CH615171A5

CH615171A5 -

Info

Publication number: CH615171A5
Application number: CH1551875A
Authority: CH
Inventors: Roger Charles Brown; Richard Hazard; John Mann
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-11-30
Filing date: 1975-11-28
Publication date: 1980-01-15
Also published as: NO754040L; AR215120A1; IE42068B1; NL7513918A; CH618977A5; FR2292468A1; DK535175A; CA1065329A; SE420835B; AR219058A1; IL60824A0; NO145982C; IT1059533B; SE7513446L; NZ179392A; ATA900675A; NO145982B; BR7507936A; HU175915B; DD124735A5

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule:

(I)

où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy de 2 à 6 atomes de carbone, alkényloxy de 2 à 6 atomes de carbone, nitro, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou hydroxyalkoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou bien un radical de formule —NR1R2; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne (—CH2)4—, — CH=CH—CH=CH — ou — 0(CH2)3—, chacune des chaînes portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, cependant que le dernier symbole X ou Z représente un atome d'halogène ou un radical alkényle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement phénylé ou bien un radical alkyle à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, de 1 à 9 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène ou oxygène de fonction carbonyle ou radicaux hydroxyle, phényle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne portant un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le dernier symbole X ou Z peut représenter un atome d'hydrogène; et chacun des symboles R1 et R2, identiques ou différents, représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Suivant l'invention, ou prépare les composés de formule I, éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables par le procédé suivant: on cyclise un composé de formule:

(II)

où R3, R5, X, Y et Z ont les significations indiquées précédemment; A représente — OM ou un atome d'halogène; D représente un radical —COOM ou un radical hydrolysable en radical —COOM ou un radical oxydable en radical — COOH, M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, puis, si nécessaire, on hydrolyse ou oxyde le radical D respectivement en un radical — COOM ou COOH, et/ou on convertit les composés de formule I en des sels pharmaceutiquement acceptables.

Lorsque, dans la formule, A représente un radical — OM, il est possible de réaliser la cyclisation par chauffage ou dans un milieu basique ou neutre. Il est cependant préférable d'assurer la cyclisation en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, comme l'éthanol. La réaction peut être menée à une température d'environ 20 à 150° C. Le radical D est de préférence un radical ester, par exemple un alcanol inférieur. Lorsque, dans la formule, A représente un atome d'halogène, la cyclisation peut être assurée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction et de préférence dans un solvant polaire à haut point d'ébullition, comme la pyridine, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide. La réaction est de préférence menée en présence d'une base forte, comme un hydrure de métal alcalin, par exemple de sodium. La réaction est de préférence exécutée à une température d'environ 80 à 200° C en 35 l'absence d'oxygène libre, par exemple dans une atmosphère inerte, comme une atmosphère d'azote.

Lorsque le radical D est un radical ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile, il peut être hydrolysé en un radical carboxyle. 40 L'hydrolyse peut être menée suivant les techniques classiques, par exemple en milieu modérément basique, notamment en présence de carbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou de bicarbonate de sodium, ou bien en milieu acide, notamment dans un mélange de dioxanne aqueux et d'acide chlorhydrique ou dans du bromure 45 d'hydrogène dans l'acide acétique. L'hydrolyse peut être menée à une température d'environ 25 à 120° C suivant la nature des composés utilisés. En variante, le radical D peut être un radical alkyle, par exemple un radical alkyle inférieur comme méthyle, un radical hydroxyméthyle, un radical aralkényle, par exemple styryle, 50 un radical acyle, par exemple alkanoyle inférieur comme acétyle, ou radical formyle. L'oxydation peut être menée suivant les techniques classiques qui ne modifient par ailleurs pas la molécule dans une mesure suffisante pour rendre antiéconomique le rendement en produit recherché et ainsi un radical alkyle ou hydroxyméthyle 55 peut être oxydé au moyen de dioxyde de sélénium, par exemple au reflux dans le dioxanne aqueux, ou bien il est possible de prendre de l'acide chromique, par exemple au reflux dans l'acide acétique aqueux. Les radicaux aralkényle peuvent être oxydés, par exemple, au moyen de permanganate de potassium neutre ou alcalin dans 60 de l'éthanol aqueux, cependant que les radicaux acyle peuvent être oxydés au moyen, par exemple, d'acide chromique ou d'un hypo-chlorite aqueux tel que l'hypochlorite de sodium. Le radical formyle peut être oxydé au moyen, par exemple, d'acide chromique ou d'oxyde d'argent.

65 Les composés de formule II où D représente un radical COR" dans lequel R" est un radical OM ou un radical hydrolysable en radical OM peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule:

615 171

Z

où R3, R5, X, Y, Z et M ont les significations indiquées ci-dessus et Hai représente un atome d'halogène, avec un composé de formule :

R'CZ-CZR" (XVI)

où R" a la signification indiquée précédemment, R' représente un substituant labile convenable comme un atome d'halogène ou un radical alkoxy, amino, alkylamino, amino substitué, par exemple arylsulfonylamino, ou alkylamino substitué, réactif à l'égard du carbanion correspondant au radical —COCH2R3 du composé de formule XV et chacun des symboles Z représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle ou bien l'un des symboles Z peut représenter deux atomes d'halogène et l'autre un atome d'oxygène de fonction carbonyle, et, si la chose est nécessaire, par hydrolyse du composé résultant en un composé de formule II. Les composés préférés de formule XVI sont les Oxalates de dialkyle, comme l'oxalate de diéthyle.

Les composés de formule I et les intermédiaires pour leur obtention peuvent être isolés des mélanges de réaction suivant les techniques classiques.

Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables formés avec le radical acide carboxylique en position 2. Des sels convenables sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium et de lithium, et de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, ainsi que les sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple avec l'hydroxylamine, avec des alkyl-amines inférieures comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les alkylamines hydroxylées telles que la tris(hydroxyméthyl)méthylamine ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine. Des esters convenables sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples, comme l'ester éthylique, les esters issus d'alcools à radicaux basiques, comme des di(alkyl inférieur)aminoalkanols tels que l'ester P-(diéthylamino)-éthylique et les esters acyloxyalkyliques, comme les esters (acyloxy inférieurXalkylique inférieur) tels que l'ester pivaloyloxyméthylique ou bien les bisesters issus d'un composé dihydroxylé comme un éther di(hydroxyalkylique inférieur) tel que l'ester bi-2-oxa-propane-1,3-diylique. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des esters basiques ainsi que des composés dans la formule desquels R5 représente un radical — NR1R2, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le maléate ou le fumarate, conviennent également. Les esters peuvent être obtenus suivant les techniques classiques, par exemple par estérification, transestérification ou réaction de l'acide, éventuellement salifié, avec un composé convenable contenant un substituant fort labile. Les amides peuvent, par exemple, être non substitués ou être des mono-alkylamides ou dialkylamides dont le ou les radicaux alkyle comptent 1 à 6 atomes de carbone et peuvent s'obtenir suivant des techniques classiques, par exemple par réaction d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac ou une amine convenable.

Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ont d'utiles activités pharmacologiques chez les animaux et en particulier inhibent le dégagement et/ou l'effet de médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps avec un antigène spécifique, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais N° 1292601). L'administration préalable des nouveaux composés inhibe les modifications tant subjectives qu'objectives résultant de l'inhalation de l'antigène spécifique par des sujets sensibilisés. Ainsi, les nouveaux composés sont indiqués pour le traitement de l'asthme, comme l'asthme allergique. Les nouveaux composés conviennent de plus pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque, pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence. Les nouveaux composés peuvent en outre être utiles pour le traitement d'autres états dont sont responsables des réactions entre un antigène et un anticorps, par exemple le rhume des foins, certaines maladies de l'œil telles que le trachome, l'allergie alimentaire, par exemple l'urticaire et l'eczéma atopique et les allergies gastrointestinales spécialement chez l'enfant, par exemple l'allergie au lait.

Aux fins ci-dessus, la dose administrée dépend de manière évidente de la nature du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement appliqué. Cependant, en règle générale, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à raison de 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps lors de l'essai mentionné à l'exemple 27 du brevet anglais N° 1292601. Pour l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est de 1 à 3500 mg, et de préférence de 1 à 3000 mg, et plus avantageusement de 1 à 600 mg pouvant se répartir de 1 à 6 prises ou s'administrer sous une forme à dégagement étalé. Ainsi, des formes unitaires dosées convenant pour l'administration par inhalation ou par l'œsophage comprennent 0,17 à 600 mg, et de préférence 0,17 à 500 mg, et plus avantageusement 0,17 à 100 mg du composé, de préférence en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables offrent l'avantage d'être plus efficaces lors de certains essais pharmacologiques ou d'être plus aisément absorbés (comme on peut le mettre en évidence par la teneur dans le plasma ou par le rapport de l'activité des composés lors de l'administration par l'intestin et par voie intraveineuse dans l'essai mentionné à l'exemple 27 du brevet anglais N° 1292601) ou bien d'avoir une action plus longue, comme le montre la mesure de la demi-vie dans le plasma, ou encore d'être plus actifs lors de l'administration par l'œsophage que les composés de structure semblable à celle des composés de formule I.

De préférence, dans la formule I, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, comme un radical méthyle ou propyle; R5 représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, ou bien un radical hydroxyle, un radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, comme méthoxy ou propoxy, un radical acétoxy, un radical allyloxy, un radical nitro, un radical amino, un radical monoalkylamino ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle comptent 1 à 4 atomes de carbone, comme diméthylamino ou monoéthylamino, un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes.de carbone, comme méthyle, un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme hydroxyméthyle, ou un radical hydroxyalkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, comme 2-hydroxypropoxy; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z et plus spécialement ceux représentés par X et Y forment une chaîne -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2CH2CH2-ou bien une telle chaîne portant un ou deux radicaux méthyle ou éthyle, cependant que l'autre des substituants X et Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle en chaîne droite, ramifiée ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, comme éthyle, n-propyle, n-hexyle, cyclohexylméthyle ou cyclopentylméthyle, un radical allyle ou hex-l-ényle, un radical monohydroxyalkyle ou dihydroxy-alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme 2-hydroxypropyle, un radical chloroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme chloro-propyle, un radical chlorohydroxyalkyie de 1 à 4 atomes de carbone, comme chlorohydroxypropyle, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de

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carbone à substituant oxo, comme formyle, propionyle ou 3-oxobutyle, un radical phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, comme benzyle ou phényléthyle, un radical styryle ou un radical (alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone) (alkyle de 1 à 4 atomes de carbone) comme éthoxyméthyle.

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R3 représente l'atome d'hydrogène, R5 représente l'atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical hydroxyle, amino, monoalkylamino, dialkylamino ou alkoxy et X ou Z ne faisant pas partie d'une chaîne représente le radical propyle, cependant que deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne — (CHî)*— ou —CH=CH—CH=CH —.

Des composés spécialement préférés sont les composés de formule I où R5 représente l'atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical hydroxyle, amino, diméthylamino, éthylamino ou méthoxy.

La titulaire préfère les composés de formule I à l'état d'acide libre.

Un groupe spécifique de composés comprend les composés de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, R5 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyle, X et Y forment ensemble une chaîne —(CH2)4— et Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkényle. Un autre groupe spécifique de composés comprend les composés de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, nitro ou —NR'R2, X et Y forment ensemble une chaîne — (CH2V— et Z représente un radical alkyle ou alkényle.

