BE875053A - COMPOUNDS ANALOGUE TO CEPHALOSPORINS - Google Patents

Description

       

  Composés analogues aux céphalosporines 

  
La présente invention concerne de nouveaux composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule de structure générale (I)

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle X représente un groupe amino, un groupe

  
 <EMI ID=2.1> 

  
d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle,

  
un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dans laquelle R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkyl inférieur sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe ammonium quaternaire repré-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
sentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe arylsélényle ou un groupe arylséléninyle, R2.peut avoir les mêmes significations

  
 <EMI ID=5.1>  un groupe alkyle inférieur substitué par des atomes d'halogène, un groupe azido, un groupe nitrile ou un

  
 <EMI ID=6.1> 

  
différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
non substitué; comme aussi les sels des composés en question.

  
C'est-à-dire que la présente Invention concerne de nouveaux composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-1)

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
tions que celles indiquées ci-dessus) et représentés par la formule de structure générale (1-2)

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
tions que celles indiquées ci-dessus); ainsi que les sels de ces composés. 

  
Les composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (I), c'est-à-dire les composés du type carbacéphème dont la nomenclature provient de la description du Journal of the American

  
 <EMI ID=12.1> 

  
551 (1977) sont expliqués en détail ci-dessous.

  
Dans cette référence, il est décrit que des carbacéphèmes avec des groupes méthyle substitués en C-3 comme la (+)-1-carbacéphalotine représentée par la formule suivante :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
possèdent une activité antibactérienne.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
qués en détail ci-dessous. L'atome d'halogène est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Comme groupe alcoxy inférieur, on peut mentionner un radical alcoxy possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, un radical butoxy ou un radical, propoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc. A titre de radical aryloxy, on peut citer un groupe phénoxy ou un groupe phénoxy possédant un substituant, tel qu'un radical méthyle, méthoxy, nitro, etc., en position ortho, méta

  
ou para. A titre de radical aralkyloxy, on peut mentionner un groupe aralkyloxy possédant de 7 à 10 atomes de carbone tel que le radical benzyloxy, phénéthyloxy, etc. Comme groupe acyloxy, on peut citer un groupe acyloxy substitué ou non substitué, possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel qu'un radical acétoxy, propionyloxy, trifluoracétoxy, etc., un radical benzoxy ou un radical benzoxy possédant un substituant, tel qu'un groupe méthyle, méthoxy, nitro, etc., en position ortho, méta ou para. Comme groupe

  
 <EMI ID=15.1> 

  
possédant de 1 à 5 atomes,de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc. ou un groupe aryl-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
qu'un groupe benzènesulfonyloxy, toluènesulfonyloxy, etc. Comme groupe alkyl inférieur thio, on peut mentionner un

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tel qu'un radical méthyle, éthyle, un radical butyle ou propyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc. Comme groupe arylthio, on peut citer un groupe arylthio possédant de 6 à 10 atomes de carbone, tel qu'un radical phénylthio, méthoxyphénylthio, tolylthio, etc. A titre de groupe

  
 <EMI ID=18.1> 

  
possédant de 7 à 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe benzylthio, méthoxybenzylthio, phénéthylthio, etc.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
mentionner des sulfoxydes correspondant au groupe alkyl inférieur thio, au groupe arylthio ou au groupe aralkylthio décrit plus haut.

  
A titre de groupe alkylsulfonyle inférieur, de

  
 <EMI ID=20.1>  peut citer les sulfones correspondant au groupe alkyl inférieur thio, au groupe arylthio ou au groupe aralkylthio décrit plus haut.

  
A titre de groupe arylsélényle, on peut citer

  
 <EMI ID=21.1> 

  
A titre de groupe arylséléninyle, on peut citer des sélénoxydes correspondant au groupe arylsélényle décrit plus haut.

  
A titre de groupe alkyle inférieur, on peut citer un radical alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, le radical éthyle,

  
un radical butyle ou propyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc.

  
A titre de groupe alkyle inférieur substitué

  
par un ou plusieurs halogènes, on peut citer un groupe alkyle substitué par du fluor, du chlore, du brome ou

  
de l'iode.

  
A titre de groupe aryle, on peut citer un groupe phényle ou un groupe aryle possédant de 6 à 10 atomes de carbone, avec ou sans substituants, tels que le radical méthyle, le radical méthoxy, le radical nitro, etc., en position ortho, méta ou para.

  
Comme groupe aralkyle, on peut citer un groupe aralkyle possédant de 7 à 15 atomes de carbone, tel qu'un radical benzyle, un radical phénéthyle, un radical méthoxybenzyle, etc.

A titre d'ester représenté par la formule

  
 <EMI ID=22.1>  dans le domaine de la chimie de la synthèse des pénicillines ou des céphalosporines. L'ester est de préférence choisi parmi les groupes aisément convertibles en groupes carboxyle sans décomposition des substituants et des groupes fonctionnels des carbacéphèmes, dans les conditions appropriées.

  
A titre de groupe ester, on peut citer les

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
les radicaux chlorométhyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, etc., les radicaux arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone, tels que les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, etc., les radicaux arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone et possédant un groupe méthoxy, nitro, etc. sur le noyau phényle et les radicaux silyle substitués, comme les groupes triméthylsilyle, triphénylsilyle, etc.

  
La portée de la présente invention s'étend également à tous les stéréoisomères des composés représentés par la formule générale (I) en positions 5,' 4

  
 <EMI ID=25.1> 

  
On décrit ci-dessous un procédé de production d'un composé (I) représenté par la formule générale CI). Dans la suite du présent mémoire, les composés représentés par les formules générales (I), (II), ... seront appelés respectivement Composé (I), Composé (II), .... 

  
On peut produire le composé (I) selon les procédés I à VIII décrits ci-dessous, c'est-à-dire que l'on produit un composé (1-1) selon les procédés

  
I, II, III, IV, V, VI et/ou VII et que l'on produit un composé (1-2) selon les procédés VII et/ou VIII.

  
(1) Procédé 1

  
Le composé (la) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe azido

  
 <EMI ID=26.1> 

  
aryle ou alkyle substitué ou non substitué, peut être produit par mise en oeuvre du procédé illustré dans le

  
 <EMI ID=27.1>  

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 
 

  
Dans les formules qui figurent dans le schéma I, X-, représente un groupe azido ou un groupe phtalylimino, R21 représente un atome d'hydrogène ou

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tel composé et R représente un groupe alkyle inférieur.

  
Le composé (II), le composé de départ, est

  
un composé connu et est généralement synthétisé par une transposition de Claisen d'un éther allylvinylique substi-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Le composé (III) qui est un composé connu, peut être produit par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet allemand DOS 2365456.

  
Le composé (III) représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 est t-Bu peut être produit par mise en oeuvre du procédé conformément auquel un phosphonoacétate de dialkyle est nitrosé, l'oxime ainsi obtenue étant ensuite réduite de manière classique.

  
Les réactions présentées dans le schéma I ci-dessus peuvent se mettre en oeuvre selon des conditions réactionnelles connues applicables de manière à remplir les conditions nécessaires à la mise en oeuvre de chaque réaction. 

  
La réaction de chaque stade est expliquée en détail ci-dessous.

  
Stade 1 

  
Les composés représentés par la formule générale (IV)

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
fications que celles décrites plus haut) sont produits

  
par une condensation déshydratante du composé (II) et

  
du composé (III). La condensation s'effectue habituellement dans un solvant non aqueux qui n'affecte pas la réaction.

  
Le composé (II) s'utilise, de préférence, en une quantité de 1 à 2 équivalents par rapport au composé
(III). Comme solvant, on peut citer des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, etc., des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., des hydrocarbures aliphatiques, tels que le n-hexane, le cyclohexane, l'éther de pétrole, la ligrolne, etc., des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthylcellosolve, etc., des esters, tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc., des amides, tels que le diméthylacétamide, le diméthylformamide, etc., l'acétonitrile, le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoryltriamide, etc.

   et leurs mélanges, les composés et les mélanges en question étant ceux que l'on préfère employer. Etant donné que la réaction s'accompagne de la formation d'eau à titre de sous-produit, on utilise de préférence le solvant à l'état anhydre. Au surplus, il est préférable d'évacuer l'eau afin de pousser la réaction et d'accroître le rendement en composé souhaité. La déshydratation s'effectue, de préférence, 1) en présence d'un agent de déshydratation approprié, comme un tamis moléculaire, du sulfate de magnésium anhydre, du sulfate de sodium anhydre, etc.

  
2) en faisant passer la solution de réaction dans une colonne garnie de l'agent de déshydratation précité

  
et/ou 3) en évacuant l'eau formée du système réactionnel par distillation azéotropique.

  
On réalise la réaction sous refroidissement

  
ou sous chauffage au reflux, de préférence à une tempé-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
à 5 heures.

  
Après l'achèvement de la réaction, on peut utiliser le mélange réactionnel pour la réaction suivante, tel quel, ou après séparation des solides par filtration. Au surplus, le filtrat est concentré sous pression réduite et le solvant du concentré est chassé sous vide, le résidu étant ensuite utilisé pour la mise en oeuvre de la réaction qui suit. 

  
Stade 2

  
Le composé (VI) représenté par la formule générale (VI)

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
cations précédemment indiquées) est produit en faisant

  
 <EMI ID=37.1> 

  
en présence d'une base, dans un solvant non aqueux, de façon à former- un noyau p-lactamique.

  
A titre de dérivé réactif, on peut mentionner les halogénures d'acide, les anhydrides, les anhydrides mixtes, les esters actifs, etc.

  
On réalise la réaction en ajoutant graduellement le composé (V) ou une solution contenant le composé
(V) à une solution contenant le composé (IV) et une base. On réalise également la réaction en ajoutant la base ou une solution contenant la base à une solution contenant

  
le composé (IV) et le composé (V).

  
A titre de base, on peut utiliser des bases  organiques, comme les bases suivantes : triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine, etc.

  
On utilise la base et le composé (V) en une quantité équivalente ou en excès, de préférence en une quantité de 1 à 2 équivalents, par rapport au composé (IV). 

  
A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence, le solvant utilisé pour la mise en oeuvre du stade 1.

  
On effectue la réaction sous refroidissement ou sous chauffage au reflux, de préférence à une tempéra-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ment de 1 à 7 heures.

  
L'addition de la base et du composé (V) se réalise en l'espace de 30 minutes à 5 heures. Après l'addition, on poursuit la réaction pendant 15 minutes

  
à 2 heures.

  
Après l'achèvement de la réaction, l'isolement du composé souhaité s'effectue d'une manière classique, par exemple, on lave la solution réactionnelle successivement avec un acide, un alcali et de l'eau ou vice-versa, on procède à un séchage et à l'évacuation du solvant

  
sous pression réduite, de façon à obtenir un résidu que l'on soumet ensuite à une chromatographie sur colonne

  
si cela se révèle nécessaire.

  
Stade 3 

  
Le composé (VII) représenté par la formule  générale (VII)
 <EMI ID=39.1> 
  <EMI ID=40.1> 

  
cations précédemment indiquées) est produit par l'oxydation du composé (VI) obtenu au stade 2.

  
A titre de procédé d'oxydation, on peut mentionner les quatre méthodes suivantes :

  
1) Méthode de Lemieux-Johnson.

  
Le composé (VII) est produit par scission oxydante de la double liaison du composé (VI) avec du tétroxyde d'osmium et du periodate de sodium dans un solvant.

  
Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise le tétroxyde d'osmium en une quantité de 0,005

  
à 0,5 équivalent molaire, de préférence 0,01 à 0,1 équivalent molaire, par rapport au composé (VI) et on utilise le periodate de sodium en une quantité de 1 à 5 équivalents molaires, de préférence 2 à 3 équivalents molaires, par rapport au composé (VI).

  
A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence un solvant mixte constitué d'eau et de dioxanne, de tétrahydrofuranne, d'acétone, d'éther, de méthanol ou d'acide acétique.

  
On effectue généralement la réaction à une température qui fluctue de 0 à 50[deg.]C, pendant une durée qui varie de 30 minutes à 2 heures.

  
2) Méthode de Lemieux-Von Rudloff.

  
On produit le composé (VII) par la scission oxydante de la double liaison du composé (VI) avec du periodate de sodium et du permanganate de potassium. 

  
Pour la mise en oeuvre de la réaction, on utilise du periodate de sodium en une quantité de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence de 2 à 4 équivalents molaires, par rapport au composé (VI) et on utilise le permanganate de potassium en une quantité de 0,01 à 0,5 équivalent molaire, de préférence de 0,05 à 0,3 équivalent molaire, par rapport au composé (VI).

  
A titre de solvant, on utilise, de préférence, le même solvant que celui utilisé pour la mise en oeuvre de la méthode 1.

  
On réalise généralement la réaction à une température de 0 à 50[deg.]C, de préférence de 5 à 25[deg.]C, pendant
30 minutes à 48 heures, de préférence, 2 à 12 heures.

  
3) Procédé à l'ozone.

  
On produit le composé (VII) à partir du composé
(VI) par utilisation d'ozone, c'est-à-dire que l'on convertit le composé (VI) en son ozonide avec de l'ozone

  
et que l'on décompose l'ozonide de façon à obtenir le composé (VII).

  
Au cours de la mise en oeuvre de la réaction, on fait passer de l'ozone gazeux jusqu'à ce que la double liaison du composé (VI) disparaisse.

  
Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, etc., seuls ou en combinaison.

  
On réalise généralement la réaction à une tem-

  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1>  à plusieurs heures.

  
L'ozonide formé est décomposé avec du zinc acide acétique, du sulfure de diméthyle, de l'iodure de potassium, du chlorure stanneux, de façon à obtenir le composé (VII). On utilise généralement ces réactifs en excès.

  
4) Méthode au diol. 

  
On produit les composés (VII) de manière classi-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
d'acide suif urique .aqueux, en passant par un composé du type diol, le composé (VI*), représenté par la formule générale (VI')

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut).

  
Le composé du type diol, à savoir le composé
(VI'), peut se préparer d'une manière classique, de façon à synthétiser un composé du type diol à partir d'un composé oléf inique.

  
A titre d'exemple typique, on utilise un procédé traitant un composé oléfinique par du tétroxyde d'osmium et un chlorate. Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise le tétroxyde d'osmium en une quantit de 0,05 à 0,5 équivalent molaire, de préférence 0,01 à 0,1 équivalent molaire, par rapport au composé (VI) et

  
 <EMI ID=46.1> 

  
lents molaires, de préférence 2 à 3 équivalents molaires, par rapport au composé (VI). Comme chlorate, on utilise, de préférence, le chlorate de sodium, le chlorate de potassium, le chlorate d'argent, le chlorate de baryum, etc.

  
A titre de solvant, on utilise n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence un solvant mixte constitué d'eau et de dioxanne, de

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On réalise la réaction à une température de

  
0 à 80[deg.]C, de préférence 10 à 50[deg.]C, pendant une durée qui varie de 1 à 48 heures, de préférence 10 à 20 heures.

  
On prépare également le composé du type diol,

  
à savoir le composé (VI'), à partir d'un composé époxydé. Comme agent époxydant, on utilise n'importe quel agent qui n'affecte pas les autres groupes fonctionnels, de préférence un peracide organique, comme le métachloroperbenzoate, le peracétate, etc. Le composé époxydé obtenu est converti en un composé du type diol d'une manière classique. 

  
Stade 4

  
Le composé (Ia) représenté par la formule générale (Ia)
 <EMI ID=48.1> 
  <EMI ID=49.1> 

  
stade 3 dans un solvant non aqueux et en présence d'une

  
 <EMI ID=50.1> 

  
A titre de base, on utilise l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert-butylate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium.,. etc. On utilise généralement la base en une quantité de

  
1 à 1,2 équivalent molaire par rapport au composé (VII).

  
Comme solvant, on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence

  
 <EMI ID=51.1> 

  
diméthyle, l'hexaméthylphosphoryltriamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique, l'acétonitrile, le benzène, le toluène, l'éthanol, le tert-butanol, etc..,. seuls ou en combinaison.

  
On effectue la réaction sous refroidissement

  
 <EMI ID=52.1> 

  
sieurs heures.

  
On réalise l'isolement du composé souhaité

  
de la manière classique. Par exemple, en suit la manière suivante. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute

  
de l'acide acétique en équivalence ou en excès par rapport à la base, au mélange réactionnel. Après l'élimination par distillation d'une partie du solvant, on verse la solution réactionnelle dans de la glace et de l'eau.

  
On extrait la solution ainsi obtenue avec un solvant,

  
tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le benzène, etc. et on concentre l'extrait sous pression réduite, cette concentration étant suivie d'une recristallisation ou d'une chromatographie sur gel de silice.

  
(2) Procédé II

  
Autre méthode de production du composé (VII).

  
On peut également produire le composé (la)

  
par mise en oeuvre du procédé décrit dans le schéma II.

SCHEMA II

  

 <EMI ID=53.1> 
 

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Le composé (VIII) est un composé connu généralement synthétisé par une transposition de Claisen d'un éther allylvinylique substitué représenté par

  
 <EMI ID=56.1> 

  
façon à préparer un diol et par scission oxydante du diol à l'aide de periodate de sodium.

  
Les réactions dans le schéma II peuvent se réaliser conformément aux conditions réactionnelles applicables permettant de satisfaire les conditions de chaque réaction.

  
La réaction de chaque étape est expliquée en détail ci-dessous.

  
Stade 5

  
Le composé (IX) représenté par la formule générale (IX) :

  
 <EMI ID=57.1> 

  
précédemment indiquées) est produit en faisant réagir le composé (VIII) représenté par la formule générale (VIII) :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
(dans laquelle R21 possède les significations précédemment indiquées), sur un alcool représenté par la formule R'OH
(dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées), en présence d'un acide et d'un agent déshydratant.

  
A titre d'acide, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'éthyléthérate de trifluorure de bore, un acide carboxylique, l'acide phosphorique, etc. On utilise l'acide en une quantité catalytique. Comme agent de déshydratation, on utilise le chlorure de calcium, un tamis moléculaire, le sulfate de magnésium, etc. A titre d'alcool utilisé pour la mise en oeuvre de

  
la réaction, on peut employer le méthanol, l'éthanol, l'éthylène-glycol, etc.

  
Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence le benzène, le toluène, le xylène, etc.

  
On réalise la réaction à la température ambiante ou sous chauffage au reflux pendant 1 à 24 heures.

  
On réalise l'isolement du composé souhaité selon un procédé connu.

  
Stade 6

  
Le composé (X) représenté par la formule générale (X) :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
précédemment indiquées) est produit selon un procédé similaire à celui décrit au stade 3 dans le procédé I à partir du composé (IX) obtenu au stade 5. Stade 7

  
Le composé (XI) représenté par la formule générale (XI) 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est produit conformément à un procédé similaire à celui décrit au stade 1 du procédé 1 à partir du composé (X) obtenu au stade 6 et du composé (III).

  
Stade 8

  
Le composé (XII) représenté par la formule générale (XII)

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est produit selon un procédé similaire à celui décrit au stade 2 du procédé I à partir du composé (XI) obtenu au stade 7

  
et du composé (V). 

  
Stade 9

  
Le composé (Vil) représenté par la formule générale (VII)

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
fications que celles indiquées plus haut) est produit par désacétalisation du composé (XII) obtenu au stade 8.

  
A titre de procédé de désacétalisation, on peut citer, en exemple, 1) le procédé selon lequel on hydrolyse le composé (XII) avec un acide dans un solvant, tel que l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique,

  
2) le procédé conformément auquel on soumet le composé
(XII) à une réaction d'échange acétalique avec un composé carbonylé, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, dans un solvant.

  
A titre d'acide utilisé dans les procédés mentionnés plus haut, on peut citer l'acide chlorhydrique,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
phosphorique, l'acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, etc. Comme solvant utilisé pour l'échange acétalique, on peut citer des hydrocarbures, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures halogénés, des éthers, des esters, etc. On utilise également les composés carbonylés à titre de solvant.

  
 <EMI ID=68.1>  

  
Dans les réactions, on utilise de préférence l'acétone comme composé carbonylé et solvant.

  
Les réactions s'effectuent à la température ambiante ou à une température élevée, par exemple la température de reflux du solvant employé, pendant quelques minutes à plusieurs jours.

  
Stade 10

  
On effectue la réaction du stade 10 d'une manière similaire à celle décrite au stade 4 du procédé I.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On peut produire le composé (Ib) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente

  
 <EMI ID=70.1> 

  
un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un

  
 <EMI ID=71.1> 

  
substitué ou non substitué, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, selon le procédé décrit dans le schéma III. 

SCHEMA III

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
un groupe arylthio, un groupe aralkylthio ou un groupe arylséléno. 

  
Le composé (XIII) est un composé connu et peut être synthétisé conformément au procédé décrite par exemple, dans Izvestiia Akademii Nauk USSR, 2189 (1962).

  
Les réactions du schéma III peuvent se mettre en oeuvre conformément aux conditions réactionnelles qui conviennent à chaque réaction.

  
La réaction de chaque stade sera expliquée ci-dessous en détail.

  
Stade 11

  
Le composé (XIV) représenté par la formule générale (XIV)

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
indiquées plus haut) est produit conformément à des pro-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
et au stade 7 du procédé II, à partir du composé (XIII) représenté par la formule générale (XIII) :

  
OHC . CH = CH . CH (OR')2

  
(dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées). 

  
Stade 12

  
Le composé (XV) représenté par la formule générale (XV)

  

 <EMI ID=77.1> 


  
 <EMI ID=78.1> 

  
tions indiquées plus haut) est produit selon un procédé

  
\

  
 <EMI ID=79.1> 

  
cédé II à partir du composé (XIV) obtenu au stade 11 et du composé (V).

  
Stade 13

  
Le composé (XVI) représenta par la formule générale (XVI)

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
indiquées plus haut) est produit par désacétalisatiqn du composé (XV) obtenu au stade 12. La désacétalisation peut s'effectuer selon des procédés similaires à ceux décrits au stade 9 du procédé II. L'acétalisation de ce stade s'effectue plus aisément que celle du stade 9 du procédé II. Plus avantageusement, on effectue la désacétalisation en présence d'acide p-toluènesulfonique, à la température ambiante, dans de l'acétone.  Stade 14 

  
Le composé (XVII) représenté par la formule 

  
1 générale (XVII) 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est pro-  duit par une réaction d'addition entre le composé (XVI) obtenu au stade 13 et le composé représenté par la for- 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
alkyl inférieur thio, arylthio, aralkylthio ou arylséléno.  La réaction d'addition s'effectue en présence d'une base  dans un solvant. 

  
A titre de solvant, on utilise n'importe quels  solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
toluène, le xylène, etc., des alcools tels que le métha- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
cellosolve, le tétrahydrofuranne, etc. 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
le butyllithium, la pipéridine et la pyrrolidine, etc. 

  
Dans le cas où l'on utilise l'hydrure de sodium 

  
ou le butyllithium comme base, on effectue la réaction  à une température de -70 à -40[deg.]C, on utilise le composé   <EMI ID=88.1> 

  
de 2 à 5 équivalents par rapport au composé (XVI) et on utilise la base en une quantité de 1 à 1,2 équivalent

  
par rapport au composé (XVI).

  
Dans le cas où l'on utilise une amine telle

  
que la pipéridine ou la pyrrolidine, à titre de base,

  
on réalise la réaction à la température ambiante ou à

  
une température élevée, on utilise le composé représenté par la formule générale R11H en une quantité d'un équivalent ou légèrement supérieure par rapport au composé (XVI) et une quantité catalytique de base est suffisante.

  
La réaction s'effectue pendant une période qui varie de

  
1 à 3 heures, de façon à obtenir le composé (XVII).

  
Stade 15

  
Le composé (Ib) représenté par la formule générale (Ib)

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
fications que celles indiquées plus haut) est produit par une réaction de condensation du composé (XVII) obtenu au stade 14, de façon à former un noyau. La fermeture du cycle s'effectue selon des procédés similaires à ceux décrits au stade 4 du procédé I et au stade 10 du procédé II.

  
(4) Procédé IV

  
On peut produire le composé (le) représenté

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, conformément au procédé illustré dans le schéma IV, par l'utilisation d'un composé (la') représenté par la formule générale (Ia) dans laquelle R21 représente un atome d'hydrogène, à titre de matière de départ.

SCHEMA IV

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iods.

  
Le composé (la*), à savoir la matière de départ, est le composé (Ia) représenté par la formule générale

  
 <EMI ID=96.1> 

  
L'halogénation s'effectue de manière générale en utilisant un réactif d'halogénation employé pour .1'halogénation d'un méthylène allylique, tel qu'un N-halosuccinimide, un N-haloacétamide, l'hydrotribromure de pyrrolidone, etc., de préférence, en utilisant un hydrocarbure halogéné, tel que le dichlorométhane,

  
le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, à titre

  
de solvant et, de préférence, à une température qui

  
varie de la température ambiante à la température de reflux du solvant mis en oeuvre. L'addition d'un initiateur de réaction, tel que l'acide perbenzolque, l'azobisisobutyronitrile, etc., au mélange réactionnel donne un meilleur rendement.

  
(5) Procédé V

  
On peut produire le composé (Id) représenté par la formule générale (Id), c'est-à-dire le composé

  
de la formule générale (I) dans laquelle X et R3 possèdent les mêmes significations que celles décrites plus haut,

  
 <EMI ID=97.1> 

  
atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle,

  
un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile, selon le procédé illustré dans le schéma V en utilisant un composé (le) à titre de matière de départ.

SCHEMA V

  

 <EMI ID=98.1> 
 

  
Dans les formules qui apparaissent dans le

  
 <EMI ID=99.1> 

  
atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle,  un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe amino primaire secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile.

  
Dans cette réaction, le composé (Id) peut se préparer par substitution de l'atome d'halogène dans le

  
 <EMI ID=100.1> 

  
(6) Procédé VI

  
On peut produire le composé (Ie) représenté par la formule générale (I) dans laquelle R3 possède les significations précédemment indiquées, X représente un groupe azido ou phtalylimino, R2 représente un atome

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
groupe arylséléninyle ou représenté par la formule géné-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle,

  
Y représente un atome de soufre ou un atome de sélénium, conformément à la méthode illustrée dans le schéma VI, en utilisant un composé (Ib') représenté par la formule

  
 <EMI ID=104.1> 

  
précédemment indiquées, R2 représente un atome d'hydrogè  <EMI ID=105.1> 

  
significations précédemment indiquées, ou représenté par la formule générale (Ib) dans laquelle X1 possède

  
 <EMI ID=106.1> 

  
fications précédemment indiquées, à titre de matière de départ.

SCHEMA VI

  

 <EMI ID=107.1> 


  
Dans les formules présentées dans le schéma VI,

  
 <EMI ID=108.1> 

  
indiquées.

  
A titre d'agent oxydant, on peut utiliser un peroxyde organique, tel que l'acide périodique ou des sels de ce dernier, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique, tel que l'acide métachlorobenzolque ou l'acide chloro-aurique.

  
(7) Procédé VII

  
Le composé (If) représenté par la formule

  
 <EMI ID=109.1> 

  
d'hydrogène peut être produit selon le procédé du schéma VII en utilisant le composé (Il) représenté par

  
 <EMI ID=110.1>  à titre de matière de départ.

SCHEMA VII

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées.

  
On peut mettre la réaction en oeuvre par des procédés classiques utilisés dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines ou des céphalosporines.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
en choisissant des. conditions appropriées et des réactifs convenables permettant d'éviter la décomposition de substituants ou de groupes fonctionnels de la molécule du type carbacéphème.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
en groupe -COOH, on peut citer 1) une réduction catalytique, 2) une acidolyse, 3) une réaction de scission utilisant un acide de Lewis, 4) une hydrolyse, 5) une réduction autre qu'une réduction catalytique utilisant des agents réducteurs et 6) un procédé utilisant une. estérase. Chaque procédé sera expliqué plus en détail ci-dessous. 

