MX2007011316A - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.

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MX2007011316A
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benzamide
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Nathanael S Gray
Pingda Ren
Xia Wang
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Abstract

La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de la cinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activacion anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK(, IKK(, JNK2(2, Lck, Met, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFR(, PKA, PKB(, PKD2, Rskl, SAPK2(, SAPK2(, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de la cinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, ¡ IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, ' Tie2 y TrkB. 1 Antecedentes i ¡ Las cinasas de proteína representan una gran familia de i proteínas, que tienen un papel central en la regulación de una amplia ¡ variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control j sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas, incluye: cinasas de tirosina receptoras, tales como la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; cinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl y la cinasa de fusión BCR- Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y cinasas de serina/treonina, tales como las cinasas c-RAF, sgk, MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.), y SAPK2a, SAPK2ß, y SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de la cinasa en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en las enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más cinasas de proteína, y por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con cinasa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; Zi se selecciona a partir de N, C(O) y CR3; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y NR5R6; en donde R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; y en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Z2 se selecciona a partir de N y CR4; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono í sustituido por halógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, i heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 | átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y | NR5R5,' y en donde el enlace entre Z1 y Z2 se selecciona a partir de I j un enlace individual y un doble enlace; R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)R6, C(O)NR5R6, NR5S(O)0-2R6, S(O)0-2NR5R6 y NR5R6; en donde R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y hetero- cicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y i hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical independientemente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 : átomos de carbono; y los derivados de N-óxido, derivados de pro- fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en donde la inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó un i derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr- Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye tri-fluoro-metilo, penta-fluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo de carbono es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye pipdilo, indo lo, indazolilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-d?oxol, imidazolilo, benzo-imidazohlo, pipm idinilo, furanilo, oxazohlo, isoxazolilo, tpazo lo, tetrazo lo, pirazo lo, tienilo, etc "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o pohcíchco puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado Por ejemplo, ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, etc "Hetero-ciclo-alquilo" significa ciclo-alquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados sean reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ó -S(O)2-, en donde R es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno Por ejemplo, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, p?rrol?d?n?l-2-ona, piperazinilo, pipepdmilo, pipepdinilona, 1,4-d?oxa-8-aza-esp?ro-[4,5]-dec-8-?lo, etc "Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo "Formas mutantes de BCR-Abl" significa cambios de aminoácidos individuales o múltiples de la secuencia de tipo silvestre Hasta la fecha se han reportado más de 22 mutaciones, siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L y M351T A menos que se informe de otra manera, Bcr-Abl se refiere a las formas de tipo silvestre y mutantes de la enzima. "Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. Descripción de las Modalidades Preferidas La proteína de fusión BCR-Abl es un resultado de una translocación recíproca que fusiona el proto-oncogén Abl con el gen Bcr. Entonces, BCR-Abl es capaz de transformar las células-B a través del aumento de la actividad mitogénica. Este aumento da como resultado una reducción de la sensibilidad a la apoptosis, así como la alteración de la adhesión e inicio de las células progenitoras de leucemia mielógena crónica (CML). La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con cinasa, en particular las enfermedades relacionadas con las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, I BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, Í JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, i PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y ¡ TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos de proliferación | relacionados con BCR-Abl, se pueden tratar a través de la inhibición j de las formas de tipo silvestre y mutantes de Bcr-Abl. j En una modalidad, con referencia a los compuestos de la I | fórmula I: ' n se selecciona a partir de 1, 2, 3 y 4; i ZT se selecciona a partir de N, C(O) y CH; | pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical i independientemente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos i i | de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono. i ¡ En otra modalidad, algunos compuestos preferidos se ¡ seleccionan a partir de: N-{3-[1-(3-bromo-1 H-pirazolo-[3,4-d]-j pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil- benzamida; 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]- 3-[1-(9H-purin-6-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(1H-pirazolo-[3,4-d]- pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(6- oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il- amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(9H-purin-6- il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; y N-{4- metil-3-[1-(1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]- fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida. En otra modalidad, están los compuestos de la fórmula la: en donde: R-i se selecciona a partir de metilo y metoxilo; R2 se selecciona a partir de NHC(O)R6, C(O)NHR6 y NHR6; en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo y fenilo; en donde cualquier fenilo de R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de trifluoro- ¡ metilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo y piperazinil-metilo; en donde cualesquiera sustituyentes de heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical ¡ independientemente seleccionado a partir de metilo, etilo y | pirrolidinilo. i i Los compuestos preferidos se seleccionan a partir de: 4-metil- ?/-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(7H-pirrolo- [2,3- ]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 3-(4-metil- imidazol-1-il)-?/-{4-metil-3-t1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-5-trifluoro-metil-benzamida; 3-metoxi-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-5-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1-il)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino] -fenil }-5-trifluoro -metil-benzamida; 4-me ti l-N-[3 -(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-[4- (4 -e til-pipe razin-1 -il-metil)-3-trifluoro -metil -fe nil]-3-met oxi-5-[1-(7H-pi rro lo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-[4-(4 -e til-pipe raz¡n-1-il-metil)-3-trifluoro-metil -fe nil]-4-metil-3-[1-(7H-pi rro lo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-a ino]-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 3-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida; N-{4-metil-3-[1 -(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-im idazol-2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; 4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-{3-[1-(5-cloro-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimid¡n-4-il)-1 H- imidazol-2-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; N-{4- metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]- fenil}-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-imidazol-2-il -a mino]-f enil }-a ceta mida; 4-metil-N3-[1-(7H-pi rro lo- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-bencen-1,3-diamina; y 3-(4- metil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[1 -(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida. Otros compuestos preferidos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I que se encuentran más adelante. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de las cinasas, y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde las cinasas contribuyan a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de las i cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritas en la presente, y contra las cuales son útiles los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, Abl, Bcr-Abl (las formas de tipo silvestre y mutantes), BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, j MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. La cinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica, y en la transmisión de información acerca i del medio ambiente celular a través de la señalización de integrina.
