ES2555063T3 - Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas - Google Patents

Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-10 6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6S(O)a en la que a es de 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo y alquilsulfonilamino C1-6; R4 es alquilo C1-6, que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos hidroxi; R34 es hidrógeno o alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos hidroxi; el Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo; R5 se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1- 6)2carbamoílo, alquil C1-6S(O)a en la que a es de 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo y alquilsulfonilamino C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo y alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazolilaminopiridina utiles como inhibidores de quinasas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirazol y a sus composiciones farmaceuticas. Ademas, la presente invencion se refiere a estos derivados de pirazol para su uso en el tratamiento y la prevencion de canceres.
Antecedentes de la invencion
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son una subfamilia de protemas quinasas que desempenan un papel crftico en la senalizacion celular y estan implicadas en una diversidad de procesos relacionados con el cancer, incluyendo proliferacion celular, supervivencia, angiogenesis y metastasis. En la actualidad se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo quinasas relacionadas con tropomiosina (Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad activados por un grupo de factores solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros —TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT estan (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa la TrkA, (ii) el factor de crecimiento derivado de cerebro (BDNF) y la NT-4/5 que activan la TrkB y (iii) la NT3 que activa la TrkC. Cada receptor de Trk contiene un dominio extracelular (union a ligando), una region transmembrana y un dominio intracelular (que incluye un dominio quinasa). Tras la union del ligando, la quinasa cataliza la autofosforilacion y desencadena rutas de transduccion de senales aguas abajo.
Las Trk se expresan ampliamente en tejido neuronal durante su desarrollo, donde las Trk son cnticas para el mantenimiento y la supervivencia de estas celulas. Sin embargo, continua cuestionandose un papel postembrionario para el eje (o ruta) de Trk/neurotrofina. Hay informes que muestran que las Trk desempenan un papel importante tanto en el desarrollo como en la funcion del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
En la pasada decada, se han publicado un numero considerable de documentaciones bibliograficas que relacionan la senalizacion de Trk con el cancer. Por ejemplo, aunque las Trk se expresan a bajos niveles fuera del sistema nervioso en el adulto, la expresion de Trk se aumenta en canceres de prostata en fase tardfa. Tanto el tejido de prostata normal como los tumores de prostata dependientes de androgenos expresan bajos niveles de Trk Ay niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de receptores Trk, asf como sus ligandos afines, estan reguladas positivamente en el cancer de prostata independiente de androgenos en fase tardfa. Hay pruebas adicionales de que estas celulas de cancer de prostata en fase tardfa se vuelven dependientes del eje de Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por lo tanto, los inhibidores de Trk pueden producir una clase de agentes inductores de apoptosis espedficos para el cancer de prostata independiente de androgenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48).
Ademas, una bibliograffa muy reciente tambien demuestra que la sobreexpresion, activacion, amplificacion y/o mutacion de Trk estan asociadas con carcinoma de mama secretor (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), cancer colorrectal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) y cancer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Hay unos pocos informes de inhibidores selectivos de tirosina quinasa Trk. Cephalon describio CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros analogos de indolocarbazol (documento WO0114380) como inhibidores de Trk. Se demostro que el CEP-701 y/o el CEP751, cuando se combinaban con la supresion de androgenos inducida quirurgicamente o qmmicamente, ofredan una mejor eficacia en comparacion con la monoterapia en solitario. GlaxoSmithKline describio ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de Trk A en los documentos WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco describio compuestos dclicos condensados con pirazolilo como inhibidores de Trk (documento JP2003231687A).
Ademas de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals han descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, etc. en los documentos WO02/22601, WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814; y AstraZeneca han descrito compuestos de pirazol como inhibidores contra la quinasa receptora de IGF-1 (documento WO0348133).
Descripcion resumida de la invencionDe acuerdo con la presente invencion, los solicitantes han descubierto por la presente nuevos compuestos de pirazol, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibitoria de quinasa Trk y por consiguiente son utiles por su actividad antiproliferativa y/o proapoptotica (tal como anticancer) y en metodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invencion tambien se refiere a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
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Tambien de acuerdo con la presente invencion los solicitantes proporcionan estos compuestos pirazol, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cancer.
Se espera que las propiedades de los compuestos reivindicados en la presente invencion sean valiosas en el tratamiento de patologfas asociadas con la proliferacion celular, tales como canceres (tumores solidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de la diferenciacion, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas y cronicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda y cronica, enfermedades oseas y enfermedades oculares con proliferacion de vasos retinianos.
Ademas, se espera que los compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la invencion sean valiosos en el tratamiento o la profilaxis de canceres seleccionados de fibrosarcoma congenito, nefroma mesoblastico, mesotelioma, leucemia mieloblastica aguda, leucemia linfodtica aguda, mieloma multiple, melanoma, cancer esofagico, mieloma, cancer hepatocelular, pancreatico, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancer de ovario, cancer de mama, incluyendo cancer de mama secretor, cancer colorrectal, cancer de prostata, incluyendo cancer de prostata resistente a tratamiento hormonal, cancer de vejiga, melanoma, cancer de pulmon —cancer de pulmon no microdtico (NSCLC) y cancer de pulmon microdtico (SCLC), cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer renal, linfoma, cancer tiroideo incluyendo cancer tiroideo papilar, mesotelioma y leucemia; particularmente cancer de ovario, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de prostata y cancer de pulmon —NSCLC y SCLC; mas particularmente cancer de prostata; y mas particularmente cancer de prostata resistente a tratamiento hormonal.
Descripcion detallada de la invencion
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I):
imagen1
donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoMo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoflo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil Ci-6)amino, N,N-(alquil Ci-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C^carbamono, N,N- (alquil C1-6)2carbamoflo, alquil C1-6-S(O)a en el cual a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoflo, NN-(alquil C1-6)2sulfamoflo y alquilsulfonilamino C1-6;
X4 es =N-, X1 es =CR8-, X2 es =CR9- y X3 es =CR10-;
3 J
R es hidrogeno;
R4
es alquilo C1-6; y R34 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; donde R4 y R34 pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o mas grupos hidroxi; A es un enlace directo;
El Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidilo;
R5 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoflo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1- 6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C^carbamono, N,N-(alquil C1-6)2carbamoflo, alquil C1-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C^sulfamono, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoflo, alquilsulfonilamino C1-6;
n es 0, 1, 2 o 3; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno,
halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6;
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0013] Segun una caractenstica adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) que es un compuesto de formula (la):
imagen2
donde:
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R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoflo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil Ci-6)amino, N,N-(alquil Ci-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil Ci-6)carbamoflo, N,N- (alquil Ci^carbamoflo, alquil Ci-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil Ci-6)sulfamoflo, N,N- (alquil Ci^sulfamoflo, alquilsulfonilamino Ci_6j X4 es =N-, X1 es =CR8-, X2 es =CR9- y X3 es =CR10- R3 es hidrogeno;
R4 es alquilo Ci-6; donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas grupos hidroxi;
A es un enlace directo;
El Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidilo;
R5 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, alcanoflo Ci-6, alcanoiloxi Ci-6, N-(alquil Ci- 6)amino, N,N-(alquil Ci-6)2amino, alcanoilamino Ci-6, N-(alquil Ci-6)carbamoflo, N,N-(alquil Ci^carbamoflo, alquil Ci-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-6, N-(alquil Ci-6)sulfamoflo, N,N-(alquil Ci^sulfamoflo, y alquilsulfonilamino Ci-6;
n es 0, i, 2 o 3; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo y alquilo Ci-6
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Valores particulares de los grupos variables contenidos en la formula (I) son como se indican a continuacion. Dichos valores pueden usarse, cuando sea adecuado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en el presente documento o mas adelante en el presente documento.
i
R es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6.
R1 es alcoxi Ci-6. i
R es isopropoxi.
Ri es metilo, t-butilo o isopropoxi.
R2 es hidrogeno.
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre R1 y R2 se seleccionan independientemente entre
i2
R y R se seleccionan independientemente entre R1 y R2 se seleccionan independientemente entre R1 es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6 y R2 es hidrogeno.
R1 es alcoxi Ci-6 o carbociclilo, y R2 es hidrogeno.
R1 es metilo, t-butilo o isopropoxi y R2 es hidrogeno.
R4 es alquilo Ci-6; donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas R12; donde R12 se selecciona entre hidroxi y R34 es hidrogeno.
hidrogeno y alcoxi Ci-6. hidrogeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6.
hidrogeno e isopropoxi.
hidrogeno, metilo, t-butilo e isopropoxi.
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R es metilo; donde R puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas R ; donde R se selecciona de hidroxi.
R es metilo; donde R puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas R ; donde R se selecciona entre hidroxi y R34 es hidrogeno.
R4 es metilo; y R34 se selecciona entre hidrogeno o metilo; donde R4 y R34 pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente en el carbono con uno o mas R12; donde R12 se selecciona de hidroxi.
R4 es metilo o hidroximetilo; y R34 se selecciona de hidrogeno, metilo o hidroximetilo.
R34 es hidrogeno.
R34 se selecciona entre hidrogeno o hidroximetilo.
R4 se selecciona entre metilo o hidroximetilo.
R4 se selecciona entre metilo o hidroximetilo; y R34 es hidrogeno.
R4 se selecciona de metilo y R34 es hidrogeno.
R4 se selecciona entre hidroximetilo y R34 es hidrogeno.
Anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-2-ilo.
Anillo C es fenilo.
Anillo C es piridilo.
Anillo C es pirid-2-ilo.
R4 se selecciona entre halo, alcanoilamino C1-6 o alquilsulfonilamino C1-6.
R5 es halo.
R5 se selecciona entre fluoro, acetilamino o mesilamino.
R5 es fluoro.
R5 se selecciona entre fluoro, acetilamino o mesilamino. n es 0. n es 1.
n es 1 o 2; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes. n es 2; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes. n es 3; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes.
Anillo C y (R5)n juntos forman un 4-fluorofenilo; donde el grupo fluoro esta en para al grupo A de la formula (I).
Anillo C y (R5)n forman juntos un 4-fluorofenilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 3,5-difluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4- fluoro-3-mesilaminophenilo, 6-fluoropirid-3-ilo o 4-fluoro-3-acetilaminofenilo.
Anillo C y (R5)n forman juntos un 5-fluoropirid-2-ilo; donde el grupo fluoro esta en para al grupo A de formula (I).
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil y alquilo C1-6.
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carbamoil y alkyl C1-6.
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R8, R9 y R10 se seleccionan entre hidrogeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil, metilo e isopropilo.
R8, R9 y R10 se seleccionan independiente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil, metilo e isopropilo.
R8, R9 y R10 se seleccionan independiente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carbamoil y metilo.
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi and carbamoil.
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, chloro, nitro, ciano, amino, carboxi y carbamoil.
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino y carbamoilo. R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro y ciano.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alcoxi C1-6;
R4 es alquilo C1-6; donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas grupos hidroxilo; R34 es hidrogeno;
El Anillo C es fenilo;
R5 es halo; n es 1;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carbamoil y alquilo C1-
6;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R4 es alquilo C1-6 y R34 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-6; donde R4 y R34 independientemente pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o mas R12;
El Anillo C es fenilo;
R5 es halo; n es 1;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carbamoil y alquilo C1-
6;
R12 es hidroxi;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R2 es hidrogeno;
R4 es alquilo C1-6; y R34 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-6; donde R4 y R34 independientemente pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o mas R12; donde R12 se selecciona entre hidroxi; El Anillo C es fenilo;
R5 es halo; n es 1;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil y alquilo C1-6;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R2 es hidrogeno;
R4 es alquilo C1-6; y R34 se seleccionaentre hidrogeno o alquilo C1-6; donde R4 y R34 independientemente pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o mas R12; donde R12 se selecciona entre hidroxi; El Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidilo;
R5 se selecciona entre fluor, acetilamino y mesilamino;
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n es 1 o 2; donde los valores de R pueden ser iguales o diferentes;
R , R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil y alquilo C1-6;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es isopropoxi;
R2 es hidrogeno;
R4 se selecciona entre metilo o hidroximetilo;
R34 es hidrogeno;
El Anillo C es fenilo;
R5 es fluor; n es 1; y
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino y carbamoil; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es metilo, t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo;
R2 es hidrogeno;
R4 se selecciona entre hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
R34 se selecciona entre hidrogeno o hidroximetilo;
El Anillo C es fenilo;
R5 es fluor; n es 1; y
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino y carbamoil; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es metilo, t-butilo o isopropoxi;
R2 es hidrogeno;
R4 se selecciona entre metilo o hidroximetilo; y R34 se selecciona entre hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
El Anillo C es fenilo;
R5 es fluor; n es 1;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, nitro,ciano, amino, carboxi, carbamoil e isopropil;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) (como se ha representado anteriormente en el presente documento) donde:
R1 es metilo, t-butilo o isopropoxi;
R2 es hidrogeno;
R4 se selecciona de metilo o hidroximetilo; y R34 se selecciona entre hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
El Anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-2-ilo;
R5 se selecciona entre fluor, acetilamino o mesilamino;
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n es 1 o 2; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoil e isopropil;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la invention se proporciona un compuesto de formula (la):
imagen3
donde Ra es nitro o amino; y los otros grupos variables son como se definen en el presente documento mas arriba. En un aspecto adicional de la invencion se proporciona un compuesto de formula (lb):
imagen4
donde Rb es nitro o amino; y los otros grupos variables son como se definen en el presente documento mas arriba.
En otro aspecto de la invencion, los compuestos preferidos de la invencion son cualquiera de los Ejemplos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, los compuestos preferidos de la invencion son cualquiera de los Ejemplos 11, 16, y 119 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En una realization adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabrication de un medicamento para su uso en la inhibition de la actividad de Trk.

En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cancer.

En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento del cancer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
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farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de canceres (tumores solidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de la diferenciacion, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas y cronicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda y cronica, enfermedades oseas y enfermedades oculares con proliferacion de vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso en la produccion de un efecto antiproliferativo.
Tambien se describe un metodo de inhibicion de la actividad Trk que comprende administrar a un hospedador que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Tambien se describe un metodo de de tratamiento del cancer que comprende administrar a un hospedador que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Tambien se describe un metodo de tratamiento o profilacis del cancer que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Tambien se describe un metodo de tratamiento o profilaxis del canceres (tumores solidos o leucemia), trastornos fibroproliferativos y de la diferenciacion, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatfas agudas y cronicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda y cronica, enfermedades oseas y enfermedades oculares con proliferacion de vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar a un hospedador que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Tambien se describe un metodo de de produccion de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, para su uso en la inhibicion de la actividad de Trk.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cancer.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cancer.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la profilaxis de canceres (tumores solidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de la diferenciacion, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatfas agudas y cronicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda y cronica, enfermedades oseas y enfermedades oculares con proliferacion de vasos retinianos.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para su uso en la produccion de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibicion de la actividad de Trk.
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En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cancer.

En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cancer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de canceres (tumores solidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y de la diferenciacion, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatfas agudas y cronicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda y cronica, enfermedades oseas y enfermedades oculares con proliferacion de vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En una realizacion adicional la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la produccion de un efecto antiproliferativo.
En una realizacion en la que se hace referencia a la inhibicion de la actividad de Trk, esto se refiere particularmente a la inhibicion de la actividad de Trk A.
En otra realizacion en la que se hace referencia a la inhibicion de la actividad de Trk, esto se refiere particularmente a la inhibicion de la actividad de Trk B.
Cuando se hace referencia al tratamiento (o profilaxis) del cancer, se refiere particularmente al tratamiento (o profilaxis) de nefroma mesoblastico, mesotelioma, leucemia mieloblastica aguda, leucemia linfodtica aguda, mieloma multiple, cancer esofagico, mieloma, cancer hepatocelular, pancreatico, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancer de ovario, cancer de mama, incluyendo cancer de mama secretor, cancer colorrectal, cancer de prostata incluyendo cancer de prostata resistente a tratamiento hormonal, cancer de vejiga, melanoma, cancer de pulmon —cancer de pulmon no microdtico (NSCLC) y cancer de pulmon microdtico (SCLC), cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer renal, linfoma, cancer tiroideo incluyendo cancer tiroideo papilar, mesotelioma, leucemia, tumores del sistema nervioso central y periferico, melanoma, fibrosarcoma incluyendo fibrosarcoma congenito y osteosarcoma. Mas particularmente se refiere a cancer de prostata. Ademas, mas particularmente se refiere a SCLC, NSCLC, cancer colorrectal, cancer de ovario y/o cancer de mama. En un aspecto adicional se refiere a cancer de prostata resistente a tratamiento hormonal.
Tambien se describe un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, estando comprendido dicho procedimiento (donde los grupos variables son, a menos que se indique otra cosa, como se han definido en la formula (I)) de:
Procedimiento a) reaccion de un compuesto de formula (II):
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donde Pg es un grupo protector de nitrogeno; con un compuesto de formula (III):
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donde L es un grupo desplazable;
Procedimiento b) para compuestos de formula (I) donde R4 es hidroximetilo y R34 es hidrogeno; reaccion de un compuesto de formula (II) con un epoxido de formula (IV):
imagen7
Procedimiento c) hacer reaccionar un compuesto de formula (V):
imagen8
con hidrazina;
Procedimiento d) hacer reaccionar un compuesto de formula (VI):
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donde L es un grupo desplazable; con una amina de formula (VII):
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Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto de formula (VIII):
donde L es un grupo desplazable; con una amina de formula (IX):
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Procedimiento f) hacer reaccionar una amina de formula (X):
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con un compuesto de formula (XI):
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donde L es un grupo desplazable; y posteriormente si es necesario:
i) convertir un compuesto de la formula (I) en otro compuesto de la formula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii) formar una sal farmaceuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
Pg es un grupo protector de nitrogeno. Los valores adecuados para Pg se describen mas adelante en el presente documento
Las condiciones de reaccion espedficas para las reacciones anteriores son como se indican a continuacion.
Procedimiento a) Los compuestos de formula (II) y (III) pueden hacerse reaccionar juntos en reacciones de adicion nucleofila, por ejemplo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potasico y un disolvente adecuado tal como DMF y a una temperatura en el intervalo de 25 a 100 °C.
Los compuestos de la formula (II) pueden prepararse segun el Esquema 1:
imagen15
donde Pg es un grupo protector de nitrogeno. Los valores adecuados para Pg son como se definen a continuacion; y donde L es un grupo desplazable como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de formula (III), (IIa) y (IIb) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen de la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica.
Procedimiento b) Los compuestos de formula (II) y (IV) pueden hacerse reaccionar en condiciones de reaccion de apertura del anillo epoxido, por ejemplo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como LiClO4, NaClO4, Mg(ClO4)2, un disolvente adecuado, tal como CH3CN y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80 °C.
Los compuestos de formula (IV) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Procedimiento c) La reaccion s puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol, tal como etanol o butanol, a una temperatura en el intervalo entre 50-120 °C, en particular en el intervalo de 70-100 °C.
Los compuestos de la formula (V) pueden prepararse segun el Esquema 2:
imagen16
Los compuestos de la formula (Va) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Procedimiento d) Los compuestos de formula 5 (VI) y (VIl) pueden hacerse reaccionar juntos en las condiciones enumeradas en el Procedimiento a).
Los compuestos de formula (VI) pueden prepararse segun el Esquema 3:
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Los compuestos de la formula (Via) y (VII) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Procedimiento e) Los compuestos de formula (VIII) y (IX) pueden hacerse reaccionar juntos en las condiciones enumeradas en el Procedimiento a).
15 Los compuestos de formula (VIII) pueden prepararse segun el Esquema 4:
(Via) + (VII) -----------------------(VHI)
Esquema 4
Los compuestos de la formula (IX) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Procedimiento f) Los compuestos de formula 20 (X) y (XI) pueden hacerse reaccionar juntos en las condiciones enumeradas en el Procedimiento a).
Los compuestos de formula (X) pueden prepararse segun el Esquema 5:
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donde L es un grupo desplazable como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la formula (Xa) y (XI) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la tecnica.
Se apreciara que ciertos de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invencion pueden sustituirse mediante reacciones de sustitucion aromatica convencionales o generarse por modificaciones de grupo funcional convencionales tanto antes como inmediatamente detras de los procedimientos mencionados anteriormente. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introduccion de un sustituyente por medio de una reaccion de sustitucion aromatica, reduccion de sustituyentes, alquilacion de sustituyentes y oxidacion de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reaccion para dichos procedimientos se conocen bien en las tecnicas qmmicas. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitucion aromaticas incluyen la introduccion de un grupo nitro usando acido mtrico concentrado, la introduccion de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y acido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introduccion de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y acido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introduccion de un grupo halogeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reduccion de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenacion catalttica con un catalizador de mquel o tratamiento con hierro en presencia de acido clorhfdrico con calentamiento; oxidacion de alquiltio para dar alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Tambien se apreciara que en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que la proteccion es necesaria o deseable y los procedimientos adecuados para la proteccion se conocen por los expertos en la materia. Pueden usarse grupos protectores convencionales segun la practica convencional (por ejemplo, vease T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos, tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t- butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroMo, por ejemplo benzoflo. Las condiciones de desproteccion para los grupos protectores vanan necesariamente con la eleccion del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroMo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrolisis con una base adecuada, tal como un hidroxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidroxido sodico. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un acido adecuado como acido clorfndrico, sulfurico o acido fosforico, o puede eliminarse acido trifluoroacetico y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenacion sobre un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono, o por tratamiento con un acido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloflo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoflo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desproteccion para los grupos protectores anteriores variaran necesariamente con la eleccion del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o aroilo, puede eliminarse, por ejemplo, por hidrolisis con una base adecuada, tal como un hidroxido de metal alcalino, por ejemplo hidroxido de litio o sodico. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenacion sobre un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificacion, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrolisis con una base, tal como hidroxido sodico, o por
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ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un acido, por ejemplo un acido organico, tal como acido trifluoroacetico, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenacion sobre un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la smtesis, usando tecnicas convencionales bien conocidas en la tecnica qmmica
Definiciones
En la presente memoria el termino "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son espedficas unicamente para las versiones de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo Ci-a" y "alquilo C1-4" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son espedficas unicamente para la version de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo" son espedficas unicamente para la version de cadena ramificada. Una convencion similar se aplica a otros radicales. El termino "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se eligen sustituyentes opcionales entre "uno o mas" grupos, debe entenderse que esta definicion incluye todos los sustituyentes que se eligen entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen entre dos o mas de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado, mono o bidclico que contiene 4-12 atomos de los que al menos un atomo se elige entre nitrogeno, azufre u oxfgeno, que puede, a menos que se indique otra cosa, estar unido mediante carbono o nitrogeno, donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un atomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar los S-oxidos. Son ejemplos y valores adecuados del termino "heterociclilo", morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-oxido de piridina y N-oxido de quinolina. Son ejemplos y valores adicionales adecuados del termino "heterociclilo", morfolino, piperazinilo y pirrolidinilo. En un aspecto de la invencion un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado, mono o bidclico que contiene 5 o 6 atomos de los que al menos un atomo se elige entre nitrogeno, azufre u oxfgeno, puede estar, a menos que se indique otra cosa, unido con carbono o nitrogeno, un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un atomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar los S-oxidos. Son ejemplos y valores adicionales adecuados del termino "heterociclilo", tetrahidrofuranoflo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, piperidinilo, tienilo, piridilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, morfolino y 2- oxopirrolidinilo.
Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bidclico, saturado, parcialmente insaturado o insaturado que contiene 3-12 atomos; donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. En particular "carbociclilo" es un anillo monodclico que contiene 5 o 6 atomos o un anillo bidclico que contiene 9 o 10 atomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.
Cuando "uno de X , X , X y X es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente entre =CR -, =CR - y
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=CR -" debe entenderse que esto significa que uno de X , X , X y X es =N-, uno de los otros tres es =CR -, uno de los dos restantes es =CR9- y el ultimio es =CR10-. Por ejemplo, el caso donde X1 es =N-, X2 es =CR8-, X3 es =CR9- y X4 es =CR10- esta incluido en esta difinicion como lo esta X3 es =N-, X1 es =CR8-, X2 es =CR9- y X4 es =CR10-. Por lo tanto, el anillo que contiene X1, X2, X3 y X4 es un anillo piridina.
La expresion "Cm-n" o "grupo Cm-n " usada sola o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene de m an atomos de carbono.
La expresion "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moleculas que estan sustituidas y a aquellos que no estan sustituidas.
Un ejemplo de "alcanoiloxi C1-a" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo C1-a" incluyen alcoxicarbonilo C1-4, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi C1-a" incluyen alcoxi C1-4, alcoxi C1-3, metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcoxiimino C1-a" incluyen alcoxiimino C1-4, alcoxiimino C1-3, metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Los ejemplos de "alcanoilamino C1-a" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil C1-a-S(O)a donde a es de 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo C1-4, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquiltio C1-a" incluyen metiltio y etiltio. Los ejemplos de "alquilsulfonilamino C1-a" incluyen metilsulfonilamino y etilsulfsulfonilamino. Los ejemplos de "alcanoilo C1-a" incluyen alcanoflo C1-4, formilo, propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(alquil C1-a)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil C1-a)2amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Son
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ejemplos de "alquenilo C2-6", vinilo, alilo y 1-propenilo. Son ejemplos de "alquinilo C2-6", etinilo, 1-propinilo y 2- propinilo. Son ejemplos de "N-(alquil Ci-6)sulfamoflo" N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Son ejemplos de "N- (alquil Ci^sulfamoflo", N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Son ejemplos de "N-(alquil Ci- 6)carbamono", N-(alquil Ci-4)carbamono, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Son ejemplos de "N,N-(alquil Ci- 6)2carbamoflo", N,N-(alquil Ci^carbamoMo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonil Ci-6-N-(alquil Ci-6)amino" incluyen N-mesil-N-metilamino y N-mesil-N-isopropilamino.
"TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la invencion es, por ejemplo, una sal de adicion de acido de un compuesto de la invencion que es lo suficientemente basica, por ejemplo, una sal de adicion de acidos con, por ejemplo, un acido organico o inorganico, por ejemplo clortndrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, trifluoroacetico, cftrico o acido maleico. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la invencion que lo suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sodica o potasica, una sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Cabe senalar que los pirazoles reivindicados en la presente invencion son capaces de existir en diferentes estructuras de resonancia y por lo tanto, los pirazoles reivindicados en el presente documento incluyen todas las estructuras de resonancia posibles, por ejemplo isomeros opticos, diaestereoisomeros e isomeros geometricos y todas las formas tautomericas de los compuestos de la formula (I).
Tambien debe entenderse que ciertos compuestos de la formula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como sin solvatar, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe apreciarse que la invencion abarca todas esas formas solvatadas.
Formulaciones
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por via oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, por inhalacion, insuflacion, por via sublingual, intramuscular, subcutanea, topica, intranasal, intraperitoneal, intratoracica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyeccion en las articulaciones.
La dosificacion dependera de la via de administracion, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y otros factores normalmente considerados por el medico adjunto cuando se determina el regimen individual y el nivel de dosificacion como el mas apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion para su uso en la terapia del cancer es una cantidad suficiente para aliviar sintomaticamente, en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, los smtomas del cancer, para ralentizar la progresion del cancer, o para reducir en pacientes con smtomas de cancer el riesgo de empeorar.
Para preparar composiciones farmaceuticas a partir de los compuestos de esta invencion los vehmulos inertes farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, obleas y supositorios.
Un portador solido puede ser una o mas sustancias, que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes saporiferos, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; tambien puede ser un material encapsulante.
En polvos, el portador es un solido finamente dividido, que esta en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de union necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamano deseados.
Para preparar composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusion tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos y manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa en la misma, por ejemplo, por agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte despues en moldes de un tamano conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehmulos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azucar, pectina, dextrina, almidon, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales con diversos acidos y bases organicos e inorganicos, y dichas sales tambien se incluyen en el alcance de esta invencion. Los ejemplos de dichas
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sales de adicion de acido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina, ornitina, y asf sucesivamente. Ademas, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de benzoflo y otros. Se prefieren sales no toxicas fisiologicamente aceptables, aunque tambien son utiles otras sales, tales como en el aislamiento o purificacion del producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como por reaccion de la forma de base libre del producto con uno o mas equivalentes del acido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se eliminan al vado o mediante secado por congelacion o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anion en una resina de intercambio ionico adecuada.
Para usar un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapeutico (incluyendo tratamiento profilactico) de mairnferos incluyendo seres humanos, se formula normalmente de acuerdo con la practica farmaceutica convencional como una composicion farmaceutica.
Ademas de los compuestos de la presente invencion, la composicion farmaceutica de esta invencion tambien puede contener, o puede coadministrarse (simultaneamente o de forma secuencial) con uno o mas agentes farmacologicos valiosos en el tratamiento de una o mas patologfas a las que se hace referencia en la presente memoria.
El termino composicion pretende incluir la formulacion del componente activo o una sal farmaceuticamente aceptable con un portador farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invencion puede formularse por medios conocidos en la tecnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, capsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalacion y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusion) soluciones o suspensiones esteriles acuosas u oleosas o emulsiones esteriles.
Las composiciones en forma lfquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Agua esteril o soluciones de agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones lfquidas adecuadas para administracion parenteral. Las composiciones lfquidas tambien pueden formularse en solucion en una solucion acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administracion oral pueden prepararse por disolucion del componente activo en agua y adicion de colorantes, agentes saponferos, estabilizantes y agentes espesantes adecuados segun se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse por dispersion del componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sinteticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y otros agentes de suspension conocidos para la tecnica de la formulacion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas pueden ser en forma de dosificacion unitaria. En dicha forma, la composicion se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos, capsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma de dosificacion unitaria tambien puede ser una capsula, oblea o comprimido de por sf, o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Combinaciones
El tratamiento anticancer definido en la presente memoria puede aplicarse como terapia unica o puede implicar, ademas del compuesto de la invencion, cirugfa o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o mas de las categonas siguientes de agentes antitumorales:
(i) farmacos antiproliferativos/antineoplasicos y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncologfa medica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrogeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina e hidroxiurea); antibioticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina,
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topotecan y camptotecina);
(ii) agentes citostaticos tales como antiestrogenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos del receptor de estrogenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestagenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a- reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la funcion de receptor del activador de plasminogeno tipo uroquinasa);
(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti- erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidermico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa de la familia de EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la funcion de integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo, las que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia genica, incluyendo, por ejemplo, estrategias para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, estrategias de GDEPT (terapia profarmacologica enzimatica dirigida a genes) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tales como terapia de genes de multirresistencia a farmacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de paciente, tales como transfeccion con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos, estrategias para disminuir la anergia de celulas T, estrategias que usan celulas inmunes transfectadas tales como celulas dendnticas transfectadas con citocinas, estrategias que usan lmeas de celulas tumorales transfectadas con citocinas y estrategias que usan anticuerpos antiidiotfpicos.
(x) otros regfmenes de tratamiento incluyendo: dexametasona, inhibidores del proteasoma (incluyendo bortezomib), isotretinoma (acido 13-cis retinoico), talidomida, revemid, Rituximab, ALIMTA, inhibidores de quinasas de Cephalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti-NGF, terapia de radiacion dirigida con 131I-metayodobencilguanidina (131I-MIBG), terapia de anticuerpo monoclonal anti-G(D2) con o sin factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF) despues de la quimioterapia.
Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinacion emplean los compuestos de esta invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, dentro del intervalo de dosificacion descrito anteriormente en la presente memoria, y el otro agente farmaceuticamente activo dentro de su intervalo de dosificacion autorizado.
Smtesis
Los compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la presente invencion pueden prepararse en una diversidad de maneras bien conocidas para un experto en materia de sintesis organica. Los compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la presente invencion pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos a continuacion, junto con junto con procedimientos qrnmicos conocidos en la tecnica de sintesis organica o variaciones de los mismos, como apreciaran los expertos en la materia. Dichos procedimientos incluyen, pero sin limitacion, los que se describen a continuacion. Todas las referencias citadas aqrn se incorporan por referencia en su totalidad.
Los nuevos compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la presente invencion pueden prepararse usando las reacciones y tecnicas descritas en el presente documento. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las reacciones que se estan efectuando. Tambien, en la descripcion de los procedimientos sinteticos descritos a continuacion, debe entenderse que todas las condiciones de reaccion propuestas, incluyendo la eleccion del disolvente, atmosfera de reaccion, temperatura de la reaccion, duracion del experimento y procedimientos de tratamiento, se seleccionan para que
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sean condiciones convencionales para la reaccion, que debeffan reconocerse facilmente por un experto en la materia. Debe entenderse por un experto en materia de smtesis organica que la funcionalidad presente en diversas partes de la molecula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reaccion, seran evidentes para un experto en la materia y entonces deberan usarse procedimientos alternativos.
Ejemplos
Ahora, la invencion se describira adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a menos que se indique otra cosa:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se realizaron a la temperatura de la habitacion o temperatura ambiente, es decir, en un intervalo de 18-25 °C;
(ii) las soluciones organicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporacion del disolvente organico se realizo usando un evaporador rotatorio a presion reducida (4,5-30 mmHg) con un bano de temperaturas de hasta 60 °C;
(iii) cromatograffa significa cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice; se realizo cromatograffa de capa fina (TLC) sobre placas de gel de sflice;
(iv) en general, el curso de las reacciones se siguio por TLC o cromatograffa lfquida/espectroscopfa de masas (CL/EM) y los tiempos de reaccion se dan unicamente para ilustracion;
(v) los productos finales tienen espectros de resonancia magnetica nuclear de proton (RMN) y/o datos de espectros de masas satisfactorios;
(vi) los rendimientos se dan unicamente para ilustracion y no son necesariamente los que pueden obtenerse por desarrollo de procedimientos diligentes; las preparaciones se repitieron y se necesito mas material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN estan en forma de valores delta para protones de diagnostico principales, dados en partes por millon (ppm) en relacion a tetrametilsilano (TMS) como un patron interno, determinado a 300 MHz en DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa;
(viii) los sfmbolos qmmicos tienen sus significados habituales;
(ix) la proporcion de disolvente se dio en terminos de volumen:volumen (v/v).
(x) se han usado las siguientes abreviaturas:
EtOAc
acetato de etilo;
eter
eter diefflico;
EtOH
etanol;
THF
tetrahidrofurano;
TFP
tetrafluorofenilo;
DIEA
diisopropiletilamina;
DMAP
4-dimetilaminopiridina;
NMP
N-metilpiridinona;
MTBE
metil ferc-butil eter;
DMF
N,N-dimetilformamida;
HBTU
hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
DCE
dicloroetano;
resina deTFP
resina de tetrafluorofenol;
MeOH
metanol; y
DCM
diclorometano.
Ejemplo 1
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo
Una porcion de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo (Procedimiento 1; 0,8 g, 2,8 mmol) y (S')-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,8 g, 5,6 mmol) se anadieron a una solucion de n-BuOH (4 ml) y DIEA (0,5 g, 3,7 mmol) en un tubo cerrado hermeticamente. La reaccion se calento a 140 °C durante 48 h, despues se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del fftulo (0,55 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,44 (s a, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9,6
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Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,60 (d, J =6,2 Hz, 3H), 1,01-0,98 (m, 2H), 0,79-0,65 (m, 2H). EM: Calc.: 380; Encontrado: [M+H]+ 381.
Ejemplo 2 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 1; 0,5 g, 1,3 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio una solucion acuosa al 25 % (2 ml) de KOH (400 mg) a 25 °C seguido de la adicion de 0,1 ml de H2O2 al 30 %. La solucion de color rojo oscuro resultante se calento a 65 °C durante 1 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se disolvio en EtOAc (50 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 30:1) para dar el compuesto del tftulo (0,30 g, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 9,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,00 (s a, 1H), 5,66 (s a, 2H), 5,21-5,17 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,69-0,67 (m, 2H). MS: Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399.
Ejemplo 3 (no segun la invencion)
(S)-3-(Aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-Ai2-(1-(4-fluorofenil) etil)piridin-2,6-diamina
A una solucion de MeOH (5 ml) se le anadio (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 1; 0,15 g, 0,4 mmol), HCl conc. (0,1 ml) y Pd (10 % en peso, base seca, sobre carbono activado, 0,12 g). Despues, la mezcla se lavo abundantemente con N2, se evacuo y despues se puso en 275,79 kPa (40 psi) de H2 durante 6 h. Despues, la reaccion se evacuo, se lavo abundantemente con N2, se filtro, se lavo con MeOH (3 x 30 ml) y se concentro. El solido resultante se disolvio en la mezcla de DCM - MeOH (50:1, 100 ml), se anadio una solucion saturada acuosa de Na2CO3 (100 ml), y la mezcla se agito vigorosamente durante 30 min. Despues, se dejo que las capas se separasen, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 9:1) para dar el compuesto del tftulo (0,09 g, 58 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,427,38 (m, 2H), 7,15 (d, J = 11, Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,15-5,08 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93-0,92 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 384; Observado: [M+H]+ 385.
Ejemplo 4 (no segun la invencion)
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3; 0,08 g, 0,2 mmol) y resina TFP cargada con acido acetico (1,4 mmol/g de carga, 0,2 mmol) en una mezcla de THF - DCM (1:1, 3 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 45 min y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,045 g, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,34-7,33 (m, 2H), 7,11 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94-0,92 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 426; Observado: [M+H]+ 427.
Ejemplo 5 (no segun la invencion)
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)metanosulfona
mida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3; 0,025 g, 0,065 mmol), resina TFP cargada con acido metanosulfonico (0,9 mmol/g de carga, 0,065 mmol), DlEA (0,017 g, 0,13 mmol), DMAP (0,09 g, 0,072 mmol) y THF (5 ml). La solucion resultante se agito vigorosamente a 60 °C durante 8 h. La reaccion se filtro y la resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,016 g, 53 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,39 (m, 2H), 7,14 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95-0,93 (m, 2H), 0,66-0,64 (m, 2H). MS: Calc.: 462; Observado: [M+H]+ 463.
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(R)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinonitrilo
Se anadieron 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo (Procedimiento 1; 0,5 g, 1,8 mmol) y (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,6 g, 3,6 mmol) a una solucion de n-BuOH (4 ml) y DIEA (0,3 g, 2,3 mmol) en un tubo cerrado hermeticamente. La reaccion se calento a 140 °C durante 48 h, despues se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 80:1) para dar el compuesto del tftulo (0,3 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,37-7,35 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,73-0,66 (m, 2H). EM: Calc.: 396; Encontrado: [M+H]+ 397.
Ejemplo 7 (no segun la invencion)
(ffl-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinamida
Se puso (R)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinonitrilo
(Ejemplo 6; 0,07 g, 0,2 mmol) en MeOH (5 ml) a 25 °C. Despues, se anadio una solucion acuosa al 25 % (0,2 ml) de kOh (50 mg) seguido de la adicion de 0,05 ml de H2O2 al 30 %. La solucion de color rojo oscuro resultante se calento a 65 °C durante 1 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se disolvio en EtOAc (50 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 30:1) para dar el compuesto del tftulo (0,065 g, 90 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 0,98-0,96 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). MS: Calc.: 414; Observado: [M+H]+ 415.
Ejemplo 8 (no segun la invencion)
(ffl-2-(3-(Aminometil)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
La mezcla de (R)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 6; 0,13 g, 0,33 mmol), HCl conc. (0,1 ml) y Pd (10 % en peso, base seca, sobre carbono activado, 0,12 g) en MeOH (5 ml) se lavo abundantemente con N2, se evacuo, y despues se puso en una atmosfera de H2 (275,79 kPa (40 psi)) durante 6 h. Despues, la reaccion se evacuo, se lavo abundantemente con N2, se filtro, se lavo con MeOH (3 x 30 ml) y se concentro. El solido resultante se disolvio en la mezcla de DCM - MeOH (50:1, 100 ml), y se anadio una solucion saturada acuosa de Na2CO3 (100 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 30 min y se dejo separar. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa organica combinada se seco, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,074, 57 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,45-7,42 (m, 2H), 7,17 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,72 (s a, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 3,89-3,72 (m, 4H), 1,87-1,83 (m, 1H), 0,940,92 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 400; Observado: [M+H]+ 401.
Ejemplo 9 (no segun la invencion)
(ffl-A/-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)piridin-3-
il)metil)acetamida
Se pusieron (R)-2-(3-(aminometil)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-(4-
fluorofenil)etanol (Ejemplo 8; 0,034 g, 0,085 mmol) y resina TFP cargada con acido acetico (1,4 mmol/g de carga, 0,085 mmol) en una solucion de THF - DCM (1:1, 3 ml) a 0°C. La suspension resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 45 min. La reaccion se filtro y la resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,018 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,36 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,046,99 (m, 2H), 6,09 (s a, 1H), 5,19-5,02 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 2H), 3,83-3,71 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H). MS: Calc.: 442; Observado: [M+H]+ 443.
Ejemplo 10 (no segun la invencion)
(ffl-A/-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)piridin-3-
il)metil)metanosulfonamida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (R)-2-(3-(aminometil)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin- 2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Ejemplo 8; 0,20 g, 0,50 mmol), resina TFP cargada con acido metanosulfonico (0,9 mmol/g de carga, 0,50 mmol), DIEA (0,13 g, 1,00 mmol), DMAP (0,067 g, 0,067 mmol) y THF (10 ml). La solucion resultante se agito vigorosamente a 60 °C durante 8 h. La reaccion se filtro y la resina resultante se lavo con
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una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del fftulo (0,075 g, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,50-7,41 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,09 (s a, 1H), 5,22-5,03 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,78-0,66 (m, 2H). MS: Calc.: 478; Observado: [M+H]+ 479.
Ejemplo 11
(ffl-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Se anadieron 2-cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 2; 1,6 g, 5,0 mmol) y (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (2,0 g, 11,0 mmol) a una solucion de n-BuOH (8 ml) y DIEA (0,8 g, 6,0 mmol) en un tubo cerrado hermeticamente. La reaccion se calento a 135 °C durante 72 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 50:1) para dar el compuesto del fftulo (0,7 g, 31%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 2H), 1,33-1,31 (m, 6H). EM: Calc.: 414; Encontrado: [M+H]+ 415.
Ejemplo 12
(ffl-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinamida
Se puso (R)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
(Ejemplo 11; 0,06 g, 0,1 mmol) en MeOH (5 ml) a 25 °C. Despues, se anadio una solucion acuosa al 25 % (0,2 ml) de kOh (0,05 g, 0,7 mmol) seguido de la adicion de 0,05 ml de H2O2 al 30 %, La solucion de color rojo oscuro resultante se calento a 65 °C durante 1 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se disolvio en
EtOAc (50 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico por
cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 30:1) para dar el compuesto del fftulo (0,037 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,75 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 5,37 (s a, 1H), 5,10-5,02 (m,
1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 432; Observado:
[M+H]+ 433.
