CH651840A5 - Compose de coordination du platine et procede de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des compositions contenant du platine et, plus particulièrement, des compositions utiles pour le traitement chimiothérapeutique du cancer ou des néoplasmes malins.
Dans le brevet britannique N° 1578323, on décrit et revendique une composition comprenant un composé de coordination du platine possédant la structure suivante:
OH
z
Pt
OH
où X et Y sont des groupes halogénoïdes identiques ou différents mais représentant, de préférence, tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent représenter un autre halogénure ou pseudo-halogénure, par exemple un cyanate, un thiocyanate et un azide, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée coordonnés avec Pt par l'intermédiaire de leurs atomes d'azote.
Dans ce brevet britannique, on décrit et revendique également une composition pour le traitement du cancer ou d'un néoplasme malin, cette composition comprenant un composé de coordination du platine possédant la structure suivante:
où X et Y représentent des groupes halogénoïdes identiques ou différents mais, de préférence, ils représentent tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent également représenter un autre halogénure ou un pseudo-halogénure, par exemple un cyanure, un 5 cyanate, un thiocyanate ou un azide ou encore d'autres groupes semblables, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée ou des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée C-substitués et coordonnés avec Pt par l'intermédiaire de leurs atomes d'azote, io chacun d'eux répondant à la formule générale:
C„R2„+,NH2
dans laquelle n peut varier de 3 à 9, tandis que tous les groupes R sont identiques ou différents et représentent tous, de préférence, un is atome d'hydrogène, cependant qu'ils peuvent également être choisis parmi la classe comprenant l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle, aryle, alcaryle, et aralkyle, les atomes d'halogènes, les pseudo-halogènes, les groupes hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amido et amino, les groupes d'acides sulfoniques, de sels d'acides sulfoniques, 20 d'acides carboxyliques et de sels d'acides carboxyliques, de même que les groupes alkyle, aryle, alcaryle et aralkyle substitués.
De préférence, le platine est présent sous forme de Pt4+, formant ainsi un complexe neutre avec deux coordinats hydroxy et deux coordinats halogénures.
75 - - Bien que des groupes R autres que l'atome d'hydrogène ne soient normalement pas préférés, on peut les utiliser et ils peuvent comprendre des groupes alkyle inférieurs tels que le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou un groupe solubilisant tel qu'un groupe d'acide sulfonique. Des groupes solubilisants tels que les groupes d'acides 30 carboxyliques, d'acides sulfoniques et de leurs sels, par exemple les sels de sodium, de potassium ou de lithium, sont parfois appropriés comme substituants lorsque les conditions cliniques exigent une haute solubilité.
Tout au long de la spécification et des revendications du brevet 35 britannique précité, l'expression halogénoïde est utilisée pour désigner un halogénure (un chlorure, un bromure, tin iodure ou un fluorure) ou un pseudo-halogénure tel qu'un cyanure, un cyanate, un thiocyanate ou un azide.
Parmi les composés aminés appropriés à chaîne ramifiée que l'on 40 peut utiliser pour les groupes A et B, il y a l'isopropylamine, l'iso-butylamine, l'isoamylamine et le 2-aminohexane.
Un composé particulier rentrant dans le cadre des revendications du brevet britannique N° 1578323 est celui dans lequel les radicaux A et B de la formule générale représentent tous deux l'isopropyl-45 amine, tandis que X et Y représentent tous deux un chlorure, le complexe ainsi obtenu étant, dès lors, le complexe de cisdichloro-transdihydroxybis(isopropylàmine)platine(IV). Le procédé de préparation décrit dans la spécification de ce brevet comprend les étapes consistant à chauffer une bouillie du complexe correspondant de 50 cisdiaminodichloroplatine(II) avec une solution de peroxyde d'hydrogène, porter à l'ébullition pendant 0,5 h jusqu'à l'apparition d'une couleur jaune, refroidir, filtrer, laver le résidu avec de l'eau et de l'éther, puis sécher à l'air. On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange de solvants constitué d'eau et de peroxyde d'hydro-55 gène, puis on le sèche sous vide. D'après les résultats de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption des rayons infrarouges et de la cristallographie radiographique d'un seul cristal, on lui attribue la formule de l'hydrate correspondant 1:1.
