LU83599A1 - Compose de coordination du platine - Google Patents
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Description
! 1
La présente invention concerne des compositions contenant du platine et, plus particulièrement, des compositions utiles pour le traitement chimipthéra-peutique du cancer ou des néoplasmes malins· 5 Dans le brevet britannique n° 1.578.323* on décrit et revendique une composition comprenant un composé de coordination du platine possédant la struc-* ture suivante :
OH
10 Ai-1 ..... y X
b L-—/ y
OH
où X et Y sont des groupes halogénoïdes identiques ou 15 différents mais représentant, de préférence, tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent représenter un autre halogénure ou pseudohalogénure, par exemple, un cyanate, un thiocyanate et un azide, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun 20 des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée coordonnés avec Pt par l'intermédiaire de leurs atomes d'azote.
Dans ce brevet britannique, on décrit et revendique également une composition pour le traitement 25 du cancer ou d'un néoplasme malin, cette composition comprenant un composé de coordination du platine possédant la structure suivante :
OH
A\ I
30 Pt
B^^ | >V^'Y
OH
où X et Y représentent des groupes halogénoïdes identiques ou différents mais, de préférence, ils repré-35 sentent tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent également représenter un autre halogénure ou un pseudohalogénure, par exemple, un cyanure, un cya- J » 2 nate, un thiocyanate ou un azide ou encore d'autres groupes semblables, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée ou des groupes 5 d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée C—substitués et coordonnés avec Pt par l'intermédiaire de leurs atomes d'azote, chacun d'eux répondant à la formule générale :
CnR2n+lNH2 dans laquelle n peut varier de 3 à 9j tandis que tous 10 les groupes R sont identiques ou différents et représentent, de préférence, tous un atome d'hydrogène, cependant qu'ils peuvent également être choisis parmi le classe comprenant l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle, aryle, alcaryle, et aralkyle, les atomes d'halo-15 gènes, les pseudohalogènes, les groupes hydroxy, carbo-nyle, formyle, nitro, amido et amino, les groupes d'acides sulfoniques, de sels d'acides sulfoniques, d'acides carboxyliques et de sels d'acides carboxyli-ques, de même que les groupes alkyle, aryle, alcaryle 20 et aralkyle substitués.
De préférence, le platine est présent sous 4+ forme de Pt , formant ainsi un complexe neutre avec deux coordinats hydroxy et deux coordinats halogénures.
Bien que des groupes R autres que l'atome 25 d'hydrogène ne soient normalement pas préférés, on peut les utiliser et ils peuvent comprendre des groupes alkyle inférieurs tels que le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou un groupe solubilisant tel qu'un groupe d'acide sulfonique. Des groupes solubilisants tels que 30 les groupes d'acides carboxyliques, d'acide sulfoniques et de leurs sels, par exemple, les sels de sodium, de potassium ou de lithium, sont parfois appropriés comme substituants lorsque les conditions cliniques exigent une haute solubilité, 35 Tout au long de la spécification et des revendications du brevet britannique précité, l'expression "halogénoïde" est utilisée pour désigner un halo— 3 génure (un chlorure, un bromure, un iodure ou un fluorure) ou un pseudohalogénure tel qu'un cyanure, un cyanate, un thiocyanate ou un azide.
Parmi les composés aminés appropriés à chaîne 5 ramifiée que l'on peut utiliser pour les groupes A et B, il y a l'isopropylamine, 1'isobutylamine, 1'isoamylamine et le 2—aminohexane.
Un composé particulier rentrant dans le cadre des revendications du brevet britannique 1*578*323 est 10 celui dans lequel les radicaux A et B de la formule générale représentent tous deux l'isopropylamine, tandis que X et Y représentent tous deux un chlorure, le complexe ainsi obtenu étant, dès lors, le complexe de cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)plati-15 ne(iv). Le procédé de préparation décrit dans la spécification de ce brevet comprend les étapes consistant à chauffer une bouillie du complexe correspondant de cis-diaminodichloroplatine(ll) avec une solution de peroxyde d'hydrogène,porter à l'ébullition pendant 0,5 20 heure jusqu'à l'apparition d'une couleur jaune, refroidir, filtrer, laver le résidu avec de l'eau et de l'éther, puis sécher à l'air. On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange de solvants constitué d'eau et de peroxyde d'hydrogène, puis on le sèche sous vide.