  
1) Réduction catalytique

  
On convertit le groupe COOR31 en groupe COOH en présence d'un catalyseur, dans une atmosphère d'hydrogène, dans un solvant actif. A titre de solvant, on peut  utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
furanne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, seuls ou .en combinaison. Comme catalyseur, on peut citer en exemple? le palladium sur carbone, l'oxyde de platine, le palladium sur carbonate de calcium et le nickel de Raney. La réaction se réalise généralement

  
à une pression de 1 à 50 atmosphères et à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence à la pression atmosphérique et à la température ambiante.

  
On utilise de préférence ce procédé dans le cas où R31 représente un groupe benzyle, un groupe p-nitrobenzyle, un groupe diphénylméthyle, un groupe p-méthoxybenzyle, etc.

  
Dans le cas où X représente un groupe azido, le groupe azido peut être réduit en groupe amino lorsque

  
 <EMI ID=116.1> 

  
catalytique. Le composé résultant comportant un groupe amino est également un composé désiré auquel la portée

  
de la présente invention s'étend.

  
2) Acidolyse

  
Le groupe COOR31 est converti en groupe COOH avec un acide dans un solvant inactif. A titre d'acide, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène- <EMI ID=117.1> 

  
on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent 

  
pas la réaction, de préférence.l'acétate d'éthyle, le  benzène, l'éthanol', l'acide acétique, le dioxanne, le  chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., employés 

  
seuls ou en combinaison. 

  
La réaction se réalise à une température qui 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
10 minutes à 5 heures, de préférence 30 minutes à 3 heures. 

  
Ce procédé s'utilise, de préférence, dans le 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
trityle, etc . 

  
3) Réaction de scission utilisant un acide de Lewis 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
Lewis dans un solvant inactif. A titre de solvant, on 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
que le chlorure de méthylène. A titre d'acide de Lewis,  on peut citer en exemples le chlorure d'aluminium, le  trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain, etc. On utilise l'acide en une  quantité de 1,0 à 1,5 équivalent molaire par rapport

  
 <EMI ID=125.1> 

  
en présence d'un agent fixant le cation carbonium, comme  l'anisole. On réalise la réaction à une température de

  
 <EMI ID=126.1> 

  
dant une durée qui varie de 1 à 10 heures. 

  
On utilise de préférence ce procédé dans le

  
 <EMI ID=127.1> 

  
par hydrolyse en présence d'un acide ou d'un alcali dans un solvant inactif. A titre d'acide, on peut citer

  
 <EMI ID=128.1> 

  
l'acide acétique, etc. A titre de solvant, on peut mentionner n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence le méthanol aqueux à 2 %, le N,N-diméthylformamide, l'acide acétique-eau-tétrahydrofuranne, etc. La réaction s'effectue à une température

  
 <EMI ID=129.1> 

  
à 2 heures.

  
Ce procédé faisant appel à des acides s'utilise

  
 <EMI ID=130.1> 

  
t-butyldiméthylsilyle.

  
A titre d'alcali, on utilise de préférence

  
le carbonate de calcium en une quantité de 1 à 6 équivalents molaires par rapport au composé (Il). A titre de solvant, on utilise n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence le tétrahydrofuranneeau, le dioxanne-eau, l'acétone-eau. On réalise généralement la réaction à une température de 0 à 300C pendant
30 minutes à 24 heures.

  
Ce procédé utilisant des alcalis se réalise,.

  
 <EMI ID=131.1> 

  
méthyle, éthyle, etc. 

  
5) Réduction en utilisant des agents réducteurs (autre

  
qu'une réduction catalytique)

  
 <EMI ID=132.1> 

  
par réduction dans un solvant inactif. Comme procédé de réduction, on peut citer en exemple un procédé faisant appel à un mélange de zinc et d'acide. A titre de solvant,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide et l'acide acétique, seuls ou en combinaison. A titre d'acide, on peut mentionner l'acide chlorhydrique et l'acide acétique. On réalise la réaction à une température qui fluctue de 0 à 100[deg.]C, de préférence de 0 à 40[deg.]C, pendant une période qui varie de 1 à 10 heures. La quantité de utilisée pour la mise en oeuvre de la réaction varie habituellement de 1 à 10 équivalents molaires.

  
On utilise de préférence ce procédé dans le cas où R31 représente un groupe 2,2,2-trichloréthyle, etc.

  
(8) Procédé VIII

  
On peut produire le composé (Ih) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente NH2 selon le procédé du schéma VIII en utilisant le composé (Ig) représenté par la formule générale (I)

  
 <EMI ID=134.1> 

  
départ. 

SCHEMA VIII

  

 <EMI ID=135.1> 


  
On peut réaliser la réaction par la mise en oeuvre de moyens classiques utilisés dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines ou des céphalosporines. Lors de la mise en oeuvre de la réaction, le composé (Ih) peut être produit en choisissant des réactifs et des conditions qui conviennent pour éviter la décomposition de substituants ou de groupes fonctionnels de la molécule du type carbacéphème.

  
Comme procédés de réduction, on utilise, de préférence, 1) une réduction catalytique, 2) une réduction utilisant de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire, 3) une réduction utilisant du borohydrure de sodium, 4) une réduction utilisant un mélange de zinc

  
et d'acide et 5) une réduction utilisant du chlorure de chrome (II). Les procédés de réduction sont expliqués

  
en détail ci-dessous.

  
1) Réduction catalytique

  
On soumet le composé (Ig) à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, dans un solvant inactif, de façon à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence, l'éthanol, l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique ou un mélange de ces composés. Comme catalyseur, on peut utiliser du palladium sur carbone, de l'oxyde de platine, du palladium sur carbonate de calcium et du nickel de Raney.

  
La réaction se réalise, de manière générale,

  
à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence à la température ambiante et à une pression de 1 à 50 atmosphères, de préférence à la pression atmosphérique.

  
Au cours de cette réaction, lorsqu'un composé représenté par la formule générale (Ig) dans laquelle

  
 <EMI ID=136.1> 

  
radical benzyle, un radical paraméthoxybenzyle, un radical paranitrobenzyle, un radical benzhydryle, un radical trityle, etc., est utilisé à titre de.matière de départ, on peut également obtenir un composé représenté par la

  
 <EMI ID=137.1> 

  
atome d'hydrogène.

  
2) Réduction en utilisant de l'acide sulfhydrique -

  
aminé tertiaire

  
On réduit le composé (Ig) avec de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire, en présence d'une base, dans un solvant inactif, de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., seuls ou en combi-naison. A titre de base, on peut utiliser la triéthylamine, la pyridine, etc.

  
La réaction est réalisée à une température de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
3) Réduction en utilisant du borohydrure de sodium

  
On réduit le composé (Ig) avec du borohydrure de sodium dans un solvant inactif de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc., seuls ou en combinaison. On utilise le borohydrure de sodium en une quantité d'un équivalent ou en une quantité supérieure à un équivalent.

  
On réalise la réaction à une température de

  
 <EMI ID=139.1> 

  
zinc et d'acide dans un solvant inactif, de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise l'acétone, l'eau, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acide acétique, etc., seuls ou en combinaison. A titre d'acide, on mentionne.l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On utilise le zinc et l'acide en une quantité correspondant à un équivalent ou en une quantité supérieure à un équivalent.

  
On réalise la réaction à une température de

  
0 à 100[deg.]C, habituellement à une température qui varie

  
 <EMI ID=140.1>  

  
5) Réduction en utilisant du chlorure de chrome (II) 

  
On réduit le composé (Ig) avec du chlorure  de chrome (II), en présence d'un acide dans un. solvant inactif. L'acide, les solvants et les conditions réactionnelles sont les mêmes qu'au paragraphe 4).

  
Les composés désirés de la présente invention, représentés par la formule générale (I) et produits conformément aux procédés (I) à (VIII) constituent des intermédiaires intéressants pour préparer des carbacéphalosporines possédant des squelettes analogues aux

  
 <EMI ID=141.1> 

  
du composé (I) sont convertis en un groupe amino en vue de préparer le composé (Ih) représenté par la formule

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Le composé (Ih) est ensuite converti en composé représenté par la formule générale suivante :

  
 <EMI ID=143.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées. Des groupes acyle classiques utilisés dans le domaine. de la chimie de synthèse des pénicillines et des céphalosporines sont introduits dans le groupe amino afin d'obtenir des composés analogues aux céphalosporines possédant une activité antibactérienne puissante

  
(voir les exemples de référence qui suivent). 

  
Comme sels du composé (I) (composés analogues aux céphalosporines), on peut citer les sels avec des acides inorganiques ou de.s acides organiques, comme les chlorhydrates, sulfates, phosphates, formiates, maléates des composés (Ih) dans lesquels X représente un groupe NH2 et les sels avec des bases inorganiques ou des bases organiques, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels avec des amines organiques, etc., des acides carboxyliques des composés (If) représentés par la formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=144.1> 

  
représente t-Bu et représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=145.1> 
 

  
Le composé en question est produit conformément aux modes opératoires 1 et 2. Ci-dessous, les termes

  
 <EMI ID=146.1> 

  
sente t-Bu) :

  
Dans cet exemple, 447 mg (1,78 mmole) de a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé est représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 représente t-Bu, R représente un groupe éthyle et possède les propriétés suivantes : produit huileux;

  
 <EMI ID=147.1> 

  
est dissous dans 25 ml d'éther anhydre et 164 mg (1,96 mmole) de 4-pentène-1-al sont ajoutés à la solution.

  
La solution est agitée à la température ambiante pendant 1 heure et 200 mg d'un tamis moléculaire (4A) (produit

  
 <EMI ID=148.1> 

  
celui utilisé plus loin) et 150 mg de sulfate de magnésium anhydre sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité pendant 1 heure.

  
Le mélange réactionnel est soumis à une filtration sous pression réduite et le filtrat est concentré sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune. On ajoute du benzène anhydre au produit et on concentre le mélange sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. La présence d'une base de Shiff dans le produit est confirmée par

  
le spectre de résonance magnétique nucléaire. Le produit est dissous dans 12,5 ml de cyclohexane et 12,5 ml de

  
 <EMI ID=149.1> 

  
triéthylamine et 200 mg de tamis moléculaire 4A à la solution. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d' azidoacétyle (319 mg (2,66 mmoles)) dans 12,5 ml de cyclohexane au mélange, sous agitation, à la température ambiante et en l'espace de 1,5 heure. On agite davantage le mélange réactionnel pendant 30 mn et on le dilue avec
10 ml de benzène. On lave la solution réactionnelle avec

  
5 % d'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau désionisée et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux brun que l'on identifie comme étant un produit brut du composé souhaité représenté par la formule générale (VI) dans

  
 <EMI ID=150.1> 

  
représente t-Bu. Le produit huileux est chargé dans une

  
 <EMI ID=151.1> 

  
C-200, produit de Wako Junyaku Co., Ltd., le même gel de silice est utilisé dans les exemples qui suivent et les exemples de référence). L'élution s'effectue avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:2 en volume, les mêmes valeurs s'appliquent dans la suite du présent mémoire) de façon à obtenir deux types d'isomères.  Les propriétés des isomères sont présentées ci-dessous et  elles sont identifiées comme les isomères en positions 3  et 4, c'est-à-dire. 345 mg d'isomère cis et 58 mg d'isomère 

  
 <EMI ID=152.1> 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
 <EMI ID=154.1> 

  
diéthylphosphonoacétate de t-butyle obtenu à l'exemple 1-1)  sont dissous dans 8,5 ml de dioxanne et 2,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 30 mg de tétroxyde d'osmium.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
de sodium pulvérulent (496 mg (2,32 mmoles)) au mélange  réactionnel noir, en l'espace de 20 mn. Après une agitation  de 1,5 heure, on extrait la solution réactionnelle par

  
50 ml d'éther, l'extraction se répétant à trois reprises.

  
On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre et

  
on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 

  
un produit huileux noir-brun. On introduit le produit 

  
dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on  poursuit l'addition avec un solvant constitué de benzène  et d'acétate d'éthyle (1:2). Les fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4-dinitrophénylhydrazine

  
sont recueillies et concentrées de façon à donner 235 mg d'un produit huileux qui est l'isomère cis de l'aldéhyde représenté par la formule générale (VII) dans laquelle

  
 <EMI ID=156.1> 

  
à la solution sous un courant d'azote, sous agitation,

  
à la température ambiante. Après une agitation de 20 mn, on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on extrait la solution avec 50 ml d'éther, l'extraction se répétant à quatre reprises. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 180 mg d'un produit huileux que l'on identifie comme étant le produit brut du composé cis désiré représenté par la formule générale (I) dans  <EMI ID=157.1> 

  
On charge le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice,et on réalise l*élution j avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
blancs (91 mg) du composé souhaité. Le rendement atteint
51 %.

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=159.1> 


  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=160.1> 

  

 <EMI ID=161.1> 


  
Dans cet exemple, 767 mg (.1,84 mmole) de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
diéthylphosphonoacétate de t-butyle obtenu de la manière décrite à l'exemple 1-1) sont dissous dans 22 ml de dioxanne et 6,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 100 mg de tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 30 mn.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
mmoles)) au mélange réactionnel noir en l'espace de 30 mn. Après une agitation de 1 heure, on extrait le mélange réactionnel à trois reprises par 150 ml d'éther. On combine les extraits éthérés et on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie

  
de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution avec

  
un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle
(1:2). On obtient le produit huileux (561 mg) à partir

  
des fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4-dinitrophénylhydrazine. Le produit est le composé trans du composé aldéhydique représenté par la formule

  
 <EMI ID=164.1> 

  
représente t-Bu. On dissout le produit dans 6 ml dtacétonitrile anhydre et on y ajoute 61,4 mg (2,56 mmoles)

  
 <EMI ID=165.1> 

  
10 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 6 ml

  
 <EMI ID=166.1> 

  
l'extrait à quatre reprises avec 50 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre.

  
On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution

  
avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate 

  
d'éthyle (3,5 : 1). On obtient des cristaux blancs

  
(218 mg) du composé souhaité. On identifie le composé comme étant la substance trans du composé souhaité  représenté par la formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=167.1> 

  
Les propriétés du composé obtenu sont les suivantes :

  
 <EMI ID=168.1> 

  
3,53(1H, q), 2,0 - 2,6 (4H, m), 1,63(9H, s)

  
EXEMPLE 3 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
R31 sont H et représenté par la formule générale  suivante) : 

  

 <EMI ID=170.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 55 mg (0,224 mmole) de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-7-azido-1-aza-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
dans 2 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre la solution sous pression réduite. On ajoute du benzène au concentré et on concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 51 mg d'un semi-solide jaune. Les propriétés du semi-solide sont les suivantes et on identifie le semi-solide sous

  
 <EMI ID=172.1> 

  
EXEMPLE 4

  
Préparation de (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
procédé V et représenté par la formule générale nui vante) :

  

 <EMI ID=174.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 50 mg (0,203

  
 <EMI ID=175.1> 

  
lange au reflux sous agitation pendant 30 minutes et on le dilue avec 5 ml dé chloroforme. On lave la solution diluée avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir 53 mg d'un produit huileux.

  
On introduit le produit dans une colonne garnie de 4,0 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle
(3,5 : 1). On obtient un produit huileux (23 mg).

  
On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité représenté par la formule générale (le) dans la-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
les propriétés suivantes :

  
 <EMI ID=177.1> 

  

 <EMI ID=178.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=179.1> 

  
procédé IV et représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=180.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,407

  
 <EMI ID=181.1> 

  
dans 5 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et on y ajoute 72,4 mg de N-bromosuccinimide. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes.

  
On ajoute ensuite 10 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel et on lave le mélange réactionnel avec 5 ml d'eau désionisée et 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 102 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1). 

  
On obtient un produit huileux (24 mg). On identifie le produit comme étant le composé trans souhaité représenté par la formulé générale (Ic) dans la-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
les propriétés qui suivent :

  
 <EMI ID=183.1> 

  

 <EMI ID=184.1> 


  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=185.1> 

  
représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=186.1> 


  
Dans cet exemple, 75 mg (0,219 mmole) de

  
 <EMI ID=187.1> 

  
est Br et R3 est t-Bu) obtenue de la manière décrite à l'exemple 4, sont dissous dans 2 ml d'acide acétique. En protégeant le mélange réactionnel de la lumière, on a ajouté 39,4 mg (0,241 mmole) d'acétate d'argent à la solution et on a agité le mélange pendant 2 heures et
20 minutes. On a soumis le mélange réactionnel à la filtration et on l'a concentré sous pression réduite de façon à obtenir un produit acétoxylé brut du composé souhaité. On a introduit le produit dans une colonne garnie de 3,5 g de gel de silice et on a procédé à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1).,de façon à obtenir 51 mg d'un produit huileux. On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité représenté par la formule

  
 <EMI ID=188.1> 

  
sente OCOCH, et R3 représente t-Bu, possédant les propriétés suivantes :

  
Rendement : 72,1 %.

  

 <EMI ID=189.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=190.1> 

  
générale (Ia) dans laquelle X1 représente N3, R21 repré- <EMI ID=191.1> 

  
formule suivante) :

  

 <EMI ID=192.1> 


  
Le composé en question est produit selon les procédés 1) et 2) qui suivent.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
est t-Bu) :

  
Dans cet exemple, 2,13 g (8 mmoles) de a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 est t-Bu), sont dissous dans 80 ml d'éther anhydre

  
et on y ajoute ensuite 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl4-penténal sous agitation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate de magnésium. Après agitation pendant 1,5 heure, on soumet.le mélange réactionnel à la filtration sous pression réduite. On concentre le filtrat ainsi obtenu de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On ajoute du benzène

  
(30 ml) au produit et on concentre à nouveau la solution ainsi obtenue de façon à obtenir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff dans le produit est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout le produit huileux dans 56 ml

  
de cyclohexane séché et 56 ml de benzène anhydre et on ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 1,67 ml

  
(12 mmoles) de triéthylamine. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 1,43 g (12 mmoles) de chlorure d'azidoacétyle en solution dans 56 ml de cyclohexane séché, en l'espace de 1,5 heure, à la température ambiante, sous agitation. On agite davantage le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute 30 ml de benzène. On transfère le mélange dans une ampoule à brome et on le lave avec 30 ml d'acide citrique à 10 Se, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée

  
de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux. On vérifie la présence d'un mélange de deux isomères principaux dans le produit par une chromatographie en couche mince (gel de silice, n-hexane - acétate d'éthyle (1:1)). On charge le produit dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant mixte de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de façon à obtenir 380 mg

  
 <EMI ID=194.1> 

  
570 mg (rendement : 16,7 %) de l'isomère le plus polaire

  
 <EMI ID=195.1>  mélange des deux isomères. 

  
Les propriétés de chaque isomère sont indiquées  ci-dessous. A partir des données en question, on identifie  l'isomère le plus polaire comme étant l'isomère cis du  composé souhaité.  Isomère le moins polaire : 

  

 <EMI ID=196.1> 


  
Isomère le plus polaire (composé cis) : 

  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=199.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 240 mg (0,56 mmole)

  
 <EMI ID=200.1> 

  
obtenu à l'exemple 7 - 1) dans 6,6 ml de dioxanne

  
et 2 ml d'eau désionisée. On ajoute du tétroxyde d'osmium
(20 mg) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute du periodate de sodium pulvérulent (390 mg (1,82 mmole)), par petites fractions, à la solution réactionnelle noire, en l'espace de 30 minutes. Après une agitation de
40 minutes, on soumet la solution réactionnelle à une extraction trois fois répétée avec 30 ml d'éther et on réunit les extraits. On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du chlorure de sodium anhydre et on les concentre de façon à obtenir 230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2).

   Les fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4dinitrophénylhydrazine sont réunies et concentrées de façon à obtenir 185 mg d'un produit huileux qui est le composé cis du composé aldéhydique représenté par la

  
 <EMI ID=201.1> 

  
est immédiatement dissous dans 8 ml d'acétonitrile anhydre et on ajoute 21,6 mg (0,45 mmole) d'hydrure de sodium à 50 % à la solution dans un courant d'azote, sous agitation, à la température ambiante. Après une agitation de 30 minutes, on verse la solution réaction-nelle dans 15 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on soumet la solution mixte à une double extraction avec 20 ml d'éther. On lave les couches éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du chlorure de sodium anhydre et on les  concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On identifie le produit en question comme étant un produit brut du composé cis souhaité représenté par la formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=202.1> 

  
duit ;Le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant  constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient le composé souhaité (70 mg) sous la  forme d'un produit huileux incolore qui cristallise par 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  

 <EMI ID=205.1> 


  
On identifie les cristaux obtenus sous la forme d'un mélange des isomères 4a-méthyle et 4p-méthyle en un rapport de 4:1 par les données susmentionnées relatives à la résonance magnétique nucléaire. 

  
EXEMPLE 8 

  
Préparation de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5- 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=207.1> 


  
 <EMI ID=208.1> 

  
aux procédés 1) - 4) suivants : 

  
1) Préparation du composé (XIV)' (la base de 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Dans cet exemple, on dissout 1,08 g (4 immoles) 1 d'a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé représenté par la formule générale (III) dans laquelle 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
2-buténal représenté par la formule générale (XIII) dans 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
méthylène anhydre. On agite le mélange à la température  ambiante pendant 1 heure. On ajoute du sulfate de magné- 

  
sium anhydre au mélange et on agite la solution ainsi 

  
obtenue pendant 1 heure encore. On soumet la solution  réactionnelle à une filtration sous pression réduite

  
et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite de façon à obtenir 1,63 g d'un produit huileux. Rendement : 100 %.

  
On identifie le produit comme étant la base de Shiff du composé souhaité représenté par la formule géné-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
Masse (m/e) : 380 (M + 1)

  
2) Préparation du composé (XV) ' (le composé acétalique représenté par la formule (XV) dans laquelle

  
 <EMI ID=213.1> 

  
Dans cet exemple, on dissout 1,6 g (4,2 mmoles) de la base de Shiff (composé (XIV)') obtenu à l'exemple 8 -

  
1), dans 30 ml de benzène anhydre et 30 ml de cyclohexane anhydre et on y ajoute 0,84 ml (7 mmoles) de triéthylamine anhydre. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, lentement, à la température ambiante et en l'espace d'environ 1,5

  
 <EMI ID=214.1> 

  
dans 40 ml de cyclohexane. On agite davantage le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute du benzène à la solution de réaction et on lave le mélange par une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solu-tion ainsi obtenue sur du sulfate de magnésium anhydre

  
et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 1,88 g d'un produit brut. Le produit est chargé sur une colonne garnie de 90 g de gel de silice et l'élution s'effectue avec un solvant de n-hexane et d'acétate

  
 <EMI ID=215.1> 

  
Les propriétés des composés acétalique et aldéhydique sont les suivantes :

  
L'acétal

  

 <EMI ID=216.1> 


  
L'aldéhyde

  

 <EMI ID=217.1> 


  
Masse (m/e) : 417 (M + 1)

  
Le composé aldéhydique peut être produit de la manière suivante en utilisant le composé acétalique comme matière de départ. Le composé acétalique (le composé acétalique représenté par la formule générale (XV) dans

  
 <EMI ID=218.1> 

  
(1,13 mmole)) obtenu à l'exemple 8 - 2) est dissous dans
10 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 50 mg du monohydrate de p-toluènesulfonate. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et 45 minutes. A la solution réactionnelle, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et on 

  
lave le mélange avec une solution aqueuse à 5 % de bicar-  bonate de sodium et une solution saturée de chlorure de  sodium.

  
On sèche la solution ainsi obtenue avec du sul- 

  
fate de sodium anhydre et on la concentre sous pression  réduite de façon à obtenir 430 mg (91,8 %) du composé  aldéhydique (composé (XVI)'). 

  
3) Préparation du composé (XVII)' (le composé  thiophénylique représenté par la formule générale (XVII) 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
On ajoute de l'hydrure de sodium à 50 % (120 mg 
(2,5 mmoles)) à un mélange de 970 mg (8,8 mmoles) de  thiophénol et de 6,5 ml d'éthanol absolu. Après l'achève-  ment de la réaction de l'hydrure de sodium, on refroidit

  
 <EMI ID=220.1> 

  
sur un bain de glace sèche et de méthanol et on y ajoute, goutte à goutte et en l'espace d'environ 15 minutes,

  
920 mg (2,2 mmoles) du composé aldéhydique (composé (XVI)') qui est obtenu de la manière décrite ci-dessus et dissous dans 6,5 ml d'éthanol.

  
On agite le mélange à une température de -78 à
-20[deg.]C pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique et de l'eau au mélange de façon à élever la température jusqu'à la température ambiante. On soumet la solution à une extraction par de l'éther et on lave la couche éthylique avec une solution saturée de chlorure de sodium.

  
On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite  <EMI ID=221.1> 

  
le produit dans une colonne garnie de 60 g de gel de  silice et on procède à l'élution avec un solvant de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On obtient 470 mg
(40,4 %) du composé thiophénylique (le composé thiophény-  lique représenté par la formule générale (XVII) dans

  
 <EMI ID=222.1> 

  
Masse (m/e) : 526 (M+)

  
4) Préparation de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
et représenté par la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
Le composé thiophénylique (composé (XVII)')

  
obtenu à l'exemple 8 - 3) (470 mg (0,89 mmole)) est

  
dissous dans 14 ml de diméthoxyéthane anhydre et on y 

  
ajoute 47 mg (0,98 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %. ! On agite le mélange à la température ambiante pendant

  
3,5 heures et on y ajoute ensuite de l'éther. On lave

  
le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du chlorure de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 340 mg d'un produit huileux qui est un mélange de stéréoisomères en position 5 du composé souhaité. On charge le produit huileux dans une colonne

  
 <EMI ID=225.1> 

  
Ces isomères ont les propriétés suivantes et sont identifiés comme étant l'isomère le moins polaire (configuration de proton en position 5 identique à celles de protons en positions 6 et 7) du composé souhaité (le composé cis représenté par la formule générale (Ib) dans

  
 <EMI ID=226.1> 

  
l'isomère le plus polaire (configuration de proton en  position 5 inverse de celles de protons en positions 6

  
 <EMI ID=227.1> 
 <EMI ID=228.1> 
 L'isomère le plus polaire B : 125 mg (rendement :
15,2 %, à partir du composé (XVI)')

  

 <EMI ID=229.1> 


  
On peut également produire l'isomère le moins polaire par le procédé suivant.

  
On ajoute de l'hydrure de sodium (50 % en dispersion dans de l'huile, 56 mg (1,16 mmole)) à un mélange

  
 <EMI ID=230.1> 

  
absolu. Après l'achèvement de la réaction de l'hydrure de sodium, on refroidit le mélange jusqu'à une température de -75[deg.]C dans un bain de méthanol et de glace sèche. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 440 mg (1,06 mmole) du composé aldéhydique (composé (XVI)') qui est obtenu de la manière décrite à l'exemple 8 -2) et dissous dans

  
3 ml d'éthanol. On agite le mélange à la température de
-75[deg.]C pendant 50 minutes et on y ajoute de l'acide acétique et de l'eau afin d'élever la température jusqu'à la température ambiante.

  
On soumet la solution ainsi obtenue à une extraction à l'éther. Après lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche les extraits

  
sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant de façon à obtenir 595 mg d'un produit brut. On dissout le produit dans 15 ml de diméthoxyéthane anhydre et on 

  
y ajoute 53 mg (1,1 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %. 

