LU84568A1 - NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF ACETIC ACID AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION - Google Patents

Description

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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés hétérocycliques d'acide acétique représentés par la formule générale (I) ci-après : 1 2The present invention relates to new heterocyclic derivatives of acetic acid represented by the general formula (I) below:

5 Y H H5 Y H H

Hrf-'c--J-VCH2C°0H ' O --Γ (X)Hrf-'c - J-VCH2C ° 0H 'O --Γ (X)

VEVE

dans laquelle : 10 Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un radical thioanalogue de celui-ci et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs sub-15 stituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4' et à un procédé pour les préparer.in which: Y and Y together form a detachable group protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or a thioanalogue radical thereof and R is a detachable group protecting the amido group, preferably a benzyl group carrying one or more C 15 alkoxy substituents or a phenyl group optionally bearing one or more C 1 to 4 'alkoxy substituents and a process for their preparation.

Ces composés peuvent être convertis en thiénamy-20 eine et composés apparentés,par exemple de la façon représentée dans le Schéma (A) ^These compounds can be converted to thienamy-ein and related compounds, for example as shown in Scheme (A) ^

j Sj S

Ί %Ί%

Schéma (A) 2Diagram (A) 2

H/CH2COOX J—NH / CH2COOX J — N

5 0 aR5 0 aR

./ y ch2cooh f Π no2 10 - ,<f./ y ch2cooh f Π no2 10 -, <f

Ύ M iPΎ M iP

Υ2μ u /çc 1. réduction *Υ2μ u / çc 1. reduction *

15 H3C-C4-^CH2C00H V 2.estérification J15 H3C-C4- ^ CH2C00H V 2. esterification J

—-— I I u rJ-H. VH -h o | nr Jj? ch2coox a sel du / j * « semiester maloniaue I m ^^2 20 I Cf : c έ ο ο) o Lv_yj I I CH2COCH2COOQ g g—-— I I u rJ-H. VH -h o | nr Jj? ch2coox a sel du / j * "malonic semiester I m ^^ 2 20 I Cf: c έ ο ο) o Lv_yj I I CH2COCH2COOQ g g

g /l ip ’vCH2C00Xg / l ip ’vCH2C00X

25 g v—N a /-T25 g v — N a / -T

.3 0 . 'R 1 I.30 . 'R 1 I

10 I J—1NH10 I J — 1NH

M UM U

(D azide d'acide ra sulfonique réduction(D azide of ra sulfonic acid reduction

3. ’ (H /itcH2COOH3. ’(H / itcH2COOH

*_*/CH2C0CN2C00Q* _ * / CH2C0CN2C00Q

J—N sel âu ^ \r η semiester maloniqueJ — N salt âu ^ \ r η malonic semiester

35 ^ g^CH^OCH^COOQ35 ^ g ^ CH ^ OCH ^ COOQ

\& 0^— NH\ & 0 ^ - NH

a'®1'’ ^ Ia'®1 '’^ I

* 3 ** 3 *

Schema (A) (Suite) r _ Ä$/- . \0-^ ^*- uSchema (A) (Continued) r _ Ä $ / -. \ 0- ^ ^ * - u

VCH2COCN2COOQVCH2COCN2COOQ

flfl

10 J— NH10 J— NH

00

Sei deSei's

Rh ” tTY0Rh ”tTY0

CT N COOQCT N COOQ

9 n O-acylation-+ formation de sei 1 ' de mercaptan 25 f-hrSR" λ—M—( 0 COOQ*9 n O-acylation- + formation of sei 1 'of mercaptan 25 f-hrSR "λ — M— (0 COOQ *

30 I30 I

»"

VV

44

Dans les formules indiquées dans le Schéma (A), 1 2 Y , Y et R sont tels que définis plus haut, X est un groupe estérifiant sélectivement détaohable, Q est un groupe alkyle en C1 ^ 5 ou un groupe benzyle sub-5 stitué, Q' est un groupe alkyle en C, ^ un groupe benzyle sub-- stitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alca lin, et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthy-10 le* ’ La thiénamycine, un antibiotique à large spec tre d'activité a d'abord été préparée par voie microbiologique (brevet américain n° 3 850 375), puis ensuite par synthèse chimique (brevet allemand n° 2 751 597).In the formulas indicated in Scheme (A), 1 2 Y, Y and R are as defined above, X is a selectively detachable esterifying group, Q is a C1 ^ 5 alkyl group or a sub-5 substituted benzyl group , Q 'is a C 1-6 alkyl group, ^ a substituted benzyl group, a hydrogen atom or a metal alkalin ion, and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acyl-aminoethyl-10 le group * 'Thienamycin, an antibiotic with a broad spectrum of activity, was first prepared by microbiological means (American patent n ° 3,850,375), then then by chemical synthesis (German patent n ° 2,751,597).

La Demanderesse a pour but de fournir une nouvelle voie pour synthétiser la thiénamycine et ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne latérale of-hydroxy éthyle, ou une chaîne latérale susceptible d'être facilement convertie en groupe cC-hydroxyéthyle, 20 sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti a-lors en produit final recherché.The aim of the Applicant is to provide a new pathway for synthesizing thienamycin and its analogs, according to which the azetidinone skeleton and the side chain of-hydroxy ethyl, or a side chain capable of being easily converted to cC-hydroxyethyl group, are formed simultaneously in the first stage of the synthesis and the resulting key intermediate is then converted into the desired end product.

On a constaté que lorsqu'un (amino-protégé)-ma-lonate de dialkyle est acylé avec du dicétène et que le 25 produit acylé résultant est traité avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azéti-dinone représenté par la formule générale (VI) ci-après 0 EUC - O-r—-.(COOZ) 30 5 2 oJ—V, ™ contenant une chaîne °C-acétyle latérale, qui peut être u-tilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse.It has been found that when a dialkyl (amino-protected) -ma-lonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is treated with iodine and an alkali metal alcoholate, a compound of azeti-dinone represented by the general formula (VI) below 0 EUC - Or —-. (COOZ) 30 5 2 oJ — V, ™ containing a ° C-acetyl side chain, which can be used as an intermediate- key in the synthesis.

35 Dans la formule ci-dessus, R est tel que défini plus haut et Z est un groupe alkyle en C. .In the above formula, R is as defined above and Z is a C 1-6 alkyl group.

I ci DI ci D

VV

% 5% 5

Les intermédiaires de formule générale (VI) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse n° 2262/80. La préparation de ces intermédiaires est aussi décrite dans les 5 exemples ci-après.The intermediates of general formula (VI) and their preparation are described in detail in the applicant's Hungarian patent application no. 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the 5 examples below.

On a aussi observé, qu'avant de convertir l'in-termédiaire de formule générale (VI) en thiénamycine ou l'un de ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne latérale C-acétyle avec un 10 groupe, en particulier un groupe cétal ou son thio-analo-' gue, qui peut être éliminé lors d'une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène glycol ou son thio-analogue, comme du mercapto-éthanol, peut être appliqué de façon particulièrement préférée pour former le groupe éthylène-cé-15 tal ou hémithiocétal de protection. Le composé résultant représenté par la formule générale (v) ci-après Y1 y2 H^C. -V^--1 (C00Z)2 , » »J—ro 1 2 où R, Z, Y et Y sont tels que définis plus haut, est traité alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la py-ridine ou un solvant voisin ou dans du diméthylsulfoxyde, 25 pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après Y1 y2 H h h3c -V-ï-Y 0002 30 J-K (IV) 1 2 où R, Y , Y et Z sont tels que définis plus haut.It has also been observed that before converting the intermediate of general formula (VI) into thienamycin or one of its analogs, it is preferable to protect the ketone group of the C-acetyl side chain with a group , in particular a ketal group or its thio-analog, which can be eliminated during a later stage of the synthesis. Ethylene glycol or its thio-analog, such as mercaptoethanol, can be applied in a particularly preferred way to form the ethylene-ce-tal or hemithioketal group for protection. The resulting compound represented by the general formula (v) below Y1 y2 H ^ C. -V ^ - 1 (C00Z) 2, »» J — ro 1 2 where R, Z, Y and Y are as defined above, is then treated with an alkali metal halide in py-ridine or a neighboring solvent or in dimethyl sulfoxide, to obtain a compound represented by the general formula (IV) below Y1 y2 H h h3c -V-ï-Y 0002 30 JK (IV) 1 2 where R, Y, Y and Z are as defined above.