Ejemplo 13 (no segun la invencion)
(ffl-2-(3-(Aminometil)-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Una solucion de (R)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 11; 0,60 g, 1,44 mmol), HCl conc. (0,3 ml) y Pd (10 % en peso, base seca, sobre carbono activado, 0,3 g) en MeOH (8 ml) se lavo abundantemente con N2, se evacuo, y despues se puso en una atmosfera de H2 (275,79 kPa (40 psi)) durante 6 h. Despues, la reaccion se evacuo, se lavo abundantemente con N2, se filtro, se lavo con MeOH (3 x 30 ml) y se concentro. El solido resultante se disolvio en la mezcla de DCM - MeOH (50:1, 100 ml) y se trato con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml). La mezcla resultante se agito vigorosamente durante 30 min y se dejo separar. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del fftulo (0,40 g, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,47-7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 5,10-5,06 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,28 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 1,32 (d, J = 3,7 Hz, 6H). MS: Calc.: 418; Observado: [M+H]+ 419.
Ejemplo 14 (no segun la invencion)
(ffl-A/-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-3-
il)metil)acetamida
Se pusieron (R)-2-(3-(aminometil)-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-
fluorofenil)etanol (Ejemplo 13; 0,175 g, 0,42 mmol) y resina TFP cargada con acido acetico (1,4 mmol/g de carga, 0,42 mmol) en una solucion de THF - DCM (1:1,5 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 45 min y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del fftulo (0,075 g, 39 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 4,36 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 460; Observado: [M+H]+ 461.
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il)metil)metanosulfonamida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (R)-2-(3-(aminometil)-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin- 2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etano (Ejemplo 13; 0,10 g, 0,24 mmol), resina TFP cargada con acido metanosulfonico (0,9 mmol/g de carga, 0,24 mmol), DlEA (0,062 g, 0,48 mmol), DMAP (0,032 g, 0,26 mmol) y THF (5 ml). La suspension resultante se agito vigorosamente a 60 °C durante 8 h y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,075 g, 63 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,48-7,45 (m, 2H), 7,20 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS: Calc.: 496; Observado: [M+H]+ 497.
Ejemplo 16
(S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Se anadieron 2-cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 2; 1,4 g, 5,0 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1,0 g, 9,0 mmol) a una solucion de n-BuOH (8 ml) y DIEA (0,8 g, 6,0 mmol) en un tubo cerrado hermeticamente. La reaccion se calento a 135 °C durante 48 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 80:1) para dar el compuesto del fftulo (0,90 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,12-5,11 (m, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33-1,30 (m, 6H). EM: Calc.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399.
Ejemplo 17
(S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinamida
Se puso (S)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 16; 0,15 g, 0,38 mmol), en MeOH (7 ml) a 25 °C. Despues, se anadio una solucion acuosa al 25% (0,4 ml) de KOH (0,11 g, 1,9 mmol) seguido de la adicion de 0,1 ml de H2O2 al 30 %, La solucion de color rojo oscuro resultante se calento a 65 °C durante 1 h, se enfrio a 25 °C y se concentro. El residuo resultante se disolvio en EtOAc (50 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 25:1) para dar el compuesto del tftulo (0,044 g, 28 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 1,53 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 6H). MS: Calc.: 416; Observado: [M+H]+ 417.
Ejemplo 18 (no segun la invencion)
(S)-3-(Aminometil)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-N6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)piridin-2.6-diamina
La mezcla de (S)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 16; 0,90 g, 2,26 mmol), HCl conc. (0,3 ml) y Pd (10 % en peso, base seca, sobre carbono activado, 0,55 g) en MeOH (20 ml) se lavo abundantemente con N2, se evacuo, y despues se puso en una atmosfera de H2 (275,79 kPa (40 psi)) durante 6 h. Despues, la reaccion se evacuo, se lavo abundantemente con N2, se filtro, se lavo con MeOH (3 x 30 ml) y se concentro. El solido resultante se disolvio en la mezcla de DCM - MeOH (50:1, 100 ml) y se trato con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 30 min y se dejo separar. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,7 g, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,45-7,41 (m, 2H), 7,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,18 (d, J =
14,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 8,3 Hz, 6H). MS: Calc.: 402; Observado: [M+H]+ 403.
Ejemplo 19 (no segun la invencion)
(S)-N-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
Se pusieron (S)-3-(aminometil)-5-fluoro-W2-(1-(4-fluorofenil)etil)-W6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 18; 0,20 g, 0,49 mmol) y resina TFP cargada con acido acetico (1,4 mmol/g de carga, 0,49 mmol) en una solucion de THF - DCM (1:1,6 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 45 min y se
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filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,010 g, 49 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,37-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,96-4,95 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,30 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 444; Observado: [M+H]+ 445.
Ejemplo 20 (no segun la invencion)
(S)-N-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-3-
il)metil)metanosulfonamida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-3-(aminometil)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-W6-(5-isopropoxi-1H- pirazol-3-il)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 18; 0,10 g, 0,25 mmol), resina TFP cargada con acido metanosulfonico (0,9 mmol/g de carga, 0,25 mmol), DIEA (0,064 g, 0,50 mmol), DMAP (0,033 g, 0,27 mmol) y THF (5 ml). La suspension resultante se agito vigorosamente a 60 °C durante 8 h y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar (0,82 g, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CD3PD) 8 7,44-7,41 (m, 2H), 7,17 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 480; Observado: [M+H]+ 481.
Ejemplo 21 (no segun la invencion)
(S)-3,5-Dicloro-N2-(5-cicloproxil-1H-pirazol-3-il)-M6-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina
Se disolvieron 3,5,6-tricloro-A/-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (Procedimiento 3; 0,05 g, 0,2 mmol) y (S)- 1-(4-fluorofenil)etanamina (0,05 g, 0,4 mmol) en NMP (2 ml) con DIEA (0,03 g, 0,22 mmol). La reaccion se calento en un microondas a 200 °C durante 30 min. La reaccion se enfrio a 25 °C, se interrumpio con agua (10 ml) y se extrajo con MTBE (4 x 30 ml). Despues, las fracciones organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,008 g, 11 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,41 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,026,98 (m, 2H), 6,03 (s, 3H), 5,17 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,65 (m, 2H), 0,86-0,82 (m, 2H). MS: Calc.: 406; Observado: [M+H]+ 407.
Ejemplo 22 (no segun la invencion)
N-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil1piridina-2,6-diamina
Se disolvio 5-ciclopropil-3-[(6-{[(1S)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}piridin-2-il)amino]-1H-pirazol-1 -carboxilato de terc- butilo (Procedimiento 21; 146 mg) en una solucion de cloruro hidrogeno en eter (2,0 M, 2 ml, 4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiro y la purificacion por HPLC semiprep (Gilson) dio el compuesto del fftulo (37 mg, 25%). RMN 1H (CDCh) 8 0,55 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,91 (s a, 1H), 6,10 (s a, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Ejemplo 23 (no segun la invencion)
(S)-2-Amino-A/-((6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
A una solucion de (2-{[(6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}piridin-3- il)metil1amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (Procedimiento 22; 0,035 g, 0,065 mmol) en dioxano (4 ml) se le anadio una solucion de HCl/dioxano (4,0 M, 30 equiv.). La solucion resultante se agito a 25 °C durante 3 h. Despues, la reaccion se concentro, se disolvio de nuevo en MeOH (0,5 ml) y se trato rapidamente con eter (50 ml). El solido resultante se recogio para dar la sal HCl del compuesto del tftulo (0,025 g, 87 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,60 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,04 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17-1,13 (m, 2H), 0,82-0,81 (m, 2H). MS: Calc.: 441; Observado: [M+H]+ 442.
Ejemplo 24 (no segun la invencion)
N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-5-oxopirrolidin-2-
carboxamida
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3; 0,08 g, 0,2 mmol), resina TFP cargada con acido 5-oxopirrolidin-2-
5
10
15
20
25
30
35
carbox^lico (1,4 mmol/g de carga, 0,2 mmol), y una solucion de THF - DCM (3 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 45 min y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,013 g, 10 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,41-7,32 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,056,97 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,21-5,02 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 3H), 2,44-2,28 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,51 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,99-0,86 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H). MS: Calc.: 495 Encontrado: [M+H]+ 496.
Ejemplo 25 (no segun la invencion)
N4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2T(S)-1-(4-ffuorofenil)-etil]-piridin-2,4-diamina
Una mezcla de (2-cloro-piridin-4-il)-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amina (Procedimiento 4; 0,116 g, 0,49 mmol), DIEA (0,20 ml, 1,18 mmol) y (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1,0 ml, 7,4 mmol) se calento a 160 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC prep. de fase inversa (columna: mC-PACK-ODS-AQ, 250 x 20 nm, 3,0 x 50 mm; gradiente de MeCN 5-95% (tFa al 0,05%) en agua (TFA al 0,1%); caudal: 10,0 ml/mm). RMN 1H (400 MHz) 8 0,696 (m, 2H), 0,958 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 4,75 (c, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (t, 3H), 7,6 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). EM: Calc.: 337; Encontrado: [M+H]+ 338.
Ejemplo 26 (no segun la invencion)
(S)-N6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2.6-diamina
Una mezcla de (S)-6-cloro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 5; 1,74 g, 5,88 mmol), 5- ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,91 g, 7,36 mmol) y DIEA (1,28 ml, 7,36 mmol) en n-BuOH (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 160 °C durante 60 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa (hexano - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (1,35 g, 60%). 1H RMN (400 MHz) 8 12,15 (s, 1H), 10,43 (a, 1H), 9,19 (a, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,25 (a, 1H), 6,14 (a, 1H), 5,45 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 382; Observado: [M+H]+ 383.
Ejemplo 27 (no segun la invencion); Ejemplo 28 (no segun la invencion); Ejemplo 29 (no segun la invencion); y Ejemplo 30 (no segun la invencion)
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 26, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una cloronitropiridina haciendola reaccionar con una amina.__________________________________________________
Ej.
Producto RMN/MS Amina MP
27
N6-(5-Ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-N2-(4- fluorobencil)-3- nitropiridin-2,6-diamina (400 MHz)^ 12,10 (s a, 1H), 10,40 (s a, 1H), 9,43 (a, 1H), 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,24 (s a, 1H), 6,04 (s a, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,772 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,46 (m, 2H). MS: Calc.: 368; Observado: [M+H]+ 369 5-ciclopropil- 1H-pirazol-3- amina Procedimiento 6
28
(2R)-2-({6-[(5- Ciclopropil-1H-pirazol- 3-il)amino]-3- nitropiridin-2-il}amino)- 2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,10 (s, 1H), 10,39 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,23 (s a, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS: Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399 5-ciclopropil- 1H-pirazol-3- amina Procedimiento 7
29
2-({6-[(5-Ciclopropil- 1H-pirazol-3-il)amino]- 3-nitropiridin-2- il}amino)-2-(4- fluorofenil)propan-1,3- diol (400 MHz) 11,94 (s, 1H), 10,15 (s a, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,19 (s a, 1H), 2,86 (s a, 2H), 4,44 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). MS: Calc.: 428; Observado: [M+H]+ 429. 5-ciclopropil- 1H-pirazol-3- amina Procedimiento 8
30
N6-(5-Ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-N2-[(1R)-1- (4-fluorofenil) etil]-3- nitropiridin-2,6-diamina MS: Calc.: 382; Observado: [M+H]+ 383. 5-ciclopropil- 1H-pirazol-3- amina Procedimiento 9
5
10
15
20
25
30
35
(S)-M6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2.3.6-triamina
A una suspension de (S)-A/6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-W2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2.6-diamina (Ejemplo 26; 0.40 g. 1.05 mmol) y polvo de cinc (0.342 g. 5.23 mmol) en MeOH - THF (1:1. 16 ml) se le anadio lentamente una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (2.5 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h y despues se trato con una solucion saturada de acetato amonico (4 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 min mas. El polvo de Zn se retiro por filtracion y la torta se lavo con EtOAc (20 ml). La capa organica se separo. se lavo con salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio el compuesto del tttulo a un rendimiento cuantitativo. *H RMN (400 MHz) 8 11.5 (a. 1H). 7.98 (a. 1H). 7.43 (m. 2H). 7.07 (m. 2H). 6.67 (d. J = 8 Hz. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.635.70 (m. 2H). 5.19 (m. 1H). 4.04 (a. 2H). 1.77 (m. 1H). 1.46 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 0.85 (m. 2H). 0.59 (m. 2H). MS: Calc.: 352; Observado: [M+H]+ 353.
Ejemplo 32 (no segun la invencion); Ejemplo 33 (no segun la invencion); Ejemplo 34 (no segun la invencion); y Ejemplo 35 (no segun la invencion)
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 31. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una nitropiridina haciendola reaccionar con polvo de cinc._____________________________________________________
Ej.
Producto MS MP
32
N6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(4-fluorobencil)piridin-2.3.6- triamina Calc.: 338; Observado: [M+H]+ 339 Ejemplo 27
33
(2R)-2-({3-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-2- il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol Calc.: 368; Observado: [M+H]+ 369 Ejemplo 28
34
2-({3-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-2- il}amino)-2-(4-fluorofenil)propano-1.3-diol Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399 Ejemplo 29
35
N6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[(1R)-1-(4- fluorofenil)etil]piridin-2.3.6-triamina Calc.: 352; Observado: [M+H]+ 353 Ejemplo 30
Ejemplo 36 (no segun la invencion)
(S)-3-Cloro-N2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2.6-diamina
Una mezcla de (S)-5.6-cloro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 13; 0.61 g. pura al 79%. 1.46 mmol). 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0.27 g. 2.19 mmol) y DIEA (0.38 ml. 2.19 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 48 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color amarillo (0.57 g. 94 %). RMN (400 MHz) ^12.34 (s. 1H). 9.34 (s. 1H). 8.93 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.26 (s. 1H). 7.32 (m. 2H). 7.12 (m. 2H). 6.01 (s. 1H). 5.29 (m. 1H). 1.91 (m. 1H). 1.56 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 0.96 (m. 2H). 0.65 (m. 2H). MS: Calc.: 416; Observado: [M+H]+ 417.
Ejemplo 37 (no segun la invencion); Ejemplo 38; Ejemplo 39; y Ejemplo 40 (no segun la invencion)
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 36. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una cloronitropiridina haciendola reaccionar con una amina.__________________________________________________
Ej.
Producto RMN/MS Amina MP
37
(2R)-2-({5-Cloro-6-[(5- ciclopropil-1H-pirazol- 3-il)amino]-3- nitropiridin-2-il}amino)- 2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 12.28 (s. 1H). 9.33 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 9.28 (s. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.30 (m. 2H). 7.13 (m. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.22 (s a. 2H). 3.84-3.73 (m. 2H). 1.90 (m. 1H). 0.97 (m. 2H). 0.68 (m. 2H). MS: Calc.: 432; Observado: [M+H]+ 433 5-ciclopropil -1H- pirazol-3-amina Procedimiento 14
38
(2R)-2-({5-Cloro-6-[(5- metil-1H-pirazol-3- il)amino]-3-nitropiridin- 2-il}amino)-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) 12.23 (s. 1H). 9.35 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 9.30 (s. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.32 (m 2H). 7.14 (m. 2H). 5.86 (s. 1H). 5.23 (t. J = 4.8 Hz. 1H). 5.18 (m. 1H). 3.81 (m. 1H). 3.74 (m. 1H). 2.23 (s. 3H). MS: Calc.: 406; Observado: [M+H]+ 407 5-metil-1H-pirazol-3- amina Procedimiento 14
5
10
15
20
25
30
35
40
Ej.
Producto RMN/MS Amina MP
39
(2R)-2-({6-[(5-terc-Butil- 1H-pirazol-3-il)amino]- 5-cloro-3-nitropiridin-2- il}amino)-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) 12.36 (s. 1H). 9.30 (s. 1H). 9.29 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.26 (m 2H). 7.08 (m. 2H). 6.18 (s. 1H). 5.29 (m. 1H). 5.21 (t. J = 4.8 Hz. 1H). 3.81 (m. 2H). 1.28 (s. 9H). MS: Calc.: 448; Observado: [M+H]+ 449 5-terc-butil-1H-pirazol- 3-amina Procedimiento 14
40
3-Cloro-N2-(5- ciclopropil-1H-pirazol- 3-il)-N6-(4-fluorobencil)- 5-nitropiridin-2.6- diamina (400 MHz) 12.33 (s. 1H). 9.32 (s a. 1H). 8.26 (s. 1H). 8.20 (s a. 1H). 7.53 (m. 2H). 7.11 (m. 1H). 5.96 (s. 1H). 4.69 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 1.79 (m. 1H). 0.87 (m. 2H). 0.47 (m. 2H). MS: Calc.: 402; Observado: [M+H]+ 403 (4- fluorofenil)metanamina Procedimiento 15
Ejemplo 41 (no segun la invencion)
(S)-5-Cloro-M6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2.3.6-triamina
A una suspension de (S)-3-cloro-W2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2.6-diamina (Ejemplo 36; 0.57 g. 1.37 mmol) y polvo de cinc (0.447 g. 6.84 mmol) en MeOH:THF (1:1. 24 ml) se le anadio lentamente una solucion saturada de cloruro de amonio (3.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas seguido de la adicion de una solucion saturada de acetato amonico (5 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos mas. El polvo de Zn se retiro por filtracion y se lavo con EtOAc (20 ml). La capa organica se separo. se lavo con salmuera (10 ml). se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se retiro para dar el compuesto del tftuio. MS: Calc.: 386; Observado: [M+H]+ 387.
Ejemplo 42 (no segun la invencion); Ejemplo 43; Ejemplo 44; y Ejemplo 45 (no segun la invencion)
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 41. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una nitropiridina haciendola reaccionar con polvo de cinc._____________________________________________________
Ej-
Producto RMN/MS MP
42
(2R)-2-({3-Amino-5-cloro-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 402; Observado: [M+H]+ 403 Ejemplo 37
43
(2R)-2-({3-Amino-5-cloro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3- il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 376; Observado: [M+H]+ 377 Ejemplo 38
44
(2R)-2-({3-Amino-6-[(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)amino]-5- cloropiridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 418; Observado: [M+H]+ 419 Ejemplo 39
45
5-Cloro-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(4- fluorobencil)piridin-2.3.6-triamina MS: Calc.: 372; Observado: [M+H]+ 373 Ejemplo 40
Ejemplo 46 (no segun la invencion)
Acido (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinico
Se disolvio (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida (Ejemplo 2;
1.0 g. 2.5 mmol) en una solucion acuosa al 10% de EtOH (10 ml) a 25 °C seguido de la adicion de KOH solido (2.8 g. 50.0 mmol). La solucion de reaccion se calento a 95 °C durante 4 dfas. se enfrio a 25 °C y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Despues. la capa acuosa se acidifico a pH 3. El solido resultante (0.55 g). se recogio por filtracion y se seco al vacfo para dar el compuesto del tftulo. MS: Calc.: 399; Observado: [M+H]+ 400.
Ejemplo 47 (no segun la invencion)
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2.6-diamina
Una mezcla de 6-cloro-A/-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 16; 0.30 g. 1.07 mmol). (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0.23 g. 1.61 mmol) y DIEA (0.23 ml. 1.34 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 165 °C durante 18 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0.41 g. 99 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12.22 (s. 1H). 10.98 (s. 1H). 8.70 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 8.10 (d. J =
9.2 Hz. 1H). 7.39 (m. 2H). 7.18 (m. 2H). 6.22 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 6.17 (s. 1H). 5.27 (m. 1H). 1.89 (m. 1H). 1.52 (d. J =
6.4 Hz. 3H). 0.95 (m. 2H). 0.64 (m 2H). MS: Calc.: 382; Observado: [M+H]+ 383.
Ejemplo 48 (no segun la invencion); Ejemplo 49 (no segun la invencion); y Ejemplo 50 (no segun la
invencion)
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 47, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de 6-cloro-W-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 16) y la amina apropiada.______________________
Ej.
Producto RMN/MS Amina
48
N6-(4-Fluorobencil)-N2-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3- nitropiridin-2,6-diamina (400 MHz) ^12,24 (s. 1H). 10,98 (s. 1H). 8,29 (s a. 1H). 8,11 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7,36 (m. 2H). 7,18 (m. 2H). 6,20 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 6,19 (s. 1H). 4,66 (d. J = 5.2 Hz. 2H). 1,79 (m. 1H). 0,86 (m. 2H). 0,45 (m. 2H). MS: Calc.: 368; Observado: [M+H]+ 369 (4-fluorobencil) amina
49
(R)-2-[6-(5-Ciclopropil-1H- pirazol-3-ilamino)-5- nitropiridin-2-ilamino]-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) ^12,21 (s. 1H). 10,97 (s. 1H). 8,74 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8,09 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7,38 (m. 2H). 7,18 (m. 2H). 6,31 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 6,20 (s. 1H). 5,21 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 5,09 (t. J = 5.2 Hz. 1H). 3,64-3,75 (m. 2H). 1,91 (m. 1H). 0,98 (m. 2H). 0,66 (m. 2H). MS: Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399. (R)-2-amino-2- (4-fluorofenil) etanol
50
2-[6-(5-Ciclopropil-1H- pirazol-3-ilamino)-5- nitropiridin-2-ilamino]-2-(4- fluorofenil)propano-1,3-diol (400 MHz) ^12,02 (s. 1H). 10,95 (s. 1H). 8,07 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7,93 (s. 1H). 7,35 (m. 2H). 7,14 (m. 2H). 6,48 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 5,04 (s. 1H). 4,81 (s. 2H). 4,04 (m. 2H). 3,90 (m. 2H). 1,68 (m. 1H). 0,90 (m. 2H). 0,51 (m. 2H). MS: Calc.: 428; Observado: [M+H]+ 429. 2-amino-2-(4- fluorofenil) propano-1,3-diol
5
Ejemplo 51 (no segun la invencion)
(S)-3-Cloro-M6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropiridin-2.6-diamina
10 Una mezcla de 5,6-cloro-W-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 17; 0.26 g. 0.83 mmol). (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0.17 g. 1,25 mmol) y DiEa (0,22 ml, 1,25 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 165 °C durante 3 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color amarillo (0,34 g. 99 %). RMN (400 MHz) ^12,29 (s. 1H). 10,68 (s. 1H). 8.27 (s. 1H). 8.24 (d. J = 15 8.0 Hz. 1H). 7.39 (m. 2H). 7,16 (m. 2H). 6,11 (s. 1H). 5,42 (m. 1H). 1.89 (m. 1H). 1,60 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 0.95 (m.
