CH655926A5 - HETEROCYCLIC ACETIC ACIDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft heterocyclische Essigsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I) The invention relates to heterocyclic acetic acids and a process for their preparation. The new compounds correspond to the general formula (I)
H3C c H3C c
Ï2 Ï2
II ? II?
.CH2C00H .CH2C00H
(I), (I),
s s
30 30th
ch.cooh ch.cooh
L. (Di L. (Tue
35 35
50 50
worin die Bedeutung von Y', Y2 und R die gleiche wie oben 55 ist, in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlage-rung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert. wherein the meaning of Y ', Y2 and R is the same as above 55, is subjected to a diazo-ketone rearrangement in the presence of water and the compounds of general formula I obtained are isolated.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 6. The method according to claim 5, characterized in
dass man die Diazo-Keton-Umlagerung durch Bestrahlen mit eo UV-Licht auslöst. that the diazo-ketone rearrangement is triggered by exposure to eo UV light.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von [trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxo-lan-2-yl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-4- (Diazo-acetyl) -1 - (2,4-dimetho- 65 xy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -2- azetidinon in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht. 7. The method according to claim 5 for the preparation of [trans-1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxo-lan-2-yl) -4-oxo-2- azetidinyl] - acetic acid, characterized in that trans-4- (diazo-acetyl) -1 - (2,4-dimetho-65 xy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolane-2-) yl) -2-azetidinone in the presence of water undergoes a diazo-ketone rearrangement.
worin wherein
Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und Y1 and Y2 together represent a ketal group or a thioketal group and
R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, bedeutet. R denotes a benzyl group which is mono- or polysubstituted by alkoxy with 1-4 carbon atoms or a phenyl group which is monosubstituted or polysubstituted by alkoxy with 1-4 carbon atoms.
Die Azetidinessigsäuren der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen. Sie sind in erster Linie zur Herstellung des Thienamycins und seiner Analogen als Intermediäre verwendbar. Eine Möglichkeit zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nützlichen Endprodukten ist in dem beiliegenden Reaktionsschema gezeigt. The azetidine acetic acids of the general formula (I) are new compounds. They are primarily used as intermediates for the production of thienamycin and its analogs. One way of converting the compounds of general formula (I) into useful end products is shown in the attached reaction scheme.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt. Thienamycin is an antibiotic with a broad spectrum of activity. It was first produced microbiologically (US Pat. No. 3,950,357) and later also synthetically (DE-OS No. 2,751,597).
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die a-Hydroxyäthyl-Sei-tenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbaren Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden, und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analogen aufgearbeitet werden kann. The aim of the invention was to develop a synthesis in which the azetidinone skeleton and the a-hydroxyethyl side chain (or an easily convertible side chain) are built up at the beginning of the synthesis, and the key compound obtained then to thienamycin or its Analog can be worked up.
Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines in der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Dike-ten und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Al-kalialkoholat und Jod ein eine a-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist. It has now been found that when a dialkylaminomalonate protected in the amino group is acylated with dikes and the acylated product is reacted with an alkali metal alcoholate and iodine, an azetidinone of the general formula (VI) which has an a-acetyl side chain is obtained as Key intermediary is suitable.
h3c h3c
(COOZ), (COOZ),
(VI) (VI)
In der allgemeinen Formel (VI) hat R die gleiche Bedeutung wie oben und Z steht für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen. In the general formula (VI), R has the same meaning as above and Z represents alkyl group with 1-5 carbon atoms.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und ihre Herstellung werden im Beispielteil behandelt. The new compounds of general formula (VI) and their preparation are dealt with in the example section.
Es wurde ferner gefunden, dass es zweckmässig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analogen die Keto-gruppe in der a-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch eine später abspaltbare Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmässig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thio-analogen, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal-beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) It has also been found that it is expedient to protect the keto group in the a-C-acetyl side chain of the compound of the general formula (VI) by a later cleavable ketal group or a thioketal group before the conversion to thienamycin or its analogs. In particular, it is expedient to introduce an ethylene ketal or hemithioketal protective group with ethylene glycol or one of its thio-analogs, for example mercaptoethanol. The compound of the general formula (V) obtained in this way
J 655 926 J 655 926
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (IV) und (IVa) sind Gegenstand des ungarischen Patentes Nr. 180 608. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI)—(III) ist im Beispielteil an entsprechender Stelle 5 beschrieben. Some of the compounds of the general formulas (V), (IV) and (IVa) are the subject of Hungarian Patent No. 180 608. The preparation of the compounds of the general formulas (VI) - (III) is described in the example section at the corresponding point 5 .
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Carboxylgruppenaktivator und anschliessend mit Diazomethan umgesetzt, so entstehen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) If the compounds of the general formula (III) are reacted with a carboxyl group activator and then with diazomethane, the new compounds of the general formula (II) are formed
10 10th
h3c h3c
(ccoz). (ccoz).
C0CI1ÎL C0CI1ÎL
(II) (II)
worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine 20 Thioketalgruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogen, stehen und die Bedeutung von R und Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid um- 25 gesetzt. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten. in which Y1 and Y2 together represent a ketal group or a 20 thioketal group, preferably the ethylene ketal group or their thio analogs, and the meaning of R and Z is the same as above, is reacted with an alkali halide in pyridine or in aqueous dimethyl sulfoxide . A compound of the general formula (IV) is obtained.
JCOZ JCOZ
30 30th
(IV), (IV),
35 35
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und Z die gleiche wie oben ist. where the meaning of Y1, Y2 and Z is the same as above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind die Gemische der eis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunter-schieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (IVa) The compounds of the general formula (IV) are the mixtures of the ice and trans isomers. The isomers can be separated from one another by chromatography or on the basis of differences in solubility. The separated trans isomer of the general formula (IVa)
40 40
45 45
cooz cooz
(IVa) (IVa)
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) erhalten. is hydrolyzed, and thereby the trans-carboxylic acid of the general formula (III) is obtained.
50 50
55 55
COOK COOK
60 60
(III). (III).
65 65
Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomergemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur das transisomere hydrolysiert).. However, it is more advantageous to hydrolyze the entire isomer mixture, since the hydrolysis is selective (only the transisomer hydrolyzes).
die in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen werden, wobei die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)-(VI) liegen in Form von Racematen vor. which are subjected to the Wolff rearrangement (diazo-ketone rearrangement) in the presence of water, the new compounds of the general formula (I) being formed. The compounds of the general formulas (I) - (VI) are in the form of racemates.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man The compounds of general formula (I) can be prepared by:
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit Diazomethan umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder Compounds of the general formula (III), in which the meaning of Y1, Y2 and R is the same as above, activated on the carboxyl group and reacted with diazomethane, the compound of the general formula (II) obtained, in which the meaning of Y1, Y2 and R is the same as above, undergoes a diazo-ketone rearrangement in a manner known per se in the presence of water and the compound of the general formula (I) obtained is isolated, or
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert. Compounds of the general formula (II), in which the meaning of Y1, Y2 and R is the same as above, are subjected to a diazo-ketone rearrangement in a manner known per se in the presence of water and the compounds of the general formula (I) obtained are isolated .
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III ist im Beispielteil näher beschrieben. The preparation of the compounds of formula III is described in more detail in the example section.
