секунди от всяка последователност при зададен ритъм и през последните 10 секунди от последващата минута от синусовия ритъм. Сигналите са обработвани чрез съответна програма, разработена за получаване и анализ на физиологични сигнали, измервани на експериментални животни (виж Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41,55 (1993)).

Процедурата на опита е включвала две изходни контролни отчитания, през 5 минути, по време на подаване на ритъм и при синусов ритъм. След второто контролно отчитане, е приложена първата доза от тест-субстанцията при обем от 0.2 мл, в катетъра на югуларната вена, за 30 секунди. Три минути по-късно е започнато подаване на ритъма и е извършено ново отчитане. Пет минути след предходната доза е приложена следващата доза от тест-субстанцията. Приложени са шест до десет последователни дози по време на всеки експеримент.

Анализ на данните

От различните измервани променливи при този анализ са избрани три като най-важни за сравнение и избор на активните съединения. Трите избрани променливи са били продължителността на MAP при 75 %-на реполяризация по време на подаване на ритъма, предсърдно-камерното (AV) проводно време (определено като интервала между пулса на предсърдния ритъм и началото на камерния MAP) по време на подаването на ритъма, и сърдечната честота (определена като RRинтервала по време на синусовия ритъм). Систолното и диастолно кръвно налягане са били измервани с цел определяне на хемодинамичното състояние на анестезираното животно. Освен това, ЕКГ е било оценявано за наличие на аритмии и/или морфологични промени.

Средната стойност от две контролни отчитания е била определена на нула и ефектите, отчитани след последователни дози от тестсубстанцията, са били изразени като процентни промени от тази стойност. Чрез разпределяне на тези процентни стойности спрямо кумулативната доза, приложена преди всяко отчитане, е било възможно да се конструират криви доза-отговор. По този начин всеки експеримент е довел до получаването на три криви доза-отговор: една за продължителността на MAP, една за AV-проводното време и една за синусовата честота (RR-интервала). Изчислена е средната крива от всички експерименти, проведени с тест-субстанцията, като стойностите за мощността са определени от усреднената крива. Всички криви дозаотговор в тези експерименти са конструирани чрез линейно свързване на получените точки за данните. Кумулативната доза, удължаваща продължителността на MAP с 10% от изходното ниво, е била използвана като индекс за оценяване на клас III електрофизиологичната мощност на проучваното средство (D₁₀).

Тест В

Глюкокортикоидно-третирани миши фибробласти като модел за откриване на блокери на забавения реполяризираш К-поток

IC50 за блокадата на К-канал е определена посредством скринингов метод на основата на микротитърна плоча, базиращ се на промените в мембранния потенциал на миши фибробласти, третирани с глюкокортикоиди. Мембранният потенциал на глюкокортикоиднотретирани миши фибробласти е измерен чрез флуоресценцията на бизоксоновото багрило DiBac₄₍₃), която може да бъде надеждно установена чрез плочково четящо устройство с флуоресцентно лазерно изобразяване (FLIPR). Проявяването на забавения реполяризиращ калиев канал е било предизвикано в миши фибробласти чрез 24-часово излагане на глюкокортикоида дексаметазон (5 μΜ). Блокадата на тези калиеви канали деполяризира фибробластите, което води до увеличена флуоресценция на DiBac₄₍₃₎.

Миши ltk-фибробласти (L-клетки). са получени от American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA), и са култивирани в Dulbeccos модифицирана среда, с добавен фетален телешки серум (5% обем/обем), пеницилин (500 единици/мл), стрептомицин (500 мкргр/мл) и 1_-аланин-1_глутамин (0.862 мг/мл). Клетките са пасажирани на всеки 3-4 дни посредством трипсин (0.5 мг/мл в свободен от калций фосфатнобуфериран солев разтвор, Gibco BRL). Три дни преди експериментите клетъчната суспензия е пипетирана в черни пластмасови 96-ямкови плочки с прозрачно дъно (Costar) при гъстота 25 000 клетки/гнездо.

Флуоресцентната проба DiBac₄₍₃j (DiBac Monecular probes) е използвана за измерване на мембранния потенциал. DiBac₄₍₃) абсорбира максимално при 488 пМ и излъчва при 513 пМ. DiBac₄₍₃) е бизоксонол и следователно е отрицателно зареден при pH 7. Поради този отрицателен заряд, разпределението на DiBac₄<₃) през мембраната зависи от трансмембранния потенциал: ако клетката е деполяризирана (т.е. вътрешната клетъчна среда стане по-малко отрицателна в сравнение с външната среда), DiBac₄₍₃₎ концентрацията в клетката се увеличава поради електростатичните сили. При навлизане вътре в клетката, DiBac₄₍₃) молекулите могат да се свържат към липидите и протеините, което предизвиква увеличаване на флуоресцентното излъчване. Така, деполяризирането ще се изяви в увеличаване на DiBac₄₍₃) флуоресценцията. Промяната в DiBac₄₍₃) флуоресценцията е установявана чрез FLIPR.

Преди всеки експеримент, клетките са промити 4 пъти във фосфатно-буфериран солев разтвор (PBS) за отстраняване на културелната среда. След това клетките са третирани с 5 М DiBac₄(₃₎ (в 180 μΙ_ PBS) при 35°С. При достигане на стабилна флуоресценция (обикновено след 10 мин), са добавени 20 μ!_ от тест-субстанцията, използвайки вградена в FLIPR 96-ямкова пипетираща система.

Измерванията на флуоресценцията са правени на всеки 20 секунди в продължение на 10 минути. Всички опити са извършвани при 35°С, поради високата температурна чуствителност, както на проводимостта на забавения реполяризиращ калиев канал, така и на DiBac₄₍₃₎флуоресценцията. Тест-субстанциите са изготвени във втора 96-ямкова плоча, в PBS, съдържащ 5 μΜ DiBac₄₍₃₎. Концентрацията на получената субстанция е била 10 пъти над желаната концентрация в експеримента, поради което е извършено допълнително 1:10 разреждане по време на добавянето на субстанцията по време на опита. Дофетилид (10 μΜ) е използван като положителна контрола, т.е. за определяне на максималното увеличаване на флуоресценцията.

Изчисляването на кривите, приложено за определяне на IC50 стойностите, е извършено с програмата Graphpad Prism (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

Тест C

Метаболитна стабилност на тест-съединенията

Приложен е ин витро скрининг за определяне на метаболитната стабилност на съединенията от Формула I.

Използвана е чернодробната S-9 фракция от куче, човек, заек и плъх с NADPH като ко-фактор. Условията на опита са, както следва: S-9 (3 мг/мл), NADPH (0.83 тМ), Трис-HCI буфВр (50 тМ) при pH 7.4 и 10 μΜ от тест-съединението.

Реакцията е стартирана чрез добавяне на тест-съединение и е завършена след 0, 1, 5, 15 и 30 минути чрез повишаване на pH в пробата над 10 (NaOH; 1 mM). След извличане на разтворителя, концентрацията на тест-съединението е измерена спрямо вътрешен стандарт посредством течна хроматография (LC) (флуоресценция/UV детекция).

Процентът от тест-съединението, оставащо след 30 минути (а така и t_1/2), е изчислен и използван за измерване на метаболитната стабилност.

Изобретението е илюстрирано посредством следващите примери

Примери за изпълнение на изобретението

Общи експериментални процедури

Мас-спектрите са отчитани на един от следните инструменти: Perkin-Elmer SciX API 150ех спектрометър; VG Quattro II triple quadrupole; VG Platform II single quadrupole; или Micromass Platform LCZ single quadrupole мас-спектрометър (последните три инструмента са екипирани с пневматично асистирана елекгроспрей-междинна повърхност (LC-MS)). ¹Н NMR and ¹³С NMR измерванията са извършвани на BRUKER АСР 300 и Varian 300,400 и 500 спектрометри, опериращи при ¹Н честоти от 300, 400 и 500 MHz, съответно, и при ¹³С честоти от 75.5, 100.6 и 125.7 MHz, съответно. Алтернативно, ¹³С NMR измерванията са извършвани на BRUKER АСЕ 200 спектрометър при честота 50.3 MHz.

Ротамерите могат да бъдат или да не бъдат означавани в спектрите, в зависимост от леснотата на интерпретация на спектрите. Ако не е посочено другояче, химичните преходи са дадени в ppm с разтворителя като вътрешен стандарт.

Синтез на междинни съединения

Следните междинни съединения не са търговски достъпни и поради това са получени мрез методите, описани по-долу.

Получаване А

Tpem-бутил хексахидропиролоГЗ,4-с1пирол-2(1 Н)-карбоксилат (a) 3,7-дибензил-цис-3,7-диазабицикло[3.3.01октан-2,4-дион

Трифлуороцетна киселина (1-3 мл) е добавена капково към разтвор на Л/-(метоксиметил)-Л/-триметилсилилметил)бензиламин (137.0 гр, 580 ммол) и Л/-бензилмалеимид (95.0 гр, 500 ммол) в СН₂С1₂ (1 л) до постигане на мощна екзотермична реакция. След стихване на екзотермичната реакция (приблизително 10 минути) сместа е загрявана при кипене за 3 часа. Реакцията е изстудена и след това угасена с 1 N NaOH (200 мл). Органичният слой е отделен, промит със солев разтвор, изсушен с Na₂SO₄, филтриран и концентриран вав вакуум до получаване на 170.0 гр от суровия продукт. Кристализирането от изопропилов етер е довело до получаване на 109.0 гр (67%) от субтитулното съединение.

¹Н NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7.4-7.0 (m, 10Н), 4.65 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.15 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.35 (m, 2H).