2H). 0,61 (m. 2H). MS: Calc.: 416; Observado: [M+H]+ 417.
Ejemplo 52 (no segun la invencion); Ejemplo 53 (no segun la invencion); y Ejemplo 54
20 Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 51. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del material de partida apropiado y amina.____________________________________________________________________________
Ej-
Producto RMN/MS MP Amina 2
52
N2-(4-Fluorobencil)- 3-cloro-N6-(5- ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-5- nitropiridin-2,6- diamina (400 MHz) ^12,29 (s. 1H). 10,73 (s. 1H). 8,70 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8,12 (a. 1H). 7,30 (m. 2H). 7,16 (m. 2H). 6,02 (s. 1H). 4,71 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 1,77 (m. 1H). 0,86 (m. 2H). 0,41 (m. 2H). MS: Calc.: 402; Observado: [M+H]+ 403. Procedimiento 17 (4- fluorofenil)metanamina
53
(R)-2-[3-Cloro-6-(5- ciclopropil-1H- pirazol-3-ilamino)-5- nitropiridin-2- ilamino]-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,27 (s. 1H). 10,70 (s. 1H). 8,29 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8,03 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7,39 (m. 2H). 7,14 (m. 2H). 6,15 (s. 1H). 5,31 (m. 1H). 5,13 (t. J = 4.8 Hz. 1H). 3,32-3,86 (m. 2H). 1,92 (m. 1H). 0,98 (m. 2H). 0,68 (m. 2H). MS: Calc.: 432; Observado: [M+H]+ 433. Procedimiento 18 5-ciclopropil-1H-pirazol- 3-amina
54
(2R)-2-({3-Cloro-6- [(5-metil-1H-pirazol- 3-il)amino]-5- nitropiridin-2- il}amino)-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,23 (s. 1H). 10,69 (s. 1H). 8,30 (s. 1H). 8,00 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7,41 (m 2H). 7,17 (m. 2H). 6,12-5,26 (m. 1H). 5,13 (t. J = 5.2 Hz. 1H). 3,733,86 (m. 2H). 2,25 (s. 3H). MS: Calc.: 406; Observado: [M+H]+ 407 Procedimiento 18 5-metil-1H-pirazol-3- amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N5-[1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2.3.6-triamina
A una suspension de (S)-W2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-W6-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-nitropiridin-2.6-diamina (Ejemplo 47; 0.26 g. 0.68 mmol) y polvo de cinc (0.223 g. 3.41 mmol) en MeOH:THF (1:1. 12 ml) se le anadio lentamente una solucion saturada de cloruro de amonio (1.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 1 hora. a la que despues se le anadio una solucion saturada de acetato amonico (5 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos mas. El polvo de Zn se retiro por filtracion y se lavo con EtOAc (20 ml). La capa organica se separo. se lavo con salmuera (10 ml). se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 56 (no segun la invencion); Ejemplo 57 (no segun la invencion); Ejemplo 58 (no segun la invencion); Ejemplo 59 (no segun la invencion); Ejemplo 60 (no segun la invencion); Ejemplo 61 (no segun la invencion); y Ejemplo 62
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 55. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una nitro- piridina adecuada.
Ej-
Compuesto RMN/MS MP
56
W2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-WD-(4-fluorobencil)piridin-2.3.6- triamina MS: Calc.: 338; Encontrado: [M+H]+ 339 Ejemplo 48
57
(2R)-2-({5-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-2- il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 368; Encontrado: [M+H]+ 369 Ejemplo 49
58
2-({5-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-2- il}amino)-2-(4-fluorofenil)propano-1.3-diol MS: Calc.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399 Ejemplo 50
59
5-Cloro-W2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-WD-[(1S)-1-(4- fluorofenil)etil]piridin-2.3.6-triamina MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+ 387 Ejemplo 51
60
5-Cloro-W2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-WD-(4- fluorobencil)piridin-2.3.6-triamina MS: Calc.: 372; Encontrado: [M+H]+ 373 Ejemplo 52
61
(2R)-2-({5-Amino-3-cloro-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 402; Encontrado: [M+H]+ 403 Ejemplo 53
62
(2R)-2-({5-Amino-3-cloro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin- 2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Calc.: 376; Encontrado: [M+H]+ 377 Ejemplo 54
Ejemplo 63
N-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-(4-fluorobencil)piridina-2.6-diamina
En un matraz se anadio Pd(OAc)2 (22.4 mg. 0.1 mmol). (bifenil-2-ilmetileno)bis(dimetilfosfina) (60 mg. 0.2 mmol) y ferc-butoxido sodico (240 mg. 2.5 mmol). El matraz se cerro hermeticamente y se recargo con N2. A la mezcla se le anadio una solucion de 6-bromo-N-(4-fluorobencil)piridin-2-amina (Procedimiento 4; 281 mg. 1.0 mmol) y 5- ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (123 mg. 1.0 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante una noche. El disolvente se retiro. se anadio EtOAc y la mezcla se lavo con salmuera y se concentro. La purificacion por HPLC semi-prep (Gilson) dio el compuesto del tttulo (6.4 mg. 2%). RMN 1H (CDCh) 8 0.65 (m. 2H). 0.95 (m. 2H). 1.80 (m. 1H). 4.43 (m. 2H). 4.91 (s a. 1H). 5.60 (s a. 1H). 5.80 (m. 1H). 6.18 (m. 1H). 6.73 (m. 1H). 7.00 (m. 2H). 7.25 (m. 3H).
Ejemplo 64 (no segun la invencion)
(S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Una solucion de 2.5-dicloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 43. 0.60 g.
2.04 mmol). DIEA (0.34 g. 2.65 mmol) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Procedimiento 33; 0.90 g. 6.12 mmol) en n-BuOH se calento a 120 °C durante 9 horas. Despues. la reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tttulo (0.42 g. 52 %). 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 8.42 (d. J = 2.7 Hz. 1H). 7.61 (s. 1H). 7.51-7.49 (m. 1H). 7.38-7.32 (m. 1H). 6.06 (s a. 1H). 5.28-5.22 (m. 1H). 1.94-1.88 (m. 1H). 1.58 (d. J = 6.9 Hz. 3H). 1.01 (s a. 2H). 0.76-0.75 (m. 2H). MS: Calc.: 397; Observado: [M+H]+ 398.
Ejemplo 65 (no segun la invencion)
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2.6-diamina
A una solucion de (S)-5.6-difluoro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 23. 0.60 g. 2.0 mmol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le anadieron 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,50 g, 4,0 mmol) y DIEA (0,26 g, 2,0 mmol). Despues, la reaccion se calento a 55 °C durante 24 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con agua. Despues, la reaccion se extrajo con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,53 g, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8
8.00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H),
1.61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,69-0,66 (m, 2H). MS: Calc.: 400; Observado: [M+H]+ 401.
Ejemplo 66
(S)-3-Fluoro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2,6-diamina
A una solucion de (S)-5,6-difluoro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 23; 0,60 g, 2,0 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le anadieron 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0,50 g, 3,0 mmol) y DIEA (0,29 g, 2,2 mmol). Despues, la reaccion se calento a 55 °C durante 24 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con agua. Despues, la reaccion se extrajo con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,34 g, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8
8.00 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 5,88-5,71 (m, 1H), 5,48-5,30 (m, 1H), 4,58-4,29 (m,
1H), 1,68-1,56 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 6H). MS: Calc.: 418; Observado: [M+H]+ 419.
Ejemplo 67 (no segun la invencion)
(ffl-2-(6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
A una solucion de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol (Procedimiento 25, 0,40 g,
1,3 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le anadieron 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,31 g,
2,6 mmol) y DIEA (0,18 g, 1,4 mmol). Despues, la reaccion se calento a 55 °C durante 12 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con agua. Despues, la reaccion se extrajo con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,45 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 10,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,21-6,19 (m, 1H), 5,80 (s a, 1H), 4,07 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,3, 6,4 Hz, 1H), 1,88-1,86 (m, 1H),
1.62 (s a, 1H), 0,98-0,95 (m, 2H), 0,70-0,68 (m, 2H). MS: Calc.: 416; Observado: [M+H]+ 417.
Ejemplo 68
(ffl-2-(5-Fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
A una solucion de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol (Procedimiento 25; 0,60 g, 1,9 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le anadieron 5-metil-1H-pirazol-3-amina (0,37 g, 3,8 mmol) y DIEA (0,27 g, 2,1 mmol). La reaccion se calento a 55 °C durante 12 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con agua. Despues, la reaccion se extrajo con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100 :1) para dar el compuesto del tftulo (0,51 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 10,85 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,26-6,25 (m, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 11,3 y 3,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,1,6,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (s a, 1H). MS: Calc.: 390; Observado: [M+H]+ 391.
Ejemplo 69
(S)-3-Cloro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-Ns-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2,6-diamina
Una mezcla de 5,6-dicloro-A/-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 26, 0,25 g,
0,75 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 145 °C durante 4 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,32 g, 98 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12,16 y 11,72 (s, 1H), 10,64 &10,58 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,37 y 7,31 (m, 2H), 7,16 y 7,08 (m, 2H), 5,81 y 5,71 (s, 1H), 5,48 y 5,33 (m, 1H), 4,60 y 4,21 (m, 1H), 1,61 &1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (m, 6H). MS: Calc.: 434; Observado: [M+H]+ 435.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(S)-3-Cloro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2,6-diamina
Una mezcla de 3,6-dicloro-A/-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 27. 0.25 g.
0.75 mmol). (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g. 0.90 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0.94 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 145 °C durante 2 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,32 g. 98%). 1H RMN (400 MHz) 8 12,22 y 11,40 (s. 1H). 9.74 y 9.37 (s. 1H). 8.93 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.33 y 8.27 (s. 1H). 7,34 y 7,27 (m. 2H). 7,12 y 7,05 (m. 2H). 5,75 y 5,62 (s. 1H). 5,35 y 5,25 (m. 1H). 4,66 y 4,03 (m. 1H). 1,55 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 1,29 (d. J = 6.0 Hz. 6H). MS: Calc.: 434; Observado: [M+H]+ 435.
Ejemplo 71
(S)-Ns-(1-(4-Fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2,6-diamina
Una mezcla de 6-cloro-A/-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 28. 0.33 g. 1.1 mmol). (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,16 g. 1.2 mmol) y DIEA (0,21 ml. 1.2 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 165 °C durante 4 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,43 g. 97 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12,09, 12,05 y 11,64 (s. 1H). 10,94, 10,87 y 10,72 (s. 1H). 8,98, 8,76 y 8,70 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8,16 y 8,11 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7,40-7,33 (m. 2H). 7,22-7,10 (m. 2H). 6,25 y 6,04 (d. J =
9.6 Hz. 1H). 6,23 y 5,86 (d. J = 13,6 Hz. 1H). 5,31, 5,21 y 4,89 (m. 1H). 4,71, 4,59 y 4,27 (m. 1H). 1,52 (m. 3H). 1,26 (m. 6H). MS: Calc.: 400; Observado: [M+H]+ 401.
Ejemplo 72 (no segun la invencion)
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)______________piridin-3-il)metil)-2-
morfolinoacetamida
Una solucion de (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-
diamina (Ejemplo 3. 0,16 g. 0,42 mmol). acido 2-morfolinoacetico (0,06 g. 0,42 mmol). HBTU (0,16 g. 0,42 mmol) y DIEA (0,16 g. 1.2 mmol) en DCM (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, la reaccion se interrumpio con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del fftulo (0,02 g. 10 %). 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 7,35 (s a. 2H). 7,17 (s a. 1H). 7,01-6,97 (m. 2H). 6,06 (s a. 1H). 5,16-4,99 (m. 1H). 4,30 (s a. 2H). 3,68 (s a. 4H). 3,06 (s a. 2H). 2,48 (s a. 4H). 1,87-1,82 (m. 1H). 1,51 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0,91 (s a. 2H). 0,64 (s a. 2H). MS: Calc.: 511; Observado: [M+H]+ 512.
Ejemplo 73 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino) nicotinaldehido
Se disolvio (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil) etilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 1. 0.4 g. 1.1 mmol) en la mezcla piridina-acido acetico-agua (1:1:1, 18 ml de volumen total) a temperatura ambiente. a la que se le anadio mquel Raney (0,09 g. 1.1 mmol). La reaccion se purgo con nitrogeno, se evacuo y despues se puso en un globo cargado con hidrogeno durante 18 horas. La mezcla de reaccion se lavo abundantemente con nitrogeno, y se filtro para retirar el catalizador, que se lavo con MeOH (30 ml). Despues, el filtrado se extrajo con DCM (5 x 50 ml). se lavo con NaHCO3 ac. y se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 530 %) para dar el compuesto del fftulo (0,18 g. 45 %). 1RMN (400 MHz. CD3OD) 8 9,40 (s. 1H). 7,45 (d. J = 10,4 Hz. 1H). 7,34-7,31 (m. 2H). 7,05-7,01 (m. 2H). 6,11 (s. 1H). 5,26 (s. 1H). 1,92-1,86 (m. 1H). 1,55 (d. J = 7,0 Hz, 3H). 1,00-0,98 (m. 2H). 0,71-0,64 (m. 2H). MS: Calc.: 383; Observado: [M+H]+ 384.
Ejemplo 74 (no segun la invencion)
(S)-(6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino) piridin-3-il)metanol
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldel'ffdo (Ejemplo 73; 0.10 g. 0.26 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (0,012 g. 0,33 mmol). La reaccion se agito durante 10minutos, despues se interrumpio con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del fftulo (0,088 g. 88 %). 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 7,42-7,39 (m. 2H). 7,16-7,01 (m. 1H). 7,01 (s a. 2H). 6,06-5,41 (m. 1H). 5,19-5,02 (m.
5
10
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25
30
35
40
45
50
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1H), 4,52 (s a, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,65 (s a, 2H). MS: Calc.: 385; Observado: [M+H]+ 386.
Ejemplo 75 (no segun la invencion)
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(morfolinometil)piridin-2,6-diamina
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldel'ffdo (Ejemplo 73, 0,12 g, 0,31 mmol) en DCE (5 ml) se le anadieron morfolina (0,1 g, 1,14 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,30 g,
1,5 mmol). Despues, la reaccion se agito durante 2 dfas, se interrumpio con Na2CO3 ac. (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-35 %) para dar el compuesto del fftulo (0,09 g, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,41 (s a, 2H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,13 y 5,44 (s, 1H), 5,12 y 4,97 (s, 1H), 3,63 (s a, 4H), 3,42 (s a, 2H), 2,41 (s a, 4H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96-0,90 (m, 2H), 0,65-0,64 (m, 2H). MS: Calc.: 454; Observado: [M+H]+ 455.
Ejemplo 76
(ffl-2-(4-Fluorofenil)-2-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)etanol
Una mezcla de (R)-2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol (Procedimiento 29, 0,36 g, 1,2 mmol), 5- metil-1H-pirazol-3-amina (0,14 g, 1,4 mmol) y DIEA (0,25 ml, 1,4 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 90 °C durante 6 dfas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,31 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12,06 (s, 1H), 10,40 (a, 1H), 9,58 (a, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,20 (a, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,29 (a, 1H), 5,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). MS: Calc.: 372; Observado: [M+H]+ 373.
Ejemplo 77
(S)-N2-(1-(4-Fluorofenil)etil)-Ns-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2,6-diamina
Una mezcla de (S)-6-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 30, 1,08 g, 3,7 mmol), 5- isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0,57 g, 4,0 mmol) y DIEA (0,80 ml, 4,6 mmol) en n-BuOH (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 115 °C durante 72 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa (hexano-EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,32 g, 22 %). MS: Calc.: 400; Observado: [M+H]+ 401.
Ejemplo 78
(ffl-2-(4-Fluorofenil)-2-(6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)etanol
Una mezcla de 6-cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Procedimiento 28; 0,25 g, 0,84 mmol),
(R) -2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,15 g, 0,97 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,92 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 165 °C durante 4 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:2) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,30 g, 87%). 1H RMN (400 MHz) 8 12,12, 12,10 y 11,61 (s, 1H), 10,94, 10,89 y 10,74 (s, 1H), 9,05, 8,82 y 8,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 y 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,32 y
6,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,90, 5,83 y 5,79 (s, 1H), 5,23, 5,12 y 4,78 (m, 2H), 4,71, 4,64 y 4,37 (m, 1H), 3,69 (m. 2H), 1,34 y 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 416; Observado: [M+H]+417.
Ejemplo 79 (no segun la invencion)
(S) -N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)_______piridin-3-il)metil)isoxazol-5-
carboxamida
A una solucion de (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6- diamina (Ejemplo 3, 0,08 g, 0,21 mmol) en una mezcla DCM-THF (1:1, 4 ml) a 0 °C se le anadieron 1,0equiv. de resina TFP cargada con acido isoxazol-5-carboxflico. La mezcla resultante se agito vigorosamente durante 1 hora a 0 °C y despues se filtro. Despues, la resina resultante se lavo con DCM-THF (1:1, 2 porciones x 10 ml) durante 30 min y despues se filtro. Los filtrados combinados se concentraron, y el aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del fftulo (3,4 mg, 4 %). MS: Calc.: 479; Observado: [M+H]+ 480.
Ejemplo 80 (no segun la invencion): Ejemplo 81 (no segun la invencion): Ejemplo 82 (no segun la invencion): Ejemplo 83 (no segun la invencion): Ejemplo 84 (no segun la invencion): Ejemplo 85 (no segun la invencion): Ejemplo 86 (no segun la invencion): Ejemplo 87 (no segun la invencion): Ejemplo 88 (no segun la invencion): Ejemplo 89 (no segun la invencion): Ejemplo 90 (no segun la invencion): Ejemplo 91 (no segun la invencion): 5 Ejemplo 92 (no segun la invencion): Ejemplo 93 (no segun la invencion): Ejemplo 94 (no segun la invencion): Ejemplo 95 (no segun la invencion): Ejemplo 96 (no segun la invencion): Ejemplo 97 (no segun la invencion): Ejemplo 98 (no segun la invencion): Ejemplo 99 (no segun la invencion): Ejemplo 100 (no segun la invencion): Ejemplo 101 (no segun la invencion): Ejemplo 102 (no segun la invencion): Ejemplo 103 (no segun la invencion)
10
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento similar al del Ejemplo 79 usando (S)-3- (aminometil)-N6-(5-ciclopropiMH-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3) y un reactivo cargado de resina TFP._______________________________________________________________________
Ej.
Compuesto RMN y/o LC/MS Resina cargada con TFP
80
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)benzamida MS: Calc.: 488; Encontrado: [M+H]+ 489. acido benzoico
81
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)nicotinamida MS: Calc.: 489; Encontrado: [M+H]+ 490. acido piridin-3-carboxflico
82
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)isonicotinamida MS: Calc.: 489; Encontrado: [M+H]+490. acido piridin-4-carboxflico
83
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-5-metilisoxazol-4- carboxamida MS: Calc.: 493; Encontrado: [M+H]+ 494. acido 5-metilisoxazol-4-carboxflico
84
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)tiofeno-2-carboxamida MS: Calc.: 494; Encontrado: [M+H]+ 495. acido tiofeno-2-carbox^lico
85
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-2-(4- (dimetilamino)fenil)acetamida MS: Calc.: 545; Encontrado: [M+H]+ 546. acido 4-(dimetilamino)fenilacetico
86
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-2-(N-(isopropil)-N- metilsulfonamido)acetamida MS: Calc.: 561; Encontrado: [M+H]+ 562. acido (isopropilmetanosulfonilamino)acetico
87
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-1-(metilsulfonil) piperidin- 4-carboxamida MS: Calc.: 573; Encontrado: [M+H]+ 574. acido 1-metanosulfonilpiperidin-4- carbox^lico
88
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-6-(dimetilamino) nicotinamida MS: Calc.: 532; Encontrado: [M+H]+ 533. acido 6-dimetilamino nicotmico
89
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-6-morfolino nicotinamida MS: Calc.: 574; Encontrado: [M+H]+ 575. acido (6-morfolin-4-il)nicotmico
90
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3-il) metil)-2-(piridin-3-il) acetamida MS: Calc.: 503; Encontrado: [M+H]+ 504. acido (3-piridil)acetico
Ej.
Compuesto RMN y/o LC/MS Resina cargada con TFP
91
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida MS: Calc.: 512; Encontrado: [M+H]+ 513. acido tetrahidrotiopiran-4-carboxflico
92
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-2-(tiofen-2-il)acetamida MS: Calc.: 508; Encontrado: [M+H]+ 509. acido 2-tiofenoacetico
93
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-2-(tiofen-3-il)acetamida MS: Calc.: 508; Encontrado: [M+H]+ 509. acido 3-tiofenoacetico
94
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-3-fenilpropanamida MS: Calc.: 516; Encontrado: [M+H]+ 517. acido hidrocinnamico
95
(S)-N-(2-((6-(5-Ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metilamino)-2-oxoetil)-N- metilbenzamida MS: Calc.: 559; Encontrado: [M+H]+ 560. acido N-metilhipurico
96
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-2-(N-fenetil-N- metilsulfonamido)acetamida MS: Calc.: 623; Encontrado: [M+H]+ 624. acido (metanosulfonilfenetilamino)acetico
97
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-4-(dimetilamino) benzamida MS: Calc.: 531; Encontrado: [M+H]+ 532. acido 4-(dimetilamino)benzoico
98
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)bencenosulfonamida 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,90-7,88 (m, 2H), 7,657,55 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 5,75 (s a, 1H), 5,10-5,08 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 35,2, 14,2 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95-0,93 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 2H). Ms: Calc.: 524; Observado: [M+H]+ 525. cloruro de bencenosulfonilo
99
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil) ciclopropanocarboxamida MS: Calc.: 452; Encontrado: [M+H]+ 453. acido ciclopropancarboxflico
100
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida MS: Calc.: 477; Encontrado: [M+H]+ 478. acido pirrol-2-carboxflico
101
N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)-5-fluoro-2-(( S)-1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)tetrahidrofurano-2- carboxamida MS: Calc.: 482; Encontrado: [M+H]+ 483. acido tetrahidrofurano-3-carbox^lico
102
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil)furan-2-carboxamida MS: Calc.: 478; Encontrado: [M+H]+ 479. acido 2-furoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ej.
