MX2007002033A - Moduladores de receptores muscarinicos. - Google Patents

Moduladores de receptores muscarinicos.

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Akiko Nakatani
Lewis R Makings
Gabriel Raffai
Dennis J Hurley
Ioana Drutu
Daniele M Bergeron
Andreas P Termin
Alina Silina
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Abstract

La presente invencion se refiere a moduladores y receptores muscarinicos. La presente invencion tambien proporciona composiciones que comprenden estos moduladores, y metodos que los comprenden para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarinicos.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES MUSCARINICOS Campo de la invención La presente invención se refiere a moduladores de receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden estos moduladores, y métodos con los mismos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarinicos .
Antecedentes de la Invención El neurotransmisor acetilcolina se une a dos tipos de receptores colinérgicos: la familia ionotrópica de receptores nicotínicos y la familia metabotrópica de receptores muscarinicos. Los receptores muscarinicos corresponden a la gran superfamilia de receptores acoplados a proteina G (GPCR), unidos a membrana plasmática. A la fecha, se han clonado cinco subtipos de receptores muscarínicos (M?~ M5) y se han secuenciado de una variedad de especies, y muestran un grado notablemente alto de homología a través de especies y subtipos de receptor. Estos receptores muscarinicos M?~M5 se expresan de manera predominante dentro del sistema nervioso para-simpatético que ejerce control excitativo e inhibidor sobre los tejidos centrales y periféricos y participa en varias funciones fisiológicas, que incluyen frecuencia cardiaca, arousal (nivel de activación REF:179859 cerebral) , cognición, procesamiento sensorial y control motor . Los agonistas muscarinicos tal como muscarina y pilocarpina, y los antagonistas, tal como atropina, se han conocido durante un siglo, pero se ha hecho poco progreso en el descubrimiento de los compuestos selectivos al subtipo de receptor, haciendo de este modo difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Ver, por ejemplo, DeLapp, N. et al . , "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem . , 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al . , "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann . Rev. Pharma col . Toxi col . , 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al . , "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol . Ther. , 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al . , International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharma col . Rev. , 50, pp . 279-290 (1998), las descripciones de lo cual se incorporan en la presente como referencia. La familia muscarínica de receptores es el objetivo de un gran número de agentes farmacológicos usados para varias enfermedades, que incluyen fármacos guía para EPOC, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, Alzheimer (inhibidores de AchE) . A pesar del gran valor terapéutico de esta familia, los fármacos colinérgicos están limitados por la carencia de selectividad de estos agentes, con activación significativa del sistema autónomo para-simpatético y la incidencia elevada de los efectos adversos. La clonación molecular de los receptores muscarinicos y la identificación del papel fisiológico de isoformas específicas usando ratones con supresión, ha delineado recientemente nuevas oportunidades para ligandos muscarinicos selectivos, y ha ayudado a definir el perfil de selectividad que se requiere para eficacia mejorada y efectos secundarios reducidos. Existe la necesidad de moduladores de receptores muscarínicos M1-M5. También existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos . También existe la necesidad de moduladores de receptores muscarínicos que sean selectivos para los subtipos M?-M5.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona métodos para modular la actividad de un receptor muscarinico usando los compuestos de la Fórmula (I): (I) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada uno de Ri, R2, R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo. Zi es -C(Qi)2-, -C(H) (Q!)-, -C(H) (Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O. Z2 es N. L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -O-, -S(0)z-, -S (O) z- (C?-C ) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S(0)z N(Q2)- en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2. G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo bicíclico o tricíclico de la Fórmula (III) en la cual, el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo y el grupo biciclico o triciclico están conectados a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y el grupo monocicloalifático, monocicloheteroalifático, biciclico o tricíclico están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-0Q4, flúor, Q2, -C (0) -X2-alifático en el cual X2 está ausente, -0-, -NH-, -NQ2-, o -S (0) z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; el enlace r es un enlace individual o un doble enlace y cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo cicloalifático o heterociclico de 5-6 miembros; y el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2. Xi es -(CH2)?-, -0-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(0)-X2-alifático)- en el cual X2 está ausente, -0-, -NH-, -NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; Cada Qi es independientemente halo, -CN, -N02, -0Q2, -S(0)zQ2, -S(0)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(0)0Q2, -C(0)-Q2, -C(0)N(Q2)2, -C(0)N(Q2) (0Q2), -N(Q2)C(0)-Q2, -N (Q2) C (0) N (Q2) 2, -N (Q2) C (0) 0-Q2, -N (Q2) S (0) Z-Q2 o alifático que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 o Q3. Cada Q2 es independientemente H, anillo alifático, cicloalifático, arilo, arilalquilo, heterociclico o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. Cada Q3 es halo, oxo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, -S(0)zQ4, -N (0.4)2, -COOQ4, -C(0)Q4, 0Q4, o C1-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, oxo, -CN, -N02, CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH. Cada Q4 es alifático, cicloalifático, arilo, aralquilo, heterocicloalifático, heteroaralquilo, o heteroarilo, cada uno que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2, o COOH. Cada Q5 es un anillo heterociclico sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, C?~ C4alquilo, oxo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SH, -S (O) ZH, -NH2, COOH; y cada i es independientemente 1, 2 ó 3; cada m y n es independientemente 1, 2, 3 ó 4 con la condición que m + n sea al menos 4; cada p es 0 ó 1; cada y es independientemente 0 ó 1; t es 1 a 4; y cada Z es independientemente 0, 1 ó 2. Los aspectos adicionales de la presente invención proporcionan compuestos de la Fórmula (II), composiciones farmacéuticas que son moduladores útiles de receptores muscarinicos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarinicos usando los compuestos de las fórmulas (I y ID • De manera ventajosa, los compuestos de la invención son en general selectivos para receptores muscarinicos Mi y M . De forma inesperada, los compuestos de la invención exhiben actividad y/o eficacia incrementada para los receptores muscarínicos Mi y/o M4 con relación a otros receptores muscarínicos.
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deben aplicar a menos que se indique de otro modo.
I. Definiciones Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deben aplicar a menos que se indique de otro modo. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, and "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de lo cual se incorporan de este modo como referencia . El término "receptor muscarínico", sin un prefijo que especifique el subtipo de receptor, se refiere a uno o más de los cinco subtipos M?-M5 de receptor. El término "que modula" como se usa en la presente significa que incrementa o disminuye, por ejemplo la actividad, por una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad muscarinica al incrementar la actividad de los receptores muscarinicos se llaman agonistas. Los compuestos que modulan la actividad muscarinica al disminuir la actividad de los receptores muscarinicos se llaman antagonistas. Un agonista interactúa con un receptor muscarinico para incrementar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión endógena del ligando. Un antagonista interactúa con un receptor muscarinico y compite con el (los) ligando (s) o sustrato (s) endógeno (s) para el (los) sitio (s) de unión en el receptor para disminuir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión del ligando endógeno. La frase "que trata o que reduce la severidad de una enfermedad mediada por receptores muscarinicos" se refiere tanto a tratamientos para enfermedades que se provocan directamente por actividades muscarinicas como el alivio de los síntomas de las enfermedades no provocadas directamente por actividades muscarinicas. Los ejemplos de enfermedades cuyos síntomas se pueden afectar por la actividad muscarinica incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, patologías derivadas de SNC que incluyen trastornos cognitivos, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tal como demencia vascular, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, trastornos bipolares, condiciones de dolor que incluyen síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, trastornos periféricos tal como reducción de presión intraocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca que incluyen síndrome de Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, perturbaciones de Gl y curación de heridas. Como se usa en la presente, el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-8 (por ejemplo, 1-6 ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como halo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, nitro, ciano, amino, acilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralququiloxi, heteroarilalcoxi, o hidroxilo. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen alquilcarbonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, oxoalquilo, aralquilo, alcoxiaralquilo, (alquilsulfonilamino) alquilo, (sulfonilamino) alquilo, carbonilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cicloalifático-alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, oxoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, (alcoxicarbonilheterocicloalquil) alquilo, (cicloalquil) -alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterocicloalquil) alquilo, o haloalquilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbonos, alifático, que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como halo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, nitro, ciano, amino, acilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, o hidroxilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbonos, alifático, que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un triple enlace. Igual que un grupo alquilo, un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como halo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, nitro, ciano, amino, acilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, o hidroxilo. Como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY, en donde cada uno de Rx y R? es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, heteroarilo, o carbonilo, cada uno de los cuales se define en la presente y están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, (azacicloalquilcarbonil) amino heteroalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRX- . Rx tiene los mismos significados como se define anteriormente. Una lista no exhaustiva de posibles Rx y R? incluye sulfonilamino, alquilamino, carbonilamino, carboxi, oxo, hidroxilo, sulfa, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquil-carbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilalquil-carbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroaralquilcarbonilo. Como se usa en la presente, un grupo "carbonilo", cuando se usa solo o como parte de otra estructura se refiere a -(CO)Rx, en donde Rx se define anteriormente. Cuando el término "carbonilo" no es el grupo terminal (por ejemplo, arilaminoalquilcarbonilo) , se representa por -C(0)Rx. Sin limitación, los grupos carbonilo pueden incluir aminocarbonilo, opcionalmente sustituido, alcoxialcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilcarbonilo (por ejemplo, haloarilcarbonilo) , heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquenilcarbonilo, arilaminocarbonilo (por ejemplo, haloarilaminocarbonilo) , cianoalquilarilcarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbónilo, cicloalcoxicarbonilo, heterobicicloarilcarbonilo, alquilheteroarilaminocarbonilo, alcoxiarilcarbonilo (por ejemplo, haloalcoxiarilcarbonilo) , (alquilheterociclo) alquenilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, haloalcoxicarbonilo) , alquilarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilheteroarilcarbonilo, arilsulfonilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, o similares. Una lista no exhaustiva de posibles Rx y R? incluye sulfonilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, carbonilamino, carboxi, oxo, hidroxilo, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heterocicloalquilalquilcarbonilo, heteroaril-carbonilo, o heteroaralquilcarbonilo. Como se usa en la presente, un grupo "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a grupos monocíclicos (por ejemplo, fenilo) ; bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; triciclicos (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, antracenilo, o tetrahidroantracenilo) ; o un grupo benzofusionado que tiene 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más porciones carbocíclicas de C4_8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo); cicloalquilo; (cicloalquil) alquilo; heterocicloalquilo; (heterocicloalquil) alquilo; arilo; heteroarilo; alcoxi; cicloalquiloxi; heterocicloalquiloxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; aroilo; heteroaroilo; amino; aminoalquilo; nitro; carboxi; carbonilo (por ejemplo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino) alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, o sulfonilcarbonilo) ; arialquilcarboniloxi; sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo o aminosulfonilo) , sulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo) ; sulfanilo (por ejemplo, alquilsulfanilo) ; ciano; halo; hidroxilo; acilo; mercapto; sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. De manera alternativa, un arilo puede estar insustituido. Los ejemplos de arilos sustituidos incluyen haloarilo, alcoxicarbonilarilo, alquilaminoalquil-aminocarbonilarilo, p,m-dihaloarilo, p-amino-p-alcoxicarbonilarilo, ra-amino-jn-cianoarilo, aminoarilo, alquilcarbonilaminoarilo, cianoalquilarilo, alcoxiarilo, aminosulfonilarilo, alquilsulfonilarilo, aminoarilo, p-halo-m-aminoarilo, cianoarilo, hidroxialquilarilo, alcoxialquilarilo, hidroxiarilo, carboxialquilarilo, dialquilaminoalquilarilo, m-heterocicloalifático-o-alquilarilo, heteroarilaminocarbonilarilo, nitroalquilarilo, alquilsulfonilaminoalquilarilo, heterocicloalifático-carbonilarilo, alquilsulfonilalquilarilo, cianoalquilarilo, heterocicloalifático-carbonilarilo, alquilcarbonilaminoarilo, hidroxialquilarilo, alquilcarbonilarilo, aminocarbonilarilo, alquilsulfonilaminoarilo, dialquilaminoarilo, alquilarilo, y trihaloalquilarilo . Como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo C?_alquilo) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se definen en la presente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un grupo "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un heteroarilo.
Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se definen en la presente. Como se usa en la presente, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Las estructuras de anillo biciclicas incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos (por ejemplo, bicicloheteroalquilo o bicicloheteroalquenilo) , arilos biciclicos, y heteroarilos biciclicos. El término "cicloalifático" significa un anillo de hidrocarburo monociclico, bicíclico, o triciclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. Los anillos cicloalifáticos son anillos monociclicos de 3-8 miembros (por ejemplo, anillos de 3-6 miembros) . Los anillos cicloalifáticos también incluyen anillos de hidrocarburo biciclico de 8-12 miembros (por ejemplo, anillos de hidrocarburo biciclicos de 10 miembros) . Un grupo cicloalifático abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo". Como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono-, bi-, o tri-, o multi-ciclico (fusionado o en fuente), carboxiclico, saturado, de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Sin limitación, los ejemplos de grupos cicloalquilo monociclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o similares. Sin limitación, los ejemplos de grupos cicloalquilo biciclicos incluyen octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [3.1.1] heptanilo, o similares. Sin limitación, los grupos multiciclicos incluyen adamantilo, cubilo, norbonilo, o similares. Los anillos de cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier posición de anillo químicamente viable. Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbociclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentilo, 1, 4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [2.2.2] octenilo, y biciclo [3.3.1] nonenilo. Las estructuras de anillo de cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidas en cualquier posición químicamente viable en el anillo o anillos. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo), cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo o ariisulfonilo), sulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo), sulfanilo (por ejemplo, alquilsulfanilo), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, o similares. Sin limitación, los ejemplos de cicloalifáticos sustituidos incluyen alquilcicloalquilo (por ejemplo, propilciclohexilo) , alquilbiciclo [3.1.1] heptilo, alquilcicloalquenilo, o similres. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalifático" y "heterocíclico" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo. Como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo, saturada, mono o bi-cíclica (fusionada o en fuente) (por ejemplo, de 5 a 10 miembros, mono o bi-ciclica) , de 3-10 miembros, en la cual uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) . Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo opcionalmente sustituido, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1, 4-dioxolanilo, 1,4-ditíanilo, 1, 3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidro-benzofurilo, octahidro-cromenilo, octahidro-tiocromenilo, octahidro-indolilo, octahidro-pirindinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-benzo [b] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, 2,6-dioxa-triciclo [3.3.1.03'7] nonilo, tropano. Un grupo heterocicloalquilo monociclico puede estar fusionado por una porción fenilo tal como tetrahidroisoquinolina. Las estructuras de anillo de heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidas en cualquier posición químicamente viable en el anillo o anillos. Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a una estructura de anillo mono- o bi-ciclica (por ejemplo de 5 a 10 miembros, mono- o bi-cíclica) , no aromática que tiene uno o más dobles enlaces, y en donde uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S) . Los ejemplos de heterocicloalquenilos incluyen 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, o 2-pirazolilo. Los heteroalifáticos monociclicos se numeran de acuerdo a la nomenclatura química normal. Por ejemplo: 2-Pirazolina Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo (tal como un bencimidazolidinilo) , (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomos adyacentes pueden formar un anillo junto con los átomos a los cuales están unidos), cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquil) -alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo o ariisulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo) , sulfanilo (tal como alquilsulfanilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Sin limitación, los ejemplos de heterocicloalifáticos sustituidos incluyen alcoxicarbonilheterocicloalquilo (por ejemplo, etoxicarboniltropano) , alcoxicarbonilheterocicloalquilo (por ejemplo, etoxicarbonilpiperidilo) , o similares. Un grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a una estructura de anillo monocíclico, biciclico, o triciclico que tiene de 4 a 15 átomos de anillo en donde uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en donde uno o más anillos de la estructura de anillo biciclico o triciclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofusionado que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzo-fusionado con una o dos porciones heterociclicas de C4-8 (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [£>] tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo [1, 3] dioxol, benzo [£>] furilo, benzo [j ] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1, 2, 5-tiadiazolilo, o 1, 8-naftiridilo. Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1, 3, 5-triazilo. Los heteroarilos monociclicos se numeran de acuerdo a la nomenclatura química normal. Por ejemplo: Furano Tiazol Plrtmldlna Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1, 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos biciclicos se numeran de acuerdo a la nomenclatura química normal. Por ejemplo: Indolizfpa Qnnollna 3,1 -Bßpzoxazlpa Indolttfno Qu?paxslipa Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alifático que incluye alquilos (por ejemplo, alcoxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, oxoalquilo, aralquilo, (alquilsulfonilamino) alquilo, (sulfonilamino) alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, oxoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, aralquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo; cicloalifático que incluye cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo) ; heterocicloalifático que incluye heterocicloalquilo (por ejemplo, tiomorfolilo, piperazinilo, 1, 3, 5-tritianilo, morfolinilo, pirrolilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolidilo, o piperidinilo) ; arilo, heteroarilo (por ejemplo, quinolilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, benzo [b] -4H-piranilo, cinnolilo, quinoxililo, bencimidazilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, benzo-1, 2, 5-oxadiazolilo, o benztiofenilo) ; alcoxi; cicloalquiloxi; heterocicloalquiloxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; aroilo; heteroaroilo; amino (por ejemplo, carbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino, sulfanilamino, y (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino) ; nitro; carboxi; carbonilo (por ejemplo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, tiazolaminocarbonilo, tiomorfolincarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo) ; alquilcarboniloxi; ciano; halo; hidroxi; acilo; mercapto; sulfonilo (por ejemplo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, morfolinsulfonilo, o ariisulfonilo); sulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo); sulfanilo (por ejemplo, alquilsulfanilo); sulfoxi, urea, tiourea; sulfamoilo; sulfamida; oxo; o carbamoilo. Los ejemplos de heteroarilos sustituidos incluyen haloheteroarilo, alcoxicarbonilheteroarilo, alquilaminoalquilaminocarbonilheteroarilo, dihaloheteroarilo, cianoheteroarilo, aminoheteroarilo, alquilcarbonilaminoheteroarilo, cianoalquilheteroarilo, alcoxiheteroarilo, aminosulfonilheteroarilo, alquilsulfonilheteroarilo, aminoheteroarilo, aminoheteroarilo, hidroxialquilheteroarilo, alcoxialquil-heteroarilo, hidroxiheteroarilo, carboxialquilheteroarilo, dialquilaminoalquilheteroarilo, heterocicloalifático-heteroarilo, heteroarilaminocarbonilheteroarilo, nitroalquilheteroarilo, alquilsulfonilamino-alquilheteroarilo, heterocicloalifático-carbonilheteroarilo, alquilsulfonilalquilheteroarilo, cianoalquilheteroarilo, heterocicloalifático-carbonilheteroarilo, alquilcarbonil-aminoheteroarilo, hidroxialquilheteroarilo, alquilcarbonilheteroarilo, aminocarbonilheteroarilo, alquilsulfonilaminoheteroarilo, dialquilaminoheteroarilo, alquilheteroarilo, y trihaloalquilheteroarilo . Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo C?_4alquilo) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, "porción cíclica" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o alquil-C (=0) - (también referido como "alquilcarbonilo") donde "alquilo" se ha definido anteriormente. El acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo.