Le composé résultant de formule générale (IV) est J un mélange d'isomères cis et trans. Les isomères peuvent ê- 35 tre séparés l'un de l'autre, soit par chromatographie, soit en fonction de leurs solubilités différentes. L'isomère l ηThe resulting compound of general formula (IV) is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from each other, either by chromatography or according to their different solubilities. The l η isomer

VV

6 trans séparé, de formule générale (IVa)ci-après h3o |.....- ·γ 0002 5 I-(IVa)' 0* Xt-,6 separate trans, of general formula (IVa) below h3o | .....- · γ 0002 5 I- (IVa) '0 * Xt-,

RR

peut être converti en l'acide trans-carboxyligue représenté par la formule générale (III) ci-aprèscan be converted to the trans-carboxylic acid represented by the general formula (III) below

10 Y1 Y2 H H10 Y1 Y2 H H

H^C JY-5-y C00ïï J-J (III)H ^ C JY-5-y C00ïï J-J (III)

XRXR

15 par hydrolyse. Il est plus avantageux, cependant, de soumettre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que, seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.15 by hydrolysis. It is more advantageous, however, to subject the isomeric mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, that is, only the trans ester converts to the respective carboxylic acid.

20 Certains des composés de formules générales (V) (IV) et (IVa) sont décrits dans la demande de brevet hongrois n° 2263/80 de la Demanderesse, tandis que les autres représentants de ces composés et les composés représentés par la formule générale (III) sont décrits dans des deman-25 des de brevet de la demanderesse. La préparation des composés des formules générales (VI) à (III) est aussi décrite dans les exemples de la présente invention.Some of the compounds of general formulas (V) (IV) and (IVa) are described in Hungarian patent application No. 2263/80 of the Applicant, while the other representatives of these compounds and the compounds represented by the general formula (III) are described in patent applications of the applicant. The preparation of the compounds of general formulas (VI) to (III) is also described in the examples of the present invention.

On fait d'abord réagir l'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (III) avec un activateur pour le 30 groupe carboxy et ensuite avec du diazométhane, puis l'on soumet le composé résultant de formule générale (II) où R, 1 9 Y et YA sont tels que aefinis plus haut V y2 „ Tj H3C _Y-»-yCCßBKz 35 J_1 (n)The separate trans-carboxylic acid of general formula (III) is first reacted with an activator for the carboxy group and then with diazomethane, then the resulting compound of general formula (II) is subjected where R, 1 9 Y and YA are as defined above V y2 „Tj H3C _Y -” - yCCßBKz 35 J_1 (n)

^ I^ I

VV

7 à un réarrangement de diazocétone (transposition de Wolff) en présence d'eau. Dans cette dernière étape, on obtient les produits désirés de formule générale (I).7 to a rearrangement of diazoketone (Wolff transposition) in the presence of water. In this last step, the desired products of general formula (I) are obtained.

Les composés de formules générales (I) à (VI) 5 sont obtenus sous forme de mélanges racémiques.The compounds of general formulas (I) to (VI) 5 are obtained in the form of racemic mixtures.

A partir de ces constatations, l'invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale (I), dans laquelle : Y et Y forment ensemble un groupe protecteur détachable , 10 du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thio-analogue et R est un groupe protecteur détachable,du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant 15 éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en selon lequel : ΊOn the basis of these observations, the invention relates to a process for the preparation of a new compound represented by the general formula (I), in which: Y and Y together form a detachable protective group, preferably of the carbonyl radical, preferably a ketal group or its thio-analog and R is a detachable protective group, of the amido radical, preferably a benzyl group carrying one or more alkoxy substituents in ^ or a phenyl group optionally carrying one or more alkoxy substituents in which: Ί

un composé de formule générale (III), où R, Ya compound of general formula (III), where R, Y

2 et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis amené à réagir avec du diazométhane, puis le 2 20 composé résultant de formule générale (II), où R, Y1 et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarrangement de diazocétone en présence d'eau, ou -| un composé de formule générale (II), où R, Y et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarran-25 gement de diazocétone en présence d'eau, et le produit résultant de formule générale (I) est ensuite séparé.2 and Y are as defined above, is activated on the carboxy group, then reacted with diazomethane, then the resulting compound of general formula (II), where R, Y1 and Y are as defined above , is subject to a rearrangement of diazoketone in the presence of water, or - | a compound of general formula (II), where R, Y and Y are as defined above, is subjected to a rearrangement of diazoketone in the presence of water, and the resulting product of general formula (I) is then separate.

La préparation des substances de départ de formule générale (III) est décrite en détail dans les exemples.The preparation of the starting substances of general formula (III) is described in detail in the examples.

30 L'acide azétidine carboxylique de formule géné rale (III) est activé d'abord sur le groupe carboxy. Un quelconque agent activateur compatible avec le cycle ß-lac-tame peut être appliqué à ce propos. Il est préféré d'activer le groupe carboxy en un anhydride mixte, but pour 35 lequel le chloroformate d'éthyle se révèle particulièrement convenable. L'anhydride mixte est formé en présence d'un i % 8 agent fixant l'acide, de préférence une amine tertiaire.The azetidine carboxylic acid of general formula (III) is activated first on the carboxy group. Any activating agent compatible with the ß-lac-tame cycle can be applied in this connection. It is preferred to activate the carboxy group to a mixed anhydride, for which purpose ethyl chloroformate is found to be particularly suitable. The mixed anhydride is formed in the presence of an i% 8 acid-binding agent, preferably a tertiary amine.

Le sel de l'amine tertiaire qui se sépare du mélange réactionnel peut être éliminé facilement.The salt of the tertiary amine which separates from the reaction mixture can be easily removed.

La forme activée du composé de formule (III) est alors ► 5 amené à réagir avec du diazométhane. Le diazométhane est préparé de préférence à partir de N-méthyl-N-nitroso-urée : et est ajouté au mélange réactionnel, de préférence sous forme d'une solution éthérée. Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé de pré-10 férence avec de l'acide acétique et le composé résultant de formule générale (II) est séparé du mélange réactionnel.The activated form of the compound of formula (III) is then ► 5 reacted with diazomethane. Diazomethane is preferably prepared from N-methyl-N-nitrosourea: and is added to the reaction mixture, preferably in the form of an ethereal solution. When the evolution of gas stops, the excess of diazomethane is decomposed preferably with acetic acid and the resulting compound of general formula (II) is separated from the reaction mixture.

Si besoin est, 'ce produit peut être purifié, par exemple, par chromatographie sur colonne.If necessary, this product can be purified, for example, by column chromatography.

Ensuite, le composé résultant de formule géné-15 raie (II) est soumis à un réarrangement de Wolff, si bien que la chaîne «C-diazocétone latérale se convertit d'abord en cétène par élimination de l'azote et ensuite il réagit avec de l'eau.pour former le produit désiré de formule générale (I) .Next, the resulting compound of gene formula (II) is subjected to a Wolff rearrangement, so that the side "C-diazoketone chain first converts to ketene by elimination of nitrogen and then it reacts with water. to form the desired product of general formula (I).

20 Le réarrangement de Wolff peut êtreamorcé avec : un catalyseur, par irradiation dqfrnélange avec de la lumière ultraviolette, par un traitement thermique ou leur association. L'irradiation par de la lumière ultraviolette se révèle particulièrement intéressante. Celle-ci peut être ré-25 alisée,par exemple, dans un photoréacteur, de préférence sous une atmosphère de gaz inerte, en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique inerte.The Wolff rearrangement can be initiated with: a catalyst, by irradiation of the mixture with ultraviolet light, by heat treatment or their combination. The irradiation with ultraviolet light turns out to be particularly interesting. This can be carried out, for example, in a photoreactor, preferably under an atmosphere of inert gas, in the presence of water and optionally an inert organic solvent.

Le produit résultant peut être séparé du mélange réactionnel par évaporation et/ou par transfert de phase et 30 peut être purifié ,par exemple, par recristallisation, si cela est nécessaire.The resulting product can be separated from the reaction mixture by evaporation and / or by phase transfer and can be purified, for example, by recrystallization, if necessary.