(b) 3-бензил-цис-3,7-диазабицикло[3.3.01октан-2,4-дион-хидрохлорид Концентрирана солна киселина (28.4 мл, 341 ммол) е добавена към суспензия от 3,7-дибензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-дион (109.0 гр, 341 ммол); от етап (а) по-горе) в СН₃ОН в И₂-атмосфера. Към получения разтвор е добавен 10% Pd/C (тегло/тегло, 5 гр). N₂атмосферата е сменена с Н₂ (1 атмосфера налягане) и реакционната смес е разбърквана 12 часа. Реакцията е разредена с Н₂О (160 мл), филтрирана е през целулозна попивателна за отстраняване на катализатора и филтратът е концентриран във вакуум до получаване на твърдо вещество. Разпра шаването с абсолютен EtOH води до получаване на 74.6 гр (82%) от субтитулното съединение като сивобелезникаво твърдо вещество след изсушаване във вакуум при 50°С/66.5 Ра (0.5 mm Hg).

¹Н NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7.4-7.2 (m, 5Η), 4.6 (s, 2Н), 3.5 (d, 2Н, J=12.5 С Hz), 3.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.0 (dd, 2H, J = 7.5, 12.5).

(c) 3-бензил-цис-3,7-диазабицикло[3.3.01октан 3-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-дион хидрохлорид (73.8 гр, 275 ммол; от етап (Ь) по-горе) е добавен на порции към суспензия от LiAIH₄ (83.5 гр, 2.26 мол) в THF при 0°С. Реакционната смес бавно е загрята до кипене. След кипене за 16 часа реакцията е изстудена до 0°С. Към студената реакционна смес са добавени капково и последователно Н₂0 (84 мл), 3 М NaOH (84 мл) и Н₂0 (250 мл). След това реакционната смес е разбърквана още 15 минути и е филтрирана през подложка от Celite® за отстраняване на неорганичните соли. Филтратът е концентриран във вакуум до получаване на суровия продукт. Kugelrohr-дестилацията (95-115°С/66.5 Ра (0.5 mm Hg)) води до получаване на 46.8 гр (84%) от субтитулното съединение като безцветно масло.

¹Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.3-7.2 (m, 5Н), 3.51 (s, 2Н), 2.9 (dd, 2Н, J = 6.6, 12 Hz), 2.75 (d, 12 Hz), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.3 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.0 (bs, 2H).

(d) 3-бензил-7-(трел7-бутоксикарбонил)-цис-3,7-диазабицикло[3.3.01 октан хидрохлорид

Разтвор на ди-трет-бутил-дикарбонат (65.3 гр, 299 ммол) в THF (100 мл) е добавен капково към разбъркан разтвор на 3-бензил-3,7диазабицикло[3.3.0]октан (55 гр, 272 ммол; от етап (с) по-горе) в THF (650 мл) при 0°С. След завършване на добавянето, реакционната смес е бъркана 12 часа при стайна температура. Реакционната смес е разредена с EtOAc (300 мл) и солев разтвор (300 мл). Органианият слой е отделен и оставен настрани, водният слой е екстрахиран с EtOAc (5 х 200 мл). Комбинираните органични фази са изсушени с Na₂S0₄, филтрирани и концентрирани във вакуум до получаване на безцветно масло. Маслото е разтворено в EtOAc (750 мл), изстудено до 0°С и бавно е добавен 1 М разтвор на HCI в Et₂0 (275 мл). Преципитираната HCI-сол е събрана и изсушена във вакуумна пещ до получаване на 91.1 гр (99%) от субтитулното съединение като сивобелезникаво твърдо вещество.

¹Н NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.6-7.4 (m, SH), 4.4 (s, 2H), 3.8-3.6 (bs, 2H), 3.5-3.3 (bs, 4H), 3.3-3.0 (bs, 2H), 1.45 (s, 9H).

(e) mpem-бутил хексахидропиролоГ3.4-с1пирол-2(1Н)-карбоксилат хидрохлорид

Към разтвор на 3-бензил-7-(/лрет-бутоксикарбонил)-3,7диазабицикло[3.3.0]октан хидрохлорид (91.1 гр, 269 ммол; от етап (d) погоре) в метанол (250 мл) в 1Ч₂-атмосфера е добавен 10% Pd/C (тегло/тегло; 9.8 гр). И₂-атмосферата е сменена с Н₂ (1 атмосфера налягане) и реакционната смес е бъркана 18 часа. Реакционната смес е филтрирана през подложка от целулоза за отстраняване на катализатора. Филтратът е концентриран във вакуум до получаване на сивобелезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество е суспендирано в EtOAc и е събрано. След изсушаване във вакуумна пещ за 18 часа при 60°С/66.5 Ра (0.5 mm Hg) са получени 58.0 гр (87%) от титулното съединение като сивобелезникаво твърдо вещество.

Мр: 175-178°С.

Rf = 0.45 (50:40:9:1, CH₂CI₂ :СНС1₃ :МеОН: концентр. ΝΗ₄0Η).

MS (Cl): m/z= 213 (М+Н)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.6 (m, 4H), 3.35 (dd, 2H), 3.14 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

¹³C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 156, 81.5, 50.5, 51.2, 43.0,28.5

Съответната свободна основа е получена чрез следната процедура: Хидрохлоридната сол е разтворена в CH₃CN. Добавени са четири еквивалента К₂СО₃ заедно с малко количество вода. Сместа е бъркана 2 часа и след това филтрирането и изпаряването са довели до получаване на основата при количествен добив.

Получаване В mpem-бутил (1 в)-2-(4-цианофенокси)-1 -(хексахидропироло[3,4с!пирол-2(1 Н)-ил метил)етилкарбамат (a) 4-(2-оксиранилметокси)бензонитрил

Субтитулното съединение е получено при 75% добив съгласно процедурата, описана в Международна Патентна Заявка WO 99/31100 (т.е. чрез реакция между р-цианофенол и епихлорохидрин).

(b) 4-[(3-амино-2-хидроксипропил)окси1бензонитрил 4-(2-оксиранилметокси)бензонитрил (100 гр, 0.57 ммол); виж етап (а) по-горе) е добавен към смес от концентриран воден амониев хидроксид (500 мл) и изо-пропанол (300 мл). Получената гъста суспензия е бъркана при стайна темпетратура 3 дни. Реакционната смес е филтрирана за отстраняване на неразтворимия добавъчен продукт и филтратът е концентриран във вакуум до получаване на суровия продукт, който е кристализиран от ацетонитрил до добив на 50 гр (46%) от субтитулното съединение.

(c) /поел?-бутил 3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропилкарбамат

Изстуден (0°С) разтвор на 4-[(3-амино-2хидроксипропил)окси]бензонитрил (от етап (Ь) по-горе; 44.6 гр, 0.23 мол) в THF: Н₂0 (1.5 л при 1:1) е третиран с ди-трет-бутил дикарбонат (53 гр, 0.24 мол). Сместа е бъркана при стайна температура за една нощ, след което е добавен NaCI и полученият органичен слой е отделен. Водният слой е екстрахиран с етер и комбинираните органични фази са изсушени и концентрирани във вакуум. Полученото масло (70 гр) е филтрирано през пробка от силициев оксид и след това е кристализирано от диетилов етер : диизо-пропилов етер до получаване на 50 гр от субтитулното съединение.

(d) 2-[0прет-бутоксикарбонил)амино1-1 -[(4-цианофенокси)метил1 етил метансулфонат

Метансулфонил-хлорид (22.3 гр, 0.195 мол) е добавен за 1.5 часа към изстуден (0°С) разтвор на mpem-бутил 3-(4-цианофенокси)-2хидроксипропилкарбамат (от етап (с) по-горе; 51.2 гр, 0.177 мол) и 4(диметиламино)пиридин (1.3 гр, 10.6 ммол) в пиридин (250 мл); сместа е държана в инертна атмосфера. Реакционната смес е бъркана 2 часа при стайна температура преди добавянето на вода и DCM. Органичният слой е отделен, промит с вода, изсушен (MgSO4) и концентриран във вакуум до получаване на 68.1 гр (100%) от субтитулното съединение.

(e) mpem-бутил 2-Г(4-цианофенокси)метил-1 -азаридинкарбоксилат

Изстуден (0°С) разтвор на 2-[(л7рел7-бутоксикарбонил)амино]-1-[(4циано-фенокси)метил]етер метансулфонат (от етап (d) по-горе; 30.6 гр, 82.6 ммол) и тетрабутиламониев хидрогенсулфат (3 гр, 8.8 ммол) в DCM (100 мл) е третиран с 50 обемни % воден NaOH (60 мл) в инертна атмосфера. Получената смес е бъркана и температурата бавно е оставена да се повиши до стайната температура за над 4 часа, като след това е екстрахирана с етер. Органичният слой е промит с вода и концентриран във вакуум до получаване на остатък, който е пречистен чрез колонна хроматография (дихлорметанов елуент). Кристализацията от диетилов етер : диизопропилов етер е довела до получаване на субтитулното съединение в количествен добив.

(f) трет-бутил(23)-2-[(4-цианофенокси)метил!-1 азиридинкарбоксилат

Субтитулното съединение е получено съгласно процедурите, описани в етапи (а) до (е) по-горе за синтезата на mpe/n-бутил 2-((4цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат, но при използване на (S)(+)-епихлорохидрин на мястото на епихлорохидрин в етап (а).

(о) бензил mpem-бутил тетрахидропиролоГЗ,4-с1пирол-2,5(1Н, ЗЮдикарбоксилат

7ре/л-бутил хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат хидрохлорид (10 гр, 0.04 мол); виж Получаване А по-горе) и триетиламин (14 мл, 0.1 мол) са смесени в СНС1₃ (100 мл). Л/-бензилокси-карбонилокси83 сукцинимид (11 rp, 0.044 мол), разтворен в СНС1₃ (100 мл), е добавен при

0-5°С. Сместа е оставена бавно да достигне стайната температура и е бъркана при стайната температура за 5 часа. Реакционната смес е промита с вода, изсушена е (Na₂SO₄) и е изпарена, което е довело до получаване на субтитулното съединение в количествен добив.

¹³С NMR (CD3CI3) δ 155.01, 155.64, 136.99, 128.71, 128.22,1 28.13, 79.80, 67.12, 50.30, 49.88, 41.76, 28.71.

