MX2007012313A - Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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MX2007012313A
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Christoph Hoenke
Peter Nickolaus
Birgit Jung
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La invencion se refiere a nuevas dihidrotienopirimidinas de la formula 1, asi como sus sales, diastereomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos farmacologicamente tolerables, (ver formula 1) que son apropiados para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vias respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema nervioso periferico o central o enfermedades cancerigenas, asi como composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

Description

DIHIDROTIENOPIRIMIDINAS PARA EL TRATAMIENTO D? ENFERMEDADES INFLAMATORIAS La invención se refiere a nuevas dihidrotienopirimidinas de la fórmula 1, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables, que son apropiados para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vías respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema nervioso periférico o central o enfermedades cancerígenas, así como composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. ESTADO DE LA TÉCNICA Los documentos US 3.318.881 y BE 663693 divulgan la preparación de dihidrotieno [3, 2-d] pirimidinas que poseen propiedades cardiovasculares y sedantes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se pudo hallar sorprendentemente que las dihidrotienopirimidinas de la fórmula 1 son apropiadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ello, son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula 1 en los que significan X 0, S, SO o S02, R1 H, alquilo C?-6-, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo C6-?o o aril C6-?o-alquileno C?_6 , heteroarilo Cs-io-alquileno C?-6. R2H o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6í alquinilo C2_ß, un cicloalquilo C3-?o mono- o bicíclico eventualmente puenteado una o varias veces, arilo Cß-io.- un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático, un anillo bicíclico y un arilo Cß-io condensado con un heterociclo C3-10. 0 NRXR2 significan juntos un anillo heterocíclico que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C?_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcanol C?-6 lineal o ramificado y oxo. R3 un radical mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por un anillo Cß-io heterocíclico, cicloalquilo C3- 7, aril C6-?o-alquileno C?-6, heteroaril C5_?o-alquileno C?-.6, un anillo bicíclico condensado que eventualmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S. o R3 significa fenilo eventualmente sustituido, o R3 significa un grupo COR3'7, COCH2R3-8, CONHR3-8 o S02R3-8, en donde R3" H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6 o arilo Cd-io • R3'8alquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cd-io un anillo C3-10 heterocíclico y un anillo bicíclico que eventualmente está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C-6. halógeno, NR3'8'^3'8'2, arilo C6-?o y un anillo C3-10 heterocíclico. en donde significan ^3.8.1 ^ aiqUiio C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 R3'8'2 H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, R4 H, alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4 u oxo, R5 H, alquilo C?_4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, R6 H, alquilo C?--4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, R7 H, alquilo C?_ , alquenilo C2-4, alquinilo C2- , arilo Cß-io u OH, R8 H, alquilo C1-4, alquenilo C2- , alquinilo C2- , arilo Cß-io OH, o R7 y R8 forman juntos oxo; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren los compuestos anteriores de fórmula 1, en los que significan XO, S, SO o S02, R1 H, alquilo C?--6, arilo C6-?o aril C6-?o- alquileno C?_6, heteroaril C5-.?0-alqu?leno C?-6, R2 H o alquilo C?_6, que puede estar sustituido eventualmente 5 con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por haloalquilo C?_6, CN, OR2 x , NR2 2, COOR2 \ CONR2 XR2 2, cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con alquilo C?-4 o con oxo, heterociclo aromático o no aromático eventualmente sustituido con alquilo C?_ , con oxo, con OH o con halógeno, 10 arilo C6~?o eventualmente sustituido con alquilo C?- o con oxo y arilo Ce 10 condensado con un heterociclo C5-6. en donde este sistema de anillos condensado puede estar sustituido eventualmente con alquilo C?_ o con oxo, en donde -Lj R2 1 H o alquilo Ci-ß; que eventualmente esta sustituido con un cicloalquilo C3-7, heterociclo C3_?o o arilo C6-?o eventualmente sustituidos, R2 2 H o alquilo C1-6, o R2 un radical seleccionado de cicloalquilo C3-10 eventualmente puenteado una o varias veces o un cicloalquilo C3-?o que 20 eventualmente puede estar condensado con un anillo arilo Cß- 10 que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, OH, CH2OR2 3, COOR2 3, COR2 3, CONR2 3R2 4, O-alquilo C?_6, O-aralquilo C7- , NR2 3R2 4 y NHCOR2 5, 25 en donde significan R2'3 H o un heterociclo o un alquilo C?_6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado de cicloalquilo C3-7, heterociclo C3_?0 y arilo C6-?0, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C?_6, halógeno, OH y 0-alquilo C?_6, en donde significan R 2. H o alquilo C 1-6/ Rz un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, un anillo C3-10 heterocíclico y alquilo C1-6, que puede estar eventualmente sustituido con OH, o R2 es un grupo de la fórmula la, Y es alquileno C?_6, eventualmente sustituido con uno o dos R2.7 en donde R2'7 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de alquilo d-e, COOH, C0NH2, OR2'1 y COOR2-1; o R2"7 forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono, o R2 arilo Cß-io* q e puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, halógeno, OR2-8, COOR2-8, COR2"10 , NHCOMe, CONR2 -3R2-4, un radical alquileno C?_4 sustituido con NR2-1R2-2 , NR2'1R2"2 , o R2 airlo C6-?of que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por aril Cé-io-alquileno C?_6, heteroaril Cs-io-alquileno C?-6, cicloalquilo C3-7, un cicloalquil C3--7-alquileno C?-4, arilo C6-?0 y un anillo C3-10 heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, COOR2'8, CN, halógeno, OR2'8, NHCOR2-8, oxo, un heterociclo C3-10, un cicloalquil C3-7-alquileno C?_ , un heterociclo C5-?o-alquileno C?-4 y un NR2-XR2'2 -alquileno C?_ , en donde significan R2'8 H, alquilo C?_6, arilo C6-?o. un radical NR2'1R2'2-alquileno C?-4, R2'10 NHR2'10'1 o un anillo C3-?0 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?_4, R2'10-1 H, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, alquilo C?-6 o alquil C?_6-0-alquilo C?_4, o R2 significa alquilo C6-i0f en el que está condensado un heterociclo C3_?o aromático o no aromático, o R2 significa un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, oxo-, CN, alquilo C?_6, alcanol C1-6, aril C6-?o_alquileno C?-6, heteroaril C5-?0-alquileno C?-6, COR2'11, cicloalquil C3-7- alquileno C?- y heterociclo C3-?o-alquileno C?_ , en donde significan R2'11 un radical seleccionado del grupo compuesto por heterociclo C3-?o-alquileno C?_ , cicloalquilo C3-7 y un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?-6, que a su vez puede estar eventualmente sustituido con OH, CH2OH, OMe, NH2, un heterociclo C3-10 o NHCOO-tBu, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2-6 o un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con metilo, o NR1R2 un anillo heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?- , OH y alcanol C?_4, R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3_?o heterocíclico, un cicloalquilo C3-7, un sistema de anillos bicíclicos, condensados, aromáticos o no aromáticos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, N, O, aril C6-?o~alquileno C?_6, heteroaril C5_?o-alquileno C1-6 y CH2-benzo[l, 3] dioxolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de OH, halógeno, alquilo C1-6, O-alquilo C?-6, haloalquilo C1-6 y CO-R3'1, o R3 fenilo que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , alquilen Ci-g-NR3'^3'2, CN, COOR3-1, CONR^R3'2, NR3'^3"2, NHCOR3-1, CF3, OR3'1, halógeno, NHCOR3'1, N02, S02NR3-1R3-2 y alquilen Ci-e—NHCOR3"1, en donde significan R3'1H, alquilo C?_6; alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6. heterociclo C3-?o mono- o bicíclico eventualmente puenteado o radical heterociclo C3-?o-alquileno C?_ , R3'2H, alquilo Ci-ßl, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6. o R3 un grupo de la fórmula lb lb; en los que R3'3un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3_?oheterocíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, oxo, COR3'3'1, COR3'3-2, alquilen C?-6-R3'3'2, CH2CO-pirrolidina y un anillo C3_?0heterocíclico, en donde un átomo de azufre contenido en el anillo heterocíclico puede estar presente eventualmente como óxido o dióxido, en donde significan R3-3-:alquilo C?-6, R3-3'2NH2, NH (alquilo C?-6) , N (alquilo C?_6)2, o R3-3 anillo bicíclico o anillo espiro heterocíclico, o R3 un grupo de la fórmula lc; ic¬ en donde significan A enlace o alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3' H o alquilo C?_6, R3'5un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de cicloalquilo C3-7, arilo Cß-io y un heterociclo C3-10, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo OH, oxo, alquilo C!-6, O-alquilo C?-6, haloalquilo C1-6, o un radical seleccionado de un anillo heterocíclico C3-10 y un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo Ci-, OH, arilo C6-?0, un anillo C3-10 heterocíclico, alquilen C1-6—R3-5'1, O-alquilen C?--6--R3'5,1y NH-alquilen Ci-e-R3'5'1. R3,5,1un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-?cw anillo C3-10 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C-6, o R3 significa un grupo de la fórmula ld; en donde significan D alquinilo C2-4; un radical cicloalquilo C3-?o bicíclico puenteado que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo Ci-6, halógeno, OH, haloalquilo C?-6 y O-alquilo C?_6. R3"6piridinilo; o R3 significa un radical seleccionado del grupo de COR3"7, COCH2R3-8, CONHR3-8, S02R3-8 y un heterociclo condensado con un radical arilo C6-?o que eventualmente puede estar sustituido con metilo, o R3 un grupo de la fórmula le; R3'7H, alquilo C?-6, arilo C6-?o. R3'8radical seleccionado del grupo de alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cß-io»- anillo heterocíclico C3_?o y un anillo bicíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, halógeno, NR3-8,1R3-8-2, arilo C6-?o y un anillo heterocíclico C3-10, R3-8'^ o alquilo C?-6, R3"8- H o alquilo C?-6, R4H, alquilo C?_4 u oxo, R5H o alquilo C?-4, R6H o alquilo C?_4, R7H, alquilo C?_4, arilo C6-?o u OH, R8H, alquilo C?-4, arilo C6-10 u OH, o R7 y R8 forman juntos oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren los compuestos anteriores de fórmula 1, en los que XO, S, SO o S02; con preferencia S, SO o S02, RXH, alquilo C?-4, R2H o alquilo C?-6, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C?-4, CN, OR2-1, NR2-XR2-2, C00R2"1 y CONR2-^2-2 o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, arilo C6_?0 y un anillo C5-10 heterocíclico aromático, eventualmente sustituido con metilo u oxo, R2-1H o alquilo C?-4, R2'2H o alquilo C?_4, o R2 cicloalquilo C3-7, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_4, CH2OR2'3, COOR2-3, CONR2-3R2'4, O-bencilo, NR2'3R2'4 o NHCOR2"5'' R2-3H o alquilo C?_4, R2-4H o alquilo C?-4, R '5cicloalquilo C3_7, un anillo C5-10 aromático heterocíclico o alquilo C1-6, eventualmente sustituido con OH, o R2 un grupo de la fórmula la, 7 Y alquileno C?_4, eventualmente sustituido con uno o dos R ' m 0, 1, 2, R2-7de modo independiente entre sí, alquilo C?_4, COOH, CONH2; o forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono o R arilo Ce_?o, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, CN, halógeno, OR2-8, COOR2"8, COR2'10 y NHCOMe, Realquilo CX-4 o arilo C6-?o, R2-10NHR2-10-1 o un anillo C3-10 no aromático heteroaromático, eventualmente sustituido con alquilo C?_4; con preferencia un anillo C3-10 no aromático heterocíclico que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, R2'1 -1H, ciclopropilo o alquilo C?-6, eventualmente sustituido con O-alquilo C?_4, o R2 arilo C6_10, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C3-10 heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C?-4, COOR2'8, CN, halógeno, OR2-8 y NHCOMe, oxo, o R2 un anillo C5-10 heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo, COR2'11, R2'11un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalguilo C3-7 y un anillo C5-10 heterocíclico aromático o no aromático eventualmente sustituido con uno o varios alquilo C?-4, eventualmente sustituido con OH, OMe, NH2 o NHCOO-tBu, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2-ß, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo o 8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano, o NRXR2 significa en conjunto un anillo C3_?o heterocíclico no aromático que eventualmente está sustituido con metilo, R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C5-10 heterocíclico aromático, aril C6-?o-alquileno C1-6, heteroaril C5-?0-alquileno C?-6 y CH2-benzo [1, 3] dioxolilo, o R3 fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?- , alquilen C?-4-NR3"1R3-2, CN, COOR3-1, CONR3'^3'2, CF3, OR3'1, halógeno, NHCOR3-1, N02, ; R3-^ o alquilo Cx-4, R3'2H o alquilo C?_4, o R3 un grupo de la fórmula lb en donde significan R3"3un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3-10 heterocíclico no aromático, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, oxo, COR3-3'1, COR3'3'2, alquilen CX-4-R3-3-2, CH2CO-pirrolidina, anillo C3_?o heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C3-10 heterocíclico, eventualmente como óxido o dióxido, R3-3'1alquilo Cx-4, R3'3"2NH2, NH (alquilo C?_4) o N (alquilo C?-4)2, o R3'3 un heteroanillo bicíclico condensado o anillo espiro heterocíclico, o R3 significa un grupo de la fórmula lc, lc; en donde significan A enlace o alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3' H o alquilo C?_4, R3'5un radical seleccionado del grupo compuesto por anillo C3_?o heterocíclico o un anillo bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C?_4, OH, arilo C6_?0, anillo C5-10 heterocíclico aromático, alquilen C?-4-R3-5-1, O-alquilen C1-4-R3"5"1, NH-alquilen C1-4--R3'5'1, R3-5-1 un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-?o, anillo C3_?o heterocíclico eventualmente sustituido con alquilo C1-4, o R3 un grupo de la fórmula ld; en donde signi f ican , Dalquinilo C2_4 , R3 ' 6piridinilo , o R3 un grupo COR3 ' 7 , COCH2R3 -8 , CONHR3 - 8 , S02R3 " 8 o un grupo de la fórmula le; .R R3'7H, alquilo C?-4, arilo C6-?0, R3'8alquilo C?-4, cicloalquilo C3-7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-?o, anillo C5-10 heterocíclico y un anillo bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, halógeno, NR3.8.?R3.8.2^ arilo C6-?o y anillo C3_?o heterocíclico no aromático, R3-8'^ o alquilo C?_4, R3-8-2H o alquilo C?-4, R4H, metilo u oxo, R5H o metilo, R6H o metilo, R7H, metilo, fenilo u OH, R8H, metilo, fenilo u OH, o R7 y R8 forman juntos oxo; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables . Se prefieren los compuestos anteriores de fórmula 1, en los que significan, XO, S, SO o SO2; con preferencia S, SO o S02, R1H, metilo, etilo o propilo; con preferencia H y propilo R2H o alquilo C?-6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH y CONMe2, o R2 alquilo C?_6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo u oxo, o R2 cicloalquilo C3-7, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, OR2'3, CH2OR2'3, COOH, CONR2 3R2 CONH-'Bu, O-bencilo, NR2 3R2 4 y NHCOR2 5, en donde significan R2 3H o metilo , R2 4H o metilo, R2 5CH2C (CH3) 3, CH2C (CH3) 2 (CH2OH) , ciclopentilo, tetrahidrof uranilo, pirrolilo, pirazolilo, ímidazolilo o isoxazolilo, o R2 un grupo de la formula 1a, Y alquileno Cx 4, eventualmente sustituido con uno o dos R R2 7de modo independiente entre si, alquilo C?- , COOH, CONH2; o R2 forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbociclico con 3 átomos de carbono, o R2 arilo Ce-io, que eventualmente puede estar sustituido con uno o vanos radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, tere-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, 0-fen?lo, COOH, COOMe, COR2 10, NHCOMe y morfolmil-alquileno Ci 4, en donde significan R2 10NH2, NHMe, NH-1Pr, NH-ciclopropilo, NHCH2CH2OMe o un anillo C3-?0 heterociclico no aromático que puede contener uno, dos o tres heteroatomos seleccionados del grupo oxigeno y nitrógeno; con preferencia NH2, NHMe, NH-1Pr, NH-ciclopropilo, NHCH2CH2OMe, morfolmilo o metil- piperazinilo, o R2 arilo C6-?o/ que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C3_?o heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por metilo, terc-bu tilo, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt y NHCOMe, oxo; con preferencia fenilo, imidazolidinilo, eventualmente sustituido con metilo u oxo; o R2 un anillo C5-10 heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo y COR2,11, en donde R2'11 un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, furano, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o con uno o varios radicales del grupo CH2C(CH3)3, C(CH3) (CH2OH) , CH2OMe, C(CH3)2NH2 y C (CH3) 2NHCOO-tBu, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2-6> indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo y 8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano, o NR1R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, R3H o un radical seleccionado del grupo compuesto por piridinilo, pirimidinilo, bencilo y CH?-benzo [1,3] dioxolilo, o R3 fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR3"1COR3-2, CONR3"^3"2, N02, SONMe2 y CH2NHCOMe, en donde significan, R3'1H, alquilo C?-6 o un heterociclo C3-10 mono- o bicíclico eventualmente puenteado, R3'2H o alquilo C1-6, o R3 un grupo de la fórmula Ib lb; con preferencia en los que R3'3un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH3, CONH2, CH2Net2, CH2CH2NMe2, CH2CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1, 1-dióxido y tiazolidinil-1, 1-dióxido, o R3'3 significa un radical de la fórmula o R significa un grupo de la fórmula le, en los que A enlace o alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3'4H o metilo, R3'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciciohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-3-ona, tetrahidro-tiofen-1, 1-dióxido y 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octano, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH2)0-R3'5'1, O- (CHzJo-R3'5'1 y NH- (CH2)0-R3-5 en donde significan, o 0, 1 ó 2 ,R3'5-1un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo e imidazolidin-2-ona, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, o R3 significa un grupo de la fórmula Id; ld; con preferencia en los que Dalquinilo C2-4, R piridinilo, o R significa un grupo COR 3.7 COCH2R3 " 8 , CONHR3 ' 8 , S02R3' 8 o un grupo de la fórmula le; con preferencia en los que R3-7H, metilo o fenilo, R3'8un radical seleccionado del grupo compuesto por iso-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, furanilo y azabiciclo [2.2.2 ] octanilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, pirazolilo, imidiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, fenilo, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, cloro, NH2, NMe2, fenilo y morfolinilo, R4H, metilo u oxo, R5H o metilo, R6H o metilo, R7H, metilo u OH; con preferencia H o metilo, R8H, metilo u OH, con preferencia H o metilo, o R7 y R8 forman juntos oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren los compuestos anteriores de fórmula 1, en los que XS, SO o S02, RXH, metilo o etilo, R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por H, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o NR-'-R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por R un radical seleccionado del grupo compuesto por R H, metilo u oxo, R5H o metilo, R6H o metilo, RH o metilo, R8H o metilo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren particularmente los anteriores compuestos de la fórmula 1, en donde X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y RXH, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren en particular los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y XSO, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde R1, R2, R3, R4 y X tienen el significado mencionado con anterioridad y R5, R6, R7 y R8 H; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 y X tienen el significado mencionado con anterioridad y RH, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde R1, R3, R4 , R5, R6, R7, R8 y X tienen el significado mencionado con anterioridad y en los que R2 arilo Cß-iOí que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C?