Como se usa en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-C0-NRxR? o - NRx-C0-0-Rz, en donde Rx y R? se han definido anteriormente y Rz puede ser alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo. Como se usa en la presente, un grupo "carboxi" y "sulfo" se refiere a -COOH o COORx y -S03H o -S03Rx, respectivamente . Como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido anteriormente. Además, un grupo alcoxi incluye estructuras que comprenden dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomos adyacentes que forman un anillo junto con los átomos a los cuales se unen. Como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-SO-Rx o -SO-0-Rx, en donde Rx se ha definido anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-Rx, donde Rx se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfonilos incluyen alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, ariisulfonilo (por ejemplo, haloarilsulfonilo) , heteroarilsulfonilo (por ejemplo, alquilheteroarilsulfonilo) , o similares.
Como se usa en la presente, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S (0) -Rx, donde Rx se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfinilos incluyen alquilsulfinilo. Como se usa en la presente, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx, donde Rx se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alquilsulfanilo. Como se usa en la presente, un grupo "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido por 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se usa en la presente, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxR? o -NRx-S (0) 2-Rz, donde Rx, R?, y Rz se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (0) 2-NR?Rz, donde Rx, R? y Rz se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "carbonilamino" usado solo o en unión con otro grupo se refiere al grupo amido tal como Rx-C (0) -NRX- . Por ejemplo, un alquilcarbonilamino incluye alquil-C (0) -NRX-, donde Rx se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "aminocarbonilo" usado solo o en combinación con otro grupo se refiere a un grupo amido tal como N (Rx) 2-C (0) -. Como se usa en la presente, un "alcoxicarbonilo" usado solo o en unión con otro grupo se refiere a un grupo carbonilo tal como alquil-0-C (0) - . Como se usa en la presente, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquil-, en donde alquilo se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amido tal como -NRx-C(0)-, en donde Rx se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "aminosulfonilo" se refiere a la estructura -N (Rx) 2-S (0) 2-, en donde Rx se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0. Como se usa en la presente, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura N (Rx) 2-alquil- . Como se usa en la presente, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (CN) -alquil- . Como se usa en la presente, un grupo "alquilsulfonilo" se refiere a la estructura alquil-S (0) 2-. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilamino" se refiere a la estructura Rx-S (0) 2-N (Rx) 2-, en donde Rx se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-C0-NRYRX y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ. Rz, R?, y Rz se han definido anteriormente. En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede ser un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se pueda sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo diferente, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, se puede unir a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-biciclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como lo reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones de sustituyentes contemplados por esta invención son aquéllas combinaciones que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. La frase "estable o químicamente factible", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran de manera sustancial cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de manera preferente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera de manera sustancial cuando se mantiene a la temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Como se usa en la presente, una cantidad efectiva se define como la cantidad requerida para conferir efecto terapéutico en el paciente tratado, y se determina típicamente en base a la edad, área superficial, peso, y condición del paciente. La interrelación de las dosis para animales y humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área de superficie corporal se puede determinar de forma aproximada de al altura y peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. A menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se señale de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C- ó 14C están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
II. Compuestos La presente invención proporciona métodos para modular la actividad de los receptores muscarínicos usando los compuestos de las fórmulas (I y II), descritos anteriormente, que son útiles en la modulación de la actividad de un receptor muscarínico. Los métodos para modular los receptores muscarínicos de acuerdo a un aspecto de la presente invención comprenden los compuestos de la Fórmula (I) : O) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cada Ri, R2, R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo. Zi es -C(Q?)2-, -C(H) (Q?)-, -C(H) (Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O. Z2 es N. L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -O-, S(0)z-, -S (O) z- (C?~C4) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S (O) ZN (Q2) -, en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2. G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo bicíclico o triciclico de la fórmula (IIi; en la cual el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo, y el grupo biciclico o tricíclico se conectan a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y los grupos monocicloalifáticos, monocicloheteroalifáticos, biciclicos y triciclicos están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-OQ , flúor, Q2, -C (O) -X2-alifático en el cual X2 es ausente, -O-, -NH-, NQ2-, o -S(0)z y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3; el enlace r es un enlace individual o un doble enlace cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo cicloalifático o heterociclico de 5-6 miembros; y el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2. Xi es -(CH2)?-, -O-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(0)-X2-alifático)-, en el cual X2 está ausente, -0-, -NH-, -NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. Cada Qi es independientemente halo, -CN, -N02, -0Q2, -S(0)zQ2, -S(0)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(0)0Q2, -C(0)-Q2, -C(0)N(Q2)2, -C(0)N(Q2) (0Q2), -N(Q2)C(0)-Q2, -N (Q2) C (0) N (Q2) 2, -N(Q2)C(0)0-Q2, -N (Q2) S (0) Z-Q2 o alifático que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 o Q3. Cada Q2 es independientemente H, anillo alifático, cicloalifático, arilo, arilalquilo, heterociclico o heteroarilo, cada uno que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3. Cada Q3 es halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, -S(0)zQ4, -N(Q4)2, -C00Q4, -C(0)Q4, -0Q4, o C?-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, oxo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH. Cada Q4 es un anillo alifático, cicloalifático, arilo, aralquilo, heterociclico, heteroaralilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, -COOH. Cada Q5 es un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-C4alquilo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2, -COOH; y cada i es independientemente 1, 2 ó 3. Cada m y n es independientemente 1,2,3 ó 4 con la condición que m + n es al menos 4.
Cada p es O ó 1. Cada y es independientemente O ó 1; cada t es 1 a 4; y cada z es independientemente O, 1 ó 2. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula (II) que incluye: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Cada Ri, R2, R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo. Zi es -C(Q?)2-, -C(H) (Q?)-, -C(H) (Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O. Z2 es N. L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -O-, -S(0)z-, -S (O) z- (C?~C4) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S (O) ZN (Q2) -, en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2. G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo bicíclico o triciclico de la Fórmula (III) (III) en la cual el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo y el grupo biciclico o tricíclico se conectan a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y los grupos monocicloalifáticos, monocicloheteroalifático, biciclicos y triciclicos están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-OQ4, flúor, Q2, -C (O) -X2-alifático en el cual X2 está ausente, -O-, -NH-, NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3; el enlace r es un enlace individual o doble y cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo monociclico o heterocíclico de 5-6 miembros, y está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2. Xi es -(CH2)i-, -0-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(0)-X2-alifático)-, en el cual X2 está ausente, -0-, -NH-, -NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de 0.3. Cada Qi es independientemente halo, -CN, -N02, -0Q2, -S(0)zQ2, -S(0)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(0)0Q2, -C(0)-Q2, -C(0)N(Q2)2, -C(0)N(Q2) (0Q2), -N(Q2)C(0)-Q2, -N (Q2) C (O) N (Q2) 2, -N(Q2)C(0)0-Q2, -N (Q2) S (O) z-Q2 o alifático opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q2 o 0.3. Cada Q2 es independientemente H, anillo alifático, cicloalifático, arilo, arilalquilo, heterociclico, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. Cada Q3 es halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, -S(0)zQ4, -N(Q4)2, -C00Q4, -C(0)Q4, -0Q4, o C?-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, oxo, -CN, -N02, CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH. Cada Q es alifático, cicloalifático, arilo, aralquilo, heterocicloalifático, heteroaralquilo, o heteroarilo, cada uno que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -CN, -N02, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH. Cada Q5 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, C?-Calquilo, -CN, -N02, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -S (0) ZH, -NH2, y -COOH.
Cada i es independientemente 1, 2 ó 3, Cada p es O ó 1. Cada y es independientemente O ó 1. Cada z es independientemente O, 1 ó 2, III. Modalidades especificas a. Sustituyente G G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo bicíclico o triciclico de la fórmula (III) Olí) en el cual, el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo, y el grupo biciclico o triciclico están conectados a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y los grupos monocicloalifáticos, monocicloheteroalifáticos, biciclicos y triciclicos están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-OQ4, flúor, Q2, -C (O) -X2-alifático en el cual X2 está ausente, -O-, -NH-, NQ2-, o -S (O) z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3; el enlace r es un enlace individual o doble y cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo cicloalifático o heterociclico de 5-6 miembros, y está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2.
En ciertas modalidades, G es un grupo monocicloalifático opcionalmente sustituido. En varias modalidades, G es un cicloalifático opcionalmente sustituido. En los ejemplos de esta modalidad, G es un monocicloalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos específicos de G incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, monocicloalquilos de 5 a 8 miembros o un monocicloalquenilo de 5 a 8 miembros. En otros ejemplos, G puede ser un ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, o ciclooctilo. En varias modalidades, G está opcionalmente sustituido con Q2 o -C (O) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -O-, -NH-, o NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. En los ejemplos de esta modalidad, G puede estar sustituido con carbonilo, sulfonilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos, o similares. En varias modalidades, G está opcionalmente sustituido con 1 a 3 de carbonilo, sulfonilo o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de G incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, alcoxicarbonilo, alifático-carbonilo (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, o alquinilcarbonilo) , alifático, alcoxialcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, aminoalifático, aminoalifático, arilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En varias modalidades, G está sustituido con alquilo, arilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, o alcoxiamino. En varias modalidades, G se selecciona de En varias modalidades, G es un grupo monoheterocicloalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos de G incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos monoheterocicloalifáticos de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituidos. En varias modalidades, G incluye al menos 1 átomo de nitrógeno. G puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q2 y -C (0) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. En varias modalidades, G está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, y cicloalcoxicarbonilo. En otras modalidades, G es uno seleccionado de En varias modalidades, G incluye al menos un átomo O. En varios ejemplos, G está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alcoxialcoxicabonilo, haloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, y cicloalcoxicarbonilo. En otros ejemplos, G está insustituido. En varias modalidades, G es uno seleccionado de En otras modalidades, G es un grupo bicíclico opcionalmente sustituido de la Fórmula (III) . En un grupo de ejemplos, el anillo B está ausente del grupo biciclico de la Fórmula (III) . En varias modalidades, Xi es -(CH)2i~. En varias modalidades alternativas, el grupo bicíclico de la Fórmula (III) incluye de 7 a 9 átomos de anillo. En ejemplos específicos, G es un biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [2.2.2] octilo, o biciclo [2.2.1] heptanilo opcionalmente sustituido. En aún otro grupo de ejemplos, G puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q2 y -C (O) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. En varias modalidades, G es uno seleccionado de En otras modalidades, G es adamantilo opcionalmente sustituido . En varias modalidades, Xi es -N(Q2)- o -N(C(0)-X2-alifático) , donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. En un grupo de ejemplos, G es un tropano opcionalmente sustituido.
En otros ejemplos, G está sustituido con Q2 y C(O)-X2-alifático, donde X2 está ausente, -O-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3. En varias modalidades, G está sustituido con alcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, o heterocicloalquilalcoxicarbonilo. En varias modalidades, G es uno seleccionado de b. Sustituyente Zi Zi es -C(Q?)2-, -C(H) (Q?)-, -C(H) (Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O. En varias modalidades, Zi es átomo de carbono o nitrógeno opcionalmente sustituido. En un grupo de ejemplos, Zi está sustituido con amino, alquilcarbonilamino, alquilsulfanilamino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, haloarilcarbonilo, haloarilsulfonilo, aIquiÍheteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, haloarilaminocarbonilo, alquilheteroarilsulfonilo, cianoalquilarilcarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heterobicicloarilcarbonilo, alquilheteroarilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, haloalcoxicarbónilo, alquilarilcarbonilo, haloalcoxiarilcarbonilo, o arilaminocarbonilo. En varias modalidades, Zi es uno seleccionado de c. Sustituyentes Ri, R2 y R3 Cada uno de Ri, R2, R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo. En varias modalidades, Ri es hidrógeno, halo, o alquilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cianoalquilarilo, alquilarilo, alquilsulfonilarilo, alquilcarbonilarilo, arilo, aminocarbonilarilo, alquilcarbonilaminoarilo, cicloalquenilo, o alcoxiarilo opcionalmente sustituido. Los grupos Ri pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilo, alifático, alcoxi, y sulfonilo. En otras modalidades, Ri es uno seleccionado de hidrógeno, halo, metilo, -OCH3, En varias modalidades, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, o R2 y R3 forman conjuntamente un oxo o amino. En aún otras modalidades, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, o R2 y R3 forman conjuntamente un oxo. d. Grupos L L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -0-, -S(0)z-, -S (0) z- (C?-C ) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S(0)z N(Q2)-, en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2. En algunas modalidades, L es un enlace o un grupo alifático en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2. En otras modalidades, L es un enlace.
En aún modalidades adicionales, L es un grupo alifático opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Ql r o Q2. L es CH2. e. Combinaciones de modalidades Otras modalidades incluyen cualquier combinación de los sustituyentes G, Zi, L, Rlf R2, y R3 mencionados anteriormente . f. Compuestos excluidos En varias modalidades, cuando Zi es -CH2- o -N(CH3)- , L es un enlace, y G es un grupo monocicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo monocicloheteroalifático opcionalmente sustituido, o un grupo norbornanilo, entonces el sustituyente Ri en el indano o indol es diferente de H. En varias modalidades, cuando L es -C(0)-CH2- y Zi es -N(Q?)- y Qi en Zi es -S (O) 2-fenilo opcionalmente sustituido, entonces el sustituyente Ri en el indol es diferente de H. En varias modalidades, L es -S (O) 2- (C?~C4) alquilo-, Zi es -CH2-, entonces el sustituyente Ri en el indano o tetrahidronaftilo es diferente de H. En varias modalidades, cuando L es -S(0)2-(C?~ C4) alquilo-, R2 y R forman =0, Zi es -N(Q?)-, y Qx es alifático o -S (0) 2-alifático, entonces el sustituido R en el indol es diferente de H.
En varias modalidades, cuando L es alifático, y R2 y R3 forman =0, y Zi es -N(Q?)-, Qi es alifático, G es un grupo monocicloheteroalifático sustituido, y entonces el sustituyente Ri en el indol es diferente de H. En ciertas modalidades, L no es -S(0)2-(C?- C4) alquilo-. g. Modalidades específicas Se muestran más adelante compuestos específicos de las fórmulas (I o II) . Los compuestos 1-120 y 122-430 comparten la estructura de núcleo de la fórmula II.
Tabla 1. Compuestos específicos IV. Esquemas de reacción Los compuestos de las fórmulas (I y II) se pueden sintetizar fácilmente a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles usando métodos conocidos en la técnica. Las rutas de síntesis de ejemplo para producir los compuestos de las fórmulas (I y II), se proporcionan más adelante en las preparaciones A-F y los esquemas 1-10 de reacción. Por simplicidad de ilustración, los esquemas 1-10 de reacción representan sólo un sustituyente Ri individual en el anillo fenilo fusionado de las fórmulas I y II, los compuestos de esta invención pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes Ri en el anillo fenilo fusionado. El Esquema 1 de reacción representa más adelante condiciones generales para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I ) .
Esquema 1 de reacción A (I) La reacción de la amina (A) con un aldehido o cetona apropiada bajo condiciones de aminación reductiva (paso a), típicamente usando NaBH(OAc)3 en DCE/AcOH/TEA a temperatura ambiente, se puede usar para proporcionar los compuestos deseados de la Fórmula I. Para cetonas menos reactivas, se pueden usar condiciones más forzadoras. Por ejemplo, el tratamiento de la amina (A) y la cetona en una solución pura de Ti(OiPr)4, seguido por el tratamiento con NaBH4 en MeOH, se puede usar para proporcionar los compuestos deseados de la Fórmula I. Ver, Abdel-Magid, A.F. et al., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride . Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures, J. Org. Chem., 61, págs. 3849-3862 (1996) y referencias citadas en la misma. De manera alternativa, la spiroamina del tipo A se puede alquilar con un haluro de alquilo en la presencia de una base apropiada para proporcionar los compuestos deseados de la Fórmula I. Típicamente, la amina (A) se hace reaccionar con un yoduro, bromuro o cloruro de alquilo en la presencia de una base apropiada para producir compuestos de la Fórmula I. Las bases pueden ser orgánicas tal como trietilamina, o inorgánicas tal como Na2C03 o Cs2C03. Los solventes de reacción típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, DMF, acetona y acetonitrilo. El Esquema 2 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de compuestos de la Fórmula I, en los cuales Zi es -C(H)2- y R2 y R3 son hidrógeno (ruta A de síntesis), o en los cuales Zx es -C(O)- (ruta B de síntesis).
Esquema 2 de reacción: Ruta A V I IV Los compuestos del tipo i en el Esquema 2 de reacción se pueden preparar usando procedimientos como se describe en Evans, B.E., et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3919 y M.S. Chambers J. Med. Chem. 1992, 35, 2033. Los compuestos intermedios se pueden producir a partir del compuesto del tipo i usando las siguientes condiciones: (a) oxidación con KMn0 , TBAB, KOH acuoso; (b) NaH, X-R2 y/o X-R3, THF; (c) formiato de amonio, MeOH, Pd/C, a temperatura ambiente o calor; o Pd/C, MeOH, H2; o si PG = Boc, entonces TFA, CH2C12, -10°C; (d) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr)4 puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor . El Esquema 3 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en los cuales Zi es -0- y R2 y R3 son hidrógeno.
Esquema 3 de reacción: Las aminas del tipo iv en el Esquema 3 de reacción se prepararon usando procedimientos análogos a aquéllos encontrados en las siguientes referencias: WO 96/11934 "Tricyclic spiro compounds process for their preparation" y US 006013652A "Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists". Condiciones: (a) Ph3P/DEAD; (b) Bu3SnH, AIBN; (c) formiato de amonio, MeOH, Pd/c, temperatura ambiente o calor; o Pd/C, MeOH, H2; o si PG = Boc, entonces TFA, CH2C12, -10°C; (d) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr)4 puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor. El Esquema 4 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de compuestos de la Fórmula I en los cuales Zi es -N(Q1)- y R2 y R3 son hidrógeno.