(h) бензил хексахидропиролоГЗ,4-с1пирол-2(1Н)-карбоксилат

Бензил mpem-бутил тетрахидропироло[3,4-с]пирол-2,5(1 Н,ЗН)дикарбоксилат (40 ммол; от етап (а) по-горе) е разтворен в етилацетат. Етилацетат, наситен с HCI (гр) (500 мл), е добавен при 0°С и е разбърквано до достигане на стайна температура. Разтворителят е изпарен и продуктът е разтворен в CH₃CN. Добавени са К₂СО₃ (4 екв.) и вода (2 мл). Сместа е бъркана 2 часа, преди да бъде филтрирана и изпарена до получаване на 8 гр (82%) от субтитулното съединение, което е използвано без по-нататъшно пречистване в следващия етап.

(i) ______бензил______5-Г(23)-2-Г(трет-бутоксикарбонил)амино1-3-(4- цианофенокси)пропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат

Tpem-бутил (2в)-2-[(4-цианофенокси)метил]азиридин-1-карбоксилат (2.5 гр, 9.1 ммол; виж етап (f) по-горе) и бензил-хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат (2.24 гр, 9.1 ммол; виж етап (h) по-горе) са разтворени в изопропанол (30 мл) и е бъркано при 56°С за 24 часа. Разтворителят е изпарен. Продуктът е пречистен чрез хроматография върху силикагел (етилацетат, 0-5% МеОН елуент), което води до получаване на 3.8 гр (80%) от субтитулното съединение.

MS (ES): m/z = 521 (М+Н)⁺ (i) mpem-бутил (15)-2-(4-цианофенокси)-1 -(хексахидропироло[3.4с]пирол2(1 Н)-илметил)етилкарбамат

Бензил 5-[(2в-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4цианофенокси)-пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (3.6 гр, 6.9 ммол; от етап (i) по-горе) е разтворен в етанол (300 мл 95%) и е хидрогениран над 5% Pd/C (тегло/тегло). Реакцията е преустановена, когато е изразходвано теоретичното количество от Н₂ (173 мл). Сместа е филтрирана (през Celite®) и изпарена. Пречистването чрез хроматография върху силикагел (DCM, 5% МеОН елуент) води до получаване на 1.7 гр (63.6%) от титулното съединение.

¹³С NMR (CD3CI3) δ 161.86, 155.48, 154.42, 136.81, 33.91, 128.36, 127.84, 127.73, 118.99, 115.21, 104.22, 79.69, 68.14, 66.64, 60.28, 55.20, 51.72, 48.72, 42.04, 41.06, 28.41.

MS (ES): m/z = 387 (M+H)⁺

Получаване С

4-Г1-(3,4-диметоксифенокси)-4-хексахидропиролоГЗ,4-с1 пиролилбутил]бензонитрил (а) 4-П -(3,4-диметоксифенокси)-3-бутенил]бензонитрил

Изстудена (0°С) смес от 4-(1-хидрокси-3-бутенил)бензонитрил (14.6 гр, 84. 3 ммол) и 3,4-диметоксифенол (19.5 гр, 125.4 ммол) в толуен (500 мл) е третирана с трибутилфосфин (32.14 мл 97% чистота, 25.6 гр, 126.4 ммол), последвано от 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (31.8 гр, 126.4 ммол). След завършване на добавянето, реакционната смес е сгъстена и температурата е повишена до 15°С. Добавен е допълнително толуен (500 мл) и сместа е бъркана при стайна температура за една нощ. Преципитатът от трибутилфосфинов оксид е отстранен чрез филтриране и филтратът е концентриран във вакуум до получаване на 65.8 гр суров продукт. Той е пречистен чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с толуен : метанол (98 : 2), до получаване на 17.9 гр от субтитулното съединение.

(b) 441 43.4-диметоксифенокси)-4-хидроксибутил]бензонитрил

Боран-метил сулфиден комплекс (2 М в етер, 11 мл, 22 ммол) е добавен капково към изстуден (-5°С) разтвор на 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-3-бутенил]бензонитрил (от етап (а) по-горе; 17.6 гр, 56.8 ммол) в сух THF (15 мл) за период от 15 минути (като по това време реакционната температура е повишена до 0°С). Получената смес е бъркана между 0 и 10°С за 1.5 часа, преди да се остави, за да се повиши температурата до стайната. Разбъркването е продължено за още 3.5 часа при тази температура, преди да се добавят вода (22 мл) и натриев перборат тетрахидрат (11 гр, 66 ммол). Двуфазната смес е разбърквана за 2 часа при стайна температура, преди водният слой да бъде отделен и екстрахиран с етер. Комбинираните органични слоеве са промити със солев разтвор, изсушени и концентрирани във вакуум. Полученият остатък е пречистен чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с IPA : етилацетат : хептан (5 : 25 : 70) до получаване на 14.5 гр (77%) от субтитулното съединение.

(c) 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансулфонат Разтвор от метансулфонил-хлорид (3.4 мл, 5.0 гр, 44 ммол) в DCM (15 мл) е добавен бавно към изстудена (-5°С) смес от 4-(1-(3,4 диметоксифенокси)-4-хидроксибутил]бензонитрил (от етап (Ь) по-горе; 11 гр, 34 ммол) и триетиламин (7 мл, 5.2 гр, 50.6 ммол) в DCM (50 мл), като по време на добавянето температурата не се е повишила над 2°С.

Бъркането е продължено между 0 и 5°С за още 2 часа, преди да се добави вода. Полученият органичен слой е отделен и промит с вода, отново е отделен и след това изсушен до получаване на субтитулното съединение при 100% добив.

(d) mpem-бутил 5-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси) бутил1хексахидропиролоГЗ,4-с1пирол-2-(1Н)-карбоксилат 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил метансулфонат (1.12 гр, 2.8 ммол; виж етап (с) по-горе), mpe/n-бутил хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат (0.59 гр, 2.8 ммол; виж Получаване А по-горе) и Cs₂CO₃ са смесени в CH₃CN (30 мл) и разбърквани при стайна температура за 3 дни. След това сместа е филтрирана и изпарена. Пречистването върху силикагел (етилацетат : МеОН (9:1) елуент) води до получаването на 0.9 гр (60%) от субтитулното съединение.

MS (ES):m/z=522(M+H)⁺ (e) 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-хексахидропироло[3,4-с1пирол-2 (1 Н)-илбутил1бензонитрил

7рет-бутил 5-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (0.9 гр, 1.7 ммол; от етап (d) по-горе) е разтворен в етилацетат (25 мл). Разтворът е изстуден до 0°С. Добавен е етилацетат (25 мл), наситен с газ HCI, и сместа е бъркана при стайна температура 4 часа. Сместа е изпарена в CH₃CN. Добавени са К₂СО₃ (1 гр) и вода (0.05 мл) и сместа е бъркана 2 часа. Солите са филтрирани и разтворителят е изпарен, което води до получаване на 0.71 гр (100%) от титулното съединение.

MS (ES) : m/z = 421 (М+Н)⁺

Получаване D

4-{[(28-3-хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил-2-хидроксипирол1окси}бензонитрил (а) Tpem-бутил 5-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил1 хексахидропироло[3,4-с1пирол-2(1Н)-карбоксилат

4-[(2в-оксиранилметокси]бензонитрил (4.36 гр, 0.025 мол; получен според описанието в Международна Патентна Заявка WO 99/31100) и трет-буплп хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1)-карбоксилат (6.2 гр, 0.025 мол; виж Получаване А по- горе) са смесени в изопропанол и бъркани при 60°С за една нощ. Разтворителят е изпарен и продуктът е пречистен чрез бърза хроматография върху силикагел, елуирайки с етилацетат, 10% МеОН. Получено е 1.2 гр (88%) от субтитулното съединение.

(d) 4-{[(28)-3-хексахидропироло[3.4-с1пирол-2(1Н)-ил-2хидроксипропил1-окси!бензонитрил

Титулното съедининие е получено при 90% добив съгласно процедурата, описана в Получаване С, етап (е) по-горе, използвайки mpem-бутил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (0.9 гр, 2.3 ммол; виж етап (а) по-горе) вместо /прет-бутил 5-[4(4-цианофенил)-4-(3,4диметоксифенокси)бутил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксилат.

Получаване Е

4-Г(3-хексахидропироло[3,4-с1пирол-2(1Н)-илпропил)амино1 бензонитрил (a) 4-Г(3-хидроксипропил)амино1бензонитрил

Смес от 4-флуоробензонитрил (12.0 гр, 99.1 ммол) и З-амино-1пропанол (59.6 гр, 793 ммол) е разбърквана при 80°С в инертна атмосфера за 3 часа преди добавяне на вода (150 мл). Сместа е оставена да се изстуди до стайната температура и след това е екстрахирана с диетилетер. Органичният слой е отделен, изсушен (Na₂SO₄), филтриран и концентриран във вакуум до получаване на 17 гр (97%) от титулното съединени като масло, кристализиращо след престояване.

(b) 3-(4-цианоанилино)пропил 4-метилбензенсулфонат

Изстуден (0°С) разтвор на 4-[(3-хидроксипропил)амино]бензонитрил (от етап (а) по-горе; 17 гр, 96.5 ммол) в сух MeCN (195 мл) е третиран с триетиламин (9.8 гр, 96.5 ммол) и след това с р-толуенсулфонилхлорид (20.2 гр, 106 ммол). Сместа е бъркана при температура 0°С 90 минути, преди да бъде концентрирана във вакуум. Добавена е вода (200 мл) към остатъка и водният разтвор е екстрахиран с DCM. Органичната фаза е изсушена (Na₂SO₄), филтрирана и концентрирана във вакуум. Полученият остатък е пречистен чрез кристализиране от изо-пропанол до добив на 24.6 гр (77%) от субтитулното съединение.

