JPWO2003095427A1

JPWO2003095427A1 - スピロ環化合物

Info

Publication number: JPWO2003095427A1
Application number: JP2004508514A
Authority: JP
Inventors: 秀次齋藤; 梅宮　広樹; 広樹梅宮; 洋一郎須賀; 佐藤　正和; 正和佐藤; 直也川島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-05-09
Publication date: 2005-09-15
Also published as: WO2003095427A1; AU2003235912A1

Abstract

式（１）［式中、式（２）で表される基は、式（３）〜（７）｛式中、Ｂはハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基等からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基でで置換していてもよい、ベンゼン環等を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を示し、｝Ｒ３は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基等が置換してもよいＣ１−６アシル基等を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基を示し、−Ｘ１−Ｘ２−は、式（８）〜（１２）（式中、Ｒ５は水素原子、Ｃ３−６環状アルキル基等を示す。）で表される基を示し、Ｗはシクロオクチル基、シクロオクチル基置換Ｃ１−３アルキル基、または（１−ヒドロキシシクロオクチル）置換Ｃ１−３アルキル基を示し、ｍは０〜３の整数を示す。］で表されるスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。

Description

技術分野
本発明は、ノシセプチンアンタゴニストとして鎮痛効果を示す新規なスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
背景技術
鎮痛薬はその主作用により中枢性鎮痛薬と末梢性鎮痛薬に分けられ、前者はさらに麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬に大別される。
麻薬性鎮痛薬及び非麻薬性鎮痛薬は強力な鎮痛作用を示すが、副作用として呼吸抑制作用、悪心、嘔吐、便秘、排尿困難等の症状が現れ、麻薬性鎮痛薬においては身体・精神依存性を有している。
また、麻薬性鎮痛薬や解熱性鎮痛薬では有効な鎮痛作用を示さない神経の損傷・機能障害による疼痛に対する優れた鎮痛薬は見出されていない。
１９９５年に単離・構造決定された１７個のアミノ酸からなるペプチドであるノシセプチン（または、ＯｒｐｈａｎｉｎＦＧ）は、従来のオピオイド受容体に対する親和性が弱く、従来のオピオイドリガンドが結合しないＯＲＬ−１（ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＬｉｋｅ−１）受容体と高い親和性を示し、痛みを誘発あるいは増幅する内因性リガンドであることが知られている。
また、モルヒネの鎮痛作用と耽溺性の発現が、オピオイド受容体のサブタイプの１つであるμ受容体に対する高い親和性であることを考え合わせるとノシセプチンアンタゴニストは麻薬性鎮痛薬や解熱性鎮痛薬とは異なる新しい鎮痛薬として有用である。
ノシセプチンアンタゴニストとしてアミド誘導体（ＷＯ９９／４８４９２）、２−オキソイミダゾール誘導体（ＷＯ９８／５４１６８）、４−オキソイミダゾリジン−２−スピロ−含窒素複素環式化合物（ＷＯ００／３４２８０）、４−オキソイミダゾリジン−２−スピロ−含窒素複素環式化合物（ＷＯ０１／９６３３７）、スピロ化合物（ＷＯ０２／２６７１４）などが知られているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。
発明の開示
本発明は、ノシセプチンアンタゴニストとして優れた鎮痛効果を示す化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）で表されるスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩が、ノシセプチンアンタゴニストとして優れた阻害活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
▲１▼式（１）

［式中、式（２）

で表される基は、式（３）〜（７）

｛式中、Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１−５アルキル基置換アミノ基、Ｃ_１−６アシル基置換アミノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい（ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基もしくはＣ_１−５アルキルスルホニル基が置換していてもよい））を示す。｝で示される基を示し、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、カルボキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルキル基で置換してもよいＣ_３−８環状アルキル基、または、（Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５アルコキシ基及びシアノ基）からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つ以上の基で置換してもよい芳香族環基を示し、
あるいはＲ^１とＲ^２が一緒になって形成するＣ_１−５アルキル基が置換してもよいＣ_３−６環状アルキル基、または、Ｃ_１−５アルキル基が置換してもよい１個の酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む４〜６員環の複素環を示し、
Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基が置換してもよいＣ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基またはＣ_１−５アルキルスルホニル基を示し、
Ｒ^４は水素原子またはＣ_１−５アルキル基を示し、
−Ｘ^１−Ｘ^２−は、式（８）〜（１２）

（式中、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_３−６環状アルキル基、フェニル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_４−７環状アルキルカルボニル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ_１−５アルキルスルホニル基、または、シアノ基もしくはカルバモイル基が置換してもよいＣ_１−５アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｗはシクロオクチル基、シクロオクチル基置換Ｃ_１−３アルキル基、または（１−ヒドロキシシクロオクチル）置換Ｃ_１−３アルキル基を示し、
ｍは０〜３の整数を示す。］で表されるスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲２▼式（２）が式（３）で表される基である▲１▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲３▼式（３）においてＢが、ハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、
Ｒ^１及びＲ^２が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルキル基で置換してもよいＣ_３−８環状アルキル基、または、（Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子及びＣ_１−５アルコキシ基）からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つが置換してもよい芳香族環である▲２▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲４▼式（３）において、Ｒ^１がＣ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基またはＣ_３−８環状アルキル基を示し、Ｒ^２が水素原子である▲３▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲５▼式（３）において、Ｒ^１が、Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つが置換してもよい、（ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環またはチアジアゾール環）を示し、Ｒ^２が水素原子である▲３▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲６▼式（３）において−Ｘ^１−Ｘ^２−が、式（８）で表される基であり、Ｂはベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）である▲４▼または▲５▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲７▼式（３）において、−Ｘ^１−Ｘ^２−が、式（９）〜（１２）のいずれかで表される基であり、Ｂはベンゼン環である▲２▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲８▼式（３）において、−Ｘ^１−Ｘ^２−が、式（１０）であり、Ｂはベンゼン環である▲４▼または▲５▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
▲９▼Ｒ^５が水素原子、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはＣ_１−５アルキルスルホニル基である▲６▼のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、

に許容される塩、

基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、

に許容される塩、

的に許容される塩、

に許容される塩、

基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキ

される塩、

的に許容される塩、

に許容される塩、

基）からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、Ｒ^３が水素原子またはＣ_１−５アルキル基であ

