LU83822A1 - N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION - Google Patents

Description

i Dérivés N-(viriblastinoyl-23) d*acides amines, leur préparation et leur application thérapeutique.i N- (viriblastinoyl-23) derivatives of amino acids, their preparation and their therapeutic application.

La présente invention se rapporte à de nouveaux alcaloïdes bis-indoliques. Plus particulièrement, l'invention est relative à de nouveaux produits de couplage d'acides aminés avec des dérivés de la via-5^ blastine, à.leur procédé de préparation, à leur appli- » cation en tant qu'agents antitumoraux et aux composi tions pharmaceutiques les contenant.The present invention relates to novel bis-indole alkaloids. More particularly, the invention relates to new products for coupling amino acids with derivatives of via-5 ^ blastin, to their preparation process, to their application as anti-tumor agents and to pharmaceutical compositions containing them.

Ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent 10 être utilisés pour le traitement des leucémies et des tumeurs malignes chez l'homme.These new vinblastine derivatives can be used for the treatment of leukemias and malignant tumors in humans.

Les alcaloïdes bisindoliques du typa de la vinblastine sont des composés bien connus possédant 15 le squelette carboné de la formule générale suivante : ê - OJ^Kc CH.O CV ( \/Bisindolic alkaloids of the vinblastine typa are well known compounds having the carbon skeleton of the following general formula: ê - OJ ^ Kc CH.O CV (\ /

» J 1 I»J 1 I

I (I) 25 1 : iOcS1 30 . “2 IJ 23 > R1 Γ / 2 * fI (I) 25 1: iOcS1 30. “2 IJ 23> R1 Γ / 2 * f

On citera à titre d’exemple la vincaleuko-blastine (brevet américain. 3 097 137), la leurocristine ou vincristine et la leurosidine (brevet américain 3 205 220), le vinglycinate (brevet belge 659 112) et la vin-5 désine (brevet belge 813 168). Ce cernier compose a été obtenu par transformation chimique de la vinblastine naturelle (I, Rj = OCH^, = COCH^), qui elle-même est * obtenue par extraction à partir de feuilles de Catharan- - thus roseus.By way of example, mention will be made of vincaleuko-blastine (US patent 3,097,137), leurocristine or vincristine and leurosidine (American patent 3,205,220), vinglycinate (Belgian patent 659,112) and vin-5 desine ( Belgian patent 813,168). This last component was obtained by chemical transformation of natural vinblastine (I, Rj = OCH ^, = COCH ^), which itself is * obtained by extraction from leaves of Catharan- - thus roseus.

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La vinblastine, la vincristine et la vin-désine sont commercialisées pour leur utilisation en thérapeutique humaine, plus particulièrement pour le traitement de leucémies et de certaines tumeurs solides.Vinblastine, vincristine and vin-désine are marketed for their use in human therapy, more particularly for the treatment of leukemias and certain solid tumors.

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Ces médicaments possèdent néanmoins des effets secondaires défavorables. La vincristine est neurotoxique et la vinblastine est fortement toxique au niveau des tissus hématopoétiques.These drugs nevertheless have unfavorable side effects. Vincristine is neurotoxic and vinblastine is highly toxic in the hematopoetic tissue.

20 * Leur mécanisme d’action est analogue à celui qui a été postulé pour l’action antimitotique de la colchicine. Ces médicaments agiraient par inhibition de la polymérisation de la tubuline en microtubules 25 et arrêt subséquent de la division cellulaire en metapha- se. c L'utilisation de complexes 1:1 d'alcaloïdes . bisindoliques antitumoraux avec la tubuline a été décrite 30 dans le brevet belge 854 053.20 * Their mechanism of action is analogous to that which has been postulated for the antimitotic action of colchicine. These drugs would work by inhibiting the polymerization of tubulin into microtubules and subsequent arrest of cell division in metaphase. c The use of 1: 1 alkaloid complexes. Anti-tumor bisindolic drugs with tubulin has been described in Belgian patent 854,053.

Dans certains cas, il peut en résulter une toxicité moindre et une activité chimiothérapeutique plus £ importante que celles des alcaloïdes libres correspondants.In some cases, this may result in less toxicity and greater chemotherapeutic activity than that of the corresponding free alkaloids.

35 J35 J

2î.2î.

VV

3 D’autres dérives obtenus par modification chimique de la vinblastine ont été testés. Ainsi le sulfate de vinglycinate (I, sulfate, Rj = OCH^, R2 = C0CH2N (CH3)2, Cancer Research 1967, 2J_, 221-227) a 5 été étudié en expérimentation clinique mais ne s'est gé néralement pas révélé supérieur à la vinblastine et à la vincristine.3 Other derivatives obtained by chemical modification of vinblastine have been tested. Thus vinglycinate sulfate (I, sulfate, Rj = OCH ^, R2 = C0CH2N (CH3) 2, Cancer Research 1967, 2J_, 221-227) has been studied in clinical experimentation but has generally not been shown to be superior with vinblastine and vincristine.

Le brevet belge 813 168 décrit la vindêsine 10 (I, Rj = NH2j R2 = H) et d’autres dérivés carboxamide en de la vinblastine. Des publications postérieures ont confirmé l'intérêt thérapeutique de la vindêsine ou carboxamide-3 dëacëtyl-0-4 vinblastine, mais ce composé s'est cependant révélé inactif pour le traitement de 15 tumeurs L 1210 transplantées chez la souris (C.J. Barnett et al,, J. Med. Chem. 2J^, 88, 1978.Belgian patent 813,168 describes vindesin 10 (I, Rj = NH2j R2 = H) and other carboxamide derivatives of vinblastine. Subsequent publications have confirmed the therapeutic value of vindêsine or carboxamide-3 dëacëtyl-0-4 vinblastine, but this compound has nevertheless been shown to be inactive for the treatment of 15 L 1210 tumors transplanted in mice (CJ Barnett et al, , J. Med. Chem. 2J ^, 88, 1978.