(c) moem-бутил 5-{3-[(4-цианофенил)амино1пропил} хексахидропироло[3.4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат 3-(4-цианоанилино)пропил 4-метилбензенсулфонат (1.98 гр, 6 ммол;

виж етап (Ь) по-горе) и трет-бутил хексахидропироло[3,4-с]пирол-2-(1Н)карбоксилат (1.49 гр, 6 ммол; виж Получаване А по-горе) е смесен с К₂СО₃ (1.93 гр, 14 ммол) и CH₃CN (100 мл) и след това е бъркан при 50°С за една нощ. Разтворителят е изпарен и продуктът е пречистен чрез хроматография върху силикагел (DCM: МеОН (20: 1)) до получаване на 1.83 гр (82%) от субтитулното съединение.

(d)______4-[(3-хексахидропиролоГЗ,4-с1пирол-2(1Н)-илпропил)амино1 бензонитрил

Титулното съединение е получено в количествен добив съгласно процедурата, описана в Получаване С, етап (е) по-горе, използвайки mpem-бутил 5-{3[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксилат (миж етап (с) по-горе) вместо mpem-бутил 5-[4(4-цианофенил)4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2 (1Н)-карбоксилат.

Получаване F

4-(2-хексахидропироло[3.4-с1пирол-2(1Н)-илетокси)бензонитрил (a) 4- (2-бромоетокси)бензонитрил

Смес от 4-цианофенол (35.7 гр, 0.3 мол), К₂СО₃ (41.4 гр, 0.3 мол) и 1,2-дибромоетан (561 гр, 3.0 мол) в MeCN (450 мл) е бъркана при кипене за една нощ. Сместа е филтрирана и изпарена до получаване на 30.2 гр (45%) от субтитулното съединение, което е използвано без по-нататъшно пречистване.

(b) moem-бутил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4с1пирол-2(1 НУкарбоксилат

Субтитулното съединение е получено в 91% добив съгласно процедурата, описана в Получаване Е, етап (с) по-горе, използвайки 4-(2бромоетокси)бензонитрил (виж етап (а) по-горе) вместо 3-(4цианоанилино)пропил 4-метилбензенсулфонат.

(с) 4- (2-хексахидропироло(3,4-с1пирол-2(1 Н)-илетокси)бензонитрил

Титулното съединение е получено в 100% добив съгласно процедурата, описана в Получаване С, етап (е) по-горе, използвайки mpem-бутил 5-[2-(4-циано-фенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1 Н)-карбоксилат (виж етап (Ь) по-горе) вместо трегл-бутил 5-(4-(4цианофенил )-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]хуксахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат.

Получаване G

4-[(3-хексахидропироло(3,4-с1пирол-2(1 Н)-илпропил)сулфонил1 бензонитрил (a) 4-[(3-бромопропил)сулфанил1бензонитрил

Смес от 4-цианотиофенол (20.8 гр, 154 ммол), 1,3-дибпромопропан (155 гр, 0.77 мол) и К₂СО₃ (21.3 гр, 154 ммол) в MeCN (300 мл) са загрявани при кипене за една нощ. Филтрирането и изпаряване на разтворителя са довели до получаване на кафяво масло, кристализиращо при третиране с EtOH. Кристалите са изолирани чрез филтриране до получаване на субтитулното съединение (24. 5 гр, 62%).

(b) 4-Г(3-бромопропил)сулфонил1бензонитрил

3-хлоропероксибензоева киселина (44.9 гр 70%, 182 ммол) е добавена бавно към (0°С) разтвор на 4-[(3-бромопропил)сулфанил] бензонитрил (от етап (а) по-горе; 23.4 гр, 91 ммол) в DCM (250 мл). След това сместа е бъркана при стайна температура за една нощ и полученият преципитат е филтриран. Филтратът е концентриран във вакуум до получаване на остатък, за който е установено (чрез NMR анализ), че съдържа 25% сулфоксид в добавка към желания продукт. Остатъкът отново е разтворен в DCM (250 мл), добавена е допълнително 3хлоропероксибензоева киселина (5.6 гр 70%, 23 ммол) и сместа е бъркана 30 минути. Диметилсулфоксид (20 ммол) е добавен за неутрализиране на излишния тСРВА, преди DCM-разтворът да бъде промит с воден NaHCO₃, отделен, изсушен и концентриран във вакуум. Това е довело до получаване на субтитулното съединение при 76% добив.

ζ- (с) трет-бутил 5-{3-Г(4-Гцианофенил)сулфонил1пропил} хексахидропироло [3,4 с1пирол-2(1 НУкарбоксилат

Субтитулното съединение е получено при 75% добив съгласно процедурата, описана в Получаване Е, етап (с) по-горе, използвайки 4-[(3бромопропил)сулфонил]бензонитрил (веж етап (Ь) по-горе) вместо 3-(4цианоанилинопропил 4-метилбензенсулфонат.

(d) 4-[(3-хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-илпропил)сулфонил1 бензонитрил

Титулното съединение е получено при 100% добив съгласно процедурата, описана в Получаване С, етап (е) по-горе, използвайки mpem-бутил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат (виж етап (с) по-горе) вместо mpem-бутил 5-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]хексахидропироло[3, 4-с]пирол-2(1 Н)карбоксилат.

Получаване Н

4-(2-хексахидропироло[3,4-с1пирол-2(1Н)-илетокси)изофталонитрил (а) 4-(2-бромоетокси)изофталонитрил

Субтитулното съединение е получено при добив 64%, съгласно процедурата, описана в Получаване F, етап (а) по-горе, използвайки 4хидроксиизофталонитрил вместо 4-цианофенол.

(b) mpem-бутил 5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил1хексахидропироло [3,4с!пирол-2(1 Ю-карбоксилат

Субтитулното съединение е получено при добив 75% съгласно процедурата, описана в Получаване Е, етап (с) по-горе, използвайки 4-(2бромоетокси)изофталонитрил (виж етап (а) по-горе) вместо 3-(4цианоанилино)пропил 4-метилбензенсулфонат.

(c) 4-(2-хексахидропироло[3,4-с1пирол-2(1 Н)-илетокси)изофталонитрил

Титулното съединение е получено в добив 80% съгласно процедурата, описана в Получаване С, етап (е) по-горе, използвайки mpem-бутил 5-[2(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксилат (виж етап (Ь) по-горе) вместо mpem-бутил 5-[4-(4цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1 Н)-карбоксилат.

Получаване I

2-(ацетилокси)-1,1 -диметилетил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат

Смес от 2-хидрокси-2-метилпропилацетат (3.35 гр, 25.3 ммол) и 1,1'-карбонилдиимидазол (4.11 гр, 25.3 ммол) в DCM е разбърквана 8 часа при стайна температура. Сместа е прехвърлена в затворен съд и загрявана до 100°С за една нощ. Сместа е концентрирана във вакуум преди добавяне на етер и вода. Органичната фаза е отделена, изсушена и концентрирана във вакуум. Полученият остатък е пречистен чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с THF : хептан (1 : 1), до получаване на титулното съединение при 20% добив.

Получаване J

-циано-1 -метилетил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат

Смес от 1,Г-карбонилдиимидазол (5 гр, 31 ммол) и 2-хидрокси-2метилпропаннитрил (2.6 гр, 31 ммол) в DCM е разбърквана при стайна температура за една нощ. Добавена е вода и органичният слой е отделен, изсушен (Na₂SO₄) и концентриран във вакуум. Полученият остатък е пречистен чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с етилацетат, до получаване на 2.7 гр (50%) от титулното съединение.

Получаване К

2-(4-морфолинил)етил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат

Смес от 1,1'-карбонилдиимидазол (6.5 гр, 40 ммол) и 2-(4морфолинил)-1-етанол (5.0 гр, 38.1 ммол) в DCM (200 мл) е разбърквана за 22 часа при стайна температура. Добавен е етер (400 мл) и сместа е промита с вода. Водният слой е екстрахиран с DCM. Комбинираните w органични слоеве са изсушени над Na₂S0₄ и изпарени до получаване на

6.0 гр (70%) от титулното съединение.

Получаване L

2-(4-пиридинил)етил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат

Титулното съединение е получено при добив 100% съгласно процедурата, описана в Получаване К по-горе, използвайки 2-(4пиридинил)-1-етанолвместо 2-(4-морфолинил)-1-етанол.

Получаване Μ

Л/-[2-(2-метоксиетокси)етил1-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид

Титулното съединение е получено при добив 40% съгласно процедурата, описана в Получаване К по-горе, използвайки 2-(2метоксиетокси)етиламин вместо 2-(4-морфолинил)-1-етанол.

Получаване N

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)етил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат (i) 1 -[4-(2-хидроксиетил)-1 -пиперазинил1-1 -етанон

Разтвор на 2-(1-пиперазинил)-1-етанол (6.5 гр, 0.05 мол) в DCM (5 мл) е третиран с анхидрид на оцетна киселина (5.1 гр, 0.05 мол), добавен на капки. По време на добавянето реакционната температура е повишена от 22 до 60°С. Реакционната смес е изпарена няколко пъти с толуен до добив на 5.6 гр (65%) от субтитулното съединение.

(Н) 2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)етил 1 Н-имидазол-1 -карбоксилат Разтвор на 1,Г-карбонилдиимидазол (5 гр, 31 ммол) в DCM (200 мл)

W е третиран с разтвор на 1-[4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинил]-1-етанон (виж етап (i) по-горе; 5 гр, 29 ммол) в DCM (50 мл). Реакционната смес е бъркана при стайна температура за една нощ, преди добавяне на вода. Слоевете са разделени и органичният слой е промит с вода, изсушен и концентриран във вакуум до получаване на 7.4 гр (96%) от титулното съединение.

Получаване О

-[4-(3-бромопропил)-1 -пиперазинил]-1 -етанон

Смес от 1-(1-пиперазинил)-1-етанон (6.7 гр, 0.052 мол), дибромопропан (330 мл, излишък) и К₂СО₃ (10.2 гр, 0.079 мол) е бъркана при стайна температура за 4 часа. Сместа е промита 4 х 100 мл вода и органичната фаза (разредена с DCM) е подкислена с водна хидробромова киселина (7 мл 62% НВ, разтворена в 150 мл вода). Органичният слой е отделен и промит с вода (2 х 50 мл). Комбинираните водни слоеве са екстрахирани с етер, неутрализирани са (до pH 7) с 13 мл 10 М NaOH, а след това са екстрахирани с DCM. Комбинираните органични слоеве са изсушени и концентрирани във вакуум до получаване на 4.1 гр (32%) от титулното съединение.