  
On agite la solution à la température ambiante pendant 

  
1 heure et 45 minutes et on y ajoute ensuite de l'éther.  Après lavage avec une solution aqueuse saturée de chlorure  d'ammonium et une solution aqueuse saturée de chlorure de  sodium, on sèche la solution avec du sulfate de sodium  anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon 

  
à obtenir 410 mg d'un produit huileux. On charge le produit  sur une colonne garnie de 16 g de gel de silice et on 

I

  
poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane 

  
et d'acétate d'éthyle (4:1 en volume). On obtient ainsi  l'isomère le moins polaire souhaité (100 mg, 25,4 %).

  
Les propriétés du produit sont compatibles avec  celles de l'isomère le moins polaire susmentionné. Dans  ce cas, on n'obtient pas d'isomère plus polaire.  EXEMPLE 9 

  
 <EMI ID=231.1> 

  

 <EMI ID=232.1> 
 

  
Dans cet exemple, 110 mg (0,296 mmole) de 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
8 ml de méthanol et 0,8 ml de benzène et on ajoute 140 mg 
(0,655 mmole) de periodate de sodium aqueux. On agite le  mélange à la température ambiante pendant 60 heures. 

  
Au mélange réactionnel, on ajoute de l'eau et ensuite 
15 ml de chlorure de méthylène à des fins d'extraction.  On sèche la solution au chlorure de méthylène sur du 

  
sulfate de magnésium et on la concentre sous pression  réduite de façon à obtenir 105 mg d'un produit huileux. 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
comme étant la (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-phényl- 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
qui est constituée d'un mélange de deux stéréoisomères  sur l'atome de soufre dans le rapport de 1:1. 

  

 <EMI ID=237.1> 


  
EXEMPLE 10 

  
 <EMI ID=238.1>  

  
 <EMI ID=239.1> 

  
sur du carbone. On agite le mélange à la température

  
ambiante et à la pression atmosphérique dans un courant  d'hydrogène pendant 2 heures. On soumet le mélange à une filtration pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout à nouveau le

  
 <EMI ID=240.1> 

  
une réduction catalytique à la température ambiante et

  
à la pression atmosphérique pendant 3 heures et 50 minutes et on le soumet ensuite à une filtration en utilisant

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Le filtrat est concentré sous pression réduite de façon à donner 88 mg (100 %) d'un produit semi-solide. Le produit est identifié comme étant le composé aminé souhaité sur la base des données qui suivent :

  

 <EMI ID=242.1> 


  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 178 mg (0,67 mmole)

  
 <EMI ID=245.1> 

  
température ambiante dans un courant d'hydrogène, pendant
50 minutes. On soumet la solution réactionnelle à une filtration de façon à séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir le composé souhaité sous la forme d'un produit huileux jaune.

  
Quantité de produit : 159,5 mg

  
Rendement : 100 %

  

 <EMI ID=246.1> 


  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=247.1> 

  
représentée par la formule suivante :

  

 <EMI ID=248.1> 


  
On produit le composé en question selon les modes opératoires 1) et 2) qui suivent. 

  
1) Préparation de l'ester t-butylique du

  
 <EMI ID=249.1> 

  
2-diéthylphosphonoacétate de t-butyle :

  

 <EMI ID=250.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 2,13 g (8 mmoles) d'a-amino-diéthylphosphonoacétate de t-butyle dans 80 ml d'éther absolu et\-on y ajoute 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl-4-penténal sous agitation. On agite le mélange

  
à la température ambiante pendant 1 heure et on y ajoute
900 mg de tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate de magnésium. On agite le mélange pendant 1,5 heure et on le soumet à une filtration sous pression réduite. On concentre le filtrat de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. Au produit, on ajoute 30 ml de benzène anhydre et on concentre à nouveau le mélange

  
de façon à obtenir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout

  
le produit huileux dans 56 ml de cyclohexane séché et

  
56 ml de benzène anhydre et on y ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d'azidoacétyle (1,43 g, 12 mmoles) dans 56 ml de cyclohexane séché, au mélange, sous agitation, à la température ambiante, en l'espace de 1,5 heure et on agite le mélange pendant 30 minutes. On transfère le mélange réactionnel dans une ampoule à brome en même temps que 30 ml de benzène. On lave la couche benzénique avec 30 ml d'acide citrique à 10 %, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux.

  
On détecte la présence de deux isomères dans le produit par chromatographie en couche mince (gel de silice, n-hexane et acétate d'éthyle - 1:1). On introduit le produit dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice et on effectue l'élution avec du n-hexane et de l'acétate d'éthyle (1:1). On obtient l'isomère le moins polaire
(380 mg, rendement 11,0 %) du composé souhaité, 570 mg
(rendement 16,7 %) de l'isomère le plus polaire et

  
201 mg (rendement 5,8 %) d'un mélange des deux isomères.

  
Les propriétés de chaque isomère sont présentées ci-dessous. L'isomère le plus polaire est identifié comme étant l'isomère cis du composé souhaité.

  
L'isomère le moins polaire (isomère trans) :

  

 <EMI ID=251.1> 
 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
2) Préparation de (&#65533;)-cis-7-azido-2-t-butyl-

  
 <EMI ID=253.1> 

  
oct-2-ène-8-one

  
Dans cet exemple, on dissout 240 mg (0,56 mmole)

  
 <EMI ID=254.1> 

  
acétique obtenu à l'exemple 12-1) dans 6,6 ml de dioxanne et 2 ml d'eau désionisée et on y ajoute 20 mg de tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 10 minutes

  
et on ajoute 390 mg (1,82 mmole) de periodate de sodium pulvérulent, par petites fractions, au mélange réactionnel noir, en 30 minutes. Après une agitation de 40 minutes, on soumet la solution réactionnelle à une triple extraction avec 30 ml d'éther. On réunit les couches éthérées extraites, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on les concentre de façon à obtenir
230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2). On réunit les fractions qui sont positives à la réaction sur la 2,4-dinitrophénylhydrazine et on les concentre de façon à obtenir 185 mg d'un produit huileux, à savoir le composé aldéhydique du composé souhaité.

   On dissout immédiatement

  
le produit dans 8 ml d'acétonitrile anhydre et on y ajoute 2<1>,6 mg (0,45 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %

  
à la température ambiante, sous agitation, dans un courant d'azote. Après une agitation de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 15 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on extrait le mélange à deux reprises avec 20 ml d'éther. On lave les couches éthérées obtenues avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On charge le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient le produit souhaité (70 mg) sous forme de produit huileux incolore avec un rendement de 48,1 %. Le produit cristallise par repos. Les propriétés du produit sont les suivantes :

  

 <EMI ID=255.1> 
 

  
Sur base des données de la résonance magnétique nucléaire, on identifie les cristaux obtenus comme un mélange de l'isomère 4"-méthylique et de l'isomère 4&#65533;-méthylique dans le rapport d'environ 4:1. Les composés peuvent être séparés par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1). L'isomère le plus polaire correspond à l'isomère 4&#65533;-CH3, c'est-à-dire la (&#65533;)-cis-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
correspond à l'isomère 4a-CH3. Ils possèdent les propriétés respectives suivantes :

  

 <EMI ID=257.1> 
 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  

 <EMI ID=260.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 255 mg (0,67 mmole)

  
 <EMI ID=261.1> 

  
de palladium. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique pendant 1,5 heure et on le filtre de façon à séparer le catalyseur. On lave le catalyseur avec du méthanol. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On dissout le produit dans 8 ml d'acétate d'éthyle et on soumet la solution à une quintuple extraction avec 3 ml d'acide citrique à 10 %. On ajuste le pH de la couche aqueuse à une valeur correspondant à 6-7 avec du carbonate de potassium de façon à obtenir une suspension blanche. On extrait la suspension à deux reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche les liqueurs de lavage avec du sulfate de sodium anhydre de façon

  
 <EMI ID=262.1>  

  

 <EMI ID=263.1> 


  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 655 mg (2,35 moles)

  
 <EMI ID=266.1> 

  
12-2) à titre d'isomère le plus polaire dans 6 ml d'éthanol et on y ajoute 0,79 ml (2,37 mmoles) d'HCl 3N. On soumet le mélange à une hydrogénation avec 200 mg de

  
 <EMI ID=267.1> 

  
On ajoute du méthanol au mélange ainsi obtenu de façon à dissoudre le sel déposé du composé souhaité. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir un produit brut. On triture convenablement le produit par de l'éther et on le filtre. On

  
 <EMI ID=268.1> 

  
chlorhydrate du composé souhaité.

  
Point de fusion : 216-221[deg.]C (déc.)
 <EMI ID=269.1> 
 EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=270.1> 

  
oct-2-ène-8-one :

  

 <EMI ID=271.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 196 mg (0,78 mmole)

  
 <EMI ID=272.1> 

  
dans 4,2 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute

  
1,8 ml d'acide trifluoracétique, à la température ambiante et sous agitation. Après 1,5 heure, on concentre le mélange sous pression réduite. On soumet le concentré à une distillation azéotropique avec du benzène anhydre de façon

  
à obtenir un produit huileux. On triture le produit avec de l'éther et on le filtre de façon à obtenir 167 mg

  
 <EMI ID=273.1> 

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=277.1>  

  
 <EMI ID=278.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=279.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 179 mg de (&#65533;)-cis-.

  
 <EMI ID=280.1> 

  
de chlorure de méthylène et 3 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 heures et on la concentre de façon à obtenir
145 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune. Rendement : 100 %. Les propriétés du composé sont indiquées ci-dessous :
-1

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=283.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 145 mg d'acide

  
 <EMI ID=284.1> 

  
2-ène-8-one-2-carboxyiique obtenu à l'exemple 6 dans
14 ml d'éthanol et on y ajoute 40 mg de carbone sup-portant 10 % de palladium. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à la pression atmosphérique, sous agitation, pendant 1 heure. On soumet '., mélange réactionnel à une filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir 126 mg du produit souhaité.

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=285.1> 

  
t-Bu) :

  

 <EMI ID=286.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 200 mg de (+)-cis-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
2-ène-8-one obtenu de la manière décrite à l'exemple 1 dans 8,8 ml de tétrachlorure de carbone et 134,9 mg de N-bromosuccinimide et on y ajoute une quantité catalyti-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 5 ml de chloroforme et on le lave avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat de façon à obtenir un composé

  
bromé huileux qui est le même produit huileux que celui décrit à l'exemple 4. On dissout immédiatement le pro-duit dans 10 ml d'acétone et 50 mg de carbonate d'argent

  
 <EMI ID=289.1> 

  
température ambiante pendant 10 minutes. On filtre le

  
 <EMI ID=290.1> 

  
un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On concentre les éluats de manière à obtenir 86,4 mg du composé souhaité sous la forme de cristaux jaune pâle.

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Les propriétés des cristaux sont indiquées ci-dessous :

  

 <EMI ID=292.1> 


  
EXEMPLE 18 

  
"

  
 <EMI ID=293.1> 

  

 <EMI ID=294.1> 


  
 <EMI ID=295.1> 

  
oct-2-ène-8-one de la manière décrite à l'exemple 11  dans 3,0 ml de chlorure de méthylène et 3,0 ml d'acide  trifluoracétique. On laisse reposer le mélange jusqu'à  la température ambiante pendant 1 heure et 20 minutes. On concentre le mélange réactionnel et on ajoute du benzène au résidu. On concentre à nouveau la solution

  
de façon à obtenir 250 mg du trifluoracétate du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune. Les propriétés du produit obtenu sont indiquées ci-dessous :
-1

  
 <EMI ID=296.1> 

  
On dissout le trifluoracétate ci-dessus dans

  
2 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 7,0 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium de manière à former des cristaux. On récupère ensuite 129 mg du composé souhaité par filtration. Les propriétés du produit s'accordent avec celles du produit obtenu à l'exemple 10.

  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=297.1> 

  

 <EMI ID=298.1> 


  
Dans cet exemple, à 238 mg (0,703 mmole) de

  
 <EMI ID=299.1> 

  
décrite à l'exemple 12, on ajoute 4 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre le

  
 <EMI ID=300.1>  

  
On soumet le concentré à une extraction avec 5 ml de benzène, l'extraction se répétant deux fois. On dissout ensuite 255 mg du produit huileux obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution par 2 ml

  
 <EMI ID=301.1> 

  
tant à deux reprises et on ajuste le pH de la couche aqueuse à environ 3 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait deux fois la solution avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on procède à un séchage sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir 166 mg du composé souhaité sous la forme d'un produit huileux.

  
Le rendement atteint 83,8 %. Le produit cristallise

  
par repos.

  
Les propriétés du produit obtenu sont indiquées ci-dessous :

  

 <EMI ID=302.1> 


  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=303.1> 

  
ène-8-one :

  

 <EMI ID=304.1> 
 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
d'éthanol, cette addition étant suivie de celle de 75 mg

  
 <EMI ID=306.1> 

  
mélange dans un courant d'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique. Après 20 heures, on filtre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute 2 ml d'acide trifluoracétique au gâteau.

  
Après l'élimination du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on y ajoute 10 ml d'éther sec. On récupère les cristaux formés par filtration de façon à obtenir 120 mg du composé souhaité. On obtient un rendement de 43 %. Les propriétés du composé sont compatibles avec celles de l'exemple 15. EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=307.1> 

  

 <EMI ID=308.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 54,0 mg (0,19 mmole)

  
 <EMI ID=309.1> 

  
17 dans 20 ml d'éthanol et on ajoute 15 mg de carbone

  
 <EMI ID=310.1> 

  
un courant d'hydrogène à la pression atmosphérique et  <EMI ID=311.1> 

  
le mélange réactionnel pour en séparer le catalyseur et on concentre le filtrat. On,soumet le concentré à une chromatographie sur gel de silice (5 g de gel de silice, mélange de chloroforme et de méthanol 4:1). On obtient ainsi 21,7 mg du composé désiré sous forme

  
 <EMI ID=312.1> 

  

 <EMI ID=313.1> 


  
Les exemples de référence qui suivent montrent que les composés dérivés du composé (I) sont des composés intéressants possédant une activité antimicrobienne excellente.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
 <EMI ID=314.1> 

  
ène-8-one représenté par la formule suivante :

  

 <EMI ID=315.1> 


  
Dans cet exemple de référence, on dissout
88 mg (0,489 mmole) du composé aminé que l'on obtient à l'exemple 10 et qui est représenté par la formule

  
 <EMI ID=316.1> 

  
sont H, dans 2 ml d'eau désionisée et 1 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 84 mg d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte et sous refroidissement à la glace, 78 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dissous dans 0,5 ml d'acétone. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes et on le lave à l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la couche aqueuse obtenue à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique. On extrait la suspension blanche ainsi obtenue à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite jusqu'à obtenir un produit huileux jaune.

   On charge le produit dans une colonne garnie de 4,0 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du chloroforme. On traite le sirop obtenu avec un mélange de chloroforme

  
 <EMI ID=317.1> 

  
identifie les cristaux comme formant le composé souhaité, sur base des propriétés suivantes, le rendement obtenu étant de 20,1 %.

  
Point de fusion : 181-183[deg.]C
 <EMI ID=318.1> 
 EXEMPLE DE REFERENCE 2

  
On donne ci-dessous les activités antibacté-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
nue dans l'exemple de référence 1. On utilise le procédé  de dilution sur gélose régulier à un pH de 7,0. 

  

 <EMI ID=320.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
 <EMI ID=321.1> 

  

 <EMI ID=322.1> 
 

  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 73 mg (0,307 mmole)

  
 <EMI ID=323.1> 

  
en solution dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre,

  
sous agitation et sous refroidissement à la glace. On

  
agite le mélange pendant 3 heures et on le laisse réagir

  
à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On lave

  
le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 1 %

  
de phosphate, une solution saturée de bicarbonate de

  
sodium et une solution saturée de chlorure de sodium.

  
On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite de façon

  
à obtenir 257 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne en utilisant 12 g

  
de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane  et d'acétate d'éthyle (1:1), de façon à obtenir 73 mg 
(35,9 %) du composé souhaité, sous la forme d'un verre 

  
de teinte jaune pâle. 

  

 <EMI ID=324.1> 
 

  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 524,9 mg (1,18 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-antiméthoxyiminoacétique dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. A cette solution, on ajoute 1,18 ml (1,18 mmole)

  
 <EMI ID=325.1> 

  
furanne, à une température de -30[deg.]C et on agite le mélange pendant 40 minutes. On ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=326.1> 

  
dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre au mélange ci-dessus. On laisse le mélange réagir pendant 30 minu-

  
 <EMI ID=327.1> 

  
res. Au mélange réactionnel en question, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir
865 mg d'un produit brut. Par chromatographie sur gel de silice en utilisant 40 g de gel de silice conformé-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
composé souhaité. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du composé préparé par mise en oeuvre de la méthode a). 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 4

  
 <EMI ID=329.1> 

  

 <EMI ID=330.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 500 mg (0,754 mmole)

  
 <EMI ID=331.1> 

  
référence 3 dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et de <2>,5 ml d'anisole. On laisse reposer la solution

  
 <EMI ID=332.1> 

  
On agite le mélange à la température ambiante pendant

  
3 heures et on le concentre ensuite sous pression réduite. On triture convenablement le concentré avec de l'éther

  
et on le filtre de façon à obtenir 244 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec 10 ml de Diaion HP-10 et un solvant constitué de méthanol et d'eau (2:5) de façon à obtenir

  
 <EMI ID=333.1>  

  

 <EMI ID=334.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 5

  
 <EMI ID=335.1> 

  

 <EMI ID=336.1> 


  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 81 mg (0,34 mmole)

  
 <EMI ID=337.1> 

  
(R)-N-t-butyloxycarbonyl-phénylglycine dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute une solution

  
de 77 mg (0,34 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dans

  
1 ml de chlorure de méthylène anhydre à la solution, sous refroidissement à la glace et au chlorure de sodium. On laisse réagir le mélange sous refroidissement à la glace pendant 2 heures et on y ajoute 2 gouttes d'acide acétique. On agite le mélange pendant 20 minutes et on le filtre sous pression réduite. On lave le gâteau

  
avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On combine le filtrat

  
et la liqueur de lavage et on y ajoute 20 ml d'éther.

  
 <EMI ID=338.1>  

  
d'acide phosphorique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure

  
de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 187 mg d'un produit brut.

  
On purifie le produit brut par chromatographie sur

  
du gel de silice avec 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de manière à obtenir 104 mg (64,9 %) du composé souhaité, sous la forme d'un verre incolore.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 297,3 mg (1,18 mmole) de (R)-N-t-butyloxycarbonylphénylglycine dans

  
5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 1,18 ml
(1,18 mmole) de N-méthylmorpholine 1N-tétrahydrofuranne et 1,18 ml (1,18 mmole) de chloroformiate de i-Bu 1Ntétrahydrofuranne à -30[deg.]C. On agite le mélange pendant
30 minutes et on y ajoute 234 mg (0,983 mmole) de

  
 <EMI ID=340.1> 

  
oct-2-ène-8-one dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange à une température

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
de chlorure de méthylène et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche

  
la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 588 mg d'un composé acylé brut. La purification par chromatographie sur gel de silice avec 28 g de gel de silice s'effectue confor-

  
 <EMI ID=343.1> 

  
du composé souhaité sous la forme d'un verre incolore. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du produit préparé conformément à la méthode a).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 6 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
2-carboxylique :

  

 <EMI ID=345.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 280 mg (0,59 mmole)

  
 <EMI ID=346.1> 

  
oct-2-ène-8-one obtenue à l'exemple de référence 5, dans 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,5 ml d'anisole et on y ajoute 5,0 ml d'acide trifluoracétique sous refroidissement à la glace. On laisse reposer le mélange pendant 4 heures et 50 minutes sous refroidisse-ment à la glace et on le concentre. Au résidu concentré on ajoute 10 ml d'éther et on agite le mélange à la tenpérature ambiante pendant 1 heure de façon à engendrer un précipité. On recueille le précipité par filtration de façon à obtenir 202 mg (70,9 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle.

  
-1

  
 <EMI ID=347.1> 

  
NMR(D20 avec DSS comme standard interne)6 (ppm) :

  

 <EMI ID=348.1> 


  
Séparation des diastéréoisomères de l'acide

  
 <EMI ID=349.1> 

  
On dissout le composé (50 mg) obtenu par le procédé ci-dessus dans 150 ml d'eau et on soumet la solution à une chromatographie en phase liquide à vitesse élevée en utilisant du Bondapak C-18 (produit de

  
Waters Co.) comme support et on procède huit fois à

  
 <EMI ID=350.1> 

  
et de phosphate hydrogéné de potassium 0,2 N. On surveille l'isolation des deux fractions par une analyse spectroscopique à une longueur d'onde de.254 nm. Après l'élimination du méthanol sous pression réduite, on lyophilise chaque fraction. On dissout la matière séchée dans de l'eau et on provoque son adsorption sur une colonne garnie de 20 ml de Diaion HP-10 (produit de la société Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.). On lave la colonne avec 200 ml d'eau et on réalise l'élution avec  <EMI ID=351.1> 

  
ves à la ninhydrine et on les lyophilise de façon à obtenir 14,0 mg d'isomère A et 24,6 mg d'isomère B,

  
sous la forme d'une poudre blanche. Ceux-ci sont les gel:%

  
de potassium du composé voulu.

  
A: fraction plus polaire 

  

 <EMI ID=352.1> 


  
B: fraction moins polaire

  

 <EMI ID=353.1> 


  
En prenant en considération la relation qui existe entre la structure et l'activité des céphalosporines, on a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à l'isomère le moins polaire qui a un pouvoir rotatoire dextrogyre et une activité antimicrobienne plus puissante que celle de l'isomère le plus polaire, comme montré dans le tableau qui suit.

EXEMPLE DE REFERENCE 

  
 <EMI ID=354.1>  

  

 <EMI ID=355.1> 


  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 68 mg (0,286 mmole)

  
 <EMI ID=356.1> 

  
carbonylamino)-acétique dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute, sous refroidissement à la glace, 70 mg (0,315 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange pendant 6 heures et on l'agite ensuite davantage à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau avec du chlorure de méthylène. On combine le filtrat

  
et la liqueur de lavage et on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 1 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre

  
de manière à obtenir 189 mg d'un composé acylé brut.

  
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en utilisant 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:2) de façon à obtenir 43 mg d'un isomère plus polaire, 20 mg d'un isomère moins polaire et 11,1 mg d'un mélange des

  
 <EMI ID=357.1>  

  
L'isomère le plus polaire :

  

 <EMI ID=358.1> 


  
L'isomère le moins polaire :

  

 <EMI ID=359.1> 


  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 426,5 mg (1,13

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
hydrofuranne séché et on ajoute 1, 25 ml (1,25 mmole) de N-méthylmorpholine 1N-tétrahydrofuranne et 1,25 ml
(1,25 mmole) de chloroformiate d'isobutyle 1N-tétrahydrofuranne, à une température de -30[deg.]C. On agite le mélange pendant 30 minutes et on ajoute 235 mg (1,13

  
 <EMI ID=362.1> 

  
5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange pendant 1 heure et on l'agite à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 570 mg d'un composé acylé brut. On purifie le produit et on le fractionne selon la méthode a),

  
à l'exception que l'on utilise 27 g de gel de silice, de façon à obtenir 73 mg d'un isomère plus polaire et
61 mg d'un isomère moins polaire (rendement total :

  
 <EMI ID=363.1> 

  
magnétique nucléaire des isomères sont compatibles avec ceux des isomères obtenus par la mise en oeuvre

  
 <EMI ID=364.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=365.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 103 mg (0,248

  
 <EMI ID=366.1> 

  
à l'exemple 7 dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 5 ml de chlorure de méthylène et de  <EMI ID=367.1> 

  
pendant <2> heures et on le concentre sous pression réduite. Au concentré, on ajoute du benzène séché et

  
on concentre de nouveau le mélange de façon à obtenir un produit huileux. Au produit, on ajoute de l'éther

  
et on agite le mélange à la température ambiante de façon à former 'Un. précipité jaune. On recueille le produit brut (104 mg) par filtration, sous la forme d'une poudre jaune. On dissout le produit brut dans

  
de l'acétate d'éthyle et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave les extraits avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste la liqueur de lavage à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, sous refroidissement à la glace et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite

  
 <EMI ID=368.1> 

  
pâle.

  

 <EMI ID=369.1> 


  
On a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à ce composé en se basant sur la puissante activité antimicrobienne telle que montrée dans le tableau ci-dessous. EXEMPLE DE REFERENCE 9

  
 <EMI ID=370.1>   <EMI ID=371.1> 

  

 <EMI ID=372.1> 


  
1 Dans cet exemple, on dissout 132 mg (0,53 mmole) 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 0,53 ml (0,53

  
 <EMI ID=374.1> 

  
et 0,07 ml (0,5 mmole) de triéthylamine. On agite le mélange à une température de 0[deg.]C pendant 1 heure et ensuite à

  
 <EMI ID=375.1> 

  
d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide citrique à 10 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir un composé acylé brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec 30 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1 en volume). On obtient le composé souhaité (150 mg, 61,7 %) sous la forme d'une poudre. 

  

 <EMI ID=376.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 10

  
 <EMI ID=377.1> 

  

 <EMI ID=378.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,21 mmole)

  
 <EMI ID=379.1> 

  
référence 9 dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute 1 ml d'acide trifluoracétique, sous refroidissement au bain de glace. On laisse reposer le

  
 <EMI ID=380.1> 

  
en le secouant occasionnellement. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on sépare la couche éthérée par décantation. On répète ce traitement à trois reprises et on sèche le gâteau ainsi obtenu sous pression réduite de façon à obtenir 70 mg (75 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre.

  

 <EMI ID=381.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 11

  
 <EMI ID=382.1> 

  

 <EMI ID=383.1> 


  
Dans cet exemple, on utilise le même procédé que celui décrit à l'exemple de référence 9, sauf que

  
 <EMI ID=384.1> 

  
obtenue à l'exemple 13 à titre de composé de départ, On obtient comme résultat 140 mg (57,6 90 du composé souhaité. 

  

 <EMI ID=385.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 12

  
 <EMI ID=386.1> 

  
oct-2-ène-8-one :

  

 <EMI ID=387.1> 


  
Dans cet exemple, on utilise le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple de référence 10,

  
 <EMI ID=388.1> 

  
obtenue dans l'exemple de référence 11 à titre de composé de départ. On obtient ainsi 73 mg (100 %) du composé souhaité.

  

 <EMI ID=389.1> 
 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 13

  
 <EMI ID=390.1> 

  

 <EMI ID=391.1> 


  
Méthode A 

  
Dans cet-exemple, on dissout 88 mg (0,35 mmole) 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
rure de méthylène anhydre et on y ajoute 155 mg (0,35 

  
mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti- 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
dioxanne anhydre au mélange de façon à le rendre plus  homogène. Au mélange, on ajoute 80 mg (0,39 mmole) de  dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 1 ml de  dioxanne et on agite le mélange ainsi obtenu à une  température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On sépare  le précipité blanc ainsi obtenu par filtration et on  ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éther au filtrat. On lave le mélange successivement à trois  reprises avec 5 ml d'acide phosphorique à 1 % froid  et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 290 mg du composé brut souhaité sous  la forme de semi-solide.

   On introduit le composé brut dans une colonne garnie de 27 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du n-hexane et de l'acétate d'éthyle (2:1). On concentre l'éluat sous pression réduite de façon à obtenir 170 mg (72 90 du composé souhaité.