Compuesto RMN y/o LC/MS Resina cargada con TFP
103
(S)-W-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol- 3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorofenil) etilamino)piridin-3- il)metil) ciclopropanosulfonamida 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,41 (s a, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,07 y 5,42 (s, 1H), 5,17 y 5,03 (s, 1H), 4,14 (s a, 2H), 2,58 (s a, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-0,92 (m, 6H), 0,66 (s a, 2H). MS: Calc.: 488; Observado: [M+H]+ 489. cloruro de ciclopropilsulfonilo
Ejemplo 104 (no segun la invencion)
(S)-2-Amino-A/-((6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-3-
metilbutanamida
Una solucion de (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6- diamina (Ejemplo 3; 0,10 g, 0,26 mmol), acido ('SJ-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,06 g, 0,26 mmol) y HBTU (0,10 g, 0,26 mmol) en DCM (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, la reaccion se interrumpio con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. Despues, el aceite resultante se paso a traves de un lecho de sflice. La espuma resultante se puso en dioxano (4 ml) y despues se anadio HCl 4 M en dioxano (1 ml), y la reaccion se agito durante 3 horas. Despues, la reaccion se concentro para dar un solido que se disolvio en una cantidad minima de MeOH (0,5 ml) con agitacion seguido de la adicion rapida de eter (50 ml). El solido resultante se filtro, se lavo con eter y se seco para dar el compuesto del tftulo (0,033 g, 26 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 15,4, 6,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 15,4, 5,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,13 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 6H), 0,85-0,81 (m, 2H). MS: Calc.: 483; Observado: [M+H]+ 484.
Ejemplo 105 (no segun la invencion)
(S.E)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-((ciclopropilimino)metil)-3-fluoro-M6-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldel'ffdo (Ejemplo 73, 0,10 g, 0,26 mmol) en ThF (5 ml) se le anadio ciclopropanamina (0,03 g, 0,52 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,55 g, 0,26 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas, se interrumpio con Na2CO3 acuoso (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-35 %) para dar el compuesto del tftulo (0,068 g, 62 %). 1H RMN (400 MHz) 8 11,92 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,76-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 422; Observado: [M+H]+ 423.
Ejemplo 106 (no segun la invencion)
(S)-N2'(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,6-diamina
Una mezcla de N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridin-2-amina (Procedimiento 31, 0,10 g, 0,42 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,3 g, 2,2 mmol) se calento a 185 °C en condiciones de microondas (3 ciclos x 30 min). El aceite oscuro resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 80:1) para dar el compuesto del tftulo (0,04 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,08-6,99 (m, 3H), 6,67-6,62 (m, 2H), 6,22 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 4H), 0,30-0,14 (m, 3H), 0,04-0,02 (m, 1H). EM: Calc.: 355; Encontrado: [M+H]+ 356.
Ejemplo 107 (no segun la invencion)
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-((metilamino)metil)piridin-2,6-diamina
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldel'ffdo (Ejemplo 73, 0,10 g, 0,26 mmol) en tHf (5 ml) se le anadieron metilamina (2,0 M en THF, 0,52 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,82 g, 0,39 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas, se interrumpio con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. La imina en
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bruto resultante se disolvio en MeOH (5 ml) y se anadio NaBH4 (0,06 g, 0,4 mmol). La reaccion se agito durante 10 min, se interrumpio con Na2CO3 ac. (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-35 %) para dar el compuesto del tftulo (0,05 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,41-7,38 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,00-5,52 (s a, 1H), 5,05(s, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93-0,91 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399.
Ejemplo 108 (no segun la invencion)
(R) -6-(5-Ciclopropil-1H-pirozol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo
Una solucion de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro nicotinonitrilo (Procedimiento 1, 0,3 g, 1,0 mmol) y (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,3 g, 2,1 mmol) se anadio a n-BuOH (2 ml) y DlEA (0,18 g, 1,4 mmol) en un tubo cerrado hermeticamente. La reaccion se calento a 140 °C durante 48 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 80:1) para dar el compuesto del tftulo (0,11 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,44 (s a, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01-0,98 (m, 2H), 0,79-0,65 (m, 2H). EM: Calc.: 380; Encontrado: [M+H]+ 381.
Ejemplo 109 (no segun la invencion)
(S) -N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)__________piridin-3-il)metil)-1,1,1-
trifluorometanosulfonamida
A una solucion de (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6- diamina (Ejemplo 3, 0,10 g, 0,26 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le anadieron 1,1 equivalentes de resina TFP cargada con cloruro de trifluorometilsulfonilo y DMAP (0,031 g, 0,26 mmol). Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas y se filtro. Despues, la resina resultante se lavo con THF (2 x 10 ml durante 20 min), y despues las fracciones organicas combinadas se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-50 %) para dar el compuesto del tftulo (0,02 g, 15 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,37 (m, 2H), 7,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,90-5,60 (s a, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95-0,93 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 2H). MS: Calc.: 516; Observado: [M+H]+ 517.
Ejemplo 110 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Una suspension de 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronicotinonitrilo (Procedimiento 32, 5,75 g, 22,0 mmol), en n-BuOH (28,75 ml) se preparo a temperatura ambiente en tubo de 48 ml cerrado hermeticamente. Despues, se anadio DIEA (4,98 ml, 28,6 mmol), seguido de la adicion de (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Procedimiento 9; 4,0 g, 28,6 mmol). Despues, el tubo se cerro hermeticamente y la suspension se calento a 130 °C durante 45 minutos. Despues, la reaccion se dejo en agitacion a 130 °C durante 18 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro por evaporacion rotatoria a 60 °C para eliminar n-BuOH. Despues, el aceite restante se recogio en DCM (100 ml) y se lavo con agua (2 x 100 ml). Despues, las fracciones acuosas combinadas se extrajeron con DCM (100 ml) y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Despues, el aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM, despues DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (5,2 g, 62%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60-7,34 (m, 3H), 6,09-5,63 (m, 1H), 5,24 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,91 (septuplete, 1H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08-0,90 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H). EM: Calc.: 381; Encontrado: [M+H]+ 382.
Ejemplo 111 (no segun la invencion)
(S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-Ns-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-isopropilpiridin-2.6-diamina
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldel'ffdo (Ejemplo 73, 0,15 g, 0,39 mmol) en tHf (6 ml) a 0 °C se le anadio bromuro de metilmagnesio (THF 1,4 M, 0,50 mmol). Despues, la reaccion se agito durante 4 horas a temperatura ambiente, se interrumpio con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-50 %) para dar el compuesto del tftulo (0,10 g, 64 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,37 (m, 2H), 7,12 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17-5,12 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23-1,21 (m, 6H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 397; Observado: [M+H]+ 398.
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Ejemplo 112 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(isopropilamino)nicotinonitrilo
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-yodonicotinonitrilo (Ejemplo 134, 0,07 g, 0,14 mmol) y DIEA (0,023 g, 0,18 mol) en n-BuOH (1,5 ml) se le anadio isopropilamina (0,16 g,
2.7 mmol). Despues, la reaccion se calento a 185 °C en condiciones de microondas (1 hora x 4 ciclos). Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio DCM (10 ml) y se lavo con Na2S2O3 acuoso al 10 %. Despues, la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-50 %) para dar el compuesto del tftulo (0,031 g, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,36-7,33 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,99-5,59 (s a, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 1,871,83 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,95-0,94 (m, 2H), 0,65-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 437; Observado: [M+H]+ 438.
Ejemplo 113 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(metilamino)nicotinonitrilo
A una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-yodonicotinonitrilo (Ejemplo 134, 0,10 g, 0,19 mmol) y DIEA (0,03 g, 0,25 mol) en n-BuOH (1,5 ml) se le anadio metilamina (2,0 M en tHf, 1,9 mmol). Despues, la reaccion se calento a 185 °C en condiciones de microondas (1 hora x 2 ciclos). Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio DCM (10 ml) y se lavo con Na2S2O3 acuoso al 10 %. Despues, la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (ACN al 5-50 %) para dar el compuesto del fftulo (0,04 g, 49 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,35 (s a, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,95 (s a, 1H), 5,14 (s a, 1H), 3,15 (d, J =
2.7 Hz, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95-0,94 (m, 2H), 0,65-0,63 (m, 2H). MS: Calc.: 409; Observado: [M+H]+410.
Ejemplo 114
(S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Una suspension de 2,5-difluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 41,0,20 g, 0,85 mmol), DIEA (0,14 g, 1,1 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil) etanamina (0,23 g, 1,7 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calento a 130 °C durante 18 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH =100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,27 g, 91%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,38-7,32 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,99 (s a, 1H), 5,15-5,14 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM: Calc.: 354; Encontrado: [M+H]+ 355.
Ejemplo 115
(S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Una suspension de 2,5-difluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 33, 0,24 g, 1,02 mmol), DIEA (0,17 g, 1,3 mmol) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Procedimiento 9, 0,21 g, 1,5 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calento a 130 °C durante 18 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,20 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,42 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 5,215,19 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM: Calc.: 355; Encontrado: [M+H]+ 356.
Ejemplo 116 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino) nicotinamida
Una solucion de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 110, 0,24 g, 0,62 mmol) en MeOH (20 ml) se preparo a temperatura ambiente. Despues, se anadio gota a gota una solucion acuosa (0,7 ml) de KOH (0,17 g, 3,15 mmol) seguido de la adicion de 0,05 ml de H2O2 al 30 % Despues, la reaccion se calento a 65 °C durante 3 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se disolvio en EtOAc (50 ml) y se lavo con agua (50 ml). Despues, la fraccion organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM- MeOH = 30:1) para dar el compuesto del tftulo (0,13 g, 52 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,42 (s, 1H), 7,70 (d, J
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= 12,1 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,25-5,02 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s a, 2H), 0,73 (s a, 2H). MS: Calc.: 399; Observado: [M+H]+ 400.
Ejemplo 117 (no segun la invencion)
(S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)__________etilamino)piridin-3-il)metil)-5-
oxopirrolidin-2-carboxamida
A una solucion en DCM (10 ml)) de (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3, 0,45 g, 1,17 mmol) y HBTU (0,44 g, 1,17 mmol) enfriada a 0 °C se le anadio una solucion de acido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxflico (0,15 g, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) seguido de la adicion de DIEA (0,14 g, 1,17 mmol). Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se interrumpio con 20 ml de NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 20:1) para dar el compuesto del tftulo (0,30 g, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,357,32 (m, 2H), 7,10 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 5,80-5,65 (s a, 1H), 5,06-5,05 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 3H),
2.45- 2,24 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,63-0,62 (m, 2H). MS: Calc.: 495; Observado: [M+H]+ 496.
Ejemplo 118 (no segun la invencion)
(ffl-A/-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)__________etilamino)piridin-3-il)metil)-5-
oxopirrolidin-2-carboxamida
A una solucion en DCM (10 ml) de (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3; 0,45 g, 1,17 mmol) y HbTu (0,44 g, 1,1 7 mmol) enfriada a 0 °C se le anadio una solucion de acido (R)-5-oxopirrolidin-2-carboxflico (0,15 g, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) seguido de la adicion de DIEA (0,14 g, 1,17 mmol). Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se interrumpio con 20 ml de NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 20:1) para dar el compuesto del fftulo (0,25 g, 43 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,377,34 (m, 2H), 7,14 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,80-5,65 (s a, 1H), 5,07 (s a, 1H), 4,33-4,16 (m, 3H),
2.46- 2,22 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93-0,92 (m, 2H), 0,66-0,62 (m, 2H). MS: Calc.: 495; Observado: [M+H]+ 496.
Ejemplo 119
(S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Una solucion de 2,5-difluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 15, 0,30 g, 1,07 mmol), DIEA (0,16 g, 1,29 mmol) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Procedimiento 33; 0,22 g, 1,6 mmol) en n- BuOH (3 ml) se calento a 130 °C durante 18 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexanos- EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del tftulo (0,25 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,40 (s, 1H), 7,56-7,55 (m, 2H), 7,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,63 (s a, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H). EM: Calc.: 399; Encontrado: [M+H]+ 400.
Ejemplo 120 (no segun la invencion)
6-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-2-ff(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil1amino}-5-fluoronicotinonitrilo
Siguiendo un procedimiento similar a la smtesis del Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se sintetizo a partir de 6-[(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2,5-difluoronicotinonitrilo (Procedimiento 32) y (S)-1-(3,5-difluoropiridin-2- il)etanamina (Procedimiento 16). RMN 1H (400 MHz) 8 0,68 (m, 2 H), 0,95 (m, 2 H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 12,15 (s, 1 H). EM: Calc.: 399; Encontrado: [M+H]+ 400.
Ejemplo 121 (no segun la invencion)
(S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Una mezcla de 2,5-dicloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Procedimiento 43, 0,17 g, 0,58 mmol), sal HCl (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Procedimiento 55, 0,186 g, 0,87 mmol) y DIEA (0,60 ml, 3,5 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 44 horas. El disolvente se retiro a
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presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,095 g, 41 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12,16 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,05 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 398; Observado: [M+H]+ 399.
Ejemplo 122 (no segun la invencion)
N-{5-[(1R)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2- fluorofenil}metanosulfonamida y
Ejemplo 123 (no segun la invencion)
N-{5-[(1S)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-
fluorofenil}metanosulfonamida
En un recipiente para microondas de 10 ml se anadio, 2-cloro-6-[(6-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5- fluoronicotinonitrilo (Procedimiento 1, 600 mg, 2,3 mmol), N-[5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (Procedimiento 61, 500 mg, 2,3 mmol), DIEA (0,5 ml, 2,76 mmol) y n-butanol (5 ml). El recipiente se cerro hermeticamente y se sometio a calentamiento por microondas a 150 °C durante 5 horas (sistema CEM Discover). Despues, la mezcla resultante se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando MeOH al 5%/DCM. Despues, el producto racemico obtenido se purifico quiralmente por HPLC sobre una columna Chiralcel OJ (500 x 50 mm, 20 micrometros) usando 50:25:25:0,1% de hexano/MeOH/EtOH/dietilamina a 118 ml/min. La purificacion quiral dio 220 mg de N-{5-[(1R)-1-({3-ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-

fluorofenil}metanosulfonamida RMN 1H: 8 11,77 - 12,26 (s a, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,34 - 9,48 (s a, 1H), 7,62 (d, J =

10,55 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,02 - 7,23 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 5,07 - 5,24 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,81 -
1.95 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,54 Hz, 3H), 0,88 - 0,97 (m, 2H), 0,57 - 0,68 (m, 2H). EM: Calc.: 473; Encontrado: [M+H]+
474 y 223 mg de N-{5-[(1S)-1-({3-ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2- fluorofenil}metanosulfonamidaI; RMN 1H: 11,73 - 12,38 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,41 - 9,12 (s a, 1H), 7,61 (d, J =

11,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 6,96 - 7,24 (m, 3H), 6,02 (s, 1H), 5,05 - 5,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,79 -
1.96 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,89 - 0,98 (m, 2H), 0,59 - 0,67 (m, 2H). EM: Calc.: 473; Encontrado: [M+H]+ 474.
Ejemplo 124
5-Cloro-2-{r(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etillamino}-6-r(5-metil-1H-pirazol-3-il)aminolnicotinonitrilo
En un recipiente de microondas de 10 ml se anadieron 2,5-dicloro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo (Procedimiento 60, 8 mmol), [(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amina (Procedimiento 33, 8 mmol, solucion al 97 % en peso en dioxano), DIEA (0,3 ml, 1,66 mmol) y n-butanol (4 ml). Despues, el recipiente se cerro hermeticamente y se sometio a calentamiento por microondas a 150 °C durante 3 horas. Despues de 3 horas, se anadio mas cantidad de 2-piridil amina (100 mg, 0,69 mmol). La mezcla resultante se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Sistema Biotage Horizon) usando un sistema isocratico de 15:0,5:0,5% de DCM/EtOAc/MeOH para dar 312 mg del compuesto del tftulo. 1H RMN: 12,04 (s a, 1H), 8,41 - 8,63 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,56 - 7,71 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,67, 4,14 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,06 - 5,25 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,54 Hz, 3H). MS: Calc.: 371/373; Observado: [M+H]+ 372/374.
Ejemplo 125
N-{5-[1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil1-2-fluorofenil}acetamida
En un recipiente de reaccion para microondas de 10 ml se anadio, 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2,5- difluoronicotinonitrilo (Procedimiento 32, 300 mg, 1,13 mmol), N-[5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]acetamida
(Procedimiento 66, 331 mg, 1,7 mmol) y DIEA (0,8 ml, 4,6 mmol) en n-butanol (4 ml). La suspension resultante se coloco en calentamiento por microondas (sistema CEM Discover) a 150 °C durante 3 horas. La reaccion se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (sistema Biotage Horizon) usando una elusion de gradiente de EtOAc al 25-35% (MeOH al 20% v/v) en hexanos para dar 180 mg (rendimiento aislado del 36%) del compuesto del tftulo. RMN 1H: 9,66 (s a, 1 H) 9,43 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 6,03 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 11,30 Hz, 1 H) 6,92
- 7,21 (m, 3 H) 5,98 (s, 1 H) 5,13 (t, J = 7,16 Hz, 1 H) 2,05 (s, 3 H) 1,76 - 1,92 (m, 1 H) 1,46 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,82
- 0,95 (m, J = 8,29 Hz, 2 H) 0,54 - 0,66 (m, 2 H). EM: Calc.: 437; Encontrado: [M+H]+ 438.
Ejemplo 126 (no segun la invencion)
N-{5-[1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil1-2-
fluorofenil}ciclopropanocarboxamida
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En un recipiente de reaccion para microondas de 10 ml se anadio 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2,5- difluoronicotinonitrilo (Procedimiento 32, 431 mg, 1,65 mmol), N-[5-(1-aminoetil)-2-
fluorofenil]ciclopropanocarboxamida (Procedimiento 69, 550 mg, 2,5 mmol) y DIEA (1,15 ml, 6,6 mmol) en n-butanol (5 ml). La suspension resultante se coloco en calentamiento por microondas (sistema CEM Discover) a 150 °C durante 3 horas. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (sistema Biotage Horizon) usando una elusion de gradiente de EtOAc al 25-35% (MeOH al 20% v/v) en hexanos para dar 267 mg (rendimiento aislado del 35%) del compuesto del fftulo. RMN 1H: 11,99 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 6,95 - 7,20 (m, 3 H) 5,99 (s, 1 H) 5,02 - 5,21 (m, 1 H) 1,89 - 2,03 (m, 1 H) 1,76 - 1,89 (m, 1 H) 1,45 (d, J = 7,54 Hz, 3 H) 0,87 (t, J = 8,67 Hz, 2 H) 0,75 (d, J = 6,03 Hz, 4 H) 0,54 - 0,66 (m, 2 H). EM: Calc.: 463; Encontrado: [M+H]+ 464.
Ejemplo 127 (no segun la invencion)
6-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etil1amino}nicotinonitrilo y Ejemplo 128 (no segun la invencion)
6-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoro-2-{[(1R)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etil1amino}nicotinonitrilo
En un recipiente de reaccion para microondas de 10 ml se anadio 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2,5- difluoronicotinonitrilo (Procedimiento 32, 1 g, 4 mmol), 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanamina (Procedimiento 76, 560 mg, 4 mmol) y DIEA (0,84, 4,8 mmol) en n-butanol (5 ml). La suspension resultante se coloco en calentamiento por microondas (sistema CEM Discover) a 150 °C durante 3 horas. Despues, la reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (sistema Biotage Horizon) usando una elusion de gradiente de MeOH al 1-4% en DCM para dar 380 mg (rendimiento aislado del 25%) de 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2- {[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo. Despues, el producto racemico obtenido se purifico quiralmente por HpLc sobre una columna Chiralpak AS (500 x 50mm, 20 micrometros) usando 80:10:10:0,1% de hexano-MeOH- EtOH-dietilamina a 118 ml/min. La purificacion quiral dio 145 mg de 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2- {[(1S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo: RMN 1H: 9,43 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,84 - 8,00 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 11,30 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,04 - 7,13 (m, 1 H) 5,94 (s, 1 H) 5,15 (t, J = 7,54 Hz, 1 H) 1,81 - 1,97 (m, 1 H) 1,51 (d, J = 7,54 Hz, 3 H) 0,92 (d, J = 6,03 Hz, 2 H) 0,64 (s, 2 H). EM: Calc.: 381; Encontrado: [M+H]+ 382; y 137 mg de 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(1R)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo: RMN 1H: 9,42 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,93 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,29 Hz, 1 H)
7,08 (dd, J = 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 5,94 (s, 1 H) 5,15 (t, J = 7,54 Hz, 1 H) 1,81 -1,96 (m, 1 H) 1,51 (d, J = 7,54 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 8,29 Hz, 2 H) 0,64 (s, 2 H). EM: Calc.: 381; Encontrado: [M+H]+ 382.