Получаване Р

З-(етилсулфонил) пропил 4-метилбензенсулфонат (i) 3-(етилсулфонил)-1-пропанол

Разтвор на 3-(етилтио)-1 -пропанол (13 гр, 0.11 мол) в оцетна киселина (40 мл) е третиран с Н₂0₂ (30% въ вода, 12.2 гр, 0.11 мол), добавена капково. Сместа е бъркана за 2 часа при стайна температура, преди да бъде концентрирана във вакуум. NMR анализът показва, че полученият остатък съдържа 40% от желаното съединение и 60% от съответния О-ацетат. Ацетатът е хидролизиран чрез разтваряне на реакционната смес в 200 мл метанол и добавяне на 3 гр NaOH (разтворена в малко количество вода). Сместа е разбъркана за една нощ при стайна температура и след това е концентрирана във вакуум. Полученият суров продукт е разтворен в DCM и неразтворимият материал е филтриран. DCM е отстранен чрез изпаряване до получаване на 13.4 гр (88%) от субтитулното съединение.

(ii) З-(етилсулфонил) пропил 4-метилбензенсулфонат

Смес от 3-(етилсулфонил)-1-порапонол (виж етап (i) по-горе; 13.4 гр, 88 ммол) и р-толуенсулфонил хлорид (16.8 гр, 88 ммол) в DCM (150 мл) е третиран с TEA (13.4 гр, 132 ммол), добавен капково. Получената смес е бъркана при стайна температура за 3 часа преди да бъде промита с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой след това е отделен, изсушен и концентриран въ вакуум. Продуктът е кристализиран от етер, съдържащ малко количество DCM, до получаване на 17.9 гр (66%) от титулното съединение.

Синтез на съединения от Формула I

Пример 1

Общо описание на получаването на съединенията от Пример 2 подолу:

Един от продуктите от Получаване В до Н по-горе (0.25 ммол) е разтворен в СНС1₃ (0.5 мл). Добавено е подходящо електрофилно вещество (0.25 ммол), разтворено в CH₃CN (2 мл), последвано от К₂СО₃или триетиламин (0.375 ммол) (такива основи не са необходими, когато електрофилното средство е изоцианат). Реакционните смеси са бъркани при температура между стайната и 50°С за 2 до 5 дни. Реакциите са мониторирани чрез LC-MS. Когато реакциите са били завършени, реакционните смеси са филтрирани, разтворителите са изпарени и остатъците са разтворени в MeCN или СН₂С1₂ (2 мл). Получените разтвори са добавени към йонообменни твърдофазови екстракционни контакт слоеве (2 гр СВА). Слоевете след това са елуирани с DCM : MeCN (4:1, фракция 1), последвано от DCM : МеОН : TEA (8.1 : 1,4 х 2 мл). Фракциите са изпарени. HPLC- и MS-анализите са позволили идентифициране на фракцията (s), в която е наличен продуктът.

Пример 2

Следните съединения са получени от съответните междинни съединения (като тези, описани по-горе) съгласно или аналогично на методите, описани тук, (т.е. процедурата, описана по-горе) и/или чрез стандартни техники от химията на разтворите (мас-спектрите на съединенията, когато са отчитани, са посочени в скоби):

mpem-бутил 5-[3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло [3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 388);

mpem-бутил 5-[2-(4-цианофенил)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1 Н)-карбоксилат (m/z= 342);

mpem-бутил 5-[(28-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 388);

mpem-бутил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]прропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 371);

mpem-бутил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-карбоксилат (m/z = 358);

5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-М-етилхексахидропироло [3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 359);

4-({(2Р)-3-[5-[2-(3,4-диметоксифенил)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-ил]-2-хидроксипропил}окси)бензонитрил (m/z = 452);

4-({3-[5-(бутилсулфонил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]пропил}амино)бензонитрил (m/z = 391);

4-({3-[5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил] пропил}амино)бензонитрил (m/z = 369);

4-({3-[5-[2-(3,4-диметоксифенил)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]пропил}амино)бензонитрил (m/z = 435);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-М-етилхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксамид (m/z = 329);

5-[4-(4-цианофенил-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-1Ч-етилхексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 493);

4-{2-[5-(бутилсулфонил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил]етокси}бензонитрил (m/z = 378);

4-[4-[5-(бутилсулфонил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/7)-ил]-1-(3,4диметоксифенокси)бутил]бензонитрил (m/z = 542);

** 4-(2-(5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] етокси}бензонитрил (m/z= 356);

4-1 -(3,4-диметоксифенокси )-4-(5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидро пироло(3,4-с]пирол-2(1Н)-ил]бутил}бензонитрил (m/z= 520);

4-(2-(5-(2-(3,4-диметоксифенил)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]етокси}бензонитрил (m/z = 422);

4-(1-(3,4-диметоксифенокси )-4-(5-(2-(3,4-диметоксифенил)етил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] бутил}бензонитрил (m/z = 586);

4- ({(28)-3-[5-(бутилсулфонил)хексахидропироло(3,4-с]пирол-2(1/7)-ил]-2хидроксипропил}окси)бензонитрил;

w 4-({(2в)-3-[5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/7)-ил]-2-хидроксипропил}окси)бензонитрил (m/z = 386);

5- (3-((4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-етилхексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-карбоксамид (m/z = 342);

mpem-бутил 5-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокис)бутил] хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1/-/)-карбоксилат (m/z= 522);

mpem-бутил 5-(3-((4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1/7)-карбоксилат (m/z = 420);

5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-(3,5-диметилизоксазол-4ил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

Л/-{[5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло [3,4с]пирол-2(1Н)-ил]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид; 5-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-(4-метоксифенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-{4-(трифлуорометил) тио]фенил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z=507);

5-[(23)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-тетрахидро-2Н-пиран-2ил-хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид;

5-[(23)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-(циклопропилметил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 385);

5-[(23)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-А/изопропилхекссахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-А/-(3,4-дифлуорофенил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-карбоксамид (m/z = 443);

/У-бутил-5-[(23)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 387);

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-(3,5-диметилизоксазол-4ил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-/У-(4метоксифенил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1А/)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-{4-[(трифлуорометил)тио] фенил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 490);

5-3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-тетрахидро-2Н-пиран-2-илхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1А/)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-(циклопропилметил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 490);

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-/У-изопропилхексахидропироло[3,4с]пирол-2(1/-/)-карбоксамид (m/z = 356);

100

5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-(3,4-дифлуорофенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 426); Л/-бутил-5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид;

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-М-(3,5-диметилизоксазол-4-ил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид;

Л/-{[5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил] карбонил }-4-метилбензенсулфонамид;

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-Л/-(4-метоксифенил)хексахидропироло[3,4с] пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 407);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-Л/-4-[(трифлуорометил)тио]фенил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 477);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-Л/-тетрахидро-2Н-пиран-2-илхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-Л/-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4с] пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 355);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-/У-изопропилхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид (m/z = 343);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-М-(3,4-дифлуорофенил)хексахидропироло [3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид (m/z = 413);

Л/-бутил-5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксамид (m/z = 357);

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-етилхексахидропироло [3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-(3,5-диметилизоксазол-4-ил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-карбоксамид;

/\/-{[5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропилхексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-ил]карбонил}-4-метилбензенсулфонамин;

101

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-(4-метоксифенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-4-[(трифлуорометил)тио]фенил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/7)-карбоксамид (m/z = 539);

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-тетрахидро-2Н-пиран-2-илхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-(циклопропилметил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 417); 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-изопропилхексахидропироло[3,4 с]пирол-2(1 Н)-карбоксамид;

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-Л/-(3,4-дифлуорофенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 475);

Л/-бутил-5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 /^-карбоксамид (m/z = 419);

5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-етилхексахидропироло [3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 358);

5-[(23)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-(3,5-диметилизоксазол-4ил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

Л/-{[5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-ил] карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;

5-[(2-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-(4-метоксифенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-карбоксамид (m/z = 436);

5-[(28)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-(4-[(трифлуорометил) тио]фенил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 506);

5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-(циклопропилметил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 384);

5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/изопропилхексахидропироло-[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 372);

102

5-[(28)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/-(3,4-дифлуорофенил) хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 442);

5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-Л/бутилхексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 386);

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-М-етилхексахидропироло[3,4-с]пирол 2(1Н)-карбоксамид;

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-Л/-(3,5-диметилизоксазол-4ил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-карбоксамид;

Л/-{[5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;

5-[2-(2,4-дицианофеникс)етил]-Л/-(4-метоксифенил)хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 432);

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-/\/-{4-[(трифлуорометил)тио]фенил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 502);

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-Л/-тетрахидро-2Н-пиран-2-илхексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 410);

Л/-(цикпопропилметил)-5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 380);

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-Л/-изопропилхексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 368);

5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]-Л/-(3,4-дифлуорофенил)хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

Л/-бутил-5-[2-(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-карбоксамид (m/z = 382);

етил 5-[(23-3-(4-[цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло [3,4с]пирол-2(1АУ)-карбо|<силат (m/z = 360);

2-хидрокси-1,1-диметилетил 5-[(2в)-3-(4-цанофенокси)-2-хидрокси- - пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 /-ή-карббоксилат (m/z= 404);

103

-циано-1 -метилетил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат;

бут-2-инил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 384);

2- метоксиетил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат;

3- (метилсулфонил)пропил 5-[(2в)-3-(4-цианофенил)-2-хидроксипропил] хексахидропироло [3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксилат;

2-морфолин-4-ил-етил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат;