Die Azetidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) werden zuerst an der Carboxylgruppe aktiviert. Dazu kann jeder Carboxylgruppenaktivator verwendet werden, der mit dem ß-Lactamring kompatibel ist. Es ist zweckmässig, ein gemischtes Anhydrid zu bilden. Für diesen Zweck ist das Äthyl-(chlorformiat) am geeignetsten. Die Bildung des gemischten Anhydrids wird in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines tertiären Amins, vorgenommen. Das Salz des tertiären Amins scheidet sich aus und wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt. The azetidinecarboxylic acids of the general formula (III) are first activated on the carboxyl group. Any carboxyl group activator that is compatible with the β-lactam ring can be used for this. It is convenient to form a mixed anhydride. The most suitable is ethyl (chloroformate) for this purpose. The mixed anhydride is formed in the presence of an acid acceptor, preferably a tertiary amine. The salt of the tertiary amine separates out and is removed from the reaction mixture.
Die an der Carboxylgruppe aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird anschliessend mit Diazomethan umgesetzt. Dieses wird zweckmässig aus N-Methyl-N-nitro-socarbamid hergestellt und in Form einer ätherischen Lösung zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Überschuss des Diazomethans zweckmässig mit Essigsäure zersetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und notwendigenfalls zum Beispiel säulenchromatographisch gereinigt. The compound of the general formula (III) activated on the carboxyl group is then reacted with diazomethane. This is expediently prepared from N-methyl-N-nitro-socarbamide and added in the form of an ethereal solution. After the gas evolution has ended, the excess of the diazomethane is expediently decomposed with acetic acid. The compound of general formula (II) obtained is isolated from the reaction mixture and, if necessary, purified, for example by column chromatography.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird dann in an sich bekannter Weise der Wolff-Umlagerung unterzogen, wobei die a-Diazo-Keton-Seitenkette zuerst unter Stickstoffverlust zum Keten und dann mit dem vorhandenen Wasser zu den substituierten Azetidinessigsäuren der allgemeinen Formel (I) reagiert. The compound of the general formula (II) obtained is then subjected to the Wolff rearrangement in a manner known per se, the a-diazo-ketone side chain first with loss of nitrogen to the ketene and then with the water present to the substituted azetidine acetic acids of the general formula ( I) reacts.
655 926 4 655 926 4
Die Wolff-Umlagerung kann durch einen Katalysator, 197 g (72%) Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxyben- The Wolff rearrangement can be controlled by a catalyst, 197 g (72%) diethyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxyben-
durch UV-Bestrahlung, durch Wärmeeinwirkung oder eine zyl)- amino-malonat] werden erhalten, das bei 62-63 "C Kombination dieser Möglichkeiten ausgelöst werden. Von schmilzt (Äthanol). by UV radiation, by the action of heat or a cyl) amino malonate] are obtained, which are triggered at 62-63 "C combination of these possibilities. From melts (ethanol).
den genannten Möglichkeiten erwies sich die UV-Bestrahlung IR (KBr) 1750/1725 cm-1, d. UV radiation IR (KBr) 1750/1725 cm-1, ie.
als am vorteilhaftesten. Die Bestrahlung kann zum Beispiel in 5 b) 61,7 g (0,149 Mol) des gemäss Beispiel 1 a) erhaltenen einem Photoreaktor unter Schutzgasatmosphäre in Gegen- Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl)- amino-malo-wart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines iner- nat] es werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiumaktiv-ten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. kohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hy- as the most beneficial. The irradiation can, for example, in 5 b) 61.7 g (0.149 mol) of a photoreactor obtained according to Example 1 a) under an inert gas atmosphere in counter-diethyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl) - amino-malo-wart of water and, if appropriate, in the presence of an inertate] it is carried out in the presence of about 20 g of palladium-active organic solvent. coal in 500 ml ethanol at atmospheric pressure hy
Das erhaltene Produkt wird durch Eindampfen und/oder driert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einge-wiederholter Verteilung zwischen zwei Phasen aus dem Reak- io dampft. The product obtained is evaporated and / or drained. The catalyst is filtered off and the filtrate, repeatedly distributed between two phases, is evaporated from the reaction.
tionsgemisch abgetrennt und notwendigenfalls zum Beispiel 47,1 g (97%) Diäthyl- [(2,4-dimethoxy-benzylamino)- tion mixture separated and, if necessary, for example 47.1 g (97%) of diethyl- [(2,4-dimethoxy-benzylamino) -
durch Umkristallisieren weiter gereinigt. malonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum further purified by recrystallization. malonat] are preserved. This can, if desired
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausfüh- Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Sal-rungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Bei- zes: 122-124 (EtOAc). The invention will be implemented in the following with the aid of hydrochloride. Melting point of the HCl salting example explained in more detail, but is not based on this reference: 122-124 (EtOAc).
spiele beschränkt. is IR (Film): 3250,2900,2850,1730,1720 cm"' games limited. is IR (film): 3250.2900.2850.1730.1720 cm "'
Elementaranalyse für Ci6H24C1N06(M = 361,82) Elemental analysis for Ci6H24C1N06 (M = 361.82)
Beispiel 1 berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87 Example 1 calculated,%: C 53.11 H 6.69 Cl 9.80 N 3.87
[trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxo- gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N4,09 [found trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxo),%: C 52.51 H 6.77 Cl 10.30 N4.09
lan-2-yl) -4- oxo-2-azetidinyl]-essigsäure 'H-NMR (CDC13): § 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, lan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid 'H-NMR (CDC13): § 1.3 (t, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s,
2,25 g (6 mMol) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- (2,4-dimetho- 20 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 xy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (m, lH),7,7(b,s, 1H). 2.25 g (6 mmol) of trans-4- (diazo-acetyl) -1- (2,4-dimetho-20 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 (s, 2H), 6 , 4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 xy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone (m, lH) , 7.7 (b, s, 1H).
wird in einem Gemisch aus 100 ml peroxydfreiem Tetrahy- c) 39,6 g (0,122 Mol) Diäthyl- [(2,4-dimethoxy- benzyl- . is in a mixture of 100 ml of peroxide-free tetrahy- c) 39.6 g (0.122 mol) of diethyl- [(2,4-dimethoxy-benzyl-.
drofuran und 50 ml Wasser unter Argonatmosphäre in einem amino)- malonat] (hergestellt gemäss Beispiel 1 b) werden in Pyrexapparat mit einer eintauchbaren Lampe, deren Licht- 80 ml Eisessig mit 12,3 g ( 11,2 ml; 0,146 Mol) Diketen eine quelle eine Quecksilberdampf-Hochdrucklampe (HPK 125) 25 halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Was-ist, etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Dann wird die Lösung im serbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand Vakuum auf 50 ml eingeengt und der Rest mit Wasser auf 130 durch Verreiben mit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Pro-ml verdünnt. Zu der wässrigen Lösung werden 2,4 ml 10%ige dukt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von wässrige Natronlauge gegeben. Die alkalische Lösung wird Petroläther erneut kristallisiert, 29,6 g (60%) Diäthyl- [N-mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wäss- 30 (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- hydroxy-3-methyl -5- oxo-2,2-pyr-rige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert rolidindicarboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden er-und mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte halten. Schmelzpunkt: 106-107 ' C. drofuran and 50 ml of water under an argon atmosphere in an amino) malonate] (prepared according to Example 1b) are in Pyrex apparatus with a submersible lamp, the light 80 ml of glacial acetic acid with 12.3 g (11.2 ml; 0.146 mol) of diketene a source of high pressure mercury vapor lamp (HPK 125) boiled for half an hour. The glacial acetic acid is irradiated on the what-is for about 4 hours. The solution is then distilled off in vacuo in a water bath and the oily residue is concentrated to 50 ml in vacuo and the rest is crystallized with water to 130 by trituration with 150 ml of water. The per ml diluted. 2.4 ml of 10% product are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and added to the aqueous solution by adding aqueous sodium hydroxide solution. The alkaline solution is recrystallized from petroleum ether, 29.6 g (60%) of diethyl [N- extracted with 3 × 20 ml of dichloromethane. Then the aqueous phase (30-2,4-dimethoxy-benzyl) -3-hydroxy-3-methyl -5-oxo-2,2-pyrrige phase is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2 rolidinedicarboxylate] and / or its tautomer are extracted with 3 x 20 ml dichloromethane. Keep the extracts. Melting point: 106-107 'C.