的に許容される塩、

に許容される塩、

基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、Ｒ^３が水素原子またはＣ_１−５アルキル基である

に許容される塩、
である。
発明を実施するための最良の形態
本発明でハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ_１−５アルキル基とは、炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、１−ペンチル基、１−エチルプロピル基などがあげられる。
Ｃ_１−５アルコキシ基とは、炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、１−ペンチルオキシ基などがあげられる。
Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基とは、炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が置換した炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、１−メチルプロポキシメチル基、１，１−ジメチルエトキシメチル基、１−ペンチルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、１−（プロポキシ）エチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、１−（１−メチルプロポキシ）エチル基、１−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル基、１−（１−ペンチルオキシ）エチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−プロポキシエチル基、２−（イソプロポキシ）エチル基、２−（１−メチルプロポキシ）エチル基、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル基、２−（１−ペンチルオキシ）エチル基、１−メトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、１−メトキシブチル基、２−メトキシブチル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−エトキシブチル基、５−メトキシペンチル基などがあげられる。
Ｃ_１−６アシル基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、２−メチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基などがあげられる。
Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、１−ペンチルオキシカルボニル基などがあげられる。
Ｃ_１−５アルキル基置換アミノ基とは、炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が１個もしくは２個置換したアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、１−ペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（１−プロピル）アミノ基、ジ（イソプロピル）アミノ基、ジ（イソブチル）アミノ基、エチル（メチル）アミノ基、メチル（１−プロピル）アミノ基、エチル（１−プロピル）アミノ基、メチル（１−ペンチル）アミノ基などがあげられる。
Ｃ_１−６アシル基置換アミノ基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアシル基１個置換したアミノ基を意味し、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、２−メチルプロパノイルアミノ基、３−メチルブタノイルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基などがあげられる。
Ｃ_１−５アルキルスルホニル基とは、炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が置換したスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、１−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、１−ペンチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基などがあげられる。
ヒドロキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基とは、ヒドロキシ基が１個置換した炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基などがあげられる。
カルボキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基とは、カルボキシ基が１個置換した炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、２−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−（２−カルボキシエチル）プロピル基などがあげられる。
Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基置換Ｃ_１−５アルキル基とは、炭素原子数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基が１個置換した炭素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、１−メチルプロポキシカルボニルメチル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニルメチル基、１−ペンチルオキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、１−プロポキシカルボニルエチル基、１−イソプロポキシカルボニルエチル基、１−（１−メチルプロポキシカルボニル）エチル基、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）エチル基、１−（１−ペンチルオキシカルボニル）エチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−プロポキシカルボニルエチル基、２−イソプロポキシカルボニルエチル基、２１−（１−メチルプロポキシカルボニル）エチル基、２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）エチル基、２−（１−ペンチルオキシカルボニル）エチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、４−エトキシカルボニルブチル基、５−メトキシカルボニルペンチル基、４−エトキシカルボニルペンチル基などがあげられる。
Ｃ_３−８環状アルキル基とは、炭素原子数３〜８個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられる。
芳香族環基とは、芳香族六員環もしくは芳香族五員環であり、例えば、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、オキサヂアゾール環、チアジアゾール環などがあげられる。
Ｃ_３−６環状アルキル基とは、炭素原子数３〜６個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
１個の酸素原子、硫黄原子、または、窒素原子を含むＲ^１とＲ^２が一緒になって形成する４〜６員環の複素環とは、例えば、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、チオラン環、ピロリジン環などがあげられる。
Ｃ_４−７環状アルキルカルボニル基とは、炭素原子数３〜６個の環状アルキル基が１個置換したカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などがあげられる。
シクロオクチル基置換Ｃ_１−３アルキル基とは、シクロオクチル基が１個置換した炭素原子数１〜３個のアルキル基を意味し、例えば、シクロオクチルメチル基、１−シクロオクチルエチル基、２−シクロオクチルエチル基、１−シクロオクチルプロピル基、２−シクロオクチルプロピル基、３−シクロオクチルプロピル基などがあげられる。
ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環を基本骨格とする環Ｂは、縮合環Ａを形成する際、例えば、以下に示す位置で縮合する。

本発明の化合物（１）は、例えば、下記に示す方法により製造することができる。
Ａ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）［式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−ＮＨ−ＣＨ_２−、またはＮ（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ^１）−ＣＨ_２−（式中、Ｐ^１はＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６環状アルキル基である。）であり、Ｂ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。］で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ａ−１）〜（１ａ−３）は、反応式（Ａ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ａ）

（反応式中、Ｂ、Ｐ^１、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義であり、ｎは０から３の整数を表す。）
すなわち、アセトニトリル化合物（Ａ１）とジクロロ化合物（Ａ２）を塩基存在下反応させることによりシアノピペリジン化合物（Ａ３）を製造することができる。
本反応で使用する塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）などがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
シアノピペリジン化合物（Ａ３）のシアノ基を還元することによりアミノメチルピペリジン化合物（Ａ４）を製造することができる。
本還元反応は、シアノ基をアミノメチル基へ誘導する一般的な還元反応であり、還元剤としては、例えば、テトラヒドロホウ素化ナトリウム、テトラヒドロホウ素化リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、トリクロロシリルヒドリドなどが挙げられる。
また、本反応は、溶媒中で行うことが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒および試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質および反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いで、アミノメチルピペリジン化合物（Ａ４）とカルボニル化合物（Ａ５）を酸存在下環化反応させることにより本発明の化合物（１ａ−１）を製造することができる。
本環化反応で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
アミノメチルピペリジン化合物（Ａ４）をカルボン酸化合物（Ａ６）でアミド化後、オキシ塩化リン存在下分子内環化反応することにより生成する不飽和結合を還元することにより、本発明の化合物（１ａ−２）を製造することができる。
前記アミド化反応とは、カルボン酸とアミンとの一般的なアミド化反応であり、例えば、縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
縮合剤としては、例えば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、クロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリド化合物、ジフェニルフォスファイト、ジフェニルフォスフォリルクロリドなどのリン化合物、トリフェニルフォスフィン−ジエチルアザジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
前記分子内環化反応は、五酸化二リンなどの添加により反応を加速することができる。
また、本反応は酸存在下で環化させることができる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
前記還元反応としては、例えば、テトラヒドロホウ素化ナトリウム、テトラヒドロホウ素化リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、トリクロロシリルヒドリド、亜鉛、鉄、アルミニウム、ナトリウムアマルガム、亜鉛アマルガム、蟻酸などの還元剤を用いる還元、リチウム−アンモニア還元、接触還元などがあげられる。
また、本反応は、溶媒中で行うことが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒および試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質および反応条件によって適宜選択することが好ましい。
さらに、アミノメチルピペリジン化合物（Ａ４）とカルボン酸化合物（Ａ７）から前記アミド化反応を適用することにより製造することができるアミド化合物（Ａ８）を酸存在下パラホルムアルデヒド、ホルマリンなどのホルムアルデヒドを発生あるいは含有する試薬と反応させることにより本発明の化合物（１ａ−３）を製造することができる。
本反応で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
Ｂ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）（式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｂ）は、反応式（Ｂ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｂ）

（反応式中、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同意義であり、Ｒ^１１はＣ_１−５アルキル基であり、Ｘ^１１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などである。）
すなわち、アセタール化合物（Ｂ１）をメタル化剤を用いてメタル化し、さらにカルボニル化合物（Ａ３）と反応させることによりアルコール化合物（Ｂ２）を製造することができる。
本反応で使用するメタル化剤としては、例えば、アルカリ金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、マグネシウムなど）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）などがあげられる。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いで、アルコール化合物（Ｂ２）を脱アセタール化することにより環状ヘミアセタール化合物（Ｂ３）を製造することができる。
本脱アセタール化反応は、一般的な酸存在下における脱アセタール化反応であり、使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
引き続き、環状ヘミアセタール化合物（Ｂ３）をルテニウムを用いた酸化反応によりラクトン化合物（Ｂ４）を製造することができる。
ルテニウムを用いた酸化反応で使用する酸化剤としては、例えば、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、三塩化ルテニウム−次亜塩素酸ナトリウムなどがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
最後にラクトン化合物（Ｂ４）とジクロロ化合物（Ａ２）を塩基存在下反応させることにより本発明の化合物（１ｂ）を製造することができる。
本反応で使用する塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）などがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
Ｃ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）（式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−Ｏ−ＣＨ_２−であり、Ｂ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｃ）は、反応式（Ｃ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｃ）