  
Point de fusion (recristallisation dans du n-hexane et de l'acétate d'éthyle) : 214,5 - 215,5[deg.]C

  

 <EMI ID=394.1> 


  
Méthode B

  
Dans cet exemple, on dissout 243,9 mg (0,05 mmole)  d'acide 2-(2-trltylamino-4-thiazolyl) -2-anti-méthoxyiminoacétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0,55 ml (0,55 mmole) de N-méthylmorpholine 1N. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, à une température

  
 <EMI ID=395.1> 

  
chloroformiate de i-Bu 1N - tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 15 minutes supplémentaires. On.ajoute de la triéthylamine (0,11 ml, 0,5 mmole) au mélange, cette addition étant suivie de celle de 144 mg

  
 <EMI ID=396.1> 

  
On agite le mélange à une température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain et on le concentre sous pression réduite.

  
On ajoute de l'acétate d'éthyle (10 ml) au concentré

  
et on lave le mélange ainsi obtenu successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution saturée

  
de chlorure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 25 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du n-hexane et

  
de l'acétate d'é'thyle (5:3). On concentre l'éluat sous

  
 <EMI ID=397.1> 

  
du composé souhaité. Les propriétés physiques du composé sont compatibles avec celles du composé préparé par la méthode A.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 14

  
 <EMI ID=398.1> 

  

 <EMI ID=399.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 70 mg (0,103 mmole)

  
 <EMI ID=400.1>   <EMI ID=401.1> 

  
ple de référence 13 dans 0,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,1 ml d'anisole. On refroidit le mélange

  
 <EMI ID=402.1> 

  
acétique. On laisse reposer le mélange ainsi.obtenu au bain de glace pendant 3,5 heures.

  
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on le filtre de façon à obtenir une poudre blanche. On dissout la poudre dans 2 ml d'acide acétique à 50 %. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2,5 heures et ensuite à

  
une température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On laisse ensuite reposer la solution à la température ambiante
(25[deg.]C) pendant 6 heures et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit vitreux. On triture convenablement le produit vitreux avec de l'éther et on le filtre. On sèche le filtrat de façon à obtenir 20 mg
(51 %) du composé souhaité.

  
-1

  
 <EMI ID=403.1> 

  
J=7&#65533;5Hz)  EXEMPLE DE REFERENCE 15

  
 <EMI ID=404.1> 

  

 <EMI ID=405.1> 


  
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit dans la méthode B de l'exemple de référence 13, sauf que l'on utilise 202 mg (0,7 mmole)

  
 <EMI ID=406.1> 

  
de départ. On obtient ainsi 251 mg (53 %) du composé souhaité.

  
 <EMI ID=407.1>  EXEMPLE DE REFERENCE 16

  
 <EMI ID=408.1> 

  

 <EMI ID=409.1> 


  
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple de référence 14, sauf. que l'on utilise, à titre de composé de départ, 70 mg

  
 <EMI ID=410.1> 

  
de référence 15. On a ainsi obtenu 22 mg (56 %) du composé souhaité.

  

 <EMI ID=411.1> 
 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 17

  
 <EMI ID=412.1> 

  

 <EMI ID=413.1> 


  
Dans cet exemple, on met 172 mg (0,62 mmole)

  
 <EMI ID=414.1> 

  
iminoacétique en suspension dans 3,6 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute 68,9 mg (0,68 mmole) de triéthylamine pour rendre la solution homogène. Sous refroidissement au bain de glace et de chlorure de sodium, on ajoute
129 mg (0,62 mmole) de pentachlorure de phosphore au mélange , sous agitation et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure. On ajoute du n-hexane (13,8 ml) au mélange et on élimine la couche surnageante par décantation. On ajoute du tétrahydrofuranne anhydre (1,3 ml) au résidu de façon à obtenir une solution de chlorure d'acide.

  
D'autre part, on dissout 160 mg (0,52 mmole)

  
 <EMI ID=415.1> 

  
à l'exemple 15 dans 1 ml d'un mélange à 50 96 de tétrahydrofuranne et d'eau et à cette solution, on ajoute
209 mg (2,06 mmoles) de triéthylamine. On ajoute le mélange à la solution de chlorure d'acide, sous refroidissement à la glace et agitation. Après agitation à la même température pendant 1,5 heure, on ajuste le pH du

  
 <EMI ID=416.1> 

  
l'extrait à trois reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression

  
 <EMI ID=417.1> 

  
souhaité.

  
 <EMI ID=418.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 18

  
 <EMI ID=419.1> 

  

 <EMI ID=420.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 147 mg (0,321

  
 <EMI ID=421.1> 

  
référence 17 dans 0,5 ml de suif oxyde de diméthyle et 2,5 ml de diméthylformamide et on y ajoute 47 mg (0,64 mmole) de thiourée, à la température ambiante, sous agitation. On agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante obtenue par décantation et on dissout le résidu dans une petite quantité de suif oxyde de diméthyle. On adsorbe la solution sur une colonne garnie de 10 ml

  
de Diaion HP-10. On lave la colonne avec 240 ml d'eau et on procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:10 à 1:2). On recueille les éluats et on chasse le méthanol sous pression réduite. On adsorbe à nouveau le résidu sur une colonne garnie de
10 ml de Diaion HP-10 et on lave la colonne avec 500 ml d'eau. On procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:1). On recueille les éluats et on les concentre sous pression réduite de façon à obte-

  
 <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
inox

  
PMR(DMSO-dg)6(ppm): 9,27(lH,d,J=9,OHz), 7,15(2H,br),

  
6,75(lH,s), 6,31(lH,d,J=4,2Hz), 5,58(lH,br),

  
 <EMI ID=424.1> 

  
J=8Hz)

  
EXEMPLE DE REFERENCE 19

  
 <EMI ID=425.1>  

  

 <EMI ID=426.1> 


  
Dans cet exemple, on met 54,2 mg (0,195 mmole)

  
 <EMI ID=427.1> 

  
iminoacétique (type syn) en suspension dans 0,98 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 23,48 mg
(0,195 mmole) de triéthylamine. On ajoute 40,8 mg

  
 <EMI ID=428.1> 

  
au mélange et on sépare la couche surnageante issue de la décantation. On dissout le résidu dans 1,96 ml de tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution de chlorure d'acide.

  
D'autre part, on dissout 45,9 mg (0,155 mmole)

  
 <EMI ID=429.1> 

  
d'eau et on y ajoute 47,4 mg (0,469 mmole) de triéthylamine. A la solution, on ajoute la solution de chlorure d'acide susmentionnée sous refroidissement à la glace et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajuste le pH du mélange à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à
10 % et on l'extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 80 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle.

  
-1

  
 <EMI ID=430.1> 

  

 <EMI ID=431.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 80 mg du composé obtenu à l'exemple de référence 19 dans 0,96 ml de

  
 <EMI ID=432.1> 

  
de thiourée, à la température ambiante et sous agitation et on agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante après décantation de façon à obtenir un résidu huileux rouge. On purifie le résidu par chromatographie sur

  
 <EMI ID=433.1> 

  
à obtenir 19,2 mg du composé souhaité. 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 21

  
 <EMI ID=435.1> 

  
8-one-2-carboxylique :

  

 <EMI ID=436.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 126 mg d'acide

  
 <EMI ID=437.1> 

  
2-ène-8-one-2-carboxylique obtenu à l'exemple 16 dans 3,0 ml de dioxanne et 4,0 ml d'eau. On refroidit la solution dans un bain de glace et de chlorure de sodium.

  
A la solution, on ajoute 105 mg de bicarbonate de sodium et 84 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 1 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 2,0 avec de

  
 <EMI ID=438.1> 

  
reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une filtration. On concentre le filtrat et on introduit le concentré dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice. On poursuit l'élution avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (20:1 en volume). On réunit les fractions contenant le composé souhaité et on les concentre jusqu'à siccité de façon à obtenir 89,1 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle. On obtient un rendement de 47 %. Les propriétés du composé sont indiquées dans la suite du présent mémoire.

  
-1 

  
 <EMI ID=439.1> 

  
On a déterminé les activités antibactériennes des composés obtenus dans les exemples de référence

  
4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 et 21, selon la méthode

  
 <EMI ID=440.1> 

  
Les résultats sont présentés dans le tableau qui suit, la Céfazoline étant utilisée comme référence. 

  

 <EMI ID=441.1> 
 

  
1 : Staphylococcus àureus 209-p 2 : Staphylococcus aureus Smith 3 : Staphylococcus epidermidis 4 : Escherichia coli NIHJC-2 5 : Escherichia coli Juhl

  
6 : Klebsiella pneumoniae 8045 7 : Klebsiella pneumoniae Y-60 8 : Serratia marcescens T-26 9 : Serratia marcescens T-55
10 : Proteus mirabilis 1287

  
 <EMI ID=442.1> 

  
12 : Proteus morganii KY4298
13 : Proteus rettgeri KY4289
14 : Pseudomonas aeruginosa 145
15 : Pseudomonas putida F264
 <EMI ID=443.1> 
 EXEMPLE DE REFERENCE 22

  
 <EMI ID=444.1> 

  
composé cis représenté par la formule générale suivante) :

  

 <EMI ID=445.1> 


  
Ci-dessous, "cis" se rapporte à la configuration des protons en positions 6 et 7 du noyau 1-aza-

  
 <EMI ID=446.1> 

  
(dont le groupe sulfinyle en position 5 possède la mène configuration que celle des protons en positions 6 et 7 et qui est un nouveau composé préparé dans l'exemple 9 susmentionné) dans 50 ml de toluène et on

  
agite la solution à une température de 105 à 110[deg.]C pendant 3,5 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie

  
de 50 g de gel de silice et on effectue l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (8:1).

  
On concentre l'éluat sous pression réduite de façon à obtenir 330 mg d'un produit huileux transparent incolore.

  
 <EMI ID=447.1> 

  
suivantes : 

  
 <EMI ID=448.1> 

  
2) Dans cet exemple, on dissout 895 mg 

  
 <EMI ID=449.1> 

  
la configuration inverse de celle des protons en positions 6 et 7 et qui est un nouveau composé préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 9, en utilisant une matière de départ décrite à l'exemple 8) dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on agite la solution à la température de 80[deg.]C pendant 1,5 heure.

  
On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On soumet le produit à une purification telle que décrite à l'exemple 1 - 1) de manière à obtenir 449 mg du composé

  
 <EMI ID=450.1> 

  
sont compatibles avec celles obtenues à l'exemple 1 - 1). EXEMPLE DE REFERENCE 23

  
 <EMI ID=451.1> 

  
représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=452.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 290 mg (1,1 mmole)

  
 <EMI ID=453.1> 

  
méthylène et on agite la solution sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 40 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Après addition d'acétate d'éthyle, on extrait trois fois le

  
 <EMI ID=454.1> 

  
règle le pH d'environ 15 ml de la solution aqueuse extraite jusqu'à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N

  
et on procède ensuite à deux extractions avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir 156 mg du composé

  
 <EMI ID=455.1> 

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  
 <EMI ID=456.1> 

  
Point de fusion : 125 - 126[deg.]C

  
Masse : M+ (m/e) 206

  
EXEMPLE DE REFERENCE 24

  
 <EMI ID=457.1> 

  
représenté par la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=458.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 39 mg (0,19 mmole)

  
 <EMI ID=459.1> 

  
oct-2,4-diène-8-one obtenue de la manière décrite à l'exemple de référence 23 dans 3 ml d'éthanol et on ajoute 22 mg de carbonate de calcium supportant 5 &#65533; de palladium (catalyseur). On agite le mélange à la pression atmosphérique dans un courant d'hydrogène gazeux, pendant 5 heures et 45 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec 3 ml d'éthanol et 3 ml d'eau. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage

  
et on les concentre sous pression réduite. Après l'addition de 3 ml d'acétate d'éthyle, on extrait le concentré par 5 ml d'eau. On concentre la couche aqueuse jusqu'à siccité sous pression réduite de façon à obtenir 35,4 mg

  
 <EMI ID=460.1> 

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=461.1> 


  
Valeur Rf par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de n-butanol, d'acide

  
 <EMI ID=462.1> 

  
(produit de E. Merck & Co.) : 0,09 EXEMPLE DE REFERENCE 25

  
 <EMI ID=463.1> 

  
formule suivante) :

  

 <EMI ID=464.1> 


  
Dans cet exemple, 50 mg de (+)-cis-2-carboxy-

  
 <EMI ID=465.1> 

  
de la manière décrite à l'exemple de référence 24 sont dissous dans 2,4 ml d'eau et 2,4 ml d'acétone et on y ajoute 76 mg de bicarbonate de sodium. Au mélange, on ajoute 44 mg de chlorure de thiénylacétyle dissous dans 0,2 ml d'acétone, sous refroidissement à la glace. Après la formation d'un produit insoluble en l'espace de 5 minutes, on ajoute 2 ml d'acétone de manière à rendre le mélange homogène et on agite le mélange ainsi obtenu sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 50 minutes. On ajuste le pH du mélange réactionnel

  
à 2,0 avec 3 ml d'acide chlorhydrique 1N et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite,

  
de façon à obtenir 60 mg d'un produit brut. On triture le produit avec 1 ml d'éther et on le filtre de façon

  
 <EMI ID=466.1> 

  
Les propriétés du produit sont les suivantes : 

  
 <EMI ID=467.1> 

  
On mesure les activités antibactériennes

  
des produits obtenus dans cet exemple de référence selon le procédé de dilution sur gélose avec extrait de coeur (pH 7,0). Les résultats apparaissent ci-dessou

  

 <EMI ID=468.1> 




  Cephalosporin-like compounds

  
The present invention relates to novel cephalosporin-like compounds represented by the general structural formula (I)

  

  <EMI ID = 1.1>


  
in which X represents an amino group, a group

  
  <EMI ID = 2.1>

  
hydrogen, a halogen atom, a hydroxyl group,

  
a lower alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, a sulfonyloxy group, a lower alkyl thio group, an alkylthio group, an aralkylthio group, a lower alkyl sulfinyl group, an arylsulfinyl group, an aralkylsulfinyl group, a group

  
  <EMI ID = 3.1>

  
wherein R4 and R5 may be the same or different and represent a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, an arylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, a quaternary ammonium group represented

  
  <EMI ID = 4.1>

  
mean a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, an arylselenyl group or an arylseleninyl group, R2 can have the same meanings

  
  <EMI ID = 5.1> a lower alkyl group substituted by halogen atoms, an azido group, a nitrile group or a

  
  <EMI ID = 6.1>

  
different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a group

  
  <EMI ID = 7.1>

  
unsubstituted; as also the salts of the compounds in question.

  
That is to say, the present invention relates to novel cephalosporin-like compounds represented by the general formula (1-1)

  

  <EMI ID = 8.1>


  
  <EMI ID = 9.1>

  
tions than those indicated above) and represented by the general structural formula (1-2)

  

  <EMI ID = 10.1>


  
  <EMI ID = 11.1>

  
than those indicated above); as well as the salts of these compounds.

  
The compounds analogous to cephalosporins represented by the general formula (I), that is to say the compounds of the carbacephem type whose nomenclature comes from the description of the Journal of the American

  
  <EMI ID = 12.1>

  
551 (1977) are explained in detail below.

  
In this reference, it is described that carbacephems with C-3 substituted methyl groups such as (+) - 1-carbacephalotin represented by the following formula:

  

  <EMI ID = 13.1>


  
possess antibacterial activity.

  
  <EMI ID = 14.1>

  
qués in detail below. The halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. As the lower alkoxy group, there can be mentioned an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy group, butoxy group or straight chain or branched chain propoxy group, etc. By way of aryloxy radical, mention may be made of a phenoxy group or a phenoxy group having a substituent, such as a methyl, methoxy, nitro radical, etc., in the ortho or meta position.

  
or para. As an aralkyloxy radical, there may be mentioned an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms such as the benzyloxy, phenethyloxy, etc. radical. As acyloxy group, mention may be made of a substituted or unsubstituted acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as an acetoxy, propionyloxy, trifluoroacetoxy radical, etc., a benzoxy radical or a benzoxy radical having a substituent, such as than a methyl, methoxy, nitro, etc. group in the ortho, meta or para position. As a group

  
  <EMI ID = 15.1>

  
having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, etc. radical. or an aryl group

  
  <EMI ID = 16.1>

  
a benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy, etc. As the lower alkyl thio group, there may be mentioned a

  
  <EMI ID = 17.1>

  
such as methyl, ethyl, straight chain or branched chain butyl or propyl, etc. As an arylthio group, there may be mentioned an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenylthio, methoxyphenylthio, tolylthio, etc. radical. As a group

  
  <EMI ID = 18.1>

  
having 7 to 10 carbon atoms, such as benzylthio, methoxybenzylthio, phenethylthio, etc.

  
  <EMI ID = 19.1>

  
mentioning sulfoxides corresponding to the lower alkyl thio group, the arylthio group or the aralkylthio group described above.

  
As a lower alkylsulfonyl group,

  
  <EMI ID = 20.1> may cite the sulfones corresponding to the lower alkyl thio group, to the arylthio group or to the aralkylthio group described above.

  
By way of arylselenyl group, mention may be made of

  
  <EMI ID = 21.1>

  
By way of arylseleninyl group, mention may be made of selenoxides corresponding to the arylselenyl group described above.

  
By way of lower alkyl group, there may be mentioned an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, such as the methyl radical, the ethyl radical,

  
a straight chain or branched chain butyl or propyl radical, etc.

  
As a substituted lower alkyl group

  
by one or more halogens, mention may be made of an alkyl group substituted with fluorine, chlorine, bromine or

  
iodine.

  
By way of aryl group, mention may be made of a phenyl group or an aryl group having from 6 to 10 carbon atoms, with or without substituents, such as the methyl radical, the methoxy radical, the nitro radical, etc., in the ortho position. , meta or para.

  
As the aralkyl group, there may be mentioned an aralkyl group having from 7 to 15 carbon atoms, such as a benzyl radical, a phenethyl radical, a methoxybenzyl radical, etc.

As an ester represented by the formula

  
  <EMI ID = 22.1> in the field of penicillin or cephalosporin synthesis chemistry. The ester is preferably selected from groups easily convertible to carboxyl groups without decomposition of the substituents and functional groups of the carbacephems, under the appropriate conditions.

  
As ester group, mention may be made of

  
  <EMI ID = 23.1>

  
  <EMI ID = 24.1>

  
chloromethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc., arylmethyl radicals having from 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, etc., radicals arylmethyl having 7 to 20 carbon atoms and having a methoxy, nitro, etc. group. on the phenyl ring and on substituted silyl radicals, such as trimethylsilyl, triphenylsilyl, etc.

  
The scope of the present invention also extends to all stereoisomers of the compounds represented by the general formula (I) in positions 5, '4

  
  <EMI ID = 25.1>

  
Described below is a process for producing a compound (I) represented by the general formula CI). In the remainder of this specification, the compounds represented by the general formulas (I), (II), ... will be called respectively Compound (I), Compound (II), ....

  
Compound (I) can be produced according to methods I to VIII described below, i.e., compound (1-1) is produced according to methods

  
I, II, III, IV, V, VI and / or VII and that a compound (1-2) is produced according to methods VII and / or VIII.

  
(1) Method 1

  
The compound (Ia) represented by the general formula (I) in which X represents an azido group

  
  <EMI ID = 26.1>

  
substituted or unsubstituted aryl or alkyl, can be produced by carrying out the process illustrated in

  
  <EMI ID = 27.1>

  
  <EMI ID = 28.1>

  

  <EMI ID = 29.1>
 

  
In the formulas shown in scheme I, X-, represents an azido group or a phthalylimino group, R21 represents a hydrogen atom or

  
  <EMI ID = 30.1>

  
such compound and R represents a lower alkyl group.

  
Compound (II), the starting compound, is

  
a known compound and is generally synthesized by a Claisen transposition of an allylvinyl ether substituted

  
  <EMI ID = 31.1>

  
The compound (III), which is a known compound, can be produced by carrying out the process described in German patent application DOS 2365456.

  
The compound (III) represented by the general formula (III) in which R31 is t-Bu can be produced by carrying out the process according to which a dialkyl phosphonoacetate is nitrosed, the oxime thus obtained then being reduced in a conventional manner.

  
The reactions presented in Scheme I above can be carried out according to known reaction conditions applicable so as to fulfill the conditions necessary for carrying out each reaction.

  
The reaction of each stage is explained in detail below.

  
Stage 1

  
The compounds represented by the general formula (IV)

  

  <EMI ID = 32.1>


  
  <EMI ID = 33.1>

  
fications than those described above) are produced

  
by a dehydrating condensation of compound (II) and

  
of compound (III). The condensation is usually carried out in a non-aqueous solvent which does not affect the reaction.

  
The compound (II) is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents relative to the compound
(III). As the solvent, there may be mentioned halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, etc., aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, etc., aliphatic hydrocarbons, such as n-hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligrol, etc., ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylcellosolve, etc., esters, such as l Methyl acetate, ethyl acetate, etc., amides, such as dimethylacetamide, dimethylformamide, etc., acetonitrile, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoryltriamide, etc.

   and mixtures thereof, the compounds and mixtures in question being those which are preferred to be employed. Since the reaction is accompanied by the formation of water as a by-product, the solvent is preferably used in the dry state. Moreover, it is preferable to drain the water in order to promote the reaction and increase the yield of the desired compound. The dehydration is preferably carried out 1) in the presence of a suitable dehydrating agent, such as molecular sieve, anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc.

  
2) by passing the reaction solution through a column packed with the aforementioned dehydrating agent

  
and / or 3) by removing the water formed from the reaction system by azeotropic distillation.

  
The reaction is carried out under cooling

  
or under heating under reflux, preferably at a temperature

  
  <EMI ID = 34.1>

  
at 5 o'clock.

  
After completion of the reaction, the reaction mixture can be used for the next reaction as is or after the solids have been separated by filtration. In addition, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the solvent of the concentrate is removed in vacuo, the residue then being used for carrying out the reaction which follows.

  
Stage 2

  
The compound (VI) represented by the general formula (VI)

  

  <EMI ID = 35.1>


  
  <EMI ID = 36.1>

  
previously indicated cations) is produced by making

  
  <EMI ID = 37.1>

  
in the presence of a base, in a non-aqueous solvent, so as to form a p-lactamic nucleus.

  
By way of reactive derivative, there may be mentioned acid halides, anhydrides, mixed anhydrides, active esters, etc.

  
The reaction is carried out by gradually adding the compound (V) or a solution containing the compound
(V) to a solution containing the compound (IV) and a base. The reaction is also carried out by adding the base or a solution containing the base to a solution containing

  
compound (IV) and compound (V).

  
As the base, it is possible to use organic bases, such as the following bases: triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.

  
The base and the compound (V) are used in an equivalent amount or in excess, preferably in an amount of 1 to 2 equivalents, relative to the compound (IV).

  
As solvent, any solvents which do not affect the reaction can be used, preferably the solvent used for carrying out step 1.

  
The reaction is carried out under cooling or under heating under reflux, preferably at a temperature.

  
  <EMI ID = 38.1>

  
from 1 to 7 hours.

  
The addition of the base and of the compound (V) takes place within 30 minutes to 5 hours. After the addition, the reaction is continued for 15 minutes.

  
at 2 hours.

  
After the completion of the reaction, isolation of the desired compound is carried out in a conventional manner, for example, the reaction solution is washed successively with acid, alkali and water or vice versa, one proceeds drying and evacuation of the solvent

  
under reduced pressure, so as to obtain a residue which is then subjected to column chromatography

  
if it proves necessary.

  
Stage 3

  
The compound (VII) represented by the general formula (VII)
  <EMI ID = 39.1>
   <EMI ID = 40.1>

  
cations indicated above) is produced by the oxidation of the compound (VI) obtained in Stage 2.

  
As an oxidation process, the following four methods can be mentioned:

  
1) Lemieux-Johnson method.

  
Compound (VII) is produced by oxidative cleavage of the double bond of compound (VI) with osmium tetroxide and sodium periodate in a solvent.

  
For carrying out this reaction, osmium tetroxide is used in an amount of 0.005

  
to 0.5 molar equivalents, preferably 0.01 to 0.1 molar equivalents, relative to compound (VI) and sodium periodate is used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents , relative to compound (VI).

  
As the solvent, any solvent which does not affect the reaction can be used, preferably a mixed solvent consisting of water and dioxane, tetrahydrofuran, acetone, ether, methanol or acetic acid.

  
The reaction is generally carried out at a temperature which fluctuates from 0 to 50 [deg.] C, for a period which varies from 30 minutes to 2 hours.

  
2) Lemieux-Von Rudloff method.

  
Compound (VII) is produced by the oxidative cleavage of the double bond of compound (VI) with sodium periodate and potassium permanganate.

  
For carrying out the reaction, sodium periodate is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, relative to the compound (VI) and potassium permanganate is used in a quantity. amount of 0.01 to 0.5 molar equivalents, preferably 0.05 to 0.3 molar equivalents, relative to the compound (VI).

  
As solvent, the same solvent is preferably used as that used for carrying out method 1.

  
The reaction is generally carried out at a temperature of 0 to 50 [deg.] C, preferably 5 to 25 [deg.] C, for
30 minutes to 48 hours, preferably 2 to 12 hours.

  
3) Ozone process.

  
Compound (VII) is produced from compound
(VI) by using ozone, that is to say that the compound (VI) is converted into its ozonide with ozone

  
and that the ozonide is decomposed so as to obtain the compound (VII).

  
During the course of the reaction, ozone gas is passed through until the double bond of compound (VI) disappears.

  
As the solvent, any solvent which does not affect the reaction can be used, preferably ethyl acetate, benzene, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, acetic acid. , etc., singly or in combination.

  
The reaction is generally carried out at a time

  
  <EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1> at several times.

  
The ozonide formed is decomposed with zinc acetic acid, dimethyl sulfide, potassium iodide, stannous chloride, so as to obtain the compound (VII). These reagents are generally used in excess.

  
4) Diol method.

  
The compounds (VII) are produced in a conventional manner.

  
  <EMI ID = 43.1>

  
aqueous uric tallow acid, passing through a compound of the diol type, the compound (VI *), represented by the general formula (VI ')

  

  <EMI ID = 44.1>


  
  <EMI ID = 45.1>

  
meanings than those indicated above).

  
The compound of the diol type, namely the compound
(VI '), can be prepared in a conventional manner, so as to synthesize a compound of the diol type from an olefinic compound.

  
As a typical example, a process of treating an olefinic compound with osmium tetroxide and a chlorate is used. For carrying out this reaction, osmium tetroxide is used in an amount of 0.05 to 0.5 molar equivalents, preferably 0.01 to 0.1 molar equivalents, relative to the compound (VI) and

  
  <EMI ID = 46.1>

  
slow molars, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to the compound (VI). As the chlorate, sodium chlorate, potassium chlorate, silver chlorate, barium chlorate, etc. are preferably used.

  
As the solvent, any solvents which do not affect the reaction are used, preferably a mixed solvent consisting of water and dioxane,

  
  <EMI ID = 47.1>

  
The reaction is carried out at a temperature of

  
0 to 80 [deg.] C, preferably 10 to 50 [deg.] C, for a period which varies from 1 to 48 hours, preferably 10 to 20 hours.

  
The compound of the diol type is also prepared,

  
namely the compound (VI ′), from an epoxy compound. As the epoxidizing agent, any agent is used which does not affect the other functional groups, preferably an organic peracid, such as metachloroperbenzoate, peracetate, etc. The obtained epoxy compound is converted to a diol compound in a conventional manner.

  
Stage 4

  
The compound (Ia) represented by the general formula (Ia)
  <EMI ID = 48.1>
   <EMI ID = 49.1>

  
stage 3 in a non-aqueous solvent and in the presence of a

  
  <EMI ID = 50.1>

  
As a base, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate.,. etc. The base is generally used in an amount of

  
1 to 1.2 molar equivalents relative to the compound (VII).