Outre les dispositions gui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.In addition to the preceding arrangements, the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows.

35 L'invention sera mieux comprise à l'aide du com plément de description qui va suivre, qui se réfère à des ! 9 !· l· ' i exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.The invention will be better understood with the aid of the additional description which follows, which refers to! 9! · L · i examples of implementation of the process which is the subject of the present invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre w · 5 d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.It should be understood, however, that these working examples are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they do not in any way constitute a limitation.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Acide jtrans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxo-lan-2-y1)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétique 10 Un mélange de 2,25 g (6 mmoles) de trans-4-(dia- zoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-2-yl)-2-azétidinone, 100 ml de tétrahydrofuranne dépourvu de péroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures avec une lampe à mercure sous haute pression (HPK 15 125)plongée dans le réacteur réalisé en verre Pyrex, sous atmosphère d'argon. La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrât est dilué avec de l'eau à 130 ml. On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et on lave 20 le mélange alcalin à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase aqueuse est ' acidifiée à pH=2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux ; concentré. La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane et les ex-25 traits sont combinés, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est re- I cristallisé dans de l'éther. On recueille 1,82 g (83%) du composé recherché, sous forme d'une substance cristalline blanche ; p.f.: 124°C (éther).Jtrans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxo-lan-2-y1) -4-oxo-2-azetidinyl / -acetic acid 10 A mixture of 2.25 g (6 mmol) of trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan- 2-2-yl) -2-azetidinone, 100 ml of tetrahydrofuran devoid of peroxide and 50 ml of water is irradiated for approximately 4 hours with a mercury lamp under high pressure (HPK 15 125) immersed in the reactor made of Pyrex glass, under an argon atmosphere. The solution is evaporated in vacuo to a final volume of 50 ml and the concentrate is diluted with water to 130 ml. 2.4 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution are added to the aqueous mixture and the alkaline mixture is washed three times with 20 ml portions of dichloromethane. Then, the aqueous phase is acidified to pH = 2 with aqueous hydrochloric acid; concentrated. The acid solution is extracted three times with 20 ml portions of dichloromethane and the ex-25 lines are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ether. 1.82 g (83%) of the desired compound are collected in the form of a white crystalline substance; mp: 124 ° C (ether).

f , 30 IR (KBr) : 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.f, 30 IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm "1.

i | - Analyse : | valeurs calculées pour C^gH^NO^ (365,37) : C : 59,17%, H : 6,34%, N : 3,83 % ; valeurs trouvées : 35 C : 59,22 %, H : 6,49%, N : 4,07 %.i | - Analysis: | calculated values for C ^ gH ^ NO ^ (365.37): C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83%; values found: 35 C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07%.

La substance de départ peut être préparée de la i 10 façon suivante: a) Un mélange de 109,7 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-j. xybenzaldêhyde, 72 ml (0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension. La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole ) d'hydrure borosodique.The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 109.7 g (0.66 mole) of 2,4-dimetho-j. xybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mole) of benzylamine and 660 ml of methanol is stirred at room temperature for 20 minutes, so that a clear solution is obtained from the suspension. The solution is cooled with ice water and gradually added 13.2 g (0.33 mole) of borosodium hydride.

Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie ëh couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé ä sec, sous vide. Le résidu 15 est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml 20 (0,66 mole) de triëthylamine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther. La liqueur-mère est.évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résultant 25 (210 g) est ä nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-K-(2,4-diméthoxybenzyl)-amino-malonate de diéthyle; p.f. : 62-63°C (éthanol).The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Kieselgel G according to Stahl; revealing solvent: 9: 1 mixture of benzene and acetone) and at the end of the reaction, the mixture is evaporated to dryness under vacuum. The residue 15 is mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture is extracted with portions of 500 ml, 200 ml and 200 ml of ether. The ethereal solutions are combined, dried over magnesium sulphate, filtered, then the filtrate is added with 112 ml (0.66 mole) of diethyl bromomalonate and 33 ml (0.66 mole) of triethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 to 3 days. The separated triethylammonium bromide is filtered and then washed with ether. The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized from 150 ml of ethanol. The resulting crude product (210 g) is again recrystallized from 400 ml of ethanol and provides 197 g (72%) of diethyl N-benzyl-K- (2,4-dimethoxybenzyl) -amino-malonate; m.p. : 62-63 ° C (ethanol).

IR (KBr): 1750/1725 cm"1, d.IR (KBr): 1750/1725 cm "1, d.

b) 61,7 g (0,149 mole) de K-benzyl-N-(2,4-dimétho- 3 0 xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , sont hvaroaénés dans 500 ml d'éthanol Ià la pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de 5 diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.b) 61.7 g (0.149 mole) of diethyl K-benzyl-N- (2,4-dimetho-xybenzyl) -amino-malonate, prepared according to point a) above, are stored in 500 ml ethanol Iat atmospheric pressure in the presence of approximately 20 g of catalyst consisting of palladium on charcoal. The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated. 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) -malonate are collected. The product can be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. The hydrochloride melts at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

Analyse : 10 Valeur calculées pour C^H^ClNOg (361.82) : * C: 53,11 % ; H: 6.69 %, Cl: 9.80 %; K: 3.87 %; " trouvées : C: 52.51 %, H: 6.77 %, Cl: 10.30 %; N: 4.09 %.Analysis: 10 Value calculated for C ^ H ^ ClNOg (361.82): * C: 53.11%; H: 6.69%, Cl: 9.80%; K: 3.87%; "found: C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%; N: 4.09%.

IR-(film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.IR- (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm "1.

15 IH RMN (CDC13): 6 = 1.3 (ε, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (ε, 3H), 4.21 (σ, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (large s, 1H) ppm.15 IH NMR (CDC13): 6 = 1.3 (ε, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (ε, 3H), 4.21 (σ, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (large s, 1H) ppm.

c) Un mélange de 39,6 g (0,122 mole) de (2-4-diméthoxv-benzylamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ; - 20 ci-dessus, 80 ml d'acide acétigue glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétêne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure . Le solvant, l'acide acétique glacial, est distillé sous vide sur un bain-marie d'ea.u et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalline 25 résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 29,6 g (60 %) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl-• 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomëre,p.f. : 106-107°C.c) A mixture of 39.6 g (0.122 mol) of (2-4-dimethoxv-benzylamino) -methylate diethylate, prepared according to point b); - 20 above, 80 ml of glacial acetigue acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mole) of dicetene, is brought to the boil for 0.5 hour. The solvent, glacial acetic acid, is distilled in vacuo on a water bath and the oily residue is triturated with 150 ml of water. The resulting crystalline substance is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether. 29.6 g (60%) of diethyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl- • 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate and / or its tautomer are collected. Mp: 106-107 ° C.

30 Analyse :30 Analysis:

Valeur calculées pour ^20^27^8 (409,43) : C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 l.Calculated values for ^ 20 ^ 27 ^ 8 (409.43): C: 58.67%, H: 6.65%, N: 3.42%; "found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34 l.

35 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm"1.35 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm "1.

I1H RMN (CDC13): 6 * 1.1 (t, 3H), 1.17 (t,3H), 1.52 (s,^3H), 2.8 (<0.1 H), 2.65 (large s, 2H) , 3.75 (ε, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large s, 2H) , 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.1 H NMR (CDC13): 6 * 1.1 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (s, ^ 3H), 2.8 (<0.1 H), 2.65 (large s, 2H), 3.75 (ε, 6H ), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large s, 2H), 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.