（反応式中、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同意義である。）
すなわち、反応式（Ａ）で製造することができるシアノピペリジン化合物（Ａ３）を濃硫酸−メタノールと反応させることにより、エステル化合物（Ｃ１）を製造することができる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いでカルボン酸エステル化合物（Ｃ１）のカルボキシ基を還元することによりヒドロキシメチルピペリジン化合物（Ｃ２）を製造することができる。
本還元反応は、シアノ基をアミノメチル基へ誘導する一般的な還元反応であり、還元剤としては、例えば、テトラヒドロホウ素化ナトリウム、テトラヒドロホウ素化リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、トリクロロシリルヒドリドなどが挙げられる。
また、本反応は、溶媒中で行うことが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒および試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質および反応条件によって適宜選択することが好ましい。
最後にヒドロキシメチルピペリジン化合物（Ｃ２）とカルボニル化合物（Ａ３）を反応式（Ａ）で示した環化反応を適用することにより本発明の化合物（１ｃ）を製造することができる。
Ｄ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）（式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｄ）は、反応式（Ｄ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｄ）

（反応式中、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１１及びｎは前記と同意義である。）
すなわち、アルコール化合物（Ｄ１）とピペリドン化合物（Ｄ２）を反応式（Ｂ）で示したメタル化反応を適用することによりジオール化合物（Ｄ３）を製造することができる。
次いでジオール化合物（Ｄ３）を酸化的環化反応させることにより本発明の化合物（１ｄ）を製造することができる。
本反応において使用する酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、メタホウ酸ナトリウム、ペルオキシホウ酸ナトリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカルなどがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
Ｅ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）（式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｅ）は、反応式（Ｅ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｅ）

（反応式中、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同意義である。）
すなわち、本発明の化合物（１ｅ）は、ケトン化合物（Ｅ１）を反応式（Ｂ）で示したジクロロ化合物（Ａ２）を用いた環化反応を適用することにより本発明の化合物（１ｅ）を製造することができる。
Ｆ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（４）（式中、Ｒ^３は水素原子である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｆ）は、反応式（Ｆ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｆ）

（反応式中、Ｂ、ｍ及びｎは前記と同意義である。）
すなわち、本発明の化合物（１ｆ）は、アミン化合物（Ｆ１）とピペリドン化合物（Ｄ２）を反応式（Ａ）で示した環化反応を適用することにより製造することができる。
Ｇ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（５）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｇ）は、反応式（Ｇ）に示した方法により製造することができる。
反応式（Ｇ）

（反応式中、Ｂ及びｎは前記と同意義である。）
すなわち、本発明の化合物（１ｇ）は、アセチル化合物（Ｇ１）とピペリドン化合物（Ｄ２）をピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの２級アミン存在下反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、前記２級アミン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
Ｈ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（６）（式中、Ｒ^３は水素原子である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｈ）は、反応式（Ｈ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｈ）

（反応式中、Ｂ、Ｒ^４、Ｘ^１１及びｎは前記と同意義であり、Ｘ^２１はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基である。）
すなわち、アミン化合物（Ｈ１）と１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピペリジンを酸存在下反応させた後、一般的なグリニャール試薬の調整方法によりアリール化合物（Ｈ２）から調整したグリニャール試薬を反応させることによりアミノピペリジン化合物（Ｈ３）を製造することができる。
前記反応で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、前記した酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。前記グリニャール試薬を用いる反応で使用する溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いで反応式（Ｂ）で示したメタル化反応を適用することにより、アミノピペリジン化合物（Ｈ３）をメタル化による分子内環化反応させることにより環化化合物（Ｈ４）を製造することができる。
引き続き、環化化合物（Ｈ４）の不飽和結合の水素化、ｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することによりスピロピペリジン化合物（Ｈ５）を製造することができる。
前記不飽和結合の水素化とは、接触還元などの不飽和炭素二重結合を水素化する定法を適用することができる。
また、前記ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護とは、窒素原子に置換したｔ−ブトキシカルボニル基を酸存在下脱離させる定法を適用することができる。
最後にスピロピペリジン化合物（Ｈ５）とシクロオクタノン、またはシクロオクチル基が置換した炭素原子数１〜３個のアルカナール化合物を還元的アルキル化反応させることにより本発明の化合物（１ｈ）を製造することができる。
本反応は、カルボニル化合物を用いて２級アミン化合物をアルキル化する一般的な還元的アルキル化反応であり、使用する還元剤としては、例えば、テトラヒドロホウ素化ナトリウム、テトラヒドロホウ素化リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、トリクロロシリルヒドリド、接触還元などがあげられる。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
本反応においては、反応温度、使用する溶媒および試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質および反応条件によって適宜選択することが好ましい。
Ｉ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（７）（式中、Ｒ^３は水素原子である。）で表される基であり、Ｗはシクロオクチル基が置換した炭素原子数０から３個のアルキル基で表される基である本発明の化合物（１ｉ）は、反応式（Ｉ）に示す方法により製造することができる。
反応式（Ｉ）