Esquema 4 de reacción: vi VIII Las aminas del tipo i del Esquema 4 de reacción se pueden preparar a partir de métodos conocidos en la técnica y al usar procedimientos análogos a aquéllos encontrados en las siguientes referencias: WO 03/106457 "Spiroindolinepiperidine Derivatives"; Maligres, P.E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983-10992; Cheng, Y., y Chapman, K.T., Tet . Lett. 1997, 38, 1497-1500; US 006013652A "Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists". Condiciones: (a) ortoganol de protección de amina a PGi; (b) desprotección de amina de PGi (por ejemplo, PGi = Boc: TFA, CH2C12, -10°C; (c) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; (c) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr) puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor; (d) Q2X (Q2 puede ser, por ejemplo, H y alifático, X es halógeno) , K2C03, DMF/THF, temperatura ambiente a 60°C; o electrófilo (por ejemplo, RS02C1, RCOCI, R0C(=0)C1, en donde R es H o Q2, TEA, CH3CN.
Esquema 5 de reacción: La reacción de i con el compuesto intermedio bajo condiciones de acoplamiento cruzado con paladio (paso a) Pd(dppf)C12 o (Ph3P)4Pd, K2C03 2M, y acetonitrilo bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10-20 minutos produce el compuesto ii. Los compuestos no saturados del tipo ii se pueden elaborar adicionalmente (por ejemplo, reducción; oxidación) para proporcionar compuestos adicionales de la Fórmula (I).
El Esquema 6 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de compuestos de la Fórmula I en la cual Zi es -N(Q?)- o -N(Q2)-, R2 y R3 forman conjuntamente oxo, y p=l.
Esquema 6 de reacción: iv V El compuesto i se puede producir por los métodos descritos anteriormente y por aquéllos conocidos en la técnica. Se pueden producir compuestos intermedios a partir de compuestos del tipo i usando las siguientes condiciones: (a) NH20H.HC1; (b) 2,4, 6-tricloro-l,3,5-triazina; (c) PG = Bn o Cbz; formiato de amonio, MeOH, Pd/C, temperatura ambiente; o Pd/C, MeOH, H2; (d) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr) puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor; (e) alquilación opcional, NaH, THF, haluro de alquilo apropiado. El Esquema 7 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de compuestos de la Fórmula I en los cuales Zi es -CH(Q?)- y R2 y R3 son hidrógeno.
Esquema 7 de reacción: El compuesto i se puede producir por los métodos descritos anteriormente y por aquéllos conocidos en la técnica. Los compuestos ii hasta ix se pueden producir a partir del compuesto i usando las siguientes condiciones: (a) ZnCl2 u otro ácido de Lewis, (R)- o (S) -l-feniletanamina, reflujo con PhCH3, Dean-Stark; (b) NaBH4, MeOH, -30°C; (c) Q2'X(Q2' puede ser, por ejemplo, H y alifático, X es halógeno), K2C03, DMF/THF, temperatura ambiente a 60°C (d) formiato de amonio, MeOH, Pd/C, temperatura ambiente, o Pd/C, MeOH, H2; (e) electrófilo (por ejemplo, RS02C1, RCOC1, R0C(=0)C1, en donde R es H o alquilo, y Q2 ' ' es RS02-, RC(O)-, ROC (O)-, TEA, CH3CN; (f) PG = Boc: TFA, CH2C12, -10°C; (g) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr)4 puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor. El Esquema 8 de reacción ilustra condiciones alternativas como ejemplo para la síntesis de compuestos de la Fórmula I en la cual el anillo G contiene o está sustituido con una funcionalidad protegida que puede ser ya sea retenida, desprotegida y retenida, o desprotegida y elaborada adicionalmente para producir los compuestos adicionales de la Fórmula I.
Esquema 8 de reacción: IV El compuesto i se puede producir por los métodos descritos anteriormente y por aquéllos conocidos en la técnica. Los compuestos ii hasta iv se pueden producir a partir del compuesto i usando las siguientes condiciones: (a) por ejemplo PG = cetal: AcOH/H20, calor; PG = Boc: TFA, CH2C12; (b) por ejemplo, si el anillo G está sustituido por oxo, el compuesto de la Fórmula I se puede elaborar adicionalmente a la oxima: NH2-0-Q2, piridina; (c) por ejemplo, si el anillo G contiene o está sustituido por -NH- o -N(Q2)-, se puede elaborar con un electrófilo apropiado para producir iv. El Esquema 9 de reacción ilustra condiciones alternativas para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en la cual Zi es -N(Q?)- o N(Q2)-, y R2 y R3 son oxo, y p = 0. Esquema 9 de reacción: ¡ ii iil iv Los compuestos del tipo i se pueden comprar de manera comercial o producir por métodos conocidos en la técnica. Condiciones: (a) NaH/HMDS/THF; (b) por ejemplo, PG = Bn: Pd(OH)2; (c) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(OiPr)4 puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH; o el haluro de alquilo apropiado, Cs2-C03, acetonitrilo, calor. El Esquema 10 de reacción resume la preparación general de los aldehidos apropiados a partir de la cetona correspondiente .
Esquema 10 de reacción: Los electrófilos de cetona del tipo i se pueden comprar de manera comercial o producir por métodos descritos anteriormente y por aquéllos conocidos en la técnica. Los aldehidos del tipo ii se pueden comprar de manera comercial o producir a partir de compuestos del tipo i usando las siguientes condiciones: (a) Ph3P+CH2OMeCl", NaN(SiMe3)2; (b) HCl acuoso, CH3CN . Las siguientes condiciones se pueden usar para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I usando cetonas del tipo i y aldehidos del tipo ii: (c) espiro-amina del tipo A (ver Esquema 1 de reacción), NaBH(0Ac)3, DCE, AcOH, TEA, cetona o aldehido apropiado; o i. Ti(0iPr)4 puro, cetona apropiada; ii. NaBH4, MeOH.
V. Formulaciones, Administraciones y usos La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, en la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo del mismo. Los profármacos preferidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos se administran a un mamífero o mejoran la distribución del compuesto de origen a un compartimiento biológico en relación a la especie de origen. El término "portador, adyuvante o vehiculo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehiculo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, sulfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicoles y grasa del ala. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas a partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden emplear otros ácidos, tal como oxálico, en tanto que en si mismos sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) , de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N+ (C?-alquil) . Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite por esta cuaternización. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de manera oral, parenteral, por aspersión de inhalación, de forma tópica, rectal, de manera nasal, bucal, de forma vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De manera preferente, las composiciones se administran de manera oral, de forma intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo a técnicas conocidas usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear de manera convencional aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites farmacéuticamente aceptables, naturales, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil-celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensoactivos comúnmente usados, tal como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o mejoradores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la elaboración de formas de dosis sólidas, liquidas y otras, farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar de manera oral en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maiz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se adicionan de forma típica. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar de manera tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicos-transdérmicos se pueden usar también . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril, ajustada a pH, o de manera preferente, como soluciones en solución salina isotónica, estéril, ajustada al pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencialconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. De manera más preferente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosis individual variarán dependiendo del hospedador tratado, el modo particular de administración. De manera preferente, las composiciones se deben formular de modo que se puede administrar una dosis de entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/dia del modulador a un paciente que recibe estas composiciones . También se debe entender que una dosis y régimen de tratamiento especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del facultativo que trata y la severidad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, que se va a tratar o prevenir, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición. Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "apropiado para la enfermedad, o condición, que se trata". De acuerdo a una modalidad preferida, los compuestos de las fórmulas (I y II) son moduladores selectivos de Mi, M2 y M4. De manera más preferente, los compuestos de las fórmulas (I y II) son moduladores selectivos de Mi y/o M4. De manera aún más preferente, ciertos compuestos de las fórmulas (I y II) son moduladores selectivos de Mi. O, de manera preferente, ciertos compuestos de las fórmulas (I y II) son moduladores selectivos de M . Los solicitantes creen que la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad de los receptores muscarinicos se deriva de la afinidad de estos compuestos a los receptores muscarinicos. Esta afinidad, los solicitantes creen que, activa un receptor muscarinico (es decir, un agonista) o inhibe la actividad de un receptor muscarinico. El término "selectivo" como se usa en la presente significa una capacidad mesurablemente mayor para modular un subtipo de receptor muscarinico en comparación a los otros subtipos de receptores muscarinicos. Por ejemplo, el término "agonista M4 selectivo" significa un compuesto que tiene una capacidad mesurablemente mayor para actuar como un agonista M4 en comparación a aquélla actividad agonista del compuesto con otros subtipos de receptores muscarinicos. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por receptores muscarinicos en un mamífero, tal como un humano, que incluye el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de las fórmulas I y II, o una modalidad del mismo como se expone en la presente. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por un receptor muscarinico que incluye el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I y II), u otras modalidades del mismo como se expone anteriormente. De manera preferente, esta enfermedad se media por Mi, o la enfermedad se media por M4. De acuerdo aún a otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de patologías derivadas de SNC que incluyen trastornos cognitivos, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tal como demencia vascular, psicosis incluyendo esquizofrenia, mania, trastornos bipolares, condiciones de dolor que incluyen síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, depresión clínica, síndrome de muerte súbita en infantes, enfermedad de Parkinson, trastornos periféricos tal como reducción de presión intra-ocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca que incluyen síndrome de Sjogren, en donde el método comprende el paso de poner en contacto al paciente con un compuesto de acuerdo con la presente invención. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de dolor, psicosis (incluyendo esquizofrenia, alucinaciones y decepciones) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, glaucoma, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, o perturbaciones del Gl. De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención es útil para tratar o reducir la severidad de la psicosis, enfermedad de Alzheimer, dolor o enfermedad de Parkinson. Todas las referencias citadas dentro de este documento se incorporan en la presente como referencia. VII. Preparaciones y ejemplos A fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no se deben considerar como que limitan esta invención de ninguna manera.
Preparación A: Síntesis de N- (etoxicarbonil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano-3-carbaldehido Se adicionó bis (trimetilsilil) amida sódica (6 mmol, 6 mL de una solución 1M en THF) a una suspensión de 2.06 g (6.0 mmol) de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio en 6 mL de THF a 0°C bajo argón. Después de agitar a 0°C durante 15 minutos, la solución rojo oscuro resultante se adicionó mediante jeringa a una solución de 0.79 g (4.0 mmol) de N- (etoxicarbonil) tropinona (6) en 8 mL de THF a 0°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas (persistió un color naranja) . La mezcla de reacción se extinguió al adicionar NaCl acuoso saturado (15 mL) y luego se extrajo con éter (25 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. El residuo sólido obtenido después de la evaporación del solvente se cargó en una columna corta de gel de silice (3.5 cm x 4 cm) para remover las impurezas de fósforo. El producto se eluyó con éter. Después de que se evaporó el solvente, el producto de enol-éter se obtuvo como un aceite café que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El compuesto intermedio de enol-éter se disolvió en una solución de 12 mL de HCl 2N y 20 mL de acetonitrilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de remover el acetonitrilo en un evaporador giratorio, la solución acuosa se extrajo con éter (25 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado' (15 mL x 2), NaCl acuoso saturado (15 mL) y luego se secó sobre Na2S0 . Después que la solución se evaporó a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía (Si02, EtOAc al 10%-20% en hexano como eluyente) . Se obtuvo N-( etoxicarbonil) -8-aza-biciclo[3.2.1] octano-3-carbaldehido (0.65 g) como un aceite incoloro en una relación de aproximadamente 1:1 de isómeros endo y exo (77%). ESI-MS m/z 212.1 (MH+) ; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.53 (s, 1H) , 4.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 1H) , 2.10 (m 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.29 (m, 3H) .
Preparación B Síntesis de biciclo [3.2.1] octano-2-carbaldehido Se preparó biciclo [3.2.1] octano-2-carbaldehido usando un procedimiento análogo como el compuesto intermedio 1 a partir de biciclo [3.2.1] octan-2-ona comercialmente disponible. Los productos crudos se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación C: Síntesis de 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido A una solución agitada de furano (9) (15 mL, 200 mmol) y acroleina (13) (6.7 mL, 100 mmol) en DCM (25 mL) se adicionó lentamente A1C13 (666 mg, 5 mmol) bajo argón a -43°C (baño de hielo seco/isopropanol) . La mezcla de reacción se agitó a -43°C bajo argón durante 30 minutos, y luego se extinguió con K2C03 acuoso saturado (50 mL) . Después de que la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, se extrajo con éter (200 mL x 5) . Los extractos de éter combinados se lavaron con K2C03 acuoso saturado (200 mL x 2) y NaCl acuoso saturado (200 mL x 2), se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para dar 2.6 g de producto crudo aceitoso 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Ver referencias Laszlo, P.; Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387-4388. Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105-1106. Dauben, W. G. ; Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993. Nelson W. L.; Alien, D. R.; Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698,702. A una solución agitada del producto crudo 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido (2.6 g, 20 mmol) en EtOH al 95% (200 mL) se adicionó Pd-C al 10% (0.25 g) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación Parr durante 4 horas a temperatura ambiente bajo 30 lbs/pulg2 (2.11 kg/cm2) de hidrógeno. Después que se removió el catalizador de Pd por filtración a través de una almohadilla de celite, la celite se lavó con MeOH (15 mL x 2), los extractos combinados se concentraron bajo vacio para producir 2.5 g de 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido crudo como un aceite amarillo pálido, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación D: Síntesis de 4-formilpiperidina-l-carboxilato de etilo Se disolvió 1.0 equivalente de 4-piperidinametanol (10.00 g, 86.8 mmol) en diclorometano (350 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H20 y se trató gota a gota con una solución de 1.5 equivalente de cloroformiato de etilo (9.89 g, 91.1 mmol) en diclorometano (50 mL) , seguido por la adición gota a gota de una solución de 1.0 equivalente de trietilamina (8.78 g) en diclorometano (50 mL) . La reacción se agitó a aproximadamente- 0°C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano (250 mL) y se lavó sucesivamente con (150 mL cada vez) de H20, HCl 0. ÍN (acuoso) (x2), salmuera saturada, luego se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar 15.60 g de 4- (hidroximetil) -piperidina-1-carboxilato de etilo como un aceite verde azulado, pálido, viscoso. Rendimiento = 96%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.15 (br m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.72 (br t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.07 (s, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.63 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.12 (m, 2H) ; tR = 1.56 mm [10-99% CH3CN gradiente durante 5 minutos con TFA al 0.1% (acuoso)]; teórico (M+H)+ m/z para C9Hi7N03 = 188.1; Encontrado 188.0. Una solución de 1.2 equivalente de cloruro de oxalilo (12.69 g, 0.10 mol) en diclorometano (150 mL) se enfrió a aproximadamente -78 °C y se trató gota a gota, bajo nitrógeno, con una solución de 2.4 equivalentes de dimetiisulfóxido anhidro (15.63 g, 0.20 mol) en diclorometano (50 mL) . 15 minutos después que se terminó la adición, se adicionó gota a gota una solución de 1.0 equivalente de 4- (hidroximetil) -piperidina-1-carboxilato de etilo (15.60 g, 83.3 mmol) en diclorometano (50 mL) . 30 minutos después que se terminó la adición, se adicionó gota a gota una solución de 3.0 equivalentes de trietilamina (25.30 g, 0.25 mol) en diclorometano (50 mL) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (500 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano (200 mL) . Las capas orgánicas mezcladas se lavaron con H20 (3 x 100 mL) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 100 mL) y salmuera saturada, luego se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar 13.84 g de 4-flrmilpiperidina-1-carboxilato de etilo como un aceite ámbar viscoso. Rendimiento = 90%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.00 (br m, 2H) , 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H) , 1.87 (br m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Preparación E: Síntesis de 4-formil-4-metilpiperidina-l-carboxilato de etilo Se disolvió diisopropilamina (3.14 mL; 22.23 mmol; 1.1 equivalente) en THF (60 mL) y se enfrió a -78°C. Luego se adicionó butil-litio (2.5 M en hexano; 8.89 mL; 22.23 mmol; 1.1 equivalente) y la solución se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se disolvió l-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo (5 g; 20.21 mmol; 1 equivalente) en THF (40 mL) y se adicionó a la solución de LDA a -78°C. La solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se adicionó yodometano (1.32 mL; 21.22 mmol; 1.05 equivalente). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se adicionó agua (100 mL) a la reacción seguido por EtOAc (50 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el producto (5.0 g, 94% de rendimiento) como un aceite. El producto fue analíticamente puro y se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z (M+l) 262.0, tiempo de retención 1.78 minutos; (gradiente de CH3CH-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.24-7.14 (m, 5H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 2.60-2.57 (m, 2H) , 2.08-2.02 (m, 4H) , 1.47-1.40 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.10 (s, 3H) . Se disolvió l-bencil-4-metilpiperidina-4-carboxilato (5.10 g; 19.15 mmol) en Et20 (50 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó lentamente en porciones LiAlH4 (1.0 g; 26.3 mmol) a la solución. Después que se terminó la adición, la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución entonces se enfrió a 0°C y se extinguió lentamente con NaOH ÍN (6 mL) . Los precipitados blancos resultantes se filtraron y lavaron con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto (3.9 g, rendimiento 90%) como un aceite que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z M+l 220.0, tiempo de retención 0.64 minutos; (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA, al 0.03%, minutos). RMN XH (400 MHz, CDCL3) d 7.25-7.16 (m, 5H) , 3.46 (s, 2H), 3.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H) , 2.51-2.46 (m, 2H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.52-1.45 (m, 3H) , 1.30-1.25 (m, 2H) , 0.87 (s, 3H) . Se disolvió l-bencil-4-metilpiperidina-4-il)metanol (3.9 g; 17.8 mmol) en MeOH (50 mL) y se adicionó NHC02H (12.5 g; 178.0 mmol) . Entonces se adicionó Pd/C (10% en peso, húmedo; 5.5 g) y el sistema se enjuagó con nitrógeno y luego con hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (18 horas) y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se removió bajo alto vacio para proporcionar un sólido que fue una mezcla del amino-alcohol y NH4C02H. El producto crudo (2.4 g como una mezcla con NHCOOH) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS m/z (M+l) 130.0, tiempo de retención 0.35 minutos; (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 3.17 (s, 2H) , 3.03-2.98 (m, 2H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 1.64-1.57 (m, 2H) , 1.36-1.31 (m, 2H) , 0.89 (s. 3H) . Entonces se adicionó (4-metilpiperidin-4-il) metanol (2.4 g, una mezcla del amino-alcohol y NH4C0H) se suspendió en DCM (70 mL) . Entonces se adicionó Et3N (5mL; 37.2 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1.05 mL, 13 mmol, 1.4 equivalente). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se adicionó HCl ÍN (70 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (70 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo alto vacio. El producto (1.7 g, rendimiento de 47% durante 2 pasos) se obtuvo analíticamente puro como un aceite y se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z (M+l) 202.2, tiempo de retención 1.89 minutos; (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos). RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.66 (dt, J = 13.6, 4.7 Hz, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 3.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 23.9, 3.5 Hz, 1H) , 1.44-1.37 (m, 3H) , 1.26-1.22 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 3H) . A un matraz de fondo redondo de 100 mL se adicionó DCM (30 mL) y cloruro de oxalilo (0.88 mL; 10.13 mmol). La solución se enfrió a -78°C y se trató con DMSO (1.19 mL; 16.88 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 20 minutos y luego se trató con 4- (hidroximetil) -4-metilpiperidina-l-carboxilato de etilo (1.7 g; 8.44 mmol, disuelto en 10 mL de DCM). La solución se agitó durante 30 minutos a -78 °C y luego se trató con Et3N (3.53 mL; 25.32 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 20 minutos y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La solución entonces se trató con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , se diluyó con DCM (50 mL) , y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 1.6 g (95% de rendimiento) del producto como un aceite que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z (M+l) 200.0, tiempo de retención 2.23 minutos; (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.66 (dt, J = 13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H) , 1.86 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H) , 1.42-1.30 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.02 (s, 3H) .