Sobre todo, parece que la proteína Abl sirve a un papel complejo como un módulo celular que integra las señales desde diferentes fuentes extracelulares e intracelulares, y que tiene influencia sobre las decisiones con respecto al ciclo celular y a la apoptosis. La cinasa de tirosina de Abelson incluye los subtipos derivados, tales como la fusión quimérica (oncoproteína) BCR-Abl con una actividad de cinasa de tirosina mal regulada, o la v-Abl. La BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95 por ciento de la leucemia mielógena crónica (CML) y del 10 por ciento de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la cinasa de tirosina oncogénica BCR- Abl, y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis de ráfaga de leucemia mieloide crónica son resistentes al STI-571, debido a las mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Se han reportado más de 22 mutaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de la presente invención inhiben la cinasa abl, en especial la cinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa BCR-Abl de tipo silvestre, y las mutaciones de la cinasa BCR-Abl, y por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de cáncer y enfermedades tumorales positivas para Bcr- abl, tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran en especial los mecanismos de acción apoptóticos), y también muestra efectos sobre ! el subgrupo de células totipotentes leucémicas, así como un potencial para la purificación de estas células in vitro después de remover las células (por ejemplo, remoción de médula ósea), y para el reimplante de las células una vez que se han limpiado de las células de cáncer (por ejemplo, reimplante de células de médula ósea purificadas). La senda de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras se muta hasta una forma oncogénica en aproximadamente el 15 por ciento del cáncer humano. La familia Raf pertenece a la cinasa de proteína serina/treonina, e incluye a tres miembros: A-Raf, B-Raf, y c-Raf (ó Raf-1). Siendo Raf un objetivo de fármaco, el enfoque se ha centrado en la relación de Raf como un efector corriente abajo de Raf. Sin embargo, los datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin requerimiento de un alelo Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (01-i 1 julio-2002). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en ¡ un gran porcentaje de melanomas malignos. i Los tratamientos médicos existentes para melanoma están : limitados en su efectividad, en especial para los melanomas en etapa i tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben los i procesos celulares que involucran a la cinasa b-Raf, proporcionando ! una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de los i ! cánceres humanos, en especial para melanoma. Los compuestos de la presente invención también inhiben los ! procesos celulares que involucran a la cinasa c-Raf. c-Raf es ogén ras, que se muta en un amplio número de Por consiguiente, la inhibición de la actividad de uede proporcionar una manera de prevenir el mediado por ras [Campbell, S L , Oncogene, 17, El PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, el cual tiene un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, tal como se ve en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en ateroesclerosis y trombosis Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como ghomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores de colon, mama, y ovario Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar no solamente como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer pulmonar de células pequeñas, sino también como un agente para tratar los trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, sopasis, escleroderma, y fibrosis, así como para la protección de las células totipotentes, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoro-urac?lo, y en asma Los compuestos de la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de los trastornos que se presentan como un resultado de trasplante, por ejemplo trasplante alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obliterativa (OB), es decir, un rechazo crónico de los trasplantes pulmonares alogénicos. En contraste con los pacientes sin bronquiolitis obliterativa, aquéllos que tienen bronquiolitis obliterativa con frecuencia muestran una concentración elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas en los fluidos de los lavados broncoalveolares. Los compuestos de la presente invención también son efectivos en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células de músculo liso vasculares (en donde también con frecuencia tienen un papel el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como restenosis y ateroesclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de las células de músculo liso vasculares in vitro e in vivo, se pueden demostrar mediante la administración de los compuestos de la presente invención, y también mediante la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular en seguida de lesión mecánica in vivo. La familia de receptores de neurotrofina trk (trkA, trkB, trkC) promueve la sobrevivencia, el crecimiento, y la diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB se expresa en las células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado y en el i colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y I macrófagos de los nodos linfáticos y del bazo, y en las capas I granulares de la epidermis (Shibayama y Koisumi, 1996). La I I expresión de la proteína TrkB se ha asociado con un progreso I desfavorable de los tumores de Wilms y de los neuroblastomas. Más ' aún, TrkB se expresa en las células cancerosas de próstata, pero no en las células normales. La senda de señalización corriente abajo de los receptores de trk involucra la cascada de activación de MAPK a I través de los genes Shc, Ras activado, ERK-1, y ERK-2, y la senda i de transducción gammal-PLC (Sugimoto y colaboradores, 2001). i i La cinasa c-Src transmite las señales oncogénicas de muchos I receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico o de HER2/neu en los tumores, conduce a la activación constitutiva de c-src, que es una característica para las ( j células malignas, pero que está ausente de las células normales. Por I j otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-src exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando una participación clave de c-src ' en la función de los osteoclastos, y una posible involucración en los trastornos relacionados. La cinasa de la familia Tec, Bmx, una cinasa de proteína tirosina no receptora, controla la proliferación de las células de cáncer epiteliales mamarias. Se demostró que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ejerce un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo, y una inhibición de la proliferación de los condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, y una mutación, i TDII FGFR3, tiene una actividad de cinasa de tirosina constitutiva que activa al factor de transcripción Statl, conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, paro del crecimiento, y un 1 desarrollo óseo anormal (Su y colaboradores, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 también se expresa con frecuencia en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide (RA), artritis de colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), soriasis, diabetes de establecimiento juvenil, enfermedad de Sjogren, | enfermedad de la tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, ! enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celiaca, y miastenia gravis. ¡ La actividad de la cinasa del suero y regulada por I I glucocorticoide (SGK), está correlacionada con las actividades perturbadas del canal de iones, en particular aquéllas de los canales í j de sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser i útiles para el tratamiento de hipertensión. i | Lin y colaboradores (1997), J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y ! P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento tumoral y de la vascularización, y también una reducción en las metástasis pulmonares durante las infecciones adenovirales o durante las inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en los modelos de tumor de mama y xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie-2 se pueden utilizar en situaciones en donde tenga lugar una neovascularización de una forma inapropiada (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, soriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil, y cánceres). Lck tiene un papel en la señalización de células-T. Los ratones que carecen del gen Lck, tienen una mala capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de células-T, sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, tal como artritis reumatoide. Las JNKs, junto con otras MAPKs, se han implicado por tener un papel en la mediación de la respuesta celular al cáncer, la acumulación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de | i ¡ inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis, y cardiopatía. Los objetivos terapéuticos I relacionados con la activación de la senda de JNK incluyen leucemia | ielógena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, i ! isquemia, cáncer, y enfermedades neurodegenerativas. Como un I resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con la enfermedad del hígado o con episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes trastornos hepáticos. También se ha reportado un papel para JNK en la enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva, debido a que se ha demostrado que JNK media las respuestas hipertróficas a diferentes formas de tensión cardíaca. Se ha demostrado que la cascada de JNK también tiene un papel en la activación de las células-T, incluyendo la activación del promotor IL- 2. Por consiguiente, los inhibidores de JNK pueden tener un valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes patológicas.