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Fil- Elementaranalyse für C2oH27N08 (M = 409,43) are dried over magnesium sulfate and after the Fil elemental analysis for C2oH27N08 (M = 409.43)
trieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus berechnet, %: C 58,67 H 6,65 N3,42 evaporated to dryness. The residue is calculated from%: C 58.67 H 6.65 N3.42
Äther kristallisiert. 1,82 g (83%) der obigen Verbindung wer-35 gefunden, %: C 58,79 H 6,33 N3,34 Ether crystallized. 1.82 g (83%) of the above compound were found,%: C 58.79 H 6.33 N3.34
den als weisses, kristallines Produkt erhalten. Schmelzpunkt: IR (KBr): 3400,2950,2850,1730/1740 Sch./1710 cm _ 1 124 °C (Äther). 'H-NMR (CDC13): 8 1,1 (t,3H), 1,17 (t,3H), 1,52 (s, ~ received as a white, crystalline product. Melting point: IR (KBr): 3400.2950.2850.1730 / 1740 Sch./1710 cm _ 1 124 ° C (ether). 'H NMR (CDC13): 8 1.1 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (s, ~
Elementaranalyse für QgH^NOy (M = 365,37) 3H),2,8(< 0,1H), 2,65 (b,s,2H), 3,75 (s,6H), 3,8-4,15 (m, Elemental analysis for QgH ^ NOy (M = 365.37) 3H), 2.8 (<0.1H), 2.65 (b, s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.8-4 , 15 (m,
berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N3,83 4H), 6,7 (b, s, 2H), 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 (m, 3H). calculated,%: C 59.17 H 6.34 N3.83 4H), 6.7 (b, s, 2H), 6.25-6.45 m + 7.0-7.25 (m, 3H) .
gefunden, %: C 59,22 H 6,49 N 4,0740 d) 20,5 g (50 mMol) des gemäss Beispiel lc) hergestellten found,%: C 59.22 H 6.49 N 4.0740 d) 20.5 g (50 mmol) of that prepared according to Example lc)
IR (KBr): 3500-2300,2900,1730,1700 cm-1. Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert. IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-1. Product are suspended in 50 ml of anhydrous ether.
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 1 wird auf fol- Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äus-gende Weise hergestellt. serlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzei- The starting compound of Example 1 is produced in the following way. The suspension is produced with vigorous stirring and in an agonizing manner. serial ice water cooling from two dropping funnels
a) 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 tig schnell die Lösung von 3,45 g (150 mMol) metallischem ml (0,66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei 45 Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt (aus der anfing- 12,7 g (50 mMol) Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben, liehen Suspension wird eine klare Lösung). Zu der Lösung Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigwerden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 13,2 g (0,33 ter wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natri-Mol) Natrium[tetrahydroborat(III)] in kleinen Portionen umhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Schei-gegeben. 50 detrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatogra- Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem phisch verfolgt (Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand BenzokAceton = 9:1). Nach Beendigung der Reaktion wird (18,5 g) wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert. 10,9 g(54%) das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der 55 Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4- oxo-2-azeti-Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml din-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 84-85 "C Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal (2-Propanol). a) 109.7 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde and 72 tig quickly the solution of 3.45 g (150 mmol) of metallic ml (0.66 mol) of benzylamine in 660 ml of methanol at 45 sodium in 100 ml of anhydrous ethanol and the solution from room temperature were stirred for 20 minutes (from the starting 12.7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of anhydrous ether, suspension becomes a clear solution). To the solution is added to the mixture, with stirring, the solution of 5 g of sodium chloride (5 g of sodium mole) of sodium [tetrahydroborate (III)] prepared in small portions of hydrogen sulfite, which is prepared with 200 ml of which is saturated with external ice-water cooling. The mixture is placed in a slice. 50 funnel filled, and the precipitation of inorganic salts is prevented by adding 60 ml of water. The organic course of the reaction is thin-layer chromatogra phase is dried over magnesium sulfate and after the phisch (layer: silica gel G after steel, developer: filtration evaporated to dryness. The oily residue BenzokAcetone = 9: 1). When the reaction has ended, (18.5 g) is crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) the mixture evaporated to dryness in vacuo, the 55 diethyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4-oxo-2-aceti residue is mixed with 300 ml Water is added and 500 ml of din dicarboxylate] are obtained. Melting point: 84-85 "C ether shaken out. The aqueous phase is twice (2-propanol).
mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Elementaranalyse für C,0H,5NO8 (M = 407,41) extracted with 200 ml ether. The combined ethereal elemental analysis for C, 0H, 5NO8 (M = 407.41)
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, berechnet, %: " C 58,96 H 6,19 N3,44 Phases are dried over magnesium sulfate, filtered, calculated,%: "C 58.96 H 6.19 N3.44
und anschliessend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml 60 gefunden, %: C58'99 H 6^04 N 3*57 and then 112 ml 60 are found for the ethereal solution,%: C58'99 H 6 ^ 04 N 3 * 57
(0,66 Mol) Diäthylbrommalonat und 93 ml (0,66 Mol)Tri- 'H-NMR (CDC13): 5 1,12 (t, 3H), 1,21 (t,3H)2 31 (s (0.66 mol) diethyl bromalonate and 93 ml (0.66 mol) tri 'H NMR (CDC13): 5 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H) 2 31 (s
äthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raum- 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), temperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene 4 59 (s> j H), 6,3-6,4 (m, 2H), + 7,07 (d, 1H). given ethylamine. The reaction mixture is at room 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), temperature Stirred for 2-3 days. The excreted 4 59 (s> j H), 6.3-6.4 (m, 2H), + 7.07 (d, 1H).
Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther ge- e) Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten Löwaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und es sung von 179 g (0,484 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l - (2,4-dime-eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkri- thoxy-benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt stallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml gemäss Beispiel ld) und 107 ml (1,936 Mol; 120 g) Äthylen-Äthanol umkristallisiert wird. glycol werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eis- Triethylammonium bromide is filtered off and treated with ether. E) To the lion wash prepared with 500 ml of anhydrous dioxane. The washing liquid and filtrate are combined and 179 g (0.484 mol) of diethyl- [3-acetyl-1 - (2,4-dime) are evaporated. The residue is umkritthoxy-benzyl) -4-oxo from 150 ml of ethanol -2,2-azetidine dicarboxylate] (prepared, installed. 210 g of crude product are obtained, which is recrystallized from 400 ml according to Example Id) and 107 ml (1.936 mol; 120 g) of ethylene-ethanol. glycol are mixed with vigorous stirring and external ice
5 655 926 5 655 926
Wasserkühlung 179 ml (1,452 Mol; 206 g) Bortrifluoriddi- 4H), 4,21 +4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 Water cooling 179 ml (1.452 mol; 206 g) boron trifluoride-4H), 4.21 +4.56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15
äthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch (d, IH, J = 10 Hz), 7,58 (b, s, 1H). Ethyl etherate added dropwise. The reaction mixture (d, IH, J = 10 Hz), 7.58 (b, s, 1H).
wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine h) Zu der Lösung von 17,6 g (50 mMol) trans-1- (2,4-Di- with temporary stirring at room temperature for one hour) To the solution of 17.6 g (50 mmol) of trans-1- (2,4-di-
Stunde lang stehen gelassen. Zu dem Gemisch gibt man unter methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2- Let stand for an hour. The mixture is added under methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-
Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 415 g (1,452 Mol) 5 azetidin-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel lg) in 150 ml Stirring and external ice water cooling 415 g (1.452 mol) 5 azetidine-carboxylic acid (prepared according to Example Ig) in 150 ml
Natriumcarbonat-dekahvdrat. wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylamin Sodium carbonate decahvdrate. anhydrous tetrahydrofuran are 7.3 ml of triethylamine
Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther gegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 5,0 und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige mi (52,5 mMol) Äthyl-(chlorformiat) versetzt, auf -15 °C gePhase wird mit 2 x 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die kühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Bei ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. 10 der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird eingedampft, gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die Der Rückstand wird mit 33,9 g (0,58 Mol) Natriumchlorid, kalte Lösung von 150 mMol Diazomethan in 230 ml Diäthyl-17,4 ml (0,968 Mol) Wasser und 220 ml Dimethylformamid äther gegeben. Man rührt die Lösung und lässt die Temperaversetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 °C bis tur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 15 Stunden; die 15 das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wo- Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatogra-bei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein phisch gereinigt (Adsorbens: 150 g Kieselgel 60,0 Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 ver- 0,063-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesät- hältnis 7:2). 12,0 g (64%) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- (2,4-di-tigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal 20 methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidi-mit 1000 ml, anschliessend noch zweimal mit je 500 ml Di- non werden erhalten. Then the mixture is mixed with a liter of ether. Then the mixture is cooled with ice with 5.0 and a liter of water and separates the phases. The aqueous mi (52.5 mmol) of ethyl (chloroformate) was added and the phase was brought to -15 ° C. with 2 x 500 ml of diethyl ether. The cools and stirred at this temperature for 20 minutes. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate. 10 of the same temperature under an argon atmosphere. After filtering off the desiccant, it is evaporated and the triethylamine salt formed is filtered off. The residue is added to the filtrate with 33.9 g (0.58 mol) sodium chloride, cold solution of 150 mmol diazomethane in 230 ml diethyl-17.4 ml (0.968 mol) water and 220 ml dimethylformamide ether. The solution is stirred and the temperature is allowed to change, and the mixture is raised to room temperature on an oil bath at 180 ° C. After two hours, the reaction is terminated (about 15 hours; the mixture is evaporated to dryness). The brown, viscous reaction is followed by thin layer chromatography, the mass being dissolved in 20 ml of benzene and column chromatography using silica gel G as steel as adsorbent , as developer a phically purified (adsorbent: 150 g silica gel 60.0 mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 6: 4 is used 0.063-0.200 mm, eluent: benzene and acetone is used). The reaction mixture is sown in 1100 ml Ratio 7: 2). Poured 12.0 g (64%) of trans-4- (diazo-acetyl) -1- (2,4-diluted aqueous saline solution and then once 20 methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3 -dioxolan-2-yl) -2- azetidi-with 1000 ml, then twice with 500 ml of diamine are obtained.
äthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Ak- Elementaranalyse für Ci8H21N306 (M = 375,37) ethyl ether shaken out. The etheric phase is carried out with Ak elemental analysis for Ci8H21N306 (M = 375.37)
tivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach berechnet, %: C 59,59 H 5,64 activated carbon clarified, dried over magnesium sulfate and calculated according to,%: C 59.59 H 5.64
dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml gefunden, % : C 57,78 H 5,39 after filtering, evaporated to such an extent that about 200 ml were found,%: C 57.78 H 5.39
Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser ge- 25 IR (KBr): 2900,2110,1760cm-1. Ether remain. Then the solution is cooled with ice water. 25 IR (KBr): 2900.2110.1760cm-1.
kühlt. 59 g (35%) trans-Äthyl- [1-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- cools. 59 g (35%) trans-ethyl- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3-
(2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carboxylat] Beispiel 2 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine carboxylate] Example 2
werden erhalten. Schmelzpunkt: 95 °C. [trans-3- (2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphe- will get. Melting point: 95 ° C. [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphe-
f) 0,5 g (1,2 mMol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy- nyl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] (hergestellt gemäss 30 3,3 g (0,01 Mol) trans-4- (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl-1,3-Beispiel 1 d) werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu- dioxolan-2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -2- azetidinon werden sammen mit 0,53 g (3,6 mMol) Mercaptoäthanol 4 Stunden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 ml Tetrahydro- f) 0.5 g (1.2 mmol) of diethyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-nyl) -4-oxo-2-azetidinyl] - acetic acid benzyl) -4-oxo-2, 2-azetidine dicarboxylate] (prepared according to 30 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazo-acetyl) -3- (2-methyl-1,3-example 1 d) are anhydrous in 3 ml Tetrahydrofuran zu-dioxolan-2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -2- azetidinone are combined with 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol for 4 hours in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydro-
lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml furan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase Raumtemperatur in einem Photoreaktor mit einer Quecksil- cooked long. Then the reaction mixture is dissolved with 10 ml furan. The solution is mixed with water and 10 ml of chloroform under a nitrogen atmosphere. The organic phase room temperature in a photoreactor with a mercury
wird abgetrennt, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencar- 35 berdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reak- is separated off, irradiated with 5% aqueous sodium hydrogen carbon 35 high pressure lamp. The course of the reac
bonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrock- tion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsor- Bonat solution shaken out, dried over magnesium sulfate is followed by thin layer chromatography (adsorber
net und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels bens: Kieselgel G nach Stahl; Entwickler: Benzol und Aceton präparativer Dünnschichtchromatographie (Adsorbens: Kie- im Verhältnis (7:1). Nach Beendigung der Reaktion wird aus selgel PF254+366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhält- dem Gemisch das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, nis 8:2) isoliert. 0,30 g (53%) Diäthyl- [l-(2,4-dimethoxy-ben- 40 der Rückstand wird mit 20%iger wässriger Natronlauge al- net and filtered. The product is extracted from the filtrate using bens: silica gel G after steel; Developer: benzene and acetone preparative thin layer chromatography (adsorbent: pine ratio (7: 1). After completion of the reaction, selgel PF254 + 366, developer: toluene and acetone in a mixture, the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo, nis 8: 2) isolated. 0.30 g (53%) diethyl- [l- (2,4-dimethoxy-ben- 40 the residue is treated with 20% aqueous sodium hydroxide solution.
zyl) -3- (2-methyl -1,3- oxathiolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin- kaiisch gemacht und dann mit 3 x 15 ml Dichlormethan ex- cyl) -3- (2-methyl -1,3-oxathiolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidine- quenched and then ex- with 3 x 15 ml dichloromethane
dicarboxylat] werden erhalten. trahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger dicarboxylate] are obtained. trahed. The aqueous phase becomes with a concentrated aqueous
'H-NMR (CDCI3): S 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72+1,77 (d, Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und mit 3 x 20 ml Dichlor- 'H-NMR (CDCI3): S 0.8-1.55 (m, 6H), 1.72 + 1.77 (d, hydrochloric acid acidified to pH 1-2 and with 3 x 20 ml dichloro
3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, methan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Ma- 3H), 2.9-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, methane). The organic phase is about
2H) + 7,1 (d, 1H). 45 gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge- 2H) + 7.1 (d, 1H). 45 magnesium sulfate dried and filtered after filtering
g) Zu der Suspension von 41,2 g (0,109 Mol) trans-Athyl- dampft. 1,6 g (50%) Produkt werden erhalten. [1-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) Elementaranalyse für CI6HI9N06 (M = 321,33) g) To the suspension of 41.2 g (0.109 mol) of trans-ethyl vapor. 1.6 g (50%) of product are obtained. [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl) elemental analysis for CI6HI9N06 (M = 321.33)
-4- oxo-2-azetidin-carboxylat] in 50 ml Äthanol wird unter berechnet, %: C 59,80 H 5,96 N4,36 -4-oxo-2-azetidine carboxylate] in 50 ml of ethanol is calculated under,%: C 59.80 H 5.96 N4.36
Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von gefunden, %: C 59,60 H 5,76 N4,08 Stirring and external ice water cooling found the solution of,%: C 59.60 H 5.76 N4.08
5,21 g (0,130 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gege- 50 IR (Film): 3500-2500,1760-1700 cm"'. 5.21 g (0.130 mol) sodium hydroxide in 60 ml water against 50 IR (film): 3500-2500.1760-1700 cm "'.