5 d) On met 20,5 g (50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus à la suspension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g 10 (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,â la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse,saturée de chlorure de sodium. 15 Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 20 2-propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l- (2,4-dimëthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f. : 84-85°C (2-propanol).5 d) 20.5 g (50 mmol) of the product prepared as described in point c) above are put in the suspension in 50 ml of anhydrous ether and a solution of 3.45 g is added simultaneously ( 150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of anhydrous ethanol and a solution of 12.7 g 10 (50 mmol) of iodine in 150 ml of anhydrous ether, from two dropping funnels, to the vigorously stirred suspension and cooled by ice water. Next, 5 g of sodium hydrosulfite, dissolved in 200 ml of an aqueous solution, saturated with sodium chloride, are added to the stirred mixture. The mixture is introduced into a separatory funnel and 60 ml of water are added to dissolve the separated mineral salts. The organic phase is removed, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue, weighing 18.5 g, is crystallized from 30 ml of 2-propanol. Obtained: 10.9 g (54%) of 3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine-diethyl dicarboxylate; m.p. : 84-85 ° C (2-propanol).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour ^2QH25NOe (407.41): 25 C: 58.96 %, H: 6.19 %, N: 3.44 %; " trouvées : C: 58.99 %, H: 6.04 %, N: 3.57 %.Calculated values for ^ 2QH25NOe (407.41): 25 C: 58.96%, H: 6.19%, N: 3.44%; "found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%.

1H RMN (CDC13): 6 = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H),,4.63 30 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) 4 7.07 (d, 1H) ppm.1H NMR (CDC13): 6 = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H ) ,, 4.63 30 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) 4 7.07 (d, 1H) ppm.

e) On ajoute goutte a goutte 179 ml (206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution : vigoureusement agitée de 179 g (0,484 mole) de 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzvl)-4-oxo-2,2-azétidine-35 dicarboxvlate de diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 mole ) ie) 179 ml (206 g, 1.452 mole) of boron trifluoride-diethyl etherate are added dropwise to a solution: vigorously stirred of 179 g (0.484 mole) of 3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzvl) ) -4-oxo-2,2-azetidine-35 diethyl dicarboxvlate and 107 ml (120 g, 1.936 mole) i

Id'éthylèneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre , tandis gu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer a la température ambiante pendant un jour, pendant lequel 5 il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 415 g (1,452 mole) de NaCO^, IOHjO au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase 10 aqueuse est secouée à-deux reprises, avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. La phase éthêrée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.The ethylene glycol in 500 ml of anhydrous dioxane, while cooling with ice water is ensured. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for one day, during which it is stirred from time to time. Then 415 g (1.452 mole) of NaCO 4, 10H 3 O is added slowly to the stirred mixture and cooled with ice water and the mixture is stirred for 15 minutes. Then, 1 liter of ether and 1 liter of water are added and the phases are separated from each other. The aqueous phase is shaken twice, with 500 ml portions of diethyl ether. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.

Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl 15 sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180cC. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). h la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, 20 le mélange est versé dans 1100 ml de solution agueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. les solutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le 25 filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g (35 %) de trans-l-(2,4-diméthoxybenzvl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle ; P.f. : 95°C.33.9 g (0.58 mole) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mole) of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide are added to the residue and the mixture is stirred on an oil bath. 180cC. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, revealing solvent: 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). at the end of the reaction, that is to say after about 15 hours, the mixture is poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, the resulting mixture is shaken with 1000 ml, then twice with 500 ml portions of diethyl ether. the ethereal solutions are combined, bleached with charcoal, dried over magnesium sulfate and the filtrate is evaporated to a final volume of about 200 ml. This concentrated solution is cooled with ice water and provides 59 g (35%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzvl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - Ethyl 4-oxo-2-azetidine carboxylate; P.f. : 95 ° C.

30 f) UK mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acétyl- 1- (2,4-diméthoxybenzyl)-4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de .diéthyle préparé selon le point c) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de mercauto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, ! 14' * puis 10ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et 5 le produit est séparé du filtrat par chromatographie préparative en ' couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 ^254+366' mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d'acétone.).F) UK mixture of 0.5 g (1.2 mmol) of 3-acetyl- 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-OXO-2,2-azetidine-diethyl dicarboxylate prepared according to point c ) above, 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercauto-ethanol is brought to the boil for 4 hours,! 14 '* then 10 ml of water and 10 ml of chloroform are added to the reaction mixture. The organic phase is separated, washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and the product is separated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 ^ 254 + 366 'revealing mixture: 8: 2 mixture of toluene and acetone.).

On obtient : 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- 10v « · (2-méthyl-l,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle.We obtain: 0.30 g (53%) of 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-10v "· (2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine -diethyl dicarboxylate.

1H RMN (CDC13) : 6 = 0.8-1.55 (m, 6H) , 1.72+ 1.77 (à, 3H), 2.9 -3.4. (m, 2H), 3.75'(ε, 6H), 15 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4. (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.1H NMR (CDC13): 6 = 0.8-1.55 (m, 6H), 1.72+ 1.77 (at, 3H), 2.9 -3.4. (m, 2H), 3.75 '(ε, 6H), 15 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4. (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.

g) Une solution de 5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de 41,2 g (0.109 mole) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle 20 préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusgu'è obtention d'une solution claire (environ 20 minutes). On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther. La phase 25 acrueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de cichlorométhane.g) A solution of 5.21 g (0.130 mole) of sodium hydroxide in 60 ml of water is added to a suspension of 41.2 g (0.109 mole) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-ethyl carboxylate prepared according to point e) above, in 50 ml of ethanol with stirring and with cooling with ice water and stirring is continued until a clear solution is obtained (about 20 minutes). 100 ml of water are added to the solution and the mixture is shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with concentrated aqueous hydrochloric acid, then shaken quickly with 100 ml, then twice with 50 ml portions of cichloromethane.

Les solutions dichlorométhanigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.The dichloromethane solutions are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.

30 Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g (92 £) d'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azéticine-carboxylique ; p.f. : 117-118°C (toluène).The oily residue is crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to provide 35 g (92 £) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azeticine-carboxylic; m.p. : 117-118 ° C (toluene).

35 15 .35 15.

« /analyse :"/ Analysis:

Valeurs calculées pour (351.35) : * C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;Values calculated for (351.35): * C: 58.11%, H: 6.03%, N: 3.99%;

Valeur trouvées : 5 C: 58.17 l. H: 6.30 l, N: 4.24 % IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.Found value: 5 C: 58.17 l. H: 6.30 l, N: 4.24% IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm "1.

1H RMN (CDC13): δ = 1.39 (s,3H), 3.50 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.77 (s, 3H , 3.79 (s,3H), 3.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAß= 15 Hz), 6.44 30 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.58 (large s, lH)ppm.1H NMR (CDC13): δ = 1.39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.77 (s, 3H, 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz ), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAß = 15 Hz), 6.44 30 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.58 (large s, lH) ppm.

h) 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17.6 g (50 mmoles) d'acide trans- 1- (,2,4-diméthoxybenzvl) -3- (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -15 4-oxo-2-£zétidine-cerboxyligue préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 r.I de tétrahydrofurane anhydre, puis 5,0 ml (52,5 mmoles} ce chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace. Le mélange est refroidi à -15°C, agité à cette température pendant 20 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la même température sous atmosphère d'argon. Une solution de 150 mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthyligue .1 I froid est ajoutée au filtrat. Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures 25 d'agitation, évaporé à sec. Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chromatographie sur colonne [absorbant : 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétone) . On recueille : 12.0 g (64 -a) de trans-4-30 (diazoacétyl) -1- (2,4-diméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-l , 3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.h) 7.3 ml (52.5 mmol) of triethyl amine are added to a solution of 17.6 g (50 mmol) of trans- 1- (, 2,4-dimethoxybenzvl) -3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -15 4-oxo-2- £ zetidine-cerboxylic prepared according to point g) above, in 150 rI of anhydrous tetrahydrofuran, then 5.0 ml (52.5 mmol} this ethyl chloroformate is added to the mixture, cooled with ice, the mixture is cooled to -15 ° C., stirred at this temperature for 20 minutes and the separated triethylamine salt is filtered at the same temperature under an atmosphere of Argon A solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether is added to the filtrate, the mixture is stirred, allowed to warm to ambient temperature and after 2 hours of stirring, evaporated to dryness. The thick brown residue is dissolved in 20 ml of benzene and the product is separated by column chromatography [absorbent: 150 g of Kieselgel 60, 0 = 0.063 to 0.200 mm, eluent: 7: 2 mixture of benzene and a ketone). 12.0 g (64 -a) of trans-4-30 (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2- are collected. azetidinone.