25 D'après les résultats de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption des rayons infrarouges et de la cristallographie radiographique d'un seul cristal, on lui attribue la formule de l'hydrate correspondant 1:1*
M
Des travaux ultérieurs ont démontré que le 30 complexe préparé et recristallisé comme décrit ci- dessus existait, en fait, sous forme d'un produit d'addition avec du peroxyde d'hydrogène dans un rapport de 2 molécules du complexe pour une molécule.de H2O2, mais on considère que la présence du peroxyde d'hydrogène 35 est désavantageuse du point de vue pharmacologique* Toutefois, des essais entrepris en vue d'éliminer le peroxyde d'hydrogène par des moyens physiques ont inva- 4 riablement échoué par suite de la décomposition du complexe donnant lieu à une perte des coordinats hydroxy·
En conséquence, jusqu'à présent, on a considéré qu'il était impossible de préparer et d'isoler le complexe 5 sous une forme pratiquement pure, c'est-à-dire sans quantités décelables de peroxyde d'hydrogène ou d'autres molécules de solvatation.
A présent, la Demanderesse a trouvé qu'après tout, le complexe pouvait être préparé sous une forme 10 pratiquement pure.
En conséquence, suivant l'invention, on obtient un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et ayant la structure suivante :
OH
15 ci ^nh2ch(ch3)2 J^Pt cr^l
OH
Le composé suivant la présente invention est 20 utile pour le traitement chimiothérapeutique du cancer ou des néoplasmes malins.
L'invention englobe également un procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et possédant la struc-25 ture suivante :
OH
Cl-^ I ^.NH2CH(CH3)2 >t
Cl^^ SV^NH2CH(CH3)2 30 OH
ce procédé comprenant les étapes consistant à faire réagir le complexe de cis-dichloro-di(isopropylamine)pla— tine(ll) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre le NJî-diméthylacétamide, isoler le produit 35 obtenu qui est un produit d'addition 1:1 de ce composé avec le Ν,Ν-diméthylacétamide, puis éliminer le N,N-diméthylacétamide sous vide à une température infé— 5 rieure à 80°C, de préférence, inférieure à 50°C.
On a trouvé que l’utilisation de diméthyl-acétamide dans le procédé de l’invention en vue d'obtenir le produit d’addition intermédiaire lîl permettait 5 d'éliminer efficacement le peroxyde d'hydrogène lorsque des recristallisations directes effectuées en utilisant des solvants à usage général ont échoué. Comme on l'a indiqué ci-dessus, 1'eau est inefficace $ il en est de même en ce qui concerne le méthanol, en dépit de l'im— 10 portant excès numérique de molécules de solvant comparativement aux molécules de peroxyde d'hydrogène alors que l'on aurait dû s'attendre à ce que l'un ou l'autre de ces solvants soit approprié en raison de leur polarité et de leur miscibilité avec le peroxyde d'hydro-15 gène.
Le produit d'addition intermédiaire lîl de cis-dichlo ro-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platine (IV) avec le diméthylacétamide est lui-même une nouvelle composition qui peut être isolée et caracté-20 risée, cette composition étant également stable.
On décrira à présent des formes de réalisation de l'invention en se référant à l'exemple de préparation ci-après qui se rapporte (a) à la préparation du complexe brut de cis-dichloro-trans-dihydroxy-25 bis(isopropylamine) Pt(lV) et (b) à la préparation du produit d'addition intermédiaire avec le diméthylacétamide en isolant ultérieurement le produit pratiquement pur.
EXEMPLE
30 (a) Préparation du produit brut
On forme une bouillie de 26,8 g de cis-Ptii-C^H^NBLj^C^ recristallisé dans 50 ml d'eau chaude et, tout en agitant, on ajoute 100 ml (10Q volumes) de peroxyde d'hydrogène aqueux· On fait bouillir la 35 bouillie pendant une demi-heure jusqu'à ce qu'une couleur jaune apparaisse, après quoi on refroidit et on filtre. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec de 6 l’éther et ensuite on le sèche à l’air. Le rendement est de 10,5 g (35$)·
Analyse élémentaire : C H N 0 Cl 5 Calculé % : 16,55 4,87 6,43 11,03 16,28
Trouvé % : 16,59 4,90 6,48 10,80 16,20
Au spectre d’absorption des rayons infrarouges, l’absorption nette du groupe hydroxy (^0-H ) a lieu à 3*515 cm*"*, 10 (b) Préparation du produit d’addition et isolation du produit pratiquement pur.