Les nouveaux composés décrits dans la présente invention sont capables de retarder efficacement 20 la mort de souris auxquelles on a transplanté par voie ' ' intraveineuse des tumeurs P 388 et L 1210.The novel compounds described in the present invention are capable of effectively delaying the death of mice to which P 388 and L 1210 tumors have been transplanted intravenously.

Les activités sur ces tumeurs expérimentales P 388 se sont révélées, de manière surprenante, très 25 ' supérieures à celles des alcaloïdes Vinca de référence.The activities on these experimental P 388 tumors were found, surprisingly, to be much 25 ′ superior to those of the reference Vinca alkaloids.

De nombreuses remissions complètes ont été observées»Many complete remissions have been observed "

Les dérivés de l'invention possèdent en outre d'autres avantages importants et inattendus comparât!ve-30 ment à la vinblastine et à ses analogues connus, en par ticulier la vindêsine.The derivatives of the invention also have other important and unexpected advantages compared to vinblastine and its known analogues, in particular vindesin.

En particulier, les toxicités observées fl sont généralement inférieures à celles correspondant à la 35 i Λ 4 - / ’ tIn particular, the toxicities observed fl are generally lower than those corresponding to the 35 i Λ 4 - / ’t

LL

vindesine ou à la vincristine.vindesine or vincristine.

LL

Ü fÜ f

Les nouveaux composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule generale II.The new compounds of the invention correspond more particularly to general formula II.

: ; \ 10 2 3 I \:; \ 10 2 3 I \

LsâLsâ

15 CH N ^ R15 CH N ^ R

i f ^ '3 /? P Λ C- -NH-CK-C- OR, ; | KS OH J 4 ’ - , '20 dans laquelle Rj représente un groupe hydroxyle ou un I atome d’hydrogène, représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou formylecomportant de 1 à 9 atomes de | carbone; R^ représente chaque fois indépendamment, un > ί atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non 25 comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy C1-C8 alkyle, amino-hydroxy C1-C8 alkyle, carboxy-C1-C8 alkyle, amido C1-C8 alkyle, guanadino C1-C8 alkyle, amino | C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle cystéinyl méthyle, ; thiomgthy 1-éthyl, benzyle, hydroxybenzyle 30 -/Œ2- N-\ CXJ - U ) * . / H H ' ou R_ représente avec l'atome de carbone auquel il est 4 3 35 jj attacna et l'azote du groupe amide, un cycle azole oui f ^ '3 /? P Λ C- -NH-CK-C- OR,; | KS OH J 4 ’-, '20 in which Rj represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, represents a hydrogen atom, an acyl or formyl group having from 1 to 9 atoms | carbon; R ^ represents each time independently, a> ί hydrogen atom, a branched or unbranched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, a hydroxy group C1-C8 alkyl, amino-hydroxy C1-C8 alkyl, carboxy-C1 -C8 alkyl, amido C1-C8 alkyl, guanadino C1-C8 alkyl, amino | C1-C8 alkyl, thiol C1-C8 alkyl cysteinyl methyl,; thiomgthy 1-ethyl, benzyl, hydroxybenzyl 30 - / Œ2- N- \ CXJ - U) *. / H H 'or R_ represents, with the carbon atom to which it is 4 3 35 dj attached, and the nitrogen of the amide group, an azole ring or

XX

y 5 hydroxyazole; R,. représente un atome d’hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, et R^ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié possédant de 1 à 8 atomes de carbone, 5 ou un group benzyle, à l'exclusion des composés où Rj = /3- OH et R5 = CH3, COOR^ représente de préférence un groupe carboéthoxy ou carbométhoxy.y 5 hydroxyazole; R ,. represents a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, and R ^ represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, 5 or a benzyl group, excluding the compounds where Rj = / 3- OH and R5 = CH3, COOR ^ preferably represents a carboethoxy or carbomethoxy group.

jq Plus particulièrement, le fragment structujq More specifically, the structured fragment

ral de la formule IIral of formula II

R3 0 !J «» -NH-CH-COR, 4 représente un ester de n'importe lequel des acides aminés naturels et de leurs isomères optiques de configuration D, notamment' : la glycine acide aspartique cystine 20 alanine acide glutamique méthionine ' ' valine asparagine phënylalanine leucine glutamine tyrosine isoleucine arginine tryptophane sérine lysine proline 25 ‘ thréonine cystéine histidine hydroxyproline ou hydroxylysine.R3 0! J "" -NH-CH-COR, 4 represents an ester of any of the natural amino acids and their optical isomers of configuration D, in particular ': glycine aspartic acid cystine 20 alanine glutamic acid methionine' ' valine asparagine phenylalanine leucine glutamine tyrosine isoleucine arginine tryptophan serine lysine proline 25 'threonine cysteine histidine hydroxyproline or hydroxylysine.

On peut considérer ces composés comme étant des dérivés de la descarbométhoxy-3 désacétyl-0-4 vinblas-30 tine carboxamide-3. On préférera cependant les désigner comme étant des dérivés N-(vinblastinoyl-23) ou N-(vin~ "J- 6 * ί ίThese compounds can be considered as derivatives of descarbomethoxy-3 deacetyl-0-4 vinblas-30 tine carboxamide-3. However, we prefer to designate them as N- (vinblastinoyl-23) or N- (wine ~ "J- 6 * ί ί derivatives)

Les composés préférés de l'invention répondent à la formule II dans laquelle représente un atome d'hydrogêne et la partie acide aminé est dérivée d'un des acides aminés suivants : L ou D tryptophane, 5 leucine, valine, isoleucine, alanine et phénylalanine.The preferred compounds of the invention correspond to formula II in which represents a hydrogen atom and the amino acid part is derived from one of the following amino acids: L or D tryptophan, 5 leucine, valine, isoleucine, alanine and phenylalanine .