-6, haloalquilo C?-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 , NR2'8R2'9, NHCOR2'8, SR2'8, SOR2'8, S02R2'8 y S?2NR2'8R2'9 o R2 arilo C6-i0/' que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por aril C6-?o-alquileno C?_6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, arilo Cß-io y un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, COOR2-8, CN, halógeno, OR2-8 , NHCOR2-8, oxo, un cicloalquil C3_7-alquileno C1-4, un heterociclo-alquileno C1-4 y un NR2-1R2-2-alquileno C?_4, en donde significan R2-8H, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, un NR2,1R2-2-alquileno C?-4 o arilo C6-?o, R2'9H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2.6, R2-10NHR2"10-1, alquilen C?-6-0-alquilo C?-4, o un anillo C3_?o heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?_4, R2'10-1H, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3_7, o R2 significa alquilo Cß-io r en el que está condensado un heterociclo C3_?0 aromático o no aromático, o R2 arilo C6-?or que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6_0 y un anillo C3_?o heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, haloalquilo C?_4 CN, halógeno, OR2"8, COOR2-8, COR2"10 NR2'8R2-9, NHCOR2-8, SR2-8, SOR2'8, S02R2-8, S02NR2-8R2"9 y oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 significa arilo Cß-iOf eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, CN, halógeno, OR2'8, COOR2"8, COR2-10 NR2"8R2"9, NHCOR2-8, SR2-8, SOR2'8, S02R2,8 y S02NR2-8R2-9' R2-8H, alquilo CX-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o arilo C6-?o? R2'9H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, R2'10NHR2-10-1 alquilen C?-6-O-alquilo C?-4, o un anillo C3-10 heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C?-4, R2-10-1H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6r alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-7,o R2 significa arilo C6-10, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Ce-io y un anillo C3-10 heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C?_6, alquenilo C2-6Í alquinilo C2-6.- haloalquilo C?-4, CN, halógeno, OR2-8, COOR2"8, COR2'10 NR2'8R2-9, NHCOR2-8, SR2-8, SOR2'8, S02R2-8, S02NR2-8R2'9 y oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 arilo Cd-io, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, CN, halógeno, OR2-8, COOR2"8, COR2"10 y NHCOMe en los que R2'8alquilo C?-4 o arilo C6_?0, R2-10NHR2-10-1, morfolinilo, metil-piperazinilo, R2'10'^, ciclopropilo o alquilo C?_4, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de O-alquilo C?-4, OH o arilo Cd-io, o R arilo Cß-io/ que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?-4, COOR2'8, CN, halógeno, OR2-8, NHCOMe y oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde significan R2 arilo C6-?o, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-fenilo, COOH, COOMe, COR2-10 y NHCOMe , así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 es así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2H, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables . Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde significan R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-ß con preferencia alquilo C?-6; con preferencia especial propilo, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C?-6, CN, OR2-1, NR2-XR2-2, COOR2-1, NHCOR2"1, SR2'1, SOR2'1, SO2R2'1, y CONR2'1R2-2, con preferencia con un radical seleccionado del grupo haloalquilo C?_ , CN, OR2,1, NR2,1R2-2, COOR2' y CONR2,1R2-2 o que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-7, arilo Cß-io y un anillo C3-10 heterocíclico aromático que eventualmente puede estar sustituido, a su vez, con alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6 u oxo; con preferencia con metilo u oxo, en los que R2'1H o seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_4, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_6, con preferencia H o alquilo C?-4, R2'2H o seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_4- alquenilo C2-6 o alquinilo C2_6, con preferencia H o alquilo C?_ , así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2_6, con preferencia alquilo C?-6; con preferencia especial propilo, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_6 CN, OR2'1, NR2'^2'2, NHCOR2"1, SR2"1, SOR2"1, SO2R2-1, S02NR2"1R2-2, COOR2-1 y CONR2"^2'2 o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, arilo Cß-io y un anillo C3-?o heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 u oxo, R2,1H, alquilo C?_6, alquenilo C-6 o alquinilo C2-6, R2'2H, alquilo C?-6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2_6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 alquilo C?-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C1-4, CN, OR2-1, NR -XR2-2, COOR2-1 y CONR2"^2"2 o que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-7, arilo Ce-io y un anillo C3_?o heterocíclico aromático que puede estar eventualmente sustituido, a su vez, con metilo u oxo, en los que R2'1H o alquilo C?-4, R2'2H o alquilo C?-4, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R2 alquilo C?_6, con preferencia propilo, con preferencia especial, n-propilo, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH y CONMe o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, eventualmente sustituido con metilo u oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde significan R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por etilo, n-propílo, iso-propilo, n-butilo, .n-pentilo, n-hexilo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde significan R2 arilo C6-10. que eventualmente puede estar sustituido en posición meta con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C?_4, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 y NHCOMe, en donde R -2e. alquilo R2.10NHR2.10.1 Cií-- . o arilo C 6-10/ morfolinilo, metil-piperazinilo, R2-10'1H, ciclopropilo o alquilo C?- , en donde el alquilo C?-4 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo O-alquilo C?-4, OH y arilo C6-i0 o R2NH (R2-10-1) , ciciohexilo, o NR^-R un anillo C5-6 heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por pirrolidina y piperazina, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, OH y C?--alcanol, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, alquilen C?-6--NR3-1R3-2, CN, halógeno, OR3-1, COOR3-1, SOzNR3-^3'2 y alquilen C?-6—NHCOR3'1, en donde significan R3'1H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6/ R3'2H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 fenilo que puede estar eventualmente sustituido en posición para con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_ , alquilen Ci-e-NR3"^3,2, CN, halógeno, OR3"1, COOR3-1, CONR3-^3"2, NR3'^3-2, NHCOR3-1, N0 , SR3"1, SOR3'1, S02R3,1, SOzNR3-^3"2 y alquilen Ci-e-NHCOR3"1, en los que significan R3-1H, alquilo C?_6, alquenilo C-e o alquinilo C2-6/ R3-2H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R3 significa fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, alquilen C?-4-NR3-1R3-2, CN, COOR3-1, CONR3-^3'2, CF3, OR3-1, halógeno, NHCOR3-1, N02, S02NR3-1R3-2 y alquilen C?-4-NHCOR3-1, en los que significan R3"1H o alquilo C?_4, R3'2H o alquilo C?_4, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y R3 fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, N02, SONMe2 y CH2NHCOMe, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 14, en donde R3 es un grupo de la fórmula lb lb; con preferencia en los que R3'3 un anillo C3-0 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, oxo, COR3'3'1, COR3'3'2, alquilen d-6-R3-3-2, CH2CO-pirrolidina y un anillo C3-10 heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C3-?0 heterocíclico también como óxido o dióxido, en donde R3'3-1alquilo C-6, R3"3'2NH2, NH (alquilo C?_6) o N (alquilo C?-6)2, o R3'3 un anillo bicíclico o un anillo espiro heterocíclico, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 es un grupo de la fórmula lb lb; con preferencia en donde significan R3-3 un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH3, CONH2, CH2Net2, CH2CH2NMe2, CH2CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1 , 1-dióxido y tiazolidinil-1 , 1-dióxido, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 es un grupo de la fórmula le; le; con preferencia en los que A enlace o alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3' H o alquilo C?-6, R3'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, arilo C6-?o y un heterociclo C5-10, que también puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, OH, oxo, alquilo C?_6, O-alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, un anillo C3-?o heterocíclico y un anillo bicíclico, en donde estos radicales pueden estar en cada caso eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por oxo, alquilo C1-6, OH, arilo Ce-io/ un radical heterocíclico, alquilen C?-6-R3"5-1, O-alquilen Ci-e-R3'5'1 y NH-alquilen Ci-e-R3"5'1, o R3'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por anillo heterocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C?-6, OH, arilo, un anillo heterocíclico, alquilen C?-6-R3'5'1, O-alquilen d-e-R3-5'1, NH-alquilen Ci-g-R3"5-1, en donde significan R3"5-1 un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cß-xo y anillo C3_?0 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C1-6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables.
Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 es un grupo de la fórmula lc; lc; con preferencia en los que A enlace o alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3'4H o metilo, R3'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciciohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolid in-3-ona, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octano, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH2)0-R3"5'1, 0-(CH2)0-R3-5-1, NH- (CH2)0-R3'5'1/ ó 0, 1 ó 2, R3"5'1 un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo y imidazolidin-2-ona, eventualmente sustituido con metilo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 es un grupo de la fórmula Id; ld; con preferencia en los que D alquinilo C2_4, R ,3J.'6b piridinilo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Se prefieren especialmente los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado mencionado con anterioridad y en donde R3 es un grupo de la fórmula le; le; con preferencia en los que R3-7H, halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6 o haloalquilo C?-6, R3'8H, OH, halógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo C?_6, O-alquilo C?_ 6, arilo C6-10/ un anillo C3-10 heterocíclico y un anillo bicíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, alquilo C?-6, OH, haloalquilo C?.6 y O-alquilo C?_6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. Asi mismo son objeto de la presente invención los siguientes productos intermediarios de la síntesis para los compuestos según la invención: - compuestos de acuerdo con la fórmula VIII según la vía de preparación B de acuerdo con el Esquema 1 - compuestos de acuerdo con la fórmula IV y V según la vía de preparación A de acuerdo con el Esquema 1 - compuestos de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con el Esquema 1 - compuestos de acuerdo con la fórmula IV, VI, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 2 - compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 3 compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII y IX de acuerdo con el Esquema 4 - compuestos de acuerdo con la fórmula V, VI, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 5 - compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 6 - compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII, VIII, XI y XII de acuerdo con el Esquema 7 - compuestos de acuerdo con la fórmula I y II de acuerdo con el Esquema 8 - compuestos de acuerdo con la fórmula II y III de acuerdo con el Esquema 9 - compuestos de acuerdo con la fórmula V, VI, VIII y X de acuerdo con el Esquema 10 - compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 11 - compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 12 _ compuestos de acuerdo con la fórmula II, III, IV y V de acuerdo con el Esquema 13 - compuestos de acuerdo con la fórmula IV, V, VII, VIII, IX y X de acuerdo con el Esquema 14, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X tienen los significados antes definidos y en donde R9, R10, R11, R12 son, en cada caso de modo independiente entre sí, un radical seleccionado del grupo compuesto por H, halógeno, alquilo Cx- 6, haloalquilo C?_6, arilo Cß-ioz cicloalquilo C3_7, heterociclo C3-10 aromático o no aromático, aril C6-?o_alquileno C?_6, cicloalquil C3_7-alquileno C?-6 y heterociclo C3-?0-alquileno C1-6, ue eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por OH, oxo, alquilo C?_6, fenilcicloalquilo C3-7, heterociclo C3-7 y halógeno, y en donde R13 está seleccionado del grupo compuesto por OH, halógeno, O-alquilo C1-6, alquilo C?-6, fenilo y cicloalquilo C3-7 y heterociclo C3- . Objeto preferido de la presente invención los siguientes productos intermediarios de la síntesis para los compuestos según la invención: - compuestos de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con el Esquema 1 - compuestos de acuerdo con la fórmula VI, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 2 - compuestos de acuerdo con la fórmula VII y VIII de acuerdo con el Esquema 3 - compuestos de acuerdo con la fórmula VII y IX de acuerdo con el Esquema 4 - compuestos de acuerdo con la fórmula VI, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 5 - compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 6 - compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII, XI y XII de acuerdo con el Esquema 7 - compuestos de acuerdo con la fórmula I y II de acuerdo con el Esquema 8 - compuestos de acuerdo con la fórmula II y III de acuerdo con el Esquema 9 - compuestos de acuerdo con la fórmula X de acuerdo con el Esquema 10 - compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 11 - compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 12 - compuestos de acuerdo con la fórmula II, III, IV y V de acuerdo con el Esquema 13 - compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII, IX y X de acuerdo con el Esquema 14. TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS En la medida que no se indique de otro modo, todos los sustituyentes son independientes uno de otro. Si en un grupo debieran estar, p. ej . , varios grupos alquilo C?-6Como sustituyentes, entonces, en el caso de tres sustituyentes, alquilo C?_6 podría significar, independientemente uno de otro, una vez metilo, una vez n-propilo y una vez terc-butilo. En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en forma de una fórmula estructural. En este caso, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se entiende como el punto de enlace al radical de la molécula. Además, el siguiente átomo del sustituyente en el punto de unión se entiende como el átomo con el número de posición 1. De esta manera, por ejemplo se representan los radicales N-piperidinilo (I), 4-piperidinilo (II), 2-tolilo (III), 3-tolilo (IV) y 4-tolilo (V) : Si en la fórmula estructural del sustituyente no se encuentra ningún asterisco (*), entonces se puede separar en el sustituyente todo átomo de hidrógeno y la valencia que queda libre con ello puede servir como lugar de unión al radical de una molécula. De esta manera, por ejemplo VI puede tener el significado de 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo y bencilo .
Por "alquilo C?-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, y por "alquilo C?-4" se entienden grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-bu tilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y ter. -butilo, etc. Por "alquileno Ci-e" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno C?-4" se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1, 1-dimetiletileno, 1, 2-dimetiletileno, pentileno, 1, 1-dimetilpropileno, 2 , 2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1 , 3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propilo comprende también 1-metiletileno y butileno comprende 1-metilpropileno, 1, 1-dimetiletileno, 1, 2-dimetiletileno . Si la cadena de carbonos está sustituida con un radical que junto con uno o dos átomos de carbono de la cadena de alquílenos forma un anillo carbocíclico con 3, 5 ó 6 átomos de carbono, entonces están comprendidos los siguientes ejemplos de anillos: Por "alquenilo C2-6" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenilo C2- ", grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que al menos presenten un enlace doble. Se prefieren grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo comprenden todas las formas isoméricas posibles de los restos respectivos. De esta manera, propenilo comprende, por ejemplo, 1-propenilo y 2-propenilo, butenilo comprende 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, etc. Por "alquenileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno C2-4" se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1, 1-dimetiletenileno, 1/2-dimetiletenileno, pentenileno, 1, 1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1, 2-dimetilpropenileno, 1/3-dimetilpropenileno o hexenileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende 1-metiletenileno y butenileno comprende 1-metilpropenileno, 1 , 1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno . Por el término "alquinilo C2-6" (también siempre que sean componente de otros restos) se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el término "alquinilo C2-4", grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un triple enlace. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1-propinilo y 2- propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1-propinilo, l-metil-2-propinilo, etc. Por "alquinileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2-4" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1 , 1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1, 2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende 1-metiletinileno y butinileno comprende 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno . Por "arilo" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden sistemas cíclicos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: fenilo o naftilo, un radical arilo preferido es el fenilo. Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Por "aril-alquileno C?-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un sistema de anillos aromáticos con 6 o 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: bencilo, 1- o 2-feniletilo o 1-o 2-naftiletilo . Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Por "heteroaril-alquileno C?_6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden -a pesar de que ya están comprendidos en "aril-alquileno C?_6- grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un heteroarilo . Un heteroarilo de este tipo comprende compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que contienen tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan: Siempre que no se describa de otra manera, estos heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-bu tilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Para los heteroaril-alquilenos C?_6 se mencionan los siguientes ejemplos: Por "haloalquilo C?-d" (también siempre que sean componente de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono carbono, que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Por "alquilo C?-4" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3. Por "cicloalquilo C3-7" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Siempre que no se describa de otra manera, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, tercbutilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Por "anillos heterocíclicos" o también "heterociclo" se entienden anillos heterocíclicos saturados o insaturados de cinco, seis o siete miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno, con la molécula. A pesar de estar comprendido por "anillos heterocíclicos" o "heterociclo", el término "anillos heterocíclicos no aromáticos" define anillos insaturados de cinco, seis o siete miembros. Como ejemplos se mencionan: A pesar de estar comprendidos por "anillos heterocíclicos" o "heterociclo", el término "anillos heterocíclicos aromáticos" o "heteroarilo" define compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, y que contienen tantos enlaces dobles que se forma un sistema aromático. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan: Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo heterocíclico (o "heterociclo) puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan.