Certains des composés de formule I sont asymétriques et peuvent donc exister sous la forme de deux isomères optiques ou davantage ou bien sous la forme d'un racémique ou d'un autre mélange de ces isomères. Les divers isomères optiques peuvent être dédoublés en tout ou partie suivant les techniques classiques, par exemple par formation d'un sel avec une base optiquement active comme la quinchonidine, par cristallisation fractionnée du sel et régénération de l'acide libre.

L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont données en °C.

Exemple 1 :

Acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-[2,3-ti]-

pyranne-2-carboxylique a) 6-Acétyl-7-allyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène

On agite à la température ambiante pendant 24 h un mélange de 2,0 g de 6-acétyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, de 1,7 g de bromure d'allyle, de 2,2 g de carbonate de potassium anhydre et de 50 ml de N,N-diméthylformamide. On verse alors le mélange dans 400 ml d'eau et de glace et on agite le tout. On sépare par filtra-tion le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir sous la forme d'une poudre de couleur blanc cassé 2,38 g de 6-acétyl-7-allyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 62-63°.

b) 7-Acétyl-5-allyl-6-hydroxy-l ,2,3,4-tétrahydronaphtalène

On chauffe 60,2 g du produit obtenu en a) dans un bain de sable fluidisé à 140-200° pendant 1 h, puis on poursuit le chauffage à 200° pendant 7 h. On laisse refroidir le produit, puis on recueille sous la forme d'une huile brune 58,6 g de 7-acétyl-5-allyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

c) 7-Acétyl-6-hydroxy-5-propyl-l ,2,3,4-tétrahydronaphtalène

On ajoute 9 g de charbon palladié à 5% comme catalyseur à une solution de 115 g du produit obtenu en b) dans 500 ml d'éthanol. On agite le mélange en présence d'hydrogène sous une surpression de 0,28 à 0,35 kg/cm2 à la température ambiante pendant 1 h. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat, puis on refroidit le concentré. On sépare par filtration le solide précipité qu'on sèche pour obtenir 96 g de 7-acétyl-6-hydroxy-5-propyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 52-53°.

d) 6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol, préparée à partir de 89,3 g de sodium et de 2,71 d'éthanol, on ajoute une solution de 180 g du produit obtenu en c) et de 283 g d'oxalate de diéthyle dans 500 ml d'éthanol. On agite le mélange qu'on chauffe au reflux pendant 4 h, puis, après refroidissement, on le verse dans un mélange agité de 500 ml d'acide chlorhydrique concentré, de 101 d'eau et de 1,51 de chloroforme. On sépare la phase chloro-formique et on la mélange avec les 1500 ml de la liqueur chloro-formique obtenue par lavage de la phase aqueuse. On lave la solution chloroformique à l'eau, puis on l'évaporé pour obtenir une huile brune. On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de cette huile dans 11 d'éthanol contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après concentration et refroidissement, on obtient un précipité. On sépare ce précipité par filtration et on recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 202 g de 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 98-99,5°.

e) 6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate de sodium

On chauffe au reflux pendant 90 mn un mélange de 9,5 g du produit obtenu en d) et de 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml de méthanol et 100 ml d'eau. On évapore le mélange et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau. On filtre la solution et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique et on isole par filtration l'acide précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour en recueillir 8,2 g sous la forme d'un solide blanc qu'on dissout alors dans une solution de 2,37 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On filtre la solution, on évapore le filtrat jusqu'à un petit volume et on dilue le concentré avec de l'acétone. On induit la cristallisation de la solution par refroidissement et grattage pour obtenir, sous la forme d'une poudre blanche, 4,9 g de 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo- 10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate de sodium.

f) Acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylique

On acidifie une solution de 0,3 g du produit obtenu en e) dans 25 ml d'eau avec de l'acide chlorhydrique 2N. On isole par filtration l'acide organique précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,24 g du composé recherché sous forme d'un solide blanc fondant à 245-248°.

Exemple 2:

6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-

pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A une solution agitée de 5,75 g du produit de l'exemple le) et de 7,3 g d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éther de pétrole bouillant de 60 à 80°, on ajoute par fractions en 2 mn 2,5 g d'une suspension à 50% en poids d'hydrure de sodium dans de l'huile. Au terme de l'effervescence, on agite le mélange qu'on chauffe au reflux pendant 10 mn, puis on le refroidit et on y ajoute une solution de chlorure d'hydrogène dans 35 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 mn, puis on le refroidit, on le dilue avec du chloroforme et on en sépare le chlorure de sodium par filtration. On évapore le filtrat et on extrait le résidu dans de l'éther de pétrole bouillant de 40 à 60° à l'ébullition. On filtre l'extrait dans l'éther de pétrole, on concentre le filtrat et on le refroidit pour assurer la cristallisation. On sépare par filtration le produit qu'on recueille sous la forme d'un solide de couleur crème et qu'on identifie, par spectroscopie de masse, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et Chromatographie en couche mince, comme étant le composé recherché obtenu à raison de 6,0 g et fondant à 98-99,5°.