On dissout 11 g du produit brut préparé comme décrit ci-dessus dans environ 1 litre de N,N-diméthylacétamide et on filtre la solution ainsi obte— 15 nue à travers une fritte de verre (porosité : 4) afin d'éliminer la matière insoluble éventuellement présente. Ensuite, on refroidit la solution à 5°C pendant 2 heures, on l’ensemence pour éviter une sursaturation et on la conserve à -10°C pendant plusieurs jours. Par fil-20 tration, on sépare les cristaux obtenus, on les lave avec de l’éther et on les sèche.
L'élimination du N,N—diméthylacétamide en vue d’obtenir un produit pratiquement pur est effectuée en chauffant les cristaux à une température de 50°C ou 25 moins sous une pression de 0,1 torr pendant plusieurs jours ou jusqu'à ce que l'absence du N,N-diméthylacéta-mide soit confirmée par l’analyse gravimétrique thermique et/ou par chromatographie gaz/liquide.
L'étape de dissolution du produit brut obte-30 nu sub (a) ci-dessus dans le Ν,Ν-diméthylacétamide peut être effectuée à la température ambiante, mais il est préférable d'adopter une température légèrement élevée, c’est-à-dire une température ne dépassant.pas environ 40°C.
35 Des étapes facultatives supptëmentaires de purification englobent la recristallisation du produit brut (étape (a)) dans une solution diluée de peroxyde 7 d'hydrogène, cette étape étant suivie d’un séchage à une température d’environ 50°C sous vide, puis la filtration de la solution de Ν,Ν-diméthylacétamide (étape (b) ci-dessus) à travers un lit de gel de silice (70-230 mail-5 les) pour éliminer les espèces de polyhydroxy—platine éventuellement présentes·
Les résultats analytiques pour la caractéri-y sation du produit d’addition de peroxyde d’hydrogène suivant la technique antérieure, de même que pour la 10 caractérisation du composé suivant l’invention et du produit d’addition de Ν,Ν-diméthylacétamide sont décrits ci-après et illustrés dans les dessins annexés dans lesquels : la figure 1 est un spectre d’absorption des 15 rayons infrarouges d’un produit d’addition de peroxyde d’hydrogène suivant la technique antérieure $ la figure 2 est un spectre d’absorption des rayons infrarouges du nouveau produit d’addition de diméthylacétamide j 20 la figure 3 est un spectre d’absorption des rayons infrarouges du composé suivant l’invention j la figure 4 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du produit d’addition de peroxyde d’hydrogène suivant la technique antérieure j 25 la figure 5 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du nouveau produit d’addition de Ν,Ν-diméthylacétamide ; la figure 6 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du composé suivant l’invention5 30 la figure ^ représente des chromâtogrammes de différents composés ; la figure 8 représente les résultats de l’analyse gravimétrique thermique de différents composés $ 35 la figure 9 est une vue stéréoscopique du produit d’addition de Ν,Ν-diméthylacétamide· 8
Dans la description détaillée ci-après, on prépare le cis, tranSjCis-f^PtC^COH^CiPrNl^^], c’est-à-dire le composé suivant l’invention, sous forme de charges individuelles A, B, C que l’on mélange en-5 suite convenablement ensemble pour obtenir une charge composite X. Les résultats analytiques sont les suivants :
Forme physique : Poudre jaune (pour toutes les charges)· Spectre d’absorption des rayons infrarouges : voir . 10 figures 1-3·
Analyse élémentaire :
Charge C H N 0 Cl Pt ($) (*) (*) (*) (*) (*) A 17,27 4,84 6,79 8,20 16,58 46,43 15 B 17,26 4,87 6,76 7,88 16,85 46,47 C 17,17 4,80 6,76 7,80 16,86 46,45 X 17,13 4,81 6,71 7,75 16,81 46,45
Théorie:17,23 4,82 6,70 7,65 16,95 46,65
Chromatographie liquide sous haute pression (dosage 20 en masse) : Pureté ($)
Charge A 97,31 B 100,17 C 97,63 25 x 98,27
Teneurs en impuretés :
Charge % en poids N,N-diméthyl- indice de peroxyde acétamide « A 0,05 < 0,06 30 B 0,03 <0,09 C 0,05 0,15 X 0,06 0,024
Teneur en humidité : <0,25$ en poids (pour toutes les charges) par analyse thermogravimétrique* 35 En se référant à présent aux dessins anne xés, les figures 1, 2 et 3 montrent les spectres d’absorption des rayons infrarouges de différents composés, » 9 la caractéristique la plus remarquable étant les différents diagrammes d'absorption nette du groupe OH dans la région de 3*500 cm"^, ce qui indique que le produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique an-5 térieure, le nouveau produit d'addition de N,N-diméthyl— acétamide et le composé suivant l'invention sous forme pratiquement pure, sont tous des composés pouvant être caractérisés et isolés séparément· En examinant les figures 4» 5 et 6, on aboutit à la même conclusion, 10 l'évidence apparaissant, dans ce cas, dans les diagrammes de diffraction radiographique de poudre· Dans chaque figure, on donne l'angle 2 Θ, de meme que la
O
séparation des plans en A,
La figure 7 montre les quantités de N,N-15 diméthylacétamide présentes dans les charges A, B, C
et X, ces quantités étant mesurées par chromatographie gaz/liquide.