Ejemplo 129
5-Fluoro-2-{[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1amino}-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino1nicotinonitrilo
Una mezcla de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Procedimiento 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-1H- pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo (Procedimiento 41, 0,06 g, 0,25 mmol) y DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) en n-BuOH (3 ml) se cargo en un recipiente de reaccion para microondas. El recipiente se cerro hermeticamente y se calento en un reactor de microondas a 160 °C durante 6 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,016 g, 15%). CL-EM, 357 (M+1). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,70 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,40 (a, 1H), 5,45 (c, 1M, 2,35 (s, 3H), 1,65 (d, 3H).
Ejemplo 130
5-Cloro-2-ff1-(5-fluoropirimidin-2-il)etillamino}-6-r(5-metil-1H-pirazol-3-il)aminolnicotinonitrilo
Una mezcla de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Procedimiento 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-dicloro-6-[(5-metil-1H- pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo (Procedimiento 60, 0,06 g, 0,25 mmol) y DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) en n-BuOH (10 ml) se cargo en un recipiente de reaccion para microondas. El recipiente se cerro hermeticamente y se calento en un reactor para microondas a 160 °C durante 6 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,017 g, 15%). LC-MS, 373 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (a, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,60 (d, 3H).
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Ejemplo 131
N-(5-[(1S)-1-((3-Ciano-5-fluoro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino1piridin-2-il}amino)etil1-2- fluorofenillmetanosulfonamida y
Ejemplo 132
N-(5-[(1R)-1-(3-Ciano-5-fluoro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino1piridin-2-il}amino)etil1-2-fluorofenil}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (Procedimiento 61, 0,2 g, 0,86 mmol), 2,5-difluoro- 6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]nicotionitrilo (Procedimiento 41, 0,2 g, 0,8 mmol) y DIEA (0,3 ml, 2,1 mmol) en n- BuOH (4 ml) se cargo en un recipiente de reaccion para microondas. El recipiente se cerro hermeticamente y se calento en un reactor de microondas a 160 °C durante 6 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,16 g, 35%). El compuesto racemico resultante se separo mediante una columna de HPLC SFC Chiralpak AS-H (MeOH al 25%) para dar dos enantiomeros (El tiempo de retencion del primer eluido, Ejemplo 131 (isomero S), fue 7 min, y el tiempo de retencion del segundo eluido, Ejemplo 132 (isomero R), fue 8,5 min). CLEM, 448 (M+1). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,20 (a, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (d, 3H).
Ejemplo 133
5-Fluoro-2-([1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1amino}-6-[(5-sopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino1nicotinonitrilo
Una mezcla de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Procedimiento 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-1H- pirazol-3-il)amino1nicotinonitrilo (Procedimiento 41, 0,05 g, 0,25 mmol) y DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) en n-BuOH (4 ml) se cargo en un recipiente de reaccion para microondas. El recipiente se cerro hermeticamente y se calento en un reactor de microondas a 160 °C durante 6 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM - EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,006 g, 5%). CL-EM, 401 (M+1). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,70 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,45 (a, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,60 (d, 3H), 1,25 (d, 6H).
Ejemplo 134 (no segun la invencion)
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-vodonicotinonitrilo
Una solucion de 2-cloro-6-( 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-yodonicotinonitrilo (Procedimiento 39, 0,28 g, 0,69 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,19 g, 1,3 mmol) y DIEA (0,11 g, 0,90 mmol) en n-BuOH (1 ml) se calento a 140 °C durante 18 horas. La reaccion se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,07 g, 20 %). MS: Calc.: 506; Observado: [M+Hf 507.
Preparacion de los materiales de partida
Procedimiento 1
2-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo
Una solucion de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (1,9 g, 16,0 mmol) en CH3CN (20 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (3,0 g, 16,0 mmol) y trietilamina (2,1 g, 20,0 mmol) en CH3CN (80 ml) a 25 °C. Despues, la solucion resultante se calento a 82 °C durante 18 h y despues se enfrio a 25 °C, punto en el que el producto se precipito de la solucion. El solido resultante se filtro y se lavo con CH3CN (100 ml) para dar el compuesto del tftulo (3,2 g, 73%). EM: Calc.: 277; Encontrado: [M+Hf 278.
Procedimiento 2
2-Cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Una solucion de 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0,96 g, 6,8 mmol), 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (1,3 g, 6,8 mmol) y trietilamina (0,9 g, 8,8 mmol) en THF (30 ml) se calento a 60 °C durante 4 dfas y despues se enfrio a 25 °C, punto en el que el producto precipito. El solido resultante se filtro y se lavo con hexanos (100 ml) para dar el compuesto del tftulo (1,0 g, 50%). EM: Calc.: 295; Encontrado: [M+Hf 296.
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3.5.6-Tricloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina
Una solucion de 2.3.5.6-tetracloropiridina (0.20 g. 0.9 mmol). 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0.20 g. 1.8 mmol) y trietilamina (0.10 g. 1.4 mmol) en NMP (2 ml) se calento en un microondas a 200 °C durante 30 min. La reaccion se enfrio a 25 °C. se interrumpio con agua (10 ml) y se extrajo con MTBE (4 x 30 ml). Despues. las fracciones organicas combinadas se secaron. se filtraron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM - MeOH = 50:1) para dar el compuesto del fftulo (0.035 g. 12 %). MS: Calc.: 303; Observado: [M+H]+ 303.
Procedimiento 4
(2-Cloro-piridin-4-il)-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amina
Una mezcla de 4-yodo-2-cloropiridina (0.26 g. 1.1 mmol). ester ferc-bufflico del acido 3-amino-5-ciclopropil-pirazol-1- carboxflico (0.20 g. 0.89 mmol). Pd2dba3 (0.016 g. 2% mol). Xantphos (0.031 g. 6% mol) y Cs2CO3 (0.41 g. 1.3 mmol) en tolueno desgasificado (4 ml) se purgo con N2 y se calento a 100 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 2 dfas. La mezcla se diluyo con THF y se filtro para eliminar Cs2CO3. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna (hexano - EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del fftulo (0.10 g. 48%). EM: Calc.: 234; Encontrado: [M+H]+ 235.
Procedimiento 5
(S)-6-Cloro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A una mezcla de 2.6-dicloro-3-nitropiridina (2.26 g. 10.8 mmol) y carbonato potasico (1.29 g. 9.34 mmol) en CH3CN anhidro (20 ml) se le anadio gota a gota (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1.00 g. 7.19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 17 h. El solido se retiro por filtracion y la torta resultante se lavo con EtOAc (20 ml). El filtrado combinado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (hexano - EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (1.74 g. 82 %). 1H RMN (400 MHz) 8 8.65 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.43 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.51 (m. 2H). 7.16 (m. 2H). 6.81 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 5.37 (m. 1H). 1.59 (d. J = 6.8 Hz. 3H).
Procedimientos 6-9
Siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento 5. los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una 2.6- dicloro-3-nitropiridina haciendola reaccionar con una amina.
Procedimiento
Producto RMN/MS Amina
6
6-Cloro-N-(4- fluorobencil)-3-nitropiridin- 2-amina (400 MHz. CDCl3) 8.58 (s a. 1H). 8.37 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.36 (m. 2H). 7.04 (m. 2H). 6.67 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 4.78 (d. J = 5.6 Hz. 2H) (4-fluoro-fenil) metanamina
7
(2R)-2-[(6-Cloro-3- nitropiridin-2-il)amino]-2- (4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 8.96 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.46 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.45 (m. 2H). 7.15 (m. 2H). 6.81 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 5.27 (m. 2H). 3.80 (m. 2H) (R)-2-amino-2-(4- fluorofenil) etanol
8
2-[(6-Cloro-3-nitropiridin- 2-il)amino]-2-(4- fluorofenil)propano -1.3- diol (400 MHz) 9.13 (s. 1H). 8.44 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.39 (m. 2H). 7.06 (m. 2H). 6.73 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 5.16 (t. J = 5.6 Hz. 2H). 4.07 (m 2H). 3.96 (m. 2H). MS: Calc.: 341; Observado: [M+H]+ 342 Procedimiento 10
9
6-Cloro-N-[(1R)-1-(4- fluorofenil) etil]-3- nitropiridin-2-amina MS: Calc.: 295; Observado: [M+H]+ 296 (R)-1-(4-fluoro fenil) etanamina
Procedimiento 10
2-Amino-2-(4-fluorofenil)propano-1.3-diol
Una suspension de 2-(4-fluorofenil)-2-nitropropano-1.3-diol (Procedimiento 11; 4.5 g. 20.9 mmol) y mquel Raney (0.45 g. 5.23 mmol) en MeOH (50 ml) se desgasifico y se agito en una atmosfera de H2 330.95 kPa (48 psi) durante 2 horas. El catalizador se retiro por filtracion. El filtrado se concentro y se recristalizo en hexano:EtOAc (1:1) para dar el compuesto del fftulo (2.35 g. 61 %) en forma de un solido de color blanco. RMN (400 MHz) □ 7.55 (m. 2H). 7.07
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(m, 2H), 4,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 1,76 (s, 2H). Procedimiento 11
2-(4-Fluorofenil)-2-nitropropano-1.3-diol
A una solucion de 1-fluoro-4-(nitrometil)benceno (Procedimiento 12; 10,0 g, puro al 80 %; 52 mmol) y TEA (15,1 ml, 108,3 mmol) en dioxano (50 ml) se le anadio gota a gota formaldehndo (8,6 ml, 116 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la reaccion se calento lentamente hasta 25 °C durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (4,5 g, 41 %). RMN (400 MHz) 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 4H).
Procedimiento 12
1-Fluoro-4-(nitrometil)benceno
Una mezcla de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (11,52 g, 61 mmol) y AgNO2 (11,3 g, 73 mmol) en benceno (200 ml) se agito vigorosamente a 25 °C durante 25 h. El solido se retiro por filtracion y se lavo con eter (500 ml). El producto organico combinado se concentro para dar el compuesto del tftulo (10,0 g, puro al 80%; 85%) que se uso sin purificacion adicional. RMN (400 MHz, CDCh) □ 7,44 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,42 (s, 2H).
Procedimiento 13
(S)-5,6-Cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A una mezcla de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,00 g, 4,40 mmol) y carbonato potasico (0,79 g, 5,7 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se le anadio gota a gota (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,64 g, 4,62 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 17 horas. El solido se retiro por filtracion y se lavo con EtOAc (20 ml). Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,61 g, puro al 79 %, 33 %). RMN (400 MHz, CDCla) 8,46 (□□s a, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 1,63 (d, J =
6,8 Hz, 3H).
Procedimientos 14-15
Siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento 13, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina haciendola reaccionar con una amina.__________________________________________
Procedimiento
Producto RMN/MS Amina
14
(2R)-2-[(5,6-Dicloro-3- nitropiridin-2-il)amino]-2- (4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 8,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 3,80 (m, 2H) (R)-2-amino-2- (4-fluoro fenil)etanol
15
3,6-Dicloro-A/-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)- 5-nitropiridin-2-amina (400 MHz) 12,37 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). MS: Calc.: 313; Observado: [M+H]+ 314 5-ciclopropil-1H- pirazol-3-amina
Procedimiento 16
6-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una solucion de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0,67 g, 3,2 mmol) y DIEA (0,46 ml, 2,65 mmol) en EtOH (20 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,26 g, 2,12 mmol) en EtOH (5 ml) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 24 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano - EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,58 g, 98 %). 1H RMN (400 MHz) 8^12,36 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 279; Observado: [M+H]+ 280.
Procedimiento 17
5,6-Cloro-A/-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una solucion de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,62 g, 7,10 mmol) y DIEA (1,24 ml, 7,1 mmol) en THF (25 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,70 g, 5,68 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C.
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Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 24 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano:EtOAc = 1,5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,83 g, 47 %). RmN (400 MHz) ^12,39 (s, iH), 10,12 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 313; Observado: [M+H]+ 314.
Procedimiento 18
Siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento 17, el siguiente compuesto se sintetizo a partir de una 2,3,6- tricloro-5-nitropiridina haciendola reaccionar con la amina apropiada.________________________________________
Procedimiento
Producto RMN/MS Amina 1
18
(R)-2-(3,6-Dicloro-5- nitropiridin-2-ilamino)-2- (4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) (R)-2-amino-2-(4- fluorofenil)etanol
Procedimiento 19
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)piridin-2-amina
A una suspension de 6-bromopiridin-2-amina (500 mg, 2,89 mmol), ferc-butoxido sodico (695 mg, 7,24 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se le anadio cloruro de 4-fluorobencilo (415 mg, 2,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante una noche. Se anadio EtOAc, la mezcla se lavo con salmuera y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 10-14% en hexanos) dio el compuesto del tftulo (506 mg, 63%). RMN 1H (CDCla) 8 4,40 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Procedimiento 20
6-Cloro-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil1piridin-2-amina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se anadio Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol), (bifenil-2- ilmetileno)bis(dimetilfosfina) (120 mg, 0,4 mmol) y ferc-butoxido sodico (480 mg, 5,0 mmol). El matraz se cerro hermeticamente se recargo con N2. A la mezcla se le anadio una solucion de 2,6-dicloropiridina (300 mg, 2,0 mmol) y [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (306 mg, 2,2 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante una noche. El disolvente se retiro, se anadio EtOAc y la mezcla se lavo con salmuera y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 10-40% en hexanos) dio el compuesto del tftulo (339 mg, 68%). RMN 1H (CDCla) 8 1,55 (m, 3H), 4,66 (m, 1H), 5,07 (s a, 1H), 6,01 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Procedimiento 21
5-Ciclopropil-3-[(6-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil1amino}piridin-2-il)amino1-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se anadio Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol), (bifenil-2- ilmetileno)bis(dimetilfosfina) (55 mg, 0,184 mmol) y ferc-butoxido sodico (132 mg, 1,38 mmol). El matraz se cerro hermeticamente y se recargo con N2. A la mezcla se le anadio una solucion de 6-cloro-N-[(1S)-1-(4- fluorofenil)etil]piridin-2-amina (Procedimiento 5; 230 mg, 0,92 mmol) y 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (223 mg, 1,0 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante una noche. El disolvente se retiro, se anadio EtOAc y la mezcla se lavo con salmuera y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 15-40% en hexanos) dio el compuesto del tftulo (146 mg, 36%). RMN 1H (CDCh) 8 0,80 -1,00 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,65 (s, 9H), 1,9S (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 9,40 (s, 1H).
Procedimiento 22
(2-{[(6-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil1amino}piridin-3-il)metil1amino}-2- oxoetil)carbamato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-3-(aminometil)-W6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-(1-(4- fluorofenil)etil)piridin-2,6-diamina (Ejemplo 3; 0,07 g, 0,18 mmol), resina TFP cargada con acido 2-(ferc- butoxicarbonil)acetico (1,15mmol/g de carga, 0,18 mmol), y una solucion de THF - DCM (1:1, 4 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 2 h y se filtro. La resina resultante se lavo con una solucion de THF - DCM (1:1, 3 x 5 ml durante 30 min cada vez). Las capas organicas resultantes se combinaron y se concentraron. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa (CH3CN al 5-50 % en
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H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del tftulo (0,035 g, 35 %). MS: Calc.: 541; Observado: [M+H]+ 542. Procedimiento 23
(S)-5.6-Difluoro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
Una solucion de 2.3.6-trifluoro-5-nitropiridina (Procedimiento 24. 2.0 g. 11.2 mmol) en THF (50 ml) se enfrio a 0 °C. Se anadio (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1.56 g. 11.2 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua (50 ml) y despues se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-DCM = 1:1) para dar el compuesto del tftulo (2.3 g. 70 %).
Procedimiento 24
2.3.6-Trifluoro-5-nitropiridina
A 2.3.6-trifluoropiridina pura (12.0 g. 90 mmol) se le anadieron lentamente HNO3 fumante (142 g. 2254 mmol) y H2SO4 (133 g. 1353 mmol) lo suficientemente lento para mantener la temperatura interna por debajo de 40 °C. Despues de que se completara la adicion. la solucion resultante se calento a 60 °C durante 30 minutos y despues se enfrio a 0 °C. Se anadio hielo-agua (21). y la reaccion se extrajo con hexanos (2 x 300 ml) y despues dCm (1 x 300 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (8.1 g. 50 %). que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 25
(S)-2-(5.6-Difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Una solucion de 2.3.6-trifluoro-5-nitropiridina (1.2 g. 6.7 mmol) en THF (40 ml) se enfrio a 0 °C. Despues. se anadio (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (1.0 g. 6.7 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua (50 ml) y despues se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (1.2 g. 57 %). El producto se llevo a la siguiente etapa sin caracterizacion.
Procedimiento 26
5.6-Dicloro-A/-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una mezcla de 2.3.6-tricloro-5-nitropiridina (2.61 g. 11.4 mmol) y DIEA (1.90 ml. 11.4 mmol) en THF (50 ml) se le anadio la 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (1.20 g. 8.50 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion. la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 dfas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 2.5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0.77 g. 27 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12.26 y 11.64 (s. 1H). 10.42 y 10.04 (s. 1H). 8.81 y 8.77 (s. 1H). 6.02 y 5.94 (s. 1H). 4.70 y 4.48 (m. 1H). 1.32 (d. J = 6.0 Hz. 3H). 1.27 (d. J = 6.0 Hz. 1H). MS: Calc.: 331; Observado: [M+H]+ 332.
Procedimiento 27
3.6-Dicloro-A/-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina
A una mezcla de 2.3.6-tricloro-5-nitropiridina (2.61 g. 11.4 mmol) y DIEA (1.90 ml. 11.4 mmol) en THF (50 ml) se le anadio 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (1.20 g. 8.50 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion. la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 dfas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0.51 g. 18 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12.22 y 11.35 (s. 1H). 10.12 y 9.80 (s. 1H). 8.64 y 8.54 (s. 1H). 5.95 y 5.84 (s. 1H). 4.70 y 4.46 (m. 1H). 1.27-1.32 (m. 6H). MS: Calc.: 331; Observado: [M+H]+ 332.
Procedimiento 28
6-Cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una solucion de 2.6-dicloro-3-nitropiridina (0.51 g. 2.7 mmol) y DIEA (0.39 ml. 2.2 mmol) en THF (10 ml) se le anadio la solucion de 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0.25 g. 1.8 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion. la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 3 dfas y a 60 °C durante 24 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del tftulo
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en forma de un solido de color amarillo (0,33 g, 63 %). 1H RMN (400 MHz) 8 12,25 y 11,66 (s, 1H), 10,46 y 10,13 (s, 1H), 8,58 y 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 y 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,08 y 5,97 (s, 1H), 4,70 y 4,48 (m, 1H), 1,32 y 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: Calc.: 297; Observado: [M+H]+ 298.
Procedimiento 29
(ffl-2-(6-Cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
A una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0,933 g, 4,83 mmol) y carbonato potasico (0,58 g, 4,19 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se le anadio (R)-2-amino-2-(4-fluoro fenil)etanol (1,00 g, 7,19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 25 °C durante 18 horas. El solido se retiro por filtracion y se lavo con EtOAc (20 ml). Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano- EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (0,77 g, 61 %). 'H RMN (400 MHz) 8 8,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 (m, 2H), 3,80 (m, 2H).
Procedimiento 30
(S)-6-Cloro-A/-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2,26 g, 10,8 mmol) y carbonato potasico (1,29 g, 9,34 mmol) en CH3CN anhidro (20 ml) se le anadio gota a gota (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1,00 g, 7,19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 17 horas. El solido se retiro por filtracion y la torta resultante se lavo con EtOAc (20 ml). El filtrado combinado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (1,74 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz) 8 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 1,59 (d, J =
6,8 Hz, 3H).
Procedimiento 31
N-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridin-2-amina
Una solucion de 5-amino-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 4,49 mmol) en THF (15 ml) se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota t-buLi (1,7 M en THF, 4,15 mmol) y la solucion resultante se agito durante 30 min a -78 °C. Se anadio una solucion de 2,3,6-trifluoropiridina (0,46 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml), la solucion resultante se agito durante 5 min a -78 °C, despues la reaccion se calento a 0 °C y se agito a esa temperatura durante 30 min. La reaccion se interrumpio con NH4Cl ac. y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fracciones organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Despues, el aceite resultante se coloco en ACN (15 ml) a 0 °C y se anadio N-trimetilsililimidazol (0,5 ml). La reaccion se agito durante 20 min y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del fftulo (0,10 g, 12%). eM: Calc.: 236; Encontrado: [M+H]+ 237.
Procedimiento 32
6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronicotinonitrilo
Una solucion de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (30,0 g, 189,8 mmol) en ACN (240 ml) se preparo en un matraz de 3 bocas de 1 l a temperatura ambiente y despues se enfrio a -5 °C usando un bano de hielo-sal. Un embudo de adicion que contema trietilamina (29,1 ml, 208,8 mmol) y un segundo matraz de adicion que contema una solucion de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (25,7 g, 208,8 mmol) en ACN (160 ml) se colocaron en la parte superior del matraz de reaccion. Un total de 5 ml de trietilamina se anadio por gotero rapido a la reaccion. La reaccion se dejo en agitacion durante 5 min, seguido de la adicion gota a gota simultanea de la trietilamina restante y una solucion de 5- ciclopropil-1H-pirazol-3-amina, a una velocidad lo suficientemente lenta para mantener la temperatura interna a, o por debajo de 5 °C. Despues de que se completara la adicion, la reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora a 0 °C, punto en el que no quedaba material de partida, y la reaccion se filtro a traves de un embudo de vidrio poroso. Los solidos restantes se lavaron con ACN a 0 °C (3 x 100 ml). Despues, el producto solido se seco al vacfo durante 30 minutos para dar el compuesto del fftulo (25,2 g, 51%) que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81-7,77 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 1,91 (septuplete, 1H), 0,99-0,98 (m, 2H), 0,76-0,73 (m, 2H). EM: Calc.: 261; Encontrado: [M+H]+ 262.