Exemple 3:

6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[_2,3-b~]-

pyranne-2-carboxylate d'éthyle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

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a) 10-Allyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 58,6 g du produit de l'exemple lb), on ajoute 29,4 g de sodium et 93,1 g d'oxalate de diéthyle dans 11 d'éthanol dans les conditions indiquées à l'exemple ld) pour obtenir 50,2 g de 10-ally 1-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 98-101°.

b) 6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A une solution de 20 g du produit obtenu en a) dans 120 ml d'éthanol, on ajoute 100 mg de charbon palladié à 5% et on agite le tout en atmosphère d'hydrogène sous une pression de 3,2 kg/cm2 pendant 2 h à la température ambiante. On isole ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On fait se solidifier le résidu par trituration en présence d'un peu d'éther diéthylique, puis on cristallise le solide à deux reprises dans l'éthanol aqueux pour obtenir, sous forme de cristaux blancs, 10 g de 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 98-99,5°.

c) Acide 10-allyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

On chauffe au reflux pendant 1 h 6,6 g du produit obtenu en a) et 1,78 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml de méthanol. On filtre la solution chaude et on évapore le filtrat pour obtenir un solide blanc qu'on reprend dans l'eau. On acidifie la solution résultante à l'acide chlorhydrique concentré et on isole par filtration le solide blanc qu'on lave soigneusement à l'eau froide. Par séchage dans l'étuve à vide, on obtient 6,0 g (100%) du composé recherché modérément pur sous la forme d'une poudre de couleur blanc cassé fondant à 235-237°. On obtient un échantillon pur du composé sous forme de cristaux de couleur crème après deux recristallisations dans l'isopropanol, au terme desquelles on isole 4,7 g (79%) du composé fondant à 238-240°.

d) 10-Allyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-\2,3-b~]-pyranne-2-carboxylate de sodium

On convertit 3,0 g du produit obtenu en c) en 2,9 g du sel de sodium comme décrit à l'exemple 5h).

Exemple 4:

Acide 10-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique a) 7-Acétyl-5-bromo-l ,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxynaphtalène

On refroidit à —10° un mélange de 8,15 g de chlorure d'aluminium et de 4,75 g de 7-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-naphtalène dans 250 ml de dichlorométhane. On ajoute alors en 1 h sous agitation constante une solution de 6 g de brome dans 150 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante durant la nuit, puis on ajoute 400 ml d'acide chlorhydrique dilué et on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir une huile qui se solidifie au refroidissement pour donner 5,3 g (79%) de 7-acétyl-5-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxynaphtalène fondant à 127-130°.

b) 10-Bromo-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 5,3 g du produit obtenu en a), on ajoute 2,3 g de sodium et 7,3 g d'oxalate de diéthyle dans les conditions de l'exemple ld) pour obtenir 5,0 g (72%) de l'ester recherché fondant à 130-132°.

c) Acide 10-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

On convertit 4,2 g de l'ester obtenu en b) en 3,2 g (83 %) de l'acide carboxylique correspondant fondant à 188-191° comme décrit à l'exemple 5b).

d) 10-Bromo-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate de sodium

On convertit 2,8 g de l'acide obtenu en c) en 2,7 g (89%) du sel de sodium correspondant comme décrit à l'exemple 5h).

Exemple 5 :

Acide 6,7,8,9-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique a) 5,6,7,8-Tétrahydro-2-propionoxynaphtalène

A une solution agitée de 44,5 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2-hydroxy-naphtalène dans 200 ml de pyridine sèche, on ajoute 45,6 g d'anhydride propionique. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2 h, on le laisse reposer jusqu'au lendemain, puis on le verse dans de l'acide chlorhydrique 5N sous agitation et on extrait le tout au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec de l'acide chlorhydrique IN et avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 61 g du produit recherché sous la forme d'une huile brun pâle.

b) 5,6,7,8-Tétrahydro-2-hydroxy-3-propionylnaphtalène

A un mélange de 120 g de chlorure d'aluminium et de 52,6 g de chlorure de sodium à 160°, on ajoute en 10 mn 60 g du produit obtenu en a). On chauffe alors le mélange à 180° pendant 30 mn, puis on le refroidit et on le verse sur de la glace. On extrait le précipité à l'éther et on filtre l'extrait, puis on évapore le filtrat. On cristallise à deux reprises le résidu dans l'éther de pétrole bouillant de 40 à 60° pour obtenir 14,5 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2-hydroxy-3-pro-pionylnaphtalène sous la forme d'un solide brun pâle fondant à 57-58°.

c) 2-Allyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-3-propionylnaphtalène

A 14,5 g du produit obtenu en b), on ajoute 11,5 g de bromure d'allyle dans les conditions de l'exemple la) pour obtenir 18,8 g du composé recherché sous la forme d'une huile brun pâle dont la structure est confirmée par spectroscopie de masse et spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.

d) l-Allyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-hydroxy-3-propionyl-naphtalène

On soumet 18 g du produit obtenu en c) à une transposition thermique pour obtenir 17 g du composé recherché, comme décrit à l'exemple lb).

e) 10-Allyl-6,7,8,9-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 17 g du produit obtenu en d), on ajoute 8 g de sodium et 25,5 g d'oxalate de diéthyle dans les conditions de l'exemple ld) pour obtenir 16 g de l'ester recherché sous la forme d'une huile brun pâle qu'on caractérise par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.

f 6,7,8,9-Tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyratine-2-carboxylate d'éthyle

On hydrogène 16 g du produit obtenu en e) sur du charbon palladié comme catalyseur dans les conditions de l'exemple 3b) pour obtenir 16,2 g de l'ester recherché sous la forme d'un solide brun à bas point de fusion.

g) Acide 6,7,8,9-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylique

On chauffe et on agite au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 16,2 g du produit obtenu en f), de 80 ml d'acide acétique glacial et de 20 ml d'acide chlorhydrique 5N, puis on évapore le mélange. On extrait le résidu au bicarbonate de sodium aqueux, puis on filtre l'extrait et on acidifie le filtrat. Par décantation, on isole le

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précipité qu'on triture dans de l'eau, puis qu'on sèche, après quoi on le triture dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60°. Il se forme ainsi un résidu de 3,5 g d'acide 6,7,8,9-tétra-hydro-3-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique sous la forme d'un solide insoluble de couleur blanc cassé fondant à 162-164°.

h) 6,7,8,9-Tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-[2,3-b\-pyranne-2-carboxylate de sodium

On ajoute une solution de 0,78 g de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau à 2,8 g du produit obtenu en g). On filtre la solution, puis on évapore le filtrat jusqu'à un petit volume et on dilue le concentré à l'acétone. La cristallisation commence et on isole par filtration les cristaux résultants pour obtenir 2,65 g du sel de sodium recherché sous la forme d'un solide blanc cassé.