ben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lö- Die Ausgangsverbindung des Beispiels 2 wird folgender- ben. The mixture is stirred until a clear solvent. The starting compound of Example 2 is
sung vorliegt (etwa 20 Minuten). Die Lösung wird mit 100 ml massen hergestellt. solution (about 20 minutes). The solution is made up with 100 ml of mass.
Wasser versetzt und dann mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Water was added and then shaken out with 100 ml ether.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salz- a) Ein Gemisch aus 24,6 g (0,2 Mol) 4-Methoxyanilin und säure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, da- 55 23,9 g (17 ml, 0,1 Mol) Diäthyl-(brommalonat) wird bei nach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüt- Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Sub-telt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat stanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben, das ausgeschie- The aqueous phase is acidified to pH 1 with concentrated aqueous salt a) A mixture of 24.6 g (0.2 mol) of 4-methoxyaniline and acid and then quickly with 100 ml, that is 23.9 g (17 ml , 0.1 mol) of diethyl (bromomalonate) is stirred at room temperature for two days after being poured out twice with 50 ml of dichloromethane each time. The subtlet received. The organic extracts are punched over magnesium sulfate and triturated with 100 ml of diethyl ether, which is excreted
getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige dene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und dried and evaporated after filtering. The oily dene 4-methoxy-anisidine hydrobromide is filtered off and
Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petrol- auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutäther kristallisiert. 35 g (92%) trans-1 (2,4-Dimethoxy-benzyl) 60 terlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz Residue is washed from a mixture of toluene and petroleum on the filter with a little diethyl ether. The mutether crystallizes. 35 g (92%) of trans-1 (2,4-dimethoxy-benzyl) 60 ter liquor is evaporated and the residue is added
-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbon- verdünnter Essigsäure kristallisiert, 13,2 g (47%) Diäthyl- -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidine-carbon- diluted acetic acid crystallized, 13.2 g (47%) diethyl-
säure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117-118 °C (Toluol). (4-methoxy-anilino)- malonat werden erhalten. Schmelz- Acid are preserved. Melting point: 117-118 ° C (toluene). (4-methoxy-anilino) malonate are obtained. Melting
Elementaranalyse für C,7H2|N07 (M = 351,35) punkt: 64-65 °C (Äthanol). Elemental analysis for C, 7H2 | N07 (M = 351.35) point: 64-65 ° C (ethanol).
berechnet, %: C 58,11 H 6,03 N 3,99 Elementaranalyse für C14Hi9N05 (M = 281,31) calculated,%: C 58.11 H 6.03 N 3.99 elemental analysis for C14Hi9N05 (M = 281.31)
gefunden, %: C 58,17 H 6,30 N 4,24 es berechnet, %: C 59,77 H 6,81 N4,99 found,%: C 58.17 H 6.30 N 4.24 calculated,%: C 59.77 H 6.81 N4.99
IR (KBr): 3500-2500,2900, 1760,1720 cm-'. gefunden, %: C 59,99 H 6,97 N5,25 IR (KBr): 3500-2500.2900, 1760.1720 cm- '. found,%: C 59.99 H 6.97 N5.25
'H-NMR (CDClj): 5 1,39 (s,3H), 3,50 (d, 1H,J = 2,5 Hz), IR (KBr): 3300, 1775,1725 cm-' 'H NMR (CDClj): 5 1.39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), IR (KBr): 3300, 1775.1725 cm-'
3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 'H-NMR(CDC13): 5 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, IH, J = 2.5 Hz), 3.96 (m, 'H NMR (CDC13): 5 1 , 23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s,
655 926 6 655 926 6
3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (b., s, 1H), J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 6H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz). 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz). 3H), 4.2 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.1-4.5 (b., S, 1H), J = 7.2 Hz ), 1.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 6H), 6.55 (2H) + 6.73 (2H , AA'BB ', J = 9 Hz). 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz).
b) 11,2 g (0,04 Mol) des gemäss Beispiel 2a) hergestellten e) 11 g (0,0245 Mol) Diäthyl- [3-(2-methyl -1,3- dioxolan-Diäthyl- (4-methoxy-anilino)- malonates werden in 15 ml Eis- 2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxy-essigzusammen mit 4 g (3,7 ml; 0,048 Mol) Diketen eine s lat] (hergestellt gemäss Beispiel 2d) werden in 20 ml Dirne-halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum ein- thylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g (0,0295 Mol) gedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrie- Natriumchlorid und 0,9 ml (0,049 M ol) Wasser versetzt und ben und filtriert, 10,5 (72%) Diäthyl- [l-(4-methoxy-phenyl) bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünn- b) 11.2 g (0.04 mol) of the e) prepared according to Example 2a) 11 g (0.0245 mol) of diethyl- [3- (2-methyl-1,3-dioxolane-diethyl- (4-methoxy Anilino) malonates are dissolved in 15 ml of ice 2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxy-vinegar together with 4 g (3.7 ml; 0.048 mol) of diketene a s lat] (prepared according to Example 2d) are boiled in 20 ml wenches for half an hour. The solution is dissolved in vacuo ethyl sulfoxide. The solution is evaporated with 1.72 g (0.0295 mol). The oily residue is mixed with diethyl ether, sodium chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water and used and filtered, 10.5 (72%) diethyl- [l- (4-methoxyphenyl) at 175 ° C. as above long stirred until the reaction, the thin
-3- hydroxy-3-methyl -5- oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] schichtchromatographisch verfolgt wird (Adsorbens: Kiesel-und/oder sein_Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: io gel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Ver-136—137 °C (Äthylacetat) hältnis 6:4), abgelaufen ist. -3-hydroxy-3-methyl -5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate] is followed by layer chromatography (adsorbent: silica and / or its tautomer are obtained. Melting point: io gel G after steel, developer: benzene and ethyl acetate in the Ver-136-137 ° C (ethyl acetate ratio 6: 4) has expired.
IR (KBr): 3600-3000,1760,1740,1685 cm"1. IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm "1.