Parmi ces derniers, le L-tryptophane, la L-isoleucine et la L-alanine se sont révélés plus particulièrement t.Among these, L-tryptophan, L-isoleucine and L-alanine were found to be more particularly t.

intéressants.interesting.

10 ' La présente invention divulgue plus particulièrement des produits de couplage d'acides aminés avec la vincristine, la désacëtyl 04 vincristine, la desformyl désacêtyl-0-4 vincristine et la dësoxy Vinblastine B .The present invention more particularly discloses amino acid coupling products with vincristine, deacetyl 04 vincristine, desformyl deacetyl-0-4 vincristine and dexyxy Vinblastine B.

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Ce dernier composé peut être obtenu par hydrogénation de 1 *anhydrovinblastine obtenue par déshydratation de la vinblastine ou par couplage de la vindoline à la catharantine (Potier et al, JACS 9J3 7017 1976).The latter compound can be obtained by hydrogenation of 1 * anhydrovinblastine obtained by dehydration of vinblastine or by coupling of vindoline with catharantine (Potier et al, JACS 9J3 7017 1976).

20 ' ‘ Lorsque l'acide aminé contient des groupes fonctionnels dans la chaîne latérale (formule II), comme la lysine ou la cystéine, il peut être nécessaire de protéger ces groupes fonctionnels en utilisant les 25 méthodes bien connues de l'homme de l'art.20 '' When the amino acid contains functional groups in the side chain (formula II), such as lysine or cysteine, it may be necessary to protect these functional groups using methods well known to those skilled in the art. 'art.

Cette protection peut être effectuée, selon la nature du groupe à protéger, par le greffage d'un groupe benzyle, t-butyle, benzyloxy-carbonyle, t-butoxy- 30 trifluoroacéty1 carbonyle ou trityle. D'autres agents « bien connus en chimie peptidique peuvent être avantageu- i ····· ··“-This protection can be carried out, depending on the nature of the group to be protected, by grafting a benzyl, t-butyl, benzyloxy-carbonyl, t-butoxy-trifluoroacetycarbonyl or trityl group. Other agents "well known in peptide chemistry may be advantageous— i ····· ··" -

JMJM

T- ï 7T- ï 7

Selon le procédé mentionné ci-dessus, les composés suivant l'invention peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la Vinblastine, de manière classique, par hydrazinolyse suivie de nitrosation, puis 5 couplage avec l'ester d'acide aminé selon le schéma réAccording to the process mentioned above, the compounds according to the invention can be obtained from the corresponding derivatives of Vinblastine, in a conventional manner, by hydrazinolysis followed by nitrosation, then coupling with the amino acid ester according to the scheme re

actionnel Iaction I

a Λ, \a Λ, \

. ococh3 OH o°c 4\ I. ococh3 OH o ° c 4 \ I

0H COOCH HO C-NH-NH “° ίί N3 3 „2 o 0 ester d'acide 15 aminé ^ *\ ? *3 HO ,C- N-C-CO -OR, 20 / i 4 *0H COOCH HO C-NH-NH “° ίί N3 3„ 2 o 0 amino acid ester ^ * \? * 3 HO, C- N-C-CO -OR, 20 / i 4 *

Schéma IDiagram I

2525

La première étape consiste ä additionner un excès d'hydrazine anhydre à une solution de vinblastine base dans le inéthanol anhydre. Le mélange réactionnel est alors chauffé sous atmosphère inerte pendant 12 heures 3q à 12 jours à une température comprise entre 30 et 70°C.The first step is to add an excess of anhydrous hydrazine to a solution of vinblastine base in anhydrous inethanol. The reaction mixture is then heated under an inert atmosphere for 12 hours 3q to 12 days at a temperature between 30 and 70 ° C.

De préférence, la température sera maintenue vers 60°C.Preferably, the temperature will be maintained around 60 ° C.

L'hydrazide du dérivé bis-indolique est îalors isolé par addition d'eau, extraction au dichlorométh:ne 35 -¾ rThe hydrazide of the bis-indole derivative is then isolated by addition of water, extraction with dichlorometh: ne 35 -¾ r

- , I-, I

i - 8 î *.τ et concentration. Le composé peut être ultérieurement purifié par chromatographie préparative (silice neutre).i - 8 î * .τ and concentration. The compound can be further purified by preparative chromatography (neutral silica).

Dans le cas de la vincristine, le produit obtenu est la 0-4 désacëtyl diformyl-vincristine carboxhydrazide.In the case of vincristine, the product obtained is 0-4 deacetyl diformyl-vincristine carboxhydrazide.

55

Lors de la deuxième étape, la fonction hydrazide de la Vinblastine modifiée est transformée en azoture d’acide. Cette transformation est effectuée de manière connue, par addition de nitrite de sodium à 10 l’hydrazide en solution dans un mélange eau-méthanol-acide.In the second step, the hydrazide function of the modified Vinblastine is transformed into acid azide. This transformation is carried out in a known manner, by adding sodium nitrite to the hydrazide in solution in a water-methanol-acid mixture.

L’acide utilisé peut être l’acide chlorhydrique .The acid used can be hydrochloric acid.

15 La température de réaction est maintenue entre 0 et 5 °C. Après extraction par un solvant aprotique non soluble dans l'eau, de préférence le chlorure de méthylène, la phase organique est partiellement concentrée.The reaction temperature is maintained between 0 and 5 ° C. After extraction with an aprotic solvent which is not soluble in water, preferably methylene chloride, the organic phase is partially concentrated.

20 L'azoture d'acide lui-même n’est de préférence * ‘ pas isolé, mais directement mis en présence de l’ester d’acide aminé ou, le cas échéant, le dérivé correspondant protégé, en solution dans le chlorure de méthylène.The acid azide itself is preferably not isolated, but directly brought into contact with the amino acid ester or, where appropriate, the corresponding protected derivative, in solution in chloride of methylene.

25* La quantité d'acide aminé mise en oeuvre est de 1 à 5 équivalents de vinblastine carboxazide modifiée.25 * The amount of amino acid used is 1 to 5 equivalents of modified vinblastine carboxazide.