También se ha establecido un papel para la activación de JNK en diferentes cánceres, sugiriendo el uso potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, la JNK constitutivamente activada ! está asociada con la tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene i ! 13: 135-42 (1996)]. JNK puede tener un papel en el sarcoma de j Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras cítoquinas i ¡ implicadas en la proliferación del sarcoma de Kaposi, tales como el ¡ factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6, y TNFa, j también pueden ser mediados por JNK. En adición, la regulación del i gen c-jun en células transformadas p210 BCR-ABL corresponde con I la actividad de JNK, sugiriendo un papel para los inhibidores de JNK en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92: 2450-60 (1998)]. Se cree que ciertas condiciones proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf, y por consiguiente, se cree que responden a la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y en la proliferación celular anormal. También se cree que estas condiciones proliferativas anormales responden a la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-raf tiene un papel en la proliferación celular anormal, debido a que se ha reportado que el 60 por ciento de todas las líneas celulares de carcinoma pulmonar expresan niveles inusualmente altos de ARNm y proteína de c-raf. Otros ejemplos de las condiciones proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos, tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de células de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. La senda de señalización celular de la que es parte raf, también se ha implicado en los trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de células-T (activación y crecimiento de células-T), tales como rechazo de injerto de tejido, ! choque por endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. Las cinasas de proteína activadas por tensión (SAPKs) son una familia de cinasas de proteína que representan el penúltimo paso en las sendas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de genes que codifican las proteínas involucradas en la reparación del ADN que sea dañado debido a agresiones genotóxicas. Por consiguiente, los agentes que inhiban la actividad de las cinasas de proteína activadas por tensión en una célula, impiden la reparación del ADN, y sensibilizan a la célula a los agentes que inducen el daño del ADN ó que inhiben la síntesis del ADN e inducen apoptosis de una célula, o que inhiben la proliferación celular. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de las sendas de transducción de señales conservadas que activan los factores de transcripción, los factores de traducción, y otras moléculas objetivo, en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno son activadas por la fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia Thr-X-Tyr, mediante las cinasas de cinasa de proteína activada por mitógeno (MKKs). En los eucariotes superiores, I se ha correlacionado el papel fisiológico de la señalización de las | cinasas de proteína activadas por mitógeno, con los eventos í celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo, y diferenciación. De conformidad con lo anterior, la capacidad para regular la transducción de señales por medio de estas sendas (en particular por medio de MKK4 y MKK6), podría conducir al desarrollo ¡ de tratamientos y terapias preventivas para las enfermedades ! humanas asociadas con la señalización de las cinasas de profeína j activadas por mitógeno, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y cáncer. La familia de las cinasas de proteína ribosomal S6 humana consiste en cuando menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las cinasas de proteína de la proteína ribosomal S6 tienen funciones pleotrópicas importantes, y entre ellas está un papel clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem, Noviembre de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res., 25 de Noviembre de 1999; 253 (1): 100-9, Mol. Cell Endocrino!. 25 de Mayo de 1999; 151(1-2): 65-77). También se ha implicado la fosforilación de la proteína ribosomal S6 mediante p70S6 en la regulación de la movilidad celular (Immunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4): 447- 51), y del crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65: 101-27), y por consiguiente, puede ser importante en la metástasis tumoral, en la respuesta inmune, y en la reparación de tejido, así como en otras condiciones de enfermedad. I Las SAPKs (también llamadas "cinasas N-terminales jun" o i i "JNKs"), son una familia de cinasas de proteína que representan el i i penúltimo paso en las sendas de transducción de señales que dan | como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de los genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está | involucrado en la transcripción de los genes que codifican las i | proteínas involucradas en la reparación del ADN que sea dañado ¡ debido a agresiones genotóxicas. Los agentes que inhiban la i I actividad de SAPK en una célula, impiden la reparación del ADN, y sensibilizan a la célula a las modalidades terapéuticas de cáncer que actúan mediante la inducción de daño del ADN BTK tiene un papel en la enfermedad autommune y/o inflamatoria, tal como lupus eptematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, vasculitidas múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia gravis, y asma Debido al papel de BTK en la activación de las células-B, los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por las células- B, tal como la producción de anti-anticuerpos, y son útiles para el tratamiento de nfoma y leucemia de células-B CHK2 es un miembro de la familia de cinasa de punto de verificación de las cinasas de proteína sepna/treonina, y está involucrado en un mecanismo utilizado para la vigilancia del daño del ADN, tal como el daño causado por mutágenos ambientales y especies de oxígeno reactivo endógenas Como un resultado, está implicado como un supresor de tumor y como un objetivo para la terapia de cáncer CSK tiene influencia sobre el potencial metastásico de las i células de cáncer, en particular cáncer de colon i Fes es una cinasa de proteína tirosma no receptora que se ha implicado en una variedad de sendas de transducción de señales de i citoquma, así como en la diferenciación de las células mieloides Fes I I también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación i de granulocitos La actividad de la cinasa de tirosina receptora Flt-3 está implicada en las leucemias y en el síndrome mielodisplásico. En aproximadamente el 25 por ciento de la leucemia mielógena aguda, las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de cinasa de tirosina (p)-FLT3 auto-fosforilada sobre la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere una ventaja de crecimiento y sobrevivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresen la actividad de la cinasa p-FLT3, tienen un mal resultado clínico global. La inhibición de la actividad de cinasa p-FLT3 induce apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas. Los inhibidores de IKKa e IKKß (1 y 2) son terapéuticos para las enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, soriasis, esclerosis múltiple, embolia, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea, u otras enfermedades o trastornos asociados con una producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y en el sistema nervioso central. Met está asociada con la mayoría de los tipos de cánceres humanos mayores, y su expresión con frecuencia está correlacionada con un mal pronóstico y con metástasis. Los inhibidores de Met son terapéuticos para las enfermedades que incluyen cánceres, tales como cáncer pulmonar, NSCLC (cáncer pulmonar que no es de células pequeñas), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de la tiroides, ! paratiroides, o glándulas adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), malignidad pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por j ejemplo, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la | columna vertebral, glioma del tallo cerebral, o adenomas de ! i pituitaria), cánceres de la sangre, tales como leucemia mieloide ¡ | aguda, leucemia mieloide crónica, etc., enfermedad cutánea i ¡ neoplásica del esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), soriasis, ! micosis fungoides e hipertrofia prostética benigna, enfermedades j relacionadas con diabetes, tales como retinopatía diabética, | isquemia retinal, y neovascularización retinal, cirrosis hepática, ¡ enfermedad cardiovascular, tal como ateroesclerosis, enfermedad inmunológica, tal como enfermedad autoinmune, y enfermedad renal.