2-пиридин-4-ил-етил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил] хексахидропироло[3, 4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 437);

2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)етил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2- хидроксипропил] хексахидропироло [3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксилат;

5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-Л/-[2-(2-метоксиетокис)етил]хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1 /-/)-карбоксамид;

етил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол 2(1Н)-карбоксилат (m/z = 343);

2-хидрокси-1,1 -диметил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/7)-карбоксилат (m/z = 387);

-циано-1 -метилетил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 382);

бут-2-инил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат (m/z = 367);

2- метоксиетил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 373);

3- (метилсулфонил)пропил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат;

104

2-морфолин-4-илетил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат;

2-пиридин-4-илетил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 420);

2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)етил 5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат;

5-3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/[2-(2-метоксиетокси)етил]

С хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

етил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)карбоксилат (m/z = 330);

2-хидрокси-1,1 -диметилетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z= 374);

-циано-1 -метилетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 369);

бут-2-инил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-карбоксилат (m/z = 354);

2- метоксиетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1 Н)-карбоксилат (m/z = 359);

3- (метилсулфонил)пропил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 422);

2-морфолин-4-илетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4с] пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 415);

2-пиридин-4-илетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 407);

2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)етил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3, 4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 456);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-/У-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 403);

105 етил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 392);

2-хидрокси-1,1 -диметилетил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил} хексахидропироло[3, 4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 436);

-циано-1 -метилетил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил} хексахидропироло[3, 4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 431);

бут-2-инил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1 Н)-карбоксилат (m/z = 416);

2- метоксиетил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 422);

3- (метилсулфонил)пропил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилатсагЬоху1а1е (m/z = 484);

2-морфолин-4-илетил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 477);

2-пиридин-4-илетил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-карбоксилат (m/z = 469);

2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)етил 5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил} хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат (m/z = 518);

5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}-/У-[2-(2-метоксиетокси) етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид (m/z = 465);

4- ({(2в)-3-[5-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил]2-хидроксипропил}окси)бензонитрил (m/z = 342);

4-({(28)-3-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1/-/)-ил]-2-хидроксипропил}окси)бензонитрил (m/z = 456);

2-[5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1/-/)-ил]-Л/-изопропилацетамид (m/z = 387);

4-({2в)-3-[5-[3-(етилсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-ил]-2-хидроксипропил}окси)бензонитрил (m/z = 422);

106

4-({(2Б)-2-хидрокси-3-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло [3,4с]пирол-2(1/7)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 390);

4-({3-[5-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]пропил}амино)бензонитрил (m/z = 325);

4-({3-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]пропил}амино)бензонитрил (m/z = 439);

2-[5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2

С (1 Н)-ил]-Л/-изопропилацетамид (m/z = 370);

4-({3-[5-[3-(етилсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]пропил}амино)бензонитрил (m/z = 404 (М-1));

4-({3-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] пропил}амино)бензонитрил (m/z = 373);

4-{2-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]етокси}бензонитрил (m/z = 426);

2-[5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил]-Л/изопропилацетамид (m/z= 357);

4-{2-[5-[3-(етилсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] етокси}бензонитрил (m/z= 392);

4-{2-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] етокси}бензонитрил (m/z= 360);

4-{2-[5-(4-флуоробензил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-ил]етокси}бензонитрил (m/z = 366);

4-({3-[5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] пропил}сулфонил)бензонитрил (m/z = 418);

4-({3-[5-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/-/)-ил]пропил}сулфонил)бензонитрил (m/z = 375);

4-({3-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-ил]пропил}сулфонил)бензонитрил (m/z = 488);

104

5-3-[(4-цианофенил)амино]пропил}-Л/[2-(2-метоксиетокси)етил] хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид;

етил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксилат (m/z = 330);

2-морфолин-4-илетил 5-[2-(4-цианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4с] пирол-2(1/7)-карбоксилат (m/z = 415);

5-[2-(4-цианофенокси)етил]-/\/-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло [3,4-с]пирол-2(1/-/)-карбоксамид (m/z = 403);

107

2-[5-{3-[(4-цианофенил)сулфонил]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]-Л/-изопропилацетамид (m/z = 419);

4-({3-[5-[3-(етилсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]пропил}сулфонил)бензонитрил (m/z = 454);

4-({3-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] пропил }сулфонил)бензонитрил (m/z = 422);

4-({3-[5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]пропил}сулфонил)бензонитрил (m/z = 468);

4-({(28)-2-амино-3-[5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4с]пирол-2(1Н)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 385);

4-({(2в)-2-амино-3-[5-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2 (1Н)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 341);

4-({(2в)-3-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1А/)-ил]-2-аминопропил}окси)бензонитрил (m/z = 455);

2-[5-[(2в)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-ил]-/У-изопропилацетамид (m/z = 386);

4-({(2в)-2-амино-3-[5-[3-(етилсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 421);

4-({(2в)-2-амино-3-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1/7)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 389);

4-({(23)-2-амино-3-[5-(4-флуоробензил)хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]пропил}окси)бензонитрил (m/z = 395);

4-{2-[5-(3,3-диметил-2-оксобутил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] етокси}изофталонитрил (m/z = 381);

4-2-[5-(циклопропилметил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил]етокси} изофталонитрил (m/z = 337);

4-{2-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол2(1Н)-ил]етокси}изофталонитрил (m/z = 451);

108

2-(5-(2-(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]/V-изопропилацетамид (m/z= 382);

4-{2-[5-[3-(етулсулфонил)пропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1/7)ил]етокси}изофталонитрил (m/z = 417);

4-{2-[5-[2-(2-метоксиетокси)етил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-ил] етокси}изофталонитрил (m/z = 385);

4-{2-[5-(4-флуоробензил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)ил]

Q етокси}изофталонитрил (m/z = 391);

4- 2-[5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-.

2(1 Н)-ил]етокси}изофталонитрил (m/z = 431);

mpe/77-бутил 5-(2-(2,4-дицианофенокси)етил]хексахидропироло(3,4-с] пирол-2(1 Н)-карбоксилат;

3,3-диметил-2-оксобутил 5-[(2в)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат;

5- {3-((4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-метилхексахидропироло(3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксамид;

5-{3-((4-цианофенил)амино]пропил}-Л/-пропилхексахидропироло[3,4-с] пирол-2(1Н)-карбоксамид;

Л/-апил-5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло(3,4-с] пирол-2(1/7)-карбоксамид; и /У-(трет-бутил)-5-{3-[(4-цианофенил)амино]пропил}хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксамид.

Пример 3

Съединенията от горните Примери са тествани в Тест А по-горе и е установено, че имат D₁₀ стойности поне 5.5.

109

Пример 4

Съединенията от горните Примери са тествани в Тест В по-горе и е установено, че имат р!С50 стойности поне 4.5.

Съкращения

Ас = ацетил

API = йонизация на атмосферното налягане (във връзка с MS) aq. = воден br = широк (във връзка с NMR)

Bt = бензотриазол i-BuOH = третичен бутанол

CI = химична йонизация (във връзка с MS) mCPBA = мета-хлоропероксибензоева киселина d = дублет (във връзка с NMR)

DBU = диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен

DCM = дихлорометан dd = дублет от дублет (във връзка с NMR)

DMAP = 4-диметиламинопиридин

DMF = /V,/V-диметилформамид

DMSO = диметилсулфоксид

EDC = 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид

Et = етил

EtOAc = етилацетан eq. = еквиваленти

ES = елеютзоспрей (във връзка с MS)

FAB = бомбардиране с бързи атоми (във връзка с MS) h = час (-ове)

110

HCI = солна киселина

HEPES = 4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазин-етансулфонова киселина

Het = хетероциклен радикал

HPLC = бърза течна хроматография

IMS = промишлени метилирани спиртове

IPA = изо-пропил-алкохол (пропан-2-ол) m = мултиплет (във връзка с NMR)

Ме = метил

MeCN = ацетонитрил

МеОН = метанол min. = минута (-и)

т. р. = точка на топене

MS = мас-спектроскопия

NADPH = никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат, редуциран

ОАс = ацетат

Pd/C = паладий върху въглерод q = квартет (във връзка с NMR) rt = стайна температура s = синглет (във връзка с NMR) t = триплет (във връзка с NMR)

TEA = триетиламин

THF = тетрахидрофуран tic = тънкослойна хроматография

Префиксите η-, s-₍ i-, t- и ter- имат обичайното значение: нормален, вторичен, изо- и третичен.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение от Формула I, в която вълнообразните линии представляват евентуално относителна цис- или транс-стереохимия;

R¹ представлява См2 алкил (евентуално заместен и/или завършен чрез една или повече групи, избрани от хало-, циано, нитро-, арил, Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R6)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)2R⁹), Het², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d или -S(O)₂R⁹;

R^5a до R^5d представляват независимо и при всяка употреба тук Н, Ci.6 алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, С^б алкокси-, хало-, циано-, нитро-, арил, Het³ и -NHC(O)R¹⁰), арил или Het⁴, или R^5d, заедно с R⁸, представлява С3.₆алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната чрез О атом и/или евентуално е заместена с една или повече С^ алкилови групи);

R¹⁰ представлява Н, С^ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано-, арил и -NHC(O)R¹¹) или арил;

112

R¹¹ представлява H, C_V4 алкил или арил;

R⁶ представлява Н, алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, - C(O)R^12a, -C(O)OR^12b или -C(O)N(H)R^12c;

Ri²³, R^12b и R^12c представляват C-|.₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил, или R^12a и R^12c представляват Н;

X представлява О или S;

R⁷ представлява при всяка употреба тук арил или Ci.₁₂ алкил (като алкиловата група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, арил, Ο^θ алкокси-, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Het⁵);

R^13a и R^13b независимо представляват Ο-|.₆ алкил или арил;