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(S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanamina
A la solucion de (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etilcarbamato de ferc-butilo (Procedimiento 34, 12,8 g, 53,3 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio una solucion de HCl/dioxano (107 ml, 4 N, 428 mmol). La reaccion se agito a temperature ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro y se anadieron 50 ml de bicarbonato sodico saturado. La solucion acuosa resultante se extrajo con eter (6 x 400 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar el compuesto del fftulo (7,30 g, 98%) en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz) 8 8,44 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,01 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,94 (a, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM: Calc.: 140; Encontrado: [M+H]+141.
Procedimiento 34
(S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etilcarbamato de terc-bvtvlo
La solucion de (S)-N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Procedimiento 35, 11,0 g, 60,37 mmol), DMAP (1,48 g, 12,07 mmol) y Boc2O (26,35 g, 120,7 mmol) en THF (100 ml) se agito a 50 °C durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron hidroxido de litio monohidrato (5,19 g, 123,8 mmol) y agua (100 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluyo con eter (200 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (100 ml) y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (Hexano-EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (13,6 g, 94%). RMN 1H (400 MHz) 8 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,357,41 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: Calc.: 240; Encontrado: [M+H]+ 241.
Procedimiento 35
(S)-N-(1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil)acetamida
A N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Procedimiento 36, 11,0 g, 61,1 mmol) en MeOH (120 ml) en una atmosfera de N2, se le anadio trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-
dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio (I) (0,441 g, 0,611 mmol). La solucion se transfirio a una bomba de alta presion y se cargo H2 a 1,03 MPa (150 psi). La reaccion se agito a temperatura ambiente y se mantuvo la presion interna a 0,83-1,03 MPa (120-150 psi) durante 7 horas. El disolvente se retiro y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (9,8 g, 88%). RMN 1H (400 MHz) 8 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4 y 8,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: Calc.: 182; Encontrado: [M+H]+ 183. Exceso enantiomerico determinado por HPLC (Chiralpak IA; CO2/MeOH 70:30), 95,3% ee.
Procedimiento 36
N-(1-(5-Fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida
Una solucion de MeMgBr (170,3 ml, 510,98 mmol) en eter se diluyo con 170 ml de THF anhidro y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota 5-fluoropicolinontrilo (Procedimiento 37, 53,6 g, 425,82 mmol) en THF (170 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos, despues se diluyo con DCM (170 ml). Se anadio gota a gota anlffdrido acetico (48,3 ml, 510,98 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C. Despues de la adicion, la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano- EtOAc = 2,5:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (26,6 g, 35%). RMN 1H (400 MHz) 8 9,37 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). EM: Calc.: 180; Encontrado: [M+H]+ 181.
Procedimiento 37
5-Fluoropicolinontrilo
Se calento 2-bromo-5-fluoropiridina (93,0 g, 528 mmol), polvo de Zn (8,29 g, 127 mmol), cianuro de cinc (40,3 g, 343 mmol), difenilfosfinoferroceno (11,7 g, 21,1 mmol) y Pd2dba3 (9,68 g, 10,6 mmol) en DMA anhidra (300 ml) a 95 °C durante 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron salmuera (100 ml) y eter (500 ml). El solido formado se retiro por filtracion y se lavo con eter (300 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-DCM = 1:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido
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de color blanco (49 g, 72%). RMN 1H (400 MHz) 8 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,4 y 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,8 y 8,8 Hz, 1H).
Procedimiento 38
6-Fluoro-N-metoxi-N-metilnicotinamida
A una solucion de acido 6-fluoronicotmico (10 g, 70,9 mmol) en DCM (200 ml) se le anadieron clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (7,3 g, 74,8 mmol), clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (15 g, 78,5 mmol) y trietilamina (22 ml, 156 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se repartio con agua, las capas se dividieron, y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo en bruto obtenido se purifico por una filtracion de gel de s^lice usando EtOAc- DCM (4:1) para dar 7,2 g (rendimiento aislado al 55 %) del compuesto del tftulo. 1H RMN: 8,48 (s, 1 H) 8,21 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H).
Procedimiento 39
2-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-vodonicotinonitrilo
El 2,6-dicloro-5-fluoro-4-yodonicotinonitrilo en bruto (8,0 g, 25,2 mmol), Et3N (3,3 g, 32,8 mmol) y 5-ciclopropil-1H- pirazol-3-amina (3,1 g, 25,2 mmol) se pusieron en ACN (50 ml) y la solucion resultante se calento a 80 °C durante 24 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, y el solido resultante se lavo con ACN frio, se seco y se recogio para dar el compuesto del tftulo (3,0 g, 29 %). MS: Calc.: 403; Observado: [M+H]+ 404.
Procedimiento 40
2.6-Dicloro-5-fluoro-4-yodonicotinonitrilo
A una solucion de diisopropilamina (15,9 g, 157 mmol) en THF (400 ml) a -78 °C se le anadio n-butil litio (hexanos 2,5 M, 154 mmol), y la solucion se agito a -78 °C durante 30 minutos. Despues, la solucion de diisopropilamida de litio se anadio lentamente gota a gota a una solucion a -78 °C de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (10,0 g, 52,3 mmol) y yodo (26,5 g, 104 mmol) en THF (175 ml). Despues de que se completara la adicion, la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se anadio una solucion acuosa al 10 % de Na2S2O3 (500 ml) y la reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron para dar el compuesto del tftulo (14,5 g, 87 %) en forma de un solido de color pardo que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 41
2,5-Difluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
A una solucion de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (1,0 g, 6,3 mmol) y trietilamina (0,83 g, 8,2 mmol) en ACN (30 ml) a 0°C se le anadio 5-metil-1H-pirazol-3-amina (0,67 g, 6,9 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora, punto en el que la reaccion se filtro. El solido resultante se lavo con ACN frio, se seco y se recogio para dar el compuesto del tftulo (0,44 g, 29%). EM: Calc.: 235; Encontrado: [M+H]+ 236.
Procedimiento 42
2.5- Difluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
A una solucion de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (3,0 g, 19,0 mmol) y trietilamina (2,5 g, 24,7 mmol) en ACN (30 ml) a 0 °C se le anadio 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (2,95 g, 20,9 mmol) en ACN (15 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora, punto en el que la reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (DCM-MeOH = 100:1) para dar el compuesto del tftulo (0,48 g, 9%). EM: Calc.: 279; Encontrado: [M+H]+ 280.
Procedimiento 42 (procedimiento alternativo)
2.5- Difluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Se puso 5-(5-ciano-3,6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (Procedimiento 79, 10,6 g, 27,9 mmol) en DCM (500 ml) a temperatura ambiente. Una solucion 4,0 M de HCl (16,3 g, 447 mmol) en dioxano se anadio gota a gota y, despues de que se completara la adicion, la reaccion se dejo en agitacion durante 30 minutos mas. La reaccion se concentro a sequedad y se disolvio en DCM (300 ml) con una cantidad minima de
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MeOH (5 ml) para ayudar a la solubilidad. Se anadio una solucion acuosa saturada de Na2CO3 (300 ml) y la reaccion se agito vigorosamente durante 30 minutos. Se dejo que se separaran las fases, y la fraccion organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo resultante se suspendio con DCM fno (aprox. 50 ml), se filtro, y el solido restante se lavo con DCM y se seco para dar el compuesto del tftulo (5,5 g, 70%). EM: Calc.: 279; Encontrado: [M+H]+ 280.
Procedimiento 43
2,5-Dicloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
A una solucion de 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Procedimiento 44, 1,0 g, 4,8 mmol) y DIEA (0,81 g, 6,2 mmol) en n- BuOH (5 ml) se le anadio 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (2,3 g, 19,3 mmol). La reaccion se calento a 60 °C durante 2 horas, punto en el que la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se diluyo con 10 ml de ACN, y se almaceno a 0 °C durante 1 hora. Despues, los solidos que se formaron se filtraron, se lavaron con ACN fno, se secaron y se recogieron para dar el compuesto del tftulo (0,62 g, 43 %). MS: Calc.: 294; Observado: [M+H]+ 295.
Procedimiento 44
2,5,6-Tricloronicotinonitrilo
Una suspension de 2,5,6-tricloronicotinamida (Procedimiento 45, 2,3 g, 10,2 mmol) en POCl3 (20 ml) se calento a 90 °C durante 1 hora. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el POCl3 se retiro al vacfo. El residuo resultante se recogio en DCM (50 ml) y despues se anadio hielo-agua (50 ml) seguido de la adicion cuidadosa de una solucion acuosa de Na2CO3 hasta que se consiguio un pH 8. Despues, la fraccion organica se seco sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (2,1 g, 80%) que se uso sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,54 (s, 1H).
Procedimiento 44 (procedimiento alternativo)
2,5,6-Tricloronicotinonitrilo
A una solucion de 2,4,5,6-tetracloronicotinonitrilo (7,6 g, 31,4 mmol) en MeOH/THF (230 ml/230 ml) se le anadio polvo de cinc (4,0 g, 62,8 mmol) lentamente a 0°C y la solucion saturada de NH4Cl (105 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. El analisis por TLC indico que la reaccion estaba completa. A la mezcla se le anadio una solucion saturada de NH4OAc (180 ml) y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtro y se lavo con EtOAc (500 ml). El filtrado se lavo con salmuera, se seco y se concentro para dar un solido. La purificacion en columna ISCO dio el compuesto del tftulo (4,63 g, 71 %). 1H RMN (CDCh): 8 8,97 (s, 1 H).
Procedimiento 45
2,5,6-Tricloronicotinamida
Una solucion de cloruro de 2,5,6-tricloronicotinofto (Procedimiento 46, 2,5 g, 10,2 mmol) en dioxano (20 ml) se anadio gota a gota a 10 ml de hidroxido de amonio (NH3 al 28 % en agua) a 0 °C. Despues de que se completara la adicion, la reaccion se dejo en agitacion durante 10 minutos mas y despues se extrajo con dCm (3 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (2,3 g, 100 %), que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 46
Cloruro de 2,5,6-tricloronicotinoilo
A una suspension de acido 2,5,6-tricloronicotmico (Procedimiento 47, 2,3 g, 10,2 mmol) en DCM (25 ml) a temperatura ambiente se le anadieron cloruro de oxalilo (3,0 g, 24,4 mmol) y 3 gotas de DMF seca. Despues de 30 minutos, la solucion transparente resultante se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo (2,5 g, 100 %), que se uso inmediatamente sin purificacion adicional.
Procedimiento 47
Acido 2,5,6-tricloronicotinico
Una suspension de 2,3,6-tricloro-5-metilpiridina (Procedimiento 48, 11,8 g, 60,0 mmol) en agua (400 ml) se calento a 100 °C. Despues, se anadio en porciones KMnO4 (28,5 g, 180,2 mmol) durante 12 horas. Despues, la reaccion se dejo agitar durante 2 dfas a 100 °C, tiempo durante el cual se anadieron en porciones 10 g mas de KMnO4. Cuando
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no quedo nada de material de partida, la reaccion caliente se filtro, se lavo con agua caliente (2 x 75 ml), y el filtrado resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues, el filtrado acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), y despues se concentro para dar un volumen de 50 ml. Despues, esta solucion acuosa se enfrio a 0 °C y se ajusto a pH 1-2 con HCl 6,0 M. Despues, el solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua fna y se seco para dar el compuesto del tftulo (2,5 g, 18 %) que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 48
2,3,6-Tricloro-5-metilpiridina
Una mezcla en polvo de 3-metilpiperidin-2,6-diona (Procedimiento 49, 15,0 g, 118 mmol) y PCl5 (155,0 g, 743 mmol) se calento lentamente a 150 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Despues, la solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente, y se vertio lentamente sobre hielo. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua fna y se seco. Despues, el precipitado resultante se recristalizo en una mezcla de EtOH-eter petroleo (1:8) para dar el compuesto del tftulo (11,8 g, 51 %).
Procedimiento 49
3-Metilpiperidin-2,6-diona
Una solucion de H2SO4 (80 ml), acido acetico (500 ml) y 2-metilpentanodinitrilo (128,0 g, 1184 mmol) se agito a temperatura ambiente. Despues, se anadio gota a gota una solucion acuosa de acido acetico (100 ml en 32 ml de agua). Despues de que se completara la adicion, la reaccion se calento a 130 °C durante 1 hora. Despues, la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro para retirar los solidos, que se lavaron con acido acetico (100 ml). Despues, el filtrado se concentro hasta que dio como resultado un residuo. Este residuo se vertio en agua (0,75 l) y se ajusto a pH 5 con Na2CO3. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua fno para dar el compuesto del tftulo (101 g, 67 %) que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 50
(S)-1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanamina
A una solucion de (S)-1-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato de ferc-butilo (Procedimiento 51, 2,05 g, 7,94 mmol) en DCM (15 ml) se anadio HCl/dioxano (15,9 ml, 4 N, 63,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro y se anadieron 10 ml de bicarbonato sodico saturado. La solucion acuosa resultante se extrajo con eter (5 x 100 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,1 g, 88%) en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz) 8 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 1M, 4,23 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90 (a, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM: Calc.: 158; Encontrado: [M+H]+ 159,
Procedimiento 51
(S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato de ferc-butilo
Una solucion de (S)-N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Procedimiento 52, 2,0 g, 9,99 mmol), DMAP (0,244 g, 2,00 mmol) y Boc2O (6,54 g, 30,0 mmol) en THF (20 ml) se agito a 50 °C durante 40 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron hidroxido de litio monohidrato (0,671 g, 16,0 mmol) y agua (20 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. A la misma se le anadio eter (100 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (2,05 g, 79%). RMN 1H (400 MHz) 8 8,45 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz 1H), 4,92 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: Calc.: 258; Encontrado: [M+H]+ 259. Exceso enantiomerico determinado por HPLC (Chiralpak ADH; CO2/MeOH 98:2), 93,6% ee.
Procedimiento 52
(S)-N-(1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etil)acetamida
A una solucion de N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Procedimiento 53, 2,2 g, 11,1 mmol) en MeOH (20 ml) en una atmosfera de N2 se le anadio trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno (ciclooctadieno)rodio (I) (0,074 g, 0,111 mmol). La solucion se transfirio a una bomba de alta presion y se cargo H2 a 1,03 MPa (150 psi). La reaccion se agito a temperatura ambiente y se mantuvo una presion interna entre 0,83-1,03 MPa (120-150 psi) durante 24 horas. El disolvente se retiro y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (2,0 g, 90%). RMN 1H (400 MHz) 8 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM: Calc.: 200; Encontrado: [M+H]+ 201.
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N-(1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida
A una mezcla de (Z)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona oxima (Procedimiento 54, 12,5 g, 72,6 mmol), anlffdrido acetico (54,8 ml, 581 mmol) y polvo de hierro (32,4 g, 581 mmol) en DMF (100 ml) se le anadio TMSCI (0,01 ml, 0,073 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se diluyo con eter (300 ml) y se filtro a traves de un lecho corto de celite. El filtrado se concentro y el residuo se repartio entre 200 ml de EtOAc y 50 ml de bicarbonato sodico saturado. La fase organica se separo y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano- EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (2,70 g, 19%). RMN 1H (400 MHz) 8 9,55 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 1,99 (s, 3H). EM: Calc.: 198; Encontrado: [M+H]+ 199.
Procedimiento 54
(Z)-1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanona oxima
A una solucion de 3,5-difluoropicolinonitrilo (10,0 g, 71,4 mmol) en THF (200 ml) se le anadio bromuro de metilmagnesio (61,2 ml, 85,7 mmol) en una solucion de THF a 0 °C. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico (50 ml), se extrajo con eter (100 ml) y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro. El residuo (11,2 g, 71,28 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (9,907 g, 142,6 mmol) y acetato sodico (11,70 g, 142,6 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (50 ml) se calentaron a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiro y se diluyo con 50 ml de bicarbonato sodico saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Despues de secar sobre sulfato sodico, el disolvente se retiro y el compuesto del tftulo se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion.
Procedimiento 55
(S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina
A una solucion de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (Procedimiento 56, 0,21 g, 0,87 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio HCl (1,3 ml, 5,2 mmol) en dioxano. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro para dar (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina como una sal HCl en forma de un solido de color blanco (cuantitativo). MS: Calc.: 141; Observado: [M+H]+142.
Procedimiento 56
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Se agito (S)-W-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida (Procedimiento 57, 0,20 g, 1,09 mmol), DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) y Boc2O (0,60 g, 2,73 mmol) en THF (10 ml) a 50 °C durante 40 horas. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se anadieron hidroxido de litio monohidrato (0,094 g, 2,24 mmol) y agua (10 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 9 horas. Se anadio eter (30 ml), la capa organica se separo, se lavo con salmuera (20 ml) y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (Hex-EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (0,21 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz) 8,84 (s, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 1,35 (s, 12H). MS: Calc.: 241; Observado: [M+H]+ 242.
Procedimiento 57
(S)-N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida
A W-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida (Procedimiento 58, 0,10 g, 0,55 mmol) en MeOH (5 ml) en una atmosfera de N2 se le anadio trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S, 5S)-2,5-
dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio(I) (0,04 g, 0,0055 mmol). La solucion se transfirio a una bomba a alta presion y se cargaron 1034,21 kPa (150 psi) de H2. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiro y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,096 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz) 8,84 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calc.: 183; Observado: [M+H]+ 184. El exceso enantiomerico determinado por HPLC (Chiralpak IA; 95:5 de CO2/MeOH), >99 % de e.e.
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N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida
A 5-fluoropirimidin-2-carbonitrilo (Procedimiento 59, 1,0 g, 8,1 mmol) en THF (10 ml) se le anadio una solucion de MeMgBr (3,3 ml, 9,75 mmol) en eter gota a gota a 0 °C. Despues de la adicion, la reaccion se calento a temperatura ambiente, se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se diluyo con DCM (10 ml). Se anadio en una porcion anlffdrido acetico (1,23 ml, 13,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y 40 °C durante 1 hora. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El producto organico combinado se seco sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente, el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (hexano-EtOAc = 2,5:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (0,38 g, 26 %). 1H RMN (400 MHz) 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). MS: Calc.: 181; Observado: [M+H]+182.
Procedimiento 59
5-Fluoropirimidina-2-carbonitrilo
[0144] Un vial para microondas de 10 ml se cargo con 2-cloro-5-fluoropirimidina (2,0 g, 15,09 mmol), Pd2(dba)3 (0,549 g, 0,6 mmol), DPPF (0,67 g, 1,21 mmol), cianuro de cinc (1,15 g, 9,81 mmol) y polvo de cinc (0,237 mg, 3,62 mmol). El matraz se evacuo y se cargo de nuevo con N2 y dimetilacetamida anhidra. El vial se monto en un reactor de microonda Personal Chemistry y se calento a 100 °C durante 10 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y despues se lavo tres veces con salmuera. Se obtuvo la fase organica y se evaporo a sequedad. El residuo seco se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Mediante ISCO Combiflash con gradiente de EtOAc y hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de un solido cremoso (1,50 g, 80%). CG-EM: 123 (M); RMN 1H (CDCla) 8 8,80 (s, 2H).
Procedimiento 60
2,5-Dicloro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino1nicotinonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se anadieron 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Procedimiento 44, 1 g, 4,8 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-amina (466 mg, 4,8 mmol), DIEA (1,1 ml, 6,3 mmol) y EtOH (5 ml) y se ajusto para calentarse a 55 °C durante 16 horas. Despues, la mezcla resultante se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Sistema Biotage Horizon) usando EtOAc al 25-75 %/hexanos para dar 770 mg del compuesto del fftulo. 1H RMN: 12,36 (s, 1H) 9,68 (s, 1H) 8,39 (s, 1H) 6,32 (s, 1H) 2,29 (s, 3H). MS: Calc.: 268; Observado: [M+H]+ 267/269.
Procedimiento 61
N-[5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil1metanosulfonamida
Se disolvio N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil]fenil}metanosulfonamida (Procedimiento 62, 200 mg, 812 |imol) en 15 ml de THF, a lo que se anadio una suspension de mquel Raney 2800 en agua (200 |il). La mezcla se cargo con nitrogeno y se agito en 1 atmosfera de hidrogeno. Despues de 1 hora, se anadio MeOH (4 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche. La manana siguiente, la solucion se filtro a traves de celite, la torta se lavo con MeOH y la fase organica se concentro para dar un solido de color amarillo que se seco a alto vacfo (181 mg, 96%). 1H RMN: 1,26 (d, 3 H, CH3), 2,92 (s, 3 H, SO2Me), 3,33 (HOD), 4,04 (c, 1 H, CH), 5,70 (a, 2 H, NH2), 7,06-7,16 (m, 2 H, Ar), 7,35 (m, 1 H, Ar). CL/EM: 0,79 min, 231,08 (M-H)'.
Procedimiento 62
N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil1fenil}metanosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadio N-(5-acetil-2-fluorofenil)metanosulfonamida (Procedimiento 63, 1,41 g, 6,10 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (847 mg, 12,2 mmol), acetato sodico (1,25 g, 15,24 mmol) y 30 ml de agua. La mezcla se calento a 50 °C y despues se anadieron 10 ml de EtOH para disolver los contenidos. La mezcla se continuo calentando a 50 °C durante 1 hora, despues se equipo con un condensador de reflujo y se sometio a reflujo a 80 °C durante 2 horas. (nota: la solucion se vuelve homogenea a 80 °C). La solucion se enfrio a temperatura ambiente (nota: desarrollo de cristales), se sometio a evaporacion rotatoria para eliminar las trazas de EtOH, se enfrio en un bano de hielo y los cristales de color blanquecino se filtraron. El producto cristalino se lavo con agua enfriada con hielo y se seco al aire para obtener el producto cristalino de color blanco (1,47 g, 98%.) TLC (Hexanos:EtOAc 1:1): Fr 0,50. RMN 1H: 2,12 (s, 3 H, Me), 3,02 (s, 3 H, SO2Me), 3,32 (HOD), 7,29 (m, 1 H, Ar), 7,48 (m, 1 H, Ar), 7,68 (m, 1 H, Ar), 9,67 (s, 1 H, NH), 11,31 (s, 1 H, OH). CL/EM: 1,70 min, 247,04 (M+1)+.