（反応式中、Ｂ、Ｘ^２１及びｎは前記と同意義であり、Ｒ^２１はＣ_１−５アルキル基である。）
すなわち、エステル化合物（Ｉ１）とニトロ化合物（Ｉ２）を塩基存在下反応させることによりニトロエステル化合物（Ｉ３）を製造することができる。
本反応で使用する塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）などがあげられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いでニトロエステル化合物（Ｉ３）のニトロ基の還元と分子内ラクタム化反応を連続して行いラクタム化合物（Ｉ４）を製造することができる。
前記ニトロ基の還元とは、芳香環に置換したニトロ基をアミノ基へ変換する一般的な還元反応であり、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として使用する接触還元、鉄、スズなどを使用する還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを使用する還元、テトラヒドロホウ素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを使用する還元が挙げられる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
ラクタム化合物（Ｉ４）のｔ−ブトキシカルボニル基を反応式（Ｈ）で示した脱保護反応を適用することによりピペリジン化合物（Ｉ５）を製造することができる。
最後にピペリジン化合物（Ｉ５）を反応式（Ｈ）で示した還元的アルキル化反応を適用することにより本発明の化合物（１ｉ）を製造することができる。
Ｊ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（３）［式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−は、−Ｎ（Ｒ^５）−ＣＨ_２−（式中、Ｒ^５は、環状アルキル基、フェニル基、シアノ基もしくはカルバモイル基が置換してもよいＣ_１−５アルキル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_４−７環状アルキルカルボニル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはＣ_１−５アルキルスルホニル基である。）で表される基である。］で表される基である本発明の化合物は、Ｒ^５が水素原子である相当する本発明の化合物（１）の窒素原子に結合した水素原子を上記Ｒ^５に置換することにより製造することができる。
本置換反応は、窒素原子をアルキル化、アシル化、アルコキシカルボニル化、カルバモイル化およびスルホニル化する一般的な置換反応である。
Ｋ）本発明の化合物（１）において、式（２）で表される基が式（４）、（６）及び（７）［式中、Ｒ^３が、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基が置換してもよいＣ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基またはＣ_１−５アルキルスルホニル基を示す。］で表される基である本発明の化合物は、Ｒ^３が水素原子である相当する本発明の化合物に反応式（Ｊ）で示した置換反応を適用することにより製造することができる。
Ｌ）本発明の化合物（１）において、Ｗがシクロオクチル基、またはシクロオクチル基が置換したＣ_１−５アルキル基である本発明の化合物は、本発明の化合物（１）のＷが水素原子である化合物を前記（Ｈ）に示した還元的アルキル化反応を適用することにより製造することができる。
本発明の化合物（１）のＷが水素原子である化合物は、ジクロロ化合物（Ａ２）あるいはカルボニル化合物（Ｄ２）を用いる前記製造法において、ジクロロ化合物（Ａ２）及びカルボニル化合物（Ｄ２）のシクロオクチル基またはシクロオクチルが置換した炭素原子数０〜３個のアルキル基を、窒素原子の保護基として一般的に用いられる置換基に変換した化合物を使用し、相当する製造法を適用することにより製造することができる。
窒素原子の保護基として一般的に用いられる置換基としては、例えば、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカクルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｍ）Ｗが（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル基である本発明の化合物は、本発明の化合物（１）のＷが水素原子である化合物と１−オキサ−スピロ［２．７］デカンを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
また、本反応において反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。以下に試験例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
試験例［ＯＲＬ−１受容体結合実験］
ＯＲＬ−１受容体結合実験はＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ８（１９９７）に掲載された方法に従って行った。受容体はヒトＯＲＬ−１を発現させたＣＨＯ細胞膜を用いた。ＯＲＬ−１受容体発現ＣＨＯ細胞膜はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎより購入した。ヒトＯＲＬ−１受容体を発現させたＣＨＯ細胞を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。沈査をタンパク質濃度２５μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．５ｍｌ、１２．５μｇタンパク）を［^１２５Ｉ］ノシセプチン（最終濃度０．０８ｎＭ）と２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。１μＭのノシセプチン存在下における結合量を非特異的結合とし、１μＭノシセプチン非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、［^１２５Ｉ］ノシセプチンと同時に膜標品に添加した。０．１ｎＭ〜１μＭの濃度での抑制曲線からＩＣ_５０値を算出した。阻害活性の結果を表１に示す。