Exemple 6:

Acide 7,8-dihydro-4-oxo-l 0-propyl-4H,6H-benzo-

\_1,2-b:5,4-b'^-dipyranne-2-carboxylique a) 6-Acétyl-2,3-dihydro-7-allyloxy-4H{l )-benzopyranne

A 20 g de 6-acétyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H(l)-benzopyranne, on ajoute 12,1 ml de bromure d'allyle dans les conditions de l'exemple la) pour obtenir 23,9 g (99%) du composé recherché fondant à 62-64°.

b) 6-Acétyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-8-allyl-4H(l)-benzo-pyranne

On chauffe 23,9 g de l'éther allylique obtenu en a) pendant 1 lA h à 200-210°. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on en évapore le solvant pour obtenir 23,3 g (97,5%) du produit fondant à 67-71°.

c) 6-Acétyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H{l )-benzopyranne

On dissout 10 g du composé obtenu en b) dans 200 ml d'éthanol et on hydrogène la solution en présence de 1,0 g de charbon palladié à 5% sous une pression de 3,2 kg/cm2 jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 9,6 g (95,2%) du produit recherché fondant à 62-66°.

d) 7,8-Dihydro-4-oxo-l 0-propyl-4H,6H-benzo-\J,2-b:5,4-b'~\-dipyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 9,6 g du produit obtenu en c), on ajoute 4,71 g de sodium et 15,0 g d'oxalate de diéthyle dans les conditions de l'exemple ld) pour obtenir 10,7 g (82,6%) de l'ester recherché fondant à 100-103°.

e) Acide 7,8-dihydro-4-oxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[1,2-b : 5,4-b'2-dipyranne-2-carboxylique

On hydrolyse 8,0 g de l'ester obtenu en d) en 5,9 g de l'acide correspondant fondant à 261-262° avec décomposition, dans les conditions de l'exemple 3c).

f) 7,8-Dihydro-4-oxo-l0-propyl-4H,6H-benzo-\_l,2-b:5,4-b'~\-dipyranne-2-carboxylate de sodium

On ajoute 4,64 g de l'acide obtenu en e) à 1,354 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. On filtre la solution et on lyophilise le filtrat pour obtenir 4,15 g du sel de sodium qui, à l'analyse, se révèle être le dihydrate.

Exemple 7:

Acide 10-formyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique a) 5,6,7,8-Tétrahydro-3-acétyl-l -formyl-2-naphtol

A une solution de 9,5 g de 5,6,7,8-tétrahydro-3-acétyl-2-naphtol dans 50 ml de dichlorométhane sec refroidie au bain de glace, on ajoute 38 g de tétrachlorure de titane en 3 mn. Après 15 mn d'agitation, on ajoute en 5 mn 8,05 g d'éther dichloro-méthylméthylique. On conserve le mélange au bain de glace pendant encore 10 mn, puis on l'agite sans refroidissement pendant 30 mn et enfin on le chauffe à 35° pendant 20 mn.

On verse le mélange de réaction dans 250 ml d'eau glacée, on agite le tout pendant 5 mn, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec trois fractions de 75 ml de dichlorométhane. Après séchage, on évapore les phases organiques combinées pour obtenir 10,5 g (95%) d'un solide rouge orange qui est suffisamment pur pour la suite des réactions.

Par cristallisation d'un petit échantillon dans l'éthanol, on obtient le composé recherché sous forme d'aiguilles rouge orange fondant à 77,5-78,5°.

b) 10-Formyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-iï]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 5,5 g du produit obtenu en a), on ajoute 1,45 g de sodium et 18,25 g d'oxalate de diéthyle dans les conditions de l'exemple ld) pour obtenir 7,7 g de l'ester recherché fondant à 134-135° sous forme d'aiguilles jaunes.

c). Acide 10-formyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

On hydrolyse 6,0 g du produit obtenu en b) en l'acide correspondant fondant à 200° avec décomposition, dans les conditions de l'exemple 3c).

d) 10-Formyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate de sodium

On convertit 3,0 g du produit obtenu en c) en 2,9 g de son sel de sodium comme décrit à l'exemple 5h).

Exemple 8 :

6,7,8,9-Tétrahydro-10-êthoxyméthyl-4-oxo-4H-naphto-

[2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate d'éthyle a) 7-Acétyl-l ,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-5-chlorométhyl-naphtalène

A une solution de 100 g de 7-acéty 1-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxynaphtalène dans 350 ml d'acide acétique, on ajoute 29 g de paraformaldéhyde, 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml d'acide orthophosphorique. On chauffe la solution résultante au bain de vapeur pendant 2 h, puis on la verse dans 3 1 d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle l'huile qui se sépare. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir une huile. On triture cette dernière en présence d'une petite quantité d'éther et on isole par filtration le solide jaune qu'on sèche pour obtenir 98 g (78%) de 7-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-5-chlorométhylnaphtalène fondant à 88-90°.

b) 7-Acétyl-l ,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-5-hydroxy-méthylnaphtalène

A une solution de 23,8 g du produit obtenu en a) dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 11,2 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthanol et 100 ml d'eau. On chauffe le mélange résultant au bain de vapeur pendant 30 mn, on le verse dans 21 d'eau et on acidifie le mélange au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait alors le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium, puis on les filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 21 g (95%) de 7-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-5-hydroxyméthylnaphtalène sous la forme d'une huile.