R⁸ представлява при всяка употреба тук Н, Сгг2. алкил, Ove алкокси- (като последните две групи евентуално са заместени и/или завършващи с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро-, алкил и Сцд алкокси-), -D-арил, -D-арилокси-, -D-Het⁶, -D-N(H)C(O)R^14a, -D-S(O)2R^15a, -D-C(O)R^14b, -D-C(O)OR^15b, -D-C(O)N(R^14c)R^14d, или R⁸, заедно c R^5d, представляват C₃.₆ алкилен (като алкиленовата група евентуално е прекъсната с един О-атом и/или евентуално е заместена с една или повече С^залкилови групи);

R^14a до R^14d независимо представляват Η, Ο^θ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил), арил, или R^14c и R^14d заедно представляват С₃.₆ алкилен;

113

R^15a и R^15b независимо представляват С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, нитро- и арил) или арил;

D представлява директна връзка или С^б алкилен;

R⁹ представлява при всяка употреба тук алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, Q циано-, нитро- и арил), арил или Het⁷;

R² представлява Н, хало-, С^б алкил, -E-OR¹⁶, -E-N(R¹⁷)R¹⁸ или, заедно с R³, представлява =0;

R³ представлява Η, Ο_ν6 алкил или, заедно с R², представлява =0; R¹⁶ представлява Н, С^б алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b или -C(O)N(R^20a)R^20b;

R¹⁷ представлява H, С^б алкил, -Е-арил, -Е-Het⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b, -S(O)2R^19c, -[C(O)]pN(R^20a)R^20b или -C(NH)NH₂;

R¹⁸ представлява H, Ci-₆ алкил, -Е-арил или -C(O)R^19d;

R^19a до R^19d независимо представляват при всяка употреба тук С^б алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, арил или Het⁹), арил, Het¹⁰, или R^19a и R^19d независимо представляват Н;

r2°3 _{и R}20b _{независим0} представляват при всяка употреба тук Н или Οι_₆алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, арил и Het¹¹), арил, Het¹², или заедно представляват С₃.₆ алкилен, евентуално прекъснат чрез един О-атом;

Е представлява при всяка употреба тук директна връзка или алкилен; р представлява 1 или 2;

114

А представлява -G-, -J-N(R²¹)- или -J-0- (при което в последните две групи

N(R²¹)- или 0- е свързан към въглеродния атом, носещ R² или R³);

В представлява -Z-, -Z-N(R²²)-, -N(R²²)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-О- (като в последните две групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

G представлява директна връзка или С^б алкилен;

J представлява С₂.6 алкилен;

Z представлява директна връзка или Ci_₄ алкилен; r* R²¹ и R²² независимо представляват Н или Ci-₆ алкил;

R⁴ представлява арил или Het¹³, като двете групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, С^б алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Ci_6 алкоксиHet¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴')C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d, -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p и (в случай само на Het¹³) оксо-;

Het¹³ представлява четири- до дванадесет членна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от кислород, азот и/или сяра;

Het¹ до Het¹² независимо представляват при всяка употреба тук четиридо дванадесетчленни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, включително =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, алкил (евентуално зъвършващс -N(H)C(O)OR²³a), Ον6 алкокси, Het¹, арил, -N (R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p;

115

R^23a до R^23d независимо представляват при всяка употреба тук C_V6 алкил; R^24a до R^24p независимо представляват при всяка употреба тук Н или См алкил;

η представлява при всяка употреба 0,1 или 2; и

R^a до R^f независимо представляват Н или Смалкил;

като всяка арилова и арилокси-група, ако не е обозначено по друг начин, евентуално е заместена;

или тяхно фармацевтично приемливо производно;

при условие, че:

(a) когато R³ представлява Н или См алкил; и

А представлява -J-N(R²¹)- или тогава В не представлява -N (R²²)-, -S(O)_n-, -0- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -NiR²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

(b) когато R² представлява -E-OR¹⁶ или -E-N(R¹⁷)R¹⁸, в които Е представлява директна връзка, тогава:

(i) А не представлява директна връзка, -J-N(R²¹)- или -J-O-; и (ii) В не представлява -N(R²²)-, -S(O)_n-, -О- или -N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³);

(c) Het¹ и Het¹³ не представляват 9-членни хетероцикли, съдържащи слят бензенов или пиридинов пръстен; и

116 (d) съединението не е: 3,7-бис(1-фенилетил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан;
2- {4-(7-бензил-3,7диазабицикло[3.3.0]окган-3-ил)бутил}-1,2бензизотиазол-З-он-1,1 -диоксид;
3- метил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 3-циклохексил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 3-(тиазол-2-ил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 3-(2-пиримидил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]окган; или 3-(5,5-диметоксии)пентил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан.

2. Съединение съгласно претенция 1, където в съединението от Формула I, евентуалните заместители при ариловите и арилокси-групите са една или повече групи, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, Ο^θ алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), С^б алкокси-, Het¹, арил (като ариловата група може да не бъде заместена с други арилови групи), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R²⁴⁹)C(O)R^24h, -N(R^{24i *})C(O)N(R²⁴ⁱ)R^24k, -N(R^24m)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23c, -OS(O)2R^23d и -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p, където Het¹, R^23a до R^23d, R^24a до R^24p и n са според определенията в претенция 1.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което вълнообразните линии представляват относителна цис-стереохимия.
4. Съединение съгласно една от претенции 1 до 3, в което R¹ представлява С^в алкил (евентуално заместен и/или завършващ с една или повече групи, избрани от хало-, евентуално заместен фенил, Het¹,

-C(O)R^5a, -OR^5b, -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ и -S(O)₂-C_V6 алкил), Het²,

-C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -S(O)₂R⁹.

117
5. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 4, в което R^5a и R^5bнезависимо и при всяка употреба представляват Н, С,.₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от -ОН, С,.₄ алкокси и хало-), евентуално заместен фенил или Het⁴.
6. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 5, в което R⁷представлява при всяка употреба С^ алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано-, евентуално заместен фенил, С,.₄ алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Het⁵).
7. Съединение съгласно претенция 6, в което R^13a и R^13b независимо представляват Ci.₆ алкил.
8. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 7, в което R⁸представлява при всяка употреба С^ алкил (като тази група евентуално е заместена и/или завършваща с един или повече заместители, избрани от -ОН, хало-, циано- и С,.4алкокси), -О-(евентуално заместен фенил), -D-Het⁶, -D-S(O)2R^15a, -0-0(0)-0,.6 алкил или -D-C(O)OR^15b.
9. Съединение съгласно претенция 8, в което R^15a и R^15b независимо представляват Ci-₆ алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано- и евентуално заместен фенил) или евентуално заместен фенил.
10. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 9, в което D представлява директна връзка или С^з алкилен.

118
11. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 10, в което R⁹представлява при всяка употреба C^s алкил (евентуално заместен и/или завършващ с един или повече заместители, избрани от хало-, циано- и евентуално заместен фенил) или евентуално заместен фенил.
12. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 11, в което R²представлява Н, Смалкил, -OR¹⁶,-N(H)R¹⁷ или, заедно с R³ представлява =0.
13. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 12, в което R³представлява Н, Смалкил или, заедно с R² представлява =0.
14. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 13, в което R¹⁶представлява Н, Смалкил, -Е-евентуално заместен фенил, -C(O)R^19a или -C(O)N(H)R^20a.
15. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 13, в което R¹⁷представлява Н, Смалкил, -Е-евентуално заместен фенил, -C(O)R^19a или -C(O)OR^19b.
16. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 15, в което R^19a и R^19bнезависимо и при всяка употреба представляват ϋ_ν6 алкил, евентуално заместен фенил или Het¹⁰.
17. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 14, в което R^20aпредставлява Н или Смалкил.

119
18. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 17, в което Е при всяка употреба представлява директна връзка или С^алкилен.
19. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 18, в което А представлява -G-.
20. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 19, в което В представлява -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (като в последните три групи Z е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³).
21. Съединение съгласно претенция 19, в което G представлява директна връзка или С^алкилен.
22. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 21, в което Z представлява директна връзка или С^з алкилен.
23. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 22, в което R⁴представлява фенил или Het¹³, като тези две групи евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от циано-, хало-, нитро-, CV4 алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), СГ4 алкокси-, евентуално заместен фенил, -C(O)N(H)R^24e, -N(H)C(O)R^24h, -N(H)C(O)N(H)R²⁴ⁱ, -N(H)S(O)2R^23b, -S(O)2R^23c и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p.
24. Съединение съгласно претенция 23, в което Het¹³ представлява петдо десетчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра.

120
25. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 24, в което Het¹ до Het¹² независимо и при всяка употреба тук представляват пет- до десетчленна хетероциклена група, съдържаща един или повече хетероатоми, избрани от кислород, азот и/или сяра, като тези хетероциклени групи евентуално са заместени с един или повече заместители, включително =0, -ОН, циано-, хало-, нитро-, C_V4 алкил, алкокси, евентуално заместен фенил, -NH₂, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d,

Q -C(O)N(H)R^24e, -N(H)C(O)R^24h и -S(O)_nR^23c.
26. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 25, в което R^a до R^fнезависимо представляват Н или С^ алкил.
27. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 26, в което евентуалните заместители при фениловите групи са една или повече групи, избрани от -ОН, циано-, хало-, нитро-, С^ алкил (евентуално завършващ с -N(H)C(O)OR^23a), Смалкокси-, -NH2, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(H)R^24e, -N(H)C(O)R^24h, -N(H)C(O)N(H)R^24j, -N(H)S(O)2R^23b, -S(O)nR^23cи -S(O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p.
28. Съединение съгласно претенция 27, в което R^23a до R^23c, R^24c, R^24dR^24e, R^24h, R²⁴ⁱ, R²⁴ⁿ и R^24p независимо представляват C_V4 алкил.
29. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 28, в което η представлява 0 или 2.
30. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 29, в което алкиловите и алкокси-групите могат да бъдат, ако не е посочено другояче:

121 (i) правоверижни или разклоненоверижни, или циклични или частично циклични/ациклични;

(ii) наситени или ненаситени;

(iii) прекъснати от един или повече кислородни атоми; и/или (iv) заместени с един или повече флуорни или хлорни атоми.
31. Фармацевтичен препарат, съдържащ съединение съгласно всяка от

Q претенции 1 до 30 в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или вехикулум.
32. Фармацевтичен препарат за използване в профилактиката или лечението на аритмия, съдържащ съединение съгласно всяка от претенции 1 до 30.
33. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 30 за използване като фармацевтично средство.
34. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 30, но без условия (с) и (d), за използване в профилактиката или лечението на аритмия.
35. Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1 до 30, но без условия (с) и (d), като активна съставка за производство на лекарствено средство за използване в профилактиката или лечението на аритмия.
36. Използване съгласно претенция 35, при което аритмията е предсърдна или камерна аритмия.