  
As the solvent, any solvents which do not affect the reaction can be used, preferably.

  
  <EMI ID = 51.1>

  
dimethyl, hexamethylphosphoryltriamide, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, acetonitrile, benzene, toluene, ethanol, tert-butanol, etc. ..,. alone or in combination.

  
The reaction is carried out under cooling

  
  <EMI ID = 52.1>

  
four hours.

  
Isolation of the desired compound is carried out

  
in the classic way. For example, proceed as follows. After completion of the reaction, is added

  
acetic acid in equivalence or in excess with respect to the base, to the reaction mixture. After part of the solvent has been distilled off, the reaction solution is poured into ice and water.

  
The solution thus obtained is extracted with a solvent,

  
such as ethyl ether, ethyl acetate, benzene, etc. and the extract is concentrated under reduced pressure, this concentration being followed by recrystallization or by chromatography on silica gel.

  
(2) Process II

  
Another method of producing compound (VII).

  
One can also produce the compound (la)

  
by implementing the method described in scheme II.

DIAGRAM II

  

  <EMI ID = 53.1>
 

  
  <EMI ID = 54.1>

  

  <EMI ID = 55.1>


  
Compound (VIII) is a known compound generally synthesized by a Claisen transposition of a substituted allylvinyl ether represented by

  
  <EMI ID = 56.1>

  
so as to prepare a diol and by oxidative cleavage of the diol using sodium periodate.

  
The reactions in Scheme II can be carried out in accordance with the applicable reaction conditions to satisfy the conditions of each reaction.

  
The reaction of each step is explained in detail below.

  
Stage 5

  
The compound (IX) represented by the general formula (IX):

  
  <EMI ID = 57.1>

  
previously indicated) is produced by reacting the compound (VIII) represented by the general formula (VIII):

  

  <EMI ID = 58.1>
 

  
(in which R21 has the meanings indicated above), on an alcohol represented by the formula R'OH
(in which R 'has the meanings indicated above), in the presence of an acid and a dehydrating agent.

  
As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride ethyl etherate, carboxylic acid, phosphoric acid, etc. can be used. The acid is used in a catalytic amount. As the dehydrating agent, calcium chloride, molecular sieve, magnesium sulfate, etc. are used. As alcohol used for the implementation of

  
In the reaction, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc. can be used.

  
As the solvent, any solvent which does not affect the reaction is used, preferably benzene, toluene, xylene, etc.

  
The reaction is carried out at room temperature or under heating under reflux for 1 to 24 hours.

  
Isolation of the desired compound is carried out according to a known method.

  
Stage 6

  
The compound (X) represented by the general formula (X):

  

  <EMI ID = 59.1>


  
  <EMI ID = 60.1>

  
previously indicated) is produced according to a process similar to that described in Stage 3 in Process I from the compound (IX) obtained in Stage 5. Stage 7

  
The compound (XI) represented by the general formula (XI)

  

  <EMI ID = 61.1>


  
  <EMI ID = 62.1>

  
meanings than those indicated above) is produced according to a process similar to that described in Stage 1 of Process 1 from the compound (X) obtained in Stage 6 and the compound (III).

  
Stage 8

  
The compound (XII) represented by the general formula (XII)

  

  <EMI ID = 63.1>


  
  <EMI ID = 64.1>

  
meanings than those indicated above) is produced according to a process similar to that described in Stage 2 of Process I from the compound (XI) obtained in Stage 7

  
and compound (V).

  
Stage 9

  
The compound (VII) represented by the general formula (VII)

  

  <EMI ID = 65.1>


  
  <EMI ID = 66.1>

  
fications than those indicated above) is produced by deacetalization of the compound (XII) obtained in Stage 8.

  
As a deacetalization process, there may be mentioned, as an example, 1) the process according to which the compound (XII) is hydrolyzed with an acid in a solvent, such as water or a mixture of water and a solvent. organic,

  
2) the process according to which the compound is subjected
(XII) to an acetal exchange reaction with a carbonyl compound, in the presence of a catalytic amount of an acid, in a solvent.

  
As the acid used in the processes mentioned above, mention may be made of hydrochloric acid,

  
  <EMI ID = 67.1>

  
phosphoric acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, etc. As the solvent used for acetal exchange, mention may be made of hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, etc. Carbonyl compounds are also used as a solvent.

  
  <EMI ID = 68.1>

  
In the reactions, acetone is preferably used as the carbonyl compound and solvent.

  
The reactions are carried out at room temperature or at an elevated temperature, for example the reflux temperature of the solvent employed, for a few minutes to several days.

  
Stage 10

  
The reaction of Step 10 is carried out in a similar manner to that described in Step 4 of Method I.

  
  <EMI ID = 69.1>

  
Compound (Ib) represented by general formula (I) can be produced in which X represents

  
  <EMI ID = 70.1>

  
a lower alkyl thio group, an arylthio group, a

  
  <EMI ID = 71.1>

  
substituted or unsubstituted, an aryl group or an aralkyl group, according to the process described in scheme III.

DIAGRAM III

  

  <EMI ID = 72.1>
 

  
  <EMI ID = 73.1>

  
an arylthio group, an aralkylthio group or an arylseleno group.

  
Compound (XIII) is a known compound and can be synthesized according to the method described, for example, in Izvestiia Akademii Nauk USSR, 2189 (1962).

  
The reactions of scheme III can be carried out according to the reaction conditions which are suitable for each reaction.

  
The reaction of each stage will be explained below in detail.

  
Stage 11

  
The compound (XIV) represented by the general formula (XIV)

  

  <EMI ID = 74.1>


  
  <EMI ID = 75.1>

  
indicated above) is produced in accordance with

  
  <EMI ID = 76.1>

  
and in step 7 of process II, starting from the compound (XIII) represented by the general formula (XIII):

  
OHC. CH = CH. CH (OR ') 2

  
(in which R 'has the meanings indicated above).

  
Stage 12

  
The compound (XV) represented by the general formula (XV)

  

  <EMI ID = 77.1>


  
  <EMI ID = 78.1>

  
mentioned above) is produced by a process

  
\

  
  <EMI ID = 79.1>

  
yielded II from the compound (XIV) obtained in Stage 11 and the compound (V).

  
Stage 13

  
The compound (XVI) represented by the general formula (XVI)

  

  <EMI ID = 80.1>


  
  <EMI ID = 81.1>

  
indicated above) is produced by deacetalisatiqn of the compound (XV) obtained in stage 12. The deacetalization can be carried out according to methods similar to those described in stage 9 of process II. The acetalization of this stage is carried out more easily than that of stage 9 of process II. More advantageously, the deacetalization is carried out in the presence of p-toluenesulfonic acid, at room temperature, in acetone. Stage 14

  
The compound (XVII) represented by the formula

  
1 general (XVII)

  

  <EMI ID = 82.1>


  
  <EMI ID = 83.1>

  
meanings than those indicated above) is produced by an addition reaction between the compound (XVI) obtained in Step 13 and the compound represented by the formula.

  
  <EMI ID = 84.1>

  
lower alkyl thio, arylthio, aralkylthio or arylseleno. The addition reaction is carried out in the presence of a base in a solvent.

  
As the solvent, any solvents which do not affect the reaction are used, preferably

  
  <EMI ID = 85.1>

  
toluene, xylene, etc., alcohols such as metha-

  
  <EMI ID = 86.1>

  
cellosolve, tetrahydrofuran, etc.

  
  <EMI ID = 87.1>

  
butyllithium, piperidine and pyrrolidine, etc.

  
In the event that sodium hydride is used

  
or butyllithium as the base, the reaction is carried out at a temperature of -70 to -40 [deg.] C, the compound is used <EMI ID = 88.1>

  
from 2 to 5 equivalents relative to the compound (XVI) and the base is used in an amount of 1 to 1.2 equivalents

  
with respect to compound (XVI).

  
In the case where an amine such as

  
as piperidine or pyrrolidine, as a base,

  
the reaction is carried out at room temperature or at

  
at an elevated temperature, the compound represented by the general formula R11H is used in an amount of one equivalent or slightly more than the compound (XVI) and a catalytic amount of base is sufficient.

  
The reaction takes place for a period which varies from

  
1 to 3 hours, so as to obtain the compound (XVII).

  
Stage 15

  
The compound (Ib) represented by the general formula (Ib)

  

  <EMI ID = 89.1>


  
  <EMI ID = 90.1>

  
fications than those indicated above) is produced by a condensation reaction of the compound (XVII) obtained in Stage 14, so as to form a nucleus. The closing of the cycle is carried out according to methods similar to those described in step 4 of method I and step 10 of method II.

  
(4) Method IV

  
We can produce the compound shown

  
  <EMI ID = 91.1>

  
  <EMI ID = 92.1>

  
  <EMI ID = 93.1>

  
of halogen, such as chlorine, bromine or iodine, according to the process illustrated in scheme IV, by the use of a compound (la ') represented by the general formula (Ia) in which R21 represents a hydrogen atom, as a starting material.

DIAGRAM IV

  

  <EMI ID = 94.1>


  
  <EMI ID = 95.1>

  
halogen atom, such as chlorine, bromine or iods.

  
The compound (la *), namely the starting material, is the compound (Ia) represented by the general formula

  
  <EMI ID = 96.1>

  
The halogenation is generally carried out using a halogenation reagent employed for the halogenation of an allylic methylene, such as an N-halosuccinimide, an N-haloacetamide, pyrrolidone hydrotribromide, etc., preferably, using a halogenated hydrocarbon, such as dichloromethane,

  
chloroform, carbon tetrachloride, as

  
of solvent and, preferably, at a temperature which

  
varies from room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Addition of a reaction initiator, such as perbenzolque acid, azobisisobutyronitrile, etc., to the reaction mixture gives a better yield.

  
(5) Method V

  
The compound (Id) represented by the general formula (Id) can be produced, i.e. the compound

  
of general formula (I) in which X and R3 have the same meanings as those described above,

  
  <EMI ID = 97.1>

  
fluorine atom, hydroxyl group, alkyl group,

  
an acyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an aralkylthio group, a primary, secondary or tertiary amino group, an azido group or a nitrile group, according to the method illustrated in Scheme V using compound (Ic) as a starting material.

DIAGRAM V

  

  <EMI ID = 98.1>
 

  
In the formulas that appear in the

  
  <EMI ID = 99.1>

  
fluorine atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an aralkylthio group, a primary secondary or tertiary amino group, a group azido or a nitrile group.

  
In this reaction, the compound (Id) can be prepared by substitution of the halogen atom in the

  
  <EMI ID = 100.1>

  
(6) Method VI

  
The compound (Ie) represented by the general formula (I) can be produced in which R3 has the meanings indicated above, X represents an azido or phthalylimino group, R2 represents an atom

  
  <EMI ID = 101.1>

  
  <EMI ID = 102.1>

  
arylseleninyl group or represented by the general formula

  
  <EMI ID = 103.1>

  
lower, an aryl group or an aralkyl group,

  
Y represents a sulfur atom or a selenium atom, according to the method illustrated in scheme VI, using a compound (Ib ') represented by the formula

  
  <EMI ID = 104.1>

  
previously indicated, R2 represents a hydrogen atom <EMI ID = 105.1>

  
meanings previously indicated, or represented by the general formula (Ib) in which X1 has

  
  <EMI ID = 106.1>

  
fications previously indicated, as starting material.

DIAGRAM VI

  

  <EMI ID = 107.1>


  
In the formulas presented in diagram VI,

  
  <EMI ID = 108.1>

  
indicated.

  
As an oxidizing agent, it is possible to use an organic peroxide, such as periodic acid or salts of the latter, hydrogen peroxide, an organic peracid, such as metachlorobenzoic acid or chloroauric acid. .

  
(7) Method VII

  
The compound (If) represented by the formula

  
  <EMI ID = 109.1>

  
of hydrogen can be produced according to the process of scheme VII using the compound (II) represented by

  
  <EMI ID = 110.1> as starting material.

DIAGRAM VII

  

  <EMI ID = 111.1>


  
  <EMI ID = 112.1>

  
have the meanings previously indicated.

  
The reaction can be carried out by conventional methods used in the field of synthetic chemistry of penicillins or cephalosporins.

  
  <EMI ID = 113.1>

  
by choosing. suitable conditions and suitable reagents to avoid decomposition of substituents or functional groups of the carbacephem-like molecule.

  
  <EMI ID = 114.1>

  
in group -COOH, one can quote 1) a catalytic reduction, 2) an acidolysis, 3) a scission reaction using a Lewis acid, 4) a hydrolysis, 5) a reduction other than a catalytic reduction using reducing agents and 6) a method using a. esterase. Each method will be explained in more detail below.

  
1) Catalytic reduction

  
The COOR31 group is converted to the COOH group in the presence of a catalyst, in an atmosphere of hydrogen, in an active solvent. As the solvent, any solvents which do not affect the

  
  <EMI ID = 115.1>

  
furan, dioxan, ethyl acetate, acetic acid, singly or in combination. As a catalyst, one can cite as an example? palladium on carbon, platinum oxide, palladium on calcium carbonate and Raney nickel. The reaction usually takes place

  
at a pressure of 1 to 50 atmospheres and a temperature of 0 to 100 [deg.] C, preferably at atmospheric pressure and at room temperature.

  
This method is preferably used in the case where R31 represents a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group, a p-methoxybenzyl group, etc.

  
In the case where X represents an azido group, the azido group may be reduced to an amino group when

  
  <EMI ID = 116.1>

  
catalytic. The resulting compound having an amino group is also a desired compound to which the scope

  
of the present invention extends.

  
2) Acidolysis

  
The COOR31 group is converted to the COOH group with an acid in an inactive solvent. As an acid, hydrochloric acid, p-toluene- acid can be used. <EMI ID = 117.1>

  
any solvents can be used which do not affect

  
not the reaction, preferably ethyl acetate, benzene, ethanol, acetic acid, dioxane, methylene chloride, chloroform, etc., employed

  
alone or in combination.

  
The reaction takes place at a temperature which

  
  <EMI ID = 118.1>

  
10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.

  
This process is preferably used in the

  
  <EMI ID = 119.1>

  
trityl, etc.

  
3) Scission reaction using a Lewis acid

  
  <EMI ID = 120.1>

  
  <EMI ID = 121.1>

  
Lewis in an inactive solvent. As a solvent, we

  
  <EMI ID = 122.1>

  
  <EMI ID = 123.1>

  
  <EMI ID = 124.1>

  
than methylene chloride. Examples of Lewis acid that may be mentioned are aluminum chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, etc. The acid is used in an amount of 1.0 to 1.5 molar equivalents based on

  
  <EMI ID = 125.1>

  
in the presence of an agent which fixes the carbonium cation, such as anisole. The reaction is carried out at a temperature of

  
  <EMI ID = 126.1>

  
for a duration which varies from 1 to 10 hours.

  
This process is preferably used in the

  
  <EMI ID = 127.1>

  
by hydrolysis in the presence of an acid or an alkali in an inactive solvent. As an acid, mention may be made of

  
  <EMI ID = 128.1>

  
acetic acid, etc. As the solvent, there can be mentioned any solvents which do not affect the reaction, preferably 2% aqueous methanol, N, N-dimethylformamide, acetic acid-water-tetrahydrofuran, etc. The reaction takes place at a temperature

  
  <EMI ID = 129.1>

  
at 2 hours.

  
This process using acids is used

  
  <EMI ID = 130.1>

  
t-butyldimethylsilyl.

  
As alkali, it is preferably used

  
calcium carbonate in an amount of 1 to 6 molar equivalents relative to the compound (II). As the solvent, any solvents which do not affect the reaction are used, preferably tetrahydrofuran water, dioxane-water, acetone-water. The reaction is generally carried out at a temperature of 0 to 300C for
30 minutes to 24 hours.

  
This process using alkalis is carried out.

  
  <EMI ID = 131.1>

  
methyl, ethyl, etc.

  
5) Reduction using reducing agents (other

  
than catalytic reduction)

  
  <EMI ID = 132.1>

  
by reduction in an inactive solvent. As a reduction process, there may be mentioned as an example a process using a mixture of zinc and acid. As a solvent,

  
  <EMI ID = 133.1>

  
tetrahydrofuran, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and acetic acid, alone or in combination. By way of acid, there may be mentioned hydrochloric acid and acetic acid. The reaction is carried out at a temperature which fluctuates from 0 to 100 [deg.] C, preferably from 0 to 40 [deg.] C, for a period which varies from 1 to 10 hours. The amount of used for carrying out the reaction usually varies from 1 to 10 molar equivalents.

  
This method is preferably used in the case where R31 represents a 2,2,2-trichlorethyl group, etc.

  
(8) Process VIII

  
Compound (Ih) represented by general formula (I) wherein X represents NH2 can be produced according to the method of scheme VIII by using compound (Ig) represented by general formula (I)

  
  <EMI ID = 134.1>

  
departure.

DIAGRAM VIII

  

  <EMI ID = 135.1>


  
The reaction can be carried out by implementing conventional means used in the field of synthetic chemistry of penicillins or cephalosporins. In carrying out the reaction, the compound (Ih) can be produced by selecting suitable reagents and conditions to avoid decomposition of substituents or functional groups of the carbacephem-like molecule.

  
As reduction methods, preferably 1) catalytic reduction, 2) reduction using hydrogen sulfide and a tertiary amine, 3) reduction using sodium borohydride, 4) reduction using a mixture of zinc

  
and acid and 5) reduction using chromium (II) chloride. The reduction processes are explained

  
in detail below.

  
1) Catalytic reduction

  
The compound (Ig) is subjected to catalytic reduction in a stream of hydrogen, in the presence of a catalyst, in an inactive solvent, so as to obtain the compound (1-2). As the solvent, any solvent which does not affect the reaction can be used, preferably ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of these compounds. As the catalyst, palladium on carbon, platinum oxide, palladium on calcium carbonate and Raney nickel can be used.

  
The reaction is carried out, in general,

  
at a temperature of 0 to 100 [deg.] C, preferably at room temperature and at a pressure of 1 to 50 atmospheres, preferably at atmospheric pressure.

  
During this reaction, when a compound represented by the general formula (Ig) in which

  
  <EMI ID = 136.1>

  
benzyl radical, paramethoxybenzyl radical, paranitrobenzyl radical, benzhydryl radical, trityl radical, etc., is used as a starting material, a compound represented by the following can also be obtained.

  
  <EMI ID = 137.1>

  
hydrogen atom.

  
2) Reduction using hydrogen sulfide -

  
tertiary amine

  
The compound (Ig) is reduced with hydrogen sulfide and a tertiary amine, in the presence of a base, in an inactive solvent, so as to obtain the compound (1-2). As the solvent, methylene chloride, chloroform, etc. is used, alone or in combination. As the base, triethylamine, pyridine, etc. can be used.

  
The reaction is carried out at a temperature of

  
  <EMI ID = 138.1>

  
3) Reduction using sodium borohydride

  
The compound (Ig) is reduced with sodium borohydride in an inactive solvent so as to obtain the compound (1-2). As the solvent, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, etc. are used, alone or in combination. Sodium borohydride is used in an amount of one equivalent or in an amount greater than one equivalent.

  
The reaction is carried out at a temperature of

  
  <EMI ID = 139.1>

  
zinc and acid in an inactive solvent, so as to obtain the compound (1-2). As the solvent, acetone, water, dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, acetic acid, etc. are used, alone or in combination. By way of acid, hydrochloric acid or acetic acid is mentioned. Zinc and acid are used in an amount corresponding to an equivalent or in an amount greater than an equivalent.

  
The reaction is carried out at a temperature of

  
0 to 100 [deg.] C, usually at varying temperature

  
  <EMI ID = 140.1>

  
5) Reduction using chromium (II) chloride

  
The compound (Ig) is reduced with chromium (II) chloride, in the presence of an acid in a. inactive solvent. The acid, the solvents and the reaction conditions are the same as in paragraph 4).

  
The desired compounds of the present invention, represented by the general formula (I) and produced in accordance with processes (I) to (VIII) constitute valuable intermediates for preparing carbacephalosporins having backbones similar to

  
  <EMI ID = 141.1>

  
of the compound (I) are converted into an amino group in order to prepare the compound (Ih) represented by the formula

  
  <EMI ID = 142.1>

  
The compound (Ih) is then converted to the compound represented by the following general formula:

  
  <EMI ID = 143.1>

  
have the meanings previously indicated. Conventional acyl groups used in the art. synthetic chemistry of penicillins and cephalosporins are introduced into the amino group to obtain cephalosporin-like compounds with potent antibacterial activity

  
(see the following reference examples).

  
As salts of compound (I) (compounds analogous to cephalosporins), mention may be made of salts with inorganic acids or organic acids, such as hydrochlorides, sulphates, phosphates, formates, maleates of compounds (Ih) in which X represents an NH2 group and salts with inorganic bases or organic bases, such as sodium, potassium, calcium salts, salts with organic amines, etc., of the carboxylic acids of compounds (If) represented by the general formula (I) in which R3 represents a hydrogen atom.

  
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting the latter. EXAMPLE 1

  
  <EMI ID = 144.1>

  
represents t-Bu and represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 145.1>
 

  
The compound in question is produced in accordance with procedures 1 and 2. Below, the terms

  
  <EMI ID = 146.1>

  
feel t-Bu):

  
In this example, 447 mg (1.78 mmol) of t-butyl α-aminodiethylphosphonoacetate (the compound is represented by the general formula (III) in which R31 represents t-Bu, R represents an ethyl group and has the following properties : oily product;

  
  <EMI ID = 147.1>

  
is dissolved in 25 ml of anhydrous ether and 164 mg (1.96 mmol) of 4-pentene-1-al are added to the solution.

  
The solution is stirred at room temperature for 1 hour and 200 mg of a molecular sieve (4A) (product

  
  <EMI ID = 148.1>

  
that used later) and 150 mg of anhydrous magnesium sulfate are added to the solution. The mixture is stirred for 1 hour.

  
The reaction mixture is subjected to filtration under reduced pressure and the filtrate is concentrated under reduced pressure so as to obtain a yellow oily product. Anhydrous benzene is added to the product and the mixture is concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily product. The presence of a Shiff base in the product is confirmed by

  
the nuclear magnetic resonance spectrum. The product is dissolved in 12.5 ml of cyclohexane and 12.5 ml of

  
  <EMI ID = 149.1>

  
triethylamine and 200 mg of 4A molecular sieve to the solution. Azidoacetyl chloride (319 mg (2.66 mmol)) in 12.5 ml of cyclohexane is added dropwise to the mixture, with stirring, at room temperature and over 1.5 hours. The reaction mixture is further stirred for 30 min and diluted with
10 ml of benzene. The reaction solution is washed with

  
5% dilute hydrochloric acid, a saturated solution of sodium bicarbonate, deionized water and a saturated solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a brown oily product which is identified as a crude product of the desired compound represented by the general formula (VI) in

  
  <EMI ID = 150.1>

  
represents t-Bu. The oily product is loaded into a

  
  <EMI ID = 151.1>

  
C-200, product of Wako Junyaku Co., Ltd., the same silica gel is used in the following examples and the reference examples). Elution is carried out with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 2 by volume, the same values apply in the remainder of this specification) so as to obtain two types of isomers. The properties of the isomers are shown below and they are identified as the isomers at positions 3 and 4, i.e. 345 mg of cis isomer and 58 mg of isomer

  
  <EMI ID = 152.1>

  

  <EMI ID = 153.1>


  
  <EMI ID = 154.1>

  
t-butyl diethylphosphonoacetate obtained in Example 1-1) are dissolved in 8.5 ml of dioxane and 2.5 ml of deionized water and 30 mg of osmium tetroxide are added thereto.

  
  <EMI ID = 155.1>

  
powdered sodium (496 mg (2.32 mmol)) to the black reaction mixture over 20 min. After stirring for 1.5 hours, the reaction solution is extracted with

  
50 ml of ether, the extraction being repeated three times.

  
The ethereal extracts are combined and washed with saturated sodium chloride solution. The solution thus obtained is dried over anhydrous sodium sulfate and

  
it is concentrated under reduced pressure so as to obtain

  
a black-brown oily product. We introduce the product

  
in a column packed with 5 g of silica gel and the addition is continued with a solvent consisting of benzene and ethyl acetate (1: 2). Fractions that are positive for the 2,4-dinitrophenylhydrazine reaction

  
are collected and concentrated to give 235 mg of an oily product which is the cis isomer of aldehyde represented by the general formula (VII) in which

  
  <EMI ID = 156.1>

  
to the solution under a stream of nitrogen, with stirring,

  
at room temperature. After stirring for 20 min, the reaction mixture is poured into 20 ml of a 2% aqueous solution of acetic acid and the solution is extracted with 50 ml of ether, the extraction being repeated four times. The ethereal extracts are combined and washed with saturated sodium chloride solution. The solution thus obtained is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure so as to obtain 180 mg of an oily product which is identified as being the crude product of the desired cis compound represented by the general formula ( I) in <EMI ID = 157.1>

  
The oily product is loaded into a column packed with 5 g of silica gel, and the elution is carried out with a solvent consisting of n-hexane and acetate.

  
  <EMI ID = 158.1>

  
blanks (91 mg) of the desired compound. The yield achieved
51%.

  
The properties of the compound are as follows:

  

  <EMI ID = 159.1>


  
EXAMPLE 2

  
  <EMI ID = 160.1>

  

  <EMI ID = 161.1>


  
In this example, 767 mg (.1.84 mmol) of

  
  <EMI ID = 162.1>

  
t-butyl diethylphosphonoacetate obtained as described in Example 1-1) are dissolved in 22 ml of dioxane and 6.5 ml of deionized water and 100 mg of osmium tetroxide are added thereto. The mixture is stirred for 30 min.

  
  <EMI ID = 163.1>

  
mmoles)) to the black reaction mixture over 30 min. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is extracted three times with 150 ml of ether. The ethereal extracts are combined and dried with anhydrous sodium sulfate. The solution thus obtained is concentrated under reduced pressure so as to obtain an oily product. The oily product is introduced into a packed column

  
of 20 g of silica gel and the elution is carried out with

  
a solvent consisting of benzene and ethyl acetate
(1: 2). The oily product (561 mg) is obtained from

  
fractions which are positive to the reaction to 2,4-dinitrophenylhydrazine. The product is the trans compound of the aldehyde compound represented by the formula

  
  <EMI ID = 164.1>

  
represents t-Bu. The product is dissolved in 6 ml of anhydrous tacetonitrile and 61.4 mg (2.56 mmol) are added thereto.

  
  <EMI ID = 165.1>

  
10 minutes. The reaction mixture is poured into 6 ml

  
  <EMI ID = 166.1>

  
extract four times with 50 ml of ether. The ethereal extracts are combined and dried over anhydrous sodium sulfate.

  
The solution thus obtained is concentrated under reduced pressure so as to collect an oily product. The oily product is introduced into a column packed with 20 g of silica gel and the elution is carried out.

  
with a solvent consisting of n-hexane and acetate

  
ethyl (3.5: 1). We get white crystals

  
(218 mg) of the desired compound. The compound is identified as the trans substance of the desired compound represented by the general formula (I) wherein

  
  <EMI ID = 167.1>

  
The properties of the compound obtained are as follows:

  
  <EMI ID = 168.1>

  
3.53 (1H, q), 2.0 - 2.6 (4H, m), 1.63 (9H, s)

  
EXAMPLE 3

  
  <EMI ID = 169.1>

  
R31 are H and represented by the following general formula):

  

  <EMI ID = 170.1>
 

  
In this example, 55 mg (0.224 mmol) of (&#65533;) - cis-2-t-butyloxycarbonyl-7-azido-1-aza- is dissolved.