Analyse : Valeur calculées pour ΕΗ21Κ3^6 (375.37): C-.57.59 ï, H: 5.64 %;Analysis: Value calculated for ΕΗ21Κ3 ^ 6 (375.37): C-.57.59 ï, H: 5.64%;

Valeurs trouvées 0:57.76 %, H: 5.39 %.Values found 0: 57.76%, H: 5.39%.

35 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm”1.35 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm ”1.

» 16 EXEMPLE 2»16 EXAMPLE 2

Acide/trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxy-phériyl)-4~oxo-2-azétidinyl7-acétique 3,3 g (0,01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3-5 (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azéti-dinone sont dissous dans un mélange de 50 ml d’eau et de 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmosphère d'azote, à la température ambiante et le 10 progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 7:1 de benzène et d'acétone). Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydrofurane est chassé par distillation sous vide, le résidu est alcalinisé 15 avec une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré a-queux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On recueille 1,6 g (50%) du produit recherché rAcid / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-pheryl) -4 ~ oxo-2-azetidinyl7-acetic 3.3 g (0.01 mole ) of trans-4- (diazoacetyl) -3-5 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azéti-dinone are dissolved in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is irradiated with a high-pressure mercury lamp in a photoreactor under a nitrogen atmosphere, at ambient temperature and the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; revealing solvent: 7: 1 mixture of benzene and acetone). When the reaction is complete, the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo, the residue is basified with 20% aqueous sodium hydroxide solution and the solution is washed twice with 15 ml portions of dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid, then extracted three times with 20 ml portions of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. 1.6 g (50%) of the desired product are collected r

Analyse : 25 valeurs calculées pour Ο^Η^ΝΟ^ (321 ,33) : C : 59,80%, H : 5,96%, N : 4,36% ; valeurs trouvées : C : 59,60%, H : 5,76%, N : 4,08%.Analysis: 25 values calculated for Ο ^ Η ^ ΝΟ ^ (321, 33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%; values found: C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.

IR (film) : 3500-2500, 1760-1700 cm-1.IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1.

30 La substance de départ peut être préparée de la façon suivante : 35 i 117 7a) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité a la température ambiante pendant 2 jours. La masse ç. résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétigue dilué. On obtient 13.2 g{ 47 %) de (4-méthoxyanilino) -j q -malonate de diéthyle : p.f.: 64-65°C (éthanol).The starting material can be prepared as follows: 35 i 117 7a) A mixture of 24.6 g (0.2 mole) of 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0.1 mole) of diethyl bromomalonate is stirred at room temperature for 2 days. The mass ç. resulting is triturated with 100 ml of diethyl ether, the separated 4-methoxy-anisidine hydrobromide is filtered and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized from dilute acetigue acid. 13.2 g (47%) of (4-methoxyanilino) -j q-diethyl malonate are obtained (mp: 64-65 ° C (ethanol).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour Hi9N05 (281.31): C: 59,77 %, H: 6.81 %, N: 4.99 % ;Values calculated for Hi9N05 (281.31): C: 59.77%, H: 6.81%, N: 4.99%;

Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6.97 %, K: 5.25 ?..Values found C: 59.99%, H: 6.97%, K: 5.25? ..

15 IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm .15 IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm.

1B 1ÏMN (CDC13) : δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 H2) , 3.67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, 3 = 7.2 Hz), 4,62 (ε, 1H), 4.1-4.5 (large s, 1H), 6,55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1B 1ÏMN (CDC13): δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 H2), 3.67 (s, 3H), 4.2 (q, 4H, 3 = 7.2 Hz), 4.62 (ε, 1H), 4.1-4.5 (large s, 1H), 6.55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

b) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole) de (4-méthoxy-20 anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , .5 ml d’acide acétique glacial et 4 g (3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide 25 est filtré et séparé. On recueille 10.5 c (72 l) de l-(4-mëthoxyphënyl)-3-hycroxy-3-méthyl-5-oxc-2,2-pvrrolidine-* cicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere; p.f.: ]36-137°C (acétate d'éthyle).b) A mixture of 11.2 g (0.04 mole) of (4-methoxy-20 anilino) -methylate diethyl, prepared according to point a) above,. 5 ml of glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mole) of diketene is brought to the boil for 0.5 hour. The solution is evaporated in vacuo, the oily residue is triturated with diethyl ether and the solid is filtered and separated. 10.5 c (72 l) of 1- (4-methoxyphenyl) -3-hycroxy-3-methyl-5-oxc-2,2-pvrrolidine- * diethyl cicarboxylate and / or its tautomer are collected; mp:] 36-137 ° C (ethyl acetate).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour C1oK--N0« (365.38): 1 o Z ό / C: 59.17 t, H: 6.39 t. K: 3.83 ? ; 18Calculated values for C1oK - N0 “(365.38): 1 o Z ό / C: 59.17 t, H: 6.39 t. K: 3.83? ; 18

Valeurs trouvées C: 58.98 %, H: 6.90 %, K: 4.04 £.Values found C: 58.98%, H: 6.90%, K: 4.04 £.

IR {KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm "1.

7 1H RMN (CDC13) : 6 = 1.07 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (ε, 3H), 2.76 (s,2H), 3.64 (s, 1H), 5 3.76 (s, 3H) , 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (ç, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.7 1H NMR (CDC13): 6 = 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (ε, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s , 1H), 5 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (ç, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA 'BB', J = 9 Hz) ppm.

c) 9rl g (0.025 molejde 1-(4-mêthoxyphényl)~3-hydroxy -3-méthvl-5-oxo-2,2-pyrroliâine-dicarboxylate de diëthyle, préparé selon le point b) ci-dessus sont mis en 10 suspension dans 50 ml d'éther diéthyligue anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métalligue dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthyligue anhydre sont versées goutte â goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée 15 et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique » glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por-20 tions de 50 ml d'.éther diéthyligue. Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6,2ç (68%) de ,3-acétyl-l-(4-métho-xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle 25 cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).c) 9rl g (0.025 mol 1- (4-methoxyphenyl) ~ 3-hydroxy-3-methvl-5-oxo-2,2-pyrroliain-diethyl dicarboxylate, prepared according to point b) above are set to 10 suspension in 50 ml of anhydrous diethyl ether and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of anhydrous ethanol, as well as a solution of 6.35 g (0.025 mole) of iodine in 50 ml of anhydrous diethyl ether are poured simultaneously into the vigorously stirred suspension and cooled with ice. Then, the mixture is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 2 g of sodium hydrosulfite and 2 ml of glacial acetic acid are added. The ethereal phase is separated and the aqueous phase is extracted three times with portions of 50 ml of diethyl ether. The ethereal phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with 2-propanol to obtain 6.2c (68%) of crystalline diethyl 3-acetyl-1- (4-metho-xyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate ; mp: 70-71 ° C (ethanol).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour CigH21N07 (363.38) : C: 59.50 %, H: 5.82 %, K: 3.85 % ;Calculated values for CigH21N07 (363.38): C: 59.50%, H: 5.82%, K: 3.85%;

Valeurs trouvées C: 59.04 %, K: 5.84 %, N: 4.08 %, 30 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"3.Values found C: 59.04%, K: 5.84%, N: 4.08%, 30 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm "3.

1H RMN (CDC13): 6= 1.20 (t, 3H, 3 = 7.2. Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Kz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3E), 4.17 (q, 2H, J = 7.2.-Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (ε, 1H) , 6.7 | (2H) + 7.31 (2H, AA' BE', J - 9 Hz) ppm.1H NMR (CDC13): 6 = 1.20 (t, 3H, 3 = 7.2. Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Kz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3E), 4.17 (q , 2H, J = 7.2.-Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (ε, 1H), 6.7 | (2H) + 7.31 (2H, AA 'BE', J - 9 Hz) ppm.