Por "anillos bicíclicos" se entienden anillos bicíclicos de ocho, nueve o diez miembros que pueden contener eventualmente uno o varios heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno. En este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono del anillo o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. A modo de ejemplo se mencionan A pesar de estas comprendido por "anillos bicíclicos", el término "anillos bicíclicos condensados" define anillos bicíclicos en los que el puente que separa los anillos significa un enlace simple directo. Como ejemplo de un anillo bicíclico condensado se mencionan: A pesar de estar comprendido por "anillos bicíclicos", el término "heteroanillos bicíclicos condensados" define heteroanillos bicíclicos de 5-10 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y en los que el puente que separa los anillos significa un enlace simple directo. A modo de ejemplo se mencionan pirrolizina indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, Por "anillos espiro heterocíclicos" (espiro) se entienden anillos espirocíclicos de 5-10 miembros que pueden contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo oxo, metilo o etilo. Como ejemplo se mencionan: "Halógeno" representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados halógenos preferidos. Los compuestos de fórmula general 1 pueden tener grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo y/o grupos básicos, como por ejemplo funciones amino. Por esto, los compuestos de fórmula general 1 pueden presentarse como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente útiles, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente útiles, como hidróxidos de metales alcalinos o alcalmotérreos o carbonatos, hidróxidos de cinc o amonio o aminas orgánicas, como por ejemplo dietilamma, trietilamma, trietanolamina, entre otros. Como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula 1 pueden convertirse en sus sales, especialmente para aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológica y farmacológicamente compatibles. Por una parte, estas sales pueden presentarse como sales de adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente compatibles de los compuestos de fórmula 1 con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otra parte, el compuesto de la fórmula 1, en el caso de que R sea igual a hidrógeno, puede transformarse, mediante reacción con bases inorgánicas, también en sales fisiológica y farmacológicamente compatibles con cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos en calidad de contraión. Para la síntesis de las sales de adición de ácidos se consideran, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico o ácido maleico. También pueden utilizarse mezclas de los ácidos previamente mencionados. Para la preparación de las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de la fórmula 1, en la que R significa hidrógeno, entran en consideración, preferentemente, los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, siendo preferidos los hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos, en especial del sodio y potasio, siendo especialmente preferidos hidróxido de sodio y potasio. Dado el caso, los compuestos de fórmula general (1) pueden convertirse con un ácido inorgánico u orgánico en sus sales, especialmente para aplicación farmacéutica, en sus sales de adición de ácidos farmacológicamente inocuos. Para esto se consideran como ácidos, por ejemplo, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido málico o ácido cítrico. También pueden utilizarse mezclas de los ácidos previamente mencionados. OBJETO DE LA INVENCIÓN SON LOS COMPUESTOS RESPECTIVOS, DADO EL CASO EN FORMA DE ISÓMEROS ÓPTICOS individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de tautómeros, así como en forma de bases libres o de las sales de adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente inocuos, como por ejemplo sales de adición de ácidos con haluros de hidrógeno, por ejemplo cloruro o bromuro de hidrógeno, o ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico. Los compuestos según la invención pueden presentarse como racematos, pero también pueden obtenerse como enantiómeros puros, es decir, en forma (R) o (S) . Se prefieren los compuestos que se presentan como racematos y/o como forma (S) . Objeto de la invención son los compuestos respectivos, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de tautómeros, así como en forma de bases libres o de las sales de adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente inocuos, como por ejemplo sales de adición de ácidos con haluros de hidrógeno, por ejemplo cloruro o bromuro de hidrógeno, o ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico. Disposiciones de sintesis : EJEMPLOS Esquema 1 : SÍNTESIS DE [2- (4-FENIL-PIPEPAZIN-I-IL) -6 ,7-DIHIDRO-TIENO[3.2- D]PIRIMIDIN-4-IL] -PRQPIL-AMINA POR MEDIO DE LA VÍA DE SÍNTESIS A (1) (ESQUEMA 1) 2- (4-Fenil-piperazin-l-il) -6, 7-dihidro- ieno [3 ,2-d]pirimidin-4-ol (IV): Se disponen 6.4 g (39 mmol) de N-fenilpiperazina (III) en 2.2 ml de ácido acético glacial, se calienta hasta 125 °C, luego se añaden 3.2 g (15 mmol) de 2-etilsulfanil-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II), y se calienta hasta 175 °C. Al cabo de 1.5 horas se agita el sólido producido con agua, se filtra por succión, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 4.3 g de producto (91%) en forma de polvo. 4-Cloro-2- (4-fenil-piperazin-l-il) -d .7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (V): Se combinan 4.3 g (13.7 mmol) de 2- (4-fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (IV) y 25 ml de oxicloruro de fósforo y se agita durante 5 horas a 120 °C. El oxicloruro de fósforo se evapora, el residuo se mezcla con agua helada y diclorometano. La fase orgánica se separa y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con agua, se filtra por succión y se seca. Se obtienen 5.6 g del producto (100%) en forma de polvo. [2- (4-Fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro- ieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -propil-amina (I) (Ejemplo 27): Se mezclan 0.83 g (2.5 mmol) de 4-cloro-2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (V) con 8.3 ml de n-propilamina, se hacen reaccionar 0.2 horas a 130 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con diclorometano. La fase orgánica se evapora, el residuo se cristaliza. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se evapora hasta sequedad. Las sustancias sólidas se combinan y se agitan con metanol. Se obtienen 0.68 g del producto (76%) en forma de polvo . SÍNTESIS DE [ 2 - ( 4 -FENIL-PIPERAZIN- l - IL) - 6 . 7 -DIHIDRQ-TIENQ [ 3 . 2 - D] PIRIMIDIN- 4-IL] -PROPIL-AMINA POR MEDIO DE LA VÍA DE SÍNTESIS B (ESQUEMA i). 6.7-Dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-2.4-diol (VI): Se disponen 3.5 g (16.33 mmol) de 2-etilsulfanil-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II) en 70 ml de ácido clorhídrico 1 N, se hace reaccionar durante 0.75 horas a 150 °C en el microondas (14 x 0.250 g en 5 ml de ácido clorhídrico) . Luego se deja reposar la mezcla de reacción durante 7 horas a temperatura ambiente. Se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 2.6 g del producto VI (95%) en forma de polvo. 2.4-Dicloro-tieno [3.2-d] pirimidina (VII): Se suspenden 2.4 g (14.1 mmol) de 6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-2.4-diol (VI) en 14 ml de oxicloruro de fósforo, se mezclan con 4.5 ml (28.2 mmol) de dietilanilina y se agita durante 22 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua helada, el precipitado producido se filtra por succión y se lava con agua. El precipitado se disuelve en diclorometano, el agua existente se separa por medio de un separador de fases. La fase orgánica se evapora hasta sequedad. Se obtienen 2.5 g del producto VII (85%) . (2-Cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (VIII): Se disponen 10.4 g (50.2 mmol) de 2.4-dicloro-tieno [3.2-d] pirimidina (VII), 8.2 ml (100 mmol) de N-propilamina y 17.5 ml (100 mmol) de N-etildiisopropilamina en 100 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora. El residuo se mezcla con 100 ml de agua y se trata en baño de ultrasonido. La sustancia sólida se filtra por succión, se seca y se agita con 50 ml de éter de petróleo. Se obtienen 10.0 g del producto VIII (86%) en forma de polvo. [2- (4-Fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -propil-amina (Ejemplo 27) (I): Se disponen 9.7 g (42.3 mmol) de 2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (VIII) y 25.7 ml (169.2 mmol) de 1-fenilpiperazina (III) en 200 ml de dioxano (realización en 10 porciones), luego se hace reaccionar durante 1 hora a 160 °C en el microondas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con 250 ml de agua. A continuación, se filtra por succión, se lava con agua y se seca. El residuo se agita con acetonitrilo, luego se recristaliza en isopropanol. Se obtienen 8.3 g del producto (I) (55%) en forma de polvo (punto de ebullición 121 °C) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.22 (2H, t) ; 6.97 (2H, d) ; 6.79 (ÍH, t); 6.43 (2H, t) ; 3.81-3.69 (4H, m) ; 3.37-3.19 (4H, m) ; 3.19-3.09 (4H, m) ; 2.99 (2H, t); 1.62-1.47 (2H, m) ; 0.87 (3H, t) . Los siguientes ejemplos se preparan por medio de la vía de síntesis A (Esquema 1) análogamente a los descritos con anterioridad (se describe en cada caso sólo la última etapa de síntesis, es decir, la reacción de V con una amina para formar el producto I) : Ciciohexil- [2- (4-fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -amina (Ejemplo 16) (I): Se disponen 0.300 g (0.90 mmol) de 4-cloro-2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (V) en 4 ml de ciclohexilamina, luego se hace reaccionar durante 0.1 horas a 130 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se agita con agua y se filtra por succión. Se obtienen 0.120 g del producto I (34%) en forma de polvo. XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.22 (2H, t) ; 6.97 (2H, d) ; 6.79 (ÍH, t ) ; 6.08 (ÍH, d) ; 3.93-3.81 (ÍH, m) ; 3.80-3.69 (4H, m) ; 3.22 (2H, t); 3.18-3.11 (4H, m) ; 2.98 (2H, t) ; 1.92-1.79 (2H, m) ; 1.79-1.66 (2H, m) ; 1.66-1.55 (ÍH, m) ; 1.37-1.21 (4H, m) ; 1.18-1.04 (ÍH, m) . (3-Cloro-fenil) - [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -amina (Ejemplo 10) (I): Se reúnen 0.320 g (0.96 mmol) de 4-cloro-2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (V) 1.0 ml (9.5 mmol) de 3-cloro-fenilamina y 0.33 ml (1.92 mmol) de diisopropiletilamina, se hacen reaccionar durante 0.5 horas a 130 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se mezcla con acetato de etilo y se extrae en medio ácido. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se mezcla con acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético. La fase que contiene el producto I se purifica por medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb, RP-C18, 300 A, 10 µm, 21.4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico (A) , agua + 0.13% de ácido fórmico (B) ) gradiente: minutos eluyente A % eluyente B 0 10 90 4.9 10 90 27 100 0 32 100 0 32.5 10 90 37.5 10 90 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.101 g del producto en forma de polvo. 2H RMN (400 MHz, DMSO): 8.63 (ÍH, s); 7.87 (ÍH, t) ; 7.60 (ÍH, dd) ; 7.31 (ÍH, t); 7.26-7.20 (2H, m) ; 7.05-7.01 (ÍH, m) ; 6.99 (2H, d) ; 7.80 (ÍH; t); 3.81-3.76 (4H, m) ; 3.22-3.15 (4H, m) ; 3.10 (2H, t) . (3-Metoxi-fenil) - [2- (4- enil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -amina (Ejemplo 11) (I): Se reúnen 0.320 g (0.96 mmol) de 4-cloro-2- (4-fenil-piperazin-l-il ) -6.7-dihidro-tieno [ 3.2-d] pirimidina (V), 1.5 ml (13.1 mmol) de 3-metoxi-fenilamina y 0.33 ml (1.92 mmol) de diisopropiletilamina, se hacen reaccionar 0.5 horas a 130 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se purifica cromatográficamente a través de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb, RP-C18, 300 A, 10 µm, 21.4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico (A), agua + 0.13% de ácido fórmico (B) ) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 10 90 4.9 10 90 27 100 0 32 100 0 32.5 10 90 37.5 10 90 Se obtienen 0,095 g del producto (23%) en forma de polvo (punto de ebullición 133-135 °C) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 8.37 (ÍH, s); 7.36 (ÍH, t); 7.26- 7.14 (4H, m) ; 6.98 (2H, d) ; 6.80 (ÍH, t); 6.57 (ÍH, dd) ; 3.82-3.76 (4H, m) ; 3.75 (3H, s); 3.32-3.24 (2H, m) ; 3.21- 3.15 (4H, m) ; 3.09 (2H, t) . Fenil- [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -amina (Ejemplo 18) (I): Se reúnen 0.300 g (0.90 mmol) de 4-cloro-2- (4-fenil-piperazin-l-il) -6.7-d?h?dro-t?eno [3.2-d] pirimidina (V) y 3 ml de fenilamina, luego se hacen reaccionar 0.3 horas a 130 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Se obtienen 0.18 g del producto I (51%) (punto de ebullición 174-175 °C) . *H-RMN (400 MHz, DMSO): 8.59 (ÍH, s); 7.63 (2H, d) ; 7.31 (2H, t); 7.22 (2H, t) ; 7.03 (ÍH, t) ; 6.99 (2H, d) ; 6.80 (ÍH, t); 3.83-3.73 (4H, m) ; 3.31 (2H, t); 3.23 (4H, m) ; 3.12 (2H, t) . Los siguientes ejemplos se preparan por medio de la vía de síntesis B (Esquema 1) análogamente a lo anterior (sólo se describe en cada caso la última etapa de síntesis (reacción de VIII con III para dar el producto I): {2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro- ieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (I) (Ejemplo 37): Se disponen 0.250 g (1.1 mmol) de 2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (VIII), 0.700 g (3.6 mmol) de 1- (4-clorofenil) - piperazina (III) y 0.400 ml (2.3 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de dioxano, luego se hace reaccionar durante 1.5 horas a 160 °C en el microondas. La mezcla de reacción se combina con agua bajo enfriamiento con hielo, se trata en baño de ultrasonido. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y éter de petróleo y se seca. Se obtienen 0.300 g del producto I (72%) en forma de polvo. X RMN (400 MHz, DMSO): 7.24 (2H, d) ; 6.98 (2H, d) ; 6.42 (ÍH, t); 3.79-3.70 (4H, m) ; 3.23 (2H, t) ; 3.19-3.11 (4H, m) ; 2.98 (2H, t); 1.61-1.47 (2H, m) ; 0.87 (4, 3H) . {2- [4- (4-Hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (I) (Ejemplo 39): Se disponen 0.400 g (1.7 mmol) de 2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (VIII), 1.55 g (8.7 mmol) de 1- (4-hidroxifenil) -piperazina (III) y 0.610 ml (3.5 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de dimetilformamida, se hacen reaccionar durante 2 horas a 160 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía a través de un cartucho con 10 g de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1. Se obtienen 0.370 g del producto I (57%) en forma de polvo. XH RMN (400 MHz, DMSO): 8.80 (ÍH, s); 6.82 (2H, d) ; 6.66 (2H, d) ; 6.39 (ÍH, t); 3.76-3.69 (4H, m) ; 3.23 (2H, t) ; 3.02-2.92 (6H, m) ; 1.60-1.48 (2H, m) ; 0.86 (3H, t). { IR, 2R) -2-benciloxi-ciclopentil) - [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -amina (quiral) (Ejemplo 112) (I) : Se disponen 0.450 g (1.2 mmol) de ( IR, 2R) -2-benciloxi-ciclopentil) - (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [ 3.2-d] pirimidin-4-il) -amina (guiral) (VIII) y 0.760 ml (5.0 mmol) de 1-fenil-piperazina (III) en 5 ml de dioxano, luego se hace reaccionar durante 1 hora a 160 °C en el microondas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa por medio de un separador de fases y se evapora hasta sequedad. El producto crudo I se purifica por cromatografía a través de un cartucho con 100 g de gel de sílice con mezcla de solventes éter de petróleo/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0.540 g del producto I (89%) (punto de ebullición 100-105 °C) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.36-., 18 (7H, m) ; 6.91 (2H, d) ; 6.79 (ÍH, t); 6.39 (ÍH, d) ; 4.59-4.40 (3H, m) ; 3.95-3.89 (ÍH, m) ; 3.79-3.69 (4H, m) ; 3.23 (2H, t) ; 3.11-3.03 (4H, m) ; 2.99 (2H, t) ; 2.11-2.00 (ÍH, m) ; 1.93-1.79 ,1H, m) ; 1.77-1.50 (4H, m) Esquema 2 : Para síntesis ver US 3.318.881 IV VI Vil Amina A SÍNTESIS DE ÁCIDO 4- [4- (4-CICLQHEXILAMINO-6.7-DIHIDRO-TIENQ[3.2-D]PIRIMIDIN-2-IL) -PIPERAZIN-1-IL] -BENZOICO (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 2) Éster etílico del ácido 4- [4- (4-ciclohexilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperasin-1-il] -benzoico (VI) : Se disponen 2.1 g (7.8 mmol) de (2-cloro-6.7-dihidro- tieno [3.2-d] pir imidin- 4-il) -ciciohexil -amina (IV) , 3.1 g (13.2 mmol) de éster etílico del ácido 4-piperazin-l il-benzoico (V) y 2.9 ml (16.5 mmol) de diisopropiletilamina en 20 ml de dioxano, luego se hace reaccionar durante 4 horas bei 160 °C en el microondas. La sustancia producida se filtra por succión, se evapora la lejía madre. El residuo se extrae con agua y acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo VI se cristaliza con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. Se obtienen 2.3 g del producto (62%) . Ácido 4- [4- (4-ciclohexilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzoico (VII) (Ejemplo 106): Se disponen 2.3 g (4.8 mmol) de éster etílico del ácido 4- [ 4- ( 4-ciclohexilamino-6.7-dihidro-tieno [ 3.2-d] pirimidin-2-il ) -piperazin-l-il] -benzoico (VI) y 26 ml (26 mmol) de hidróxido de sodio en 15 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de metanol, se agita durante 2 horas a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 2.1 g del producto VII (100%) en forma de polvo. Disposición estándar para la sintesis de amidas: Una solución de 0.01 mmol del ácido (VII) en 500 µl de dimetilformamida se mezcla con 1.388 µl (0.01 mmol) de trietilamina y 3.21 mg (0.01 mmol) de tetrafluoroborato de O- (lH-benzotriazol-1-il) -N, N, N', N ' -tetrametiluronio [TBTU] y se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añade una solución de 0.01 mmol de la amina (amina A) en 500 µl de dimetilformamida y se agita durante 12 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC preparativa (aquí se genera el producto VIII) . Los siguientes ejemplos se pueden preparar de forma análoga a la vía de síntesis indicada (de acuerdo con el Esquema 2) (se describen en cada caso sólo las reacciones de los ácidos VII con la amina A en el producto VIII) : 4- [4- (4-Propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -N- (4-pirrolidin-l-ilmetil-bencil) -benzamida (VIII) (Ejemplo 90): Se disponen 0.350 g (0.9 mmol) de ácido 4- [4- (4-propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzoico (VII) en 8 ml de dimetiisulfóxido, se añaden 0.15 ml (0.9 mmol) de diisopropiletilamina y 0.340g (0.9 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio (HATU). Se agita durante 0.1 horas a temperatura ambiente, luego se añaden 0.170 g (0.9 mmol) de 4-pirrolidin-l-ilmetil-bencilamina (amina A) y se añaden otros 0.9 mmol de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se filtra por succión a través de alox y se lava con dimetiisulfóxido. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría en baño de hielo y se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. A continuación, se trata con aproximadamente 50 ml de éter de petróleo en baño de ultrasonido, luego se filtra el precipitado por succión. Se obtienen 0.374 g del producto VIII (75%) (punto de ebullición 157-158 °C) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 8.71 (ÍH, t ) ; 7.79 (2H, d) ; 7.23 (4H, s ) ; 6.99 (2H, d) ; 6.43 (ÍH, t ) ; 4.43 (2H, d) 3.79-3.71 (4H, m) ; 3.52 (2H, s); 3.23 (2H, t) ; 2.99 (2H, t) 2.44-2.34 (4H, m) ; 1.72-1.63 (4H, m) ; 1.61-1.48 (2H, m) 0.87 (3H, t) . N- (l-Metil-piperidin-4-il) -4- [4- (4-propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzamida (VIII) (Ejemplo 87): Se disponen 0.500 g (1.3 mmol) de ácido 4- [4- (4-propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzoico (VII) en 12 ml de dimetiisulfóxido, se añaden 0.716 g (1.9 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio (HATU) en 6 ml de dimetiisulfóxido. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0.143 g (1.3 mmol) de l-metil-piperidin-4-ilamina (amina A) en 6 ml de dimetiisulfóxido, luego otros 2.5 mmol de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se filtra por succión a través de alox. El alox se lava luego con dimetiisulfóxido. La lejía madre se evapora hasta sequedad. El residuo se agita con agua, se filtra por succión y se seca. Se obtienen 0.470 g del producto VIII (76%) en forma de polvo (punto de ebullición 229-233 °C) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.90 (ÍH, d) ; 7.75 (2H, d) ; 6.97 (2H, d) ; 6.43 (ÍH, d) ; 3.82-3.66 (5H, m) ; 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 2.80-2.70 (2H, m) ; 2.15 (3H, s ) ; 1.92 (2H, t) ; 1.77-1.68 (2H, m) ; 1.64-1.49 (4H, m) ; 0.87 (3H, t) . squema 3 : Vil Vil SÍNTESIS DE ÁCIDO 3~ [4- (4-PROPILAMINQ-6 , 7-PIHIDRQ-T ENQ [3.2~ D]PIRIMIDIN-2-IL) -PIPERAZIN-1-IL] -BENZOICO (ESQUEMA 3) (SÓLO SE DESCRIBEN EN CADA CASO LAS REACCIONES DE V CON VI Y CON LA AMINA A PARA DAR EL PRODUCTO VIII) : Ácido 3- [4- (4-propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzoico (VIII) (Ejemplo 66): Se disponen 0.900 g (3.9 mmol) de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (V) y 1.5 g (4.7 mmol) de triflato de ácido 3-piperazin-l-il-benzoico (VI) en 20 ml de dioxano, 5 ml (36.7 mmol) de diisopropiletilamina (amina A) . La suspensión se agita durante 24 horas a 180 °C en un recipiente de vidrio a presión, luego se evapora. El residuo se disuelve en acetonitrilo y agua, luego se purifica sobre una columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS- C18, 5 µm, 19*100 mm, eluyente: agua + 0.1 % ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético (B) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 90 10 2 90 10 11.5 0 100 13 0 100 13.5 90 10 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.43 g del producto VIII (27%).