Preparación F: Síntesis de 4-oxotropano-N-carboxilato de bencilo Se disolvió tropinona (10.0 g; 71.84 mmol) en DCE (60 mL) y se trató gota a gota con cloroformiato de 1-cloroetilo ACE-C1 (14.5 mL; 19.11 g; 133.7 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con Et0 (400 mL) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el carbamato de cloroetilo crudo. Este compuesto se tomó en MeOH (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida (a 55°C) para proporcionar la des-metiltropinona cruda como la sal de HCl (sólido café oscuro, 11.4 g, 98% de rendimiento). El material crudo se recristalizó a partir de acetonitrilo para terminar el producto puro como un sólido cristalino blanco (5 g, 43% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.79 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.40 (d, J = 16.7 Hz, 2H) , 3.02 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 10.00 (br s, 2H) . Se disolvió des-metil-tropinona (5.10 g; 31.55 mmol) en CH2C12 (50 mL) y se trató con cloroformiato de bencilo (4.29 mL; 5.11 g; 29.98 mmol), se adicionó gota a gota (reacción exotérmica) DIPEA (16.48 mL; 12.23 g; 94.66 mmol). La solución clara resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se diluyó subsiguientemente con 100 mL de CH2C12. La fase orgánica se lavó con HCl ÍN (2 x 100 mL) , se secó en Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto crudo (7.2 g, 88% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.71 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.38 (d, J = 15.9 Hz, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 5.22 (s 2H) , 7.38 (m, 5H) .
Ejemplo 1: A una solución del compuesto N-Boc-espiroindano la (60.0 g, 0.21 mol) en CH2C12 (1000 mL) se adicionó H20 (500 mL) , TBAB (6.9 g, 0.02 mol) y KOH (3.5 g, 0.06 mol) y seguido por adición de KMn04 (70.0 g, 0.45 mol) en varias porciones. Después de la agitación durante dos dias a 35°C, se adicionó otra cantidad de KMn04 (70.0 g, 0.45 mol) y la mezcla se continuó agitando durante 2 dias. Después se adicionó Na2S03 (103.0 g, 1.0 mol) en porciones a 5°C, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc: 5/1) para producir lb (30.0 g, 47.7%). RMN XH (CDC13) d 7.74-7.72 (m, 1H) , 7.66-7.64 (m, 1H) , 7.62-7.61 (m, 1H) , 7.49-7.38 (m, 1H) , 4.22-4.20 (m, 2H) , 2.89-2.82 (m, 2H) , 2.63 (s, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.0/202.1 El material lb de inicio Boc protegido (400.0 mg; 1.33 mmol) se disolvió en CH2C12 (1.5 mL) y se trató con TFA (1.5 mL) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió al adicionar H20 (5 mL) y Et20 (7 mL) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se llevó a pH básico por la adición de KOH sólido. La emulsión resultante se extrajo con Et20 (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na2S04 y se concentraron para producir el producto deseado le como un aceite incoloro que se solidifica en el reposo (220 mg, 82% de rendimiento) . LC/MS m/z 202.2 [M+H]+, tiempo de retención 0.72 minutos (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos) . Se suspendió el compuesto intermedio le (40 mg; 0.2 mmol) en DCE (1 mL) y se trató con (1R,2R,4R)-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido (31 mg; 0.26 mmol; 1.300 equivalente) en DCE (0.5 mL) , seguido por la adición gota a gota de NaBH(OAc)3 (127 mg; 0.6 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió con MeOH (1 mL) y se dejó agitar durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC (gradiente de CH3CN al 10-99% con TFA al 0.03%, 15 minutos) para proporcionar el compuesto purificado número 237. LC/MS m/z 308.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.08 (gradiente de CH3CN-H20 al 10-99% con TFA al 0.03%, 5 minutos). RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 9.47 (br s, 1H) , 7.81-7.77 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 7.53-7.49 (m, 1H) , 6.27 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H) , 3.60 (t, J = 12.7 Hz, 3H) , 3.11-2.90 (m, 4H) , 2.85-2.74 (m, 4H) , 2.29 (t, J = 13.0 Hz, 2H) , 2.05-1.99 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 14.2 Hz, 2H) , 1.39-1.35 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 0.71-0.66 ( , 1H) .
Ej emplo 2 : Se disolvió 1.0 equivalente de' la espiroindanona 2a Boc-protegida (2.06 g, 6.84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) y se adicionó gota a gota, bajo nitrógeno, a una suspensión enfriada en hielo (aproximadamente 0°C) de 2.2 equivalentes de hidruro de sodio (600 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 15.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) . Entonces se adicionó gota a gota durante 20 minutos una solución de 10.0 equivalentes de yodometano (9.71 g, 68.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se trató lentamente con H0 (25 mL) . El producto se concentro con acetato de etilo (2 x 50 mL) y los extractos mezclados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, luego se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar 2.41 g de producto 2b crudo como un aceite amarillo pálido, viscoso. Rendimiento = aproximadamente 100%. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) d 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.56 (br m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 1.64 (br m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.12 (s, 6H) ; tR = 3.50 min [gradiente de CH3CN al 10-99% durante 5 minutos con TFA al 0.1% (acuoso)]; teórico (M+H)+ m/z para C20H27NO3 = 330.2; Encontrado 330.2 La gem-dimetil-espiroindanona 2b (379 mg, 1.15 mmol) se disolvió en diclorometano (2.5 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H20 y se trató lentamente con ácido trifluoroacético (2.5 mL) . La reacción se agitó durante 30 minutos a aproximadamente 0°C, luego se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en acetonitrilo y se volvió a concentrar bajo presión reducida. La sal de TFA cruda se trató con NaOH 1.0 N (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . Los extractos mezclados se lavaron con H20 y salmuera saturada, luego se secaron (Na2S0 ) y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar 210 mg de la base 2c libre cruda como un semisólido incoloro. Rendimiento = 80%. tR 1.52 min [gradiente de CH3CN al 10-99% durante 5 minutos con TFA al 0.1% (acuoso)]; teórico (M+H)+ m/z para CisHigNO = 230.2; Encontrado 230.2 La base libre cruda 2c (53 mg, 0.23 mmol) se disolvió en 1, 2-dicloroetano anhidro (1.0 mL) y se trató con N- (carbetoxi) -4-tropinona (55 mg, 0.28 mmol), seguido por tetraisopropóxido de titanio (202 µL, 196 mg, 0.69 mmol). El frasco se enjuagó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 dias. La reacción se diluyó con metanol (1.0 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H20 y se trató con borohidruro de sodio (17 mg, 0.46 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó posteriormente durante 30 minutos. La reacción entonces se extinguió con NaOH 1.0 N (750 µL) , se diluyó con metanol (1.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La suspensión obtenida se centrifugó (3K rpm, 10 min) y el sobrenadante se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMSO: metanol (1.5 mL, 1:1 v/v), se filtró y se purificó por HPLC de fase invertida (gradiente de CH3CN al 2-40% durante 10 minutos con TFA al 0.1% (acuoso), 35 mL/min, 1.0 mL inyectado) para producir el compuesto número 277 como una sal de TFA. tR = 2.12 min [gradiente de CH3CN al 10-99% durante 5 minutos con TFA al 0.1% (acuoso)]; teórico (M+H)+ m/z para C25H34N2?3 = 411.3; Encontrado 411.2.
Ej emplo 3 : 3a 312 El espiroindano 3a de inicio (45 mg, 0.2 mmol) se suspendió en DCE (1 mL) y se trató con (1S,2S,4S)-biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2-carbaldehido (25 mg, 0.2 mmol) en DCE, seguido por la adición de NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.3 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió con MeOH (0.5 mL) y se dejó agitar durante otros 30 minutos (hasta que se detuvo la emisión de gas) . La mezcla de reacción cruda se filtró, luego se purificó por HPLC (radiente de CH3CN al 10-99%/TFA al 0.05%) para producir el compuesto número 312. LC/MS m/z 294.4 [M+H]+, tiempo de retención 2.33 min (RP-C?8, CH3CH al 10-99%/TFA al 0.05%); RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d 9.33 (br s, 1H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.27-6.26 (m, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H) , 3.56-3.40 (m, 3H) , 3.11-3.03 (m, 2H), 2.98-2.78 (m, 6H) , 2.09-1.98 (m, 5H) , 1.67 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 0.70-0.66 (m, 1H) . 4d 4e A una solución de 2-amino-4-cloro-fenol 4a (50 g, 0.35 mol) en HCV1 (2.5 mol, 500 mL) se adicionó gota a gota una solución de nitrito de sodio (25.25 g, 0.35 mmol) en agua (50 mL) a 0°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 minutos. Luego se adicionó lentamente a 0°C una solución enfriada de Kl (70 g, 0.42 mol) en H20 (100 mL) . Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) . La fracción orgánica combinada se lavó con Na2S203 (10 %, 100 mL) , agua (100 mL x 2) y salmuera (200 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de silice para dar 4-cloro-2-yodo-fenol 4b como un sólido amarillo (46 g, rendimiento 51.7 %). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.21 (dd, J = 2.4, 8.4, Hz, 1 H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.33 (s, 1 H) . A una solución de 4-cloro-2-yodo-fenol 4b (20.32 g, 0.08 mol), (1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -metanol (20.5 g, 0.08 mol) y trifenilfosfina (23.58 g, 0.09 mol) en THF seco (150 mL) se adicionó DEAD (17.4 g, 0.09 mol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se hizo básico por solución de Na2C03 (10 %, 100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL x 2) y salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2S04, se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de silice para dar l-bencil-4- (4-cloro-2-yodo-fenoximetil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridina 4c (30 g, 86 %) . RMN ?n (400 MHz, CDC13) : d 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.22-7.38 (m, 6 H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 4.43 (s, 2 H) , 3.63 (s, 2 H), 3.05 (s, 2 H) , 2.67 (t, J = 5.6 Hz), 2.28 (s, 2 H) . A una solución de reflujo de l-benc?l-4- (4-cloro-2-yodo-fenoximetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina 4c (26.7 g, 0.06 mol) y AIBN (0.05 g, 0.003 mol) en benceno seco se adicionó una solución de Bu3SnH (40 g, 0.137 mol) en benceno (100 mL) durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y se adicionaron AIBN (0.5 g,003 mol) y Bu3SnH (20 g, 0.68 mol) adicionales. Después del reflujo durante 4 horas, la mezcla se concentró a sequedad, y se adicionaron EtOAc (100 mL) y HCl (10 %, 40 mL) . EL precipitado se filtró y se lavó con éter de petróleo para dar 2, 3-dihidro-l' -bencil-5-cloroespiro (benzofuran-3, 4' -piperidina) como su sal de HCl, que se hizo básica por solución de NaHC03 para dar 2,3-dihidro-1' -bencil-5-cloroespiro (benzofuran-3, 4' -piperidina) 4d (13 g, 68 %) . A una solución de 2, 3-dihidro-l' -bencil-5-cloroespiro (bencofuran-3, 4' -piperidina) 4d (13 g, 0.04 mol) en CH2C12 (130 mL) se adicionó gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (7.2 g, 0.05 mol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH3OH (30 mL) y se calentó la solución a reflujo durante 30 minutos. Después de la remoción del solvente, se adicionó éter. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter al producto desbencilado 4e como sal de HCl (5.5 g, rendimiento 48 %). RMN XH (400 MHz, DMSOde): d 9.08 (br s, 1 H) , 7.16-7.19 (m, 2 H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.50 (s, 2 H) , 3.25-9.29 (m, 2 H) , 2.98-2.92 (m, 2 H), 2.12-2.05 (m, 2 H) , 1.83-1.8 (m, 2 H) . La cloro-dihidrobenzofuran-espiro-amina 4e (3.18 mmol) se disolvió en DCE anhidro (15 mL) y se trató con trietilamina (322 mmol), seguido por (+) -2-norcamfor (421 mg, 3.82 mmol), ácido acético (382 mg, 6.36 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.35 g, 6.37 mmol). La reacción se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 36 horas. La reacción se extinguió con metanol (15 mL) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de DMSO:CH3OH (20 mL, 1:3 v/v). La solución se filtró y se purificó por HPLC de fase invertida (CH3CN al 2-99 %/TFA al 0.05 %, 35 mL/min) . Las fracciones puras combinadas se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente 25 mL del solvente permaneció. La solución se trató con NaOH 1 N (25 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera saturada, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 522 mg de base libre pura (1.64 mmol) como un sólido blanco cristalino. Las base libre se disolvió fácilmente en éter dietilico anhidro (10 mL) y se trató con 1.0 equivalente de HCl etéreo 1 N (1.7 mL) . La suspensión gelatinosa espesa obtenida se enfrió en un baño de hielo/H20 durante 1 hora, se filtró, se enjuagó con Et20 (3 x 10 mL) , y se secó durante la noche bajo presión reducida para producir el compuesto no. 1 como un polvo blanco fino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.1 (br s, 1 H) , 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 0.2 H) , 7.21 (dd, J = 2.3 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 0.8 H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 0.8 H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 4.52 (s, 1.6 H) , 4.45 (s, 0.4 H) , 3.41 (m, 1.8 H) , 3.24 (m, 0.8 H) , 3.01 (br m, 1.6 H) , 2.63 (br m, 2H) , 2.44 (m, 0.9 H) , 2.27 (br s, 1.1H), 1.86 (br m, 4H) , 1.51 (br m, 3.3H), 1.39 (br m, 2.7H) 1.24 (br, m, 0.7H); LC/MS m/z 318.0 [M+H]+, tiempo de retención 2.14 min (RP-C?8, 10-99 % CH3CN/0.05 % TFA) .
Ejemplo 5: El material de inicio 5a (54 mg, 0.2 mmol, 1.0 equivalente) se suspendió en DCE (1 mL) y se trató con (lR,2R,4R)-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbaldehido (31 mg, 0.26 mmol, 1.3 equivalente) en DCE (0.5 mL) , seguido por adición en porciones de NaBH(OAc)3 (1.27 mg, 0.6 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se extinguió con MeOH (2 mL) y se dejó agitar durante otra hora (hasta que se detuvo la emisión de gas) . La mezcla de dilución luego se diluyó con H20 (5 mL) y se extrajo con Et20 (10 mL) . La capa orgánica se trató con HCl ÍN (5 mL) y se observó la formación de un precipitado insoluble. La emulsión bifásica se filtró, y el precipitado blanco se lavó con Et20 (3 x 5 mL) y hexanos (2 x 10 mL) y se secó bajo vacio para proporcionar la sal de HCl pura del compuesto no. 64 como plaquetas blanco brillante. LC/MS m/z 344.0 [M+H]+ tiempo de retención 2.56 minuto (RP-C?8, CH3CN/TFA al 0.05 %) RMN 1ti (400 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.18 (q, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.02 (q, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.05-4.03 (m, 2H) , 3.37-3.32 (m, 2H) , 3.08-2.97 (m, 3H) , 2.85-2.77 (m, 2H) , 2.27-2.65 (m, 1H) , 2.49-2.45 (m, 3H) , 1.98 - 1.90 (m, 3H) , 1.72-1.70 (m, 2H) , 1.26 (dd, J = 33.4, 7.3 Hz, 2H) , 0.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H) .