Elementaranalyse für C,8H23N07 (M = 365,38) Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 Elemental analysis for C, 8H23N07 (M = 365.38) After cooling, the reaction mixture in 150
berechnet, % : C 59,17 H 6,39 N 3,83 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und gefunden, %: C 58,98 H 6,90 N 4,0415 mit; 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase calculated,%: C 59.17 H 6.39 N 3.83 ml of saturated aqueous sodium chloride solution were poured in and found,%: C 58.98 H 6.90 N 4.0415 with; 3 x 50 ml of diethyl ether extracted. The organic phase
'H-NMR (CDC13): 8 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz),ì,28 (t, 3H, wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrie-J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, ren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (6 g) wird in 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 25 ml 96%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von aussen (2H) + 7,0 (2H), AA',BB', J = 9 Hz). mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g (0,018 'H NMR (CDC13): 8 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), ì, 28 (t, 3H, is dried over magnesium sulfate and after filtration-J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, ren) evaporated. The oily residue obtained (6 g) is dissolved in 3H), 4 , 1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 25 ml of 96% ethanol dissolved. The solution is from the outside (2H) + 7.0 (2H), AA ', BB', J = 9 Hz). cooled with ice water and with the solution of 0.72 g (0.018
c) 9,1 g (0,025 Moì) Diäthyl- [1-(4-methoxyphenyl) -3- hy- 20 Mol) Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Ge-droxy-3-methyl -5-oxo-2,2-pyrrolidin- dicarboxylat] (herge- misch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml stellt gemäss Beispiel 2b) werden in 50 ml wasserfreiem Di- Wasser verdünnt und mit 2 x 25 ml Dichlormethan extra-äthyläther suspendiert. Gleichzeitig wird unter starkem Rüh- hiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger ren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 1,72 g Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3 x 25 ml Di-metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die 25 chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Ma-Lösung von 6,35 g (0,025 Mol) Jod in 50 ml wasserfreiem Di- gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-äthyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte dampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g 4 g (54%) trans-3- (2-Methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1 - (4-me-Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätheri- thoxyphenyl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure werden erhal-sche Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 3 x 50 ml 30 ten. Fp.: 131-132 °C (Benzol) c) 9.1 g (0.025 Moì) of diethyl- [1- (4-methoxyphenyl) -3- hy- 20 mol) sodium hydroxide in 10 ml of water. The Ge-hydroxy-3-methyl -5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate] (the mixture is stirred for half an hour, then with 50 ml according to Example 2b) is diluted in 50 ml of anhydrous di-water and suspended with 2 x 25 ml dichloromethane extra ethyl ether. At the same time, there is strong stirring. The aqueous phase is acidified with concentrated aqueous and external ice-water cooling, the solution of 1.72 g of hydrochloric acid to pH 1 and then extracted with 3 x 25 ml of di-metallic sodium in 30 ml of anhydrous ethanol and the 25 chloromethane. The organic phase is dried over Ma solution of 6.35 g (0.025 mol) of iodine in 50 ml of anhydrous magnesium sulfate and, after the filtering, added dropwise with ethyl ether. The mixture is evaporated in 100 ml saturated. The oily residue is crystallized from benzene, poured in aqueous sodium chloride solution and then with 2 g of 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1 - (4-me sodium hydrogen sulfite and 2 ml of glacial acetic acid The ether phase is separated off, the ether phase is separated off, the aqueous phase is separated off with 3 × 50 ml of 30 ° C. mp .: 131 ° -132 ° C. (benzene )
Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Elementaranalyse für C15H17N06 (M = 307,32) Diethyl ether shaken out, and the combined ethereal elemental analysis for C15H17N06 (M = 307.32)
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem berechnet, %: C 58,63 H 5,57 N4,56 Phases are dried over magnesium sulfate. After calculated,%: C 58.63 H 5.57 N4.56
Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand gefunden, %: C 58,40 H 5,80 N4,66 The solution is evaporated by filtration. The oily residue found,%: C 58.40 H 5.80 N4.66
wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g IR (KBr): 3400-2700,1750cm-' (breit) is crystallized by trituration with 2-propanol. 6.2 g IR (KBr): 3400-2700.1750cm- '(wide)
(68%) Diäthyl- [3-acetyl-l- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2- 35 'H-NMR (CDC13): 8 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), (68%) Diethyl- [3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2- 35 'H NMR (CDC13): 8 1.5 (s, 3H), 3.7 ( d, 1 H, J = 2.5 Hz),
azetidin- dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) azetidine dicarboxylate] are obtained. Melting point: 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.82 (2H)
70-71 °C (Äthanol). + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H). 70-71 ° C (ethanol). + 7.26 (2H, AA'BB ', J = 9.5 Hz), 9.2 (s, 1H).
0 3 g (0,01 Mol der gemäss Beispiel 2e) hergestellten Ver-Elementaranalyse fur Ci8h21N07 (M — 363,38) bindung werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ge berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85 40 ]pSt Zu der Lösung werden 1,11 g (1,56 ml, 0,011 Mol) was- 0 3 g (0.01 mol of the elemental analysis for Ci8h21N07 (M-363.38) bond prepared according to Example 2e) are calculated in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran,%: C 59.50 H 5.82 N 3.85 40] pSt 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) was washed into the solution.
gefunden,/o: C 59,04 H 5,84 N4,08 serfreies Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf —15 °C found, / o: C 59.04 H 5.84 N4.08 given serfree triethylamine. The solution is brought to -15 ° C
IR (KBr): 1760,1735,1720 cm . abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise mit IR (KBr): 1760.1735.1720 cm. cooled and added dropwise with constant stirring
1 NMR (CDCI3): 8 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, 1,2 g (1,06 ml; 0,011 Mol) Äthyl-(chIorformiat) versetzt. J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2Hz), Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene Salz unter Stick-4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), 45 Stoffatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat werden bei Raum-AA ,BB J = 9 Hz). temperatur 4,8 g (0,025 Mol) Diazomethan, gelöst in Diäthyl 1 NMR (CDCI3): 8 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, 1.2 g (1.06 ml; 0.011 mol) of ethyl (chloroformate) added . J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2Hz), after 20 minutes the excreted salt is under Stick-4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H), 6.7 (2H) + 7.31 (2H), 45 atmosphere filtered off. The filtrate at room AA, BB J = 9 Hz). temperature 4.8 g (0.025 mol) diazomethane, dissolved in diethyl
äther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden d) 6 g (0,0165 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (4-methoxyphe- lang gerührt, dann wird der Überschuss des Diazomethans nyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt gemäss mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum einge-Beispiel 2c) werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem so dampft. Der ölige Rückstand kristallisiert. 3 g (90%) trans-4-Dioxan und 4,1 g (3,75 ml; 0,066 Mol) Äthylenglycol gelöst. (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1- (4-metho-Die Lösung wird gerührt und von aussen mit Eis gekühlt und xyphenyl) -2- azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: mit 7,1 g (6,3 ml; 0,05 Mol) Bortrifluorid-diäthylätherat ver- 95-96 °C (Benzol/Äther). ether, given. The reaction mixture is stirred for two hours d) 6 g (0.0165 mol) of diethyl- [3-acetyl-1- (4-methoxyphe- long), then the excess of the diazomethane nyl) -4-oxo-2,2-azetidine - Dicarboxylate] (prepared in accordance with decomposed with acetic acid and the solution in vacuo-Example 2c) are so evaporated in a mixture of 20 ml of anhydrous. The oily residue crystallizes. 3 g (90%) of trans-4-dioxane and 4.1 g (3.75 ml; 0.066 mol) of ethylene glycol dissolved. (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-metho) The solution is stirred and cooled with ice from the outside and xyphenyl) -2-azetidinone are obtained . Melting point: with 7.1 g (6.3 ml; 0.05 mol) of boron trifluoride diethyl etherate 95-96 ° C (benzene / ether).
setzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch IR (KBr): 2200,1760,1640 cm - ' puts. The reaction mixture is still IR (KBr) at room temperature: 2200.1760.1640 cm - '
2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 55 'H-NMR (CDC13): 8 1,50 s (3H), 3,51 d(lH, J = 2,6Hz), wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann 3,75 s (3H), 4,05 m (4H), 4,31 d (IH, J = 2,6 Hz), 5,47 s (IH), wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3 x 50 ml 6,85 (2H) + 7,30 (2H) (AA'BB', J = 9 Hz). Stirred for 2 hours. The pH of the solution is made alkaline with 55 'H-NMR (CDC13): 8 1.50 s (3H), 3.51 d (1H, J = 2.6Hz), aqueous sodium carbonate solution, then 3.75 s (3H), 4.05 m (4H), 4.31 d (IH, J = 2.6 Hz), 5.47 s (IH), the solution is mixed with 100 ml of water and with 3 x 50 ml 6 , 85 (2H) + 7.30 (2H) (AA'BB ', J = 9 Hz).
Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-_ Beispiel 3 dampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther 60 [trans-1 -Phenyl-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-kristallisiert. 6 g (89%) Diäthyl- [3-(2-methyl -1,3- dioxolan- 2-azetidinyl]- essigsäure Extracted diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated after filtering — Example 3. The oily residue is crystallized by trituration with ether 60 [trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo. 6 g (89%) of diethyl- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan- 2-azetidinyl] acetic acid
2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxy- 3,8 g (0,0126 Mol) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- phenyl-3- 2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxy- 3.8 g (0.0126 mol) of trans-4- (diazo-acetyl) -1-phenyl-3 -
lat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82-83 °C (Äthanol). (2-methyI-l,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidinon werden in einem lat] are preserved. Melting point: 82-83 ° C (ethanol). (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone are combined in one
Elementaranalyse für C20H25NO8 (M = 407,43) Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser ge- Elemental analysis for C20H25NO8 (M = 407.43) mixture of 100 ml tetrahydrofuran and 50 ml water
berechnet, %: C58,96 H6,18 N 3,44 m löst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gefunden, % : C 58,70 H 5,68 N3,63 atmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilber- calculated,%: C58.96 H6.18 N 3.44 m solves. The solution is found at room temperature under nitrogen,%: C 58.70 H 5.68 N3.63 atmosphere in a photoreactor with a mercury
IR (KBr): 1740 cm- ' (breit) dampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion IR (KBr): 1740 cm- '(wide) steam high pressure lamp irradiated. The course of the reaction
'H-NMR (CDCI3): S 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise verfolgt. Nach 'H NMR (CDCI3): S 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H) is followed in the manner described in Example 2. After
7 655 926 7 655 926
Beendigung der Reaktion wird das Tetrahydrofuran im Va- ml Wasser verdünnt und dann mit 3 x 50 ml Diäthyläther ex-kuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20%iger wässri- trahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3 x 15 ml Di- getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft, When the reaction is complete, the tetrahydrofuran is diluted in vacuo of water and then evaporated in vacuo with 3 × 50 ml of diethyl ether. The residue is watered with 20%. The organic phase is made alkaline over magnesium sulfate and sodium hydroxide solution and dried with 3 × 15 ml of di- and evaporated after filtration in vacuo,
chlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther, chloromethane shaken out. The aqueous phase is crystallized with the oily residue when triturated with ether,
konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und 5 28,5 g (90%) Diäthyl- [l-phenyl-3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-dann mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische 2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Concentrated aqueous hydrochloric acid acidified to pH 1-2 and 5 28.5 g (90%) of diethyl [1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolane] then extracted with 3 × 20 ml of dichloromethane 2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] are obtained.
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Schmelzpunkt: 59-61 "C (Benzin). Phase is dried over magnesium sulfate and after the melting point: 59-61 "C (gasoline).
Filtrieren eingedampft. Das Produkt wird durch Verreiben Elementaranalyse für Q9H23NO7 Filter evaporated. The product is triturated by elemental analysis for Q9H23NO7
mit Äther kristallisiert. 1,8 g (50%) Produkt werden erhalten. berechnet, %: C 60,47 H 6,14 N 3,71 crystallized with ether. 1.8 g (50%) of product are obtained. calculated,%: C 60.47 H 6.14 N 3.71
Schmelzpunkt: 128-129 °C (Äthanol). 10 gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N 3,79 Melting point: 128-129 ° C (ethanol). 10 found,%: C 60.74 H 6.21 N 3.79
Elementaranalyse für Ci5H|7N05 (M = 291,29) IR (KBr): 1770,1740 cm-' Elemental analysis for Ci5H | 7N05 (M = 291.29) IR (KBr): 1770.1740 cm- '
berechnet, %: C 62,00 H 5,88 N4,82 'H-NMR (CDC13): 1,18 (t, 3H,J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, calculated,%: C 62.00 H 5.88 N4.82 'H NMR (CDC13): 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H,
gefunden, %: C 61,75 H 5,86 N 5,08 J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, found,%: C 61.75 H 5.86 N 5.08 J = 7.2 Hz), 1.51 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.3 (m, 5H) , 7.2 (m,
IR (KBr): 1760,1740 cm-'. 5H) IR (KBr): 1760.1740 cm- '. 5H)
•H-NMR (CDClj): 5 1,48 s (3H), 2,65 dd (1H, Jgem = 15 1S Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 dd (1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 4 Hz), H-NMR (CDClj): 5 1.48 s (3H), 2.65 dd (1H, Jgem = 15 1S Hz, Jvic = 8 Hz) + 3.12 dd (1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 4 Hz),
3,47 d (1H, J = 2,5 Hz), 3,98 m (4H), 4,4 m (IH), 7,3 m (5H), d)28'5 8 (0,075 Mol) Diathyl- [l-phenyl-3- (2-methyl-l,3-9,33 b., s (1 H). dioxolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in 3.47 d (1H, J = 2.5 Hz), 3.98 m (4H), 4.4 m (IH), 7.3 m (5H), d) 28,58 (0.075 mol) diathyl - [l-phenyl-3- (2-methyl-l, 3-9.33 b., s (1 H). dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] are described in
Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Weise herge- einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g (0,1 Mol) stellt. Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Mol) Wasser bei 175 °C so a) 38 g (0,152 M ol) Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: 2° lanêe gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reak-Ber. 31, 1815/1898/) werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g (13,9 tionsverlauf wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise ml; 0,182 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Lösung wird in Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. 200 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristal- 2s un<^ 3 x 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische lisiert. 36,5 g (72% Diäthyl- (N-phenyl-3-hydroxy -3- methyl- phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem 5-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat) und/oder sein Tautome- Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in res werden erhalten. Schmelzpunkt: 98-99 °C (Äthylacetat/ ^0 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserküh-Petroläther). lung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15g (0,054 Elementaranalyse für CnH,,N06 (M = 33 5,35) 30 Mo1) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reak-berechnet, % : C 60,88 H 6,31 N 4 18 tionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml gefunden, %: C 60^93 H ó'l5 N4^43 Wasser versetzt und mit 3 x 20 ml Diäthyläther extrahiert. The starting compound is prepared in the following manner, a mixture of 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mol). Sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mol) of water at 175 ° C. so a) 38 g (0.152 mol) of diethyl (anilino malonate) (R. Blank: 2 ° lanêe stirred until the reaction has ended. The Reak Ber. 31, 1815/1898 /) are boiled in 38 ml of glacial acetic acid with 15.3 g (13.9 course is ml; 0.182 mol) of diketene in the manner described in Example 2 for half an hour. The tracked by thin layer chromatography. The solution in glacial acetic acid is distilled off on a water bath in vacuo. 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution are poured in. The oily residue is extracted by trituration with ether crystalline for 2 seconds and less than 3 times 150 ml of diethyl ether. The organic one. 36.5 g (72% diethyl (N-phenyl-3-hydroxy -3-methyl phase is dried over magnesium sulfate and evaporated after the 5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate) and / or its tautome filtering The oily residue (16.4 g) is obtained in res. Melting point: 98-99 ° C. (ethyl acetate / ^ 0 ml ethanol dissolved and the solution under ice-water petroleum ether). Lung and constant stirring with the solution of 2. 15 g (0.054 elemental analysis for CnH ,, N06 (M = 33 5.35) 30 Mo1) sodium hydroxide in 30 ml water. The Reak-calculated,%: C 60.88 H 6.31 N 4 18 mixture is for 30 minutes stirred, then found with 150 ml,%: C 60 ^ 93 H ó'l5 N4 ^ 43 water and extracted with 3 x 20 ml of diethyl ether.