Esquema 4 : V Vil IX SÍNTESIS DE 4 - [ 4 - ( 4 -PROPILAMINO- 6 . 7 -PIHIDRQ-TIENQ [ 3 . 2 ~D] PIRIMIDIN-2 - IL) -PIPERAZIN-1-IL] -BENZONITRILO (IX) (ESQUEMA 4) (SÓLO SE DESCRIBEN LAS REACCIONES DE V CON VI EN VII Y LAS DE VII Y VIII EN IX) : (2-piperazin-l-il-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (VII): Se disponen 1.0 g (4.4 mmol) de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (V) y 1.9 g (21.8 mmol) de piperazina (VI) en 10 ml de dioxano, luego se hace reaccionar durante 0.7 horas a 150 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Se obtienen 0.97 g del producto VII (80%) en forma de polvo. 4- [4- (4-Propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -benzonitrilo (IX) (Ejemplo 76) : Se disponen 0.150 g (0.5 mmol) de (2-piperazin-l-il-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (VII), 0.082 g (0.45 mmol) de 4-bromo-benzonitrilo (VIII), 0.011 g (0.05 mmol) de acetato de paladio, 0.041 g (0.07 mmol) de Xantphos y 0.204 g (0.6 mmol) de carbonato de cesio en 1 ml de tolueno, luego se agita durante 24 horas a 80 °C. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb, RP-C18, 300 Á, 10 µm, 21.4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico (A), agua + 0.13% de ácido fórmico (B) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 10 90 4.9 10 90 27 100 0 32 100 0 32.5 10 90 37.5 10 90 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.08 g del producto IX (47%) en forma de polvo.
XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.59 (2H, d) ; 7.04 (2H, d) ; 6.44 (ÍH, t) ; 3.78-3.71 (4H, m) ; 3.43-3.36 (4H, m) ; 3.23 (2H, t) ; 2.99 (2H, t) ; 1.60-1.49 (2H, m) ; 0.86 (3H, t) . {2- [4- (4-Nitro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propilamina (IX) (Ejemplo 71): Se disponen 0.100 g (0.358 mmol) de (2-piperazin-l-il-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (VII) (comp. anterior disposición), 0.038 ml (0.358 mmol) de l-fluoro-4-nitro-benceno (VIII) y 0.148 g (1.07 mmol) de carbonato de potasio en 4 ml de tetrahidrofurano, luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 8 horas a 65 °C y se deja reposar durante otras 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la solución se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se mezcla con agua y acetonitrilo, produciéndose un precipitado. Éste se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0.023 g del producto IX (16%) en forma de polvo. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8.07 (2H, d) ; 7.04 (2H, d) ; 6.49-6.43 (ÍH, m) ; 3.81-3.73 (4H, m) ; 3.58-3.50 (4H, m) ; 3.24 (2H, t) ; 2.99 (2H, t); 1.61-1.49 (2H, m) ; 0.87 (3H, t) . Esquema 5 : Para síntesis ver US 3318 + isocianato Vil VIII IX DISPOSICIONES ESTÁNDAR PARA LA SÍNTESIS DE AMIDAS, UREAS Y SULFONAMIDAS A PARTIR DE (2-PIPERAZIN-1-IL-6.7-PIHIDRQ-TIENQ [ 3.2~P] PIRIMIDIN-4-IL) -PROPILAMINA (ESQUEMA 5) Disposición estándar para la sintesis de amidas (VIII) : ver arriba Disposición estándar para la sintesis de sulfonamidas (IX): Una solución de 0.063 mmol de la amina (VI) en 1 ml de diclorometano se mezcla con 30 µl de diisopropilamina y 0.065 mmol de cloruro de ácido sulfónico disuelto en 1 ml de diclorometano, se mezcla y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC preparativa. Disposición estándar para la sintesis de ureas (VII): Una solución de 0.063 mmol de la amina (VI) en 1 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 30 µl de diisopropilamina y 0.065 mmol de isocianato, disuelto en 1 ml de tetrahidrofurano, y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC preparativa. Condiciones estándar para la purificación por HPLC preparativa: Columna: XTerra, MS-C18, 5 µm, 19*100 mm, eluyente: agua + 0.1 % ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético (B) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 0 9 900 10 2 90 10 11 . 5 0 100 13 0 100 13 . 5 90 10 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Los siguientes ejemplos se preparan por medio de la misma vía de síntesis de acuerdo con el Esquema 5: Fenilamida del ácido 4- (4-ciclohexilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-1-carboxilico (VII) (Ejemplo 102): Se disponen 0.330 g (1,0 mmol) de ciciohexil- (2-piperazin-l-il-6.7 -dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -amina (VI) y 0.115 ml (1.0 mmol) de éster fenílico del ácido isociánico en 12.5 ml de tetrahidrofurano, luego se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se evapora. El residuo se agita con agua, se filtra por succión, se lava con agua y éter de petróleo, luego se seca. El producto crudo se purifica por cromatografía a través de un cartucho de 25 g de gel de sílice con mezcla de solventes éter de petróleo/ acetato de etilo 1/1. Se obtienen 0.240 g del producto VII (53%) en forma de polvo (punto de ebullición 207-210 °C) . ?H RMN (400 MHz, DMSO): 8.51 (ÍH, s ) ; 7.47 (2H, d) ; 7.23 (2H, t); 6.92 (ÍH, t); 6.11 (ÍH, d) ; 3.91-3.78 (ÍH, m) ; 3.69-3.59 (4H, m) ; 3.53-3.44 (4H, m) ; 3.22 (2H, t); 2.98 (2H, t); 1.92-1.78 (2H, m) ; 1.79-1.67 (2H, m) ; 1.65-1.56 (ÍH, m) ; 1.37-1.21 (4H, m) ; 1.18-1.04 (ÍH, m) .
Esquema 6 : V Vil VIII SÍNTESIS DE N-{4- [4- (4-PRQPILAMINQ-6.7-PIHIDRQ-TIENQ [ 3.2 ~D] PIRIMIDIN- 2-IL) -PIPERAZIN-1-IL] - ENIL} -ISONICOTINAMIDA (IX) (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 6) {2- [4- (4-Bromo-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (VII) : Se disponen 1.0 g (4.4 mmol) de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (V), 4.2 g (17.4 mmol) de 1- (4-bromo-fenil) -piperazina (VI) y 2.0 ml (11.5 mmol) de diisopropiletilamina en 12 ml de dioxano, se hacen reaccionar durante 2.5 horas a 160 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se filtra sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (8/2). Se evaporan las correspondientes fracciones. Se obtienen 1.9 g del producto VII (100%). {2- [4- (4-Yodo-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (VIII): Se disponen 1.55 g (3.6 mmol) de { 2- [4- (4-bromo-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il } -propilamina (VII), 1.1 g (7.2 mmol) de yoduro de sodio y 0.036 g (0.19 mmol) de yoduro de cobre, se añaden bajo una atmósfera de argón 0.060 ml (0.38 mmol) de trans-N, N-dimetil-1.2-ciclohexandiamina y 7 ml de dioxano anhidro y desgaseado. La mezcla de reacción se calienta durante 1.5 horas a 140 °C en el microondas, luego se diluye con dioxano y se filtra por succión a través de alox. El dioxano se evapora. Se obtienen 1.70 g del producto VIII (81%) en forma de polvo. N- { 4- [4- (4-Propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenil} -isonicotinamida (IX) (Ejemplo 237): Se disponen 0.170 g (0.4 mmol) de {2-[4- (4 -yodo-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno[ 3.2-d]pirimidin-4-il } -propilamina (VIII), 0.054 g (0.4 mmol) de isonicotinamida, 0.100 g (0.7 mmol) de carbonato de potasio y 0.004 g (0.02 mmol) de yoduro de cobre, se añaden bajo una atmósfera de argón 1 ml de dioxano anhidro/desgaseado y 0.006 ml (0.04 mmol) de trans-N, N-dimetil-1.2-ciclohexandiamina . La mezcla de reacción se hace reaccionar durante 2 horas a 140 °C en el microondas, luego se filtra sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1/1) y después acetato de etilo/metanol (8/2) y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (columna: Microsorb, RP-C18, 300 A, 10 µm, 21.4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico (A) , agua + 0.13% de ácido fórmico (B) ) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 10 90 4.9 10 90 10.5 30 70 20 30 70 2 211 1 10000 0 25 100 0 26.5 10 90 31.5 10 90 Se obtienen 0.08 g del producto IX (50%) en forma de polvo. XH RMN (400 MHz, DMSO): 10.29 (ÍH, s); 8.77 (2H, 7.85 (2H, d) ; 7.64 (2H, d) ; 7.01 (2H, d) ; 3.86-3.75 (4H, Esquema 7 Xll XI SÍNTESIS DE TRIFLATQ DE { ( ÍS , 2S) -2- [2- (4-FENIL-PIPERAZIN-I-IL) -6.7-DIHIDRQ-TIEN?[3.2-.P] PIRIMIDIN-4-ILAMINQ j -CICLQPENTIL} -AMIDA DEL ÁCIDO ISOXAZOL- 5 -CARBOXÍLICO (XI) (QUIRAL) (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 7) Éster terc-butilico del ácido [ (1S, 2S) -2- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino) -ciclopentil] -carbámico (V) (quiral): Se disponen 0.600 g (2.9 mmol) de 2.4-dicloro-6.7-dihidro-tieno[3.2-d]pirimidina (III), 0.580 g (2.9 mmol) de éster terc-butílico del ácido (2-amino-ciclopentil) -carbámico (IV) y 2.5 ml (14.5 mmol) de diisopropiletilamina en 30 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y 72 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se evapora y se sigue haciendo reaccionar cruda. Éster terc-butilico del ácido { ( 1S, 2S) -2- [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino] -ciclopentil} -carbámico (VII) (quiral): Se disponen 1.08 g (2.9 mmol) de éster terc-butílico del ácido [ ( 1S, 2S) -2- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ilamino) -ciclopentil] -carbámico (V) (quiral) y 9.9 mmol de 1-fenilpiperazina (VI) en 14 ml de dioxano, luego se calienta durante 2.3 horas a 160 °C. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se purifica luego a través de una columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5 µm, 19*100 mm eluyente: agua + 0.1 % ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético (B) ) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 90 10 2 90 10 11.5 0 100 13 0 100 13.5 90 10 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.97 g del producto VII (67%) . Ditriflato de ( 1S, 2S) -N- [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il] -ciclopentan-1.2-diamina (VIII) (quiral): Se disuelven 0.960 g (1.9 mmol) de éster terc-butílico del ácido {( Í S, 2S) -2- [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ilamino] -ciclopentil } -carbámico (VII) (quiral) en 40 ml de ácido trifluoroacético al 25% en diclorometano, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con acetonitrilo y agua y se liofiliza. Se obtienen 1.2 g del producto VIII (100%) en forma de polvo. Triflato de { ( 1S , 2S) -2- [2- (4-fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ilamino] -ciclopentil} -amida del ácido isoxazol-5-carboxilico (quiral) (XI) (Ejemplo 277) : Se disponen 0.004 g (0.03 mmol) de ácido isoxazol- 5-carboxílico (IX), 0.012 g (0.03 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N', N ' -tetrametiluronio (HATU) y 0.017 ml (0.10 mmol) de diisopropiletilamina en 1 ml de dimetilformamida, se agita durante 0.1 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0.020 g (0.03 mmol) de ditriflato de N- [2- (4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -ciclopentan-1.2-diamina (VIII) (quiral) en 1 ml de dimetilformamida. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se purifica directamente a través de una columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5 µm, 19*100 mm, eluyente: agua + 0.1 % ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético (B) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 90 10 2 90 10 11.5 0 100 13 0 100 13.5 90 10 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.003 g del producto XI (18%). SÍNTESIS DE TRIFLATO DE ( ÍS, 2S) -N- ( 1-METIL-1H- PIRROL-2-ILMETIL) -N ' - [ 2- ( -FENIL-PIPERAZIN-l-IL) -6.7-DIHIDRO-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL] -CICLOPENTAN-1.2-DIAMINA (QUIRAL) (EJEMPLO 310) (XII) (de acuerdo con el ESQUEMA 7) Se disponen 0.015 g (0.02 mmol) de N- [2- (4-fenil- piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -ciclopentan-1.2-diaminditriflato (VIII) (quiral), 0.015 ml (0.14 mmol) de l-metil-lH-pirrol-2-carbaldehído (X), 0.005 ml (0.09 mmol) de ácido acético glacial y tamiz molecular en 2 ml de dimetilformamida, se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A continuación, primero se añaden 0.070 g (0.23 mmol) de resina de poliamina, luego al cabo de otras 0.5 horas se añaden 0.030 g (0.14 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtra y se purifica a través de una columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5 µm, 19*100 mm, eluyente: agua + 0.1% de ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético (B) ) . Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.009 g del producto XII (59%) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.28-7.21 (2H, m) ; 7.00-6.95 (2H, m) ; 6.85-6.78 (2H, m) ; 6.21-6.18 (ÍH, m) ; 6.01-5.98 (ÍH, m) ; 4.74-4.67 (ÍH, m) ; 4.19-4.12 (2H, ) ; 3.81-3.74 (4H, m) ; 3.74-3.64 (ÍH, m) ; 3.59 (3H, t) ; 3.20-3.13 (4H, m) ; 3.11-3.03 (3H, m) ; 2.19-2.03 (3H, m) ; 1.78-1.70 (4H, m) ; 1.67-1.54 (ÍH, m) .
Esquema 8 SÍNTESIS DE CICLOHEXIL- [5-oxo-2- (4-FENIL-PIPERAZIN-1-IL) -6.7-DIHIDRO-5H-5D4-tiEN?[3,2--D] PIRIMIDIN-4-IL] -AMINA (EJEMPLO 297) (II) (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 8) Se disuelven 0.120 g (0.3 mmol) de ciciohexil- [2- (4-fenil-piperazin-l-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -amina (I) en 4 ml de ácido acético, se añaden 0.27 ml de solución al 35% de peróxido de hidrógeno. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se añade agua. La mezcla de reacción se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, el producto se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Se obtienen 0.060 g del producto VIII (48%). XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.40 (ÍH, d) ; 7.23 (2H, t) ; 6.98 (2H, d) ; 6.80 (ÍH, t) ; 4.01-3.86 (5H, m) ; 3.48-3.37 (ÍH, m) ; 3.28-3.13 (5H, m) ; 3.00-2.82 (2H, m) ; 1.92-1.81 (2H, m) ; 1.80-1.69 (2H, m) ; 1.67-1.57 (ÍH, m) ; 1.43-1.21 (4H, m) ; 1.20-1.05 (ÍH, m) . Los enantiómeros se separan por medio de HPLC quiral analítica (columna: Chiralpak Diacel AD-H, 5 DM, 250*4.6 mm, velocidad de flujo: 1.0 ml/min, eluyente: hexano/iPrOH (90/10)): Rt = 14.6 min: enantiómero 1 (Ejemplo 367) [a]D20 + 183 (CH2C12) ; Rt = 16.4 min: enantiómero 2 (Ejemplo 368), [a]20 -189 (CH2C12) . SÍNTESIS DE [5-OXO-2- (4-FENIL-PIPERAZIN-1-IL-6.7-DIHIDRO-5H-5D4-TIENO[3 ,2-D] PIRIMIDIN-4-IL] - ROPIL-AMINA (EJEMPLO 298) (II) (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 8) Se disuelven 0.240 g (0,68 mmol) de [2-(4-fenil-piperazin-l-il ) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -propilamina (I) en 5 ml de ácido acético, 0.60 ml de solución al 35% de peróxido de hidrógeno bajo enfriamiento. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se añade agua. La mezcla de reacción se alcaliniza y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, el producto se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Se obtienen 0.130 g del producto II (52%) . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.69 (ÍH, t); 7.23 (2H, t) ; 6.98 (2H, d) ; 6.80 (ÍH, t); 3.95-3.87 (4H, m) ; 3.49-3.19 (4H, m) ; 3.22-3.13 (4H, m) ; 3.01-2.82 (2H, m) ; 1.64-1.52 (2H, m) ; 0.88 (3H, t) . SÍNTESIS DE [ 5 -OXO-2 - ( 4 -FENIL-PIPERAZIN- 1 -IL) - 6 . 7 -DIHIDRO- 5H-504 -TIENO [ 3 , 2-D] PIRIMIDIN- 4- IL] -FENILAMINA (II) (EJEMPLO 299) (DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 8) Se disuelven 0.190 g (0.49 mmol) de fenil-[2-(4-fenil-piperazin-1-il) -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il] -amina (I) en 5 ml de ácido acético, se añaden 0.43 ml de solución al 35% de peróxido de hidrógeno bajo enfriamiento. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se añade agua. La mezcla de reacción se alcaliniza y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, el producto se tritura con éter dietílico y se filtra por succión Se obtienen 0.100 g del producto II (51%). XH RMN (400 MHz, DMSO): 9.54 (ÍH, s); 7.66 (2H, d) ; 7.35 (2H, t ) ; 7.23 (2H, t); 7.09 (ÍH, t); 6.98 (2H, d) ; 6.80 (ÍH, t); 3.96-3.85 (4H, m) ; 3.60-3.47 (ÍH, m) ; 3.32-3.15 (4H, m) ; 3.12-3.02 (ÍH, m) ; 3.01-2.92 (ÍH, m) . Los siguientes ejemplos se preparan de modo análogo a lo descrito con anterioridad de acuerdo con el Esquema 8 : (3-METOXI-FENIL) - [5-0X0-2- ( 4-FENIL-PIPERAZIN-l-IL) -6.7-DIHIDRO-5H-5D-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL] -AMIN (Ejemplo 302) (II de acuerdo con el Esquema 8) Se obtienen 0.072 g del producto II (17%) en forma de polvo (punto de ebullición 217-220 °C) . (3-CLORO-FENIL) - [5-0X0-2- (4-FENIL-PIPERAZIN-l-IL) - 6.7-DIHIDRO-5H-5D -TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL] -AMINA (EJEMPLO 300) (II DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 8) Se obtienen 4.50 g del producto II (73%) en forma de polvo (punto de ebullición 230-231 °C) . Los enantiómeros se separan por medio de HPLC quiral semipreparativa (columna: Chiralpak Diacel AD-H, 5 µM, 200*25 mm, velocidad de flujo: 12 ml/min, eluyente: TBME/EtOH (75/25)): Rt = 16 min: enantiómero 1 (EJEMPLO 370) , [a]D 20 + 221.3 (c 2.06, CH2C12) . ; Rt = 19 min: enantiómero 2 (EJEMPLO 371) , [a]D20 - 207.9 (c 2.24, CH2C12) .