  
  <EMI ID = 171.1>

  
in 2 ml of trifluoroacetic acid and the solution is allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The solution is concentrated under reduced pressure. Benzene is added to the concentrate and the solution thus obtained is concentrated under reduced pressure so as to obtain 51 mg of a yellow semi-solid. The properties of the semi-solid are as follows and the semi-solid is identified under

  
  <EMI ID = 172.1>

  
EXAMPLE 4

  
Preparation of (+) - cis-2-t-butyloxycarbonyl-

  
  <EMI ID = 173.1>

  
process V and represented by the harmful general formula):

  

  <EMI ID = 174.1>
 

  
In this example, 50 mg (0.203

  
  <EMI ID = 175.1>

  
Mix under reflux with stirring for 30 minutes and dilute with 5 ml of chloroform. The diluted solution was washed with 3 ml of water and 3 ml of saturated sodium chloride solution and dried with anhydrous sodium sulfate. The solution thus obtained is concentrated under reduced pressure so as to collect 53 mg of an oily product.

  
The product is introduced into a column packed with 4.0 g of silica gel and the elution is carried out with a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate.
(3.5: 1). An oily product (23 mg) is obtained.

  
The product is identified as the desired cis compound represented by the general formula (Ie) in the

  
  <EMI ID = 176.1>

  
the following properties:

  
  <EMI ID = 177.1>

  

  <EMI ID = 178.1>
 

  
EXAMPLE 5

  
  <EMI ID = 179.1>

  
method IV and represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 180.1>


  
In this example, 100 mg (0.407

  
  <EMI ID = 181.1>

  
in 5 ml of anhydrous carbon tetrachloride and 72.4 mg of N-bromosuccinimide are added thereto. The mixture is heated to reflux with stirring for 30 minutes.

  
Then 10 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with 5 ml of deionized water and 5 ml of saturated sodium chloride solution. The solution thus obtained is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure so as to obtain 102 mg of an oily product. The oily product is introduced into a column packed with 5 g of silica gel and the elution is continued with a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3.5: 1).

  
An oily product (24 mg) is obtained. The product is identified as the desired trans compound represented by the general formula (Ic) in the-

  
  <EMI ID = 182.1>

  
the following properties:

  
  <EMI ID = 183.1>

  

  <EMI ID = 184.1>


  
EXAMPLE 6

  
  <EMI ID = 185.1>

  
represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 186.1>


  
In this example, 75 mg (0.219 mmol) of

  
  <EMI ID = 187.1>

  
is Br and R3 is t-Bu) obtained as described in Example 4, are dissolved in 2 ml of acetic acid. Protecting the reaction mixture from light, 39.4 mg (0.241 mmol) of silver acetate was added to the solution and the mixture was stirred for 2 hours and
20 minutes. The reaction mixture was subjected to filtration and concentrated under reduced pressure to obtain a crude acetoxylated product of the desired compound. The product was introduced into a column packed with 3.5 g of silica gel and eluted with a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3.5: 1)., so as to obtain 51 mg of an oily product. The product is identified as the desired cis compound represented by the formula

  
  <EMI ID = 188.1>

  
feels OCOCH, and R3 represents t-Bu, having the following properties:

  
Yield: 72.1%.

  

  <EMI ID = 189.1>


  
EXAMPLE 7

  
  <EMI ID = 190.1>

  
general (Ia) in which X1 represents N3, R21 represents <EMI ID = 191.1>

  
following formula):

  

  <EMI ID = 192.1>


  
The compound in question is produced according to the following processes 1) and 2).

  
  <EMI ID = 193.1>

  
is t-Bu):

  
In this example, 2.13 g (8 mmol) of t-butyl α-aminodiethylphosphonoacetate (the compound represented by general formula (III) in which R31 is t-Bu), are dissolved in 80 ml of anhydrous ether

  
and 902 mg (9.2 mmol) of 3-methyl4-pentenal are then added thereto with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 900 mg of 4A molecular sieve and 700 mg of magnesium sulfate are added. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is subjected to filtration under reduced pressure. The filtrate thus obtained is concentrated so as to obtain a pale yellow oily product. Benzene is added

  
(30 ml) to the product and the solution thus obtained is concentrated again to obtain 2.82 g of an oily product. The presence of a Schiff's base in the product is confirmed by the nuclear magnetic resonance spectrum. The oily product is dissolved in 56 ml

  
of dried cyclohexane and 56 ml of anhydrous benzene and 900 mg of a 4A molecular sieve and 1.67 ml are added

  
(12 mmol) of triethylamine. To the mixture was added, dropwise, 1.43 g (12 mmol) of azidoacetyl chloride dissolved in 56 ml of dried cyclohexane, over 1.5 hours, at room temperature, with stirring. The mixture is further stirred for 30 minutes and 30 ml of benzene is added thereto. The mixture is transferred to a dropping funnel and washed with 30 ml of 10 Se citric acid, 30 ml of saturated sodium chloride solution, 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 30 ml. of a saturated solution

  
of sodium chloride, in the order listed. The solution thus obtained is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure so as to obtain 2.8 g of an oily product. The presence of a mixture of two main isomers in the product is checked by thin layer chromatography (silica gel, n-hexane - ethyl acetate (1: 1)). The product is loaded into a column packed with 300 g of silica gel and the elution is carried out with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) so as to obtain 380 mg.

  
  <EMI ID = 194.1>

  
570 mg (yield: 16.7%) of the more polar isomer

  
  <EMI ID = 195.1> mixture of the two isomers.

  
The properties of each isomer are shown below. From the data in question, the more polar isomer is identified as the cis isomer of the desired compound. Least polar isomer:

  

  <EMI ID = 196.1>


  
Most polar isomer (cis compound):

  

  <EMI ID = 197.1>


  
  <EMI ID = 198.1>

  
the following formula):

  

  <EMI ID = 199.1>
 

  
In this example, 240 mg (0.56 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 200.1>

  
obtained in Example 7 - 1) in 6.6 ml of dioxane

  
and 2 ml of deionized water. Osmium tetroxide is added
(20 mg) and the mixture is stirred for 10 minutes. Powdered sodium periodate (390 mg (1.82 mmol)) was added in small portions to the black reaction solution over 30 minutes. After a shake of
40 minutes, the reaction solution is extracted three times repeated with 30 ml of ether and the extracts are combined. The combined extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium chloride and concentrated to give 230 mg of an oily product. The oily product is introduced into a column packed with 6 g of silica gel and the elution is carried out with a solvent consisting of benzene and ethyl acetate (1: 2).

   The fractions which are positive in the reaction with 2,4dinitrophenylhydrazine are combined and concentrated so as to obtain 185 mg of an oily product which is the cis compound of the aldehyde compound represented by

  
  <EMI ID = 201.1>

  
is immediately dissolved in 8 ml of anhydrous acetonitrile and 21.6 mg (0.45 mmol) of 50% sodium hydride are added to the solution in a stream of nitrogen, with stirring, at room temperature. After stirring for 30 minutes, the reaction solution is poured into 15 ml of a 2% aqueous solution of acetic acid and the mixed solution is subjected to double extraction with 20 ml of ether. The ethereal layers are washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium chloride and concentrated under reduced pressure to obtain an oily product. The product in question is identified as a crude product of the desired cis compound represented by the general formula (I) in which

  
  <EMI ID = 202.1>

  
The oily product is discharged into a column packed with 20 g of silica gel and elution is carried out with a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3.5: 1 by volume). The desired compound (70 mg) is obtained in the form of a colorless oily product which crystallizes by

  
  <EMI ID = 203.1>

  
  <EMI ID = 204.1>

  

  <EMI ID = 205.1>


  
The crystals obtained as a mixture of 4a-methyl and 4p-methyl isomers in a ratio of 4: 1 are identified by the above-mentioned data relating to nuclear magnetic resonance.

  
EXAMPLE 8

  
Preparation of (&#65533;) - cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-

  
  <EMI ID = 206.1>

  
the following formula):

  

  <EMI ID = 207.1>


  
  <EMI ID = 208.1>

  
to the following processes 1) - 4):

  
1) Preparation of compound (XIV) '(the base of

  
  <EMI ID = 209.1>

  
In this example, 1.08 g (4 immoles) 1 t-butyl α-aminodiethylphosphonoacetate (the compound represented by general formula (III) in which

  
  <EMI ID = 210.1>

  
2-butenal represented by the general formula (XIII) in

  
  <EMI ID = 211.1>

  
anhydrous methylene. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Magnesium sulfate is added

  
anhydrous sium to the mixture and the solution is stirred as

  
obtained for another 1 hour. The reaction solution is subjected to filtration under reduced pressure.

  
and the methylene chloride is evaporated off under reduced pressure so as to obtain 1.63 g of an oily product. Yield: 100%.

  
The product is identified as the Shiff's base of the desired compound represented by the general formula.

  
  <EMI ID = 212.1>

  
Mass (m / e): 380 (M + 1)

  
2) Preparation of compound (XV) '(the acetal compound represented by the formula (XV) in which

  
  <EMI ID = 213.1>

  
In this example, 1.6 g (4.2 mmoles) of Shiff's base (compound (XIV) ') obtained in Example 8 are dissolved -

  
1), in 30 ml of anhydrous benzene and 30 ml of anhydrous cyclohexane and 0.84 ml (7 mmol) of anhydrous triethylamine is added thereto. To the mixture is added slowly, dropwise, at room temperature and over a space of about 1.5

  
  <EMI ID = 214.1>

  
in 40 ml of cyclohexane. The mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. Benzene is added to the reaction solution and the mixture is washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solu-tion thus obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate

  
and concentrated under reduced pressure so as to obtain 1.88 g of a crude product. The product is loaded onto a column packed with 90 g of silica gel and elution is carried out with a solvent of n-hexane and acetate.

  
  <EMI ID = 215.1>

  
The properties of acetal and aldehyde compounds are as follows:

  
Acetal

  

  <EMI ID = 216.1>


  
Aldehyde

  

  <EMI ID = 217.1>


  
Mass (m / e): 417 (M + 1)

  
The aldehyde compound can be produced as follows using the acetal compound as a starting material. The acetal compound (the acetal compound represented by the general formula (XV) in

  
  <EMI ID = 218.1>

  
(1.13 mmol)) obtained in Example 8 - 2) is dissolved in
10 ml of acetone and then 50 mg of p-toluenesulfonate monohydrate is added thereto. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 45 minutes. To the reaction solution, 20 ml of ethyl acetate is added and the mixture is

  
washing the mixture with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution.

  
The solution thus obtained is dried with sul-

  
anhydrous sodium fate and concentrated under reduced pressure so as to obtain 430 mg (91.8%) of the aldehyde compound (compound (XVI) ').

  
3) Preparation of compound (XVII) '(the thiophenyl compound represented by the general formula (XVII)

  
  <EMI ID = 219.1>

  
50% sodium hydride (120 mg
(2.5 mmol)) to a mixture of 970 mg (8.8 mmol) of thiophenol and 6.5 ml of absolute ethanol. After the completion of the sodium hydride reaction, the mixture is cooled.

  
  <EMI ID = 220.1>

  
on a bath of dry ice and methanol and added, dropwise and over the course of about 15 minutes,

  
920 mg (2.2 mmol) of the aldehyde compound (compound (XVI) ') which is obtained as described above and dissolved in 6.5 ml of ethanol.

  
The mixture is stirred at a temperature of -78 to
-20 [deg.] C for 2 hours. Acetic acid and water are added to the mixture so as to raise the temperature to room temperature. The solution is extracted with ether and the ethyl layer is washed with saturated sodium chloride solution.

  
The solution thus obtained is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. <EMI ID = 221.1>

  
the product in a column packed with 60 g of silica gel and elution is carried out with a solvent of n-hexane and ethyl acetate (2: 1). We obtain 470 mg
(40.4%) of the thiophenyl compound (the thiophenyl compound represented by the general formula (XVII) in

  
  <EMI ID = 222.1>

  
Mass (m / e): 526 (M +)

  
4) Preparation of (&#65533;) - cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-

  
  <EMI ID = 223.1>

  
and represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 224.1>


  
The thiophenyl compound (compound (XVII) ')

  
obtained in Example 8 - 3) (470 mg (0.89 mmol)) is

  
dissolved in 14 ml of anhydrous dimethoxyethane and there

  
add 47 mg (0.98 mmol) of 50% sodium hydride. ! The mixture is stirred at room temperature for

  
3.5 hours and then ether is added thereto. We wash

  
mixing with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium chloride. The solution thus obtained is concentrated under reduced pressure so as to obtain 340 mg of an oily product which is a mixture of stereoisomers in position 5 of the desired compound. The oily product is loaded into a column

  
  <EMI ID = 225.1>

  
These isomers have the following properties and are identified as being the less polar isomer (configuration of proton at position 5 identical to those of protons at positions 6 and 7) of the desired compound (the cis compound represented by general formula (Ib) in

  
  <EMI ID = 226.1>

  
the more polar isomer (configuration of proton in position 5 opposite to those of protons in position 6

  
  <EMI ID = 227.1>
  <EMI ID = 228.1>
 The more polar isomer B: 125 mg (yield:
15.2%, from compound (XVI) ')

  

  <EMI ID = 229.1>


  
The less polar isomer can also be produced by the following process.

  
Sodium hydride (50% dispersion in oil, 56 mg (1.16 mmol)) is added to a mixture

  
  <EMI ID = 230.1>

  
absolute. After the completion of the reaction of sodium hydride, the mixture is cooled to a temperature of -75 [deg.] C in a bath of methanol and dry ice. 440 mg (1.06 mmol) of the aldehyde compound (compound (XVI) ') which is obtained as described in Example 8 -2) is added dropwise to the mixture and dissolved in

  
3 ml of ethanol. The mixture is stirred at a temperature of
-75 [deg.] C for 50 minutes and add acetic acid and water to raise the temperature to room temperature.

  
The solution thus obtained is subjected to extraction with ether. After washing with saturated sodium chloride solution, the extracts are dried.

  
over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated to obtain 595 mg of a crude product. The product is dissolved in 15 ml of anhydrous dimethoxyethane and

  
add 53 mg (1.1 mmol) of 50% sodium hydride thereto.

  
The solution is stirred at room temperature for

  
1 hour and 45 minutes and then ether is added. After washing with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated aqueous solution of sodium chloride, the solution is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure so as to

  
to obtain 410 mg of an oily product. The product is loaded onto a column packed with 16 g of silica gel and

I

  
continues elution with a solvent consisting of n-hexane

  
and ethyl acetate (4: 1 by volume). The desired less polar isomer is thus obtained (100 mg, 25.4%).

  
The properties of the product are compatible with those of the less polar isomer mentioned above. In this case, no more polar isomer is obtained. EXAMPLE 9

  
  <EMI ID = 231.1>

  

  <EMI ID = 232.1>
 

  
In this example, 110 mg (0.296 mmol) of

  
  <EMI ID = 233.1>

  
  <EMI ID = 234.1>

  
8 ml of methanol and 0.8 ml of benzene and 140 mg are added
(0.655 mmol) of aqueous sodium periodate. The mixture is stirred at room temperature for 60 hours.

  
To the reaction mixture is added water and then
15 ml of methylene chloride for extraction. The methylene chloride solution is dried over

  
magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 105 mg of an oily product.

  
  <EMI ID = 235.1>

  
as being (+) - cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-phenyl-

  
  <EMI ID = 236.1>

  
which consists of a mixture of two stereoisomers on the sulfur atom in the ratio of 1: 1.

  

  <EMI ID = 237.1>


  
EXAMPLE 10

  
  <EMI ID = 238.1>

  
  <EMI ID = 239.1>

  
on carbon. The mixture is stirred at temperature

  
ambient temperature and at atmospheric pressure in a stream of hydrogen for 2 hours. The mixture is subjected to filtration to separate the catalyst and the filtrate is concentrated under reduced pressure. We dissolve the

  
  <EMI ID = 240.1>

  
catalytic reduction at room temperature and

  
at atmospheric pressure for 3 hours and 50 minutes and then subjected to filtration using

  
  <EMI ID = 241.1>

  
The filtrate is concentrated under reduced pressure so as to give 88 mg (100%) of a semi-solid product. The product is identified as the desired amino compound on the basis of the following data:

  

  <EMI ID = 242.1>


  
EXAMPLE 11

  
  <EMI ID = 243.1>

  

  <EMI ID = 244.1>
 

  
In this example, 178 mg (0.67 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 245.1>

  
ambient temperature in a stream of hydrogen, for
50 minutes. The reaction solution is subjected to filtration so as to separate the catalyst and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound as a yellow oily product.

  
Product amount: 159.5 mg

  
Efficiency: 100%

  

  <EMI ID = 246.1>


  
EXAMPLE 12

  
  <EMI ID = 247.1>

  
represented by the following formula:

  

  <EMI ID = 248.1>


  
The compound in question is produced according to the following procedures 1) and 2).

  
1) Preparation of t-butyl ester of

  
  <EMI ID = 249.1>

  
T-Butyl 2-diethylphosphonoacetate:

  

  <EMI ID = 250.1>


  
In this example, 2.13 g (8 mmol) of t-butyl α-amino-diethylphosphonoacetate are dissolved in 80 ml of absolute ether and 902 mg (9.2 mmol) of 3-methyl are added thereto. -4-pentenal with stirring. We stir the mixture

  
at room temperature for 1 hour and added
900 mg of 4A molecular sieve and 700 mg of magnesium sulfate. The mixture is stirred for 1.5 hours and subjected to filtration under reduced pressure. The filtrate is concentrated so as to obtain a pale yellow oily product. To the product is added 30 ml of anhydrous benzene and the mixture is again concentrated.

  
so as to obtain 2.82 g of an oily product. The presence of a Schiff base is confirmed by the nuclear magnetic resonance spectrum. We dissolve

  
the oily product in 56 ml of dried cyclohexane and

  
56 ml of anhydrous benzene and 900 mg of a 4A molecular sieve and 1.67 ml (12 mmol) of triethylamine are added thereto. Azidoacetyl chloride (1.43 g, 12 mmol) in 56 ml of dried cyclohexane was added dropwise to the mixture, with stirring, at room temperature, over 1.5 hours and the mixture was then added. stir the mixture for 30 minutes. The reaction mixture is transferred to a dropping funnel along with 30 ml of benzene. The benzene layer is washed with 30 ml of 10% citric acid, 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, 30 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate and 30 ml of a saturated solution of sodium chloride. sodium. The solution thus obtained is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure so as to obtain 2.8 g of an oily product.

  
The presence of two isomers in the product is detected by thin layer chromatography (silica gel, n-hexane and ethyl acetate - 1: 1). The product is introduced into a column packed with 300 g of silica gel and the elution is carried out with n-hexane and ethyl acetate (1: 1). We get the less polar isomer
(380 mg, yield 11.0%) of the desired compound, 570 mg
(yield 16.7%) of the more polar isomer and

  
201 mg (yield 5.8%) of a mixture of the two isomers.

  
The properties of each isomer are shown below. The more polar isomer is identified as the cis isomer of the desired compound.

  
The less polar isomer (trans isomer):

  

  <EMI ID = 251.1>
 

  

  <EMI ID = 252.1>


  
2) Preparation of (&#65533;) - cis-7-azido-2-t-butyl-

  
  <EMI ID = 253.1>

  
oct-2-en-8-one

  
In this example, 240 mg (0.56 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 254.1>

  
acetic obtained in Example 12-1) in 6.6 ml of dioxane and 2 ml of deionized water and 20 mg of osmium tetroxide are added thereto. The mixture is stirred for 10 minutes

  
and 390 mg (1.82 mmol) of powdered sodium periodate are added in small portions to the black reaction mixture over 30 minutes. After stirring for 40 minutes, the reaction solution is triple extracted with 30 ml of ether. The extracted ethereal layers are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain
230 mg of an oily product. The oily product is introduced into a column packed with 6 g of silica gel and the elution is continued with a solvent consisting of benzene and ethyl acetate (1: 2). The fractions which are positive on the reaction on 2,4-dinitrophenylhydrazine are combined and concentrated so as to obtain 185 mg of an oily product, namely the aldehyde compound of the desired compound.

   We immediately dissolve

  
the product in 8 ml of anhydrous acetonitrile and 2 <1>, 6 mg (0.45 mmol) 50% sodium hydride

  
at room temperature, with stirring, in a stream of nitrogen. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is poured into 15 ml of a 2% aqueous solution of acetic acid and the mixture is extracted twice with 20 ml of ether. The ethereal layers obtained were washed with a saturated solution of sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain an oily product. The product is loaded into a column packed with 20 g of silica gel and elution is carried out with a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3.5: 1 by volume). The desired product (70 mg) is obtained in the form of a colorless oily product with a yield of 48.1%. The product crystallizes on standing. The properties of the product are as follows:

  

  <EMI ID = 255.1>
 

  
Based on nuclear magnetic resonance data, the obtained crystals are identified as a mixture of the 4 "-methyl isomer and the 4" -methyl isomer in the ratio of approximately 4: 1. be separated by chromatography on silica gel using a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3: 1). The more polar isomer corresponds to isomer 4 -CH3, c 'that is (&#65533;) - cis-

  
  <EMI ID = 256.1>

  
corresponds to the 4a-CH3 isomer. They have the following respective properties:

  

  <EMI ID = 257.1>
 

  
  <EMI ID = 258.1>

  
  <EMI ID = 259.1>

  

  <EMI ID = 260.1>


  
In this example, 255 mg (0.67 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 261.1>

  
of palladium. The mixture was subjected to catalytic hydrogenation for 1.5 hours and filtered so as to separate the catalyst. The catalyst is washed with methanol. The filtrate and the washings are combined and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily product. The product was dissolved in 8 ml of ethyl acetate and the solution was subjected to quintuple extraction with 3 ml of 10% citric acid. The pH of the aqueous layer is adjusted to a value corresponding to 6-7 with potassium carbonate so as to obtain a white suspension. The suspension was extracted twice with 5 ml of ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution. The wash liquors are dried with anhydrous sodium sulfate so as to

  
  <EMI ID = 262.1>

  

  <EMI ID = 263.1>


  
EXAMPLE 14

  
  <EMI ID = 264.1>

  

  <EMI ID = 265.1>


  
In this example, 655 mg (2.35 moles) are dissolved

  
  <EMI ID = 266.1>

  
12-2) as the more polar isomer in 6 ml of ethanol and 0.79 ml (2.37 mmol) of 3N HCl is added thereto. The mixture is subjected to hydrogenation with 200 mg of

  
  <EMI ID = 267.1>

  
Methanol is added to the mixture thus obtained so as to dissolve the deposited salt of the desired compound. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to give a crude product. The product is suitably triturated with ether and filtered. We

  
  <EMI ID = 268.1>

  
hydrochloride of the desired compound.

  
Melting point: 216-221 [deg.] C (dec.)
  <EMI ID = 269.1>
 EXAMPLE 15

  
  <EMI ID = 270.1>

  
oct-2-en-8-one:

  

  <EMI ID = 271.1>


  
In this example, 196 mg (0.78 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 272.1>

  
in 4.2 ml of anhydrous dichloromethane and added

  
1.8 ml of trifluoroacetic acid, at room temperature and with stirring. After 1.5 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure. The concentrate is subjected to azeotropic distillation with anhydrous benzene so

  
to obtain an oily product. The product is triturated with ether and filtered to obtain 167 mg

  
  <EMI ID = 273.1>

  

  <EMI ID = 274.1>


  
  <EMI ID = 275.1>

  

  <EMI ID = 276.1>


  
EXAMPLE 16

  
  <EMI ID = 277.1>

  
  <EMI ID = 278.1>

  
carboxylic:

  

  <EMI ID = 279.1>


  
In this example, 179 mg of (&#65533;) - cis- is dissolved.

  
  <EMI ID = 280.1>

  
of methylene chloride and 3 ml of trifluoroacetic acid. The solution is left to stand at room temperature for 2 hours and concentrated so as to obtain
145 mg of the desired compound as a yellow powder. Yield: 100%. The properties of the compound are shown below:
-1

  
  <EMI ID = 281.1>

  
  <EMI ID = 282.1>

  
carboxylic:

  

  <EMI ID = 283.1>


  
In this example, 145 mg of acid are dissolved

  
  <EMI ID = 284.1>

  
2-ene-8-one-2-carboxylic acid obtained in Example 6 in
14 ml of ethanol and 40 mg of carbon sup-bearing 10% palladium are added thereto. The mixture is subjected to catalytic hydrogenation at atmospheric pressure, with stirring, for 1 hour. The reaction mixture is subjected to filtration and the filtrate is concentrated to obtain 126 mg of the desired product.

  
EXAMPLE 17

  
  <EMI ID = 285.1>

  
t-Bu):

  

  <EMI ID = 286.1>


  
In this example, 200 mg of (+) - cis- are dissolved

  
  <EMI ID = 287.1>

  
2-ene-8-one obtained as described in Example 1 in 8.8 ml of carbon tetrachloride and 134.9 mg of N-bromosuccinimide and a catalytic amount is added thereto.

  
  <EMI ID = 288.1>

  
at reflux for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is diluted with 5 ml of chloroform and washed with 3 ml of water and 3 ml of saturated sodium chloride solution. The wash liquor is dried with anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated so as to obtain a compound

  
oily bromine which is the same oily product as that described in Example 4. The product is immediately dissolved in 10 ml of acetone and 50 mg of silver carbonate

  
  <EMI ID = 289.1>

  
room temperature for 10 minutes. We filter the

  
  <EMI ID = 290.1>

  
a raw product. The product is introduced into a column packed with 20 g of silica gel and the elution is continued with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1). The eluates are concentrated so as to obtain 86.4 mg of the desired compound as pale yellow crystals.

  
  <EMI ID = 291.1>

  
The properties of the crystals are shown below:

  

  <EMI ID = 292.1>


  
EXAMPLE 18

  
"

  
  <EMI ID = 293.1>

  

  <EMI ID = 294.1>


  
  <EMI ID = 295.1>

  
oct-2-en-8-one as described in Example 11 in 3.0 ml of methylene chloride and 3.0 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour and 20 minutes. The reaction mixture is concentrated and benzene is added to the residue. We concentrate the solution again

  
so as to obtain 250 mg of the trifluoroacetate of the desired compound in the form of a yellow powder. The properties of the product obtained are shown below:
-1

  
  <EMI ID = 296.1>

  
The above trifluoroacetate is dissolved in

  
2 ml of water and the pH of the solution is adjusted to 7.0 with saturated sodium bicarbonate solution so as to form crystals. 129 mg of the desired compound are then recovered by filtration. The properties of the product agree with those of the product obtained in Example 10.

  
EXAMPLE 19

  
  <EMI ID = 297.1>

  

  <EMI ID = 298.1>


  
In this example, at 238 mg (0.703 mmol) of

  
  <EMI ID = 299.1>

  
described in Example 12, 4 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 10 minutes. We focus the

  
  <EMI ID = 300.1>

  
The concentrate is extracted with 5 ml of benzene, the extraction being repeated twice. 255 mg of the oily product obtained are then dissolved in 5 ml of ethyl acetate. The solution is extracted with 2 ml

  
  <EMI ID = 301.1>

  
both times and the pH of the aqueous layer is adjusted to about 3 with 0.5N hydrochloric acid. The solution is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure to obtain 166 mg of the desired compound in the form of an oily product.

  
The yield reaches 83.8%. The product crystallizes

  
by rest.

  
The properties of the product obtained are shown below:

  

  <EMI ID = 302.1>


  
EXAMPLE 20

  
  <EMI ID = 303.1>

  
ene-8-one:

  

  <EMI ID = 304.1>
 

  
  <EMI ID = 305.1>

  
of ethanol, this addition being followed by that of 75 mg

  
  <EMI ID = 306.1>

  
mixture in a stream of hydrogen gas at atmospheric pressure. After 20 hours, the reaction mixture is filtered under reduced pressure. 2 ml of trifluoroacetic acid are added to the cake.