実施例１
２−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
（１）４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン
シクロオクチルカルボキシアルデヒド（７．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０５ｍｌ）溶液にシアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１０．１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３．４ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で０．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、無色油状の表題化合物（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．４０−２．２６（１７Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）
（２）４−アセチルアミノメチル−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン
水素化リチウムアルミニウム（４．２ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン（２２．５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に少量の氷を加え、セライト濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣のうち、１０．６ｇをジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解後、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウ）、濾過、濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製、再結晶（ｎ−ヘキサン）することにより、無色結晶の表題化合物（１２．０ｇ）を得た。
融点：９８〜９９℃
（３）２−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
４−アセチルアミノメチル−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（６．０ｍｌ）及び濃硫酸（４．０ｍｌ）の混合物を室温で２６時間攪拌した。反応液に氷、２０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ）、濾過、濃縮した。得られた残渣に４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取、乾燥することにより、無色結晶の表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
融点：２２５−２２９℃（分解）
実施例２（化合物１）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例１の製造法で得た２−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、５．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、黄色油状の表題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．９０（１７Ｈ，ｍ），１．９９−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ）
実施例３（化合物２）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に室温で１２Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加え、３０分間攪拌後、析出物を濾取、乾燥することにより、無色粉末の表題化合物（１．９ｇ）を得た。
融点：３００℃以上
参考例１
（１）Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン
シクロオクチルカルボキシアルデヒド（３０．１ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（１８．８ｇ、１７９．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．９ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、室温で０．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．５ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製することにより、無色油状の表題化合物（３１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１２−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．１０−２．７８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
（２）Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）アミン
Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（２５．０ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（５０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、黄色油状の表題化合物（２５．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０９−１．７８（１５Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例４
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
（１）４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン
６０％水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に２−フルオロフェニルアセトニトリル（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌後、Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）アミン（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を加え、１．７５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより、黄色油状の表題化合物（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．２０−１．８０（１４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
（２）１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を室温で水素化リチウムアルミニウム（０．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）懸濁液に加え、更に６０〜６５℃で２時間加熱攪拌した。反応液に氷冷下少量の氷を加え、セライト濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣にギ酸エチル（１３ｍｌ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣を実施例１−（３）に準拠して環化反応、実施例２に準拠して脱ホルミル化することにより、本発明の化合物、１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を得た。
（３）１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例３に準拠し、塩酸塩にすることにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例５
実施例４−（１）及び（２）の製造法に準拠し、２−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに４−フルオロフェニルアセトニトリル、３−フルオロフェニルアセトニトリル、２−クロロフェニルアセトニトリル、４−クロロフェニルアセトニトリル、３−クロロフェニルアセトニトリル、２−ブロモフェニルアセトニトリル、３−ブロモフェニルアセトニトリル、２−メチルフェニルアセトニトリル、３−メチルフェニルアセトニトリル、４−メチルフェニルアセトニトリル、４−メトキシフェニルアセトニトリル、２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル、２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル、３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル、２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル、２，５−ジメチルフェニルアセトニトリル、３，５−ジメチルフェニルアセトニトリル、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、４−フェニルフェニルアセトニトリル及び２−シアノメチルナフタレンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。更に実施例４（３）の製造法に準拠し、塩酸塩とした本発明の化合物を得た。
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２０−１．９０（１５Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄＪ＝３，９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｔＪ＝３，９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄＪ＝６，９Ｈｚ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−８−フルオロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｔＪ＝３，９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄＪ＝６，９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄＪ＝３，１１Ｈｚ），９．７１（１Ｈｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−クロロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄＪ＝２，８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ），９．８３（１Ｈｂｒｏａｄｓ），９．９６（１Ｈｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄＪ＝２，９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−８−クロロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈｂｒｏａｄｓ），１０．１５（１Ｈｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−ブロモ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２７０℃以上（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−８−ブロモ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２７０℃以上（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−８−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．６５（２７Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），１０．０４（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１０−１．８０（１７Ｈ，ｍ），１．９７−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．８４（１７Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５，８Ｈｚ），７．４０３１（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２７５℃（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２１５℃
１‘−シクロオクチルメチル−５，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０４−１．８０（１７Ｈ，ｍ），１．９４−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．９３（２Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−５，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２８０〜２８２℃（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０９−１．８８（１９Ｈ，ｍ），１．９４−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２７８℃以上（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２０−１．８０（１５Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．４０（８Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈｂｒｏａｄｓ），１０．１５（１Ｈｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８８（１７Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：３００℃以上
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１５−１．８５（１９Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：３００℃以上
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１５−１．８５（１９Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
融点：２７５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；；１．１２−１．８６（１７Ｈ，ｍ），２．０５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．２９−７．６５（７Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ベンズ［ｈ］イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
融点：２７４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．８３（１７Ｈ，ｍ），２．０６−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ）
参考例２
２−シアノメチル−１−メチルインドール
カリウムターシャリーブトキシド（２９．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を含むジメトキシエタン（１２０ｍｌ）懸濁液にトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２６．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１２０ｍｌ）溶液を加え、−７０度冷却下、２−ホルミル−１−メチルインドール（１９．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液にメタノール（３６０ｍｌ）を加え、０．５時間加熱還流後、酢酸（２０ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製、再結晶（イソプロパノール）することにより、淡褐色結晶の表題化合物（２１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ）
実施例６（化合物３）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
（１）−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−（１−メチルインドール−２−イル）ピペリジン
実施例４−（１）の製造法に準拠し、２−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに２−シアノメチル−１−メチルインドールを用いることにより表題化合物を得た。
融点：９０−９４℃
（２）１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−（１−メチルインドール−２−イル）ピペリジン（１２．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のシアノ基を実施例４−（２）に準拠して還元することにより得られた粗生成物をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、３７％ホルマリン（１００ｍｌ）及び１２Ｍ塩酸（７ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；クロロホルム：メタール＝２０：１）で精製することにより、黄色油状の表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．８８（１９Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ）
実施例７
実施例６の製造法に準拠し、２−シアノメチル−１−メチルインドールの代わりに参考例６の製造法に準拠して得た２−シアノメチル−１−エチルインドール、２−シアノメチル−チオフェン及び２−シアノメチル−ベンゾチオフェンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−エチル−１Ｈ−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
融点：２１６〜２１９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．８８（１９Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２７０℃以上
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４，４’−ピペリジン］
融点：２６６〜２６７．５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８５（１７Ｈ，ｍ），１．８９−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ）
実施例８
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例１−（１）及び（２）の製造法で得た４−アセトアミノメチル−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、五酸化二リン（２．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流後、氷冷下５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］にて精製することにより黄色油状物質（０．５ｇ）を得た。得られた油状物質をメタノール（１０ｍｌ）に溶解後、室温でテトラヒドロホウ素化ナトリウム（０．３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより無色油状の表題化合物（０．２６ｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．８５（１８Ｈ，ｍ），１．９３−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０８（１ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例８の製造法で得た１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例３の製造法に準拠することにより、１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩を得た。
融点：３００℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−１．８５（１７Ｈ，ｍ），１．９５−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．２８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例１０（化合物４）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
（１）１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例１−（１）及び（２）の製造法に準拠し、無水酢酸の代わりにトリエチルアミン存在下、プロピオニルクロリドを用いることにより１−シクロオクチルメチル−４−フェニル−２−（プロピオニルアミノメチル）ピペリジンを得た。引き続き、実施例８の製造法に準拠することにより、無色油状の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１３−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．９８（１７Ｈ，ｍ），１．９８−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．６３−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８６（１ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４９（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例３の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８−１．８８（１４Ｈ，ｍ），１．９３−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．６８（８Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．２５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例１１
実施例１０−（１）または実施例１０の製造法に準拠することにより、以下の本発明の化合物を得た。
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−２．１８（２０Ｈ，ｍ），２．５８−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．６８（８Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．２３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−（１−ブチル）−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−２．１８（２１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．６８（８Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．２０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２８０〜２８４℃
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．０３−３．４８（３１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１８−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；０．５８−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．１８−３．５３（２７Ｈ，ｍ），３．６８−３．８５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．７５（４Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−シクロブチル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．５５（３４Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），７．１９−７．７４（４Ｈ，ｍ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２５（ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−１．８８（２２Ｈ，ｍ），１．８８−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．６５（８Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物７）
融点：２４４〜２４８℃
１−ベンジル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−２．３０（１７Ｈ，ｍ），２．３８−３．７３（１２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８５（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−メトキシメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−４．０３（３２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｓ），７．２３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２８（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−２．１８（１６Ｈ，ｍ），２．２３−３．７３（１１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．６３（２９Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．６９−７．７８（８Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−（４−クロロフェニル）−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．６０（２８Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．６９−７．７９（８Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６３（３１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６３（３１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６１（ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．９０（３０Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．６２−７．８３（８Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．７３（３１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．７２−７．８２（８Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．８０（２８Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．８５（２８Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８３−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８８−８．９２（２Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−ピリミジル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：１９６〜２００℃（分解）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．７０（２７Ｈ，ｍ），６．１５（１ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．０５−７．７９（７Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．６３（２８Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．８５−７．８１（７Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−チアゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２０４〜２０７℃