c) 10-Ethoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-\2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute une solution de 15,4 g du produit obtenu en b) dans

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50 ml d'éthanol à une solution de 4,0 g de sodium dans 50 ml d'éthanol. Au mélange, on ajoute 50 g d'oxalate de diéthyle et on chauffe le tout au reflux pendant 2 h, puis on verse le mélange dans un mélange de 500 ml de chloroforme et de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique, on l'évaporé à siccité et on chauffe le résidu au reflux dans 200 ml d'éthanol contenant 5 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 h. On évapore la solution à siccité et on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave soigneusement la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir une huile. On dissout celle-ci dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser la solution pour obtenir 6,3 g (30%) de l'ester recherché fondant à 115-116°. Il convient de noter que, dans ces conditions de réaction, le radical hydroxyméthyle du naphtol de départ a été converti en un radical éthoxyméthyle.

d) Acide 10-éthoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-\_2,3-b\-pyranne-2-carboxylique

On hydrolyse 3,0 g du produit obtenu en c) en l'acide correspondant fondant à 239° dans les conditions de l'exemple 3c).

e) 10-Ethoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate de sodium

On convertit 2,1 g du produit obtenu en d) en 2,0 g de son sel de sodium comme décrit à l'exemple 5h).

Exemple 9:

Acide 4-oxo-l 0-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

On dissout 0,06 g de 2-méthyl-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétra-hydro-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne et 0,44 g de dioxyde de sélénium dans 30 ml de dioxanne aqueux à 20% et on chauffe la solution résultante au reflux pendant 4 j. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans200ml d'acétate d'éthyle. On filtre la solution et on extrait le filtrat avec deux fractions de 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On acidifie les extraits dans le bicarbonate au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 2N, puis on extrait le précipité résultant avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 0,18 g du composé recherché sous la forme d'un solide jaune brillant fondant à 245-248°.

Exemple 10:

Acide 5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

On dissout 1,0 g de 5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétra-hydro-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carbonitrile dans un mélange de 20 ml de dioxanne et de 20 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis on chauffe la solution au reflux pendant 24 h. On évapore le dioxanne sous vide et on extrait le résidu avec 100 ml de chloroforme. On extrait la solution chloroformique avec 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, puis on acidifie l'extrait dans le bicarbonate au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir le composé recherché sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 260-262°.

Exemple 11:

Acide 7,8-dihydro-6-méthyl-4-oxo-4H,6H-benzo-

\J,2h:5,4-b'~\-dipyranne-2-carboxylique a) 2,3-Dihydro-4-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-4H(l )-benzopyranne

On ajoute 145 g, soit 64,2 ml d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éther sec goutte à goutte sous agitation à 22 g de tournures de magnésium dans 730 ml d'éther sec. Au terme de la réaction initiale,

on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn, puis on le refroidit et on y ajoute goutte à goutte sous agitation 77,9 g de 2,3-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-4H(l)-benzopyranne dans 440 ml d'éther sec. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h, on le refroidit et on décompose le complexe par addition d'une solution de chlorure d'ammonium. On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche. Par évaporation du solvant, on obtient 76 g (89%) du produit recherché sous la forme d'une huile. Le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure proposée.

b) 7-Méthoxy-4-méthyl-2H(l)-benzopyranne

On agite 73,3 g du carbinol obtenu en a) en présence de 19,3 g, soit 11,6 ml d'oxychlorure de phosphore dans 380 ml de pyridine sèche pendant 20 h en atmosphère d'azote. On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on extrait le tout à l'éther et on lave les extraits éthérés avec de l'acide dilué, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau avant de les sécher. Par évaporation du solvant, on obtient 58 g (87,2%) d'un résidu. Le spectre de masse est compatible avec la structure du composé recherché. Le spectre de résonance magnétique nucléaire suggère que le produit est en fait un mélange d'alkènes isomères.

c) 2,3-Dihydro-7-méthoxy-4-méthyl-4H(l)-benzopyranne

On dissout 29 g du mélange d'alkènes obtenu en b) dans 300 ml d'éthanol et on hydrogène la solution en présence de 1 g de charbon palladié à 5% sous une pression de 3,2 kg/cm2 jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration sur un auxiliaire de filtration Supercel et on évapore le filtrat pour obtenir 29,2 g (99,4%) du composé recherché. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure du composé recherché.

d) 6-Acétyl-2,3-dihydro-7-méthoxy-4-méthyl-4H(l)-benzopyranne

On dissout 58,0 g de l'éther méthylique obtenu en c) dans 11 de benzène sec et on ajoute 22,3 ml d'acide acétique glacial. On fait barboter du trifluorure de bore dans le mélange de réaction pendant 1 h, puis on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'éther. On lave les extraits organiques avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on les sèche. Par évaporation, on obtient 67,8 g (95%) du produit recherché. Le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure du composé recherché.

e) 6-Acétyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-méthyl-4H(l)-benzopyranne

A 57,4 g du produit obtenu en d) dans 500 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 61 g de trichlorure de bore dans 150 ml de chlorure de méthylène sec à —70°. On retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 1 h. On verse le mélange dans de l'eau, puis on sépare la phase dans le chlorure de méthylène qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient 55,7 g du produit brut qu'on dissout dans l'éther, puis on extrait la solution à plusieurs reprises avec une solution dTiydroxyde de sodium. On acidifie les extraits basiques et on extrait le précipité à l'éther, après quoi on exécute un lavage à l'eau et un séchage. Par évaporation du solvant, on obtient 36,4 g du produit fondant à 91-96°. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé recherché fondant à 104-105°.

j) 7,8-Dihydro-6-méthyl-4-oxo-4H,6H-benzo-[l,2-b ;5,4-è']-dipyranne-2-carboxylate d'éthyle

A 17,7 g du produit obtenu en e), on ajoute 9,9 g de sodium et 31,4 g d'oxalate de diéthyle dans les conditions de l'exemple ld) pour obtenir 23,4 g du composé recherché fondant à 114-115°.