Des travaux ultérieurs ont démontré que le complexe préparé et 60 recristallisé comme décrit ci-dessus existait, en fait, sous la forme d'un produit d'addition avec du peroxyde d'hydrogène dans un rapport de 2 molécules du complexe pour 1 molécule de H202, mais on considère que la présence du peroxyde d'hydrogène est désavantageuse du point de vue pharmacologique. Toutefois, des essais en-65 trepris en vue d'éliminer le peroxyde d'hydrogène par des moyens physiques ont invariablement échoué par suite de la décomposition du complexe donnant lieu à une perte des coordinats hydroxy. En conséquence, jusqu'à présent, on a considéré qu'il était impossible
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de préparer et d'isoler le complexe sous une forme pratiquement pure, c'est-à-dire sans quantités décelables de peroxyde d'hydrogène ou d'autres molécules de solvatation.
A présent, la titulaire a trouvé qu'après tout le complexe pouvait être préparé sous une forme pratiquement pure.
En conséquence, suivant l'invention, on obtient un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et ayant la structure suivante:
OH
cl\ | .nh2ch(ch3)2
Pt
Cl-^j ^Sv^NH2CH(CH3)2
OH
Le composé suivant la présente invention est utile pour le traitement chimiothérapeutique du cancer ou des néoplasmes malins.
L'invention englobe également un procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et possédant la structure suivante:
OH
Cl. I ^^NII2ch(CH3 ) 2 Cl-" I nh2 ÇH ( CH3 ) 2
OH
ce procédé comprenant les étapes consistant à faire réagir le complexe de cisdichlorodi(isopropylamine)platine(II) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre le N,N-diméthylacétamide, isoler le produit obtenu qui est un produit d'addition 1:1 de ce composé avec le N,N-diméthylacétamide, puis éliminer le N,N-diméthylacétamide sous vide à une température inférieure à 80° C, de préférence inférieure à 50° C.
On a trouvé que l'utilisation de diméthylacétamide dans le procédé de l'invention en vue d'obtenir le produit d'addition intermédiaire 1:1 permettait d'éliminer efficacement le peroxyde d'hydrogène lorsque des recristallisations directes effectuées en utilisant des solvants à usage général ont échoué. Comme on l'a indiqué ci-dessus, l'eau est inefficace; il en est de même en ce qui concerne le méthanol, en dépit de l'important excès numérique de molécules de solvant comparativement aux molécules de peroxyde d'hydrogène alors que l'on aurait dû s'attendre que l'un ou l'autre de ces solvants serait approprié en raison de leur polarité et de leur miscibilité avec le peroxyde d'hydrogène.
Le produit d'addition intermédiaire 1:1 de cisdichlorotrans-dihydroxybis(isopropylamine)platine(IV) avec le diméthylacétamide est lui-même une nouvelle composition qui peut être isolée et caractérisée, cette composition étant également stable.
On décrira à présent des formes de réalisation de l'invention en se référant à l'exemple de préparation ci-après qui se rapporte: a) à la préparation du complexe brut de cisdichlorotransdihydroxybis-(isopropylamine) Pt(IV), et b) à la préparation du produit d'addition intermédiaire avec le diméthylacétamide en isolant ultérieurement le produit pratiquement pur.