Le milieu réactionnel est maintenu entre - 3 et + 10 °C pendant 8 à 72 heures, le plus souvent en-30 viron 15 heures. La réaction est facilement suivie par chromatographie sur couche mince. Après concentration, on isole le composé de l'invention II qui peut être transformé en sulfate ou un autre sel d’acide minéral ou organique par cristallisation à partir d'une solution aétbanolique de 35 I l’acide correspondant.The reaction medium is maintained between - 3 and + 10 ° C for 8 to 72 hours, most often in about 30 hours. The reaction is easily followed by thin layer chromatography. After concentration, the compound of invention II is isolated, which can be transformed into sulphate or another mineral or organic acid salt by crystallization from an aetbanolic solution of 35 I the corresponding acid.

AAT

Les composés de l’invention sont purifiés en utilisant les techniques bien connues de chromatographie et de recristallisation.The compounds of the invention are purified using the well known techniques of chromatography and recrystallization.

9 5 Le cas échéant, le dérivé de désacétyl-0-4 vinblastine ainsi obtenu peut être rêacëtylé soit directement pour donner le dérivé de la vinblastine II dans lequel R2 = COCH3 (J. Med. Chem. 2jZ, 39 1 , 1 979) ou par formation préliminaire du dérivé diacétoxy-3,4 suivie d'une hydrolyse 10 sélective du groupe acétoxy en position 3. Le groupe hydrcxyle en peut être, de manière connue en soi, estérifië par d'autres dérivés activés d'acides comportant de 2 à 9 atomes de carbone. Les dérivés 0-4 formylés sont obtenus par formylation (Acide formique anhydride acétique) des 0-4 15 dêgacétyl correspondants, voir brevet belge 660.843.9 5 If necessary, the derivative of deacetyl-0-4 vinblastine thus obtained can be réacëtylé either directly to give the derivative of vinblastine II in which R2 = COCH3 (J. Med. Chem. 2jZ, 39 1, 1 979) or by preliminary formation of the 3,4-diacetoxy derivative followed by a selective hydrolysis of the acetoxy group in position 3. The hydroxyl group may, in a manner known per se, be esterified by other activated derivatives of acids comprising 2 to 9 carbon atoms. The formylated 0-4 derivatives are obtained by formylation (Formic acid acetic anhydride) of the corresponding 0-4 15 -gacetyl, see Belgian patent 660,843.

La présente invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés bisindoliques nouveaux.The present invention also extends to industrial and in particular pharmaceutical applications of new bisindolic compounds.

20 ' * Les composés de l’invention présentent en particulier des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles d'être utilisées en thérapeutique humaine.20 '* The compounds of the invention present in particular particularly advantageous antitumor properties and capable of being used in human therapy.

25 , Ces dérivés d'acide aminé peuvent être, en particulier, utilisés pour le traitement des leucémies du type L 1210, P 388, de gliomes, lymphosarcomes et d’autres leucémies ou tumeurs malignes.25, These amino acid derivatives can be, in particular, used for the treatment of leukemias of the L 1210, P 388 type, of gliomas, lymphosarcomas and other leukemias or malignant tumors.

3030

En thérapeutique humaine, ils sont utilises pour le traitement de la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la vinblas-! tine, la vincristine et la vindésine.In human therapy, they are used for the treatment of Hodgkin's disease and for other tumors which may benefit from treatment with vinblas-! tine, vincristine and vindesine.

i 1Öi 1Ö

Ces composés peuvent egalement être utilisés en médecine vétérinaire pour le traitement des tumeurs chez les animaux.These compounds can also be used in veterinary medicine for the treatment of tumors in animals.

D’autres applications thérapeutiques intéressante tes peuvent être envisagées pour ces nouveaux dérivés d'al caloïdes bisindoliques. Il a en effet été relevé que la Vinblastine pourrait être utilisée dans le traitement de certaines arthrites (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 208 411) et la vincristine pour le traitement de psoriasis 10 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 749 784).Other interesting therapeutic applications can be envisaged for these new derivatives of bisindolic aloids. It has in fact been noted that Vinblastine could be used in the treatment of certain arthritis (United States patent No. 4,208,411) and Vincristine for the treatment of psoriasis 10 (United States patent America No. 3,749,784).

Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous 15 dans un solvant pharmaceutiquenent acceptable, sous la forme d'une base ou d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les sels d'addition, on préférera les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux comme l’acide chlorhydrique, l'acide > 20 phosphorique et l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide acétique, propionique, succinique, tartrique, oxalique, méthanesulfonique, benzënesulfonique.For their therapeutic application, the compounds of the invention, optionally in lyophilized form are preferably administered parenterally, dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, in the form of a base or of an addition salt of a pharmaceutically acceptable acid. Among the addition salts, non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, such as the salts of mineral acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, or organic acids such as acetic, propionic, succinic, tartaric, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic.

L'eau physiologique ou d'autres solutions 25 salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés. D'une manière generale, ces composés peuvent être utilisés en s'inspirant des techniques et des limitations qui sont connues pour les traitements thërapeu— tiques avec les autres alcaloïdes de la classe des Vinca. - 30 £ j La substance active est généralement administrt^ j à une posologie pouvant varier de 0,01 mg à environ 5 æg/hg, |s j ien fonction du dérivé utilisé et du schéma thérapeutique L 1 / i 1 1 adopté. Les doses hebdomadaires totales varieront généralement de 0,1 mg à environ 35 mg/kg.Physiological water or other buffered saline solutions, for example with phosphate, are suitable solvents. In general, these compounds can be used while being inspired by the techniques and limitations which are known for the therapeutic treatments with the other alkaloids of the Vinca class. - 30 £ j The active substance is generally administered at a dosage which can vary from 0.01 mg to approximately 5 æg / hg, depending on the derivative used and the L 1 / i 1 1 treatment regimen adopted. Total weekly doses will generally range from 0.1 mg to approximately 35 mg / kg.

