CN102464663B - 1’-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4’-哌啶]-2-甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法。主要解决现有合成路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。本发明第一步以1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮在溶剂中与氧化剂反应得到螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；第二步,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；第三步,化合物3在低温条件用还原剂生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；第四步,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；第五步,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；第六步,化合物6与碱化试剂水解生成目标物。

Description

1’-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4’-哌啶]-2-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法。
背景技术
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸是一种重要的医药中间体，由于它的分子上的羧酸和氮原子具有较高的反应活性，可以与其它分子偶联合成出各种不同需求的药物分子，故可以广泛用在药物分子的设计中，因此1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸有着广阔的研究前景。文献（WX2007/57775）报道了1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸乙酯的合成路线，但这条合成路线非常长，原料昂贵，收率极低，而且后处理复杂，实用价值并不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的新颖合成方法，主要通过一种快速高效引入羧酸基团的方法来解决现有合成路线存在的路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。
本发明的技术方案：1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮为原料在三氟乙酸溶剂中与氧化剂过碳酸钠反应得到螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；
第二步反应,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；
第三步反应,化合物3在低温条件用还原剂二异丁基铝氢还原羰基后生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；
第四步反应,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；
第五步反应,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；
第六步反应,化合物6与碱化试剂水解生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸。
化学反应式如下：
。
第一步反应过碳酸钠的用量以摩尔量计为1.0～3.0当量，反应温度为室温（25～30℃）；反应时间为10～12小时。
第二步反应在碱化试剂三乙胺中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种,二碳酸二叔丁酯用量摩尔量为1.0～2.0当量，反应温度为室温（25～30℃）；反应时间为3～4小时。
第三步反应的反应温度为-78～-60℃；反应时间为3～4小时。
第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种；碱化试剂用吡啶或碳酸铯；乙酰化试剂用乙酰氯或乙酸酐；碱化试剂的用量摩尔量为1.0～2.0当量；反应温度为20～50℃；反应时间为6～18小时。
第五步反应在溶剂中进行，溶剂为甲苯或二氯甲烷；路易斯酸试剂用四氯化锡或四氯化钛；氰基化试剂用***或三甲硅基腈；路易斯酸试剂的用量摩尔量为0.2～0.5当量；氰基化试剂的用量摩尔量为1.0～5.0当量；反应温度为-78～10℃；反应时间为1～5小时。
第六步反应在乙醇溶剂中进行，碱化试剂为碱金属氢氧化物，摩尔量为1.0～5.0当量，反应温度为50～80℃；反应时间为3～8小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种重要的医药中间体1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸。本工艺共六步反应，总收率可达18%。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2的合成
实施例1
实例1：将1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮1 (160 g, 0.53 mol) 溶解在1.5升的三氟乙酸中，在0℃条件下分批加入过碳酸钠(500 g, 3.18 mol)。加完后缓慢升温至室温，反应12小时后缓慢加入亚硫酸钠(500 g, 3.18 mol)还原过碳酸钠。所得螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2溶液直接用于下一步反应；
实例2：反应时间为10小时，其余与实例1相同。
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3的合成
实施例2
实例1：在溶剂甲醇中将上述粗品螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2中加入三乙胺至pH＝10，再加入二碳酸二叔丁酯(136 g, 0.63 mol)，反应3小时后加入3L水，用乙酸乙酯萃取 (500 ml*3)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3 (136.1 g,75%)；
实例2：溶剂为乙醇，反应时间为4小时，其余与实例1相同；
实例3：溶剂为二氯甲烷，反应时间为3.5小时，其余与实例1相同。
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4的合成
实施例3
实例1：将1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3 (147 g,0.46 mol)溶于无水甲苯 (1.5 L)中, 在-78℃下往此混合物中慢慢滴入二异丁基铝氢 (696 ml,0.69 mol)，整个滴加过程中温度控制在-78℃，搅拌4小时后用300 ml甲醇和300 ml水将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取 (500 ml*3)， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4 (147 g,99%)；
实例2：反应温度控制在-60℃，反应时间为3.5小时，其余与实例1相同；
实例3：反应温度控制在-70℃，反应时间为3小时，其余与实例1相同。
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5的合成
实施例4
实例1：将1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4 (156 g,0.40 mol)溶于无水二氯甲烷 (1.5 l)中,加入乙酸酐(55.0 g,0.54 mol)，吡啶(77.4 g,0.58 mol)，4-二甲氨基吡啶(60.0 g,0.49 mol)。上述混合物在室温搅拌6小时后用500 ml*3 1N盐酸水溶液洗涤。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5 (135 g, 77%)；
实例2：溶剂为甲醇，碱化试剂用碳酸铯，乙酰化试剂用乙酰氯，反应温度40℃，反应时间10小时，其余与实例1相同；
实例3：溶剂为乙醇，反应温度50℃，反应时间16小时，其余与实例1相同。
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6的合成
实施例5
实例1：将1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5 (25.0 g, 69.3 mmol) 和三甲基氯硅氰 (20.5 g, 207 mmol) 溶于无水二氯甲烷(300 ml)中，在-78℃下往此混合物中慢慢滴入无水四氯化锡 (8.98 g, 34.5 mmol), 滴加后升温至0℃反应1小时。反应结束后用甲醇(50 ml)和三乙胺(50 ml)淬灭。将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯 (500 ml)和水 (100 ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6 (17.4 g, 76.6%)；
实例2：溶剂为甲苯，路易斯酸试剂用四氯化钛，氰基化试剂用***，反应时间为3小时，其余与实例1相同。
1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸7的合成
实施例6
实例1：1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6 (46.2 g, 0.14 mol)溶于乙醇 (600 ml)中，往此溶液中加入30 ml水和氢氧化钾(30.0 g, 0.54 mol)，反应在80℃搅拌3小时。反应结束后将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯 (500 ml)和水 (100 ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸7(32.0 g, 42.1%)；
实例2：碱化试剂为氢氧化钠，反应温度为50℃，反应时间为8小时，其余与实例1相同；
实例3：碱化试剂为氢氧化锂，反应温度为65℃，反应时间为5小时，其余与实例1相同。

Claims (1)

1.1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮为原料在三氟乙酸溶剂中与氧化剂过碳酸钠反应得到螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；过碳酸钠的用量摩尔量为1.0～3.0当量，反应温度为室温；反应时间为12小时；
第二步反应,化合物2在碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；碱性条件的碱化试剂为三乙胺，二碳酸二叔丁酯用量摩尔量为1.0～2.0当量，反应温度为室温；反应时间为3～4小时；
第三步反应,化合物3用还原剂二异丁基铝氢还原羰基后生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；反应温度为-78～-60℃；反应时间为3～4小时；
第四步反应,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种；碱化试剂用吡啶或碳酸铯；乙酰化试剂用乙酰氯或乙酸酐；碱化试剂的用量摩尔量为1.0～2.0当量；反应温度为20～50℃；反应时间为6～18小时；
第五步反应,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；反应在溶剂中进行，溶剂为甲苯或二氯甲烷；路易斯酸试剂用四氯化锡或四氯化钛；氰基化试剂用***或三甲硅基腈；路易斯酸试剂的用量摩尔量为0.2～0.5当量；氰基化试剂的用量摩尔量为1.0～5.0当量；反应温度为-78～10℃；反应时间为1～5小时；
第六步反应,化合物6与碱化试剂水解生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸，反应在乙醇溶剂中进行，碱化试剂为碱金属氢氧化物，用量为1.0～5.0当量，反应温度为 50～80℃。
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