１−（３−クロロ−２−チエニル）−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２４２〜２４４℃（分解）
１−（５−クロロ−２−チエニル）−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．７３（２７Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３１（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．７３（２７Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３１（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．７３（２７Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３１（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−メチルスルホニル−２−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．７３（２７Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３１（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−１−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２８６〜２８７℃（分解）
０１３０１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（４−メチル−２−チアゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．６３（３０Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６０（２９Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−メチル−４−オキサゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６０（２９Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチル−４−オキサゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６０（２９Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−５−イミダゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．９０（２８Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２４３〜２４５℃（分解）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−４．０５（３３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−４．２５（３３Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−５−ピラゾリル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．７３（２７Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−｛３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−５−ピラゾリル｝−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２３２〜２３９℃（分解）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．９０（３０Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２２（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−３．７３（３２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．７３（３９Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９８−４．０８（４１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．７５（３０Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１−（２−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３−３．５５（３２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２５−３．８３（３３Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例１２
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジメチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
（１）１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジメチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
実施例１１−（２）の製造法に準拠し、３７％ホルマリンの代わりにアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−２．８５（２９Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ），７．０４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５３（１ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
（２）１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジメチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例３の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．９０（３０Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），７．０６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，），９．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例１３
実施例１２の製造法に準拠することにより、以下の本発明の化合物を得た。
１−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−エチル−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．９０（３２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．０５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．８０（３６Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．６６−４．６８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１−シクロヘキシル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１８−３．９８（３８Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−１−フェニル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−３．９８（２７Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８１−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５５（６Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例１４
１‘−シクロオクチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
参考例１及び実施例４の製造法に準拠し、シクロオクチルカルボキシアルデヒドの代わりにシクロオクタノンを用いることにより、表題化合物を得た。
融点：３００℃以上
実施例１５
（＋）−１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩及び（−）−１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例１１の製造法で得た（±）−１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラム；イソプロピルアルコール：ｎ−ヘキサン：ジエチルアミン＝５：９５：０．２）にて光学分割後、先行画分を実施例３の製造法に準拠し、塩酸塩とすることにより、（＋）−１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩を得た。
［α］_Ｄ ^２３＝＋２１．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
更に、先行画分に続く画分を実施例３の製造法に準拠し、塩酸塩とすることにより、（−）−１−シクロヘキシル−１’−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩を得た。
［α］_Ｄ ^２３＝−２１．３°（ｃ＝１．０，メタノール）
実施例１６
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−３−オキソ−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］
（１）シクロペンチル−［２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］メタノール
２−（２，２−ジメトキシエチル）−ブロモベンゼン（２８．６ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８５℃に冷却し、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（５２．２ｍｌ）を滴下後、同温度にて３０分間攪拌した。次いで同温度にて反応液にシクロペンチルアルデヒド（１２．６ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、更に３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、淡褐色油状の表題化合物（１５．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；０．９８（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，７Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
（２）１−シクロペンチル−３−ヒドロキシイソクロマン
シクロペンチル−［２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］メタノール（１５．８ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍｌ）溶液に０．５Ｍ塩酸（４００ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、淡黄色油状の表題化合物（８．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．３２−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．９８（１ＨＸ１／２，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈｚ），３．１４（１ＨＸ１／２，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈｚ），４．８７（１ＨＸ１／２，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９１（１ＨＸ１／２，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．１６（１ＨＸ１／２，ｍ），５．５８（１ＨＸ１／２，ｍ），７．０７−７．２５（４Ｈ，ｍ）
（３）１−シクロペンチル−３−オキソイソクロマン
１−シクロペンチル−３−ヒドロキシイソクロマン（８．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に室温にてクロロクロム酸ピリジニウム（１２．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、無色油状の表題化合物（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．４０−１．８４（７Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．３５（４Ｈ，ｍ）
（４）１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−３−オキソ−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］
１−シクロペンチル−３−オキソイソクロマンを実施例４−（１）及び（２）の脱ホルミル化までの製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−１．９３（２４Ｈ，ｍ），２．０７−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．９８（４Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１７
１‘−シクロオクチルメチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
（１）１−シクロオクチルメチル−４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン
実施例１−（１）の製造法で得た４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−フェニルピペリジン（６．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、濃硫酸（３．３ｍｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）を４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１１：１）で精製することにより、無色結晶の表題化合物（４．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０５−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．７６（１３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４１（５Ｈ，ｍ）
（２）１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン
水素化リチウムアルミニウム（０．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、１−シクロオクチルメチル−４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（４．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下少量の氷を加え、セライト濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより無色油状の表題化合物（３．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０９−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．７５（１４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１２−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（４Ｈ，ｍ）
（３）１‘−シクロオクチルメチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（３０ｍｌ）をシールドチューブ中にて１４０℃で４８時間加熱した。反応液を室温に戻し、陽イオン交換樹脂［品名：ＳＣＸベンゼンスルホン酸（ジーエルサイエンス株式会社）］（移動層：メタノール：クロロホルム＝１：１次いで１Ｍアンモニアメタノール：クロロホルム＝１：１）にて精製することにより得た無色油状物質（１．１ｇ）を得た。
得られた油状物質を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（０．８ｍｌ）を加え、析出物を濾取、乾燥することにより、無色結晶の表題化合物（０．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．４１−１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．８１（４Ｈ，ｍ）
実施例１８
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
（１）１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−３−ヒドロキシスピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］
水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、実施例１６の製造法で得た１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−３−オキソ−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下少量の氷を加え、セライト濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣の１０．６ｇをジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解後、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウ）、濾過、濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製することにより、無色結晶の表題化合物（０．５７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１５−２．８３（３５Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４７（４Ｈ，ｍ）
（２）１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−３−ヒドロキシスピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］（０．５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下、トリエチルシラン（０．８９ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．５２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより得た無色油状の表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１５−２．７９（３４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１０−７．４８（４Ｈ，ｍ）
（３）１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−スピロ［イソクロマン−４，４’−ピペリジン］を実施例３に準拠することにより、表題化合物を得た。
融点：２４０．５〜２４２℃
実施例１９
１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロマン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
（１）１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシ−４−｛２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル｝ピペリジン
２−（２−ブロモフェニル）エタノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に−７８℃冷却下、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１０４．４ｍｍｏｌ、６５．３ｍｌ）を１５分間で加え、１時間攪拌後、同温度で１−シクロオクチルメチルピペリジン−４−オン（１１．９ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を１５分間で加え、更に室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水炭酸カリウム）、濾過、濃縮後、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製、再結晶（ｎ−ヘキサン）することにより、無色粉末の表題化合物（３．５ｇ）を得た。
融点：９２〜９３℃
（２）１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロマン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
二クロム酸ピリジニウム（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１４ｍｌ）溶液に１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシ−４−｛２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル｝ピペリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を３分間で加えた後、２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過した濾液を濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１］で精製することにより、無色結晶の表題化合物（０．０４６ｇ）を得た。
融点：９９〜１００．５℃
実施例２０
１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−オン塩酸塩
（１）’Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン
シクロオクチルカルボキシアルデヒド（３０．１ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（１８．８ｇ、１７９．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．９ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、室温で０．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．５ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製することにより、無色油状の表題化合物（３１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１２−１．８０（１５Ｈ，ｍ），２．１０−２．７８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
（２）１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−オン塩酸塩
Ｎ−シクロオクチメチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（３．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（５．１ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に溶解し、調製しておいたβ−テトラロン（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液とｔ−ブトキシカリウム（２．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加え、次いで７０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えた後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ）、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で高極性物質を除去後、減圧蒸留（沸点：２７０℃、０．１ｍｍＨｇ）することにより、褐色油状物質（０．８３ｇ）を得た。得られた油状物質を実施例３の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
融点：２０４〜２０５．５℃
実施例２１
１‘−シクロオクチルメチル−４，５−ジヒドロ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
１−（２−アミノフェニル）ピロールと１−シクロオクチルメチルピペリジン−４−オン塩酸塩を用い、実施例６−（３）に準拠することにより、無色結晶の表題化合物を得た。
融点：２７４〜２７４．５℃
実施例２２
１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
１−（２−アミノメチルフェニル）ピロールと１−シクロオクチルメチルピペリジン−４−オン塩酸塩を用い、実施例６−（３）の製造法に準拠することにより、無色結晶の表題化合物を得た。
融点：２１０〜２１２℃
実施例２３
１‘−シクロオクチルメチル−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
２−ヒドロキシアセトフェノン（０．１５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１−シクロオクチルメチルピペリジン−４−オン（０．２２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を室温で１８．５時間攪拌後、１Ｍ塩酸（３．０ｍｌ）を加え、６０℃で０．５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸＝１９：１］で高極性物質を除去し後、得られた油状物質に４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取、洗浄（メタノール）することにより、無色粉末の表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
融点：３００℃以上
実施例２４
１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例１−（１）の製造法に準拠し、シアノ−４−フェニルピペリジンの代わりに３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］を用ることにより、１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］を得た。引き続き、実施例２２の製造法に準拠し、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とすることにより、表題化合物を得た。
融点：２３０〜２４０℃
実施例２５
１‘−シクロオクチルメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［キノリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