De preferencia, la enfermedad es cáncer, tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colo-rectal. La cinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una cinasa de proteína regulada por el ciclo celular con una máxima actividad en el establecimiento de la mitosis, que se localiza en el centrosoma. Los estudios funcionales han implicado a la Nek2 en la regulación de la separación del centrosoma y la formación de huso. La proteína Nek2 se eleva de dos a cinco veces en las líneas celulares derivadas a partir de un número de tumores humanos, incluyendo aquéllos de origen cervical, de ovario, próstata, y particularmente de mama. Las enfermedades o condiciones mediadas por p70S6K incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto ¡ que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar I a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase i "Administration and Pharmaceutical Compositions", más adelante) de i un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable ¡ j del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación I ¡ requerida variará dependiendo del modo de administración, de la i condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. j Administración y Composiciones Farmacéuticas i En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad, y de la salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al i día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria | adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. ! Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la I forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen | una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con i un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles bien conocidos en la técnica. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en i cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias inmuno-moduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos ¡nmunosupresores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido | micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos inmuno-supresores, en especial anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58, o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co- fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprenden: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. i Los términos "co-administración" o "administración combinada", i | o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la i ¡ administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo i paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los | agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de ! | administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en i donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente I efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Procesos para Elaborar los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, ¡mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los i grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica l estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en ¡ "Protective Groups in Organic Chemistry" , John Wiley and Sons, ¡ 1991. , Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar I procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I: e e n o o n a 4 Los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es -NR5C(O)R6, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción II: Esquema de Reacción II en donde n, Z-, Z2, R,, R5 y R6 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 4 con un compuesto de la fórmula 5 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, HÁTU, y similares), un solvente adecuado (por ejemplo, N, N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, d¡- isopropil-etil-amina, trietil-amina, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a i aproximadamente 50°C y puede tomar hasta aproximadamente 20 I horas para completarse. Se emplea una reacción similar, con materiales de partida apropiados, para los compuestos de la fórmula I en donde R2 es -C(O)NR5R6. Los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es -NR5S(O)2R6, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción III: Esquema de Reacción III en donde n, Z , Z2, R,, R5 y R6 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 4 con un compuesto de la fórmula 6 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, N, N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, di-isopropil-etil-amina, trietil-amina, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para completarse. Los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es -NR5C(O)NR R6, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción IV: Esquema de Reacción IV en donde n, Z,, Z2, R,, R5 y R6 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 4 con un compuesto de la fórmula 7 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, N, N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, di-isopropil-etil-amina, trietil-amina, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para completarse. Los ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de la fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante. Procesos Adicionales para Elaborar los Compuestos de ¡a Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención se puede preparar mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención, se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares), de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos ordinarios en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and ¡ Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la ¡ reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente ¡ carbamilante adecuado (por ejemplo, 1 ,1-aciloxi-alquil-carbano-i clorhidato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares). i Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se puede encontrar en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Chemistry" , 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc. 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar I de una manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales, mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando la ventaja de estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia, mediante técnicas de separación/resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquéllos de los esquemas de reacción I, II, III y IV; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden Ipreparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear de una manera similar otros métodos bien conocidos. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicíonalmente, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 4-me /7- /-r4-(2-metil-¡m¡dazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenill-3-p-(7H- pirrolo-f2.3-c/l-pirimidin-4-il)-1/--¡midazol-2-il-aminol-benzam¡da A una solución de 6-cloro-deazapurina (2.0 gramos, 13 milimoles, 1.0 equivalentes) en diclorometano (65 mililitros) se le agregan trietil-amina (1.98 mililitros, 14.3 milimoles, 1.1 equivalentes) y 4-dimetil-amino-piridina (catalítica). Se agrega cloruro de tosilo (2.55 gramos, 13.4 milimoles, 1.03 equivalentes) en porciones a la mezcla de reacción, la cual se equilibra adicionalmente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se divide entonces entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran para proporcionar la 4-cloro-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, la cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Se agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 94 miligramos, 2.35 milimoles) a una solución de 2-cloro-1/-/-imidazol (252 miligramos, 2.47 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agrega 4-cloro-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (691 miligramos, 2.25 milimoles. El matraz se sella y se calienta a 80°C ¡durante 1 hora. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : hexanos, del 5 por ciento al 50 por ciento) proporciona la 4-(2-cloro-imidazol-1-il)-7-(toluen-4-sulfonil)-J7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.99 (s, ¡1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 - 7.38 (m, j3H), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.43 (s, 3H); MS m/z 374.00 (M + 1).