Esquema 9 : Ver esquema 1 vía de preparación B SÍNTESIS DE {2- [4- ( 4-CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1-IL] -5.5-DIOXO-6.7-DIHIDRO-5fí-5D6-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL} -PROPIL-AMINA (EJEMPLO 377) ( III DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 9) (2-Cloro-5.5-dioxo-6.7-dihidro-5H-5D6-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (II): Se disponen 0.805 g (3.50 mmol) de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin- 4-il) -propilamina (I) (ver Esquema 1, vía de preparación B) a temperatura ambiente en 14 ml de ácido trifluoroacético, luego se mezclan con 0.82 ml (8.40 mmol) de peróxido de hidrógeno (35% en agua) . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 2 horas a 45 °C. Tras añadir 0.5 eq de peróxido de hidrógeno se agita durante otras 0.5 horas a 45 °C, luego se agita en agua helada y se alcaliniza con solución amoniacal. El precipitado que se produce se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0.720 g del producto II (79%) en forma de polvo. {2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -5.5-diosco-6.7-dihidro-5H-5D6-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propilamina (III): Se disponen 0.262 g (1.00 mmol) de (2-cloro-5.5-dioxo-6.7-dihidro-5H-5D6-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (II) y 0.433 g (2.20 mmol) de 1- (4-cloro-fenil) -piperazina en 4.50 ml de dioxano, luego se calientan en el microondas durante 0.75 horas a 150 °C. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se trata con agua. Se filtra por succión, se lava con agua y se seca. El producto aún impuro se purifica por medio de cromatografía (columna: 10 g cartucho Chromabond SiOH, disolvente: éter de petróleo / éter 1:1). Las correspondientes fracciones se combinan y se evaporan. Se obtienen 0.295 g del producto III (70%) en forma de polvo (punto de ebullición 243-245 °C) . Los siguientes ejemplos se describen de modo análogo a lo anterior de acuerdo con el Esquema 9: (3-CLORO-FENIL)-[5.5-DIOXO-2- ( -FENIL-PIPERAZIN-l-IL) -6.7- DIHIDR0-5fí-5D6-TIEN0 [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL] -AMINA (EJEMPLO 375) (III de acuerdo con el Esquema 9) Se obtienen 0,163 g del producto III (36%) en forma de polvo (punto de ebullición 234 °C) . (3-CLORO-FENIL) - { 2- [4- ( 4-CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1-IL] -5,5-DIOXO-6,7-DIHIDRO-5H-5D6-TIENO [3, 2-d] PIRIMIDIN-4-IL} -AMINA (EJEMPLO 376) (III DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 9) Se obtienen 0.173 g del producto III (35%) en forma de polvo (punto de ebullición 246 °C) .
Esquema 10 : Para síntesis, ve?US3318881 OH HN N-R IX SÍNTESIS DE (I-METIL-IH-PIRROL-2-IL) - (3- [2- (4- ( -CLORO-FENIL) PIPERAZIN-1-IL] -6.7-DIHIDRO-TIENO[3.2-D] PIRIMIDIN-4-ILAMINQ] - PIPERIDIN-1-IL} -METANONA (XDE ACUERDO CON EL ESQUEMA 10) Ester terc-butilico del ácido 3- (2-cloro-6.7- dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino) -piperidin-1-carboxilico (V): Se disponen 2.07 g (10.0 mmol) de 2.4-dicloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (III), 2.0 g (10.0 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxílico (IV) y 3.4 ml (19.3 mmol) de diisopropiletilamina en 40 ml de tetrahidrofurano, luego se agita durante 40 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtra por succión, se evapora la lejía madre. El residuo se mezcla con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa por medio de un separador de fases y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice Biotage 40 M con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. Se obtienen 1.77 g del producto V (48%) . Hidrocloruro de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-il) -piperidin-3-il-amina (VI): Se disponen 1.77 g (4.8 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-(2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin- -ilamino) -piperidin-l-carboxílico (V) en 21.5 ml de una solución al 4% de ácido clorhídrico en dioxano, se añade metanol. La solución se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, en este caso se produce un precipitado. Éste se filtra por succión, se lava con éter dietílico y se seca. Se obtienen 1.33 g del producto (91%). (l-Metil-lH-pirrol-2-il) - [3- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino) -piperidin-1-il] -metanona (VIII): Se disponen (3.7 mmol) de ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (VII), 1.4 g (9.7 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-) -N, N, N ', N ' -tetrametiluronio (HATU) y 0.640 ml (3.7 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de dimetiisulfóxido, luego se agita durante 0.1 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0.814 g (3.0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -piperidin-3-il-amina (VI) y 3.7 mmol de diisopropiletilamina, luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtra por succión sobre alox, se evapora la lejía madre. El residuo se mezcla con lejía de sosa 1 N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa por medio de un separador de fases y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice Biotage 40s con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1. Se obtienen 0.970 g del producto VIII (85%). (l-Metil-lH-pirrol-2-il) -{3- [2- (4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino] -piperidin-1-il} -metanona (X de acuerdo con el Esquema 10) (Ejemplo 230): Se disponen 0.250 g (0.7 mmol) de (l-metil-lH-pirrol-2-il)-[3- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2- d] pirimidin-4 -ilamino) -piperidin-1-il] -metanona (VIII) , 0.503 g (1.9 mmol) de dihidrocloruro de 1- (4-cloro-fenil) -piperazina (IX) y 0.430 ml (2.5 mmol) de diisopropiletilamina en 3.5 ml de dioxano, luego se hacen reaccionar durante 2.25 horas a 160 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 0.167 g del producto X (47%) en forma de un polvo de color beige. XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.25 (2H, d) ; 6.97 (2H, d) ; 6.84 (ÍH, t ) ; 6.34-6.31 (ÍH, m) , 5.96 (ÍH, m) ; 4.46-4.34 (ÍH, m) ; 4.22-4.12 (ÍH, m) ; 4.04-4.92 (ÍH, m) ; 3.73-3.64 (4H, m) ; 3.67 (3H, s ) ; 3.24 (2H, t) ; 3.16-3.09 (4H, m) ; 3.05-2.84 (4H, m) ; 1.97-1.88 (ÍH, m) ; 1.82-1.65 (2H, m) ; 1.55-1.43 (ÍH, m) . Esquema 11 SÍNTESIS DE TRIFLATO DE ( 3- { 2- [4- ( 4-CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-l-IL]-6.7-DIHIDRO-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIPERIDIN-l-IL) -MORFOLIN-4-IL-METANONA (EJEMPLO 357) (III DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 11): Se agitan 0.135 g (0.31 mmol) de { 2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il } -piperidin-3-il-amina (I) (ver Esquema 1), 0.037 ml (0.31 mmol) de cloruro de morfolin-4-carbonilo (II), 0.119 g (0.31 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-) - N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y 0.218 ml (1.25 mmol) de diisopropiletilamina en 6 ml de dimetilformamida durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se purifica por cromatografía (RP-HPLC) . Se obtienen 0.040 g del producto III (19%) después de liofilizar . XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.26 (2H, d) ; 7.00 (2H, d) ; 4.13-3.95 (m) ; 3.87-3.76 (m) ; 3.68-3.60 (m) ; 3.59-3.43 (m) ; 3.43-3.34 (m) ; 3.31-3.09 (m) ; 2.88-2.77 (m) ; 1.95-1.83 (ÍH, m) ; 1.78-1.60 (2H, m) ; 1.57-1.40 (m) . DITRIFLATO DE [2- ( -FENIL-PIPERAZIN-l-IL) -6.7-DIHIDRO-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-4-IL] - ( l-PIRIDIN-3-ILMETIL-PIPERIDIN-3-IL) -AMINA (EJEMPLO 363) (V de acuerdo con el Esquema 11) Se agitan 0.015 g (0.024 mmol) de { 2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il }-piperidin-3-il-amina (I) (ver Esquema 1), 0.015 ml (0.158 mmol) de piridin-3-aldehído (IV) y 0.005 ml (0.087 mmol) de ácido acético glacial en 2 ml de DMF durante 0.5 horas a temperatura ambiente sobre tamiz molecular. Se añaden 0.026 mg (0.123 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de reacción se sigue agitando durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía (RP-HPLC). Se obtienen 0.009 g del producto V (50%) después de liofilizar. 1ti RMN (400 MHz, DMSO) : 8.76-8.70 (ÍH, m) ; 8.65- 8.58 (ÍH, m) ; 8.02-7.94 (ÍH, m) ; 7.56-7.49 (ÍH, m) ; 7.33- 7.21 (3H, m) ; 7.04-6.97 (2H, m) ; 6.89-6.81 (ÍH, m) ; 4.57- 3.78 (m) ; 3.75-3.40 (m) ; 3.37-3.28 (2H, m) ; 3.20-3.03 (m) ; 2.99-2.79 (ÍH, m) ; 2.78-2.59 (ÍH, m) ; 2.07-1.71 (3H, m) ; 1.69-1.52 (ÍH, m) .
Esquema 12 IV Ver esquema 1 lll V vía de preparación B SÍNTESIS DE (4-METIL-PIPERAZIN-l-IL) - (3- {2- [4- (4-CLQRQ-FENIL) -PIPERAZIN-1-IL] -6.7-DIHIDRQ-TIENO [3.2-D] PIRIMIDIN-4-ILAMINO}- FENIL) -METANONA (V DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 12) Ácido 3- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3. -d] pirimidin-4-ilamino) -benzoico (I): Se disponen 0.200 g (0.93 mmol) de 2. -dicloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina, 0.127 g (0.93 mmol) de ácido 3-amino-benzoico y 0.323 ml (1.85 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y 48 horas a 70 °C. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 0.110 g del producto I (39%). (4-Metil-piperazin-l-il) - [3- (2-Cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil] -metanona (III): Se disponen 0.600 g (1.95 mmol) de ácido 3- (2-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ilamino) -benzoico (I), 0.741 g (1.95 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il-) -N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (HATU) y 0.680 ml (3.90 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de dimetiisulfóxido, luego se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0.220 ml (1.95 mmol) de metilpiperazina (II), luego se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. El producto crudo se purifica por cromatografía a través de un cartucho de 50 g de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 8:2. Se obtienen 0.250 g del producto III (33%) . (4-Metil-piperazin-l-il) - (3- {2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamino} -fenil) -metanona (V) (Ejemplo 236): Se disponen 0.100 g (0.26 mmol) de ( 4-metil-piperazin-l-il) - [3- (2-Cloro-6.7-dihidro-tieno[3.2-d] pirimidin- -ilamino) -fenil] -metanona (III), 0.207 g (0.77 mmol) de 1- (4-cloro-fenil) -piperazina (IV) y 0.180 ml (1.02 mmol) de diisopropiletilamina en 3.5 ml de dioxano, luego se hacen reaccionar durante un total de 2 horas a 160 °C en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb, RP-C18, 300 Á, 10 µm, 21.4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico (A) , agua + 0.13% de ácido fórmico (B) ) gradiente: minutos % eluyente A % eluyente B 0 10 90 4.9 10 90 27 100 0 32 100 0 32.5 10 90 37.5 10 90 Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.014 g del producto V (10%). XH RMN (400 MHz, DMSO): 8.60 (ÍH, s ) ; 7.76-7.70 (2H, m) ; 7.37 (ÍH, t); 7.25 (2H, d) ; 7.03 (ÍH, d) ; 6.98 (2H, d) ; 3.81-3.72 (5H, m) ; 3.72-3.37 (3H, m) ; 3.21-3.14 (4H, m) ; 3.10 (3H, t); 2.97-2.62 (4H, m) .
Esquema 13: SÍNTESIS DE 4- [4- (4-AMINO-6.7-DIHIDRO-TIENO [3.2-P] PIRIMIDIN-2- IL) -PIPERAZIN-1-IL] -FENOL (V DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 13) 2- [4- (4-Hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II): Se disponen 1.70 g (9.54 mmol) de 4-piperazin-l-il-fenol en 0.55 ml (9.62 mmol) de ácido acético glacial y se calientan en el bloque de calentamiento hasta 180 °C. Se añaden 0.800 g (3.73 mmol) de 2-etilsulfanil-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (I), luego se deja reposar durante 1.5 horas a 180 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se trata en baño de ultrasonido. El precipitado se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 1.1 g del producto II en forma de polvo. 4- [4- (4-Cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenol (III): Se disponen 1.11 g (3.36 mmol) de 2- [ 4- ( 4-hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II) en 5 ml de oxicloruro de fósforo, luego se agita durante 4 horas a 120 °C. Luego se destila el oxicloruro de fósforo excedente, el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con mucha agua y se seca. Se obtienen 1.18 g del producto III en forma de un polvo marrón. 4- [4- (4-Azido-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenol (IV): Se disponen 1.18 g (2.75 mmol) de 4- [ 4- (4-cloro-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenol (III) en 25 ml de dimetilformamida, se añaden 1.20 g (18.46 mmol) de azida sódica. La mezcla de reacción se agita durante 4.5 horas a 100 °C. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría en baño de hielo y se mezcla con agua. El precipitado que se produce se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0.800 g del producto IV y se sigue utilizando como producto crudo. 4- [4- (4-Amino-6.7-dihidro- ieno [3.2-d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenol (V) (Ejemplo 218): Se disponen 0.800 g (1.80 mmol) de 4- [4- (4-azido-6.7-dihidro-tieno [3.2- d]pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -fenol (IV) en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0.500 g de tamiz molecular. 3.80 ml (3.80 mmol.) Se añade gota a gota lentamente hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano) . La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0.55 ml de lejía de sosa 1 N y 0.50 ml de agua, se hierve durante 0.3 horas, luego se vuelve a enfriar. Se filtra, el filtrado se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se extrae con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, la fase acuosa se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 0.280 g del producto V en forma de una espuma de color marrón claro. XH RMN (400 MHz, DMSO): 8.80 (ÍH, s); 6.82 (2H, d) ; 6.66 (2H, d) ; 6.26 (2H, s); 3.77-3.66 (4H, m) ; 3.21 (2H, t); 2.98 (2H, t); 2.98-2.90 (4H, m) . SÍNTESIS DE 2 - [ 4 - ( 4 -CLORO-FENIL) -PIPERAZIN- 1-IL] - 6 . 7-D HIDRQ- TIENQ [ 3 , 2 -D] PIRIMIDIN- 4 -ILAMINA (V DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 13 ) 2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II): Se disponen 1.9 g (9.66 mmol) de 1- ( 4-clorofenil ) piperazina en 0.55 ml (9.62 mmol) de ácido acético glacial y se calientan en un bloque de calentamiento hasta 180 °C. Se añaden 0.800 g (3.73 mmol) de 2-etilsulfanil-6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (I), luego se deja reposar durante 1.5 horas a 180 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se trata en baño de ultrasonido. El precipitado se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 1.25 g del producto II y se siguen usando crudos. 4-Cloro-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (III): Se disponen 1.25 g (3.05 mmol) de 2- [4- ( 4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-ol (II) en 4.50 ml de oxicloruro de fósforo, luego se agita durante 4 horas a 120 °C. Luego se destila el oxicloruro de fósforo excedente, el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con mucha agua y se seca, luego se agita con metanol. Se obtienen 0.960 g del producto III (85%) . 4-Azido-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidina (IV): Se disponen 0.950 g (2.59 mmol) de 4-cloro-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (III) en 20 ml de dimetilformamida, se añaden 0.900 g (13.84 mmol) de azida sódica. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 100 °C. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría en baño de hielo y se mezcla con agua. El precipitado que se produce se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0.920 g del producto IV (76%) y se sigue utilizando en forma cruda. 2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-4-ilamina (Ejemplo 219) (V): Se disponen 0.820 g (1.76 mmol) de 4-azido-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidina (IV) en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden lentamente gota a gota 3.80 ml (3.80 mmol) de hidruro de litio y aluminio (solución 1 molar en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0.55 ml de lejía de sosa 1 N y 0.50 ml de agua, se hierve durante 0.3 horas, luego se vuelve a enfriar. Se filtra, el filtrado se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se extrae con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. El producto se precipita, se filtra por succión, luego se extrae con acetato de etilo y lejía de sosa 1 N. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se agita con éter de petróleo. Se obtienen 0.513 g del producto V (84%) en forma de sustancia sólida (punto de ebullición 176-178°C). XH RMN (400 MHz, DMSO): 7.24 (2H, d) ; 6.98 (2H, d) ; 6.30 (2H, s); 3.77-3.68 (4H, m) ; 3.22 (2H, t); 3.17-3.09 (4H, m) ; 2.99 (2H, t) . SÍNTESIS DE ÉSTER MONO- { 4- [ - ( 4-PROPILAMINO-6.7- DIHIDRO-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -PIPERAZIN-1-IL] - FENÍLICO} DEL ÁCIDO SULFÚRICO (V DE ACUERDO CON EL ESQUEMA 13) (EJEMPLO 291) Se disuelven 0.100 g (0.269 mmol) de { 2- [4- (4-hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -6.7-dihidro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il } -propil-amina a temperatura ambiente en 3 ml de piridina, se añaden 0.009 g (0.0540 mmol) de yoduro de potasio. Luego se añaden gota a gota 0.089 ml (1.34 mmol) de ácido clorosulfónico bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se solidifica, se añaden 3 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se mezcla con agua y diclorometano, el precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 0.049 g del producto (33%) en forma de polvo. XH RMN (400 MHz, DMSO+DC1): 9.01-8.92 (ÍH, m) ; 8.21-8.10 (ÍH, m) ; 7.90-7.80 (ÍH, m) ; 7.79-7.70 (ÍH, m) ; 7.40-7.31 (ÍH, m) ; 7.02-6.92 (ÍH, m) ; 4.49-4.27 (4H, m) ; 3.82-3.64 (4H, m) ; 3.57-3.30 (6H, m) ; 1.65-1.50 (2H, m) ; 0.96-0.77 (3H, m) .