Les compositions selon l'invention sont présentées sous des formes d'administration contenant le principe actif à la dose unitaire de 2 a 900 mg.The compositions according to the invention are presented in administration forms containing the active principle at a unit dose of 2 to 900 mg.

1 Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs agents carcinostatiques incluant par exemple les agents alkylants, les anitmétabolites tels que le méthotrexate, le fluoro-5-uracile, la mercapto-6 purine, la thio-6 guanine, les arabinosides de la cytosine et les antibiotiques tels que 1'actinomycine D, la daunorubicine, l'adriamycine, et le cis-diamino-cichloro-platine. En particulier, ces nouveaux dérivés de la Vinblastine peuvent être utilisés en association entre eux.1 The compounds of the invention can be used alone or in combination with one or more carcinostatic agents including, for example, alkylating agents, anitmetabolites such as methotrexate, fluoro-5-uracil, mercapto-6 purine, thio- 6 guanine, the cytosine arabinosides and antibiotics such as actinomycin D, daunorubicin, adriamycin, and cis-diamino-cichloro-platinum. In particular, these new Vinblastine derivatives can be used in combination with one another.

Les exemples suivants illustrent de manière non limitative le procédé conduisant aux composés ; de l'invention.The following examples illustrate, without limitation, the process leading to the compounds; of the invention.

ii

, I, I

1212

Exemple 1 1. Préparation de la 0-4 désacëtyl N-desformyl vincristine monohydrazide A.Example 1 1. Preparation of 0-4 deacetyl N-desformyl vincristine monohydrazide A.

5 985 mg de vincristine base sont mis en solution dans un mélange de 10 ml d'hydrazine anhydre et 10 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est porté à 60°C sous agitation pendant 2_2 heures. Le mélange ré-10 actionnel est alors traité à l’eau puis à l'eau sa turée en NaCl. La solution aqueuse est extraite 8 fois par 15 ml de dichloromëthane. Les phases organiques rassemblées sont traitées avec 20 ml d'eau puis 25 ml d’eau saturée en NaCl puis séchées sur 15 Na2S0^. Après filtration et concentration sous vide on obtient 900 mg de 0-4 désacëtyl vincristine monohydrazide (pureté supérieure à 90 Z).5,985 mg of vincristine base are dissolved in a mixture of 10 ml of anhydrous hydrazine and 10 ml of methanol. The reaction medium is brought to 60 ° C with stirring for 2_2 hours. The reactional 10-reaction mixture is then treated with water and then with water and NaCl. The aqueous solution is extracted 8 times with 15 ml of dichloromethane. The combined organic phases are treated with 20 ml of water and then 25 ml of water saturated with NaCl then dried over 15 Na2S0 ^. After filtration and concentration under vacuum, 900 mg of 0-4 deacetyl vincristine monohydrazide is obtained (purity greater than 90%).

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,360 20 MHz) 4 9,76 (s,1 H), 8,37 (s,lH), 8,06 (s,lH), 7,53 (d,lH) 7,24 et 7,07 (m,3H), 6,82 (S,1H), 6,22(s,l), 5,87 (dd,lh), 5,67 (d,1H), 5,43(s,lH), 4,03(s,lH), 3,94 25 s,3H), 3,86(s,1H) 3,73(s,3H), 3,52(s,3H) 2,82(s,2H), 2,51(s,1 H) 0,93(2t, 2 x 3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13,360 20 MHz) 4 9.76 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 1H) 7 , 24 and 7.07 (m, 3H), 6.82 (S, 1H), 6.22 (s, l), 5.87 (dd, lh), 5.67 (d, 1H), 5, 43 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 25 s, 3H), 3.86 (s, 1H) 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 3H) 2.82 (s, 2H), 2.51 (s, 1H) 0.93 (2t, 2 x 3H).

Spectre de masse (ionisation impact électronique) 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 30 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782 calculé pour C42H54N607 754.942 p f 35 13 2. Préparation de l’azoture d’acide de la vincristine modifiée.Mass spectrum (electron impact ionization) 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 30 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782 calculated for C42H54N607 754.942 pf 35 13 2. Preparation of the acid azide of modified vincristine.

Une solution de 850 mg de vincristine monohydrazide A dans 20 ml de méthanol est traitée par 63 ml de 5 HC11N et 175.5 mg de nitrite de sodium pendant 15 minutes à 0°C.A solution of 850 mg of vincristine monohydrazide A in 20 ml of methanol is treated with 63 ml of 5 HC11N and 175.5 mg of sodium nitrite for 15 minutes at 0 ° C.

, La solution, maintenue à 0°C, est alors neutralisée par NaHCOg à 0°C puis extraite six fois avec 15 ml 10 de dichlorométhane. Les phases organiques rassem blées sont séchées sur Na^SO^, filtrées puis conc-centrées sous vide sans chauffer jusqu'à l’obtention d’une solution d'environ 10 ml.The solution, maintained at 0 ° C, is then neutralized with NaHCOg at 0 ° C and then extracted six times with 15 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried over Na ^ SO ^, filtered and then concentrated in vacuo without heating until a solution of approximately 10 ml is obtained.