  
After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, then 10 ml of dry ether are added thereto. The crystals formed are recovered by filtration so as to obtain 120 mg of the desired compound. A yield of 43% is obtained. The properties of the compound are compatible with those of Example 15. EXAMPLE 21

  
  <EMI ID = 307.1>

  

  <EMI ID = 308.1>


  
In this example, 54.0 mg (0.19 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 309.1>

  
17 in 20 ml of ethanol and 15 mg of carbon are added

  
  <EMI ID = 310.1>

  
a stream of hydrogen at atmospheric pressure and <EMI ID = 311.1>

  
the reaction mixture to separate the catalyst therefrom and the filtrate is concentrated. The concentrate is subjected to chromatography on silica gel (5 g of silica gel, mixture of chloroform and methanol 4: 1). In this way 21.7 mg of the desired compound is obtained in the form

  
  <EMI ID = 312.1>

  

  <EMI ID = 313.1>


  
The following reference examples show that compounds derived from compound (I) are valuable compounds possessing excellent antimicrobial activity.

  
REFERENCE EXAMPLE 1

  
  <EMI ID = 314.1>

  
ene-8-one represented by the following formula:

  

  <EMI ID = 315.1>


  
In this reference example, we dissolve
88 mg (0.489 mmol) of the amino compound which is obtained in Example 10 and which is represented by the formula

  
  <EMI ID = 316.1>

  
are H, in 2 ml of deionized water and 1 ml of acetone and then 84 mg of an aqueous solution of sodium bicarbonate are added thereto. To the mixture is added, dropwise and under ice-cooling, 78 mg of 2-thienylacetyl chloride dissolved in 0.5 ml of acetone. The mixture is then stirred for 30 minutes and washed with ethyl acetate. The pH of the resulting aqueous layer is adjusted to 2.0 with hydrochloric acid. The white suspension thus obtained is extracted three times with 5 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure until a yellow oily product was obtained.

   The product is loaded into a column packed with 4.0 g of silica gel and eluted with chloroform. The syrup obtained is treated with a mixture of chloroform

  
  <EMI ID = 317.1>

  
identifies the crystals as forming the desired compound, based on the following properties, the yield obtained being 20.1%.

  
Melting point: 181-183 [deg.] C
  <EMI ID = 318.1>
 REFERENCE EXAMPLE 2

  
The antibacterial activities are given below.

  
  <EMI ID = 319.1>

  
naked in Reference Example 1. The regular agar dilution method at pH 7.0 is used.

  

  <EMI ID = 320.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 3

  
  <EMI ID = 321.1>

  

  <EMI ID = 322.1>
 

  
Method a)

  
In this example, 73 mg (0.307 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 323.1>

  
dissolved in 1 ml of anhydrous methylene chloride,

  
with stirring and ice cooling. We

  
stir the mixture for 3 hours and let it react

  
at a temperature of 10 [deg.] C overnight. We wash

  
the reaction mixture with a 1% aqueous solution

  
phosphate, a saturated solution of sodium bicarbonate

  
sodium and saturated sodium chloride solution.

  
The wash liquor is dried with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to

  
to obtain 257 mg of a crude product. The product is purified by column chromatography using 12 g.

  
of silica gel and a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (1: 1), so as to obtain 73 mg
(35.9%) of the desired compound, in the form of a glass

  
pale yellow in color.

  

  <EMI ID = 324.1>
 

  
Method b)

  
In this example, 524.9 mg (1.18 mmol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-antimethoxyiminoacetic acid are dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution are added 1.18 ml (1.18 mmol)

  
  <EMI ID = 325.1>

  
furan at a temperature of -30 [deg.] C and the mixture is stirred for 40 minutes. We add drop by drop

  
  <EMI ID = 326.1>

  
in 5 ml of anhydrous methylene chloride to the above mixture. The mixture is allowed to react for 30 minutes.

  
  <EMI ID = 327.1>

  
res. To the reaction mixture in question, 10 ml of ethyl acetate is added and the mixture is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain
865 mg of a crude product. By chromatography on silica gel using 40 g of silica gel in accordance with

  
  <EMI ID = 328.1>

  
desired compound. The infrared and nuclear magnetic resonance spectra of the product are compatible with those of the compound prepared by carrying out method a).

  
REFERENCE EXAMPLE 4

  
  <EMI ID = 329.1>

  

  <EMI ID = 330.1>


  
In this example, 500 mg (0.754 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 331.1>

  
reference 3 in a mixture of 5 ml of trifluoroacetic acid, 2.5 ml of anhydrous methylene chloride and <2>, 5 ml of anisole. Leave the solution to stand

  
  <EMI ID = 332.1>

  
The mixture is stirred at room temperature for

  
3 hours and then concentrated under reduced pressure. The concentrate is suitably triturated with ether

  
and filtered so as to obtain 244 mg of a crude product. The product is purified by column chromatography with 10 ml of Diaion HP-10 and a solvent consisting of methanol and water (2: 5) so as to obtain

  
  <EMI ID = 333.1>

  

  <EMI ID = 334.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 5

  
  <EMI ID = 335.1>

  

  <EMI ID = 336.1>


  
Method a)

  
In this example, 81 mg (0.34 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 337.1>

  
(R) -N-t-butyloxycarbonyl-phenylglycine in 2 ml of anhydrous methylene chloride. We add a solution

  
77 mg (0.34 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in

  
1 ml of anhydrous methylene chloride to the solution, under cooling with ice and sodium chloride. The mixture is left to react under ice-cooling for 2 hours and 2 drops of acetic acid are added thereto. The mixture is stirred for 20 minutes and filtered under reduced pressure. We wash the cake

  
with 20 ml of ethyl acetate. Combine the filtrate

  
and wash liquor and 20 ml of ether is added thereto.

  
  <EMI ID = 338.1>

  
phosphoric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated chloride solution

  
sodium. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 187 mg of a crude product.

  
The crude product is purified by chromatography on

  
silica gel with 9 g of silica gel and a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) so as to obtain 104 mg (64.9%) of the desired compound, as of a colorless glass.

  
  <EMI ID = 339.1>

  
Method b)

  
In this example, 297.3 mg (1.18 mmol) of (R) -N-t-butyloxycarbonylphenylglycine are dissolved in

  
5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 1.18 ml are added
(1.18 mmol) of N-methylmorpholine 1N-tetrahydrofuran and 1.18 ml (1.18 mmol) of i-Bu 1Ntetrahydrofuran chloroformate at -30 [deg.] C. The mixture is stirred for
30 minutes and add 234 mg (0.983 mmol) of

  
  <EMI ID = 340.1>

  
oct-2-en-8-one in 5 ml of anhydrous methylene chloride. The mixture is left to react at a temperature

  
  <EMI ID = 341.1>

  
  <EMI ID = 342.1>

  
of methylene chloride and washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution. We dry

  
washing liquor with anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain 588 mg of a crude acyl compound. The purification by chromatography on silica gel with 28 g of silica gel is carried out according to

  
  <EMI ID = 343.1>

  
of the desired compound in the form of a colorless glass. The infrared and nuclear magnetic resonance spectra of the product are compatible with those of the product prepared in accordance with method a).

  
REFERENCE EXAMPLE 6

  
  <EMI ID = 344.1>

  
2-carboxylic:

  

  <EMI ID = 345.1>


  
In this example, 280 mg (0.59 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 346.1>

  
oct-2-en-8-one obtained in Reference Example 5, in 2.5 ml of anhydrous methylene chloride and 2.5 ml of anisole and 5.0 ml of trifluoroacetic acid is added thereto under cooling with ice cream. The mixture is allowed to stand for 4 hours and 50 minutes under ice-cooling and concentrated. To the concentrated residue was added 10 ml of ether and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour so as to generate a precipitate. The precipitate is collected by filtration to obtain 202 mg (70.9%) of the desired compound as a pale yellow powder.

  
-1

  
  <EMI ID = 347.1>

  
NMR (D20 with DSS as internal standard) 6 (ppm):

  

  <EMI ID = 348.1>


  
Separation of diastereomers from acid

  
  <EMI ID = 349.1>

  
The compound (50 mg) obtained by the above method was dissolved in 150 ml of water and the solution was subjected to high speed liquid chromatography using Bondapak C-18 (product of

  
Waters Co.) as a support and eight times

  
  <EMI ID = 350.1>

  
and 0.2 N hydrogenated potassium phosphate. The isolation of the two fractions was monitored by spectroscopic analysis at a wavelength of 254 nm. After removing the methanol under reduced pressure, each fraction is lyophilized. The dried material was dissolved in water and adsorbed on a column packed with 20 ml of Diaion HP-10 (product of Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.). The column is washed with 200 ml of water and the elution is carried out with <EMI ID = 351.1>

  
ves with ninhydrin and lyophilized so as to obtain 14.0 mg of isomer A and 24.6 mg of isomer B,

  
in the form of a white powder. These are the gel:%

  
potassium of the desired compound.

  
A: more polar fraction

  

  <EMI ID = 352.1>


  
B: less polar fraction

  

  <EMI ID = 353.1>


  
Taking into consideration the relationship between the structure and activity of cephalosporins, the absolute configuration 6 (R) 7 (S) has been assigned to the less polar isomer which has dextrorotatory rotational power and more antimicrobial activity. powerful than that of the more polar isomer, as shown in the following table.

REFERENCE EXAMPLE

  
  <EMI ID = 354.1>

  

  <EMI ID = 355.1>


  
Method a)

  
In this example, 68 mg (0.286 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 356.1>

  
carbonylamino) -acetic in 2 ml of anhydrous methylene chloride and 70 mg (0.315 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 1 ml of anhydrous methylene chloride are added with ice-cooling. The mixture was stirred for 6 hours and then further stirred at 10 [deg.] C overnight. The reaction mixture is filtered and the cake washed with methylene chloride. Combine the filtrate

  
and wash liquor and washed successively with 1% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The wash liquor is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated.

  
so as to obtain 189 mg of a crude acyl compound.

  
The product is purified by chromatography on silica gel using 9 g of silica gel and a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (1: 2) so as to obtain 43 mg of a more polar isomer. , 20 mg of a less polar isomer and 11.1 mg of a mixture of

  
  <EMI ID = 357.1>

  
The most polar isomer:

  

  <EMI ID = 358.1>


  
The less polar isomer:

  

  <EMI ID = 359.1>


  
Method b)

  
In this example, 426.5 mg (1.13

  
  <EMI ID = 360.1>

  
  <EMI ID = 361.1>

  
hydrofuran and added 1.25 ml (1.25 mmol) of N-methylmorpholine 1N-tetrahydrofuran and 1.25 ml
(1.25 mmol) of 1N isobutyl chloroformate-tetrahydrofuran, at a temperature of -30 [deg.] C. The mixture is stirred for 30 minutes and 235 mg (1.13

  
  <EMI ID = 362.1>

  
5 ml of anhydrous methylene chloride. The mixture is allowed to react for 1 hour and stirred at a temperature of 10 [deg.] C overnight. The reaction mixture is diluted with 20 ml of ethyl acetate and washed successively with water, 0.1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and water. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford 570 mg of a crude acyl compound. The product is purified and it is fractionated according to method a),

  
with the exception that 27 g of silica gel are used, so as to obtain 73 mg of a more polar isomer and
61 mg of a less polar isomer (total yield:

  
  <EMI ID = 363.1>

  
nuclear magnetic isomers are compatible with those of the isomers obtained by the use

  
  <EMI ID = 364.1>

  
carboxylic:

  

  <EMI ID = 365.1>


  
In this example, 103 mg (0.248

  
  <EMI ID = 366.1>

  
in Example 7 in a mixture of 5 ml of trifluoroacetic acid, 5 ml of methylene chloride and <EMI ID = 367.1>

  
while <2> hours and concentrated under reduced pressure. To the concentrate is added dried benzene and

  
the mixture is concentrated again so as to obtain an oily product. To the product is added ether

  
and the mixture is stirred at room temperature to form 'Un. yellow precipitate. The crude product (104 mg) is collected by filtration as a yellow powder. The crude product is dissolved in

  
ethyl acetate and extracted three times with 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The extracts are washed with ethyl acetate. The wash liquor was adjusted to pH 2.5 with 0.5N hydrochloric acid, under ice-cooling and extracted three times with 5 ml of ethyl acetate. The extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.

  
  <EMI ID = 368.1>

  
blade.

  

  <EMI ID = 369.1>


  
This compound was assigned the absolute configuration 6 (R) 7 (S) based on the potent antimicrobial activity as shown in the table below. REFERENCE EXAMPLE 9

  
  <EMI ID = 370.1> <EMI ID = 371.1>

  

  <EMI ID = 372.1>


  
1 In this example, 132 mg (0.53 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 373.1>

  
anhydrous tetrahydrofuran and 0.53 ml (0.53

  
  <EMI ID = 374.1>

  
and 0.07 ml (0.5 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred at 0 [deg.] C for 1 hour and then at

  
  <EMI ID = 375.1>

  
of ethyl acetate and washed successively with 10% citric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude acyl compound. The product is purified by column chromatography with 30 g of silica gel and a solvent consisting of n-hexane and ethyl acetate (3: 1 by volume). The desired compound (150 mg, 61.7%) is obtained in the form of a powder.

  

  <EMI ID = 376.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 10

  
  <EMI ID = 377.1>

  

  <EMI ID = 378.1>


  
In this example, 100 mg (0.21 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 379.1>

  
reference 9 in 1 ml of anhydrous methylene chloride and 1 ml of trifluoroacetic acid is added thereto, under cooling in an ice bath. We let the

  
  <EMI ID = 380.1>

  
by shaking it occasionally. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The concentrate is triturated with 5 ml of anhydrous ethyl ether and the ethereal layer is separated by decantation. This treatment is repeated three times and the cake thus obtained is dried under reduced pressure so as to obtain 70 mg (75%) of the desired compound in the form of a powder.

  

  <EMI ID = 381.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 11

  
  <EMI ID = 382.1>

  

  <EMI ID = 383.1>


  
In this example, the same method is used as that described in Reference Example 9, except that

  
  <EMI ID = 384.1>

  
obtained in Example 13 as the starting compound, 140 mg (57.6% of the desired compound) are obtained as a result.

  

  <EMI ID = 385.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 12

  
  <EMI ID = 386.1>

  
oct-2-en-8-one:

  

  <EMI ID = 387.1>


  
In this example, the same operating mode is used as that described in Reference Example 10,

  
  <EMI ID = 388.1>

  
obtained in Reference Example 11 as the starting compound. 73 mg (100%) of the desired compound are thus obtained.

  

  <EMI ID = 389.1>
 

  
REFERENCE EXAMPLE 13

  
  <EMI ID = 390.1>

  

  <EMI ID = 391.1>


  
Method A

  
In this example, 88 mg (0.35 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 392.1>

  
anhydrous methylene chloride and 155 mg (0.35

  
mmol) 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-anti- acid

  
  <EMI ID = 393.1>

  
anhydrous dioxane to the mixture so as to make it more homogeneous. To the mixture is added 80 mg (0.39 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 1 ml of dioxane and the mixture thus obtained is stirred at a temperature of 5 to 10 [deg.] C overnight. The white precipitate thus obtained is separated by filtration and 10 ml of ethyl acetate and 5 ml of ether are added to the filtrate. The mixture is washed three times successively with 5 ml of cold 1% phosphoric acid and saturated sodium bicarbonate solution. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 290 mg of the desired crude compound as a semi-solid.

   The crude compound is introduced into a column packed with 27 g of silica gel and elution is carried out with n-hexane and ethyl acetate (2: 1). The eluate is concentrated under reduced pressure to obtain 170 mg (72% of the desired compound.

  
Melting point (recrystallization from n-hexane and ethyl acetate): 214.5 - 215.5 [deg.] C

  

  <EMI ID = 394.1>


  
Method B

  
In this example, 243.9 mg (0.05 mmol) of 2- (2-trltylamino-4-thiazolyl) -2-anti-methoxyiminoacetic acid is dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.55 ml ( 0.55 mmol) of 1N N-methylmorpholine. To the mixture is added, drop by drop, at a temperature

  
  <EMI ID = 395.1>

  
1N i-Bu chloroformate - tetrahydrofuran and the mixture is stirred for an additional 15 minutes. Triethylamine (0.11 ml, 0.5 mmol) is added to the mixture, this addition being followed by that of 144 mg.

  
  <EMI ID = 396.1>

  
The mixture is stirred at 5-10 [deg.] C overnight and concentrated under reduced pressure.

  
Ethyl acetate (10 mL) is added to the concentrate.

  
and the mixture thus obtained is washed successively with 5% hydrochloric acid, a saturated solution

  
of sodium chloride, a saturated solution of sodium bicarbonate and a saturated solution of sodium chloride. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The product is introduced into a column packed with 25 g of silica gel and the elution is carried out with n-hexane and

  
ethyl acetate (5: 3). We concentrate the eluate under

  
  <EMI ID = 397.1>

  
of the desired compound. The physical properties of the compound are compatible with those of the compound prepared by method A.

  
REFERENCE EXAMPLE 14

  
  <EMI ID = 398.1>

  

  <EMI ID = 399.1>


  
In this example, 70 mg (0.103 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 400.1> <EMI ID = 401.1>

  
Reference 13 in 0.5 ml of anhydrous methylene chloride and 0.1 ml of anisole. The mixture is cooled

  
  <EMI ID = 402.1>

  
acetic. The mixture thus obtained is left to stand in an ice bath for 3.5 hours.

  
The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The concentrate is triturated with 5 ml of anhydrous ethyl ether and filtered to obtain a white powder. The powder is dissolved in 2 ml of 50% acetic acid. The solution is left to stand at room temperature for 2.5 hours and then at

  
a temperature of 5 to 10 [deg.] C overnight. The solution is then left to stand at room temperature.
(25 [deg.] C) for 6 hours and concentrated under reduced pressure to obtain a glassy product. The glassy product is suitably triturated with ether and filtered. The filtrate is dried so as to obtain 20 mg
(51%) of the desired compound.

  
-1

  
  <EMI ID = 403.1>

  
J = 7 &#65533; 5Hz) REFERENCE EXAMPLE 15

  
  <EMI ID = 404.1>

  

  <EMI ID = 405.1>


  
In this example, the same procedure is repeated as that described in method B of Reference Example 13, except that 202 mg (0.7 mmol) are used.

  
  <EMI ID = 406.1>

  
starting point. In this way 251 mg (53%) of the desired compound is obtained.

  
  <EMI ID = 407.1> REFERENCE EXAMPLE 16

  
  <EMI ID = 408.1>

  

  <EMI ID = 409.1>


  
In this example, the same procedure is repeated as that described in Reference Example 14, except. which is used as starting compound, 70 mg

  
  <EMI ID = 410.1>

  
Reference 15. There was thus obtained 22 mg (56%) of the desired compound.

  

  <EMI ID = 411.1>
 

  
REFERENCE EXAMPLE 17

  
  <EMI ID = 412.1>

  

  <EMI ID = 413.1>


  
In this example, we put 172 mg (0.62 mmol)

  
  <EMI ID = 414.1>

  
iminoacetic suspended in 3.6 ml of anhydrous dichloromethane and 68.9 mg (0.68 mmol) of triethylamine are added thereto to make the solution homogeneous. Under cooling in an ice bath and sodium chloride, is added
129 mg (0.62 mmol) of phosphorus pentachloride to the mixture, with stirring, and the mixture thus obtained was stirred for 1.5 hours. N-Hexane (13.8 ml) is added to the mixture and the supernatant layer is removed by decantation. Anhydrous tetrahydrofuran (1.3 ml) was added to the residue to obtain an acid chloride solution.

  
On the other hand, 160 mg (0.52 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 415.1>

  
in Example 15 in 1 ml of a 50% mixture of tetrahydrofuran and water and to this solution is added
209 mg (2.06 mmol) of triethylamine. The mixture is added to the acid chloride solution, with ice cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the pH of the

  
  <EMI ID = 416.1>

  
extract three times with 10 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under pressure.

  
  <EMI ID = 417.1>

  
wish.

  
  <EMI ID = 418.1>

  
REFERENCE EXAMPLE 18

  
  <EMI ID = 419.1>

  

  <EMI ID = 420.1>


  
In this example, 147 mg (0.321

  
  <EMI ID = 421.1>

  
reference 17 in 0.5 ml of tallow dimethyl ether and 2.5 ml of dimethylformamide and 47 mg (0.64 mmol) of thiourea are added thereto at room temperature, with stirring. The mixture is stirred for 14 hours. After addition of ether, the supernatant layer obtained is separated by decantation and the residue is dissolved in a small amount of dimethyl ether tallow. The solution is adsorbed on a packed 10 ml column.

  
by Diaion HP-10. The column is washed with 240 ml of water and the elution is carried out with a solvent consisting of methanol and water (1:10 to 1: 2). The eluates are collected and the methanol is removed under reduced pressure. The residue is adsorbed again on a column packed with
10 ml of Diaion HP-10 and the column washed with 500 ml of water. Elution is carried out with a solvent consisting of methanol and water (1: 1). The eluates are collected and concentrated under reduced pressure so as to obtain

  
  <EMI ID = 422.1>

  
  <EMI ID = 423.1>

  
stainless steel

  
PMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 9.27 (1H, d, J = 9, OHz), 7.15 (2H, br),

  
6.75 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.58 (1H, br),

  
  <EMI ID = 424.1>

  
J = 8Hz)

  
REFERENCE EXAMPLE 19

  
  <EMI ID = 425.1>

  

  <EMI ID = 426.1>


  
In this example, we put 54.2 mg (0.195 mmol)

  
  <EMI ID = 427.1>

  
iminoacetic (syn type) suspended in 0.98 ml of anhydrous methylene chloride and 23.48 mg are added
(0.195 mmol) of triethylamine. 40.8 mg are added

  
  <EMI ID = 428.1>

  
mixing and separating the supernatant layer resulting from decantation. The residue is dissolved in 1.96 ml of tetrahydrofuran so as to obtain an acid chloride solution.

  
On the other hand, 45.9 mg (0.155 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 429.1>

  
of water and 47.4 mg (0.469 mmol) of triethylamine are added thereto. To the solution, the above-mentioned acid chloride solution is added under ice-cooling and the mixture is stirred for 2 hours. The pH of the mixture is adjusted to 2.0 with hydrochloric acid at
10% and extracted three times with ethyl acetate. The extracts are washed with saturated sodium chloride solution. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain 80 mg of the desired compound as a pale yellow powder.

  
-1

  
  <EMI ID = 430.1>

  

  <EMI ID = 431.1>


  
In this example, 80 mg of the compound obtained in Reference Example 19 are dissolved in 0.96 ml of

  
  <EMI ID = 432.1>

  
of thiourea, at room temperature and with stirring and the mixture was stirred for 14 hours. After addition of ether, the supernatant layer is separated after decantation so as to obtain a red oily residue. The residue is purified by chromatography on

  
  <EMI ID = 433.1>

  
to obtain 19.2 mg of the desired compound.

  
  <EMI ID = 434.1>

  
REFERENCE EXAMPLE 21

  
  <EMI ID = 435.1>

  
8-one-2-carboxylic:

  

  <EMI ID = 436.1>


  
In this example, 126 mg of acid are dissolved

  
  <EMI ID = 437.1>

  
2-ene-8-one-2-carboxylic acid obtained in Example 16 in 3.0 ml of dioxane and 4.0 ml of water. The solution is cooled in a bath of ice and sodium chloride.

  
To the solution are added 105 mg of sodium bicarbonate and 84 mg of 2-thienylacetyl chloride in 1 ml of dioxane. The mixture is stirred for 1 hour. The pH of the reaction mixture is then adjusted to 2.0 with

  
  <EMI ID = 438.1>

  
taken up with ethyl acetate. The extracts are combined and washed with saturated sodium chloride solution. The wash liquor was dried with anhydrous sodium sulfate and subjected to filtration. The filtrate is concentrated and the concentrate is introduced into a column packed with 20 g of silica gel. Elution is continued with a mixture of chloroform and ethanol (20: 1 by volume). The fractions containing the desired compound are combined and concentrated to dryness so as to obtain 89.1 mg of the desired compound as a pale yellow powder. A yield of 47% is obtained. The properties of the compound are indicated in the remainder of this memory.

  
-1

  
  <EMI ID = 439.1>

  
The antibacterial activities of the compounds obtained in the reference examples were determined.

  
4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 and 21, depending on the method

  
  <EMI ID = 440.1>

  
The results are presented in the following table, Cefazolin being used as a reference.

  

  <EMI ID = 441.1>
 

  
1: Staphylococcus àureus 209-p 2: Staphylococcus aureus Smith 3: Staphylococcus epidermidis 4: Escherichia coli NIHJC-2 5: Escherichia coli Juhl

  
6: Klebsiella pneumoniae 8045 7: Klebsiella pneumoniae Y-60 8: Serratia marcescens T-26 9: Serratia marcescens T-55
10: Proteus mirabilis 1287

  
  <EMI ID = 442.1>

  
12: Proteus morganii KY4298
13: Proteus rettgeri KY4289
14: Pseudomonas aeruginosa 145
15: Pseudomonas putida F264
  <EMI ID = 443.1>
 REFERENCE EXAMPLE 22

  
  <EMI ID = 444.1>

  
cis compound represented by the following general formula):

  

  <EMI ID = 445.1>


  
Below, "cis" refers to the configuration of the protons at positions 6 and 7 of the 1-aza- nucleus.

  
  <EMI ID = 446.1>

  
(of which the sulfinyl group at position 5 has the same configuration as that of the protons at positions 6 and 7 and which is a new compound prepared in Example 9 above) in 50 ml of toluene and

  
stir the solution at 105-110 [deg.] C for 3.5 hours. The solvent is removed by distillation under reduced pressure so as to obtain a crude product. The product is introduced into a packed column

  
50 g of silica gel and elution is carried out with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (8: 1).

  
The eluate is concentrated under reduced pressure so as to obtain 330 mg of a colorless transparent oily product.

  
  <EMI ID = 447.1>

  
following:

  
  <EMI ID = 448.1>

  
2) In this example, 895 mg are dissolved

  
  <EMI ID = 449.1>

  
the reverse configuration of that of the protons in positions 6 and 7 and which is a new compound prepared according to a process similar to that described in example 9, using a starting material described in example 8) in 50 ml of tetrachloride of carbon and the solution is stirred at a temperature of 80 [deg.] C for 1.5 hours.

  
The solvent is removed by distillation under reduced pressure so as to obtain a crude product. The product is subjected to purification as described in Example 1 - 1) so as to obtain 449 mg of the compound

  
  <EMI ID = 450.1>

  
are compatible with those obtained in Example 1 - 1). REFERENCE EXAMPLE 23

  
  <EMI ID = 451.1>

  
represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 452.1>
 

  
In this example, 290 mg (1.1 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 453.1>

  
methylene and the solution stirred under ice cooling for 1 hour and 40 minutes, then at room temperature for 30 minutes. The solvent is removed by distillation under reduced pressure. After addition of ethyl acetate, the mixture is extracted three times.

  
  <EMI ID = 454.1>

  
adjusts the pH from about 15 ml of the extracted aqueous solution to 2.5 with 1N hydrochloric acid

  
and two extractions are then carried out with 10 ml of ethyl acetate. The extracts were dried with sodium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain 156 mg of the compound.