Esquema 14 : IX SÍNTESIS DE TRIFLATO DE 2- [ 4- ( 4-CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1-IL]-4-PROPILAMINO-6.7-DIHIDRO-TIENO [3.2-d] PIRIMIDIN-7-OL ((EJEMPLO 378) (X de acuerdo con el Esquema 14) Tieno [3.2-d] pirimidin-2.4-diol (II): Se mezclan 10.0 g (64.0 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminotiofen-2-carboxílico (I) y 19.0 g (31.60 mmol) de urea y se funde durante 2 horas a 200 °C. Tras enfriar, la mezcla de reacción se disuelve en lejía de sosa 1 molar y se decolora con carbón activado. Se filtra, el filtrado se enfría y se acidifica con ácido clorhídrico 4 molar. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 8.03 g del producto II (75%) en forma de polvo. 2.4-Dicloro-tieno [3.2-d] pirimidina (III): Se disponen 7.97 g (47.0 mmol) de tieno [3.2-d] pirimidin-2.4-diol (II) en 50 ml (54.5 mmol) de oxicloruro de fósforo, luego se agita a reflujo durante 14 horas. A continuación, se evapora, el residuo se mezcla con agua helada. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 9.00 g del producto III (93%) en forma de polvo. (2-Cloro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propilamina (IV): Se agitan 3.95 g (19.26 mmol) de 2.4-dicloro-tieno [3.2-d] pirimidina (III), 1.90 ml (23.11 mmol) de propilamina y 6.71 ml (38.52 mmol) de diisopropiletilamina en 40 ml de tetrahidrofurano durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 4,03 g del producto IV (92%) en forma de polvo. (7-Bromo-2-cloro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (V): Se disuelven 8.34 g (36.63 mmol) de (2-cloro-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (IV) en 60 mi de acetonitrilo, se añaden 7.89 g (44.32 mmol) de N-bromosuccinimida . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y durante 6 horas a 50 °C. A continuación, se evapora, el residuo se mezcla con agua. El precipitado que se produce se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 7.25 g del producto V (61%) en forma de polvo . {7-Bromo-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (VII): Se disponen 2.00 g (6.20 mmol) de (7-bromo-2-cloro-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il) -propil-amina (V), 4.64 g (23.59 mmol) de 1- (4-cloro-fenil) -piperazina (VI) y 2.13 ml (12.39 mmol) de diisopropiletilamina en 15 ml de dioxano, se calienta en el microondas durante 0.75 horas a 100 CC. Como sólo se convierte el 50%, la mezcla de reacción se calienta otras 1.5 horas en el microondas a 160 °C. A continuación, el precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se agita con éter de petróleo. Después de volver a filtrar por succión, se obtienen 3.19 g del producto VII (100%) . {2- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -7-metoxi-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il} -propil-amina (VIII): Se disponen 2.00 g (4.28 mmol) de { 7-bromo-2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -tieno [3.2-d] pirimidin-4-il } -propilamina (VII) en 15 ml de metanol y se enfría un poco. Primero se agregan 0.995 g (18.42 mmol) de metóxido de sodio, luego 0.187 g (2.36 mmol) de óxido de cobre (II) y 0.040 g (0.27 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla de reacción se calienta en el microondas durante 0.75 horas a 160 °C. A continuación, se filtra por succión sobre gel de sílice, se evapora la lejía madre. El residuo se disuelve, la parte insoluble se filtra por succión. La ulterior purificación se produce a través de HPLC preparativa. En este caso se obtienen 0.23 g del producto VIII (20%). Triflato de 2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -4-propilamino-tieno [3.2-d]pirimidin-7-ol (IX): Se disuelven 0.430 g (1.03 mmol) de { 2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -7-metoxi-tieno [3.2-d] pirimidin-4-il } -propil-amina (VIII) en 4 ml de diclorometano y se enfría un poco. Se añaden gota a gota en una atmósfera de nitrógeno 1.13 ml (1.13 mmol) de solución de tribromuro de boro (1 molar en heptano) . La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Tras añadir 0.50 ml de solución de tribromuro de boro, se agita otras 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade solución saturada de carbonato de potasio y se agita durante 0.4 horas. Tras añadir diclorometano, la fase orgánica se separa por medio del separador de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (HPLC) , se liofiliza las correspondientes fracciones. Se obtienen 0.150 g del producto IX (28%) . Triflato de 2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -4-propilamino-6.7-dihidro-tieno [3.2-d]pirimidin-7-ol (X): Se disuelven 0.050 g (0.12 mmol) de triflato de 2- [4- ( 4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] - -propilamino-tieno [3.2-d] pirimidin-7-ol (IX) en 1 ml de metanol, se añaden 0.020 g (0.53 mmol) borhidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se purifica por medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb, RP-C18). Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen 0.013 g del producto X (20%) en forma de polvo. 1ti RMN (400 MHz, DMSO): 7.26 (2H, d) ; 7.00 (2H, d) ; 5.15-5.09 (ÍH, m) ; 3.86-3.79 (4H, m) , 3.63-3.55 (2H, m) ; 3.42-3.33 (2H, m) ; 3.28-3.22 (4H, m) ; 3.18-3.11 (ÍH, m) ; 1.63-1.52 (2H, m) ; 0.88 (3H, t). Los siguientes ejemplos pueden prepararse de forma análoga a las disposiciones de síntesis mostradas con anterioridad de acuerdo con el Esquema 1 a 14 (según la identificación) . Los compuestos son apropiados como inhibidores de PDE4 y poseen valores IC50 menores o igual que 1 µmol . (en donde R H! Nc Preparac ion 1. ema ema ma ma ma ma ma ma ema ema ema ema ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion ema ema ema ema ema ma ma ma ma ma ma Nc Rl R2 R3 Preparac ion 25, ma 26, H ma 27 ma 28 H ma 29. ema 30 ema 31. H ema 32. ema 33 H ema 34 ema 35 ema 36, ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion 37. H ema ema 39. H ema 40. Esquema 1 41 xr ma 42 ma 43 H ma 44. ema 45, H ema 46 ema l R2 R3 Preparac ion ma H ma ma ma ma H ma ema ema N° Rl R2 R3 Preparac ion 55. ma 56. ema 57. ema 58 ema 59. ema 60 H ema ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion 62. ma 63. H ma 64 H ma 65. H ema 66, ema 67 ema 68 ema 69 H ema 70. ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion ema ema ema ema ema ema ema ema ma ¡0. H ema 11. H ema N° Rl R2 R3 Preparac ion ¡2. H ma 83. H ma 14. H ma 15. H ema 86. ma ema N° Rl R2 R3 Preparac ma 19 H ma 90, H ma 91 ema 92 ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion 93 H ema 94 ema 95. H ema 96. ema 97 ema Nc Rl R2 R3 Preparac ion 98. Y Esquema 99. ema 100 ema 101. ma 102 ma 103 ma 104 ema 105. ema 106. ema 107 ema N° Rl R2 R3 Preparac 108 ma 109 ma 110 H ema 111 ema ema ema ema ema Preparac N< Rl R2 R3 ion a a a a ma Nc Rl R2 R3 Preparac ion 123 H a 124 a 125, H a 126, H a 127 H ma 128 ma 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Preparac ion ma ma a a a N° Rl R2 R3 Preparac ion 134. H ma 135 H ma 136, ma 137 H ma 138 ema N< Rl R2 R3 Preparac ion 139 140 H 141 142 143. H ema 144. H ema N° Rl R2 R3 Prepara ción 145. H ma 146. H ema 147. ema 148 ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 149, ema 150 H ema 151. ema 152. H ema 153. ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 1 ma 1 ma ma ma ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 159 H ema 160 ema 161 ema 162 ema 163 H ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 164 ema 165 ema 166 ma 167 ma 168. ema 10 15 20 25 N< Rl R2 R3 Prepara ción 169. ema 170 ema 171 ema 172 H ema N-^ 173 ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 174. ema 175. ema 176. ema 177 ema 178 H ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 179. 180, 181 182 183. H ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 184 ema 185 ma 186, H ma 187. H ma ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 189. H ema 190 H ema 191 ema 192 H ema 193 H ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 194 H ema 195 H ema 196. ema 197 H ema 198 ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 199. H ema 200. H ema 201 ema 202 ema 203. ma 204 ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 205, ema 206. ema 207 ema 208 ema 209. ema 210, H ema 211 ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 212 H ma 213 ma 214 ma 215, H ema 216 ema 217 H ema 218. H ema 219. H ema 220. H ema 221 ema 222. ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción ma ma ma ma ma ma ma ma 231 H ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 232 ma 233 ma 234 H ma 235 ma 236. ma 237. H ma 238 ma 239 ema 10 15 20 25 N° Rl R2 R3 Prepara ción 240 H ma 241. ema 242 ema 243 H ema 244 ema 245. ema 246. ema 247 ema 248 ema 249 H ema 250. H ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 251 H ma 252 H ma 253. H ema 254. H ema 255. ema 256, H ema 257 H ema 258 H ema 259 ema 260 ema Nc Rl R2 R3 Prepara ción 261 H ma 262 ma 263 ma 264 H ma 265 ma 266, H ema 267. ema 268 ema 269 ema Esquema 10 15 20 25 N Rl R2 R3 cion 271. H ma 272. H ma 273. ema 274 ema 275 H ema 276. H ema 277. ema 278. ema 10 15 20 25 Nc Rl R2 R3 Prepara ción 279, H ma 280 ma 281. ma 282 ma 283 H ma 284 ma Nc Rl R2 R3 Prepara ción 285. H a 286, H a 287 ma 288 ma 289. H ma 290 ma 291. ema 10 15 20 25 N° Rl R2 R3 Prepara ción 292 H ema 293, ema 294 ema 295 ema 296 ema [en donde R H¡ í° R^ Preparación 297. H Esquema 8 298. H Esquema 8 299. H Esquema 8 10 15 20 25 N° Rl R2 R3 Preparación 300 H Esquema 8 8 'en donde R H) Nc nr Preparación 303. H Esquema 8 304. H Esquema 8 305. H Esquema 8 306. H Esquema 8 307. H Esquema 308. H Esquema Otros ejemplos serían: N° Estructura Preparación 30 Esquema 1 31. Esquema 1 Esquema 1 Esquema 1 Esquema 1 Esquema 1 Ejemplos Al en donde R = H 10 15 20 25 Nc R1 R2 R3 Preparación. Esquema 1 Esquema 1 Esquema 1 Esquema 1 Esquema 12 Esquema 1 Esquema 2 quiral Preparació N< Rl R2 R3 n Esquema 1 Esquema 1 Esquema 12 Esquema 1 Esquema 2 quiral 327 H Esquema 1 328 Esquema 1 329, H Esquema 1 Preparado Nc Rl R2 R3 n 330. H Esquema 1 331. H Esquema 1 332 H Esquema 1 333 Esquema 1 334. H Esquema 1 335. H Esquema 1 336, H Esquema 1 Preparació Nc Rl R2 R3 n 337 Esquema 1 338 Esquema 1 339 H Esquema 1 340 Esquema 1 341. H Esquema 1 342 Esquema 1 343 Esquema 1 Preparacio Nc Rl R2 R3 n 344 H Esquema 1 345. H Esquema 1 346, H Esquema 1 347 H Esquema 1 348 Esquema 1 349, H Esquema 1 350. H Esquema 1 351, H Esquema 1 10 15 20 25 Preparació Nc Rl R2 R3 n 352 H Esquema 1 353 Esquema 1 354 H Esquema 1 355 Esquema 1 356 Esquema 1 quiral 357 Esquema 1 quiral 358. H Esquema 1 359, Esquema 1 quiral Preparació Nc Rl R2 R3 n 360. H Esquema 1 quiral 361 H Esquema 1 362 H Esquema 11 363, Esquema 11 I 364 H Esquema 1 365 Esquema 12 Preparacio Nc Rl R2 R3 n 366 H Esquema 11 367 H Esquema 11 368. H Esquema 11 369, H Esquema 11 370 Esquema 1 371 Esquema 1 Ejemplo Bl en donde R = H N° R" Preparación Esquema 1 Esquema 1 o 297 374 H A Esquema 1 Esquema 1 o 300 Esquema 1 o 300 377 A Esquema 1 Ejemplo Cl en donde R = H, Nc NR1R:¿ Preparación 3. Esquema 1 Esquema 1 quiral Otros ejemplos serían Ejemplos DI: Nc Estructura Preparación 5. Esquema 9 6, Esquema 9 Esquema 9 Esquema 14 SECTORES DE INDICACIÓN Como se encontró, los compuestos de la fórmula general I se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de aplicación para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como inhibidor de PDE-4. A modo de ejemplo se mencionan enfermedades o trastornos gastrointestinales o de las vías respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades cancerígenas, así como enfermedades del sistema nervioso periférico o central. En este caso se menciona, con preferencia, la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias o pulmonares, que están acompañadas de una incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Para ello se mencionan, a título ilustrativo, bronquitis aguda, alérgica o crónica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC) , tos, enfisema pulmonar, rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, rinitis o sinusitis crónica, asma, alveolitis, enfermedad del granjero, vías respiratorias hiperreactivas, bronquitis infecciosa o neumonitis, asma pediátrico, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, ARDS (síndrome de apnea agudo en el adulto) , edema bronquial, edema pulmonar, bronquitis, neumonía o neumonía intersticial desencadenada por diversas causas, tales como aspiración, inhalación de gases tóxicos o bronquitis, neumonía o neumonía intersticial desencadenada por insuficiencia cardíaca, irradiación, quimioterapia, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de antitripsina alfa 1. Asimismo se menciona con preferencia el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. Aquí se mencionan, a modo de ejemplo, alteraciones inflamatorias agudas o crónicas en caso de inflamación de la vejiga biliar, morbus Crohn, colitis ulcerosa, seudopólipos inflamatorios, pólipos juveniles, colitis quística profunda, neumatosis cistoides intestinales, enfermedades de los conductos biliares y la vejiga biliar, por ejemplo cálculos biliares y conglomerados, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones como artritis reumatoidea o enfermedades inflamatorias de la piel y los ojos . Asimismo se menciona con preferencia el tratamiento de enfermedades cancerígenas. Como ejemplo se mencionan todas las formas de leucemias agudas y crónicas, leucemia linfática aguda y mieloide aguda, leucemia linfática crónica y mieloide crónica, así como tumores óseos como osteosarcoma y todas las formas de gliomas como oligodendroglioma y glioblastoma. Además, se mencionan con preferencia la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central. Como ejemplos se mencionan depresión, depresión bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral. La presente invención se refiere con preferencia especial al uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de los órganos respiratorios superiores y inferiores, incluyendo los pulmones, como por ejemplo rinitis alérgica, rinitis crónica, bronquiectasias, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, alveolitis fibrosante, EPOC, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis crónica y asma. Se prefiere máximamente el uso de los compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas como EPOC, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis crónica y asma. Asimismo se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central tales como depresión, depresión bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral. Un aspecto destacado de la presente invención es el bajo perfil de efectos colaterales. Aquí se entiende, en el marco de la invención, poder administrar una dosis de una composición farmacéutica sin provocar en el paciente vómitos, con preferencia náuseas, con preferencia especial malestar. Máxima preferencia tiene la administración de una cantidad de sustancia terapéuticamente activa sin que provoque emesis o náuseas, en cada estadio del curso de la enfermedad . COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula 1 pueden aplicarse solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1 según la invención. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 1 también se pueden aplicar con otros principios farmacológicamente activos. En este caso, se prefieren aquellos principios activos que están seleccionados, por ejemplo, del grupo compuesto por etamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos Hl, antagonistas de PAF e inhibidores de la PI3-quinasa o dos o tres combinaciones de ellos como, por ejemplo, combinaciones de • betamiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4, • anticolinérgicos con betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4, » corticosteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4 9 inhibidores de PDE4 con inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4 » inhibidores de EGFR con antagonistas de LTD4 » inhibhidores de MRP4. También es parte de la invención la combinación de tres principios activos de cada una de las clases de compuestos antes mencionados. Como betamiméticos se aplican en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4- { 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil ) -bencil-sulfonamida, 5- [2- (5.6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-í [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil }etil] -aminojetil] - 2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2-meti1-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- ( 1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N, N-dimetilaminofenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- ( 4 -metoxifenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l.4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo- H-l . -benzoxazin-8-il] -2- (4- [3- ( -metoxifenil) -1.2.4-triazol-3-il] -2-meti1-2-butilamino }etano 1.5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil ) -2H-1.4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- ( 4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-ter . -butilamino) etanol, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[l,4] oxazin-3- ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (éster del ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [ 2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1 , 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[1.4] oxazin-3-ona, 8-{2- [1. l-dimetil-2- (2.4.6-trimetilfenil ) -etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo[l, 4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2- [2- ( 4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{ 1-hidroxi-2- [2-(4-isopropil-fenil) -1, 1dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8- { 2- [2- ( 4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-l.1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1.4 ] oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1.4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico, 8- (2- [2- (3.4-difluoro-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona y 1- (4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2-(ter. -butilamino) etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. Se prefieren los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3- (4- { 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida, 5- [2- (5.6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil }etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- ( 1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l . -benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-metoxifenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2-{ 4- [3- (4-metoxifenil) -1.2.4-triazol-3-il] -2-meti1-2-butilamino Jetano 1.5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1.4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-ter . -butilamino) etanol, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1.4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1.4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [ 1.4 ] oxazin-3-ona, 8- {2-[l. l-dimetil-2- (2.4.6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- ( -hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2-[2- (4-isopropil-fenil) -1.1dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona, 8- {2- [2- ( -etil-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1.4 ] oxazin-3-ona, 8- { 2- [2- (4-etoxi-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, ácido 4- ( - { 2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1.4]oxazin-8-il) -etilamino] -2-metilpropil } -fenoxi) -butírico, 8- { 2- [2- (3. -difluoro-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1.4 ] oxazin-3-ona y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (ter . -butilamino) etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. Los betamiméticos de especial preferencia están seleccionados del grupo compuesto por fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2- ( 4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida, 5- [2-( 5.6-dietil-indan-2-ilamino) -l-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1-[2H- 5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxazin-8-il] -2- [3- ( 4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 6-hidroxi-8-{ 1-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1. ] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 8-{ 2- [1. l-dimetil-2- (2.4.6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-l.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [ 1.4 ] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2-[2- ( 4-isopropil-fenil) -1, 1dimeti1-etilamino] -etil}-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8- {2- [2- (4-etil-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-l.1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4 ] oxazin-3-ona, ácido 4-(4-(2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo[1.4]oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico, 8-{2- [2- (3. -difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1.4]oxazin-3-ona y 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l . -benzoxazin-8-il] -2- { 4- [ 3- (4-metoxifenil) -1.2.4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino }etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De estos betamiméticos se prefieren con preferencia por la invención formoterol, salmeterol, 3- ( 4- { 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida, 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -1.1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1.1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[1.4] oxazin-3-ona, 8- { 2- [1. l-dimetil-2- (2.4.6-trimetilfenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidro?i-2- [2- ( -hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }- H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4-isopropi1-fenil) -1. ldimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8- ( 2- [2- (4-etil-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-l, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1.4 ] oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1.4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) - butírico, 8- {2- [2- (3.4-difluoro-fenil) -1.1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1.4] oxazin-3-ona y 5- [2- (5.6-dietil-indan-2-ilamino) -l-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. Según la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia hidroclorouro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato y hidrometansulfonato. De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metansulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético. Como anticolinérgicos se utilizan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glucopirronio, sales de trospio, metobromuro de éster tropenólico de ácido 2.2-difenilpropiónico, metobromuro de éster escopínico de ácido 2.2-difenilpropiónico, metobromuro de éster escopínico de ácido 2-fluoro-2.2-difenilacético, metobromuro de éster tropenólico de ácido 2-fluoro-2.2-difenilacético, metobromuro de éster tropenólico de ácido 3.3 '.4.4 ' -tetrafluorobencílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 3.3 '.4.4 ' -tetrafluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 4.4 '-difluorobencílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 4.4 ' -difluorbencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 3.3 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 3.3 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido bencílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 2.2-difenilpropiónico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de éster metílico de ácido 4.4 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos . En las sales previamente mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glucopirronio y trospio representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Es particularmente importante el bromuro de tiotropio. En el sentido del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacológicas lo contienen preferentemente en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, conocido del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones farmacológicas según la invención de forma anhidra, así se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265. Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, dudesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, (S) -fluorometiléster del ácido 6.9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l .4-dien-17-carbotiónico y (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6.9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l .4-dien-17-carbotiónico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos.