Ej emplo 6 : 6a 6b 147 La Fluoroindolina 6a ( 1 . 22 g; 4 . 0 mmol ) se suspendió en DCE (10 mL) y se enfrió a -30°C. Se adicionó una solución de (IR, 2R, 4R) -bicilo [2.2.1] hept-5-eno-2-carbaldehido (635 mg; 5.2 mmol) en DCE seco (2 mL) , seguido por la adición en porciones de NaBH(OAc)3 (1.18 g; 5.6 mmol). La reacción se agitó a -30°C bajo nitrógeno durante 90 minutos luego a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de inicio mediante LC/MS (30 horas) . La reacción se extinguió con MeOH (10 mL) y se dejó agitar vigorosamente durante 30 minutos (hasta que se detuvo la emisión de gas) . La reacción se diluyó con HCl ÍN (80 mL y Et20 (50 mL) . La formación de un precipitado blanco se puede observar como la sal de HCl del producto deseado es insoluble en ambas fases. La mezcla bifásica se filtró, y el precipitado se lavó con Et20 (2 x 20 mL) y hexanos (2 x 30 mL) y se secó bajo alto vacio para proporcionar el producto 6b como las sales HCl correspondiente (polvo blanco, 1.41 g, 78.5 % de rendimiento) . La sal de HCl 6b (1.4 g; 3.1 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) y se adicionó TFA (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua (100 mL) y se diluyó con hexanos (40 mL) y Et20 (50 mL) . Las capas se separaron, y la capa orgánica se extrajo con H20 (2 x 100 mL) . Las capas acuosas combinadas se lavaron con Et20 (50 mL) luego se neutralizaron con KOH sólido (bajo enfriamiento en baño de hielo seco) hasta que se observó la formación de una suspensión aceitosa. La suspensión se extrajo con EtOAc (3x 100 mL) y CH2C12 (100 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite café claro. La amina se disolvió en 15 mL de Et20 y se trató con HCl 2N en éter (1.5 mL, 3.0 mmol, 0.96 equivalentes). Después de 20 minutos de agitación, el precipitado resultante se filtró bajo vacio bajo una atmósfera de nitrógeno, se lavó con 50 mL de Et20, 30 mL Et20:CH3CN (5:1) y 40 mL de hexanos y se secó bajo alto vacio para proporcionar la sal de HCl del compuesto no. 147 como un polvo blanquecino. LC/MS m/z 313.30 [M+H]+, tiempo de retención 1.73 min (RP-C?8, CH3CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %) . RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 0.83 (ddd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 1.54 (m, 1H) , 2.01 (s, 1H) , 2.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 2.15 (ddd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H) , 2.23 (m, 2H), 2.60 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 3.11 (m, 4H) , 3.66 (m, 4H) , 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.90 (m, 3H) .
Ej emplo 7 : 7a 7b 7c 231 El clorhidrato del material de inicio 7a (2.17 g, 6.40 mmol) se suspendió en DCE anhidro (30 mL) y se trató con trietilamina (648 mg, 6.40 mmol), seguido por (-) -2-norcamfor (706 mg, 6.40 mmol), ácido acético (770 mg, 12.8 mmol) y NaBH(OAc)3 (2.27 g, 12.8 mmol). La reacción se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas (conversión de aproximadamente 77 % por LC/MS a 220 nm) . La reacción se extinguió con metanol (10 mL) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla 1:1 de DMSO:CH3OH (30 mL) . La mezcla se centrifugó (3,000 rpm, 10 min) y el sobrenadante se filtró y se purificó por HPLC de fase invertida (10-99 % CH3CN/TFA al 0.05 %, 50 mL/min). Las fracciones puras combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar 2.25 g del compuesto intermedio 7b (de N-Boc (aislado como la sal de TFA) como un sólido blanquecino (69 % de rendimiento aislado, Pureza = 99+%).
LC/MS (RP-Cie, CH3-CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %, gradiente durante 5 minutos) m/z 397.4 [M+H]+, tiempo de retención 2.70 minutos . El compuesto intermedio 7b de N-Boc (2.25 g, 4.41 mmol) se disolvió en diclorometano (25 mL) y se trató lentamente con ácido trifluoroacético (15 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se trató lentamente con NaOH ÍN (100 mL) y se extrajo con CH2C12 (2 x 75 mL) . Los extractos combinados se lavaron con H20, salmuera saturada, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.147 g (3.87 mmol) de base libre como un aceite amarillo. La base libre se disolvió en un volumen minimo de éter dietilico anhidro y se trató con HCl etéreo 1 N 0.95 equivalentes. La suspensión se enfrió en un baño de hielo/H20 durante 1 hora, se filtró, se enjuagó con Et20, y se secó durante la noche bajo presión reducida para producir 1.213 g (57 % de rendimiento) del producto deseado 7c como un polvo fino, blanquecino, amarillo muy pálido. LC/MS (RP-C?8, CH2CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %, gradiente durante 5 minutos) m/z 297.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.72 min. La sal de HCl de amina desprotegida, 7c (33 mg, 0.10 mmol) se suspendió en CH3CN anhidro (1.0 mL) y se trató con trietilamina (20 mg, 0.20 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (14 mg, 0.12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se extinguió con DMSO:CH3OH (1.0 mL, 1:1 v/v) y se centrifugó (4000 rpm, 7 min) . El sobrenadante se filtró y purificó por HPLC de fase invertida (CH3CN al 2-99 %, 50 mL/min, 2.0 mL inyectado) para producir el compuesto deseado no. 231 como la sal de TFA. LC/MS (RP-C?8 CH3CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %, gradiente durante 5 minutos) m/z 375.0 [M+H]+, tiempo de retención 2.08 minutos .
Ej emplo 8 Se disolvieron fluoroindolina 8a Boc-protegida (1.41 g; 4.11 mmol) y 4-oxotropano-N-carboxilato de bencilo (1.07 g; 4.11 mmol) en una mezcla de DCE (5 mL) y DME (5 mL) y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó TEA (0.57 mL; 0.42 g; 4.11 mmol), seguido por Ti(0/Pr)4 (1.21 mL; 1.17 g; 4.11 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de MeOH y se enfrió a -40°C a -50°C. Se adicionó en porciones NaBH4 (0.6 g; 13.45 mmol) durante 30 minutos y la reacción se dejó agitar a -40°C a -20°C hasta que disminuyó el burbujeo (3 horas) , luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La suspensión espesa se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la torta del filtro se lavó con MeOH (2 x 30 mL) y Et20 (3 x 50 mL) . EL filtrado se separó en las capas correspondientes, y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto crudo como una espuma blanca. Este material se disolvió en Et20 (400 mL) y se trató con HCl acuoso 1 N (500 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La suspensión bifásica resultante se filtró, el precipitado se lavó con HCl ÍN (2 x 30 mL) , H20 (2 x 30 mL) y Et20 (3 x 30 mL) y se secó. Para remover el material de inicio sin reaccionar por conversión al carbamato de etilo correspondiente, la sal de HCl cruda se suspendió en acetonitrilo (10 mL) y se trató secuencialmente con cloroformiato de etilo (1 mL) y trietilamina (2 mL) , Después de 10 minutos, la mezcla se diluyó con Et20 (300 mL) y se vertió en HCl acuoso 1 N (300 mL) . La suspensión bifásica se filtró, y el precipitado se lavó con HCl ÍN (2 x 30 mL) , H20 (2 x 30 mL) y Et20 (3 x 30 mL) y se secó para proporcionar el producto deseado 8b, sal de clorhidrato. LC/MS [M+H]+ 550.4 tiempo de retención 2.93 min (CH3CN al 10-99 %-H20 gradiente con TFA al 0.03 %, 5 minutos) . El material de inicio 8b Cbz-protegido (1.140 g; 1.945 mmol) se disolvió en metanol (20 mL) y se trató con Pd húmedo al 10 %/C (1.14 g) y NH4COOH (2.45 g; 38.9 mmol). La mezcla se dejó agitar vigorosamente durante la noche bajo un globo vacio (para desfogue) . El análisis de LC/MS mostró conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo una atmósfera de nitrógeno, y la torta de filtro se enjuagó con metanol (4 x 30 mL) . El filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo, que se tomó en una mezcla de EtOAc (100 mL) y NaHC03 saturado (100 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) , Et20 (100 mL) y CH2C12 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto crudo 8c como una espuma blanca (707 mg, 87 % de rendimiento). LC/MS m/z 416.4 [M+H]+, tiempo de retención 2.26 (CH3CN al 10-99 % -H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 minutos) . El compuesto 8c (250.0 mg; 0.60 mmol) se disolvió en DCM (15 mL) y se trató secuencialmente con cloroformiato de metoxietilo (138.4 µL; 166.1 mg; 1.203 mmol) y TEA (401.7 µL; 291.7 mg; 2.89 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con solución de NaHC03 saturado (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto deseado 8d que se tomó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS m/z 518.0 [M+H]+, tiempo de retención 2.43 minutos (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min) . El compuesto intermedio 8d se disolvió en una mezcla de DCM (15 mL) y TFA (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en agua (20 mL) y el pH se ajustó a básico por adición en porciones de KOH sólido. La suspensión resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y Et20 (30 mL) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, y luego se concentraron para proporcionar la base libre del producto deseado. El material se disolvió en Et20 (20 mL) y se trató con HCl ÍN en exceso en éter (2 mL) . La suspensión resultante se filtró bajo nitrógeno y el filtrado se lavó con Et20 (3 x 10 mL) se secó bajo vacio para proporcionar el producto deseado 8e como un sólido blanquecino (232 mg, 85 % de rendimiento sobre 2 pasos). LC/MS m/z 418.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.16 minutos (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min) . El compuesto intermedio 8e (230.0 mg, 0.51 mmol) se suspendió en DCM (15 mL) y se trató secuencialmente con cloruro de dimetil-carbamoilo (931.3 µL; 1089.7 mg; 10.13 mmol) y TEA (704.8 µL; 511.70 mg; 5.07 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, y luego la mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con solución saturada de NaHC03 (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la base libre del producto deseado. Este material se disolvió en Et20 (20 mL) y se trató con HCl ÍN en exceso en éter (3 mL) . La suspensión resultante se filtró bajo nitrógeno y el filtrado se lavó con Et20 (3 x 10 mL) y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado no. 119 como un sólido blanquecino. LC/MS m/z 489.4 [M+H]+, tiempo de retención 2.20 min (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min). RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.66 (d, J = 70.0 Hz, 2H) , 1.82 (2, 4H) , 1.86 (s, 2H) , 1.92 (s, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.22 (t, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.87 (s, 6H) , 3.05 (q, J = 11.1 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.73 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.27 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 10.41 (s, 1H) .
Ejemplo 9: 9a 9b 9c flct 58 Ejemplo 9: Se disolvió bromo-espiroindolina 9a (1.5 g, 4.08 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) y se enfrió a 0°C. A la solución en agitación rápida se adicionó cloruro de acetilo (0.481 g, 6.13 mmol) seguido por trietilamina (0.853 mL, 6.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 9b como aceite amarillo pálido viscoso y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (RP-C?8, CH3CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %, gradiente durante 5 minutos) m/z 411.0 [M+H]+, tiempo de retención 3.39 min. El compuesto intermedio 9b se disolvió en 10 mL de diclorometano y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se volvió a disolver en acetonitrilo, se volvió a concentrar bajo presión reducida, se trató con NaOH 2N (25 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera saturada, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la base 9c libre cruda como un aceite amarillo pálido. LC/MS (RP-C?8, CH3CN al 10-99 %/TFA al 0.05 %, gradiente durante 5 minutos) m/z 309.7 [M+H]+, tiempo de retención 2.07 minutos. El compuesto intermedio 9c (1.260 g, 4.08 mmol) se disolvió en 1, 2-dicloroetano anhidro (10 mL) y se trató con dos equivalentes de l-carbetoxi-4-piperidona (1.393 g, 8.16 mmol), seguido por ácido acético glacial (0.490 g, 8.16 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.721 g, 8.16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) , se extinguió con NaOH 1.0 N (20 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas mezcladas se lavaron con H20 (20 mL) salmuera (20 mL) , luego se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.8 g del producto crudo 9d como un aceite amarillo pálido (rendimiento de aproximadamente 95 %) . Una muestra analítica se sometió a purificación por HPLC de fase invertida (CH3CN al 2-50 %, gradiente durante 13 minutos con TFA al 0.1 % (acuoso), 35 mL/min, 1.0 mL inyectado). El resto del material se tomó al siguiente paso sin purificación. RMN XH (400 MHz, DMSO-de) d 9.94 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.13 (m, 4H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 3.54-3.46 (m, 3H) , 3.16 (q, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.83 (bs, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17-2.07 (m, 4H), 1.93 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 1.66-1.55 (m, 2H) , 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . LC/MS (RP-C?8, CH3CN al 10-99 %/TFA al 0.05 % gradiente durante 5 minutos) m/z 467.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.97 min. El producto 9d (46.4 mg, 0.1 mmol) se mezcló con ácido 4-metilfenil-borónico (14 mg, 0.1 mmol) en 1 mL de CH3CN y 1 mL de Na2C03 acuoso 2 M. El tubo de microondas se purgó con N2 y se adicionaron 7 mg (10 % en mol) de PdCl2(dppf) y el tubo se purgó nuevamente con N2, luego se selló y se trató con microondas durante 20 minutos a 150°C. Después de que se terminó la reacción, se separó la capa orgánica, se filtró a través de un tapón de gel de silice, se concentró y se sometió a purificación por HPLC de fase invertida (RP-C?8, CH3CN al 2-50 %/TFA acuoso al 0.1 %, gradiente durante 13 minutos, 35 mL/min) para producir el compuesto no. 58. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J _ 1.9 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz), 2H) , 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.14 (s, 4H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (m, 3H) , 3.19 (q, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.85 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 5H) , 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 13.9 Hz, 2H) , 1.67-1.57 (m, 2H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H) . LC/MS (RP-C?8, 10-99 % CH3CN/TFA al 0.05 % gradiente durante 5 minutos): m/z 476.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.36 min.
Ejemplo 10 Se suspendió 1.0 equivalente del clorhidrato de amina 10a (416 mg, 1.46 mmol) en 1, 2-dicloroetano: 1, 2-dimetoxietano anhidro (6.0 mL, 1:1 v/v) y se trató con 1.0 equivalente de trietilamina (1.48 mg) , seguido por 1.5 equivalentes de 4-oxoazepano-l-carboxilato de ter-butilo (467 mg, 2.19 mmol) y 3.0 equivalente de tetraisopropóxido de titanio (1.3 mL, 1.26 g, 4.4 mmol). El frasco de reacción se enjuagó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La reacción se diluyó con metanol (6.0 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H2o y se trató con borohidruro de sodio (110 mg, 2.92 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó posteriormente durante 90 minutos. La reacción entonces se diluyó adicionalmente con metanol (10 mL) , se extinguió con NaOH 1.0 N (5.0 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min. La suspensión obtenida se centrifugó (3K rpm, 10 minutos) y el sobrenadante se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (75 mL) y se lavó sucesivamente con H20, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera saturada, luego se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar 704 mg del producto crudo 10b como un aceite amarillo pálido viscoso. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. tR = 2.14 minutos [CH3CN al 10-99 %, gradiente durante 5 minutos con TFA al 0.1 % (acuoso) ] ; Teórico (M+H)+ m/z para C25H36FN3?3 = 446.3; Encontrado 446.4. La amina 10b Boc-protegida (573 mg) se disolvió en diclorometano (5 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H20 y se trató lentamente con ácido trifluoroacético enfriado con hielo (5 mL) . La reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en acetonitrilo y se volvió a concentrar bajo presión reducida. La sal de TFA cruda se disolvió en metanol (6.0 mL) y se purificó por HPLC de fase invertida (2-25 % al CH3CN/TFA al 0.1 %, gradiente durante 10 minutos, 6 x 1 0 mL inyectado, 35 mL/min) . Las fracciones puras combinadas se concentraron in vacuo para dar 291 mg de la amina 10c como la sal de di-TFA, como un aceite incoloro viscoso, rendimiento (durante 2 pasos) = 35 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.83 (br s, 1H) , 8.74 (br s, 2H) , 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 5.0 Hz, 1H) , 7.06 (br m, 1H) , 6.97 (br m, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.59 (br s, 1H) , 3.13 (br m, 6H) , 2.36 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.13 (m, 5H) , 1.89 (m, 5H) , 1.71 (m, 1H) ; tR = 1.06 minutos [CH3CN al 10- 99 % , gradiente durante 5 minutos con TFA al 0 . 1 % ( acuoso ) ] ; Teórico (M+H) + m/ z para C20H28FN3O = 346 . 2 ; Encontrado 346.0. La amina 10c desprotegida (46 mg, 0.080 mmol, sal de di-TFA) se disolvió en acetonitrilo anhidro (750 µL) y se trató con 3.0 equivalente de trietilamina (24 mg, 0.24 mmol) .
La mezcla entonces se trató con cloroformiato de etilo (9 µL, mg, 0.096 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con metanol (500 µL) y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto no. 308 (CH3CN al 2-40 %/TFA al 0.1 %, gradiente durante 10 minutos, 1.0 mL inyectado, 35 mL/min). tR = 1.90 min [CH3CH al 10-99 %, gradiente durante 5 minutos con TFA al 0.1 % (acuoso)]; Teórico (M+H)+ para C23H32FN3?3 = 418.2; Encontrado 418.4.
Ejemplo 11: 11a 11b 86 Se disolvieron espiroindolina lia (300.0 mg; 1.21 mmol) y 4-oxociclohexano-espirodioxolano (283.1 mg; 1.81 mmol) en DCE (5 mL) . Después de 10 minutos, se adicionó NaBH(OAc)2 (512.1 mg; 2.42 mmol), seguido por AcOH (69.7 µL; 72.5 mg; 1.208 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 75 horas. La reacción se extinguió al adicionar MeOH (10 mL) y se dejó agitar durante 24 horas. La suspensión resultante se diluyó con DCM (30 mL) y se adicionó NaOH 1 N (5 mL) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo sólido blanco se suspendió en éter, la suspensión etérea se filtró y el precipitado se lavó con éter (3 x 20 mL) y se secó para proporcionar la sal de acetato del producto deseado llb (400 mg, 74 % de rendimiento) . El material se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS m/z 389.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.73 minutos (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min). RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 1.49 (m, 4H) , 1.60 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.72 (d, J = 9.4 Hz, 4H) , 1.81 (td, J = 13.4, 2.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H) , 2.28 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.37 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.85 (t, J = 2.3 Hz, 4H) , 3.95 (s, 2H), 6.97 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H) . El cetal llb (350.0 mg; 0.82 mmol) se disolvió en ácido acético acuoso al 80 % (20 mL) y la solución se sometió a reflujo durante la noche. El análisis por LC/MS mostró desprotección completa del cetal, junto con alguna desacetilación del nitrógeno de indolina. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) , se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó por la adición de KOH sólido. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó para proporcionar el producto crudo como un polvo café claro. Este material se disolvió en DCM (10 mL) y se trató con AcCl (1 mL) en exceso y trietilamina (1 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto 11c como un aceite amarillo (253 mg, 89 % de rendimiento) , que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS m/z 345.0 [M+H]+, tiempo de retención 1.43 minutos (CH3CN al 10-99 % - H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H), 2.07 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.29 (m, 6H) , 2.45 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) 6.88 (m, 2H) , 8.16 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H) . La cetona cruda 11c (100.0 mg; 0.29 mmol) se disolvió en piridina (1 mL) y se trató con clorhidrato de 0-etil-hidroxilamina (21.3 mg; 0.35 mmol). El frasco se selló y calentó a 60°C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (2 mL) y el compuesto de oxima del producto no. 84 se purificó por HPLC de fase invertida (CH3CN al 2-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, corrida de 15 minutos). LC/MS m/z 388.4 [M+H]+, tiempo de retención 1.87 min (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min); RMN XH (base libre, 400 MHz, CDC13) d 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H) , 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 1.94 (m, 5H), 2.14 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.30 (td, J = 11.9, 5.6 Hz, 2H) , 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 2.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.86 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 8.16 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H) .