Una mezcla de la 4-(2-cloro-imidazol-1-il)-7-(toluen-4-sulfonil)-7/-/-pirrolo-[2,3-d]-pir¡midina (393 miligramos, 1.05 milimoles), TBAF (1M en tetrahidrofurano, 1.58 mililitros, 1.58 milimoles) en tetrahidrofurano (16 mililitros) se agita a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación mediante LC-MS de fase inversa proporciona la 4-(2-cloro-imidazol-1-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina: 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) d 12.67 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2.8, 1.6 Hz); MS m/z 219.9 (M + 1). Una solución de la 4-(2-cloro-imidazol-1-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]- pirimidina (21.6 miligramos, 0.098 milimoles), 3-amino-4-metil-?/-[4- (2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida (37 miligramos, 0.098 milimoles), y MeSO3H (12.76 microlitros, 0.197 milimoles) en 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (0.5 mililitros) se calienta a 80°C. Después de agitar durante 36 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La purificación mediante LC-MS de fase inversa proporciona el compuesto del título: 1H RMN 400 ¡MHz (DMSO- 6) d 12.73 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 10.88 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.83 (s,1 H), 8.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.86 (cf, 1H, J = 8.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12-7.09 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/z 558.2 (M + 1). -f2.3-d1-p¡rim¡d¡n- etil-benzamida Una solución del dietil-acetal de amino-acetaldehído (13.16 gramos, 99 milimoles) en éter (35 mililitros) se agrega a una suspensión de CNBr (10.47 gramos, 99 milimoles) en hexano (35 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se remueve mediante filtración y se lava con éter. El filtrado combinado se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano hasta el 4 por ciento de metanol en diclorometano, gradiente) proporciona la ?/-(2,2-Dietoxi- etil)-carbodi-imida (Rf 2.70, metanol al 4 por ciento en diclorometano, mancha con ácido molibdato-fosfórico etanólico al 10 por ciento): 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 4.58 (f, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (br, s, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.16 (f, J = 5.6 Hz, 1H), 1.23 (f, 6H, J = 6.8 Hz). A una solución de la 4-metil-3-nitro-anilina (15.86 gramos, 104 milimoles), piridina (17.0 mililitros, 208 milimoles) en CH2CI2 (150 mililitros) a 0°C se le agrega por goteo cloruro de benzoílo (13.30 mililitros, 114 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se lava con una solución saturada de carbonato de sodio, agua, y luego etil-éter, para proporcionar el compuesto deseado, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación: H RMN 600 MHz (Acetona-d6) d 9.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 -8.02 (m, 3H), 7.60 (f, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (t, 2 horas, J = 7.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 2.54 (s, 3H); MS m/z 257.3 (M + 1). El compuesto anterior se disuelve en etanol (250 mililitros).
Después de la hidrogenación catalizada por paladio (al 10 por ciento en peso sobre carbón activado, húmeda, tipo Degussa, 5 gramos) utilizando un Agitador Parr, 20-30 psi H2, durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se lava con etanol. El filtrado combinado y los lavados se concentran para proporcionar la A/-(3-amino-4-metil-fenil)-benzamida, la cual se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación: H RMN 600 ¡MHz (Acetona-d6) d 9.40 (s, 0.4H), 9.23 (s, 0.6H), 7.96 (t, 2 H, J = I7.8 Hz), 7.55 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 (d,1 H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d,1 H, J ¡= 7.2 Hz), 7.37 (d, 0.4 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 0.6 H), 7.17 (s, 0.4 H), I Í7.11 (d, 0.4 H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 0.6 H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 0.6 H, J = 8.4 Hz), 4.44 (br, s, 1.2 H), 2.90 (br, s, 0.8 H), 2.11 (s, 1.8 H), 1.98 (s, 1.2 H); MS m/z 227.3(M + 1). Una mezcla de la ?/-(2,2-dietoxi-etil)-carbodi-imida (10.38 gramos, 65.6 milimoles), 3-amino-4-metil-fenil]-benzamida (7.42 gramos, 32.8 milimoles), y ácido metan-sulfónico (3.20 mililitros, 49.3 milimoles) en etanol (200 mililitros), se calienta a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en una solución de HCl (6N, 30 mililitros). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se neutraliza con una solución de NaOH al 25 por ciento a 0°C a un pH de 6, y entonces se basifica con una solución saturada de carbonato de sodio a un pH de 11. La mezcla se agita durante 30 minutos y se extrae con etanol al 10 por ciento en CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran, y se secan al vacío. El residuo se tritura en CH2CI2 (50 mililitros). El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con CH2CI2 y se seca, para proporcionar la ?/-[3-(1/-/-imidazol-2-il-amino)-4-metil-fenil]-benzamida como un sólido blanco: 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 10.79 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 7.2 Hz ), 7.60 (s, 1H), 7.56 (f, 1H, J = 7.2 Hz), 7.49 (f, 2 horas, J = 7.2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (br, s, 1H), 6.65 (br, s, I1H), 2.20 (s, 3H); MS m/z 293.4(M + 1). i Una mezcla de la ?/-[3-(1 --imidazol-2-il-amino)-4-metil-fenil]-benzamida (627 miligramos, 2.14 milimoles), 4-cloro-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (600 miligramos, 1.95 milimoles), di-isopropil-etil-amina (1.02 mililitros, 5.86 milimoles) en 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (2.0 mililitros) se calienta a 120°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca, y se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación. El sólido se disuelve en tetrahidrofurano (30 mililitros) y se agrega TBAF (1M en tetrahidrofurano, 3.0 mililitros, 3.0 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 60°C. Después de aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se remueve el tetrahidrofurano, y se agrega agua. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con metanol y se seca para proporcionar la ?/-{4-metil-3-[1-(7/-/-pirrolo-[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-benzamida, la cual se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación: 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 12.63 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 10.25 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.80 (s,1 H), 7.99 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 3.2 Hz), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (t, 2H, J =7.6 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J =1.8 Hz), 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 2.40 (s, 3H); MS m/z 410.1 (M + 1). Una mezcla de la ?/-{4-metil-3-[1-(7--pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4- il)-1/--?midazol-2-il-amino]-fenil}-benzamida (470 miligramos), HCl 6N (20 mililitros), se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla de I reacción se enfría a temperatura ambiente. El sólido se remueve ¡mediante filtración. El filtrado se concentra y se basifica con una i ¡solución de carbonato de sodio. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar la 4-metil-?/3- [1-(7--pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 --imidazol-2-il]-bencen-1 ,3- diamina, la cual se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación: MS m/z 306.1 (M + 1).