IR CKBrV TÎ50 9950 176(1 I7S0H 17(1(1 rm-1' ' Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salz- IR CKBrV TÎ50 9950 176 (1 I7S0H 17 (1 (1 rm-1 '' The aqueous phase is washed with concentrated aqueous salt
'H-NMR(CDQ3): S 1,02 (t, 3H), l',3(t,3H), 1,6 (s, 3H), säure stark angesäuert (pH = 1) und mit 3 x 50 ml Dichlor-2,8 (s, 2H), 3,6 (b, s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 35 methan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesi- 'H NMR (CDQ3): S 1.02 (t, 3H), l', 3 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), acidified strongly (pH = 1) and with 3 x 50 ml dichloro-2.8 (s, 2H), 3.6 (b, s, 1H), 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (s, 5H). 35 methane extracted. The organic phase is
b) 10,2 g (0,447 Mol) metallisches Natrium werden in 250 umsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft, ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g (56%) b) 10.2 g (0.447 mol) of metallic sodium are dried in 250 um sulfate and evaporated after filtering, ml of anhydrous ethanol is dissolved. The solution is first the oily residue crystallized from benzene. 12 g (56%)
50 g (0,149 Mol) Diäthyl- (N-phenyl3-hydroxy -3- methyl-5- trans-1-Phenyl -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-aze-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäss Beispiel tidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C 3a) und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 40 (Benz°l) 50 g (0.149 mol) of diethyl- (N-phenyl3-hydroxy -3-methyl-5-trans-1-phenyl -3- (2-methyl-1,3-3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 -aze-oxo -2,2- pyrrolidine dicarboxylate) (prepared according to the example of tidin-carboxylic acid are obtained. Melting point: 165 ° C. 3a) and then, with vigorous stirring, the solution of 40 (benz.
37,9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Elementaranalyse für C14H15NO5 (M = 277,27) 37.9 g (0.149 mol) of iodine in 200 ml of anhydrous ether. Elemental analysis for C14H15NO5 (M = 277.27)
Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reak- berechnet, %: C 60,64 H 5,45 N 5,05 After the reaction is over, the reaction is calculated to%: C 60.64 H 5.45 N 5.05
tionsgemisch 8,5 ml (8,9 g; 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml Was- gefunden, %: C 60,64 H 5,72 N 4,99 8.5 ml (8.9 g; 0.149 mol) glacial acetic acid, 200 ml was found,%: C 60.64 H 5.72 N 4.99
ser und 200 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird ab- j**- (KBr): 3500-2700,1770,1730 cm getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüt- 45 H-NMR (CDC13): 5 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), water and 200 ml ether. The organic phase is separated - j ** - (KBr): 3500-2700.1770.1730 cm and the aqueous phase is poured out with 100 ml ether. 45 H-NMR (CDC13): 5 1.5 (s, 3H) , 3.69 (d, 1H, J = 3 Hz),
telt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesi- 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H). telt. The ethereal phases are combined, over magnesi- 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, IH, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H), 7.55 (s, 1H).
umsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. dried sulfate and evaporated after filtering.
Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Propanol umkristalli- e) 13>8 g (0 05 Mol) der gemäss Beispiel 3d) erhaltenen sf^rt- 3J S (62%) Diäthyl- (3-acetyl-1-phenyl -4- oxo-2,2-aze- trans-1-Phenyl -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-aze-tidm-dicarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 C 50 tidin-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahy-(2-Propanol) ^ drofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei —15 °C 5,55 g The oily residue is recrystallized from 50 ml of 2-propanol) 13> 8 g (0 05 mol) of the sf ^ rt-3J S (62%) obtained according to Example 3d) of diethyl- (3-acetyl-1-phenyl) 4-oxo-2,2-aze-trans-1-phenyl -3- (2-methyl-1,3-3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-aze-tidm-dicarboxylate) are obtained. Melting point: 55-56 C 50 tidin-carboxylic acid are dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahy- (2-propanol) ^ drofuran. 5.55 g are added to the solution at -15 ° C
Elementaranalyse fur C17H19N06 (M = ) (7,7 ml, 0,055 Mol) Äthyl-(chlorformiat) gegeben. Das Ge berechnet, A>: C 61,25 H 5,75 N4,20 misch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschie- Elemental analysis given for C17H19N06 (M =) (7.7 ml, 0.055 mol) ethyl (chloroformate). Calculate the Ge, A>: C 61.25 H 5.75 N4.20 mix is stirred for 20 minutes, then the precipitated
gefunden,/o: C 61,38 H 5,89 N4,24 dene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem irr xix Jd' s' / n -, -,, 55 Filtrat unter Rühren die mit Diäthyläther bereitete Lösung found, / o: C 61.38 H 5.89 N4.24 the salt filtered off under a nitrogen atmosphere and to the irr xix Jd 's' / n -, - ,, 55 filtrate with stirring the solution prepared with diethyl ether
5 1,12 (t,6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, yon 226 g (0>15 Mol) Diazomethan gegeben. Nachdem die 5 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, y 226 g (0> 15 mol) of diazomethane
' ^s' ' ' ^m' Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuss des Dia- '^ s'' '^ m' gas evolution has ceased, the excess of the slide
c) 28,5 g (0,085 Mol) Diäthyl- (3-acetyl-1-phenyl -4- oxo- zomethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung 2,2-azetidin- dicarboxylat) werden in dem Gemisch von 90 ml eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verrei-wasserfreiem Dioxan und 21 g (18,8 ml; 0,34 Mol) wasser- 60 ben mit Äther. 11,5 g (77%) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- phe-freiem Äthylenglycol gelöst. Zu der Lösung werden unter nyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidinon werden erRühren und Eiswasserkühlung von aussen tropfenweise halten. Schmelzpunkt: 96-97 C (Benzol/Äther). c) 28.5 g (0.085 mol) of diethyl (3-acetyl-1-phenyl -4-oxo-zomethane decomposed by adding glacial acetic acid and the solution 2,2-azetidine dicarboxylate) are evaporated in the mixture of 90 ml . The oily residue crystallizes from the anhydrous dioxane and 21 g (18.8 ml; 0.34 mol) of water with ether. 11.5 g (77%) of trans-4- (diazo-acetyl) -1-phe-free ethylene glycol dissolved. The solution is stirred under nyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone and kept cooling ice water from the outside. Melting point: 96-97 C (benzene / ether).
36,5 g(31,5 ml; 0,255 Mol) Bortrifluorid-diäthylätheratgege- IR (KBr): 2150,1760,1635cm-' 36.5 g (31.5 ml; 0.255 mol) of boron trifluoride diethyl etherate - IR (KBr): 2150.1760.1635cm- '
ben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden 'H-NMR (CDC13): 5 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 2,6 Hz), ben. The solution is at room temperature for two hours' H-NMR (CDC13): 5 1.50 (s, 3H), 3.5 (d, IH, J = 2.6 Hz),
lang gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumcar- 65 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, IH, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, long stirring and then with saturated aqueous sodium car- 65 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, IH, J = 2.6 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.25 (m,
bonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 5H). Bonat solution neutralized. The neutral solution is with 100 5H).
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