Ejemplo 12 NaBH(0Ac)3 DCE, -30 "C (-)-2-nort3omeno t carboxald?hWo (S)-12g 274 La indanona 12a N-Boc-protegida (6.5 g, 21.6 mmol), (S) -1-feniletanamina (2.875 g, 23.72 mmol, 1.1 equivalente), y ZnCl2 anhidro (88 mg, 0.647 mmol, 0.03 equivalente) se pusieron en 35 mL de tolueno seco en un matraz de 100-mL bajo atmósfera de N2. El matraz estaba equipado con una trampa de Dean-Stark y condensador de reflujo para la remoción de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (200 mL) , y se lavó con NaOH 0.1 N (2 x 30 mL) , NH4C1 saturado al 20 % (1 x 100 mL) , y salmuera (1 x 100 mL) . La capa orgánica entonces se secó sobre Na2S04, se filtró y se secó para dar la amina (S)-12b como un sólido naranja claro. El análisis por LC/MS del producto crudo indicó conversión completa al producto deseado. LC/MS (10-99 %) m/z 405.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.76 minutos. La amina cruda (S)-12b (21.6 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (30 mL) y se enfrió a -40°C bajo atmósfera de N2. Se adicionó NaBH4 (816 mg, 21.6 mmol, 1.0 equivalente) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C durante 2 horas, luego se calentó a -5°C durante 3 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con NaHC03 saturado al 50 % (100 mL) , agua (2 x 100 mL) , y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se secó para producir (S, S)-12c como un aceite incoloro. El aceite se puso en éter dietilico anhidro, y se adicionó 1 equivalente de HCl etéreo para precipitar el producto como un sólido blanco fino. El sólido se filtró, se lavó con éter (100 mL) , y se secó bajo vacio para obtener 7.2 de (S, S)-12c sal de HCl como un polvo blanco (75 % de rendimiento). RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (m, 1H) , 9.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.29-7.47 (m, 6H) , 4.91 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 2.87 (bs, 2H), 2.62 (dd, J= 13.5, 8.0 Hz, 1H) , 1.99 (dd, J= 13.5, 7.5 Hz, 1H) , 1.92 (dt, J= 12.9, 4.4 Hz, 1H) , 1.76 (d, J= 6.7 Hz, 3H) , 1.58 (d, J= 12.9 Hz, 1H) , 1.42 (s + oscurecido m, 11H) ; LC/MS (10-99 %) m/z 407.4 [M+H]+, tiempo de retención 2.70 min. (S, S)-12c (3.0 g, 6.8 mmol), formiato de amonio (8.5 g, 135.4 mmol, 20 equivalente), y 800 mg de Pd al 10 %/C (húmedo 50 % en peso) se puso en MeOH (30 mL) en un matraz de 100-mL fijado con un globo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite empacada y se concentró 'in vacuo a aproximadamente 10 mL. El concentrado se diluyó con NaHCÜ3 saturado al 50 % (200 mL) , el producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo para obtener (S)-12d como aceite incoloro (2.0 g, 98 % de rendimiento). RMN*H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (m, 1H) , 7.02-7.21 (m, 3H) , 4.23 (t, J= 7.7 Hz, 1H) , 3.99 (m, 2H) , 2.90 (br s, 2H) , 2.57 (dd, J= 12.7, 7.3 Hz, 1H) , 2.00 (bs, 2H), 1.92 (dt, J= 12.9, 4.5 Hz 1H) , 1.42 (s + oscurecido m, 13H) ; LC/MS (10-99 %) m/z 303.2 [M+H]+, 286.2 [m/z - NH3]+, tiempo de retención 2.31 minutos. Se disolvió (S)-12d (300 mg, 0.99 mmol) en CH3CN anhidro 1.5 mL y se enfrió a 0°C, seguido por cloroformiato de etilo (118 mg, 1.09 mmol, 1.1 equivalente) y trietilamina (200 µL) . El precipitado blanco se formó en la adición de la trietilamina. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con NaHC03 saturado al 50 % (20 mL) , agua (20 mL) , y salmuera (20 mL) . La solución se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se secó in vacuo para obtener el producto (S)-12e como un aceite amarillo claro (>90 % puro). LC/MS (10-99 %) m/z 375.2 [M+H]+, tiempo de retención 3.43 min. Se disolvió (S)-12e en 5 mL de CH2C12 y se enfrió a 0°C, seguido por la adición de 5 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se diluyó con CH3CN (20 mL) , y se secó in vacuo para obtener la sal de TFA de (S)-12f. El aceite se disolvió en CH2C12 (30 mL) , se lavó con NaOH 0.1 N (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se secó in vacuo para obtener el producto (S)-12f como un aceite amarillo claro (269 mg, 98 % de rendimiento durante 2 pasos). LC/MS (10-99 %) m/z 275.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.42 min.
Se disolvió (S)-12f (269 mg, 0.98 mmol) en DCE frió (1.5 mL) y se trató con ( 1S, 2S, S) -biciclo [2.2.1] hept-5-eno-2-carbaldehido (119 mg, 0.98 mmol, 1.0 equivalente), seguido por la adición en porciones de NaBH(OAc)3 (300 mg, 1.4 mmol, 1.4 equivalente). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió con MeOH (1 mL) y se dejó agitar durante otros 30 minutos (hasta que se detuvo la emisión de gas) . La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC (gradiente de CH3CN al 10-99, TFA al 0.05 %) para proporcionar el producto deseado (S)-12 g como la sal de TFA. LC/MS (10-99 %) m/z 381.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.28 min. Las fracciones de HPLC combinadas (aproximadamente 10 mL) se trataron con Pd al 10 %/C (50 mg, húmedo, 50 % en peso) bajo atmósfera de H2 para proporcionar de forma limpia (S)-12g después de 2 horas de agitación rápida a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un filtro de nailon de 0.2 mieras y se concentró para proporcionar 114 mg del compuesto número 274, sal de TFA (23 % sobre 2 pasos) . LC/MS (10-99 %) m/z 383.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.28 min; RM^H- (sal de HCl, 400 MHz, DMSO-d6) d 10.39 (br s, 1H) , 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 5.11 (m, 1H) , 4.06 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H) , 3.09 (m, 4H) , 2.64 (m, 2H) , 2.33 (br s, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.67 (m, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.34 (m, 3H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.14 (m, 1H) , 0.88 (m, 1H) . Se produjo el espiroindano (R)- compuesto número 274 utilizando una ruta de síntesis análoga con la sustitución de (R) -l-feniletanamina para (S) -l-feniletanamina en la síntesis de la amina intermedia 12b (paso 1).
Ejemplo 13 A un matraz que contiene (S, S)-13a (Ver Ejemplo 12, 1.5 g, 3.39 mmol) y K2C03 (1.87 g, 13.54 mmol, 4 equivalentes) se adicionaron 2 mL de DMF anhidra seguida por 8 mL de THF anhidro. La mezcla se trató con Mel (2.40 g, 16.93 mmol, 5 equivalentes) y se calentó a 45°C durante 6 horas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con NH4C1 saturado al 20 % (50 mL) , NaHC03 saturado al 50 % (50 mL) , salmuera (50 mL) . La solución se secó sobre Na2S04, se filtró, y se secó in vacuo para producir un aceite rojizo. El aceite se disolvió en éter dietilico y se filtró para remover material insoluble, seguido por tratamiento con 1 equivalente de HCl etéreo. La solución resultante se secó in vacuo para producir (S)-13b crudo como un sólido naranja claro. LC/MS (10-99 %) m/z 421.0 [M+H]+, tiempo de retención 2.77 min. Se disolvió (S)-13b crudo en CH2C12 (50 mL) y se enfrió a -10°C, seguido por la adición de 10 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hora, se diluyó con CH3CN (20 mL) , y se secó in vacuo para obtener la sal de TFA (S)-13c. El aceite se disolvió en CH2C12 (30 mL) , se lavó con NaHC03 saturado al 50 % (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se secó in vacuo para obtener el producto (S)-13c como un aceite incoloro (673 mg, 67 % de rendimiento sobre 2 pasos). RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) d 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H) , 7.16-7.25 (m, 5H) , 4.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.79 (q, J= 6.7 Hz, 1H) , 2.99 (app t, J= 12.0 Hz, 2H) , 2.79 (dt, J= 12.4, 2.5 Hz, 1H) , 2.69 (dt, J= 12.7, 2.3 Hz, 1H) , 2.07 (q, J= 8.0 Hz, 1H) , 1.97 (dt, J= 13.3, 4.2 Hz, 1H) , 1.85 (s, 311), 1.73 (m, 1H) , 1.52 (dt, J= 12.7, 4.2 Hz, 1H) , 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3H) , 1.36 (app t, J= 12.9 Hz, 3H) ; LC/MS (10-99 %) m/z 321.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.60 min. Se disolvieron (S)-13c (650 mg, 2.03 mmol) y (lS,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbaldehido (262 mg, 2.15 mmol) en DCE (13 mL) y la mezcla se enfrió a -30°C, seguido por la adición en porciones de NaBH(OAc)3 (646 mg, 3.05 mmol) . La reacción se agitó a -30°C durante 2 horas y se dejó llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con MeOH (5 mL) y se diluyó con EtOAc (200 mL) . La reacción cruda se lavó con NaHCÜ3 saturado al 50 % (50 mL) , agua (50 mL) , y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se secó in vacuo para producir el producto (S)-13d como aceite incoloro (802 mg, 93 % de rendimiento) . (S)-13d (800 mg, 6.8 mmol), formiato de amonio (2.36 g, 37.5 mmol), y 800 mg de Pd al 10 %/C (húmedo, 50 % en peso) se pusieron en MeOH (8 mL) en un matraz de 25-mL fijado con un globo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionaron 1.18 g de formiato de amonio y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite empacada, se diluyó con NaHC03 saturado al 50 % (200 mL) , y el producto (S)-13e se extrajo en EtOAc (5 x 75 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para obtener (S)-13e como un aceite incoloro (493 mg, 81 % de rendimiento) . LC/MS (10-99 %) m/z 325.4 [M+H]+, tiempo de retención 1.52 min. Se disolvió (S)-13e (123 mg, 0.38 mmol) en 1.5 mL de CH3CN anhidro y se enfrió a 0°C, seguido por la adición de cloruro de acetilo (33 mg, 0.42 mmol) y trietilamina (200 µL) . Se formó un precipitado blanco en la adición de la trietilamina. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC (gradiente de CH3CN al 10-99, TFA al 0.05 %) para proporcionar el compuesto deseado número 190 como la sal de TFA (65 mg, 47 % de rendimiento) . LC/MS (10-99 %) m/z 367.2 [M+H]+, tiempo de retención 1.99 min . Se produjo la forma de espiroindano (R) del compuesto número 190 utilizando una ruta de síntesis análoga con la sustitución de (R) -l-feniletanamina por (S)-l-feniletanamina en la síntesis del compuesto intermedio 13a (Ver Ejemplo 12) .
Ejemplo 14 314 Se disolvieron el compuesto intermedio 14a (49 mg; 0.2 mmol) y 4-formil-4-metilpiperidina-l-carboxilato (40 mg; 0.2 mmol) en DCE (2 mL) y se adicionó NaBH(OAc)3 (85 mg; 0.4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó con DCM (10 mL) y HCl ÍN (20 mL) , las capas se separaron, la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se lavó con DCM (10 mL) y luego se hizo básica con NaOH. La capa acuosa entonces se lavó con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo alto vacio. El compuesto del producto crudo número 314 se purificó usando cromatografía de fase inversa (CH3CN al 2-99 %/H20 gradiente con TFA al 0.05 %). LC/MS m/z [M+H]+ 428.2, tiempo de retención 1.85 min (CH3CN al 10-99 %-H20, gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min); RMN1!. (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (br s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 5.35 (m, 1H) , 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.18 (m, 5H), 2.69 (m, H) , 2.07 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.66 (m, 3H) , 1.50 (m, 4H) , 1.19 (q y s de traslape, 6H) . Ejemplo 15: La mezcla de espiroindanona 15a N-Boc-protegida (20 g, 66.4 mmol) y MeOH/HCl (2.5 mol/L, 100 mL) se agitó durante la noche. Después de la evaporación, el residuo se lavó por éter de petróleo para dar el clorhidrato de amina correspondiente 15b (15.4 g, 97.6 %) . A una solución del compuesto 15b (5.0 g, 24.84 mmol) y Et3? (7.54 g, 74.53 mol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó gota a gota Cbz-Cl (4.66 g, 27.33 mmol) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar el compuesto 15c (6.1 g, rendimiento 99 %) . Una solución del compuesto 15c (3 g, 10.3 mmol) en EtOH (30 mL) que contiene NH20H.HC1 (1.43 g, 20.6 mmol) y NaOAc (1.52 g, 18.53 mmol) se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se dividió entre CH2C12 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto 15d (3.14 g, rendimiento 99 %), que se puede usar directamente del siguiente paso. Se adicionó 2, 4 , 6-tricloro- [1, 3, 5] -triazina (1.32 g, 7.16 mmol) a DMF (9.6 mL) mantenido a25 °C. La reacción se monitorizó por TLC hasta que se consumió el TCT. Entonces, se adicionó el compuesto 15d (1.6 g, 4.77 mmol) en DMF (17 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CÜ3 saturado, seguido por HCl ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 15e (260 mg, rendimiento 16 %). La mezcla del compuesto 15e (1.2 g, 3.4 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (20 mL) se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa 2 veces para dar 15f (110 mg, 11 %) como sal de TFA. RMNXH (CDC13) d 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.29-7.45 (m, 3 H) , 3.45 (d, J= 12.3 Hz, 2 H) , 3.20 (t, J= 12.3 Hz, 2 H) , 2.96 (s, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2 H) , 1.70 (d, J= 14.1 Hz, 2 H) . MS (ESI) m/z 217.06 [M+H]+ La amina 15f (22 mg, 0.1 mmol) y 4-formilpiperidina-1-carboxilato de etilo (28 mg, 0.15 mmol) se disolvieron en DCE (1 mL) y se adicionó NaBH(OAc)3 (42 mg; 0.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con metanol (0.5 mL) , se filtró, y el compuesto número 34 se purificó usando cromatografía de fase inversa (CH3CN al 10-99 %/H20, gradiente con TFA al 0.05 %). LC/MS m/z 386.2 [M+H]+, tiempo de retención 2.05 min (CH3CN al 10-99 %-H20 gradiente con TFA al 0.03 %, 5 min); RMNXH (base libre, 400 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (d, J= 3.9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.47-7.41 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H) , 2.86-2.67 (m, 4H) , 2.56 (d, J= 9.7 Hz, 2H) , 2.18 (s, 2H), 2.01 (d, J= 7.7 Hz, 4H) , 1.73 (d, J= 11.1 Hz, 4H) , 1.45 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.03-0.96 (m, 2H) .
Ejemplo 16: Una mezcla agitada de hidruro de sodio (60 %, 31 g, 0.79 mol) en xileno seco (500 mL) , bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 30 minutos. Entonces se adicionó lentamente 1, 3-dihidro-indol-2-ona 16a (100 g, 0.75 mol) mediante un embudo de adición y se agitó a reflujo durante 1.5 horas. Se adicionó gota a gota sulfato de dimetilo (104 g, 0.83 mol), después de lo cual la solución homogénea resultante se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para dar 1-metil-l,3-dihidro-indol-2-ona 16b (74 g, 67.3 %). RMN1*! (300 MHz, CDC13) d 7.23-7.31 (m, 2H) , 7.04 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) . Una suspensión de NaH (60 %, 70 g, 0.48 mol) en THF (300 mL) se agitó durante 10 minutos a 0°C. Entonces, se adicionó una solución de 1-metil-l, 3-dihidro-indol-2-ona 16b (70 g, 2.88 mol) en THF (200 mL) a 0°C, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó bencil-bis- (2-cloro-etil) -amina (129 g, 0.48 mol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se virtió en agua con hielo, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna en gel de silice (P.E. /E.A. 2:1) para dar el compuesto 16c (24 g, 16.3 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.25-7.42 (m, 7 H) , 7.02-7.07 (m, 1H) , 6.83 (d, J= 7.5, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.74-2.99 (m, 2H) , 2.66-2.72 (m, 2H) , 1.93-2.01 (m, 2H) , 1.79-1.85 (m, 2H) . A una solución del compuesto 16c (12 g, 39.2 mmol) en MeOH (100 mL) se adicionó Pd(OH)2/C (1.5 g, 20 %) bajo N2. La suspensión se hidrogenó bajo H2 (3.51 kg/pulgada2) (50 libras/pulgada2) a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto de espiroindolona desprotegido 16d (8 g, 94.5 %) . RM^H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46 (d, J= 1 . 2 , 1H) , 7.23-7.27 (m, 1H) , 6.96-7.03 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 5H) , 2.83-2.89 (m, 2H) , 1.61-1.67 (m, 2H) , 1.45-1.51 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 217.1 [M+H]+. Se disolvió 1.0 equivalente de la espiroindolona desprotegida 16d (22 mg, 0.10 mmol) en 1, 2-dicloroetano: 1,2-dimetoxietano anhidro (1.0 mL, 1:1 v/v) y se trató con 1.5 N-carbetoxi-4-tropinona (30 mg, 0.15 mmol), seguido por tetraisopropóxido de titanio (88 µL, 85 mg, 0.30 mmol). El frasco se enjuagó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente a aproximadamente 70 h. La reacción se diluyó entonces con metanol (1.0 mL) , se enfrió en un baño con hielo-H20 y se trató con borohidruro de sodio (8 mg, 0.20 mmol) . Después del calentamiento a temperatura ambiente y la agitación durante 90 minutos, la reacción se diluyó adicionalmente con metanol (2.0 mL) , se extinguió con NaOH 1.0 N (500 µL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. La suspensión obtenida se centrifugó (3K rpm, 10 min) y el sobrenadante se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en MeOH: acetonitrilo (1250 µL, 1:1 v/v), se filtró, y se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN al 2-40 %/TFA al 0.1 %, gradiente durante 10 minutos) para producir el compuesto del producto número 149. LC/MS (10-99 %) m/z [M+H]+ 398.2, tiempo de retención 1.93 min.