Exemple:
a) Préparation du produit brut
On forme une bouillie de 26,8 g de cis-Pt(i-C3H7NH2)2Cl2 recristallisé dans 50 ml d'eau chaude et, tout en agitant, on ajoute 100 ml (100 volumes) de peroxyde d'hydrogène aqueux. On fait bouillir la bouillie pendant 'A h jusqu'à ce qu'une couleur jaune apparaisse, après quoi on refroidit et on filtre. On lave le résidu av ec de l'eau, puis avec de l'éther et ensuite on le sèche à l'air. Le rendement est de 10,5 g (35%).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 16,55 H 4,87 N6,43 011,03 Cl 16,28% Trouvé: C 16,59 H 4,90 N 6,48 0 10,80 Cl 16,20%
Au spectre d'absorption des rayons infrarouges, l'absorption nette du groupe hydroxy (v O—H) a lieu à 3515 cm-1.
b) Préparation du produit d'addition et isolation du produit pratiquement pur
On dissout 11 g du produit brut préparé comme décrit ci-dessus dans environ 11 de N,N-diméthylacétamide et on filtre la solution ainsi obtenue à travers une fritte de verre (porosité: 4) afin d'éliminer la matière insoluble éventuellement présente. Ensuite, on refroidit la solution à 5° C pendant 2 h, on l'ensemence pour éviter une sursaturation et on la conserve à —10° C pendant plusieurs jours. Par filtration, on sépare les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éther et on les sèche.
L'élimination du N,N-diméthylacétamide en vue d'obtenir un produit pratiquement pur est effectuée en chauffant les cristaux à une température de 50° C ou moins sous une pression de 0,1 Torr pendant plusieurs jours ou jusqu'à ce que l'absence du N,N-di-méthylacétamide soit confirmée par l'analyse gravimétrique thermique et/ou par Chromatographie gaz/liquide.
L'étape de dissolution du produit brut obtenu sous a ci-dessus dans le N,N-diméthylacétamide peut être effectuée à la température ambiante, mais il est préférable d'adopter une température légèrement élevée, c'est-à-dire une température ne dépassant pas environ 40° C.
Des étapes facultatives supplémentaires de purification englobent la recristallisation du produit brut (étape a) dans une solution diluée de peroxyde d'hydrogène, cette étape étant suivie d'un séchage à une température d'environ 50° C sous vide, puis la filtration de la solution de N,N-diméthylacétamide (étape b ci-dessus) à travers un lit de gel de silice (70-230 mailles) pour éliminer les espèces de poly-hydroxyplatine éventuellement présentes.
Les résultats analytiques pour la caractérisation du produit d'addition de peroxyde d'hydrogène suivant la technique antérieure, de même que pour la caractérisation du composé suivant l'invention et du produit d'addition de N,N-diméthylacétamide, sont décrits ci-après et illustrés dans les dessins annexés dans lesquels:
la fig. 1 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges d'un produit d'addition de peroxyde d'hydrogène suivant la technique antérieure;
la fig. 2 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges du nouveau produit d'addition de diméthylacétamide;
la fig. 3 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges du composé suivant l'invention;
la fig. 4 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du produit d'addition de peroxyde d'hydrogène suivant la technique antérieure;
la fig. 5 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du nouveau produit d'addition de N,N-diméthylacétamide;
la fig. 6 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du composé suivant l'invention;
la fig. 7 représente des chromatogrammes de différents composés;
la fig. 8 représente les résultats de l'analyse gravimétrique thermique de différents composés;
la fig. 9 est une vue stéréoscopique du produit d'addition de N,N-diméthylacétamide.
Dans la description détaillée ci-après, on prépare le eis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(iPrNH2)2], c'est-à-dire le composé suivant l'invention, sous forme de charges individuelles A, B, C que l'on mélange ensuite convenablement ensemble pour obtenir une charge composite X. Les résultats analytiques sont les suivants:
Forme physique: poudre jaune (pour toutes les charges).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges: voir fig. 1 à 3.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 840
4
Analyse élémentaire:
Charge
C
H
N
O
Cl
Pt
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
A
17,27
4,84
6,79
8,20
16,58
46,43
B
17,26
4,87
6,76
7,88
16,85
46,47
C
17,17
4,80
6,76
7,80
16,86
46,45
X
17,13
4,81
6,71
7,75
16,81
46,45
Théorie
17,23
4,82
6,70
7,65
16,95
46,65
Chromatographie liquide sous haute pression (dosage en masse) : pureté (%)
Charge
A
97,31
B
100,17
C
97,63
X
98,27
Teneurs en impuretés:
Charge
% en poids indice de peroxyde
N,N-diméthyl-acétamide
A
0,05
<0,06
B
0,03
<0,09
C
0,05
0,15
X
0,06
0,024
Teneur en humidité: < 0,25% en poids (pour toutes les charges) par analyse thermogravimétrique.