I 35 d) 6 c (0.0165 mole) de 3-acétvl-1-(4-méthoxvphényl)- 19 * 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mole) d’éthylène qlvcol . * On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de 5 complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires ä la température ambiante. La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis 10" additionnée de 100 ml d’eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les I phases organigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthyligue pour obtenir 15 6 c (89 l) de 3-(2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphény1) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; ρ. f. : 82-83°C (éthanol).I 35 d) 6 c (0.0165 mole) of 3-acetvl-1- (4-methoxvphenyl) - 19 * 4-oxo-2,2-azetidine-diethyl dicarboxylate, prepared according to point c) above, are dissolved in 20 ml of anhydrous dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mole) of ethylene qlvcol. * 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mole) of boron trifluoride-diethyl etherate complex are added dropwise to the solution stirred and cooled by ice and the reaction mixture is stirred for 2 additional hours at room temperature. The solution is basified with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, then 10 "added with 100 ml of water and the mixture is extracted three times with 50 ml portions of diethyl ether. The I organic phases are combined , dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with diethyl ether to obtain 15 6 c (89 l) of 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2- yl) -1- (4-methoxypheny1) -4-oxo-2,2-azetidine-diethyl crystalline dicarboxylate; m.p .: 82-83 ° C (ethanol).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour C20H25NO8 (^7.43) : 20 C: 58.96 %, H: 6.18 %, K: 3.44 %;Calculated values for C20H25NO8 (^ 7.43): 20 C: 58.96%, H: 6.18%, K: 3.44%;

Valeurs trouvées C: 58.70 %, H: 5.68 %, K: 3.63 %.Values found C: 58.70%, H: 5.68%, K: 3.63%.

IR (KBr): 1740 cm 1 (large) 1H RMN (CDC13): δ =1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.26 (t, 3H , J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3K), 3.7 (s, 3H), 3.9 25 (ir., 4K) , 4.2 (m, 5H) , 6.67 (2H) 4 7.34 (2H, AA' BE', J = 9 Hz) ppm.IR (KBr): 1740 cm 1 (wide) 1H NMR (CDC13): δ = 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3K), 3.7 (s, 3H), 3.9 25 (ir., 4K), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) 4 7.34 (2H , AA 'BE', J = 9 Hz) ppm.

e) 11 g (0,0245 mole) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan - 2—y1)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) ci-dessus, sont 30 dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g (0,0295 mole) de chlorure de sodium, et 0,9 ml (0,049 mole) c'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175DC juscu'à achèvement de la réaction. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : 35 Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de I benzène et d'acétate d'éthyle).e) 11 g (0.0245 mole) of 3- (2-methyl-1,3-dioxolan - 2-y1) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate , prepared according to point d) above, are dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, then 1.72 g (0.0295 mole) of sodium chloride, and 0.9 ml (0.049 mole) this is water added and the mixture is stirred at 175 ° C until completion of the reaction. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: 35 Kieselgel G according to Stahl; revealing solvent: 6: 4 mixture of I benzene and ethyl acetate).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diêthylique. Les 5 phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de’magné sium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant, pesant 6 g f est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96%, puis additionné d’une solution de 0,72 g (0,018 mole) d’hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement 10 par de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure , puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase agueuse est acidifiée ê pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré acueux , puis extraite a trois reprises avec des portions de 15 25 ml de dichicromé-thane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate ce magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.The mixture is cooled, poured into 150 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 50 ml portions of diethyl ether. The 5 organic phases are combined, dried over magnesium sium, filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oily residue, weighing 6 gf, is dissolved in 25 ml of 96% ethanol, then added with a solution of 0.72 g (0.018 mole) of sodium hydroxide in 10 ml of water, with cooling. by ice water. The mixture is stirred for 0.5 hour, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml portions of dichloromethane. The aqueous phase is acidified at pH = 1 with concentrated hydrochloric acid, then extracted three times with 25 ml portions of dichicrome-thane. The organic phases are combined, dried over this magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized with benzene.

* On recueille 4 a (54 %) d'acide trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolai -2-yl)-1-(4-mëthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.* 4 a (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolai -2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid are collected.

20 Analyse :20 Analysis:

Valeurs calculées pour C^H^NOg (307.32): C: 5B.63 %, H: 5.57 %, N; 4.56 %;Calculated values for C ^ H ^ NOg (307.32): C: 5B.63%, H: 5.57%, N; 4.56%;

Valeurs trouvées C: 58.40 %, H: 5.80 %, K: 4.66 %.Values found C: 58.40%, H: 5.80%, K: 4.66%.

IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) an"1, 25 -1¾ RMN (CDC1?) : 6 = 1.5 (s, 3H) , 3.7 (d, 1H, J= 2.5 m Kz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (c, 1H, J = 2.5 Hz), 1 6,82 (2H) + 7.26 (2H, AA' BE', J = 9 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm.IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) year "1.25 -1¾ NMR (CDC1?): 6 = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J = 2.5 m Kz), 3.76 ( s, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (c, 1H, J = 2.5 Hz), 1 6.82 (2H) + 7.26 (2H, AA 'BE', J = 9 Hz), 9.2 (s , 1H) ppm.

H ” f) 1,11 g (1.56 ml, 0.011 mole) de triéthyl amine H anhydre, est ajouté à une solution de 3 g (0,01 mole) d'un 1 30 composé préparé selon le point e) ci-dessus, dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre . La solution est refroidie . s -15°C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g (1,06 ml, j 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle sous agitation. Après | 20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- 35 phêre d'azote et une solution de 4,8 g (0,025 mole) deH ”f) 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mole) of anhydrous triethyl amine H is added to a solution of 3 g (0.01 mole) of a compound prepared according to point e) above , in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is cooled. s -15 ° C and added dropwise 1.2 g (1.06 ml, d 0.011 mole) of ethyl chloroformate with stirring. After | 20 minutes of stirring, the separated salt is filtered under an atmosphere of nitrogen and a solution of 4.8 g (0.025 mole) of

i Ii i

21 diazométharïe dans de l'éther diëthylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétigue et la solution est évaporée sous vide. Le 5 résidu huileux cristallise lentement. On obtient 3 g-(90 %) de trans-4-fdiazoacétyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1-(4-méthoxyphényl)-2-azëtidinone ; p.f.: 95-96°C (benzène et éther) .21 diazometharïe in diethyl ether is added to the filtrate at room temperature. After 2 hours of stirring, the excess of diazomethane is decomposed with acetigue acid and the solution is evaporated under vacuum. The oily residue crystallizes slowly. 3 g- (90%) trans-4-fdiazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone are obtained; mp: 95-96 ° C (benzene and ether).

IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm”1.IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm ”1.

10 1H RMN (CDC13): 6 = 1.50 (ε, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (ε, 3H), 4.05 (m, 4H) , 4.31 (d, 1H , J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 '(2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.10 1H NMR (CDC13): 6 = 1.50 (ε, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (ε, 3H), 4.05 (m, 4H), 4.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 '(2H, AA' BB ', J = 9 Hz) ppm.

EXEMPLE 3 15 Acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyf7 acétique 3,8 g (0,0126 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 20 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure à haute pression, dans un photoréacteur, à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur ; mélange 7:1 25 de benzène et d'acétone). A la fin de la réaction, le tétrahydrofurane est évaporé sous vide,le résidu est alcali-nisé avec une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse 30 est acidifiée à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est' évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'é-35 ther pour obtenir 1,8 g (50%) d'acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1 , 3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylJ/'-acétique cris- 22 tallin ; p.f. : 128-129°C (éthanol).EXAMPLE 3 Acid / trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyf7 acetic 3.8 g (0.0126 mole) of trans- 4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone are dissolved in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water and the solution is irradiated with a high-pressure mercury lamp, in a photoreactor, at room temperature under a nitrogen atmosphere. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Kieselgel G adsorbent according to Stahl, revealing solvent; 7: 1 mixture of benzene and acetone). At the end of the reaction, the tetrahydrofuran is evaporated in vacuo, the residue is alkali-nized with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the alkaline solution is washed three times with 15 ml portions of dichloromethane. The aqueous phase 30 is acidified to pH 1-2 with aqueous concentrated hydrochloric acid, then extracted three times with 20 ml portions of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is' evaporated. The oily residue is triturated with e-35 ther to obtain 1.8 g (50%) of acid / trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinylJ / '- crystalline acetic acid; m.p. : 128-129 ° C (ethanol).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour C^H^NO^ (291 ,29) : C : 62,00%, H : 5,88%, N : 4,82% ; 1 5 valeurs trouvées : C : 61,75%, H : 5,86%, N : 5,08%.Calculated values for C ^ H ^ NO ^ (291, 29): C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.82%; 1 5 values found: C: 61.75%, H: 5.86%, N: 5.08%.