Ejemplo 17: El compuesto número 364 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMNXH (400 MHz, CDC13) d 1.27 (t, J= 6.3 Hz, 3H) , 1.56 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.67 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.97 (m, 6H) , 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 2.89 (dd, J= 13.7, 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 4.35 (d, J= 24.4 Hz, 2H) , 7.17 (m, 4H) .
Ejemplo 18: El compuesto número 413 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMNH (base libre, 400 MHz, DMSO-d6) d 7.20-7.10 (m, 4H) , 4.02 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H) , 2.84 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.81-2.77 (m, 4H) , 2.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.06 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 1.80 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 3H) , 1.43 (d, J= 12.5 Hz, 2H) , 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.02-0.93 (m, 2H) . Ejemplo 19: El compuesto número 375 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H) , 6.99 (dt, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 6.25 (q, J = 2.9 Hz, 1H) , 6.07 (q, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.51 (t, J= 13.2 Hz, 2H) , 3.04-2.96 (m, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H) , 2.74-2.68 (m, 1H) , 2.40-2.30 (m, 2H) , 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.88 (d, J= 14.2 Hz, 2H) , 1.32 (dd, J= 33.8, 7.1 Hz, 2H), 0.69 (d, J= 11.4 Hz, 1H) .
Ejemplo 20: El compuesto número 181 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMNXH- (400 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (br s, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.25 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H), 2.63 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 1.86 (m, 4H) , 1.51 (m, 3H), 1.39 (m, 2H) , 1.24 (m, 1H) .
Ejemplo 21: El compuesto número 23 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (br s, 1H) , 8.53 (br s, 1H) , 6.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 3H) , 3.04 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.57 (br s, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.55 (m, 3H) , 1.39 (m, 3H) .
Ejemplo 22: El compuesto número 367 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 7.08 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 4.28 (br s, 2H) , 4.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.49 (m, 3H) , 1.95-2.02 (m, 6H) , 1.69 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 23: El compuesto número 370 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.65 (br s, 1H) , 8.05 (dd, J= 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J= 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H) , 4.08 (m, 4H) , 3.74 (m, 1H) , 3.55 (br s, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 6H) , 1.67 (m, 2H) , 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 24: El compuesto número 422 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (br s, 1H) , 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.96 (m, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.51 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 3.00 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 2.83 (br s, 2H) , 2.47 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 1H) , 1.88 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.13 (m,2H) .
Ejemplo 25: El compuesto número 92 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.97 (br s, 1H) , 7.93 (d, -J= 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 4.06 (m, 4H) , 3.45 (m, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 2.83 (br s, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 26: El compuesto número 412 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H) , 8.05 (q, J= 4.6 Hz, 1H) , 7.06 (dt, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 4H) , 4.05 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.50-3.39 (m, 3H), 3.13 (q, J= 11.4 Hz, 2H) , 2.83 (bs, 2H) , 2.46 (t, J= 13.5 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H) , 1.88 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 1.67-1.59 (m, 2H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 27: El compuesto número 361 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XW (400 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.87 (m, 6H) , 2.05 (s, 2H) , 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.87 (s, 6H) , 3.05 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H) , 6.90 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 10.38 (br s, 1H) .
Ejemplo 28: El compuesto número 39 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) „ 1.66 (qd, J= 12.3, 4.5 Hz, 2H) , 1.98 (s, 2H) , 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.28 (td, J= 14.2, 3.7 Hz, 2H) , 2.81 (t, J= 15.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.38 (dd, J= 13.4, 10.5 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 4.26 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 6.97 (m, 3H) .
Ejemplo 29: El compuesto número 91 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN. 1H (400 MHz, CD3CN) d 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.66 (m, 4H) , 1.98 (s, 2H) , 2.10 (d, J= 11.3 Hz, 2H) , 2.28 (dt, J= 19.9, 7.2 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.08 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J= 12.2 Hz, 1H) , 3.52 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 4.27 (d, J= 12.8 Hz, 2H) , 6.97 (m, 3H) .
Ejemplo 30: El compuesto número 54 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 6H) , 1.65 (dq, J= 12.3, 4.5 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.09 (d, J= 11.9 Hz, 2H) , 2.25 (td, J= 14.2, 3.7 Hz, 2H) , 2.81 (t, J= 11.4 Hz, 2H) , 2.93 (s, 6H), 3.09 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.52 (d, J= 12.3 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 4.26 (d,J= 12.8 Hz, 2H) , 4.86 (hepteto,J= 6.2 Hz, 1H) , 6.98 (m, 3H) .
Ejemplo 31: El compuesto número 208 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) d 1.67 (dq, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.27 (t, J = 14.2 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.09 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 3.39 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H) , 3.82 (m, 6H) , 3.87 (s, 2H) , 4.25 (d, J= 11.2 Hz, 2H) , 5.19 (s, 1H) , 6.96 (m, 3H) . ' Ejemplo 32: El compuesto número 120 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN ?H (400 MHz, CD3CN) d 1.67 (dq, J= 12.2, 4.2 Hz, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.27 (t, J= 14.2 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.09 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 3.39 (t, J= 12.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H) , 3.82 (m, 6H) , 3.87 (s, 2H) , 4.25 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H) , 6.96 (m, 3H) .
Ejemplo 33: El compuesto número 48 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.69 (dq, J= 12.3, 4.1 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.12 (d, J= 11.5 Hz, 2H) , 2.28 (t, J= 14.1 Hz, 2H) , 2.87 (brs, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.09 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 3.40 (t, J= 11.9 Hz, 1H) , 3.52 (d, J= 12.3 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 4.27 (m, 3H), 4.34 (m, 1H) , 4.56 (t, J= 3.9 Hz, 1H) , 4.68 (t, J= 3.9 Hz, 1H) , 6.97 (m, 3H) .
Ejemplo 34: El compuesto número 352 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.68 (qd, J= 12.3, 4.5 Hz, 2H) , 1.85 (t, J= 2.3 Hz, 3H) , 1.98 (s, 2H) , 2.12 (d, J= 12.1 Hz, 2H) , 2.30 (td, J= 14.1, 3.7 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J= 11.0 Hz, 2H) , 3.39 (t, J= 12.1 Hz, 1H) , 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H) , 4.25 (br s, 2H) , 4.65 (d, J= 2.1 Hz, 2H) , 6.98 (m, 3H) .
Ejemplo 35: El compuesto número 127 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN 1ti (400 MHz, CD3CN) d 1.68 (qd, J= 12.3, 4.4 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H), 2.11 (d, J= 12.3 Hz, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 2.55 (td, J= 6.6, 2.7 Hz, 2H) , 2.85 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.08 (q, J= 11.1 Hz, 2H) , 3.39 (t, J= 11.9 Hz, 1H) , 3.51 (d, J= 12.4 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H), 4.15 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 4.26 (d, J= 13.2 Hz, 2H) , 6.97 (m, 3H) .
Ejemplo 36: El compuesto número 264 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.67 (qd, J= 12.3, 4.3 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.11 (d, J= 10.6 Hz, 2H) , 2.29 (t, J= 14.1 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.08 (q, J= 10.9 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H), 3.40 (t, J= 6.6 Hz, 1H) , 3.52 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 4.18 (dd, J = 5.1, 4.0 Hz, 2H) , 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 6.96 (m, 3H) .
Ejemplo 37: El compuesto número 172 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.71 (qd, J= 12.3, 4.4 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.14 (d, J= 14.4 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.35 (td, J= 14.2, 3.4 Hz, 2H) , 2.89 (br s, 2H) , 3.10 (q, J= 10.6 Hz, 2H) , 3.41 (t, J= 11 . Hz, 1H) , 3.53 (d, J= 12.6 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H), 4.28 (m, 2H) , 4.35 (t, J= 4.0 Hz, 1H) , 4.57 (t, J= 4.0 Hz, 1H) , 4.69 (t, J= 4.0 Hz, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 8.14 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 38: El compuesto número 102 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.71 (qd, J= 12.3, 4.4 Hz, 2H) , 1.85 (t, J= 2.4 Hz, 3H) , 1.99 (s, 2H) , 2.13 (d, J= 12.2 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.35 (td, J= 14.1, 3.6 Hz, 2H) , 2.88 (br s, 2H), 3.09 (q, J= 11.2 Hz, 2H) , 3.40 (t, J= 12.0 Hz, 1H) , 3.53 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H) , 4.26 (br s, 2H) , 4.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.99 (td, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, 8.7, 4.8, 1H) .
Ejemplo 39: El compuesto número 62 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.70 (qd, J= 12.2, 4.3 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.27 (t, J= 2.6 Hz, 1H) , 2.36 (td, J= 14.0, 3.5 Hz, 2H) , 2.55 (td, J= 6.6, 2.7 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 3.09 (q, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 4.16 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 4.28 (d, J= 12.6 Hz, 2H) , 6.99 (td, J= 9.0, 2.6 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 40: El compuesto número 32 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN 1ti ( A OO MHz, CD3CN) d 1.72 (d, J= 7.3 Hz, 2H) , 1.91 (d, J= 2.5 Hz, 2H) , 1.99 (s, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.31 (td, J= 14.0, 3.7 Hz, 2H) , 2.91 (s, 6H) , 2.96 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.63 (br s, 11-1), 3.84 (s, 2H) , 4.29 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 3H) , 4.58 (t, J= 3.9 Hz, 1H) , 4.70 (t, J= 3.9 Hz, 1H) , 6.96 (m, 3H) .
Ejemplo 41: El compuesto número 200 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 1.85 (t, J= 2.4 Hz, 3H) , 1.98 (m, 4H) , 2.11 (m, 2H) , 2.30 (td, J = 14.0, 3.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 6H) , 2.96 (br s, 2H) , 3.08-3.72 (m, 5H), 3.84 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.67 (d, J= 16.6 Hz, 2H) , 6.96 (m, 3H) .
Ejemplo 42: El compuesto número 229 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.66 (br s, 2H) , 1.84 (br s, 2H) , 1.92 (br s, 2H), 1.98 (br s, 2H) , 2.23 (m, 3H) , 2.50 (dd, J= 6.4, 2.5 Hz, 2H) , 2.84 (s, 6H) , 2.93 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.50 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.65 (br s, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 6.90 (m, 3H) .
Ejemplo 43: El compuesto número 165 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H) , 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (q, J= 1.3 Hz, 1H) , 7.65 (q, J= 2.6 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 4.16-4.10 (m, 4H) , 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.56-3.49 (m, 3H) , 3.19 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 2.85 (br s, 2H) , 2.28-2.23 (m, 5H) , 2.10 (d, J= 12.9 Hz, 2H) , 1.96 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 44: El compuesto número 406 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 9.62 (s, 1H) , 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.39 (d, J= 10.3 Hz, 1H) , 5.78-5.69 (m, 1H) , 4.15-4.10 (m, 4H) , 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.58-3.49 (m, 3H) , 3.16 (q, J= 10.8 Hz, 2H) , 2.84 (br s, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.162.07 (m, 4H) , 1.93 (d, J= 13.9 Hz, 2H) , 1.87 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.63-1.55 (m, 2H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 45: El compuesto número 158 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (br s, 1H) , 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 5.34 (m, 1H) , 3.40 (m, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.57 (br s, 1H) , 2.30 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.65 (m, 4H) , 1.46 (m, 5H) .
Ejemplo 46: El compuesto número 182 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.43 (br s, 1H) , 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H) , 5.34 (m, 1H) , 3.96 (br m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.07 (m, 4H) , 2.72 (m, 4H) , 2.28 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.66 (m, 3H) , 1.12 (m, 2H) .
Ejemplo 47: El compuesto número 358 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 10.65 (s, 1H) , 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H) , 7.27 (dt, J= 10.1, 3.7 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 5.33 (q, J= 7.8 Hz, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 3.77-3.70 (m, 1H), 3.52 (t, J= 13.0 Hz, 2H) , 3.06 (q, J= 11.5 Hz, 1H) , 2.97 (q, J= 11.8 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J= 13.2, 8.0 Hz, 1H) , 2.54-2.47 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 3H) , 1.91-1.81 (m, 7H) , 1.71-1.66 (m, 5H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 48: El compuesto número 191 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (base libre, 400 MHz, DMSO-de) d 10.34 (s, 1H) , 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H) , 6.94 (dt, J= 10.4, 3.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.94-2.88 (m, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.72-2.66 (m, 2H) , 2.58-2.51 (m, 1H) , 1.82-1.75 (m, 4H) , 1.64-1.59 (m, 2H) , 1.43-1.33 (m, 2H) , 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 49: El compuesto número 199 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (base libre, 400 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H) , 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.17 (dt, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H) , 6.94 (t, J= 7.1 Hz, 1H) , 6.83 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 4.05 (q, J= 6.5 Hz, 2H) , 2.94-2.84 (m, 3H) , 2.63 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 1.97-1.83 (m, 3H) , 1.78-1.70 (m, 5H) , 1.62-1.58 (m, 4H) , 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 50: El compuesto número 318 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (base libre, 400 MHz, DMSO-de) d 10.35 (s, 1H) , 7.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.18 (dt, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H) , 6.94 (dt, J= 10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.02 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 2.82-2.77 (m, 4H) , 2.56-2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 1.84-1.72 (m, 5H) , 1.63-1.59 (m, 2H) , 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.04-0.94 (m, 2H) .
Ejemplo 51: El compuesto número 104 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (base libre, 400 MHz, DMSO-d6) d 1 . 14-7.68 (m, 2H) , 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.46- 7.42 (m, 1H) , 6.17-6.15 (m, 1H), 5.97-5.95 (m, 1H) , 2.95-2.76 (m, 4H) , 2.55 (s, 2H) , 2.36-2.28 (m, 1H) , 2.09-1.99 (m, 6H) , 1.87-1.81 (m, 1H) , 1.45 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H) , 0.55-0.51 (m, 1H) Ejemplo 52: El compuesto número 186 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.44 (br s, 1H) , 7.07-6.95 (m, 2H) , 6.85-6.82 (m, 1H) , (tt, J= 28.8, 18.1 Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 4H) , 3.74 (q, J= 5. 5 Hz, 1H) , 3.59-3.40 (m, 4H) , 2.98 (q, J= 10.8 Hz, 2H) , 2.07-1.93 (m, 8H) , 1.68 (d, J= 5. 5 Hz, 4H) .
Ejemplo 53: El compuesto número 275 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 9.25 (br s, 1H) , 7.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 4.11 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H) , 3.25-3.13 (m, 311), 2.31-2.23 (m, 2H) , 2.08-2.04 (m, 4H) , 1.85 (d, J= 13.7 Hz, 4H), 1.63 (d, J= 12.6 Hz, 1H) , 1.49-1.39 (m, 2H) , 1.34-1.29 (m, 2H) , 1.21 (m, 1H) Ejemplo 54: El compuesto número 258 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1H) , 9.20 (bs, 1H) , 7.30-7.15 (m, 2H) , 7.07-6.87 (m, 2H) , 3.65-3.35 (m, 5H) , 2.66-2.64 (m, 1H) , 2.40-2.30 (m, 3H) , 2.07-1.98 (m, 1H) , 1.92 (d, J= 14.7 Hz, 1H) , 1.79 (d, J= 14.3 Hz, 1H) , 1.68-1.51 (m, 3H) , 1.47-1.38 (m, 3H) , 1.27-1.20 (m, 1H) .
Ejemplo 55: El compuesto número 152 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (br s, 1H) , 7.04-6.93 (m, 2H), 6.84-6.80 ( , 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.47 (d, J= 12.1 Hz, 1H) , 3.40-3.38 (m, 1H) , 3.24-3.17 (m, 1H) , 3.06 (q, J= 11.3 Hz, 2H) , 2.19-2.11 (m, 2H) , 2.05 (d, J= 10.2 Hz, 2H) , 1.94 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.63 (d, J= 12.5 Hz, 1H) , 1.46-1.23 (m, 4H) , 1.17-1.07 (m, 1H) .
Ejemplo 56: El compuesto número 288 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.33 (br s, 1H) , 7.05-6.92 (m, 2H) , 6.85-6.80 (m, 1H) , 6.34- 6.31 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.33 (d, J= 13.4 Hz, 2H) , 3.83-3.74 (m, 1H) , 3.67-3.51 (m, 3H) , 2.95 (q, J= 11.0 Hz, 2H) , 2.07-1.85 (m, 8H) , 1.74-1.58 (m, 4H) , 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 57: El compuesto número 211 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN ?Y (400 MHz, DMSO-d6) d 7.65 (br s, 1H) , 7.06-6.95 (m, 2H) , 6.85-6.80 (m, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.81-3.71 (m, 5H) , 3.58 (d, J= 12.1 Hz, 2H) , 2.98-2.93 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 10H) , 1.65 (d, J= 7.4 Hz, 4H) .
Ejemplo 58: El compuesto número 156 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (br s, 1H) , 7.06-6.95 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 3.57-3.44 (m, 6H) , 2.97 (q, J= 11.1 Hz, 2H) , 2.08-2.02 (m, 4H) , 1.94 (d, J= 13.5 Hz, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H) .
Ejemplo 59: El compuesto número 181 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (br s, 1H) , 7.21 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H) , 3.47-3.21 (m, 3H) , 3.10-2.94 (m, 2H) , 2.66-2.40 (m, 3H) , 2.27 (s, 1H) , 1.96-1.83 (m, 4H) , 1.56-1.53 (m, 3H) , 1.42-1.33 (m, 3H) .
Ejemplo 60: El compuesto número 178 se sintetizó usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente. RMN 1ti ( A OO MHz, DMSO-d6) d 9.42 (br s, 1H) , 7.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 6.84-6,81 (m, 1H) , 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.1 Hz, 4H) ; 3.36-3.31 (m, 2H) , 3.20-3.11 (m, 3H) , 2.28-2.20 (m, 2H) , 2.07-2.00 (m, 4H) , 1.88 (d, J = 14.4 Hz 2H), 1.75-1.64 (m, 2H) , Ejemplo 61: Características físicas de los compuestos de las fórmulas (I y II) Se sintetizaron compuestos adicionales que tienen las estructuras mostradas en la Tabla 1 usando métodos conocidos y aquéllos descritos anteriormente.