En se référant à présent aux dessins annexés, les fig. 1, 2 et 3 montrent les spectres d'absorption des rayons infrarouges de différents composés, la caractéristique la plus remarquable étant les différents diagrammes d'absorption nette du groupe OH dans la région de 3500 cm"1, ce qui indique que le produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure, le nouveau produit d'addition de N,N-diméthylacétamide et le composé suivant l'invention sous forme pratiquement pure, sont tous des composés pouvant être caractérisés et isolés séparément. En examinant les fig. 4, 5 et 6, on aboutit à la même conclusion, l'évidence apparaissant, dans ce cas, dans les diagrammes de diffraction radiographique de poudre. Dans 5 chaque figure, on donne l'angle 2 0, de même que la séparation des plans en angströms.
La fig. 7 montre les quantités de N,N-diméthylacêtamide présentes dans les charges A, B, C et X, ces quantités étant mesurées par Chromatographie gaz/liquide.
i" Pour un intervalle donné, une réponse semblable dans la charge A, B, C ou X comparativement à l'étalon représenterait une concentration en N,N-dimêthylacétamide d'environ 1 % en poids.
Sur la fig. 8, qui illustre les résultats de l'analyse gravimétrique thermique de différents composés, les légendes ont les significations 15 suivantes: la ligne 1 se rapporte à un composé d'un produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure; la ligne 2 se rapporte à un nouveau composé de produit d'addition de N,N-diméthylacétamide; la ligne 3 se rapporte à un composé suivant l'invention.
20 Pour faciliter la présentation, les tracés ont été déplacés arbitrairement sur l'axe des % en poids.
On constate que la ligne 1 indique une plus forte perte de poids à environ 160° C, suite à la perte de groupes trans-OH et de H202, tandis que les lignes 2 et 3 indiquent pratiquement la même perte de 25 poids à cette température, suite à la perte des groupes trans-OH uniquement. Dans la ligne 2, la saillie inclinée jusqu'à une température d'environ 150° C représente la perte de N,N-diméthylacétamide, tandis que l'on peut ensuite constater que les composés représentés par les lignes 2 et 3 sont pratiquement identiques.
30 La vue stéréoscopique de la fig. 9 a été établie d'après l'étude cristallographique aux rayons X d'un seul cristal du produit d'addition de N,N-diméthylacétamide. Des essais entrepris en vue d'isoler un cristal unique du composé pratiquement pur suivant l'invention à partir d'un seul cristal du produit d'addition de N,N-diméthylacét-35 amide ont abouti à une agglomération de microcristallites dont le diagramme de diffraction radiographique de poudre est représenté en fig. 6.
Le cisdichlorotransdihydroxybis(isopropylamine)Pt(IV) pratiquement pur peut être administré pratiquement de la même manière 40 que celle décrite dans le brevet britannique N° 1578323 concernant le produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure.
R
9 feuilles dessins
Claims (3)
1. Composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure, caractérisé en ce qu'il possède la structure suivante:
NH2CH(CH3)2
NHLCH(CH-)
3 2
2. Procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure et possédant la structure suivante:
NH,-CH(GH.)
3 2
nh9çh(ch0)
3'2
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à faire réagir le cisdichlorodi(isopropylamine)platine(ll) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre ce produit dans du N,N-diméthylacétamide, isoler le produit obtenu comprenant un produit d'addition 1:1 de ce composé avec le N,N-diméthylacétamide, puis éliminer ce N,N-dimêthylacétamide sous vide à une température inférieure à 80" C.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on élimine le N,N-diméthylacétamide sous vide à une température inférieure à 50° C.
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