  
  <EMI ID = 455.1>

  
The properties of the compound are as follows:

  
  <EMI ID = 456.1>

  
Melting point: 125 - 126 [deg.] C

  
Mass: M + (m / e) 206

  
REFERENCE EXAMPLE 24

  
  <EMI ID = 457.1>

  
represented by the following formula):

  

  <EMI ID = 458.1>


  
In this example, 39 mg (0.19 mmol) are dissolved

  
  <EMI ID = 459.1>

  
oct-2,4-diene-8-one obtained as described in Reference Example 23 in 3 ml of ethanol and 22 mg of calcium carbonate supporting 5 are added. palladium (catalyst). The mixture is stirred at atmospheric pressure in a stream of hydrogen gas for 5 hours and 45 minutes. The catalyst is filtered off and washed with 3 ml of ethanol and 3 ml of water. The filtrate and the washing liquors are combined

  
and concentrated under reduced pressure. After the addition of 3 ml of ethyl acetate, the concentrate is extracted with 5 ml of water. The aqueous layer is concentrated to dryness under reduced pressure so as to obtain 35.4 mg.

  
  <EMI ID = 460.1>

  
The properties of the compound are as follows:

  

  <EMI ID = 461.1>


  
Rf value by chromatography on silica gel column using a mixture of n-butanol, acid

  
  <EMI ID = 462.1>

  
(product of E. Merck & Co.): 0.09 REFERENCE EXAMPLE 25

  
  <EMI ID = 463.1>

  
following formula):

  

  <EMI ID = 464.1>


  
In this example, 50 mg of (+) - cis-2-carboxy-

  
  <EMI ID = 465.1>

  
in the manner described in Reference Example 24 are dissolved in 2.4 ml of water and 2.4 ml of acetone and 76 mg of sodium bicarbonate are added thereto. To the mixture is added 44 mg of thienylacetyl chloride dissolved in 0.2 ml of acetone, under ice cooling. After the formation of an insoluble product within 5 minutes, 2 ml of acetone is added so as to make the mixture homogeneous, and the resulting mixture is stirred under ice-cooling for 1 hour and 50 minutes. Adjust the pH of the reaction mixture

  
to 2.0 with 3 ml of 1N hydrochloric acid and the solvent is distilled off under reduced pressure,

  
so as to obtain 60 mg of a crude product. The product is triturated with 1 ml of ether and filtered through

  
  <EMI ID = 466.1>

  
The properties of the product are as follows:

  
  <EMI ID = 467.1>

  
Antibacterial activities are measured

  
products obtained in this reference example according to the process of dilution on agar with extract of heart (pH 7.0). The results appear below

  

  <EMI ID = 468.1>



    

Claims (1)

<EMI ID=469.1> <EMI ID = 469.1> 1. Composés analogues aux céphalosporines, représentés par la formule générale suivante : <EMI ID=470.1> 1. Cephalosporin-like compounds represented by the following general formula: <EMI ID = 470.1> dans laquelle X représente un groupe amino, un groupe azido ou un groupe phtalylimino, R.. représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy, wherein X represents an amino group, an azido group or a phthalylimino group, R .. represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a acyloxy group, a sulfonyloxy group, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe sulfonium représenté par la formule générale <EMI ID=471.1> a lower alkyl thio group, an arylthio group, an aralkylthio group, a lower alkyl sulfinyl group, an arylsulfinyl group, an aralkylsulfinyl group, a sulfonium group represented by the general formula <EMI ID = 471.1> rents représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkyl inférieur sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkyl- sulfonyle, un groupa ammonium quaternaire représenté par <EMI ID=472.1> Rents represent a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, an arylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, a quaternary ammonium group represented by <EMI ID = 472.1> être identiques ou différents représentent un groupe be the same or different represent a group alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, ; un groupe arylsélényle, ou un groupe arylséléninyle, lower alkyl, an aryl group or an aralkyl group,; an arylselenyl group, or an arylseleninyl group, R2 peut avoir les mêmes significations que celles indi- quées plus haut à propos de R.. ou représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs halogènes , un groupe azido, un groupe nitrile ou un groupe amino représenté par la formule R2 may have the same meanings as those given above in connection with R ... or represents a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by one or more halogens, an azido group, a nitrile group or an amino group represented by the formula <EMI ID=473.1> <EMI ID = 473.1> différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou silyle substitué ou non substitué; ainsi que les sels des composés en question. different represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group and R3 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl, aryl, aralkyl or silyl group; as well as the salts of the compounds in question. 2. Composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-1) : 2. Cephalosporin-like compounds represented by the general formula (1-1): <EMI ID=474.1> <EMI ID = 474.1> dans laquelle X&#65533; représente un groupe azido ou phtalyl- where X &#65533; represents an azido or phthalyl group <EMI ID=475.1> <EMI ID = 475.1> que celles indiquées plus haut; ainsi que les sels des composés en question. than those indicated above; as well as the salts of the compounds in question. 3. Composés analogues au céphalosporines représentés par la formule générale (1-2) : 3. Cephalosporin-like compounds represented by the general formula (1-2): <EMI ID=476.1> <EMI ID = 476.1> <EMI ID=477.1> <EMI ID = 477.1> cations que celles indiquées plus haut; ainsi que les sels des composés en question. 4. Composés suivant l'une quelconque des cations than those indicated above; as well as the salts of the compounds in question. 4. Compounds according to any one of <EMI ID=478.1> <EMI ID = 478.1> représentent un groupe azido. represent an azido group. 5. Composés suivant l'une quelconque des 5. Compounds according to any one of <EMI ID=479.1> <EMI ID = 479.1> représente un atome d'hydrogène. represents a hydrogen atom. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur. un groupe acyloxy, un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène. 6. Compounds according to claim 5, characterized in that R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. an acyloxy group, a hydroxyl group or a halogen atom. 7. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce 7. Compounds according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5 and 6, characterized in that <EMI ID=480.1> <EMI ID = 480.1> 8. Composés suivant la revendication 7, 8. Compounds according to claim 7, <EMI ID=481.1> <EMI ID = 481.1> <EMI ID=482.1> <EMI ID = 482.1> 14. Composés suivant la revendication 7, 14. Compounds according to claim 7, <EMI ID=483.1> <EMI ID = 483.1> gène. <EMI ID=484.1> uncomfortable. <EMI ID = 484.1> 19. Composés suivant l'une quelconque des 19. Compounds according to any one of <EMI ID=485.1> <EMI ID = 485.1> un groupe méthyle. a methyl group. 20. Composés suivant la revendication 19, 20. Compounds according to claim 19, <EMI ID=486.1> <EMI ID = 486.1> <EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1> <EMI ID = 487.1> <EMI ID = 488.1> 33. Composés suivant la revendication 19, 33. Compounds according to claim 19, <EMI ID=489.1> <EMI ID = 489.1> gène. uncomfortable. <EMI ID=490.1> <EMI ID = 490.1> 38. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce 38. Compounds according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5 and 6, characterized in that <EMI ID=491.1> <EMI ID = 491.1> un atome d'halogène. a halogen atom. 39. Composés suivant la revendication 38, 39. Compounds according to claim 38, <EMI ID=492.1> <EMI ID=493.1> <EMI ID = 492.1> <EMI ID = 493.1> 42. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce 42. Compounds according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5 and 6, characterized in that <EMI ID=494.1> <EMI ID = 494.1> un groupe acétoxy. an acetoxy group. 43. Composés suivant la revendication 42, 43. Compounds according to claim 42, <EMI ID=495.1> <EMI ID = 495.1> 44. (&#65533;)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-acétoxy- 44. (&#65533;) - cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-acetoxy- <EMI ID=496.1> <EMI ID = 496.1> 45. Composés suivant la revendication 42, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène. 45. Compounds according to claim 42, characterized in that R3 represents a hydrogen atom. <EMI ID=497.1> <EMI ID = 497.1> 52. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce 52. Compounds according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5 and 6, characterized in that <EMI ID=498.1> <EMI ID = 498.1> il un groupe hydroxyle. it a hydroxyl group. 53. Composés suivant la revendication 52, 53. Compounds according to claim 52, <EMI ID=499.1> <EMI ID = 499.1> 60. Composés suivant la revendication 52, 60. Compounds according to claim 52, <EMI ID=500.1> <EMI ID = 500.1> gène. uncomfortable. <EMI ID=501.1> <EMI ID=502.1> <EMI ID = 501.1> <EMI ID = 502.1> représente un groupe arylthio. represents an arylthio group. 68. Composés suivant la revendication 67, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène. 68. Compounds according to claim 67, characterized in that R2 represents a hydrogen atom. 69. Composés suivant la revendication 68, caractérisés en ce que R3 représente un groupe t-butyle. 69. Compounds according to claim 68, characterized in that R3 represents a t-butyl group. <EMI ID=503.1> <EMI ID = 503.1> 72. Composés suivant l'une quelconque des 72. Compounds according to any one of <EMI ID=504.1> <EMI ID = 504.1> représente un groupe arylsulfinyle. represents an arylsulfinyl group. 73. Composés suivant la revendication 72, 73. Compounds according to claim 72, <EMI ID=505.1> <EMI ID = 505.1> 74. Composés suivant la revendication 73, caractérisés en ce que R3 représente un groupe t-butyle. 74. Compounds according to claim 73, characterized in that R3 represents a t-butyl group. <EMI ID=506.1> <EMI ID = 506.1> <EMI ID=507.1> <EMI ID = 507.1> gues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-2) : <EMI ID=508.1> cephalosporin gues represented by the general formula (1-2): <EMI ID = 508.1> <EMI ID=509.1> <EMI ID=510.1> <EMI ID = 509.1> <EMI ID = 510.1> atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupa alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe sulfonium représenté par la formule générale -S+R4R5 dans laquelle halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, a sulfonyloxy group, a lower alkyl thio group, an arylthio group, an aralkylthio group, a lower alkyl sulfinyl group, an arylsulfinyl group, an aralkylsulfinyl group, a sulfonium group represented by the general formula -S + R4R5 in which <EMI ID=511.1> <EMI ID = 511.1> sentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkylsulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe ammonium smell lower alkyl group, aryl group or aralkyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, aralkylsulfonyl group, ammonium group <EMI ID=512.1> <EMI ID = 512.1> représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe arylsélényle, ou un groupe arylséléninyle, R2 peut avoir les mêmes signifi- represent a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, an arylselenyl group, or an arylseleninyl group, R2 may have the same meaning <EMI ID=513.1> <EMI ID = 513.1> ou représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par des atomes d'halogène, un groupe azido, un groupe nitrile ou un groupe amino or represents a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by halogen atoms, an azido group, a nitrile group or an amino group <EMI ID=514.1> <EMI ID=515.1> <EMI ID = 514.1> <EMI ID = 515.1> représente un atome d'hydrogène ou un groupe silyle, aralkyle, aryle ou alkyle substitué ou non substitué, represents a hydrogen atom or a silyl, aralkyl, aryl or substituted or unsubstituted alkyl group, <EMI ID=516.1> <EMI ID = 516.1> composés représentés par la formule générale (1-1) : compounds represented by the general formula (1-1): <EMI ID=517.1> <EMI ID = 517.1> <EMI ID=518.1> <EMI ID = 518.1> <EMI ID=519.1> <EMI ID = 519.1> précédemment indiquées, en un groupe amino et, si cela previously indicated, to an amino group and, if this <EMI ID=520.1> <EMI ID = 520.1> alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe silyle, on convertit le groupe COOR3 en un groupe COOH de manière classique. alkyl, an aryl group, an aralkyl group or a silyl group, the COOR3 group is converted to a COOH group in a conventional manner. 78. Procédé suivant la revendication 77, 78. The method of claim 77, <EMI ID=521.1> <EMI ID = 521.1> et on effectue la conversion par réduction. and the conversion is carried out by reduction. 79. Procédé suivant la revendication 77, 79. The method of claim 77, <EMI ID=522.1> <EMI ID = 522.1> imino et on effectue la conversion par déprotection du groupe protégeant la fonction amino. imino and the conversion is carried out by deprotection of the group protecting the amino function. 80. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on.effectue la réduction par réduction catalytique. 80. The method of claim 78, characterized in that the reduction is carried out by catalytic reduction. 81. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire comme agents réducteurs dans la réduction. 81. The method of claim 78, characterized in that one uses hydrogen sulfide and a tertiary amine as reducing agents in the reduction. 82. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise du borohydrure de sodium pour procéder à la réduction. 82. The method of claim 78, characterized in that sodium borohydride is used to carry out the reduction. 83. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise du zinc et un acide pour procéder à la réduction. 83. A method according to claim 78, characterized in that zinc and an acid are used to carry out the reduction. 84. Procédé suivant la revendication 83, caractérisé en ce que l'acide est l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique. 84. The method of claim 83, characterized in that the acid is acetic acid or hydrochloric acid. 85. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on réalise la réduction avec 85. The method of claim 78, characterized in that the reduction is carried out with du chlorure chromeux en présence d'un acide. chromous chloride in the presence of an acid. 86. Procédé suivant la revendication 79, caractérisé en ce que l'on utilise une hydrazine ou 86. The method of claim 79, characterized in that one uses a hydrazine or une hydrazine substituée pour procéder à la déprotection. a hydrazine substituted for the deprotection. 87. Procédé suivant la revendication 78, 87. The method of claim 78, <EMI ID=523.1> <EMI ID = 523.1> d'hydrogène et R3 représente un croupe t-butyle ou un atome d'hydrogène. hydrogen and R3 represents a t-butyl group or a hydrogen atom. 88. Procédé suivant la revendication 87, caractérisé en ce que la réduction s'effectue de la manière indiquée dans les revendications 80, 81, 82, 83, 84 ou 85. 88. A method according to claim 87, characterized in that the reduction is carried out as indicated in claims 80, 81, 82, 83, 84 or 85. 89. Procédé suivant la revendication 78, 89. The method of claim 78, <EMI ID=524.1> <EMI ID = 524.1> R2 représente un groupe méthyle, un atome d'halogène, R2 represents a methyl group, a halogen atom, <EMI ID=525.1> <EMI ID = 525.1> sente un groupe t-butyle ou un atome d'hydrogène. 90. Procédé suivant la revendication 89, caractérisé en ce que la réduction s'effectue de la manière décrite dans les revendications 80, 81, 82, 83, 84 ou 85. means a t-butyl group or a hydrogen atom. 90. A method according to claim 89, characterized in that the reduction is carried out as described in claims 80, 81, 82, 83, 84 or 85. 91. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 77 à 90, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe COOR3 du composé représenté par la formule générale (I-1) en groupe COOH. 91. A process according to any one of claims 77 to 90, characterized in that the COOR3 group of the compound represented by the general formula (I-1) is converted into a COOH group. 92. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réduction catalytique... 92. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out by catalytic reduction ... 93. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par acidolyse. 93. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out by acidolysis. 94. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion 94. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out par hydrolyse. by hydrolysis. 95. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réaction de scission en utilisant un acide de Lewis. 95. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out by a scission reaction using a Lewis acid. 96. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réduction autre qu'une réduction catalytique. 96. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out by a reduction other than a catalytic reduction. 97. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion 97. The method of claim 91, characterized in that the conversion is carried out en se servant d'une estérase. 98. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-4) : using an esterase. 98. A process for producing a compound represented by the general formula (1-4): <EMI ID=526.1> <EMI ID = 526.1> dans laquelle X1 représente un groupe azido ou un groupe, in which X1 represents an azido group or a group, <EMI ID=527.1> <EMI ID = 527.1> un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé représenté par la formule générale (1-3) : an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, characterized in that a compound represented by the general formula (1-3) is subjected: <EMI ID=528.1> <EMI ID = 528.1> <EMI ID=529.1> <EMI ID = 529.1> fications précédemment indiquées et R représente un groupe alkyle inférieur, à une réaction du type fications previously indicated and R represents a lower alkyl group, to a reaction of the type <EMI ID=530.1> <EMI ID = 530.1> gène. 100. Procédé suivant la revendication 99, uncomfortable. 100. The method of claim 99, <EMI ID=531.1> <EMI ID = 531.1> gène. uncomfortable. 101. Procédé suivant la revendication 100, caractérisé en ce que R représente un groupe éthyle. 101. The method of claim 100, characterized in that R represents an ethyl group. 102. Procédé suivant la revendication 101, 102. The method of claim 101, <EMI ID=532.1> <EMI ID = 532.1> 103. Procédé.suivant la revendication 99, caractérisé en ce que R21 représente un groupe méthyle. 103. Process according to claim 99, characterized in that R21 represents a methyl group. 104. Procédé suivant la revendication 103, caractérisé en ce que R.représente un groupe éthyle. 104. The method of claim 103, characterized in that R. represents an ethyl group. 105. Procédé suivant la revendication 104, 105. The method of claim 104, <EMI ID=533.1> <EMI ID = 533.1> 106. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-6) : 106. A process for the production of a compound represented by the general formula (1-6): <EMI ID=534.1> <EMI ID = 534.1> <EMI ID=535.1> <EMI ID = 535.1> halogène, comme du chlore, du brome ou de l'iode, caractérisé en ce que l'on halogène un composé représenté par la formule générale (1-5) : halogen, such as chlorine, bromine or iodine, characterized in that a compound represented by the general formula (1-5) is halogenated: <EMI ID=536.1> <EMI ID=537.1> <EMI ID = 536.1> <EMI ID = 537.1> précédemment indiquées. previously indicated. 107. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-8) : 107. A process for producing a compound represented by the general formula (1-8): <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> <EMI ID=539.1> <EMI ID = 539.1> précédemment indiquées et R23 représente un atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio, previously indicated and R23 represents a fluorine atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, un groupe aralkylthio, un groupe amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe halogène de la formule générale (1-7) : an aralkylthio group, a primary, secondary or tertiary amine group, an azido group or a nitrile group, characterized in that the halogen group of the general formula (1-7) is converted: <EMI ID=540.1> <EMI ID = 540.1> <EMI ID=541.1> <EMI ID = 541.1> tions indiquées plus haut, en un substituant repré- mentioned above, with a substituent represented <EMI ID=542.1> 108. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-10) : <EMI ID = 542.1> 108. A process for producing a compound represented by the general formula (1-10): <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> précédemment indiquées, Y représente un atome de soufre previously indicated, Y represents a sulfur atom <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé représenté par la formule générale (1-9) : lower alkyl, aryl or aralkyl, characterized in that a compound represented by the general formula (1-9) is subjected: <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> significations que celles précédemment indiquées, à une oxydation. meanings than those previously indicated, to oxidation. 109. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-12) : 109. A process for producing a compound represented by the general formula (1-12): <EMI ID=548.1> <EMI ID=549.1> <EMI ID = 548.1> <EMI ID = 549.1> précédemment indiquées, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe COOR31 d'un composé représenté par la formule générale (I-11) : previously indicated, characterized in that the COOR31 group is converted from a compound represented by the general formula (I-11): <EMI ID=550.1> <EMI ID = 550.1> <EMI ID=551.1> <EMI ID = 551.1> cations précédemment indiquées, en un groupe COOH. previously indicated cations, to a COOH group. 110. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réduction catalytique. 110. The method of claim 109, characterized in that the conversion is carried out by catalytic reduction. 111. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par acidolyse. 111. The method of claim 109, characterized in that the conversion is carried out by acidolysis. 112. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réaction de scission en utilisant un acide de Lewis. 112. The method of claim 109, characterized in that the conversion is carried out by scission reaction using a Lewis acid. 113. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par hydrolyse. 113. The method of claim 109, characterized in that the conversion is carried out by hydrolysis. 114. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réduction autre qu'une réduction catalytique. 114. The method of claim 109, characterized in that the conversion is carried out by a reduction other than a catalytic reduction. 115. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par utilisation d'une estérase. 116. Procédé suivant l'une quelconque des 115. Process according to claim 109, characterized in that the conversion is carried out by using an esterase. 116. Process according to any one of <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> représente un groupe azido. represents an azido group. 117. Procédé suivant l'une quelconque des 117. Process according to any one of <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> d'hydrogène et R2 et R31 possèdent les significations précédemment indiquées. of hydrogen and R2 and R31 have the meanings indicated above. 118. Procédé suivant l'une quelconque des 118. Process according to any one of <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> susmentionnées. mentioned above. 119. Procédé suivant l'une quelconque des 119. Method according to any one of <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> <EMI ID=560.1> <EMI ID = 560.1> 120. Procédé suivant l'une quelconque des 120. Process according to any one of <EMI ID=561.1> <EMI ID = 561.1> <EMI ID=562.1> <EMI ID = 562.1> d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle, un groupe hydrogen, R2 represents a methyl group, a group <EMI ID=563.1> <EMI ID = 563.1> significations précédemment indiquées. previously indicated meanings. 121. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 109 à 116 et 105, caractérisé en ce que 121. A method according to any one of claims 109 to 116 and 105, characterized in that <EMI ID=564.1> <EMI ID = 564.1> d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupe acétoxy et of hydrogen, R2 represents a methyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or an acetoxy group and <EMI ID=565.1> 122. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-3) par oxydation d'un composé représenté par la formule générale (1-13) : <EMI ID = 565.1> 122. Process according to claim 98, characterized in that the compound (1-3) is produced by oxidation of a compound represented by the general formula (1-13): <EMI ID=566.1> <EMI ID = 566.1> <EMI ID=567.1> <EMI ID = 567.1> cations précédemment indiquées. previously indicated cations. 123. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé de Lemieux-Johnson. 123. Process according to Claim 122, characterized in that the oxidation is carried out by carrying out the Lemieux-Johnson process. 124. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé de Lemieux-Von Rudloff. 124. Process according to claim 122, characterized in that the oxidation is carried out by carrying out the Lemieux-Von Rudloff process. 125. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé à l'ozone. 125. The method of claim 122, characterized in that the oxidation is carried out by implementing the ozone process. 126. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé au diol. 126. Process according to claim 122, characterized in that the oxidation is carried out by carrying out the diol process. 127. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-13) en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-14) : 127. Process according to claim 122, characterized in that the compound (1-13) is produced by reacting a compound represented by the general formula (1-14): <EMI ID=568.1> <EMI ID=569.1> <EMI ID = 568.1> <EMI ID = 569.1> tions précédemment indiquées, sur un dérivé réactif du composé représenté par la formule générale (1-15) : previously indicated, on a reactive derivative of the compound represented by the general formula (1-15): <EMI ID=570.1> <EMI ID = 570.1> <EMI ID=571.1> <EMI ID = 571.1> indiquées, de façon à former un noyau. indicated, so as to form a nucleus. 128. Procédé suivant la revendication 127, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif. 128. A process according to claim 127, characterized in that the reactive derivative is an acid halide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride or an active ester. 129. Procédé suivant la revendication 127, caractérisé en ce que l'on produit un composé (1-14) 129. Process according to claim 127, characterized in that a compound (1-14) is produced. par une condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-16) : by a dehydrating condensation of a compound represented by the general formula (1-16): <EMI ID=572.1> <EMI ID = 572.1> et d'un composé représenté par la formule générale (1-17) : and a compound represented by the general formula (1-17): <EMI ID=573.1> <EMI ID = 573.1> dans lesquelles R et R31 possèdent les significations précédemment indiquées. in which R and R31 have the meanings indicated above. 130. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit un composé (1-3) par la désacétalisation d'un composé représenté par la formule générale (1-18) : <EMI ID=574.1> 130. The method of claim 98, characterized in that one produces a compound (1-3) by the deacetalization of a compound represented by the general formula (1-18): <EMI ID = 574.1> <EMI ID=575.1> <EMI ID = 575.1> significations que celles précédemment indiquées et meanings than those previously indicated and <EMI ID=576.1> <EMI ID = 576.1> 131. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on effectue la désacétalisation par hydrolyse en utilisant un acide. 131. The method of claim 130, characterized in that the deacetalization is carried out by hydrolysis using an acid. 132. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on effectue la désacétalisation par une réaction d'échange acétalique. 132. The method of claim 130, characterized in that the deacetization is carried out by an acetal exchange reaction. 133. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-18) 133. Process according to claim 130, characterized in that the compound (1-18) is produced. en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-19) : by reacting a compound represented by the general formula (1-19): <EMI ID=577.1> <EMI ID = 577.1> <EMI ID=578.1> <EMI ID = 578.1> cations précédemment indiquées et un dérivé réactif d'un composé (1-15) en présence d'une base de manière à former un cycle. cations indicated above and a reactive derivative of a compound (1-15) in the presence of a base so as to form a ring. 134. Procédé suivant la revendication 133, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogé-nure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif. 134. The method of claim 133, characterized in that the reactive derivative is an acid halide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride or an active ester. 135. Procédé suivant la revendication 133, caractérisé en ce que le composé (1-19) est produit par la condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-20) : 135. A process according to claim 133, characterized in that the compound (1-19) is produced by the dehydrating condensation of a compound represented by the general formula (1-20): <EMI ID=579.1> <EMI ID = 579.1> <EMI ID=580.1> <EMI ID = 580.1> précédemment indiquées et d'un composé représenté par la formule générale (1-17). previously indicated and a compound represented by the general formula (1-17). 136. Procédé suivant la revendication 135, caractérisé en ce que le composé (1-20) est produit par l'oxydation d'un composé représenté par la formule générale (1-21) : 136. The method of claim 135, characterized in that the compound (1-20) is produced by the oxidation of a compound represented by the general formula (1-21): <EMI ID=581.1> <EMI ID = 581.1> <EMI ID=582.1> <EMI ID = 582.1> précédemment indiquées. previously indicated. 137. Procédé suivant la revendication 136, caractérisé en ce que le composé (1-21) est produit en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-22) : 137. The method of claim 136, characterized in that the compound (1-21) is produced by reacting a compound represented by the general formula (1-22): <EMI ID=583.1> <EMI ID = 583.1> dans laquelle R21 possède les mêmes significations que celles indiquées plus haut, sur un alcool représenté par la formule générale R'OH, dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées. 138. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-3) en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-23) : in which R21 has the same meanings as those indicated above, on an alcohol represented by the general formula R'OH, in which R 'has the meanings indicated above. 138. Process according to claim 98, characterized in that the compound (1-3) is produced by reacting a compound represented by the general formula (1-23): <EMI ID=584.1> <EMI ID = 584.1> <EMI ID=585.1> <EMI ID = 585.1> significations précédemment indiquées, de façon à intro- meanings previously indicated, so as to introduce <EMI ID=586.1> <EMI ID = 586.1> 139. Procédé suivant la revendication 138, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-23) par la désacétalisation d'un composé représenté par la formule générale (1-24) : 139. Process according to claim 138, characterized in that the compound (1-23) is produced by the deacetalization of a compound represented by the general formula (1-24): <EMI ID=587.1> <EMI ID = 587.1> <EMI ID=588.1> <EMI ID = 588.1> cations précédemment indiquées. previously indicated cations. 140. Procédé suivant la revendication 139, caractérisé en ce que le composé (1-24) est produit en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-25) : <EMI ID=589.1> 140. The method of claim 139, characterized in that the compound (1-24) is produced by reacting a compound represented by the general formula (1-25): <EMI ID = 589.1> <EMI ID=590.1> <EMI ID = 590.1> cations que celles précédemment indiquées sur un dérivé réactif d'un composé (1-15) de manière à former un cycle. cations than those previously indicated on a reactive derivative of a compound (1-15) so as to form a ring. 141. Procédé suivant la revendication 140, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide, un azide d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif. 141. Process according to claim 140, characterized in that the reactive derivative is an acid halide, an acid azide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride or an active ester. <EMI ID=591.1> <EMI ID = 591.1> caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-25) par une condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-26) : characterized in that the compound (1-25) is produced by a dehydrating condensation of a compound represented by the general formula (1-26): <EMI ID=592.1> <EMI ID = 592.1> dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées et d'un composé (1-17). in which R 'has the meanings indicated above and of a compound (1-17).