122
37. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенции 1 до 30, но без условия (с) и (d), за профилактика или лечение на аритмия при човек, страдащ от или предразположен към такова състояние.
38 Метод за получаване на съединение от Формула I съгласно претенция

1, който включва:

(а) реакция на съединение с Формула II, в която R¹ и R^a до R^f са според горните определения, със съединение от Формула III,

III в която

L¹ представлява отделяща се група и R², R³, R⁴, А и В са съгласно претенция 1;

(Ь) за съединенията от Формула I, в които А представлява С₂алкилен и R² и R³ заедно представляват =0: реакция на

123 съответното съединение от Формула II според горното определение, със съединение с Формула IV,

IV в която R⁴ и В са съгласно претенция 1;

(с) за съединения от Формула I, в които А представлява СН₂ и R²представлява -ОН или -N(H)R¹⁷: реакция на съответното съединение от Формула II, както е посочено по-горе, със съединение от Формула V,

R³ в която Y представлява О или N(R¹⁷) и R³, R⁴, R¹⁷ и В са съгласно претенция 1;

(d) за съединения от Формула I, в които А представлява С,.₆алкилен, В представлява 0,.4 алкилен, и R² и R³ представляват Н: редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³заедно представляват =0;

(e) за съединения от Формула I, в които R² и R³ представляват Н и (1) А представлява единична връзка или -J-N(R²¹) и В представлява С,.4алкилен, или (2) А представлява С,.₆ алкилен и В представлява N(R²²) или

124

-N(R²²)-Z- (като в последната група -N(R²²) е свързан към въглеродния атом, носещ R² и R³): редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³ заедно представляват =0;

(f) за съединения от Формула I, в които А представлява С,.₆ алкилен, В представлява директна връзка, C_V4 алкилен, -Z-N(R²²)-, -Z-S(O)_nили -Z-О- (като в последните три групи Z представлява С,.₄алкилен), R² представлява ОН и R³ представлява Н: редукция на съответното съединение от Формула I, в която R² и R³ заедно представляват =0;

(д) за съединения от Формула I, в които В представлява -Z-0-: реакция на съединение от Формула VI, в която R¹, R², R³, R^a до R^f, А и Z са съгласно претенция 1, със съединение от Формула VII,

R⁴OH VII в която R⁴ е съгласно претенция 1;

(h) за съединения от Формула I, в които В представлява -Z-0-: реакция на съединение от формула VI, според горното определение, със съединение от Формула VIII,

R4-L²

VIII

125 в която L² представлява отделяща се група и R⁴ е съгласно претенция 1;

(i) за съединения от Формула I, в която А представлява С^балкилен и В представлява -N(R²²)-Z- (като групата -N(R²²)- е свързана към въглеродния атом, носещ R² and R³): реакция на съединения с Формула IX,

IX в която А^а представлява С^е алкилен и R¹, R², R³, R²² и R^a до R^f са съгласно претенция 1, със съединение от Формула X,

R⁴-Z-L² X в която L² е според горното определение, R⁴ и Z са съгласно претенция 1;

(j) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-NH₂: редукция на съответното съединение от Формула XI, '3

126 в която R¹, R³, R⁴, R^a до R^f, А, В и Е са съгласно претенция 1;

(k) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-N(R¹⁸)C(O)N(H)R^20a: реакция на съответното съединение от Формула I, в която представлява -E-N(R¹⁸)H, със съединение с Формула XII,

R^20aN=C=O XII в която R^20a е съгласно претенция 1;

(l) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-N(H)[C(O)]2NH2: реакция със съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -E-NH2, с диамид на оксалова киселина;

(т) за съединения от Формула I, в които R² представлява -ЕN(R^I7)R¹⁸, в която R¹⁷ и R¹⁸ са съгласно претенция 1, при условие, че R¹⁷ не представлява Н: реакция на съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -D-N(H)R¹⁸, със съединение от Формула XIII,

R^17a-L³ XIII в която R^17a представлява R¹⁷ съгласно претенция 1 с изключение на Н, и L³ представлява отделяща се група;

(п) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-OR¹⁶, в която R¹⁶ представлява С^алкил, -Е-арил или -E-Het⁸: реакция на съответно съединение от Формула I, в която R² представлява -ЕОН, със съединение от Формула XIV,

R^16aOH XIV в която R^16a представлява Ci.₆ алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, където Het⁸ е съгласно претенция 1;

127 (о) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-OR¹⁶ (в която R¹⁶ представлява С^в алкил, -Е-арил или -E-Het⁸): реакция на съответното съединение от Формула XV, хи в която L² е според горното определение, a R¹, R³, R⁴, R^a до R^f, А, В и Е са съгласно претенция 1, със съединение от Формула XIV според горното определение;

(p) за съединения от Формула I, в които R² представлява -E-OR¹⁶, където R¹⁶ е съгласно претенция 1, при условие, че не представлява Н: реакция на съответното съединение от Формула I, в която И²представялва - Е-ОН, със съединение от Формула XVI,

R^16b-L⁴ XVI в която R^16b представлява R¹⁶ съгласно претенция 1, с изключение на Н, и L⁴ представлява отделяща се група;

(q) за съединения от Формула I, в които R² представлява хало-: заместване на съответното съединение от Формула I, в която R²представлява -ОН, използвайки халогениращо средство;

(г) реакция на съответно съединение от Формула XVII,

XVII

128 в която R², R³, R4, R^a до R^f, А и В са съгласно претенция 1, със съединение от Формула XVIII,

R¹-L⁵ XVIII в която L⁵ представлява отделяща се група и R¹e съгласно претенция 1;

(s) за съединения от Формула I, в които R¹ представлява -C(O)XR⁷или -C(O)N(R⁸)R^5d: реакция на съединение от Формула XIX, в която R², R³, R⁴, R^a до R^f, А и В са съгласно претенция 1 и L⁵ е според горните определения, със съединение от Формула XX,

R²⁶-H XX в която R²⁶ представлява -XR⁷ или -N(R⁸)R^5d и R^5d, R⁷, R⁸ и X са съгласно претенция 1;

ft

129 (t) за съединения от Формула I, в които R¹ представлява -C(O)N(H)R⁸: реакция на съответно съединение от Формула XVII, според горните определения, със съединение от формула XXI,

R⁸-N=C=O XXI в която R⁸ е съгласно претенция 1;

(и) за съединения от Формула I, в които R¹ представлява Cv₁₂алкил, като алкиловата група е заместена при С-2 въглеродния атом (спрямо биспидиновия азот) с ОН или N(H)R⁶, и е заместена също с един или повече заместители, определени в претенция 1 за R¹: реакция на съответно съединение от Формула XVII, според горното определение, със съединение от Формула XXII, в която У^а редставлява 0 или N(R⁶), R^1a представлява С-|._1О алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, определени в претенция 1 за R¹, и R⁶ е съгласно претенция 1;

(ν) за съединения от Формула I, в които R¹ представлява -C(O)OR⁷ и R^a и/или R^b представлява Ci.₄ алкил: реакция на съответното съединение от Формула I, в която R представлява -C(O)OR⁷ и R^a и R^b представляват Н, с един или повече еквиваленти на съединение от Формула XXIII,

R²⁷-L²

XXIII

130 в която R²⁷ представлява См алкил и L² е според горното определение, в присъствието на основа, способна да депротонира

3.7- диазабицикло[3.3.0]окгановия пръстен при позиция а- спрямо азотния атом, носещ -C(O)OR⁷ групата;

(w) за съединения от Формула I, които са N-оксидни 3,7диазабицикло[3.3.0]октанови азотни производни: оксидиране на съответния 3,7-дизабицикло[3.3.0]октанов азот в съответното съединение от Формула I;

(x) за съединения от Формула I, които са См алкилови производни на четвъртични амониеви соли, в които алкиловата група е свързана към 3,7-дизабицикло[3.3.0]октановия азот: реакция при

3.7- диазабицикло[3.3.0]октановия азот на съответното съединение от Формула I със съединение от Формула XXIII, както е посочено погоре ;

(y) превръщане на един заместител при R₄ в друг, посредством техники, познати на специалистите в областта;

(ζ) превръщане на една R¹ група в друга, посредством техники, познати на специалистите в областта.

(аа) отнемане на защитата на защитено производно на съединение от Формула I съгласно претенция 1.
39. Съединение от Формула II съгласно претенция 38 или негово защитено производно, при условие, че когато всички от R^a до R^fпредставляват Н, тогава R¹ не представлява:

(i) Ci_₁₂ алкил, заместен евентуално с арил или Het¹;

(ii) -С(О)-(евентуално заместен арил); или (iii) mpem-бутилоксикарбонил.

131

40. Съединение от Формула защитено производно. VI съгласно претенция 38 или негово 41. Съединение от Формула защитено производно. IX съгласно претенция 38 или негово 42. Съединение от Формула защитено производно. XI съгласно претенция 38 или негово 43. Съединение от Формула защитено производно. XV съгласно претенция 38 или негово 44. Съединение от Формула XVII съгласно претенция 38 или негово

защитено производно, при условие, че когато В представлява Z, тогава R²представлява -Е-О- (евентуално заместен арил).

45. Съединение от Формула XIX съгласно претенция 38 или негово защитено производно.