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g) Acide 7,8-dihydro-6-méthyl-4-oxo-4H,6H-benzo-[2,2-b ; 5,4-b'~\-dipyranne-2-carboxylique

On hydrolyse 21,5 g de l'ester obtenu en f) en 13,9 g de l'acide correspondant fondant à 293° avec décomposition.

h) 7,8-Dihydro-6-méthyl-4-oxo-4H,6H-benzo-[l ,2-b : 5,4-b']-dipyranne-2-carboxylate de sodium

On convertit 5,0 g de l'acide obtenu en g) en 4,8 g de son sel de sodium.

10

Exemple 12

On peut obtenir les composés ci-après par les modes opératoires décrits précédemment.

L'acide 6-éthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyI-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique. 15

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-4-oxo- 10-propyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-3,10-dipropyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 7,8-dihydro-6-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H,6H-benzo- 20 [l,2-b:5,4-b']-dipyranne-2-carboxylique fondant à 234-236°

(déc.).

L'acide 6-éthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]- 25

pyranne-2-carboxylique.

L'acide 7,8-dihydro-4-oxo-10-(2-styryl)-4H,6H-benzo-[l,2-b :

5,4-b']-dipyranne-2-carboxylique.

L'acide 7,8-dihydro-4-oxo- 10-(2-phényléthyl)-4H,6H-benzo-

[1,2-b : 5,4-b']-dipyranne-2-carboxylique fondant à 262-264°. 30 L'acide 10-(2-chloropropyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 10-(cycIohexylméthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 10-(n-hexyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]- 35

pyranne-2-carboxylique.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-(3-oxobutyl)-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxyIique.

L'acide 10-(hex-l-ényl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique. 40

L'acide 10-(2-cyclopentyléthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 10-(cyclohexylméthyl)-7,8-dihydro-4-oxo-4H,6H-benzo-

[1,2-b : 5,4-b']-dipyranne-2-carboxylique.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-méthyl-4-oxo- 10-propyl-4H-naphto- 45

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique.

L'acide 10-éthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique, p.f. : 269-270°.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-nitro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 265-267° avec décompo- 50 sition à 261°.

L'acide 5-amino-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 285° avec décomposition. L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 265-268°. ss

L'acide 5-chloro-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 269-271°.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique, p.f.: 245-248°.

Le chlorhydrate de l'acide 5-diméthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-4- 60 oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 209° avec décomposition.

L'acide 5-éthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo- 10-propyl-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 213-216°.

Acide 4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxy- «s lique, p.f.: 265-267°.

L'acide 5-fluoro-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 249-253°.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-(2-hydroxypropyl)-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 235°.

L'acide 7,8,9,10-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphto-[l,2-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 226-227°.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f. : 228-229°.

L'acide 5-allyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 162-168°.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-5-propoxy-10-propyl-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 208° avec décomposition.

L'acide 8,9-dihydro-5-méthoxy-8,8-diméthyl-4-oxo-4H,10H-benzo-[l,2-b : 3,4-b']-dipyranne-2-carboxylique, p.f. :

225-226°.

Le 7,8,9,10-Tétrahydro-5-méthoxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphto-

[l,2-b]-pyranne-2-carboxylate de méthyle, p.f.: 124°.

L'acide 4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxy-

[l,2-b]-pyranne-2-carboxylate de méthyle, p.f.: 153-154°. L'acide 5-hydroxy-4-oxo-10 propyl-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique, p.f.: 283° avec décomposition.

L'acide 6,7,8,9-tétrahydro-10-(2,3-dihydroxyprop-l-yl)-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 217-218°. L'acide 10-(3-chloro-2-hydroxyprop-l-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 242-244° avec décomposition. Le 5-méthoxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate de méthyle, p.f. : 92-93°.

L'acide 5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 259-260°.

L'acide 10-(2-hydroxypropyl)-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-

naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 235°.

L'acide 4-oxo- 10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 245-248°.

L'acide 5-méthoxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 228-229°.

L'acide 4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylique, p.f.: 235°. Le 5-fluoro-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-

[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, p.f.: 126-129°. Le 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo- 10-(2-styryl)-4H-benzo-[2,3-b]-

pyranne-2-carboxylate d'éthyle, p.f.: 168-169°. Le 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo- 10-(2-phényléthyl)-4H-benzo-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, p.f.: 156-158°.

L'acide 5-méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, p.f.: 245-247°.

Exemple 13:

Acide 5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-\2,3-b~\-pyranne-2-carboxylique

1. 5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-\2,3-b~\-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On a dissous 1,85 g de sodium dans 40 ml d'éthanol et on a ajouté le mélange à 5 g de 6-acétyl-5,7-dihydroxy-8-propyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 40 ml d'éthanol. On a aussi ajouté 11,72 g d'oxalate de diéthyle et on a chauffé le mélange résultant sous agitation et à reflux pendant 2'A h. On a laissé le mélange refroidir jusqu'à la température ordinaire et y a fait barboter du HCl jusqu'à ce qu'il soit acide. Après avoir agité le mélange pendant 30 mn à la température ordinaire, on a ajouté 20 ml d'eau et on a laissé le mélange aqueux refroidir jusqu'au lendemain. On a filtré le mélange réactionnel et on a bien lavé le résidu à l'eau et on l'a séché, obtenant ainsi le composé désiré sous la forme d'un solide jaune (6 g); p.f.: 103-106°.