Pour un intervalle donné, une réponse semblable dans la charge A, B, C ou X comparativement à 20 l'étalon représenterait une concentration en N,N-dimé-thylacétamide d'environ 1% en poids·
En figure 8 qui illustre les résultats de l'analyse gravimétrique thermique de différents composés, les légendes ont les significations suivantes : 25 La ligne 1 se rapporte à un composé d'un produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure ; la ligne 2 se rapporte à un nouveau composé de produit d'addition de Ν,Ν-diméthylacétamide ; la ligne 3 se rapporte à un composé suivant l'invention, 30 Pour faciliter la présentation, les tracés ont été déplacés arbitrairement sur l'axe des n% en poids"·
On constate que la ligne 1 indique une plus forte perte de poids à environ 160°C suite à la perte 35 de groupes trans-0H et de H202, tandis que les lignes 2 et 3 indiquent pratiquement la même perte de poids à cette température suite à la perte des groupes trans- „ * 10 OH uniquement. Dans la ligne 2, la saillie inclinée jusqu*à une température d*environ 150°C représente la perte de Ν,Ν-diméthylacétamide, tandis que l*on peut ensuite constater que les composés représentés par les 5 lignes 2 et 3 sont pratiquement identiques.
La vue stéréoscopique de la figure 9 a été établie d’après l’étude cristallographique aux rayons X d’un seul cristal du produit d’addition de N,N-diméthyl-acétamide. Des essais entrepris en vue d’isoler un 10 cristal unique du composé pratiquement pur suivant l’invention à partir d’un seul cristal du produit d’addition de N}N-diméthy1acétamide ont abouti à une agglomération de microcristallites dont le diagramme de diffraction radiographique de poudre est représenté en 15 figure 6.
Le cis-dichloro-trans—dihydroxy-bis(iso— propylamine)Pt(IV) pratiquement pur peut être administré pratiquement de la même manière que celle décrite dans le brevet britannique 1.578.323 concernant le pro-20 duit d’addition de peroxyde d’hydrogène de la technique antérieure.
Claims (4)
1. Composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure, caractérisé en ce qu'il possède la structure suivante :
5 OH ciw nh2ch(ch3)2 ^Pt^ ci^^l N^vnh2ch(ch3)2 OH 10 2* Procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure et possédant la structure suivante : OH ci. ^^nh2ch(ch3)2 15 ci""^ Vv^nh2ch(ch3)2 OH caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à faire réagir le cis-dichloro—di(isopropyla-20 mine)platine(il) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre ce produit dans du N,N-diméthyl-acétamide, isoler le produit obtenu comprenant un produit d'addition 1:1 de ce composé avec le N,N-diméthyl-acétamide, puis éliminer ce Ν,Ν-diméthylacêtamide sous 25 vide à une température inférieure à 80°C·
3· Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on élimine le N,N-diméthylacétamide sous vide à une température inférieure à 50°C#
4· Composition caractérisée en ce qu'elle 30 comprend un produit d'addition 1:1 de cis—dichloro— trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platine(lV) avec du diméthyla cét ami de ·
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