実施例１−（１）の製造法に準拠し、シアノ−４−フェニルピペリジンの代わりに１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［キノリン−３，４’−ピペリジン］−２−オンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８８（１７Ｈ，ｍ），１．９２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例２６（化合物１１）
１‘−シクロオクチルメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、蟻酸（１．５ｍｌ）及び３７％ホルマリン（３．０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテルで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１］で精製することにより、無色油状の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１０−１．８６（１７Ｈ，ｍ），１．９７−２．２２（６Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ）
実施例２７
１‘−シクロオクチルメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例２６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例２３に準拠し、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とすることにより、表題化合物を得た。
融点：１１３〜１１５．５℃
実施例２８
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例１１の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例２６、次いで実施例２７に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３０−４．１５（３７Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．１６−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例２９
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２，５−ジメチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］を実施例２６、次いで実施例２７に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．６８（３０Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例３０
１‘−シクロオクチルメチル−５−メチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例２２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）懸濁液を室温で１５．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２］で高極性物質を除去後、得られた黄色油状物質を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取、洗浄（メタノール）、乾燥することにより、淡黄色粉末の表題化合物（０．０８３ｇ）を得た。
融点：１４５〜１４８℃
実施例３１
１‘−シクロオクチルメチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］
実施例３０の製造法に準拠し、１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩の代わりに、実施例２４の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］を用いることにより、無色油状の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．７８（１７Ｈ，ｍ），１．８８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ）
実施例３２
実施例３０の製造法に準拠し、ヨウ化メチルの代わりに１−臭化ブチル、臭化ベンジル、シクロペンチルメチルブロミド及びクロロアセトニトリルを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
２−（１−ブチル）−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２４５℃（分解）
２−ベンジル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２２４〜２２７℃（分解）
１‘−シクロオクチルメチル−２−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：２５０℃（分解）
２−シアノメチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
融点：１９９．５〜２０１℃
実施例３３
２−カルバモイルメチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例３２の製造法で得た２−シアノメチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、６５〜７０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：１：１］で精製、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の表題化合物を得た。
融点：１１９〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０７−１．８７（１７Ｈ，ｍ），１．９３−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ）
実施例３４
２−カルバモイルメチル−１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例３１の製造法に準拠し、１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］の代わりに実施例１１の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、ヨウ化メチルの代わりにクロロアセトニトリルを用いることにより、２−シアノメチル−１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を得た。引き続き、実施例３３の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１０−２．２８（３３Ｈ，ｍ），２．６３−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．４４（５Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９８−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例３５
２−カルバモイルメチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
実施例３１の製造法に準拠し、１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］の代わりに実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］、ヨウ化メチルの代わりにクロロアセトニトリルを用いることにより、２−シアノメチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］を得た。引き続き、実施例３３の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
融点：１５１〜１５３℃（分解）
実施例３６
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例４−（１）の製造法に準拠し、２−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに３，５−ジメチルフェニルアセトニトリルを用いルことにより、４−シアノ−１−シクロオクチルメチル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジンを得た後、実施例４−（２）の製造法に準拠し、シアノ基の還元、ホルミル化、最後に環化させることにより、表題化合物を得た。
融点：１１１〜１１２．５℃
参考例３
１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
（１）１‘−ベンジル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル −１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例１−（２）の製造法に準拠し、１−シクロオクチルメチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジンの代わりに１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン、無水酢酸の代わりにトリエチルアミン存在下、シクロペンチルカルボン酸クロリドを用いることにより１−ベンジル−４−（シクロペンチルカルボニルアミノ）メチル−４−フェニルピペリジンを得た。引き続き、実施例８の製造法に準拠し、環化反応させることにより、無色油状の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１４−１．８７（１２Ｈ，ｍ），２．０７−３．３６（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０５−７．５５（９Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
（２）１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１‘−ベンジル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ塩酸（０．３ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．０ｇ）及び水（１３ｍｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温にて３６時間攪拌した。反応液を濾過し、クロロホルム（１６０ｍｌ）を加え、洗浄（２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．５０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．５２（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
実施例３７
１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１‘−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
トリメチルスルホニウムブロミド（９．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３．５ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍｌ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を６０℃で１５分間加熱攪拌後、シクロオクタノン（５．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルを加え、濾過後、濾液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、１−オキソ−スピロ［２．７］デカンの粗生成物（６．４ｇ）を得た。１−オキサ−スピロ［２．７］デカン粗生成物（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液を８時間加熱還流後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより無色油状の表題化合物（２．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１４−３．３４（３５Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０９−７．５２（４Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
実施例３８
１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１‘−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
実施例３７の製造法で得た１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１‘−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例２３の製造法に準拠し、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とすることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１７−３．８０（３４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１４−７．８２（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
実施例３９
１‘−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
実施例１−（１）及び（２）の製造法に準拠し、無水酢酸の代わりにトリエチルアミン存在下、シクロペンチルカルボン酸クロリドを用いることにより１‘−シクロオクチル−４−（シクロペンチルカルボニルアミノ）メチル−４−フェニルピペリジンを得た。引き続き、実施例８の製造法に準拠し、環化反応させた後、実施例２３の製造法に準拠し、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とすることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１０−３．５３（３５Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
実施例４０
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（１０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流後、濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１］で精製することにより、無色油状の表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−２．９３（２４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．４７（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
実施例４１
２−アセチル−１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
実施例１１の製造法で得た１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５ｍｌ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、洗浄（２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、得られた無色油状物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液を濃縮後、析出物を洗浄（メタノール）、乾燥することにより、無色粉末の表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
融点：２９４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１８−３．５３（３８Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．１６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
実施例４２（化合物１２）
実施例４１の製造法に準拠し、１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］の代わりに実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］、実施例２１の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−４，５−ジヒドロスピロ［ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４，４’−ピペリジン］、実施例２２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］及び実施例２４の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］を用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
２−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
融点：１９２〜１９４℃
５−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−４，５−ジヒドロスピロ［ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
融点：２０８〜２０９℃
５−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−５，６−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，４’−ピペリジン］１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８７（１７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．００−３．２５（１１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（３Ｈ，ｍ）
１−アセチル−１‘−シクロオクチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−スピロ［キノリン−２，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８７（１７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．００−３．２５（１１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（３Ｈ，ｍ）
実施例４３
２−イソブチリル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、イソブチリルクロリド（０．０９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を洗浄（２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：１：１］で精製することにより、無色油状の表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−３．０８（３２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４６（４Ｈ，ｍ）
実施例４４
実施例４３の製造法に準拠し、実施例２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］或いは実施例６の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］とイソブチリルクロリドの代わりにシクロペンチルカルボン酸クロリド、クロロ炭酸メチル或いはメタンスルホニルクロリドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。また、塩酸塩である本発明の化合物は、実施例２３の製造法に準拠することにより得た。
１‘−シクロオクチルメチル−２−シクロペンチルカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１０−３．１５（３４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４６（４Ｈ，ｍ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−メトキシカルボニル−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−３．００（３５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１１−７．５２（４Ｈ，ｍ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．１３−２．８５（２５Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．４５（４Ｈ，ｍ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−メチルスルホニル−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−３．２８（３８Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−メチルスルホニル−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２８−３．５０（３８Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）
１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−２−メチルスルホニル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
融点：１８３〜１８６℃（分解）
実施例４５
２−カルバモイル−１’−シクロオクチルメチル−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例２の製造法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌｌ）を加え、３０分間攪拌後、濃縮した。得られた残渣に７Ｍアンモニア−メタノール溶液（６０ｍｌ）を加え、４０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にクロロホルムを加え、洗浄（２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフ［ＮＨ−シリカゲル；ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリアル株式会社）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：９］で精製することにより、無色油状の表題化合物（０．８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−２．９５（３７Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．５２（４Ｈ，ｍ）
実施例４６
２−カルバモイル−１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］
実施例４５の製造法に準拠し、１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］の代わりに実施例６の方法で得た１‘−シクロオクチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−メチル−スピロ［ピリジノ［４，３−ｂ］インドール−４，４’−ピペリジン］用いることにより、表題化合物を得た。
融点：２０１〜２０５℃（分解）
実施例４７
２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
（１）１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
トリメチルスルホニウムブロミド（９．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３．５ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍｌ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を６０℃で１５分間加熱攪拌後、シクロオクタノン（５．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルを加え、濾過後、濾液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、１−オキソ−スピロ［２．７］デカンの粗生成物（６．４ｇ）を得た。
得られた粗生成物（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を７．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、無色油状の表題化合物（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．２０−１．９５（１５Ｈ，ｍ），２．２５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２ＨＸ１／２，ｓ），２．４０（２ＨＸ１／２，ｓ），２．４７−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．６１（２ＨＸ１／２，ｓ），３．８２（２ＨＸ１／２，ｓ），４．５８（２ＨＸ１／２，ｓ），４．７０（２ＨＸ１／２，ｓ），７．０４−７．５８（４Ｈ，ｍ），８．１５（１ＨＸ１／２，ｓ），８．３２（１ＨＸ１／２，ｓ）
（２）２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例２の製造法に準拠することにより、無色針状晶の表題化合物を得た。
融点：１２０−１２１．５℃
実施例４８（化合物１３）
１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
（１）１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
実施例３７の製造法で得た１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１‘−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］（０．４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に氷冷下、１．０４Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液（４．７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に水を加え、濃縮後、クロロホルムを加え、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３３：１）で高極性不純物を除去することにより、無色油状の表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ ｐｐｍｉｎＣＤＣｌ３）；１．０８−１．８５（２２Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｓ），２．２５−２．８２（８Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０２−７．４６（４Ｈ，ｍ）
（２）１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］２塩酸塩
実施例１７−（４）の製造法に準拠し、１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を塩酸塩と準拠することにより、表題化合物を得た。
融点：２７０℃以上（分解）
実施例４９
１−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１’−（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］
参考例３の製造法に準拠し、シクロペンチルカルボン酸クロリドの代わりにシクロヘキシルカルボン酸クロリド用い、得られた１−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−ホルミル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］を実施例４７及び実施例１７−（４）の製造法に準拠することにより、表題化合物を得た。
融点：２１８〜２２１℃
産業上の利用可能性
本発明によりノシセプチンアンタゴニストとして優れた鎮痛効果を示す化合物を提供することが可能になった。