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N-(5-Acetil-2-fluorofenil)metanosulfonamida
Se agitaron 3-amino-4-fluoroacetofenona (Procedimiento 64, 1,00 g, 6,53 mmol) y piridina (503 |il, 6,53 mmol) se agitaron en 10 ml de DCM sobre una cobertura de nitrogeno a 0 °C. Se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (505 |il, 6,53 mmol), la reaccion se agito a 0 °C durante 5 minutos, se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. Se interrumpio con 30 ml de HCl 1 N y se extrajo con 30 ml de DCM. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro para dar un aceite de color naranja y se seco a alto vado. El desarrollo de solido de color amarillo/cristales, que se trituraron con hexanos, se redisolvio en DCM, se evaporo y se seco a alto vado para obtener un solido de color blanquecino/amarillo (1,42 g, 94%.) TLC (Hexanos:EtOAc 1:1): Rf 0,46. RMN 1H (CDCh): 8 2,60 (s, 3 H, COMe), 3,08 (s, 3 H, SO2Me), 6,56 (a, 1 H, NH), 7,23 (dd, 1 H, Ar), 7,81 (m, 1 H, Ar), 8,16 (m, 1 H, Ar). CL/EM: 1,66 min, 230,08 (M-1)'
Procedimiento 64
3-Amino-4-fluoroacetofenona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se anadio 3-nitro-4-fluoroacetofenona (5,00 g, 27,3 mmol) y HCl (12 M, 13 ml.) La solucion se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y se anadio gota a gota SnCl2 (15,5 g, 81,9 mmol) disuelto en 20 ml de agua durante un periodo de 15 minutos. (Nota: El material de referencia indica que la reaccion es exotermica despues de la adicion de 1 equivalente de cloruro de estano). Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min, se calento a temperatura ambiente, se llevo a reflujo durante 15 minutos, se enfrio de nuevo a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla se vertio sobre hielo (150 g) y se ajusto a pH 12 con NaOH al 50% a 0 °C. La emulsion de color amarillo resultante se extrajo con eter (2 x 150 ml), se lavo con salmuera (1 x 30 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un solido de color amarillo. El solido se trituro con hexanos y se seco para obtener un solido de color amarillo (3,61 g, 86%). TLC (Hexanos:EtOAc 1:1): Rf 0,63. RMN 1H (CDCla): 8 7,44 (m, 1 H, Ar), 7,34 (m, 1 H, Ar), 7,04 (m, 1 H, Ar), 4,32 (a, 2 H, NH), 2,54 (s, 3 H, Me). LC/MS 1,67 min, 154,07 (M+1)+
Procedimiento 65
1-(6-Fluoropiridin-3-il)etanona
A una solucion fria (-78 °C) de 6-fluoro-W-metoxi-W-metilnicotinamida (Procedimiento 38, 7,2 g, 39 mmol) en THF (130 ml) se le anadio gota a gota bromuro de metil magnesio (20 ml, 59 mmol, solucion 3 M en eter). El bano de refrigeracion se retiro, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. La reaccion se interrumpio con una solucion 3 N de HCl, las capas se separaron, y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado para proporcionar 3,8 g (rendimiento del 70 %) del compuesto del tttulo. 1H RMN (CDCh) 8 8,80 (s, 1 H) 8,29 - 8,43 (m, 1 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 2,62 (s, 3 H).
Procedimiento 66
N-[5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil1acetamida
En un matraz de fondo redondo se anadieron N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil]fenil}acetamida (Procedimiento 67, 715 mg, 3,4 mmol) y AcOH (0,5 ml) en EtOH (20 ml), seguido de la adicion de paladio sobre carbono (146 mg, 10% en peso) en una atmosfera de N2. Despues de anadir el catalizador, el sistema se evacuo y se purgo con hidrogeno (presion atmosferica). Este procedimiento se realizo varias veces para asegurar la saturacion completa de hidrogeno en el sistema. Despues, la reaccion se dejo en agitacion durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla heterogenea se filtro sobre una capa de Celite y el filtrado se concentro al vado para dar rendimiento cuantitativo del compuesto del tftulo. RMN 1H: 9,67 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 4,00 (c, J = 6,28 Hz, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 1,15 -1,30 (m, 3 H).
Procedimiento 67
N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil1fenil}acetamida
En un matraz de fondo redondo se anadio N-(5-acetil-2-fluorofenil)acetamida (Procedimiento 68, 1,17 g, 6 mmol), sal clorhidrato de hidroxilamina (834 mg, 12 mmol) y NaOAc (1,2 g, 15 mmol) en una solucion de agua:EtOH (20 ml, 3:1). Despues, la mezcla resultante se puso a calentar a 50 °C durante 1 hora. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se repartio con EtOAc. Las fases se separaron y despues la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. Despues, el residuo en crudo obtenido se purifico por cromatograffa sobre
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gel de s^lice (sistema Biotage Horizon) usando una elusion de gradiente de EtOAc al 5-50% en DCM para dar 815 mg del compuesto del tftulo (rendimiento total 60%, 2 etapas). RMN 1H: 11,22 (s, 1 H) 9,75 (s, 1 H) 8,22 (dd, J = 7,54, 1,88 Hz, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 10,93, 8,67 Hz, 1 H) 1,98 - 2,18 (m, 6 H).
Procedimiento 68
N-(5-Acetil-2-fluorofenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo se anadio 3-amino-4-fluoroacetofenona (Procedimiento 64, 1 g, 6,54 mmol) en DMF (15 ml), seguido de la adicion de cloruro de acetilo (0,56 ml, 7,84 mmol) y DIEA (2,3 ml, 13,08 mmol). La solucion se coloco en agitacion temperatura ambiente. La reaccion parecio completa por TLC despues de 30 min. Despues, la reaccion se interrumpio con agua y se repartio con EtOAc. Las fases se separaron, seguido de un lavado adicional del extracto acuoso con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo en crudo obtenido (1,17 g), se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCla) 8 8,94 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 2,56 - 2,60 (m, 3 H) 2,21 - 2,28 (m, 3 H).
Procedimiento 69
N-[5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil1ciclopropanocarboxamida
En un matraz de fondo redondo se anadieron N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil]fenil}ciclopropanocarboxamida (Procedimiento 70, 458 mg, 1,94 mmol) y HOAc (1 ml) en EtOH (25 ml), seguido de la adicion de paladio sobre carbono (100 mg, 10% en peso) en una atmosfera de N2. Despues de anadir el catalizador, el sistema se evacuo y se purgo con hidrogeno (presion atmosferica). Este procedimiento se realizo varias veces para asegurar la saturacion completa de hidrogeno en el sistema. Despues, la reaccion se dejo en agitacion durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla heterogenea se filtro sobre una capa de celite y el filtrado se concentro al vado para dar rendimiento cuantitativo del compuesto del tftulo. RMN 1H: 9,99 (s, 1 H) 7,85 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,17 (s, J = 8,29 Hz, 2 H) 4,03 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 1,90 - 2,04 (m, 1 H) 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,78 (d, J = 6,03 Hz, 4 H)
Procedimiento 70
N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil1fenil}ciclopropanocarboxamida
En un matraz de fondo redondo se anadio N-(5-acetil-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Procedimiento 71, 458 mg, 2,07 mmol), sal clorhidrato de hidroxilamina (288 mg, 4,14 mmol) y NaOAc (424 mg, 5,17 mmol) en una solucion de agua-EtOH (7 ml, 3:1). La mezcla de reaccion se puso a calentar a 50 °C durante 1 hora. Segun la reaccion alcanzo la temperatura deseada, no se observo disolucion, por lo que se anadio mas cantidad de EtOH (7 ml) para que sucediera la disolucion. La reaccion se completo despues de 1 hora y se concentro al vado. El compuesto del tftulo (458 mg, rendimiento del 94%) se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H: 11,32 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 7,30 - 7,44 (m, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 2,09 (s, 3 H) 2,01 (s, 1 H) 0,79 (s, 4 H).
Procedimiento 71
N-(5-Acetil-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida
En un matraz de fondo redondo se anadio 3-amino-4-fluoroacetofenona (Procedimiento 64, 1 g, 6,54 mmol), acido ciclopropilcarboxflico (0,62 ml, 7,84 mmol), HATu (2,5 g (6,57 mmol) y DIEA (2,3 ml, 13,08 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se repartio con EtOAc. Las fases se separaron, seguido de un lavado adicional del extracto acuoso con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. Despues, el residuo en crudo obtenido se purifico cromatograffa sobre gel de sflice (sistema Biotage Horizon) usando una elusion de gradiente de EtOAc 5-15% en DCM para dar 458 mg del compuesto del tftulo (rendimiento aislado 32%). RMN 1H: 10,16 (s, 1H) 8,53 (dd, J = 7,91, 2,26 Hz, 1 M 7,67 - 7,82 (m, 1 H) 7,40 (dd, J = 10,55, 8,67 Hz, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 1,95 - 2,09 (m, 1 H) 0,78 - 0,88 (m, 4 H).
Procedimiento 72
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina
Un matraz de fondo redondo que contema 2-(1-azidoetil)-5-fluoropirimidina (Procedimiento 73, 0,60 g, 3,59 mmol) se cargo con Pd al 10%/C (0,191 g), se evacuo y se cargo de nuevo con H2 mediante un globo cargado. Se anadio MeOH (10 ml) y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas, que posteriormente se lavo bien con MeOH. Los filtrados se concentraron para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (0,50 g, 99%). RMN 1H (CDCla) 8 8,60 (s,
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2H), 4,65 (s a, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,20 (d, 3H). Procedimiento 73
2-(1-Azidoetil)-5-fluoropirimidina
Una matraz de fondo redondo que contema 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanol (Procedimiento 74, 0,79 g, 5,55 mmol) se cargo con trietilamina (0,67 g, 6,66 mmol) y DCM anhidro (10 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,70 g, 4,1 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas, punto en el que los componentes volatiles se eliminaron usando un evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en DMF (15 ml) y se trato con azida sodica (0,72 g, 11,1 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. Despues, se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica obtenida se seco (Na2SO4) y se evaporo a sequedad. El material en crudo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (mediante ISCO Combiflash con gradiente de EtOAc y hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (0,60 g, rendimiento del 65% en dos etapas). cG-EM, 167 (M), 138 (M-N2), 125 (M-N3); RMN 1H (CDCl3) 8 8,60 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,65 (d, 3H).
Procedimiento 74
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanol
Se disolvio 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanona (Procedimiento 75, 0,77 g) en MeOH (15 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Se anadio NaBH4 (0,210 g, 5,55 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se repartio entre EtOAc y H2O. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillento (0,79 g, 99%). RMN 1H (CDCh) 8 8,65 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,00 (s a, 1H), 1,80 (d, 3H).
Procedimiento 75
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanona
Una matraz de fondo redondo que contema 5-fluoropirimidin-2-carbonitrilo (Procedimiento 59, 1,50 g, 12,19 mmol) se cargo con THF anhidro (30 ml) en una atmosfera de N2. La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de MeMgBr (4,90 ml de una solucion 3,0 M en eter, 14,62 mmol). Despues de 2 horas a 0 °C, la mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite (0,778 g, rendimiento 46%). CG-EM, 140 (M); RMN 1H (CDCla) 8 8,65 (s, 2H), 2,65 (s, 2H).
Procedimiento 76
1-(6-Fluoropiridin-3-il)etanamina
A una suspension de mquel Raney en una solucion de EtOH (75 ml), en una atmosfera inerte, se le anadio 1-(6- fluoropiridin-3-il)etanona oxima (Procedimiento 77, 2,3 g, 14,9 mmol). El sistema se purgo con hidrogeno y se evacuo varias veces para asegurar la saturacion completa con hidrogeno. La reaccion, despues 2 horas agitando a temperatura ambiente, se filtro sobre celite y el filtrado se concentro al vacfo para dar 2 g (rendimiento aislado del 95%) del compuesto del tftulo. RMN 1H: 8,16 (s, 1 H) 7,97 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,29, 3,01 Hz, I H) 4,03 (c, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 3 H).
Procedimiento 77
1-(6-Fluoropiridin-3-il)etanona oxima
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se anadieron 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanano (Procedimiento 65, 2,5 g, 17,9 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,5 g, 35,8 mmol) y NaOAc (3,7 g, 44,8 mmol) en una solucion de agua-EtOH (65 ml, 3,3:1). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante 1 hora. Despues, se dejo que la reaccion se enfriara a temperatura ambiente, se repartio con EtOAc, se separaron las fases y la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo con rendimiento cuantitativo. RMN 1H: 11,49 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,17 - 8,27 (m, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 2,17 (s, 3 H).
Procedimiento 78
5-Amino-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
Una solucion de 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (3,5 g, 24,8 mmol) en DCM (100 ml) se preparo a temperatura
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ambiente. Se anadio gota a gota una solucion acuosa 4,5 M de KOH (11,1 g, 198 mmol) seguido de la adicion de dicarbonato de di-terc-butilo (5,68 g, 26 mmol) en DCM (20 ml). Despues, la reaccion resultante se agito vigorosamente durante 30 horas, punto en el que se anadio agua (200 ml) y las capas se dejaron separar. La fraccion organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna (100:1 de DCM:MeOH) para dar el compuesto del tftulo (5,4 g, 90%). MS: Calc.: 241; Observado: [M+H]+ 242.
Procedimiento 79
5-(5-Ciano-3.6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo
Una solucion de 5-amino-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (Procedimiento 78, 4,0 g, 16,4 mmol) en THF (45 ml) se enfrio a -78 °C. Una solucion de THF 1,0 M de LiHMDS (2,61 g, 15,6 mmol) se anadio gota a gota y la reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos. Una solucion a -78 °C de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (1,3 g, 8,2 mmol) en THF (20 ml) se anadio gota a gota mediante una canula a la solucion del anion anterior. Despues de que se completara la adicion, la reaccion resultante se dejo en agitacion durante 10 minutos a -78 °C y despues se interrumpio con agua (100 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y despues se concentro para dar el compuesto del tftulo (conversion del 95% por CLEM) que se uso sin purificacion adicional. EM: Calc.: 379; Encontrado: [M+H]+ 380.
Utilidad
Los compuestos de la presente invencion tienen utilidad para el tratamiento del cancer por inhibicion de las tirosina quinasas, particularmente las Trk y, mas particularmente, Trk A y B. Los metodos de tratamiento se dirigen a la actividad tirosina quinasa, particularmente la actividad de Trk y, mas particularmente, la actividad de Trk A y B, que estan implicadas en una diversidad de procesos relacionados con el cancer. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de tirosina quinasa, particularmente las Trk y, mas particularmente Trk A y B, sean activos contra una enfermedad neoplasica tal como carcinoma de la mama, ovario, pulmon, colon, prostata u otros tejidos, asf como contra leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periferico, y otros tipos tumorales tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Tambien se espera que los inhibidores de tirosina quinasa, particularmente los inhibidores de Trk y, mas particularmente inhibidores de Trk A y B, sean utiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas incluyendo, pero sin limitacion enfermedades autoimmunes, inflamatorias, neurologicas y cardiovasculares.
Ademas, se espera que los compuestos de la invencion sean valiosos en el tratamiento o la profilaxis de canceres seleccionados con regulacion positiva de quinasas Trk activadas constitutivamente, incluyendo, pero sin limitacion, reorganizaciones oncogenicas que conducen a fusiones de ETV6-TrkC, protemas de fusion de TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), senalizacion autocrina o paracrina que conduce a niveles en suero elevados de NGF, BDNF, neurotropinas o tumores con Trk constitutivamente activa asociada con la agresividad de la enfermedad, el crecimiento y la proliferacion tumoral o la senalizacion de supervivencia.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invencion inhiben tirosina quinasas, particularmente las Trk y mas particularmente Trk A y B, segun se determina por el ensayo de Trk A descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por esta invencion tambien debenan ser utiles como patrones y reactivos en la determinacion de la capacidad de un producto farmaceutico potencial para inhibir tirosina quinasas, particularmente las Trk y, mas particularmente, Trk Ay B. Estos se proporcionanan en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invencion.
Formato de ensayo de Trk A
Se midio la actividad quinasa de Trk A por su capacidad para fosforilar restos de tirosina sinteticos dentro de un sustrato polipeptfdico generico usando tecnologfa de ensayo de proximidad luminiscente amplificado (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Para medir la actividad quinasa de Trk A, se expreso el dominio intracelular de una quinasa Trk A humana marcada con HIS (aminoacidos 442-796 de Trk A, Numero de Acceso Primario Swiss-Prot P04629) en celulas SF9 y se purifico usando una cromatograffa en columna de mquel convencional. Despues de la incubacion de la quinasa con un sustrato biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reaccion de quinasa se detuvo por adicion de acido etilendiaminotetraacetico 30 mM (EDTA). La reaccion se realizo en placas de microtitulacion de 384 pocillos y los productos de reaccion se detectaron con la adicion de perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras recubiertas con anticuerpos espedficos de fosfotirosina usando el lector de placas multimarcador EnVision despues de una incubacion durante una noche a temperatura ambiente.
Sustrato peptfdico
PoliEY-biotina (PGT-bio)
Km ATP
70 pM
Condiciones de ensayo
Trk A 0,838 ng/ml, HEPES 9 mM, BSA 45 pg/ml, MnCh 10 mM, PGT-bio 5 nM, Triton® X-100 al 0,01%, ATP 70 pM
Incubacion
20 minutos, temperatura ambiente
Condiciones de terminacion/deteccion
HEPES 6,3 mM, EDTA 30 mM, BSA 525 pg/ml, NaCl 40 mM, Triton® X-100 al 0,007%, 12 ng/ml de perlas donadoras, 12 ng/ml de perlas aceptoras
Incubacion de deteccion
Durante una noche, temperatura ambiente
Ajustes de fluonmetro
Excitacion = 680 nM Emision = 570 nM Tiempo de excitacion = 180 ms Tiempo de medicion total = 550 ms
Aunque las propiedades farmacologicas de los compuestos de formula (I) vanan con cambios estructurales, en general la actividad posefda por compuestos de formula (I) puede demostrarse a concentraciones de CI50 (concentraciones para conseguir una inhibicion del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01 pM a 10 pM).
5
Se midio la actividad inhibidora TrK a los siguientes valores de IC50 para los siguientes ejemplos cuando se uso el ensayo in vitro de mas arriba:
Ej.
IC50
21 (no segun la invencion)
0.611
24 (no segun la invencion)
0.109
47 (no segun la invencion)
0.063
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Claims (12)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en la que:
    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, alcanoflo Ci-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoflo, N,N- (alquil C1-6)2carbamoflo, alquil C1-6S(O)a en la que a es de 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoflo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoflo y alquilsulfonilamino C1-6;
    R4 es alquilo C1-6, que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas grupos hidroxi;
    R34 es hidrogeno o alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o mas grupos hidroxi;
    el Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo;
    R5 se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoflo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-
    (alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoflo, N,N-(alquil C1-
    6)2carbamoflo, alquil C1-6S(O)a en la que a es de 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoflo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoflo y alquilsulfonilamino C1-6; n es 0, 1, 2 o 3;
    R , R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo y alquilo C1-6;
    0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
  3. 3. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion
    1 o la reivindicacion 2, en la que R2 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R5 se selecciona entre halo, alcanoilamino C1-6 o alquilsulfonilamino C1-6.
  5. 5. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que n es 1 o 2.
  6. 6. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que:
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    R1 es metilo, f-butilo o isopropoxi;
    R2 es hidrogeno;
    R4 es metilo o hidroximetilo;
    R34 es hidrogeno o hidroximetilo; el Anillo C es fenilo;
    R5 es fluor; n es 1; y
    R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluor, cloro, nitro, ciano, amino y carbamoMo.
  7. 7. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que:
    R1 es metilo, f-butilo o isopropoxi;
    R2 es hidrogeno;
    R4 es metilo o hidroximetilo;
    R34 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo; el Anillo C es fenilo;
    R5 es fluor; n es 1;
    R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluor, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoflo o isopropilo.
  8. 8. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que:
    R1 es metilo, f-butilo o isopropoxi;
    R2 es hidrogeno;
    R4 es metilo o hidroximetilo;
    R34 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
    el Anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-2-ilo;
    R5 se selecciona independientemente entre fluor, acetilamino o mesilamino; n es 1 o 2;
    R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluor, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoflo o isopropilo.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en la inhibicion de la actividad de Trk.
  11. 11. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento del cancer.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11 en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento del cancer y dicho cancer se selecciona entre fibrosarcoma congenito, nefroma mesoblastico, mesotelioma, leucemia mieloblastica aguda, leucemia linfocftica aguda, mieloma multiple, melanoma, cancer esofagico, mieloma, cancer hepatocelular, pancreatico, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancer de ovario, cancer de mama, incluyendo cancer de mama secretor, cancer colorrectal, cancer de prostata incluyendo cancer de prostata hormone-refractario, cancer de vejiga, melanoma, cancer de pulmon —cancer de pulmon no microdtico (NSCLC) y cancer de pulmon microdtico (SCLC), cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer renal, linfoma, cancer tiroideo incluyendo cancer tiroideo papilar, mesotelioma y leucemia.
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    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
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