Tabla 2. Características físicas de compuestos en la Tabla 1 Ejemplo 62: Ensayos Movilización funcional de calcio intracelular para determinar actividad de receptores muscarinicos: Se cultivaron células CHO que expresan receptores muscarinicos (Mi a M5) como monocapas en matraces de cultivo de tejido a 37 °C en una atmósfera humidificada que contiene C02 al 5% y se pasó cada 3-5 dias. El medio de crecimiento es medio eagles modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco número de catálogo 12430-054), que contiene hepes 25 mM y complementado con suero bovino fetal (Hyclone, número de catálogo SH30071.03), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM (GIBCO, número de catálogo 11140-050) , piruvato de sodio MEM lmM (GIBCO, número de catálogo 11360-070) y 100 unidades/ml de penicilina G y 100 µg/ml de estreptomicina (GIBCO, número de catálogo 15140-122). Las lineas de celular de receptor muscarinico recombinantes se cultivaron bajo presión antibiótica con un medio que contiene 25 µg/ml de zeocina y 500 µg/ml de G418 (Ml-CHO) , 4 µg/ml de puromicina, 50 µg/ml de zeocina y 2.5 µg/ml de blasticidina (M2 y M4-CHO) o 50 i µg/ml de zeocina y 4 µg/ml de puromicina (M3 y M5-CHO) . Las células se recolectan a 80-90% de confluencia usando Versene (GIBCO, número de catálogo 15040-066) , recolectado por centrifugación y sembrado 18-24 horas antes de correr el ensayo de calcio a una densidad de 5,000-10,000 células/cavidad en placas de 384 cavidades, de fondo claro, de pared oscura (BD Biocoat, poli-D-lisina, número de catálogo 356663) . El dia del experimento, las células se lavaron con un lavador de placa (Bioteck Instruments, ELX 405) usando amortiguador de baño NaCl 140 mM, KCl 4.5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, Hepes-Na 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4, con NaOH) que contiene Probenecid 1 mM. Luego, el tinte de calcio Fluo-3 (25 µl/cavidad de Fluo-3 AM a 4 µM, Molecular Probes F-1241, en el amortiguador de baño 1 que contiene Probenecid 1 mM) se adiciona a los 25 µl del baño 1 que permanece en cada cavidad después del lavado de placa y el tinte se carga a 37 °C en el incubador de cultivo de tejido durante 60-90 minutos. El tinte fluorescente se remueve usando el lavador de placa con baño 1 que contiene Probenecid 1 mM, dejando 25 µl/cavidad de esta solución después del lavado. De manera alternativa, se pueden cargar células con el indicador de calcio a partir de moléculas Devices (reactivos de ensayo de calcio 3, número de catálogo R7181) adicionando 5 µl de un tinte de solución 5X en el baño 1 que contiene Probenecid 1 mM (10 ml por matraz de tinte, número de catálogo R7182 para generar una solución 20X) a 20 µl del mismo amortiguador. Después de la carga durante 60 minutos, el experimento se puede correr sin dejar de remover el tinte. Los compuestos se preparan a una concentración de 2x veces en una placa de 96 cavidades (fondo redondo, Costar Corning, número de catálogo 3656) , al reconstituir los compuestos pre-goteados en el baño 1 que contiene Probenecid 1 mM. La concentración final de DMSO es de 0.5%, y la cantidad de DMSO se normaliza a través de la placa de ensayo. Para determinar una acción agonista de los compuestos en los receptores muscarinicos, los compuestos reconstituidos se adicionan (25 µl de compuesto/cavidad) a la placa de ensayo celular (que contiene 25 µl/cavidad) usando el sistema robótica multi-canal del instrumento FLIPR 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Para determinar una acción inhibitoria funcional de los compuesto en los receptores muscarinicos, se adicionan los compuestos reconstituidos (25 µl de compuesto/cavidad) a la placa de ensayo y se pre-incuba durante 15 minutos antes de adicionar 25 µl de Carbachol a 3X la EC80 para cada subtipos muscarinico. De manera alternativa, los compuestos se pueden co-aplicar de manera simultánea con el agonista. En ambos modos de ensayo, la fluorescencia se graba durante 60 segundos (longitud de onda de excitación es 488 nM y longitud de onda de emisión 540 nm) usando el instrumento FLIPR 3. La potencia, eficacia y selectividad de los compuestos muscarinicos se evaluó al detectar la actividad del compuesto a través de la familia completa (células Mi a M5) . Los compuestos también se detectaron para la actividad en otras proteínas tal como otras GPCR y canales iónicos para determinar la selectividad de los receptores M4. Los compuestos de la presente invención se encontraron que modulan los receptores muscarinicos Mi y/o M de forma selectiva con respecto a los otros tipos de receptor. Los ejemplos de actividades y eficacia de los compuestos muscarinicos de las fórmulas (I y II) en la modulación de los receptores Mi y M4 se muestran más adelante en la Tabla 2. La actividad de los compuestos para el receptor Mi y M4 se ilustra con "xxx" si la actividad se midió que es menos de 0.1 µM, "xx" si la actividad se midió que está entre 0.1 µM y 1.0 µM, y "x" si la actividad se midió que es mayor de 1.0 µM. La eficacia para la modulación de Ml y M4 se ilustra con "xxx" si la eficacia se calculó que es mayor de 85%, "xx" si la eficacia se calculó que está entre 85% y 65%, y "x" si la eficacia se calculó que es menos de 65%. Tabla 2. Actividades y eficacias de compuestos para modular los receptores Mi y M Otras modalidades Se va a entender que en tanto que la invención se ha descrito en unión con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se propone para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (71)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto de la fórmula (I),
  2. (I) o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Ri, R2/ R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo; Zi es -C(Q?)2-, -C(H)(Q?)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O; Z2 es N; L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -O-, -S(0)z-, -S (O) z- (C?-C ) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S(0)z N(Q2)- en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2; G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo biciclico o tricíclico de la Fórmula (III)
  3. (ID) en la cual, el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo y el grupo bicíclico o tricíclico están conectados a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y el grupo monocicloalifático, monocicloheteroalifático, bicíclico o tricíclico están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-0Q4, flúor, Q2, -C (0) -X2-alifático en el cual X2 está ausente, -O-, -NH- , -NQ2- , o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; el enlace r es un enlace individual o un doble enlace y cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 5-6 miembros; y está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2; Xi es -(CH2)i-, -0-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(0)-X2-alifático)- en el cual X2 está ausente, es -0-, -NH-, -NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; cada Qi es independientemente halo, -CN, -N02, -0Q2,
  4. -S(0)zQ2, -S(0)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(0)OQ2, -C(0)-Q2, -C(0)N(Q2)2, -C(0)N(Q2) (0Q2) , -N(Q2)C(0)-Q2, -N (Q2) C (0) N (Q2) 2 , -N (Q2) C (0) 0-Q2,
  5. -N(Q2) S (0) Z-Q2 o alifático que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 o Q3; cada Q2 es independientemente H, anillo alifático, cicloalifático, arilo, arilalquilo, heterocíclico o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3; cada Q3 es halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, S(0)zQ4, -N(Q )2, -C00Q4, -C(0)Q4, 0Q4, o C?-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, oxo, -CN, -N02, CF3, -0CF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH; cada Q es alifático, cicloalifático, arilo, aralquilo, heterocicloalifático, heteroaralquilo, o heteroarilo, cada uno que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2, O COOH; cada Q5 es un anillo heterocíclico que incluye con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, C?-C4alquilo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2 , COOH; cada i es independientemente 1, 2 ó 3 ; cada m y n es independientemente 1, 2, 3 ó 4 con la condición que m + n sea al menos 4; cada p es 0 ó 1; cada y es independientemente 0 ó 1; cada t es 1 a 4 ; y cada Z es independientemente 0 , 1 ó 2, para elaborar un medicamento para modular la actividad de un receptor muscarínico. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es un grupo monocicloalifático de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde G es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituido. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde G está opcionalmente sustituido con Q2 o -C(0)-X2-alifático, donde X2 está ausente, -O-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G está sustituido con alquilo, arilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, o alcoxiamino.
  6. 6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G se selecciona de
  7. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es un grupo monoheterocicloalifático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
  8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde G incluye al menos un átomo N.
  9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde G está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 y -C (O) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -O-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3.
  10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde G está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alcoxialcoxi-carbonilo, haloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo y cicloalcoxicarbonilo.
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G se selecciona de 10 15 20 25
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde G incluye al menos un átomo 0.
  13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es un grupo bicíclico opcionalmente sustituido de la fórmula (III) en la cual el anillo B está ausente.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde Xi es -(CH2)?-.
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde G es biciclo[2.2.1] eptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo[3.3.1] nonilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, o biciclo [2.2.1] heptanilo opcionalmente sustituido.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde G está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q2 y -C(0)-X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde Xi es -N(Q2)- o -N(C (0) -X2-alifático) , donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde G es un tropano opcionalmente sustituido.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el tropano está sustituido con Q2 y C (0) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el tropano está sustituido con alcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, o heterocicloalquilalcoxicarbonilo.
  21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde G se selecciona de
  22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z? es -C(0)-, -CH2-, -C(H)(Q?)-, -C(H)(Q5)-, -C(Q?)2-, -
  23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde Zi es -CH(Q?)- o -N(Q?)- y Qi es alquilcarbonilamino, alquilsulfanilamino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, haloarilcarbonilo, haloarilsulfonilo, alquiÍheteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, haloarilaminocarbonilo, alquiÍheteroarilsulfonilo, cianoalquilarilcarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heterobicicloarilcarbonilo, alquiÍheteroarilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbomlalquilo, alcoxiarilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilarilcarbonilo, haloalcoxiarilcarbonilo, o arilaminocarbonilo.
  24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde Zi es uno seleccionado de -CH2-, -C(O)-, -NH-, -O-,
  25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, halo, o alquilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cianoalquilarilo, alquilarilo, alquilsulfonilarilo, alquilcarbonilarilo, arilo, aminocarbonilarilo, alquilcarbonilaminoarilo, cicloalquenilo, o alcoxiarilo opcionalmente sustituido.
  26. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, halo, metilo,
  27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, o R2 y R3 forman conjuntamente un oxo.
  28. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno.
  29. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde p es 0.
  30. 30. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde m y n son ambos 2.
  31. 31. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en donde L es un enlace o un grupo alifático opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2.
  32. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde L es un enlace.
  33. 33. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde L es un grupo alifático opcionalmente sustituido con 1-
  34. 34. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto modula selectivamente un receptor muscarínico Mi o M4.
  35. 35. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para tratar o reducir la severidad de una enfermedad mediada por receptores muscarínicos en un mamífero.
  36. 36. Uso de conformidad con la reivindicación 35, en donde el receptor muscarínico es Mi o M4.
  37. 37. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de patologías derivadas del SNC que incluyen trastornos cognitivos, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tal como demencia vascular, psicosis asociada con transtornos del SNC incluyendo esquizofrenia, manía, trastornos bipolares, condiciones de dolor que incluyen síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, trastornos periféricos tal como reducción de presión intra-ocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca que incluyen síndrome de Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, o perturbaciones del Gl y curación de heridas.
  38. 38. Compuesto de la fórmula (I) (D o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque cada uno de Ri, R2, R3 es independientemente Qi o Q2, o R2 y R3 forman conjuntamente oxo; Zi es -C(Q?)2-, -C(H)(Q?)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q?)-, -N(Q2)-, u O; Z2 es N; L es un enlace, un grupo alifático, C3-C6cicloalifático, -0-, -S(0)z-, -S (0) z- (C?-C4) alquilo-, C(0)N(Q2)-, o -S(0)z N(Q2)- en el cual el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2; G es un grupo monocicloalifático, un grupo monocicloheteroalifático, adamantilo, o un grupo bicíclico o triciclico de la Fórmula (III) (III) en la cual, el grupo monocicloalifático, el grupo monocicloheteroalifático, el adamantilo y el grupo biciclico o tricíclico están conectados a L mediante cualquier átomo de anillo incluyendo aquéllos en Xi y el anillo B, y el grupo monocicloalifático, monocicloheteroalifático, bicíclico o triciclico están opcionalmente sustituidos con 1-3 de oxo, =N-0Q4, flúor, Q2, -C (0) -X2-alifático en el cual X2 está ausente, -0-, -NH-, -NQ2-, o -S (0) z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; el enlace r es un enlace individual o un doble enlace y cuando el anillo B está presente, el enlace r está fusionado con B; el anillo B, cuando está presente, es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 5-6 miembros; y está opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi, o Q2; Xi es -(CH2)i-, -0-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(0)-X2-alifático)- en el cual X2 está ausente, es -0-, -NH-, -NQ2-, o -S(0)z- y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3; cada Qi es independientemente halo, -CN, -N02, -0Q2, -S(0)zQ2, -S(0)2N(Q2)2, -N(Q2)2, -C(0)0Q2, -C(0)-Q2, -C(0)N(Q2)2, -C(0)N(Q2) (0Q2), -N(Q2)C(0)-Q2, -N (Q2) C (0) N (Q2) 2, -N (Q2) C (0) 0-Q2, -N (Q2) S (0) Z-Q2 o alifático que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 o Q3; cada Q2 es independientemente H, anillo alifático, cicloalifático, arilo, arilalquilo, heterocíclico o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3; cada Q3 es halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, -S(0)2Q4, -N(Q4)2, -C00Q4, -C(0)Q , 0Q4, o C?-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, oxo, -CN, -N02, CF3, -0CF3, -OH, -SH, -S(0)zH, -NH2, o -COOH; cada Q4 es alifático, cicloalifático, arilo, aralquilo, heterocicloalifático, heteroaralquilo, o heteroarilo, cada uno que incluye opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2, o COOH; cada Q5 es un anillo heterociclico sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, C?~ Calquilo, oxo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SH, -S(0)zH, -NH2, COOH; cada i es independientemente 1, 2 ó 3; cada m y n es independientemente 1, 2, 3 ó 4 con la condición que m + n sea al menos 4; cada p es 0 ó 1; cada y es independientemente 0 ó 1; cada z es independientemente 0, 1 ó 2 cada t es 1 a 4; y con la condición que cuando Zi es -CH2- o -N(CH3)-, L es un enlace, y G es un grupo monocicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo monocicloheteroalifático opcionalmente sustituido, o un grupo norbornanilo, el sustituyente Ri es diferente de H; L es -C(0)-CH2- y Zi es -N(Q?)- donde Qi es -S(0)2-fenilo opcionalmente sustituido; el sustituyente Ri es diferente de H; L es -S (0)2- (C?-C ) alquilo- y Zx es -CH2-, el sustituyente Ri es diferente de H; L es -S (O) 2- (C?-C4) alquilo- y R2 y R3 forman =0, Zi es -N(Q?)-, donde Qi es alifático o -S (O) 2-alifático, el sustituido Ri es diferente de H; L es alifático, y R y R3 forman =0, y Zi es -N(Q?)-, donde Qi es alifático y G es un grupo monocicloheteroalifático sustituido, el sustituyente Ri es diferente de H.
  39. 39. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque G es un grupo monocicloalifático de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido.
  40. 40. Método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque G es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituido .
  41. 41. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque G está opcionalmente sustituido con Q2 o -C (O) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3.
  42. 42. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque G está sustituido con alquilo, arilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, o alcoxiamino.
  43. 43. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque G se selecciona de
  44. 44. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque G es un grupo monoheterocicloalifático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
  45. 45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque G incluye al menos un átomo N.
  46. 46. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque G está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de Q2 y -C (O) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -O-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de Q3.
  47. 47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque G está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alcoxialcoxi-carbonilo, haloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo y cicloalcoxicarbonilo .
  48. 48. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque G se selecciona de
  49. 49. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque G es un grupo bicíclico opcionalmente sustituido de la fórmula (III) en la cual el anillo B está ausente.
  50. 50. Método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Xi es -(CH2)i~.
  51. 51. Método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque G es biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [2.2.2] octilo, o biciclo [2.2.1] heptanilo opcionalmente sustituido .
  52. 52. Método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque G está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q2 y -C (0) -X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  53. 53. Método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque Xi es -N(Q2)- o -N (C (0) -X2-alifático) , donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  54. 54. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque G es un tropano opcionalmente sustituido .
  55. 55. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el tropano está sustituido con Q2 y C(0)-X2-alifático, donde X2 está ausente, -0-, -NH-, o -NQ2-, y el grupo alifático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Q3.
  56. 56. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el tropano está sustituido con alcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, o heterocicloalquilalcoxicarbonilo.
  57. 57. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque G se selecciona de
  58. 58. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Zi es -C(O)-, -CH2-, -C(H) (Qi)-, C(H)(Q5)-, -C(Q?)2-, -NH-, o -N(Q?)-.
  59. 59. Método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Zi es -CH(Q?)- o -N(Q?)- y Qi es alquilcarbonilamino, alquilsulfanilamino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, haloarilcarbonilo, haloarilsulfonilo, alquilheteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, haloarilaminocarbonilo, alquilheteroarilsulfonilo, cianoalquilarilcarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heterobicicloarilcarbonilo, alquiÍheteroarilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, haloalcoxicarbónilo, alquilarilcarbonilo, haloalcoxiarilcarbonilo, o arilaminocarbonilo.
  60. 60. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque Zi es uno seleccionado de -CH2-, -C(O)-, -NH-, -O-,
  61. 61. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri se selecciona de hidrógeno, halo, o alquilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cianoalquilarilo, alquilarilo, alquilsulfonilarilo, alquilcarbonilarilo, arilo, aminocarbonilarilo, alquilcarbonilaminoarilo, cicloalquenilo, o alcoxiarilo opcionalmente sustituido.
  62. 62. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Ri se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, 10 15 20 25
  63. 63. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, o R2 y R3 forman conjuntamente un oxo.
  64. 64. Método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque R2 y R3 son ambos hidrógeno.
  65. 65. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque p es 0.
  66. 66. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque m y n son ambos 2.
  67. 67. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-66, caracterizado porque L es un enlace o un grupo alifático opcionalmente sustituido con 1-3 de oxo, Qi o Q2.
  68. 68. Método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque L es un enlace.
  69. 69. Método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque L es -CH2-.
  70. 70. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se seleccionada a partir de
  71. 71. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 38 o 70 y un portador farmacéutico.
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