Se prefiere especialmente el esteroide seleccionado del grupo compuesto por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, (S) -fluorometiléster del ácido 6.9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil ) oxi] -ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l .4-dien-17-carbotiónico y (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6.9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l .4-dien-17-carbotiónico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Se prefiere especialmente el esteroide seleccionado del grupo compuesto por budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y (S) -fluorometiléster del ácido 6.9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l .4-dien-17-carbotiónico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos . Como otros inhibidores de PDE4 se aplican en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591 ) , AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N- (3.5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-) p- [ (4aR*, 10bS*) -9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metil-benzo [s] [ 1.6] naftiridin-6-il] -N, -diisopropilbenzamida, (R) - (+) -1- (4 -bromobencil) -4- [ ( 3-ciclopentiloxi ) -4 -metoxifenil] -2-pirrolidon, 3- (ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -l-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil) -2-pirrolidona, ácido cis [4-ciano-4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , (R) - (+) -etil [4- ( 3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) pirrolidin-2-iliden] acetato, (S)-(-)-etil[4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-iliden] acetato, 9-ciclopentil-5.6- dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3.4-c] -1.2.4-triazolo [4.3-a] piridina y 9-ciclopentil-5.6-dihidro-7-etil-3- (terc-butil) -9H-pirazólo [3.4-c] -1.2.4-triazolo [4.3-a] piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Se prefiere en especial el inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo compuesto por enprofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N- ( 3, 5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxi-benzamida, ácido cis [4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi- -difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil ) -9H-pirazolo [3.4-c] -1, 2, 4-triazolo [4.3-a] piridina y 9-ciclopentil-5.6-dihidro-7-etil-3- (terc-butil) -9H-pirazolo [ 3.4-c] -1,2, 4 -triazolo [4.3-a] piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables.
Se prefiere especialmente el inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo compuesto por roflumilast, ariflo (Cilomilast), arofilina, AWD-12-281 (GW-842470), 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , atizoram, Z-15370, 9-ciclopentil-5.6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil)-9H-pirazolo[3.4-c]-l,2,4-triazolo[4.3-a]piridina y 9-ciclopenti1-5.6-dihidro-7-etil-3- (terc-butil) -9H-pirazolo [3.4-c] -1, 2, 4-triazolo [4.3-a] piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los inhibidores de PDE4 antes mencionados, se mencionan por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Como antagonistas de LTD4 se tienen en cuenta aquí preferentemente compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1- ( ( (R) - ( 3- (2- ( 6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)- 3 ( 3- (2- (2.3-diclorootieno [3.2-b] piridin-5-iI) - (E) -etenil) fenil) -3- (2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil) propil) tio) metil) -ciclopropanacético y ácido [2-t [2- (4-terc-butil-2-tiazolil) -benzofuranil] oximetil] fenil] acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos . Se prefiere el antagonista de LTD4 seleccionado del grupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos.
Se prefiere especialmente el antagonista de LTD4 seleccionado del grupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 y MEN-91507 (LM-1507) eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Por sales o derivados para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden por ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos , acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.
Como inhibidores de EGFR se tienen en cuenta aquí, por ejemplo, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [ 4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro- -fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (R) -( 1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (N, N-bis- (2- metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -1-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( (4- [N- (2-metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il} amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino } -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (R) -(tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ 4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il ) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -7- [3-(morfolin-4-il) -propiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] - quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6- (4-hidroxi-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-etoxi-quinolina, 4-{ [3-cloro- - (3-fluoro-benciloxi) -fenil] amino} -6- (5- ( [ (2-metansulfonil-etil) amino] metil } -furan-2-il) quinazolina, 4- [(R)- (1-feniletil) amino] -6- { [ 4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N, N-bis- (2-metoxi-etil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- [ ( tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- { [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2 , 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -piperidin-1-il] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ 1-(ter . -butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4- amino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metil-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6- [ 1- ( 2-acetilamino-etil) -piperidin-4-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4-[ (morfolin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4- íloxi) -7- (2-acet?lammo-etox?) -qumazolina, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-f enil) amino] -6- (tetrah?drop?ran-4-?lox?) -7- (2-metansulfonilammo-etoxi) -qumazolma, 4- [ ( 3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -6- { 1- [ ( piper ?dm-1-?l) carbonil] -pipepd?n-4-íloxi } -7-metox?-qu?nazolma, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-f enil) ammo] -6- ( l-ammocarbon?lmet?l-p?pepd?n-4-?lox?) -7-metoxi-quinazolma, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fen?l) ammo] -6- (c?s-4-{N-[(tetrah?drop?ran-4-?l) carbonil] -N-metil-ammo} -c?clohexan-1-?lox? ) -7-metox?-qu?nazolma, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-f enil) amino] -6-(c?s-4-{N-[ (morfolm-4-?l) carbonil] -N-metil-ammo }-c?clohexan-l-?lox?) -7-metox?-qumazol?na, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fen?l) ammo] -6-(c?s-4-{N-[ (morfolm-4-íl) sulfonil] -N-metil-amino } -c?clohexan-1-?lox?) -7-metox?-qumazolma, 4- [ ( 3-cloro-4-f luoro-f enil) amino] -6- (trans-4-etansulf on?lammo-c?clohexan-1-?lox?) -7-metox?-qu?nazolma, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fen?l) amino] -6- ( 1 -me t ansul fonil-p?per?dm-4-?lox?) -7-etox?-qumazol?na, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-f enil) amino] -6- ( 1-metansulf on?l-p?per?d?n-4-?lox?) -7-(2-metox?-etox?) -quinazolma, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -6- [ 1- (2-metox?-acet?l) -p?per?dm-4-?lox?] -7- (2-metoxi-etoxi ) -qumazolma, 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) ammo] -6- (c?s-4-acet?lammo-c?clohexan-l-?lox?) -7-metoxi-qumazolma, 4-[ ( 3-et?n?l-f enil) ammo] -6- [ 1- ( ter . -butiloxicarbonil ) -p?per?dm-4-?lox?] -7-metox?-qu?nazolma, 4- [ ( 3-et?n?l-fen?l) ammo] -6- (tetrah?drop?ran-4-?lox?] -7- metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N-[ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N- [ ( 4 -metil-piperazin-1-il)carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4-[ (morfolin-4-il ) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il ) etil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7- (2-metoxietoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina , 4- [ (3-etinil-fenil ) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7 (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [N- ( 2-metoxi-acetil ) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [ 1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxí-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(S,S)- (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept-5-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1-[ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-( l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (3-metoxipropil-amino) -carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [(3- cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[ (S)- (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos y/o hidratos. Los inhibidores preferidos de EGFR están seleccionados del grupo compuesto por 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-feniletil) amino] -6- {[4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo- 2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (N, N-bis- (2-metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) -( 1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) -(1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il} amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ 4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ 4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1- il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -6-( [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis-(2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -6-[ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( 4 -hidroxi-fenil) -7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{[4-(N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-etoxi-quinolina, 4-{ [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi ) -fenil] amino} -6- ( 5- { [ (2-metansulfonil-etil) amino] metil }-furan-2-il) quinazolina, 4-[ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-({4-[N,N-bis- (2-metoxi-etil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7- [ ( tetrahidrofuran-2-i1) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6- { [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino } -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi]-7-[(R)- (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (S) - ( tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-[l-(ter. -butiloxicarboni1) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-( trans-4 -metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1-[ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7 -metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- [ 1- (2-acetilamino-etil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidro?iran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi ) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4-[(morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4-[ (morfolin-4-il ) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi ) -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (piperidin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- (N-[ (tetrahidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [(3- cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (morfolin-4-il) sulfonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfoni1-piperidin-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (cis-4-acetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-[l-(ter.-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N-[ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ ( 4-meti1-piperazin-1-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ cis-4-[ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-meto i-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il) etil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1-[ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7- (2-metoxi- etoxi) -quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7 (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [N- ( 2-metoxi-acetil) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil ) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[ (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metil-morfolin-4-il ) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7 -metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(S,S)- (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1-[ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } - 7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] —6— { 1— [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ ( 3-metoxipropil-amino) -carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)- (tetrahidrofuran-2-i1) metoxi] -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, y cetuximab, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos y/o hidratos. Con preferencia particular, se utilizan en el marco de la presente invención aquellos inhibidores de EGFR que están seleccionados del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4-(morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( ( 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N-( tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis-(2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-(4-hidroxi-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-etoxi-quinolina, 4- [ (R) - (1-feniletil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( [ 4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -piperidin-1-il ] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6-{trans-4-[ (morfolin-4-il ) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1-[ (piperidin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4 -iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil ) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6-(cis-4-{N-[ (piperidin-1-il) carbonil ] -N-metil-amino }-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( 1- [2- (2-oxopirrolidin-1-il) etil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-meti1-piperidin-4 -iloxi) -7(2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6- { 1-[ (morfolin-4-il ) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (N- metil-N-2-metoxietil-ami o) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (1-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina , 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina , 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2 , 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-[ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina y 4- [( 3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ( 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Se prefieren en especial según la invención como inhibidores de EGFR aquellos compuestos que están seleccionados del qrupo compuesto por 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxietoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino } -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7 -metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il) etil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-aceti1-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( trans-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( trans-4-dimetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il ) carbonil] -N-metil-amino }-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2 , 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[ (S)- (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-chinazolin y 4- [ (3-Cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-chinazolin eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente tolerables para cuya formación los inhibidores de EGFR están eventualmente en condiciones, se entienden por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Como agonistas de dopamina se utilizan en este caso, por ejemplo, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano. Una referencia a los agonistas de dopamina antes mencionados incluye en el marco de la presente invención una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes, y eventualmente sus hidratos. Por sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables que pueden formarse de los agonistas de dopamina antes mencionados, se entienden por ejemplo sales farmacéuticamente tolerables que están seleccionadas de las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. Como antihistamínicos Hl se utilizan en este caso con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Una referencia a los antihistamínicos Hl antes mencionados incluye en el marco de la presente invención una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes. Como antagonistas de PAF se utilizan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por 4- (2-clorofenil) -9-metil-2- [ 3 (4-morfolinil) -3-propanon-l-il] -6H-tieno-[3,2-f]-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4]diazepina, 6- (2-clorofenil) -8 , 9- dihidro-l-metil-8- [ (4-morfolinil) carbonil] -4H, 7H-ciclo-penta-[4,5] tieno- [3, 2-f] [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina . Como inhibidores de MRP4 pasan a emplearse en este caso, preferiblemente, compuestos que se eligen del grupo consistente en N-acetil-dinitrofenil-cisteínas, cGMP, colatos, diclofenac, dehidroepiandrosterona 3-glucurónido, dehidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S. glutatión, estradiol 17-ß-glucurónido, estradiol 3,17-disulfato, estradiol 3-glucurónido, estradiol 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E) -3- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] - [ [3-dimetilamino] -3-oxopropil] tio] metil] tio] -propanoico) , a-naftil-ß-D-glucurónido, nitrobenci1-mercaptopurina-ribosido, probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. Preferiblemente, la invención se refiere al uso de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B y los inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo consistente en ?J-acetil-dinitrofenil-cisteínas, dehidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S. glutatión, estradiol 3, 17-disulfato, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato de ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafil, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. Más preferiblemente, la invención se refiere al uso de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B y los inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo consistente en dehidroepiandrosterona 3-sulfato, estradiol 3, 17-disulfato, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. La separación de enatiómeros a partir de los racematos puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica (p. ej . , por cromatografía en fases quirales, etc. ) . Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente compatibles se quieren dar a entender, p. ej . , sales seleccionadas del grupo consistente en hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrometanosulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos , hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrosuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenosulfonatos, preferiblemente hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanosulfonatos . Otra objeto de la invención son preparados farmacéuticos que contienen combinaciones triples de los inhibidores de PDE4B de acuerdo con la invención, de inhibidores de MRP4 y de otra sustancia activa tal como, p.ej., un anticolinérgico, un esteroide, un antagonista de LTD4 o un betamimético, así como su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0,1 - 90 % en peso, preferentemente 0,5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado . La administración oral puede efectuarse en froma de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una cápsula (p. ej . cápsula de gelatina dura), en forma de solución o suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de polvo, en forma de solución acuosa o acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases propulsores . Por lo tanto, se prefieren formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios compuestos de la fórmula 1 conforme a las formas de realización preferidas anteriores. Se prefiere especialmente administrar los compuestos de la fórmula 1 por vía oral, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluientes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algimco, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Los comprimidos pueden consistir también en vanas capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, Glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej . , sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados . Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej . fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej . aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej . etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej . , harinas de piedra naturales (p. ej . caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (p. ej . ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej . azúcar de caña, lactosa y glucosa) , agentes emulsionantes (p. ej . lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej . estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauriisulfato de sodio) . En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros agregados tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes . Se prefiere asimismo administrar los compuestos de la fórmula 1 por inhalación, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula 1 se ponen a disposición en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propelentes o soluciones de inhalación exentas de gases propelentes, los cuales se presentan eventualmente en mezcla con coadyuvantes habitual, fisiológicamente compatible. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción. Polvos de inhalación Si los compuestos de la fórmula 1 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes . Aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes empleables de acuerdo con la invención pueden contener 1 disuelto en el gas propelente o en forma dispersada. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Gases propelentes adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, tales como, preferentemente, derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de ellos. Gases propelentes particularmente preferidos son derivados de alcano fluorados, seleccionados de TG134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) , TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden contener, además, otros componentes, tales como codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Soluciones de inhalación exentas de gases propelentes El uso de acuerdo con la invención de compuestos de la fórmula 1 se efectúa preferentemente para la preparación de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gases propelentes. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7 , preferentemente de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH . A las soluciones de inhalación exentas de gases propelentes, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención pueden añadirse co-disolventes y/u otros coadyuvantes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a una contaminación de gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Para las formas de tratamiento arriba descritas se ponen a disposición envases listos para ser usados de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias que contienen un prospecto explicativo, los cuales contienen, por ejemplo, las palabras enfermedad respiratoria, EPOC o asma, una pteridina y uno o varios participantes en la combinación seleccionados del grupo arriba descrito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la fórmula 1, en los que X,0, S, SO o S02, R1 H, alquilo C?-6-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. arilo C6-?0 o aril C6-?o-alquileno C?-6, heteroarilo C5-?0-alquileno C?-6, R2 H o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, un cicloalquilo C3-?o mono- o bicíclico eventualmente puenteado una o varias veces, arilo Cg-io. un anillo C3_?o heterocíclico aromático o no aromático, un anillo bicíclico y un arilo Ce-io condensado con un heterociclo C3-?o, o NR1 R significan juntos un anillo heterocíclico que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C?-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcanol C?-6 lineal o ramificado y oxo, R3 un radical mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por un anillo C6-?o heterocíclico, cicloalquilo C3_7, aril C6-?o_alquileno C?-6, heteroaril C5-?0-alquileno C?