15 3. Couplage avec le tryptophanate d'éthyle 300 mg de tryptophanate d'éthyle sont alors ajoutés sous agitation à environ 4°C et la réaction est ' ' 20 suivie par ccm. Après 10 jours, le produit de couplage est purifié par séparation chromatographi- que (40 g silica—gel 60, solvant d’élution éther, méthanol sat en NH3 96:4, v:v). On recueille ainsi des fractions de 15 ml qui sont contrôlées 25 par ccm. L’acide aminé non couplé est d abord recueille (fractions 30 à 40). On change d’éluant (éther, méthanol sat en NH^ 86 : 14) et on recueille les dérivés couplés en trois portions : fractions 44 et 45 30 mg, fractions 46-53 257 mg, fractions i 54-60 115 mg).3. Coupling with ethyl tryptophanate 300 mg of ethyl tryptophanate are then added with stirring at approximately 4 ° C. and the reaction is followed by "cmc. After 10 days, the coupling product is purified by chromatographic separation (40 g silica-gel 60, elution solvent ether, methanol sat NH3 96: 4, v: v). 15 ml fractions are thus collected, which are controlled by ccm. The uncoupled amino acid is first collected (fractions 30 to 40). The eluent is changed (ether, methanol sat in NH ^ 86: 14) and the coupled derivatives are collected in three portions: fractions 44 and 45 30 mg, fractions 46-53 257 mg, fractions i 54-60 115 mg).

z_ / y 30 1 4 ' ' 1z_ / y 30 1 4 '' 1

La deuxième portion est constituée de N—(04—désacétyl desformyl vincristine—23—oyl) tryptophanate d'éthyle la homogène en ccm.The second portion consists of N— (04 — deacetyl desformyl vincristine — 23 — oyl) ethyl tryptophanate the homogeneous in cm.

5 Spectre de masse : 984, 970, 956 (M + ]) 913, 912, 899 (DCJ isobutane) calculé pour C55H66N6C9 : 955, 181 .5 Mass spectrum: 984, 970, 956 (M +]) 913, 912, 899 (DCJ isobutane) calculated for C55H66N6C9: 955, 181.

Spectre UV (CH3OH) : 10 max : 282 (4,20) - 290 (4,18) - 322 (3,96) min : 254 - 287 - 305UV spectrum (CH3OH): 10 max: 282 (4.20) - 290 (4.18) - 322 (3.96) min: 254 - 287 - 305

Spectre IR : (cm ^) 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 1370 - 1345 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740.IR spectrum: (cm ^) 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 1370 - 1345 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740.

Spectre RMN (CDC13) 360 MHz (ppm) 20 8,50 (s, 1H) , · 8,03 (s, 2H) 7.77 (d, 1H) 7,60 (d, 1H) 7,57 (d, 1H) 25 · 6,95 (s , 1H) 6,35 (s,.lH) 5,89 (d.d. ,1 H) 5.78 (d,lH) 4,75 (q,lH) 30 3,88 (s ,3H) 3,67 (s ,3H) 1,23 (t ,3H) 0,98 (t ,3H) j 0,89 (t,3H)NMR spectrum (CDC13) 360 MHz (ppm) 20 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 2H) 7.77 (d, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.57 (d, 1H ) 25 · 6.95 (s, 1H) 6.35 (s, .lH) 5.89 (dd, 1H) 5.78 (d, lH) 4.75 (q, lH) 30 3.88 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 1.23 (t, 3H) 0.98 (t, 3H) j 0.89 (t, 3H)

35 'A35 'A

r 15 N ( 04 Dêsacétyl vincristine 23-oyl) tryptophanate d'éthyle Ib.r 15 N (04 Desacetyl vincristine 23-oyl) ethyl tryptophanate Ib.

Le dérivé déformylé la (257 mg) est reformylé en appliquant la méthode décrite dans le brevet belge 5 811.110.The deformylated derivative la (257 mg) is reformylated by applying the method described in Belgian patent 5,811,110.

Le produit brut ainsi obtenu est purifié par séparation chromatographique en utilisant une colonne de 20 cm (silica gel, 30 g) et en utilisant successive-10 ment 3 éluants : ether/MeOH sat. en NH^ 92 : 8, 88 : 12, 86 : 14. L’effluent est récolté par fractions de 15 ml. Les fractions 44 à 54 (34.1 mg) contiennent le dérivé N-reformyle Ib.The crude product thus obtained is purified by chromatographic separation using a 20 cm column (silica gel, 30 g) and successively using 3 eluents: ether / MeOH sat. in NH ^ 92: 8, 88: 12, 86: 14. The effluent is collected in 15 ml fractions. Fractions 44 to 54 (34.1 mg) contain the N-reformyl derivative Ib.

15 Spectre de masse (DCI à l'isobutane) : 1011, 997, 983 (Μ++Γ), 970, 982, 996, 998, 999, 1012. calculé pour C56H66N6010 = 983, 192.15 Mass spectrum (INN with isobutane): 1011, 997, 983 (Μ ++ Γ), 970, 982, 996, 998, 999, 1012. calculated for C56H66N6010 = 983, 192.

Spectre UV (CH30H) > · 20 max : 270 (4,18) - 290 (4,11) plateau 280 (4,12) épaulement (4,03)UV spectrum (CH30H)> 20 max: 270 (4.18) - 290 (4.11) plateau 280 (4.12) shoulder (4.03)

Spectre I.R. (KBr) 25 bandes à 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 - I 1450 - 1225 - 745.Spectrum I.R. (KBr) 25 bands at 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 - I 1450 - 1225 - 745.

• S ί * ; 16• S ί *; 16

Exemple 2 N-(0-4 désacétyl désoxy - 4' - vinblastin - 23 - oyl - B) tryptophanate d'ëthyle le.Example 2 N- (0-4 deacetyl deoxy - 4 '- vinblastin - 23 - oyl - B) ethyl tryptophanate.

5 La 0-4 désacétyl désoxy vinblastine hydrazide est pré parée selon le mode opératoire repris dans le brevet ^ US 4 203 898 (Lilly, colonne 24 ligne 51 et suivantes).The 0-4 deacetyl deoxy vinblastine hydrazide is prepared according to the procedure set out in patent US Pat. No. 4,203,898 (Lilly, column 24 line 51 et seq.).

500 mg de l'hydrazide dans 12 ml de méthanol sont alors 10 traités avec 37 ml de HCL IN et 104 mg de NaN0£ pendant 15' à 0°C.500 mg of the hydrazide in 12 ml of methanol are then treated with 37 ml of IN HCL and 104 mg of NaN0 £ for 15 'at 0 ° C.