A una solución de la 4-metil-?/3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-bencen-1 ,3-diamina (15.0 miligramos, 0.049 milimoles), ácido 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-benzoico (16.0 miligramos, 0.059 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (35 microlitros, 0.20 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega HATU (21 miligramos, 0.055 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío. El residuo se disuelve en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro). La solución resultante se somete a purificación mediante HPLC de fase inversa para dar la 3-(4-metil-imidazol-1-il)-/V-{4-metil-3-[1-(7/--pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1/-/-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida: 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 12.73 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 10.67 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.82 (s,1 H), 8.64-8.56 (m , 2H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 3.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/z 558.2 (M + 1). Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, y utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1. células transformadas por BCR-Abl se prueban para determinar su actividad anti-proliferativa sobre células Ba/F3 que expresan las formas de tipo silvestre o mutantes de Bcr-abl. En adición, los compuestos se ensayan para medir su capacidad para inhibir las una solución de Azul Alamar al 60 por ciento (Tek Diagnostics), y las células se incuban durante 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nanómetros, emisión a 580 nanómetros) se cuantifica utilizando el sistema AcquestMR (Molecular Devices). Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Ab Se aplican las células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a una densidad de 15,000 células por pozo. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µM) (se incluye STI571 como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, se agregan 15 microlitros de MTT (Promega), a cada pozo, y las células se incuban durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nanómetros se cuantifica espectrofotométricamente, y se determinan los valores IC50, la concentración requerida del compuesto para una inhibición del 50 por ciento, a partir de una curva de respuesta a la dosis. Efecto sobre la distribución del ciclo celular. ! Se aplican células 32D y 32D-p210 a placas TC de 6 pozos, a i 2.5 x 106 células por pozo en 5 mililitros del medio, y se agrega el ¡compuesto de prueba a 1 ó 10 µM (se incluye STI571 como un i ¡control). Se incuban las células durante 24 ó 48 horas a 37°C, con I JC02 al 5 por ciento. Se lavan 2 mililitros de suspensión celular con suero regulado con fosfato, se fijan en EtOH al 70 por ciento durante ¡1 hora, y se tratan con PBS/EDTA/ARNsa A durante 30 minutos. Se agrega yoduro de propidio (Cf = 10 microgramos/mililitro), y se cuantifica la intensidad de fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScaliburMR (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico sobre las células 32D-p210, pero no inducen apoptosis en las células 32D progenitoras. Efecto sobre la autofosforilación celular de BCR-Abl. Se cuantifica la autofosforilación de BCR-Abl con ELISA de captura, utilizando un anticuerpo de captura específico de c-abl, y un anticuerpo anti-fosfotirosina. Se aplican células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a 2 x 105 células por pozo, en 50 microlitros del medio. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 10 µM) (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, con CO2 al 5 por ciento. Entonces las células se tratan durante 1 hora sobre hielo con 150 microlitros de regulador de lisis (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, y NP-40 al 1 por ciento) conteniendo inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se agregan 50 microlitros del Usado celular a optiplacas de 96 pozos previamente recubiertas con anticuerpo específico anti-abl y se bloquean. Las placas se incuban durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 50 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina, y la placa se incuba adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavar con el regulador TBS-Tween 20, se agregan 90 microlitros de un sustrato luminiscente, y se cuantifica la luminiscencia utilizando el sistema AqcuestM (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhiben la auto-fosforilación celular de BCR-Abl de una manera dependiente de la dosis. Efecto sobre la proliferación de las células que expresan formas mutantes de Bcr-abl. Se prueban los compuestos de la invención para determinar su efecto anti-proliferatívo sobre células Ba/F3 que expresan las formas de tipo silvestre o mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confieren resistencia o una sensibilidad disminuida al STI571. El efecto anti-proliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan BCR-Abl mutantes y sobre las células no transformadas, se probó a 10, 3.3, 1.1, y 0.37 µM, como se describe en lo anterior (en un medio que carecía de IL3). Los valores IC50 de los compuestos que carecían de toxicidad sobre las células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se describe anteriormente. FGFR3 (Ensayo Enzimático). Se lleva a cabo un ensayo de la actividad de cinasa con FGFR3 purificado (Upstate) en un volumen final de 10 microlitros, conteniendo 0.25 microgramos/mililitro de enzima en regulador de cinasa (Tris-HCI 30 mM, pH de 7.5, MgCI2 15 mM, MnCI2 4.5 mM, Na3VO 15 µM, y 50 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y sustratos (5 microgramos/mililitro de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y ATP 3 µM). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 microlitros contiene la enzima FGFR3 en regulador de cinasa, que se dosificó primeramente en una ProxiPlate® de formato- 384 (Perkin-Elmer), seguido por la adición de 50 nanolitros de los compuestos disueltos en sulfóxido de dimetilo, y luego se agregaron 5 microlitros de la segunda solución que contenía el sustrato (poli- EY) y ATP en regulador de cinasa a cada pozo. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, se detienen mediante la adición de 10 microlitros de mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCI 30 mM, pH de 7.5, KF 0.5 M, EDTA 50 mM, 0.2 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, 15 microgramos/ mililitro de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.), y 150 nanogramos/ mililitro de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CIS- US, Inc.). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de la estreptavidina-biotina, se leen las señales fluorescentes resueltas en el tiempo en el Analyst GT ¡(Molecular Devices, Corp.). Los valores IC50 se calculan mediante I | análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones (dilución a 1:3 desde 50 µM hasta 0.28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen una IC50 en el intervalo de 10 nM a 2 µM. FGFR3 (Ensayo Celular). Lo compuestos de la invención se prueban para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, la cual depende de la actividad de cinasa celular de FGFR3. Se cultivan las células Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800,000 células/mililitro en suspensión, con RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa de formato de 384 pozos a 5,000 células/pozo en 50 microlitros del medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se hacen diluciones en serie de doce puntos a 1:3, en sulfóxido de dimetilo, para crear un gradiente de concentraciones típicamente en el intervalo desde 10 mM hasta 0.05 µM. Se agregan las células con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. Se agrega a las células Alamar Blue® ( (TREK Diagnostics Systems), ¡que se puede utilizar para monitorear el medio ambiente reductor ¡creado por las células en proliferación, hasta una concentración final i ¡del 10 por ciento. Después de 4 horas adicionales de incubación en I ¡una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales de fluorescencia a partir del Alamar Blue® reducido (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) en el Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en doce concentraciones. FLT3 y PDGFRß (Ensayo Celular). Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 y PDGFRß se conducen empleando métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FGFR3, excepto que, en lugar de utilizar Ba/F3-TEL- FGFR3, se utilizan Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGFRß, respectivamente. b-RAF - ensayo enzimático. Se prueban los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas MaxiSorp de 384 pozos (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, l?Ba, se diluye en DPBS (1:750), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan tres veces con TBST (Tris 25 mM, pH de 8.0, NaCI 150 mM, y Tween 20 al 0.05 por ciento), utilizando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquean mediante Superblock (15 microlitros/pozo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan tres veces con TBST, y se secan. Se agrega el regulador de ensayo conteniendo ATP 20 µM (10 microlitros) a cada pozo, seguido por 100 nanolitros ó 500 nanolitros del compuesto. Se diluye b-Raf en el regulador de ensayo (1 microlitro en 25 microlitros), y se agregan 10 microlitros de b-Raf diluido a cada pozo (0.4 microgramos/pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se detiene lavando las placas seis veces con TBST. Se diluye el anticuerpo Phosph-l?Ba (Ser32/36) en Superblock (1:10,000), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan seis veces con TBST. Se diluye la IgG de cabra anti-ratón conjugada con ATP en Superblock (1:1,500), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavan seis veces con TBST. Se agregan a cada pozo 15 microlitros de sustrato fluorescente Attophos AP (Promega), y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leen en el Acquest o Analyst GT utilizando un Programa de Intensidad de Fluorescencia (Excitación a 455 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros). b-Raf - ensayo celular. Los compuestos de la invención se prueban en células A375, para determinar su capacidad para inhibir la fosforilación de MEK. La línea celular A375 (ATCC) se deriva a partir de un paciente de melanoma humano, y tiene una mutación V599E, sobre el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilada se elevan debido a la mutación de B-Raf. Se incuban células A375 desde subconfluentes hasta confluentes con los compuestos durante 2 horas a 37°C, en un medio sin suero. Luego las células se lavan una vez con suero regulado con fosfato frío, y se Usan con el regulador de lisis conteniendo Tritón X100 al 1 por ciento. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se someten a SDS-PAGE, y entonces se transfieren a membranas de nitrocelulosa. Luego las membranas se someten a ¡Western blot con el anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Cell Signaling). La cantidad de MEK fosforilada se monitorea mediante la densidad de las bandas de fosfo-MEK sobre las membranas de nitrocelulosa. Upstate KinaseProfilerMR - Ensayo de enlace de filtro radioenzimático. Se evalúan los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir a los miembros individuales de un panel de cinasas (una lista parcial, no limitante, de cinasas incluye: Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB. Los compuestos se prueban por duplicado a una concentración final de 10 µM siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición del regulador de cinasa y los sustratos varía para las diferentes cinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerMR". Se mezclan regulador de cinasa (2.5 microlitros, 10x - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), cinasa activa (0.001-0.01 Unidades; 2.5 microlitros), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 µM ó 0.01 miligramos/mililitro) en regulador de cinasa, y regulador de cinasa (50 µM; 5 microlitros), en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP (10 microlitros; MgCI2 67.5 (ó 33.75) mM, ATP 450 (ó 225) µM, y 1 µCi/µl [?-32P]-ATP (3000 Ci/milimol)), y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se mancha (20 microlitros) sobre un P81 de 2 centímetros x 2 centímetros (fosfocelulosa, para los sustratos de péptidos positivamente ¡cargados), o un cuadro de papel Whatman No. 1 (para el sustrato de péptido de poli(Glu4-Tyr)). Los cuadros del ensayo se lavan cuatro veces, durante 5 minutos cada una, con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros del ensayo se transfieren a un frasco de cintilación, se agregan 5 mililitros de cóctel de cintilación, y se cuantifica la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de cintilación Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica mediante las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I de preferencia muestran una IC50 en el intervalo de 1 x 10"10 a 1 x 10"5 M, de preferencia menor de 500 nM, 250 nM, 100 nM, y 50 nM para BCR-Abl de tipo silvestre y para los mutantes de BCR-Abl G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de la fórmula I de preferencia en una concentración de 10 µM, de preferencia muestran un porcentaje de inhibición mayor del 50 por ciento, preferiblemente mayor de aproximadamente el 70 por ciento contra las cinasas Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB. Por ejemplo, la 3-(4-met¡l-imidazol-1-il)-?/-(4-metil-3-f1-(7/-/-pirrolo-r2.3-dl-pirimidin-4-¡l)-1 --imidazol-2-il-aminol-fenil>-5-trifluoro-met¡l- benzamida (Ejemplo 2): a). tiene una IC50 fr <0.5 nM, 56 nM, 43 nM, 63 nM <0.5 nM y <0.5 nM para las Bcr-abl de tipo silvestre G250E, E255V, T315I, F317L y M351T, respectivamente; b). tiene una IC50 de 2nM y 32nM para los ensayos enzimáticos y celulares de b-RAF, respectivamente; c). tiene una IC50 de 4nM contra PDGFRß en el ensayo celular; y d). en una concentración de 10 µM, inhibe las siguientes cinasas por el porcentaje mostrado entre paréntesis (por ejemplo, 100 por ciento significa una inhibición completa, 0 por ciento significa ninguna inhibición): Abl (99 por ciento), Bcr-Abl (99 por ciento), BMX (99 por ciento), BTK (99 por ciento), c-RAF (98 por ciento), CSK (97 por ciento), c-SRC (100 por ciento), Fes (71 por ciento), FGFR3 (89 por ciento), Lck (99 por ciento), MKK6 (99 por ciento), p70S6K (86 por ciento), PDGFRß (83 por ciento), Rsk1 (88 por ciento), SAPK2a (97 por ciento), Tie2 (99 por ciento) y TrkB (100 por ciento). i Por ejemplo, la N-[4-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil- ¡fenil]-3-metoxi-5-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-¡aminoj-benzamida (el compuesto 9 de la Tabla 1) tiene una IC50 de ¡4nM y 40nM en el ensayo enzimático y celular de FGFR3, respectivamente. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que las personas expertas en este campo pensarán en diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; Z^ se selecciona a partir de N, C(O) y CR3; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y NR5R6; en donde R5 se selecciona independientemente a ¡partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se ¡selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; y en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Z2 se selecciona a partir de N y CR4; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y NR5R5; y en donde el enlace entre Zi y Z2 se selecciona a partir de un enlace individual y un doble enlace; R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por ¡halógeno; j R-i se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)R6, C(O)NR5R6, NR5S(O)o-2R6, S(O)0-2NR5R6 y NR5R6; en donde R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y hetero-cicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical independientemente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos e isómeros del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: n se selecciona a partir de 1, 2, 3 y 4; Z se selecciona a partir de N, C(O) y CH; Z2 se selecciona a partir de N y CR4; en donde R se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; y en donde el enlace entre Zi y Z2 se selecciona a partir de un enlace individual y un doble enlace; R? se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de NR5C(O)R6, C(O)NR5R6 y NR5R6; en donde R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; en donde cualquier arilo de R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono- alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical independientemente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos e isómeros del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: N-{3-[1-(3-bromo-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol- 2-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(9H-purin-6-il)-1H-i . ¡midazol-2-M-amino]-benzamida; 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il)-1 H- ¡midazol-2-il-am¡no]-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(6-oxo-6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3- trifluoro-metil-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(9H-purin-6-il)-1 H-ímidazol- 2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; y N-{4-metil-3-[1-(1 H- pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3- trifluoro-metil-benzamida. 4. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula la: en donde: R se selecciona a partir de metilo y metoxilo; R2 se selecciona a partir de NHC(O)R6, C(O)NHR6 y NHR6; en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo y fenilo; en donde cualquier fenilo de R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de trifluoro-metilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo y piperazinil-metilo; en donde cualesquiera sustituyentes de heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un radical independientemente seleccionado a partir de metilo, etilo y pirrolidin ilo . 5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado a partir de: 4-mef/7-?/-[4-(2-metil-¡m¡dazol-1-il)-3-tr¡fluoro-metil-fen¡l]-3-[1-(7/-/-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1/-/-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1-il)-?/-{4-metil-3-[1-(7/-/-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4- etil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-piri idin-4-il)-1H-imidazol-2-il-a ino]-fenil}-3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-5-trifluoro-metil-benzamida; 3-metoxi-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-5-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-{4-metil-3-[1 -(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim idin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino] -fenil }-5-trifluoro -met il-benzamida; 4-m et il-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim ¡din -4 -il)-1 H-imidazol-2-il -a mino]-benzamida; N-[4-(4-e til-pipe razin-1 -il-metil)-3-trifluoro -metil -fe nil]-3-metoxi-5-[1-(7H-pi rro lo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-[4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro- etil-fenil]-4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 3-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-4-metil-N-(3-trifluoro -metil -fenil)-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; 4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-[1-(7H-pírrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-benzamida; N-{3-[1-(5-cloro-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il-amino]-fenilj-benzamida; N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-acetamida; 4-metil-N3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-bencen-1,3-diamina; y 3-(4- metil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[1-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida. 6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la inhibición de la actividad de cinasa pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 8. El método de la reivindicación 5, en donde la cinasa se selecciona a partir de Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. 9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa de Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IKKß, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRß, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
RU2008143361A (ru) 2006-04-05 2010-05-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины в качестве ингибиторов янус-киназ
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
EP2167498B1 (en) * 2007-06-15 2010-09-15 Irm Llc Compounds and compositions as itpkb inhibitors
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
DE102009005193A1 (de) * 2009-01-20 2010-07-22 Merck Patent Gmbh Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
NZ596374A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
EP2464647B1 (en) 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI3050882T1 (en) 2010-03-10 2018-06-29 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
KR101364658B1 (ko) * 2010-12-02 2014-02-19 주식회사 메드팩토 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
US9233111B2 (en) 2011-07-08 2016-01-12 Novartis Ag Pyrrolo pyrimidine derivatives
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
UA120834C2 (uk) 2012-11-15 2020-02-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
CA3091179C (en) 2013-03-06 2023-01-17 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN105579032A (zh) 2013-08-07 2016-05-11 因赛特公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
SG11201608299TA (en) * 2014-05-01 2016-11-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
PL3137470T3 (pl) * 2014-05-01 2021-10-11 Novartis Ag Związki i kompozycje jako agonisty receptora toll-like 7
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN106397432B (zh) * 2015-08-03 2018-03-16 南昌弘益科技有限公司 作为jak抑制剂的一类化合物
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MX2018009097A (es) 2016-01-29 2019-03-06 Samjin Pharm Co Ltd Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de jnk y uso del mismo.
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
SG11202009441PA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN117003756A (zh) * 2022-05-04 2023-11-07 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5000068B2 (ja) * 2000-08-11 2012-08-15 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物
CN100340555C (zh) * 2000-12-21 2007-10-03 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
WO2006076442A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
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