_6, un anillo bicíclico condensado que eventualmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S, o R3 significa fenilo eventualmente sustituido, o R3 significa un grupo COR3'7, COCH2R3'8, CONHR3'8 o S02R3'8, en donde R3'7 H, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 o arilo Cß-io R3'8 alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cß-io/ un anillo C3-?o heterocíclico y un anillo bicíclico que eventualmente está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2-(, , alquinilo C2-6, halógeno, NR3'8'1R3'8'2, arilo C6-?o y un anillo C3-?o heterocíclico, en donde R3-8-1 J-J, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, R3'8'2 H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_6, R4 H, alquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4 u oxo, R5 H, alquilo C?_4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2_4, R6 H, alquilo C?_ , alquenilo C2- o alquinilo C2_4, R7 H, alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, arilo C6-?o u OH, R8 H, alquilo C?-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, arilo C6-?0 u OH, o R7 y R8 forman juntos oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 2.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde significan X O, S, SO o S02, R1 H, alquilo C?-6, arilo C6-?or aril C6-?o~alquileno C?_6, heteroaril C5-?o-alquileno C?-6, R2 H o alquilo C?-6, que puede estar sustituido eventualmente con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por haloalquilo C?-6, CN, OR2'1, NR2?2'2, COOR2'1, CONR2'^2'2, cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con alquilo C?- o con oxo, heterociclo aromático o no aromático eventualmente sustituido con alquilo C?-4, con oxo, con OH o con halógeno, arilo Ce-io eventualmente sustituido con alquilo C?_4 o con oxo y arilo Cß-io condensado con un heterociclo C5-6, en donde este sistema de anillos condensado puede estar sustituido eventualmente con alquilo C?-4 o con oxo, en donde R2'1 H o alquilo C?-6; que eventualmente está sustituido con un cicloalquilo C3_7, heterociclo C3-10 o arilo Cß-io eventualmente sustituidos, R2'2 H o alquilo C1-6, o R2 un radical seleccionado de cicloalquilo C3--?o eventualmente puenteado una o varias veces o un cicloalquilo C3_?o que eventualmente puede estar condensado con un anillo arilo Cß-io que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, OH, CH2OR2'3, COOR2'3, COR2'3, CONR2'3R2'4, O-alquilo C?-6, O-aralquilo C7-11, NR2'3R2'4 y NHCOR2'5, en donde R2'3 H o un heterociclo o un alquilo C1-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado de cicloalquilo C3-7, heterociclo C3_?0 y arilo C6-?o/ en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-6, halógeno, OH y O-alquilo C?-6, en donde R2'4 H o alquilo C?_6, R2'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, un anillo C3_?o heterocíclico y alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con OH, o R2 es un grupo de la fórmula la, Y es alquileno C?_6, eventualmente sustituido con uno o dos R2'7 en donde R2'7 están seleccionados, de modo 10 independiente entre sí, de alquilo C?-6, COOH, CONH2, OR2'1 y COOR2'1; o R2'7 forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono, o R aplo Cß-iOf que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre -*--' sí, del grupo compuesto por alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 , NHCOMe, CONR2'3R2'4 , un radical alquileno C?-4 sustituido con NR2-1R2'2 , NR2'^2'2 , o R2 airlo C6-?o, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios 20 radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por aril C6-?o~alquileno C?-6, heteroaril C5-10- alquileno C?-6, cicloalquilo C3.7, un cicloalquil C3_7- alquileno C?_4, arilo C6_?0 y un anillo C3_?o heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos 5 con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, COOR2'8, CN, halógeno, OR2'8, NHCOR2'8, oxo, un heterociclo C3_?o, un cicloalquil C3_7-alquileno C?_4, un heterociclo C5-?o-alquileno C?-4 y un NR2'1R2'2 -alquileno C?- , en donde R2'8 H, alquilo C?_6, arilo C6-?o, un radical NR2'1R2'2-alquileno C?-4, R2'10 NHR2'10'1 o un anillo C3-10 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?_4 , R2-10-1 n r cicloalquilo C3--7, alquenilo C2_6, alquinilo C2~ß, alquilo C?-6 o alquil C?-6-0-alquilo C?- o R2 significa alquilo C6-i0/ en el que está condensado un heterociclo C3_?o aromático o no aromático, o R2 significa un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, oxo-, CN, alquilo C?-6, alcanol C?-6, aril C6-?o~alquileno C?-6, heteroaril C5-?o-alquileno C?_6, COR2'11, cicloalquil C3-7-alquileno C?--4 y heterociclo C3--10-alquileno C?-4, en donde R2'11 un radical seleccionado del grupo compuesto por heterociclo C3-?o-alquileno C?-4, cicloalquilo C3_7 y un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C1-6, que a su vez puede estar eventualmente sustituido con OH, CH2OH, OMe, NH2, un heterociclo C3_?0 o NHCOO-tBu, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2-6 o un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con metilo, o NRXR2 un anillo heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?_4, OH y alcanol C?_ , R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3-10 heterocíclico, un cicloalquilo C3_7, un sistema de anillos bicíclicos, condensados, aromáticos o no aromáticos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, N, 0, aril C6-?o-alquileno C?-6, heteroaril Cs-io-alquileno C1-6 y CH2-benzo[l, 3] dioxolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de OH, halóqeno, alquilo C?-6, O-alquilo C?-6, haloalquilo C1-6 y CO-R3'1, o R3 fenilo que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, alquilen Ci-e-NR3'^3'2, CN, COOR3'1, CONR3 R3'2, NR3'^3'2, NHCOR3'1, CF3, OR3'1, halógeno, NHCOR3'1, N02, S02NR3'1R3'2 y alquilen C1-6--NHCOR3'1, en donde R3'1 H, alquilo C?_6; alquenilo C2-6 o alquinilo 2-6r heterociclo C3-10 mono- o bicíclico eventualmente puenteado o radical heterociclo C3-?0-alquileno C?_4, R3'2 H, alquilo C?-61, alquenilo C2-6 o alquinilo C-6, o R3 un grupo de la fórmula lb en los que R3'3 un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3-?oheterocíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, oxo, COR3'3'1, COR3'3'2, seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2-6 o un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con metilo, o NRXR2 un anillo heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?-4, OH y alcanol C?-4, R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3-10 heterocíclico, un cicloalquilo C3_7, un sistema de anillos bicíclicos, condensados, aromáticos o no aromáticos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, N, 0, aril C6-?o~alquileno Ci-6, heteroaril Cs-io-alquileno C?_6 y CH2-benzo[l, 3] dioxolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de OH, halógeno, alquilo C?_6, O-alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 y CO-R3'1, o R3 fenilo que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, alquilen Ci-e-NR3'^3'2, CN, COOR3'1, CONR3'^3'2, NR3-1R3-2, NHCOR3'1, CF3, OR3'1, halógeno, NHCOR3'1, N02, SOzNR3'^3'2 y alquilen C1-6--NHCOR3' \ en donde R3'1 H, alquilo C?_6; alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, heterociclo C3-?o mono- o bicíclico eventualmente puenteado o radical heterociclo C3-?0-alquileno C?_4, R3'2 H, alquilo C?-61, alquenilo C2-6 o alquinilo 2- , o R un grupo de la fórmula lb en los que R .3J.'3J un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C3-?oheterocíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, oxo, COR3'3'1, COR3'3'2, en los que D alquinilo C2-4; un radical cicloalquilo C3-10 bicíclico eventualmente puenteado que puede estar eventualmente sustituido con de uno o varios radicales seleccionados de alquilo C1-6, halógeno, OH, haloalquilo C?-6 y O-alquilo C?_6, R3'6 piridinilo, o R3 significa un radical seleccionado del grupo de COR3'7, COCH2R3'8, CONHR3'8, S02R3'8 y un heterociclo condensado con un radical arilo C6-?o que eventualmente puede estar sustituido con metilo, o R3 un grupo de la fórmula le; R3'7 H, alquilo C?_6, arilo C6-?0, R3'8 radical seleccionado del grupo de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cd-io anillo heterocíclico C3--10 y un anillo bicíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, halógeno, NR3'8'1R3'8'2, arilo C6-?o y un anillo heterocíclico C3-10, R3'8,1H o alquilo C?-6, R3-8-2 H o alquilo C?-6, R4 H, alquilo C?_4 u oxo, R5 H o alquilo C?_4, R6 H o alquilo C?-4, R7 H, alquilo C , arilo C6-?o u OH, R8 H, alquilo C?- , arilo C6-10 u OH, o R7 y R8 forman juntos oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 3.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde significan, X O, S, SO o SO2, R1 H, metilo, etilo o propilo, R2 H o alquilo C1-6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH y CONMe2, o R2 alquilo C?_6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo u oxo, o R2 cicloalquilo C3-7, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, OR2'3, CH2OR2'3, COOH, CONR2'3R2'4, CONH-fcBu, O-bencilo, NR '3R2'4 CH, I 3 Ns y NHCOR2'5, en donde R2'3 H o metilo, —' R2'4 H o metilo, R2-5 CH2C (CH3) 3, CH2C (CH3) 2 (CH2OH) , ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, o R2 significa un grupo de la fórmula la, Y alquileno C1- , eventualmente sustituido con uno R2'7 de modo independiente entre sí, alquilo C?_4, COOH, CONH2; o R2'7 forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono, o R2 arilo Cß-io/ qu eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-fenilo, COOH, COOMe, COR2'10, NHCOMe y alquileno C?_4 sustituido con morfolina, en donde R2'10 NH2, NHMe, NH-xPr, NH-ciclopropilo, NHCH2CH2OMe o un anillo C3_?0 heterocíclico no aromático que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, o R2 arilo Cß-io, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C3_?o heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por metilo, tert-butilo, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt y NHCOMe, oxo, o R2 un anillo C5_?0 heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo y COR2'11, en donde significan R2'11 un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, furano, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o con uno o varios radicales del grupo CH2C(CH3)3, C(CH3)2(CH2OH) , CH2OMe, C(CH3)2NH2 y C (CH3) 2NHCOO-tBu, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C2_6, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo y 8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano, o NR1R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por piridinilo, pirimidina, bencilo y CH2-Benzo[l, 3]dioxolilo, o R3 fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH2NH2, CN, COOH, C0NH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR3'1COR3'2, CONR^Y3'2, N02, S0NMe2 y CH2NHC0Me, en donde R3'1^ alquilo C?-6 o un heterociclo C3-?0 mono- o bicíclico eventualmente puenteado, R3'2 H o alquilo C?-6, o R3 un grupo de la fórmula Ib en donde significan R3'3 un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH3, CONH2, CH2Net2, CH2CH2NMe2, CH2CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1 , 1-dióxido y tiazolidinil-1, 1-dióxido, o R3'3 significa un radical de la fórmula * o R significa un grupo de la fórmula lc; lc; en los que A enlace o alquilo C?-4, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe2, R3'4 H o metilo, R3"5un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciciohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-3-ona, tetrahidro-tiofen-1, 1-dióxido y 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octano, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH2)0-R3'5'1, O- (CH2)0-R3'5"1 y NH- (CH2)o-R3'5'1; en donde o, 0, 1 ó 2, R3-5-1 un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo e imidazolidin-2-ona, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, o R3 significa un grupo de la fórmula ld; en los que D alquinilo C2-4, R 3.6 piridinilo ; o R signif ica un grupo COR3 ' 7 , COCH2R3 ' 8 , CONHR3 ' 8 , S02R3' 8 o un grupo de la fórmula le ; le; en los que R3'7 H, metilo, fenilo, R3'8 un radical seleccionado del grupo compuesto por iso-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, furanilo y azabiciclo [2.2.2 ] octanilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, pirazolilo, imidiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, fenilo, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, cloro, NH2, NMe2, fenilo y morfolinilo, R4 H, metilo u oxo, R5 H o metilo, R6 H o metilo, R7 H, metilo u OH, con preferencia H o metilo, R8 H, metilo u OH, con preferencia H o metilo, o R7 y R8 forman juntos oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 4.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significa R1 H, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 5.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 , en donde significa X SO, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 6.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde significan R5, R6, R7, R8 H, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 7.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde significa R4 H, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables . 8. Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde significan R2 arilo Cß-iOf ?iue eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C?_6, haloalquilo C?_ , alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 , NR2'8R2'9, NHCOR2'8, SR2'8, SOR2'8, S02R2'8 y S02NR2'8R2'9 o R2 arilo C6-?or que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por aril C6-?o-alquileno C?_6, heteroaril C5-?o-alquileno C?-6, arilo Cß-io y un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, haloalquilo CX-6, COOR2'8, CN, halógeno, OR2'8 , NHCOR2'8, oxo, un cicloalquil C3-7-alquileno C?-4, un heterociclo-alquileno C?_4 y un NR2'1R2' -alquileno Ci-4, en donde, R2'8 H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, un NR ,1R2'2-alquileno C?-4 o arilo C6-?o, R2'9H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_6, R2-10NHR2'10'1, alquilen C?-6-O-alquilo C?_4, o un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?_4, R2-10-1 H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6 o cicloalquilo C3-7, o R2 significa alquilo Cß-io, en el que está condensado un heterociclo C3-10 aromático o no aromático; o R2 arilo C6-?o/ que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cß-io y un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 NR2'8R2'9, NHCOR2'8, SR2'8, SOR2'8, S02R2'8, S02NR2'8R2'9 y oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 9.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde significan , R2 arilo C6-IOÍ que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 y NHCOMe , R2'8 alquilo C?_4 o arilo C6_10, R2'10 NHR2'10'1, morfolinilo, metil-piperazinilo, R2.?o.? H^ ciclopropilo o alquilo C?_ , que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de O-alquilo C?- , OH o arílo C6-IO? O R2 arilo C6-?o, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C3-10 heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C1-4, COOR2'8, CN, halógeno, OR2'8, NHCOMe y oxo, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 10. Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde significan , R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6, que puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C?-6, CN, OR2'1, NR2'Y2'2, NHCOR2'1, SR2'1, SOR2'1, SOzR2'1, SOsNR2'^2'2, COOR2'1 y CONR2'^2'2, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3- , arilo Cd-io y un anillo C3-?o heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido, a su vez, con uno o varios radicales seleccionados del grupo de alquilo C?_6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2--6 oxo;en donde significan R2'1 H, alquilo C?-6, alquenilo C2--6 ° alquinilo C2-6, R2'2 H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6," así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 11.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 y 10, en donde significan R2 alquilo C1-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C1-4, CN, OR2'1, NR2-XR2'2, COOR2'1 y CONR2?2'2 O que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3--7, arilo C6-?o y un anillo C3-?0heterocíclico aromático que puede estar eventualmente sustituido, a su vez, con metilo u oxo; en los que R2'1 H o alquilo C1-4, R2'2 H o alquilo C?_4, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 12.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde significan, R2 arilo Cd-io, que eventualmente puede estar sustituido en posición meta con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C?-4, CN, halógeno, OR2'8, COOR2'8, COR2'10 y NHCOMe, en donde, R2'8 alquilo C?_4 o arilo C6-?o; , R2'10, NHR2'10'1, morfolinilo, metil-piperazinilo; R2'10'1H, ciclopropilo o alquilo C?_ , en donde el alquilo C?-4 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo O-alquilo C?-4, OH y arilo C6-?o, R2 NHÍR2'10'1), ciciohexilo, o NRXR2 un anillo C5-6 heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por pirrolidina y piperazina, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, OH y C?_4-alcanol , así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 13.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12, en donde significan, R3 fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, alquilen C?-6—NR3'^3'2, CN, halógeno, OR3'1, COOR3'1, CONR3'^3'2, NR3'^3'2, NHCOR3'1, N02, SR3'1, SOR3'1, S02R3-1, S02NR3'1R3'2 y alquilen C?_6—NHCOR3'1, en los que, R3'1 H, alquilo C?-6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2-6, R3'2 H, alquilo C?-6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2-6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 14.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 13, en donde significan, R3 fenilo que puede estar eventualmente sustituido en posición para con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alquilen C?-6-NR3'1R3'2, CN, halógeno, OR3'1, COOR3'1, CONR3'^3'2, NR3'^3'2, NHCOR3'1, N02, SR3'1, SOR3'1, SO?R3'1, S02NR3'1R3'2 y alquilen Ci-g-NHCOR3'1, en los que ,R3,1H, alquilo C?-6, alquenilo C_6 o alquinilo C2-6/R3'2 H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6c así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 15.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 14, en donde R3 es un grupo de la fórmula Ib en los que R3'3 un anillo C3_?o heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo CX-6, oxo, COR3'3'1, COR3'3'2, alquilen C?_6-R3'3'2, CH2CO-pirrolidina y un anillo C3-?o heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C3-?o heterocíclico también como óxido o dióxido; en donde ,R3'3'1 alquilo C?_6;R3"3'2 NH2, NH (alquilo C?-6) o N (alquilo C?-6)2; o ,R3'3 un anillo, bicíclico o un anillo espiro heterocíclico, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 16.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 15, en donde R3 es un grupo de la fórmula lc; lc; en los que A enlace o alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con oxo NMe2; R3'4H o alquilo C?-6; R3'5 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_7, arilo Cß-io y un heterociclo C5-10, que también puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, OH, oxo, alquilo C1-6, O-alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, un anillo C3-10 heterocíclico y un anillo bicíclico, en donde estos radicales pueden estar en cada caso eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por oxo, alquilo C?-6 OH, arilo C6-?c un radical heterocíclico, alquilen C?-6-R3'5'1, O-alquilen Ci-g-R3'5,1 y NH-alquilen C1-6-R3'5'1, en donde R3-5-1 un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Ce-io y anillo C3--10 heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C?_6; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 17.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 16, en donde, R3 es un grupo de la fórmula ld; en donde significan D alquinilo C2-4; R3'6 piridinilo; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables. 18.- Compuestos de la fórmula 1, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 17, en donde significa , R3 un grupo de la fórmula le; en donde significan R3'7, H, halógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2-6; alquinilo C2-6 o haloalquilo C?_6, R3'8, H, OH, halógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6," alquinilo C2-6, haloalquilo C?_6, O-alquilo C1-6, arilo C6-10, un anillo C3_?o heterocíclico y un anillo bicíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, alquilo C?-6, OH, haloalquilo C?_6 y O-alquilo C?-6, así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables . 19. Productos intermediarios seleccionados del grupo compuesto por: - compuestos de acuerdo con la fórmula VIII según la vía de preparación B de acuerdo con el Esguema 1,- compuestos de acuerdo con la fórmula IV y V según la vía de preparación A de acuerdo con el Esquema 1,- compuestos de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con el Esquema 1,-compuestos de acuerdo con la fórmula IV, VI, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 2,- compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 3,-compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII y IX de acuerdo con el Esquema 4,- compuestos de acuerdo con la fórmula V, VI, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 5,- compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 6,- compuestos de acuerdo con la fórmula V, VII, VIII, XI y XII de acuerdo con el Esquema 7,- compuestos de acuerdo con la fórmula I y II de acuerdo con el Esquema 8,-compuestos de acuerdo con la fórmula II y III de acuerdo con el Esquema 9,- compuestos de acuerdo con la fórmula V, VI, VIII y X de acuerdo con el Esquema 10,- compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 11,- compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 12,- compuestos de acuerdo con la fórmula II, III, IV y V de acuerdo con el Esquema 13,- compuestos de acuerdo con la fórmula IV, V, VII, VIII, IX y X de acuerdo con el Esquema 14, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1 a 18, y en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X tienen los significados antes definidos y en donde R9, R10, R11, R12 son, en cada caso de modo independiente entre sí, un radical seleccionado del grupo compuesto por H, halógeno, alquilo C?_ 6, haloalquilo C?_6, arilo C6-10, cicloalquilo C3_7, heterociclo C3-10 aromático o no aromático, aril C6-?o-alquileno C1-6, cicloalquil C3-7-alquileno C?-6 y heterociclo C3-?0-alquileno C1-6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por OH, oxo, alquilo C1-6, fenilcicloalquilo C3_7, heterociclo C3-7 y halógeno, y en donde R13 está seleccionado del grupo compuesto por OH, halógeno, O-alquilo C1-6, alquilo C1-6, fenilo y cicloalquilo C3-7 y heterociclo C3-7. 20.- Productos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 19 seleccionados del grupo compuesto por:-compuestos de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con el Esquema 1,- compuestos de acuerdo con la fórmula VI, VII y VIII de acuerdo con el Esquema 2,- compuestos de acuerdo con la fórmula VII y VIII de acuerdo con el Esquema 3,-compuestos de acuerdo con la fórmula VII y IX de acuerdo con el Esquema 4,- compuestos de acuerdo con la fórmula VI, VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 5,- compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII y IX de acuerdo con el Esquema 6,- compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII, XI y XII de acuerdo con el Esquema 7,- compuestos de acuerdo con la fórmula I y II de acuerdo con el Esquema 8,-compuestos de acuerdo con la fórmula II y III de acuerdo con el Esquema 9,- compuestos de acuerdo con la fórmula X de acuerdo con el Esquema 10,- compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 11,- compuestos de acuerdo con la fórmula III y V de acuerdo con el Esquema 12,- compuestos de acuerdo con la fórmula II, III, IV y V de acuerdo con el Esquema 13,- compuestos de acuerdo con la fórmula VII, VIII, IX y X de acuerdo con el Esquema 14. 21.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 como medicamentos. 22.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar por inhibición de la enzima PDE4. 23.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vías respiratorias, como también enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades cancerígenas, así como enfermedades del sistema nervioso periférico o central. 24.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias o los pulmones que están acompañadas de una incrementada producción de mucosa, inflamaciones y / o enfermedades obstructivas de las vías respiratorias . 25.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas como EPOC, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa. 26.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. 27.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central tales como depresión, depresión bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral. 28.- Formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18. 29.- Formulación farmacéutica aplicable por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18.
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