La solution est ensuite neutralisée avec NaHCO^ puis extraite six fois avec 15 ml de dicblorométhane. Les 15 phases organiques sont séchées sur Na^SO^ et concentrées jusqu'à obtenir un volume de 10 ml environ.The solution is then neutralized with NaHCO 4 and then extracted six times with 15 ml of dicbloromethane. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated until a volume of approximately 10 ml is obtained.

L'azide en solution est alors mis en présence de tryptophanate d'éthyle (300 mg) à 4°C sous agitation. La réaction 20 est suivie par ccm (éther, MeOH). Apres 6 jours la réaction est terminée et le produit de couplage est purifié par chromatographie sur colonne de silica-gel (18 cm, 30 g) êlution par fractions de 15 ml.The azide in solution is then placed in the presence of ethyl tryptophanate (300 mg) at 4 ° C. with stirring. The reaction is followed by ccm (ether, MeOH). After 6 days the reaction is complete and the coupling product is purified by chromatography on a silica-gel column (18 cm, 30 g) elution in 15 ml fractions.

2.5 Les éluants suivants ont été successivement utilisés : éther 96 MeOH sat avec NH^ 4 fraction 1-49 92 8 fractions 50 - 57 86 14 fractions 71 _ 90.2.5 The following eluents were successively used: ether 96 MeOH sat with NH ^ 4 fraction 1-49 92 8 fractions 50 - 57 86 14 fractions 71 _ 90.

3030

Les fractions 50-57 contiennent le produit de couplage désiré (108 mg) le.Fractions 50-57 contain the desired coupling product (108 mg) le.

Le sulfate est préparé par précipitation dans l'éther.The sulfate is prepared by precipitation from ether.

/ (2 % HoS0, / éthanol)./ (2% HoS0, / ethanol).

35 J,35 J,

JLJL

y 1 7y 1 7

Spectre UV du Sulphate (CH^OH) max : 224 (4,63) - 272 (4,32) min : 247 (4,03) ëpaulement : 286 (4,22) - 312 (3,72) 5UV spectrum of Sulphate (CH ^ OH) max: 224 (4.63) - 272 (4.32) min: 247 (4.03) shoulder: 286 (4.22) - 312 (3.72) 5

Spectre IR (KBr) du sulfate 3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (faible) - 1725 1660 - 1615 - 1500 - 1455 - 1430 - 1375 - 1230 - 1105 - 10 1060 - 1015 - 920 - 745 cm"1.IR spectrum (KBr) of sulfate 3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (low) - 1725 1660 - 1615 - 1500 - 1455 - 1430 - 1375 - 1230 - 1105 - 10 1060 - 1015 - 920 - 745 cm "1 .

Spectre RMN (CDCl^) 360 MHZ de la base en ppm.NMR spectrum (CDCl 4) 360 MHZ of the base in ppm.

9,46 s 1H 3,58 s RH9.46 s 1H 3.58 s RH

15 8,34 s 1H 3,47 s 1H15 8.34 s 1H 3.47 s 1H

7,92 s 1H 2,82 s 2H7.92 s 1H 2.82 s 2H

7,67 d 1H 2,77 s 3H7.67 d 1H 2.77 s 3H

7,59 d 1H 2,59 s î H7.59 d 1H 2.59 s î H

7,53 d 1H 1 , 14 t 3H7.53 d 1H 1.14 t 3H

' ' 20'' 20

7,30 d 1H 0,95 t 3H7.30 d 1H 0.95 t 3H

6,51 s 1H 0,87 t 3H6.51 s 1H 0.87 t 3H

6.04 s 1H6.04 s 1H

m. presque s. centre sur 5,81m. almost s. center on 5.81

4,94 q 1H4.94 q 1H

2525

4,18 d 1H4.18 d 1H

4.05 q 2H4.05 q 2H

3,77 s 3H3.77 s 3H

2q Spectre de masse de la base DCI isobutane M + 1 + à 954 M + 14 + 1+ à 968 M + 28 + 1+ à 982 ions a 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 35 / 213 - 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281 - 283 - /— b T ^ 285 - 349 - 398 - 459 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 -967 - 969 - 981 - 983.2q Mass spectrum of the DCI base isobutane M + 1 + to 954 M + 14 + 1+ to 968 M + 28 + 1+ to 982 ions a 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 35 / 213 - 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281 - 283 - / - b T ^ 285 - 349 - 398 - 459 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 -967 - 969 - 981 - 983.

Calculé pour C56 H6g 0g ; 953j208 à—Calculated for C56 H6g 0g; 953j208 to—

.J.J

15 20 / · 25 30 3515 20/25 25 35

Claims (16)