Claims

式（１）

［式中、式（２）

で表される基は、式（３）〜（７）

｛式中、Ｂはハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１−５アルキル基置換アミノ基、Ｃ_１−６アシル基置換アミノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、（ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基もしくはＣ_１−５アルキルスルホニル基が置換していてもよい））を示す。｝で示される基を示し、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、カルボキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルキル基で置換してもよいＣ_３−８環状アルキル基、または、（Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５アルコキシ基及びシアノ基）からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つ以上の基で置換してもよい芳香族環基を示し、
あるいはＲ^１とＲ^２が一緒になって形成するＣ_１−５アルキル基が置換してもよいＣ_３−６環状アルキル基、または、Ｃ_１−５アルキル基が置換してもよい１個の酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む４〜６員環の複素環を示し、
Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基が置換してもよいＣ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基またはＣ_１−５アルキルスルホニル基を示し、
Ｒ^４は水素原子またはＣ_１−５アルキル基を示し、
−Ｘ^１−Ｘ^２−は、式（８）〜（１２）

（式中、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_３−６環状アルキル基、フェニル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_４−７環状アルキルカルボニル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ_１−５アルキルスルホニル基、または、シアノ基もしくはカルバモイル基が置換してもよいＣ_１−５アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｗはシクロオクチル基、シクロオクチル基置換Ｃ_１−３アルキル基、または（１−ヒドロキシシクロオクチル）置換Ｃ_１−３アルキル基を示し、
ｍは０〜３の整数を示す。］で表されるスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（２）が式（３）で表される基である請求項１記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）においてＢが、ハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、
Ｒ^１及びＲ^２が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルキル基で置換してもよいＣ_３−８環状アルキル基、または、（Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子及びＣ_１−５アルコキシ基）からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つが置換してもよい芳香族環である請求項２記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）において、Ｒ^１がＣ_１−５アルキル基、Ｃ_１−５アルコキシ基置換Ｃ_１−５アルキル基またはＣ_３−８環状アルキル基を示し、Ｒ^２が水素原子である請求項３記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）において、Ｒ^１が、Ｃ_１−５アルキル基、ハロゲン原子及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一もしくは異なった２つが置換してもよい、（ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環またはチアジアゾール環）を示し、Ｒ^２が水素原子である請求項３記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）において、−Ｘ^１−Ｘ^２−が、式（８）で表される基であり、Ｂはベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）である請求項４または５記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）において、−Ｘ^１−Ｘ^２−が式（９）〜（１２）のいずれかで表される基であり、Ｂはベンゼン環である請求項２記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（３）において、−Ｘ^１−Ｘ^２−が式（１０）であり、Ｂはベンゼン環である請求項４または５記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^５が水素原子、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはＣ_１−５アルキルスルホニル基である請求項６記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（２）が式（４）で表される基である請求項１記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
式（４）において、Ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、
Ｒ^３が水素原子またはＣ_１−５アルキル基である請求項１０記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（４）において、Ｂがベンゼン環である請求項１０記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（２）が式（５）で表される基である請求項１記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（５）において、Ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示す請求項１３記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
式（５）において、Ｂがベンゼン環である請求項１３記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（２）が式（６）で表される基である請求項１記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（６）において、Ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、Ｒ^３が水素原子またはＣ_１−５アルキル基で示される基である請求項１６記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（６）において、Ｂがベンゼン環である請求項１６記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（２）が式（７）で表される基である請求項１記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（７）において、Ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−５アルキル基及びＣ_１−５アルコキシ基からなる群より選ばれる１つ、または、同一若しくは異なった２つ以上の基で置換してもよい、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ナフタレン環、ベンゾチオフェン環またはインドール環（インドール環の窒素原子には、Ｃ_１−５アルキル基が置換していてもよい）を示し、Ｒ^３が水素原子、またはＣ_１−５アルキル基で示される基である請求項１９記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩、
式（７）において、Ｂがベンゼン環である請求項１９記載のスピロ環化合物またはその医薬的に許容される塩。