IR (KBr) : 1760, 1740 cm"1.IR (KBr): 1760, 1740 cm "1.

^ RMN (CDC13) :<f= 1,48 (s, 3H) , 2,65 (dd, 1H, J =15 Hz, J,.. = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, J = 15 Hz, gern Vxc gern 1° Jyic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H) , 7,3 (κι, 5H) , 9,33 (large s, 1H) ppm.^ NMR (CDC13): <f = 1.48 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, J = 15 Hz, J, .. = 8 Hz) + 3.12 (dd, 1H, J = 15 Hz, gern Vxc gern 1 ° Jyic = 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 7, 3 (κι, 5H), 9.33 (broad s, 1H) ppm.

La substance de départ peut être préparée de la façon suivante : 15 a) Un mélange de 38 g (0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle ^R. Blank: Ber. 32_, 1815 (1898^^, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mole) de ciicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure .The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 38 g (0.152 mol) of diethyl anilino-malonate ^ R. Blank: Ber. 32_, 1815 (1898 ^^, 38 ml of glacial acetic acid and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mole) of ciicetene, is brought to the boil for 0.5 hour.

I.'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain 20 d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 36,5 g (72 %) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere ; p.f.: 98-99°C (acétate d'éthyle et éther de pétrole).The glacial acetic acid is evaporated in vacuo on a water bath and the oily residue is crystallized by trituration with ether. 36.5 g (72%) of diethyl N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate and / or its tautomer are obtained; mp: 98-99 ° C (ethyl acetate and petroleum ether).

25 Analyse :25 Analysis:

Valeurs calculées pour ^7^21^6 (355.35): C: 60.88 %, H: 6.31 %, N: 4.18 %;Calculated values for ^ 7 ^ 21 ^ 6 (355.35): C: 60.88%, H: 6.31%, N: 4.18%;

Valeurs trouvées : C: 60.83 %, H: 6.15 %, N: 4.43 %.Values found: C: 60.83%, H: 6.15%, N: 4.43%.

IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1.IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm "1.

30 1H RMN (CDC13): δ = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, 3K), 1.6 » (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (large s, 1H) , 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (ε, 5H) ppm.30 1H NMR (CDC13): δ = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, 3K), 1.6 ”(s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (large s, 1H), 4-4.45 ( m, 4H), 7.2 (ε, 5H) ppm.

.b) 50 g (0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 5-ΟΧΟ-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé 35 selon le point a) ci-uessus , sont ajoutes a une solution.de 10,2 g (0,447mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée 1 23 sous agitation vigoureuse. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther ; la phase organigue est séparée et la phase aqueuse est extraite avec , 5 300 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.b) 50 g (0.149 mol) of diethyl N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-ΟΧΟ-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepared according to point a) above, are added to a solution of 10.2 g (0.447 mol) of metallic sodium in 250 ml of anhydrous ethanol, then a solution of 37.9 g (0.149 mole) of iodine in 200 ml of anhydrous ether is added 1 23 under vigorous agitation. When the reaction is complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mole) of glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of ether are added to the mixture; the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 5.300 ml of ether. The ethereal phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.

Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g (62 %) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p.f.; 55-56°C (2-propanol) 10 Analyse :The oily residue is crystallized from 50 ml of 2-propanol to obtain 31 g (62%) of diethyl 3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p .; 55-56 ° C (2-propanol) 10 Analysis:

Valeurs calculées pour C.^H,nNOf : 1 / 1 y b C: 61.25 %, H: 5.75 %, N: 4.20 %;Calculated values for C. ^ H, nNOf: 1/1 y b C: 61.25%, H: 5.75%, N: 4.20%;

Valeurs trouvées C: 61.38 %, H: 5.89 %, N: 4.24 %.Values found C: 61.38%, H: 5.89%, N: 4.24%.

IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm "1.

15 1H RMN (CDC13): 6 = 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (g, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H) ppm.1 H NMR (CDCI 3): 6 = 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (g, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H) ppm.

c) 28.5 g (0,085 mole) de 3-acétyl-l-phénvl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selonc) 28.5 g (0.085 mole) of 3-acetyl-1-phenvl-4-oxo-2,2-azetidine-diethyl dicarboxylate, prepared according to

MM

le point d) ci - dessus , sont dissous dans un mélange 20 de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g (18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy-lènë glycol anhydre,puis 36,5 g(31,5 ml, 0,255 Mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée. La solution est agitée pendant 25 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur 30 sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 28,5 g (90 %) de l-phényl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f.: 59- 6l°C (essence) ^ 24 îj Analyse :point d) above, are dissolved in a mixture of 90 ml of anhydrous dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mole) of anhydrous ethylene glycol, then 36.5 g (31, 5 ml, 0.255 mol) of boron trifluoride-diethyl etherate complex are added dropwise to the vigorously stirred solution and cooled with ice water. The solution is stirred for an additional 2 hours at room temperature, then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The neutral solution is diluted with 100 ml of water, then extracted three times with 50 ml fractions of diethyl ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The oily residue is crystallized by trituration with ether. 28.5 g (90%) of diethyl 1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-azetidine-dicarboxylate are obtained; mp: 59-61 ° C (petrol) ^ 24 îj Analysis:

Valeurs calculées pour cigH23NC)7 : C: 60.47 %, H: 6.34 %, N: 3.71 %,Values calculated for cigH23NC) 7: C: 60.47%, H: 6.34%, N: 3.71%,

Valeurs trouvées C: 60.74 £, H: 6.21 %, N: 3.79 %.Values found C: £ 60.74, H: 6.21%, N: 3.79%.

J * 5 IR (KBr): 1770, 1740 cm"1.J * 5 IR (KBr): 1770, 1740 cm "1.

1 H RMN (CDC13) : 6 = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1, 51 (ε, 3H )χ 3.92 (m, 4H) , 4.3 (m, 5H) , 7.2 (m, 5H) ppm.' â) Un mélange de 28,5 g (0,075 mole) de 1-phényl-3 0 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy- late de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, 44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g (0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml (0,17 mole) d'eau est agité à 175°C jusqu'à ce que la réaction se termine. Le progrès de la 35 réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). La solution , est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des 20 portions de 150 ml d'éther aiéthyliçue. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (16,4g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution j de 2,15 g (0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml 25 d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée. Après 0,5 heure c'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml c'eau et extrait à trois reprises > avec des portions de 20 ml d'éther diéthyligue. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l avec de 1'acide chlorhydrique 3C concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des - portions de 50 ml de cichlorométhane. Les phases organiques [j sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées J et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g (56 %) d'acide trans-1-35 phényl-3-(2-méthyl-l ,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine- I .25 carboxylique ; p.f.: 165°C (benzène).1 H NMR (CDC13): 6 = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.51 (ε, 3H) χ 3.92 (m, 4H), 4.3 (m, 5H), 7.2 (m, 5H) ppm. ' â) A mixture of 28.5 g (0.075 mole) of 1-phenyl-3 0 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxy- diethyl late, prepared according to point c) above, 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mole) of sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mole) of water is stirred at 175 ° C until the reaction ends. The progress of the reaction is followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; revealing solvent: 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The solution is poured into 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 20 ml portions of 150 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oily residue (16.4 g) is dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water is added to this stirred mixture and cooled. by an ice water bath. After 0.5 hours of stirring, the mixture is diluted with 150 ml of water and extracted three times> with 20 ml portions of diethyl ether. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with concentrated aqueous hydrochloric acid 3C and then extracted three times with 50 ml portions of cichloromethane. The organic phases [j are combined, dried over magnesium sulfate, filtered J and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized from benzene to obtain 12 g (56%) of trans-1-35 phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2- acid. azetidine-1.25 carboxylic; mp: 165 ° C (benzene).

Analyse :Analysis:

Valeurs calculées pour C-.H,cNO,- (277.27):Calculated values for C-.H, cNO, - (277.27):

* 14 lD D* 14 lD D

C: 60.64 %, H: 5.45%, N: 5.05 '%, 5 Valeurs trouvées C: 60.64 %, H: 5.72 %, N: 4.99 %.C: 60.64%, H: 5.45%, N: 5.05 '%, 5 Values found C: 60.64%, H: 5.72%, N: 4.99%.

IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm“1.IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm “1.

1H RMN (CDC13): 6 = 1.5 (ε, 3H), 3.69 (ä, 1H , J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H); 7.55 (s, 1H) ppm.1H NMR (CDC13): 6 = 1.5 (ε, 3H), 3.69 (ä, 1H, J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H); 7.55 (s, 1H) ppm.

10 e) 13,8 g (0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3- (2-mëthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyligue préparé selon le point d) ci-dessus , sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g (7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à 15 la solution à -15°C. Après 20 minutes d'agitation, le sel séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g (0,15 mole) de diazométhane est ajoutée 1 au filtrat sous agitation.E) 13.8 g (0.05 mole) of trans-1-phenyl-3- (2-methylvl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid according to point d) above, are dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 5.55 g (7.7 ml 0.055 mole) of ethyl chloroformate are added to the solution at -15 ° C. After 20 minutes of stirring, the separated salt is filtered under a nitrogen atmosphere and an ethereal solution of 22.6 g (0.15 mole) of diazomethane is added 1 to the filtrate with stirring.

Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de 20 diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11.5 g (77 %) de trans-4-(diazoacétyl)-l-phényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-azétidinone cristalline ; p.f.: 96-97°C (benzène et 25 éther).When the evolution of the gas stops, the excess of diazomethane is decomposed by glacial acetic acid and the solution is evaporated. The oily residue is triturated with ether to obtain 11.5 g (77%) of trans-4- (diazoacetyl) -l-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -azetidinone crystalline; mp: 96-97 ° C (benzene and 25 ether).

I IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm“1.I IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm “1.

|j ‘ αΗ RMN (CDC13) : δ = 1.50 (s, 3H) , 3.5 (d, 1H, ! J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), h . 30. 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.| j 'αΗ NMR (CDC13): δ = 1.50 (s, 3H), 3.5 (d, 1H,! J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), h. 30. 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.

y * Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne S se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de ! réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de I façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes 26 les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.y * As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation, of! realization and application which have just been described in a more explicit manner; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the framework, or the scope, of the present invention.

Claims (15)

1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après ? H H H,C - C_ T CH.COOH 5 5 2 ’n, dans laquelle et Y2 forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyl de préférence un groupe 10 cétal ou son thioanalogue, et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants a]coxy en1. Compound characterized in that it is represented by the general formula (I) below? HHH, C - C_ T CH.COOH 5 5 2 'n, in which and Y2 together form a detachable group protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thioanalogue, and R is a detachable group protecting the amido group, preferably a benzyl group carrying one or more alkoxy substituents at ^ or a phenyl group optionally carrying one or more substituents a] coxy at 15 C1 à 4’15 C1 to 4 ’ 2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-1-(2,4- dÎméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_7-acéti-que.2. Compound according to claim 1, characterized in that it is acid / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl ) -4-oxo-2-azetidinyl_7-acéti-que. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-3-(2-Méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxy-phényl)-4-oxo-2-azétidinyly-acétique.3. Compound according to claim 1, characterized in that it is acid / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl ) -4-oxo-2-azétidinyly-acétique. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-1 - p h é n yl-3-(2-méthyl- 25 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétique4. Compound according to claim 1, characterized in that it is acid / trans-1 - ph e n yl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 4-oxo-2-azetidinyl7-acetic 5. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) ci-après γ·*· g jj 30 h5c -V-ί-pcocHK2 J_ ïï (II) i - St i ! 1 2 j dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe détacha- ! 11 I ! 28 ble protecteur du groupe carbonyle,de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs sub“ 5 stituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C^^.5. Compound characterized in that it is represented by the general formula (II) below γ · * · g dd 30 h5c -V-ί-pcocHK2 J_ ïï (II) i - St i! 1 2 j in which Y and Y together form a detached group! 11 I! 28 protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thioanalogue, and R is a detachable protecting group of the amido group, preferably a benzyl group carrying one or more alkoxy substituents at ^ or a phenyl group optionally carrying a or several C ^^ alkoxy substituents. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(..diazoacétyl)-1 - (2,4-nüinéthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl~1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.6. Compound according to claim 5, characterized in that it is trans-4 - (.. diazoacetyl) -1 - (2,4-nüinethoxy-benzyl) -3- (2-methyl ~ 1, 3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(diazoacétyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azétidinone.7. Compound according to claim 5, characterized in that it is trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4- methoxyphenyl) -2-azetidinone. 8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(diazoacétyl)-1-phényl-3-15 (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.8. Compound according to claim 5, characterized in that it is trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3-15 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 2-azetidinone. 9. Procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, „ caractérisé en ce qu'un composé représenté par la formule générale (III) ci-après 20 -1 2 I T1 Y'- U H h5c -Y-1_J- C00H 0J-tni) 25 1 2 où R, Y1 et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis amené à réagir avec du diazométhane et le composé résultant représenté par la formule générale (IX) selon la revendication 5, où R, Y' et Y sont tels que 30 définis plus haut, est soumis à un réarrangement de diazo- ~ cétone en présence d'eau, ou bien, un composé de formule 12 générale (II), où R, Y et Y sont tels que définis plus haut, est.soumis à un réarrangement de diazocétone en pré-| sence d'eau, et le produit résultant de formule générale (I) i 35 est séparé.9. Process for the preparation of a new compound represented by the general formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound represented by the general formula (III) below 20 -1 2 I T1 Y ' - UH h5c -Y-1_J- C00H 0J-tni) 25 1 2 where R, Y1 and Y are as defined above, is activated on the carboxy group, then reacted with diazomethane and the resulting compound represented by general formula (IX) according to claim 5, in which R, Y ′ and Y are as defined above, is subjected to a rearrangement of diazo-ketone in the presence of water, or else a compound of general formula 12 (II), where R, Y and Y are as defined above, is subject to a rearrangement of diazoketone in pre- | sence of water, and the resulting product of general formula (I) i 35 is separated. 110. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le groupe carboxy du composé de formule générale (III) est activé avec du chloroformate d'éthyle.110. Process according to claim 9, characterized in that the carboxy group of the compound of general formula (III) is activated with ethyl chloroformate. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en 5 ce que le réarrangement de diazocétone est réalisé sous irradiation par la lumière ultraviolette.11. Method according to claim 9, characterized in that the rearrangement of diazoketone is carried out under irradiation with ultraviolet light. 12. Procédé selon la revendication 9,pour la préparation d'acide /trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-^ 1 ,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique, caractérisé 10 en ce que l'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy et réagit ensuite avec du diazo-méthane et la trans-4-(diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl) -3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone résul-15 tante est soumise à un réarrangement de diazocétone,en présence d'eau.12. The method of claim 9, for the preparation of acid / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl- ^ 1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azetidinyl_7-acetic, characterized in that trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-azetidine- carboxylic is activated on the carboxy group and then reacts with diazo-methane and trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2- yl) -2-azetidinone resul-aunt is subjected to a rearrangement of diazoketone, in the presence of water. 13. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation d'acide /trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinylJ7~acétique, caractérisé 20 en ce que l'acide trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy etréagit ensuite avec du diazométhane et la trans-(4-diazoacétyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azétidinone résultante est soumise à 25 un réarrangement de diazocétone en présence d'eau.13. The method of claim 9, for the preparation of acid / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinylJ7 ~ acetic, characterized in that trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-carboxylic acid is activated on the carboxy group and then reacts with diazomethane and the resulting trans- (4-diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone is subjected to 25 a rearrangement of diazoketone in the presence of water. 14. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation d'acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7~acétique, caractérisé en ce que l'acide trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4~oxo-30 2-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy ^ et réalisé ensuite avec du diazométhane ,puis la trans-4- (diazoacétyl)-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone résultante est soumise à un réarrangement de diazo-| cétone, en présence d'eau. I ‘ ï14. The method of claim 9, for the preparation of acid / trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl7 ~ acetic, characterized in that trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4 ~ oxo-30 2-azetidine-carboxylic acid is activated on the carboxy group ^ and then produced with diazomethane, then the resulting trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone is subjected to a diazo- rearrangement | ketone, in the presence of water. I ‘ï