1919 1. A titre de composes nouveaux, les dérivés de la Vinblastine répondant à la formule générale suivante : •:5 ç Œ,ocr// \ 3. r\ \ i \ ! \ 10 ' ^ 1 ΛτΛι 15. kW\-x II 0 dans laquelle R représente un ester d’acide aminé, éventuellement protégé, couplé au fragment vinblastinoy1-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone; et Rj représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxvle. 25 R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe acyle ou formyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, ainsi que ses sels d’addition avec les acides miné-30 i ^ fl raux ou organiques. Γ ) 20 Rj. représente un atome d'hydrogène un groupe méthyle ou un groupe formyle, à l'exclusion, du cas où R_ représente un groupe méthyle et Rj représente un groupe B-hydroxyle. 51. As new compounds, the Vinblastine derivatives corresponding to the following general formula: •: 5 ç Œ, ocr // \ 3. r \ \ i \! \ 10 '^ 1 ΛτΛι 15. kW \ -x II 0 in which R represents an amino acid ester, optionally protected, coupled to the vinblastinoy1-23 fragment by an amide link, the ester group branched or not having from 2 to 9 carbon atoms; and Rj represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. 25 R2 represents a hydrogen atom, an acyl or formyl group containing from 1 to 9 carbon atoms, as well as its addition salts with mineral or organic acids. Γ) 20 Rj. represents a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, excluding the case where R_ represents a methyl group and Rj represents a B-hydroxyl group. 5 2. Composés nouveaux de formule générale. CE 0 C : ÎT l il 3. i ( H. } JJ 15 Γ (I I \ '-S ÔŒ / Rt NH-CH-C— OR Cï ' " ^2. New compounds of general formula. CE 0 C: ÎT l il 3. i (H.} JJ 15 Γ (I I \ '-S ÔŒ / Rt NH-CH-C— OR Cï' "^ 0 R3 0 20 25 dans laquelle R£ représente un atome d'hydrogêne, un groupe formyle ouacyle comportant de 2 à 9 atomes de carbone, R^ représente chaque fois indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy 30 Cj-Cg alkyle> guanadino C1-C8 alkyle, amino C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle cystéinyl méthyle, thiométhyl-éthyl, benzyle, hydroxybenzyle ! —fCEz~ y—XV \ 1 1 ou il J0 R3 0 20 25 in which R £ represents a hydrogen atom, a formyl or acyl group comprising from 2 to 9 carbon atoms, R ^ represents each time independently, a hydrogen atom, a branched or unbranched alkyl group comprising 1 to 8 carbon atoms, a hydroxy group 30 Cj-Cg alkyl> guanadino C1-C8 alkyl, amino C1-C8 alkyl, thiol C1-C8 alkyl cysteinyl methyl, thiomethyl-ethyl, benzyl, hydroxybenzyl! —FCEz ~ y — XV \ 1 1 or il J 35. V ' / H H 21 - \ t ou Rg, ensemble avec le carbone auquel il est rattaché et l'azote du groupe amide, forme un cycle azole ou hydroxyazole; n varie de 1 à 6 et est un groupe benzyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes 5 de carbone; ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. «35. V '/ H H 21 - \ t or Rg, together with the carbon to which it is attached and the nitrogen of the amide group, forms an azole or hydroxyazole ring; n varies from 1 to 6 and is a branched or unbranched benzyl group containing from 1 to 8 carbon atoms; as well as its addition salts with mineral or organic acids. " 3. Composés suivant les revendications 1 et 2, carac- - 10 térisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0~4 vin- cris tinoyl-23)-L-tryptophanate d'ethyle ou de méthyle et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti-quement acceptables. 153. Compounds according to Claims 1 and 2, characterized in that they are N- (deacetyl-0 ~ 4 vinoycris tinoyl-23) -L-tryptophanate of ethyl or methyl and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 15 4. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(disacity1-0-4 desformyl vincris tinoyl-23)jà ' éthyle ou de méthyle et leurs sels A me f* Λ ... ' tryptophanate -ht" JL d'addition avec des acides pharmaeeutiquement accepta— i · 20 blés . Γ4. Compounds according to claims 1 and 2, characterized in that it is N- (disacity1-0-4 desformyl vincris tinoyl-23) jà 'ethyl or methyl and their salts A me f * Λ .. tryptophanate -ht "JL of addition with pharmaceutically acceptable acids. 5. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés ' en ce qu'il s’agit du N-(dêsacéty 1-04-désoxy vinblastinovl- 25 23-B) tryptophanate d’ëthyle, et ses sels d’addition avec des acides pharmaeeutiquement acceptables.5. Compounds according to Claims 1 and 2, characterized in that they are N- (desacety 1-04-deoxy vinblastinovl-23-B) ethyl tryptophanate, and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 6. Composés suivant les revendications 1 à 5 caractérisés 30 en ce qu'il s'agit de sels d'addition 1:1 avec l'acide /1 sulfurique. A" 35 ' 22 / )6. Compounds according to Claims 1 to 5, characterized in that they are 1: 1 addition salts with 1 / sulfuric acid. At "35 '22 /) 7. Composition pharmaceutique utilisée en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de maladies néoplasiques, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusiers dérivés définis dans l'une 5 quelconque des revendications 1 à 6. »7. Pharmaceutical composition used in human and veterinary medicine for the treatment of neoplastic diseases, characterized in that it contains one or more derivatives defined in any one of claims 1 to 6. " 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 * * caractérisée en ce qu'elle est sous une forme 10 d'administration dans laquelle le principe actif est présent à une dose unitaire comprise entre environ 2 et 900 mg.8. Pharmaceutical composition according to claim 7 * * characterized in that it is in an administration form in which the active principle is present in a unit dose of between approximately 2 and 900 mg. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que le principe actif est le N-(dêsacétyl-0-4 vincristinoyl-23)-L-tryptophanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 20 i9. Pharmaceutical composition according to claim 7 characterized in that the active principle is N- (desacetyl-0-4 vincristinoyl-23) -L-ethyl tryptophanate, optionally in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. 20 i 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, . caractérisée en ce que le principe actif est le N-(dés acétyl-0-4 desformyl vincris tinoyl-23 ) -Lrrtrypto- . 25 phanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un t sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement accep table.10. Pharmaceutical composition according to claim 7,. characterized in that the active ingredient is N- (acetyl-0-4 desformyl vincris tinoyl-23) -Lrrtrypto-. Ethyl phanate, optionally in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. 30 II. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'il s'agit de la N-(désacétyl-0-4 désoxyvinblastinoyl-23 B) tryptophanate d'éthyle ! et le sulfate correspondant. 35 j*—— » 2330 II. Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that it is N- (deacetyl-0-4 deoxyvinblastinoyl-23 B) ethyl tryptophanate! and the corresponding sulfate. 35 d * —— ”23 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que, dans la forme d’administration parentérale, le principe actif se trouve dans un diluant pharmaceutiquement acceptable. 512. Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that, in the form of parenteral administration, the active principle is in a pharmaceutically acceptable diluent. 5 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le diluant est une solution i * aqueuse stérile tamponnée. jj 10 15 20 ; c ¥ r 30 3513. Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized in that the diluent is a sterile aqueous buffered i * solution. jj 10 15 20; c ¥ r 30 35