2. Acide 5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique

Un mélange de 6 g de 5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-

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propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxyIate d'éthyle, 18 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% et 90 ml d'acide acétique glacial a été chauffé à reflux pendant 5 h. On a ajouté le produit de réaction à 500 ml d'eau et on a agité pendant lA h. On a recueilli par

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filtration un solide jaune qu'on a bien lavé à l'eau et séché. On a cristallisé le solide dans de l'isopropanol et on a obtenu le composé désiré sous la forme d'un solide cristallin jaune (1,56 g); p.f.: 271-273°.

R

Claims

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REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule:

GOGH

Z

où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de

1 à 6 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy de 2 à 6 atomes de carbone, alkényloxy de

2 à 6 atomes de carbone, nitro, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou hydroxyalkoxy de

1 à 6 atomes de carbone ou bien un radical de formule — NR*R2; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne —(CH2)4—, —CH=CH—CH=CH— ou — 0(0112)3—, chacune des chaînes portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, cependant que le dernier symbole X ou Z représente un atome d'halogène ou un radical alkényle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement phénylé ou bien un radical alkyle à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, de 1 à 9 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène ou oxygène de fonction carbonyle ou radicaux hydroxyle, phényle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne portant un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le dernier symbole X ou Z peut représenter un atome d'hydrogène, et chacun des symboles R1 et R2, identiques ou différents, représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule:

X

CO—CHR —CO—D

Y

Z

où R3, R5, X, Y et Z ont les significations indiquées précédemment; A représente — OM ou un atome d'halogène; D représente un radical — COOM ou un radical hydrolysable en radical — COOM ou un radical oxydable en radical — COOH, M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, puis, si nécessaire, on hydrolyse ou oxyde le radical D respectivement en un radical —COOM ou COOH, et/ou on convertit le composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un radical — OM et on exécute la cyclisation en milieu acide à une température de 20 à 150° C.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un atome d'halogène et on exécute la réaction dans un solvant polaire à haut point d'ébullition en présence d'une base forte.
4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que D représente un radical ester, amide ou nitrile et on exécute l'hydrolyse en milieu modérément basique ou en milieu acide.
5. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que D représente un radical alkyle, aralkényle, acyle ou formyle et on l'oxyde.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que D représente un radical alkyle et on exécute l'oxydation au moyen de dioxyde de sélénium.
7. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R5 représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical hydroxyle, un radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, un radical acétoxy, un radical allyloxy, un radical nitro, un radical amino, un radical monoalkylamino ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle comptent 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxyalkoxy de 1 à 4 atomes de carbone; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne

—(CH2)4—, —CH=CH—CH=CH—, -OCH2CH2CH2- ou une telle chaîne portant un ou deux radicaux méthyle ou éthyle, cependant que le symbole X ou Z restant représente l'atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un radical alkyle en chaîne droite, ramifiée ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, un radical allyle ou hex-l-ényle, un radical monohydroxyalkyle ou dihydroxy-alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical chloroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical chlorohydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone à substituant oxo, un radical phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, un radical styryle ou un radical (alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone)-(alkyle de 1 à 4 atomes de carbone).
8. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène; R5 représente l'atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical hydroxyle, un radical amino, un radical monoalkylamino ou dialkylamino ou un radical alkoxy, et X ou Z ne faisant pas partie d'une chaîne représente un radical propyle, cependant que deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne -(CH2)4- ou -CH=CH-CH=CH-,
9. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R5 représente l'atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le radical hydroxyle, le radical amino, le radical diméthylamino, le radical éthylamino ou le radical méthoxy.
10. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène; R5 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyle; X et Y forment ensemble une chaîne —(CH2)4— et Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkényle.
11. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, nitro ou

—NR'R2; X et Y forment ensemble une chaîne — (CH2)4— et Z représente un radical alkyle ou alkényle.
12. Procédé de préparation d'un ester pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I par le procédé selon la revendication 1 et que l'on estérifie le composé obtenu avec un alcool pharmaceutiquement acceptable.
13. Procédé de préparation d'un amide pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I par le procédé selon la revendication 1 et que l'on fait réagir le composé obtenu avec de l'ammoniac ou une amine.

On a déjà suggéré que de nombreux acides monochromé-2-carboxyliques, monochromone-2-(5-lH)-tétrazoles et acides benzo-

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dipyranne-2-carboxyliques seraient utiles pour le traitement d'états comprenant des réactions entre un anticorps et un antigène, par exemple l'asthme allergique, notamment dans les brevets anglais Nos 1024645,1032362,1049289,1093673,1223690,1116562, 1147976,1291864,1389227,1321879,1368243 et 1362782 et dans le brevet français N° 1481033. Il convient de se référer en particulier aux brevets anglais N°s 1029213 et 1230087. Beaucoup de ces composés connus se sont révélés actifs dans un ou plusieurs des essais pharmacologiques courants dans les laboratoires de recherche, mais ne sont pas suffisamment bien absorbés ou présentent d'autres propriétés qui sont peu satisfaisantes ou inadéquates lors de l'administration par l'œsophage. Beaucoup de ces monochromones ont de plus présenté des inconvénients lors de l'administration par inhalation; par exemple, elles sont irritantes ou n'ont pas une durée d'action convenable. En 1965, a été découvert le chromoglycate disodique qui est une bischromone (voir brevet anglais N° 1144905) et qui a ensuite été beaucoup utilisé pour le traitement de l'asthme allergique par inhalation. Cependant, le traitement par inhalation présente dans certains cas des inconvénients graves, par exemple en raison de l'utilisation de dispositifs complexes pour l'administration du composé et de la difficulté souvent rencontrée par les asthmatiques pour l'inhalation des poudres. La titulaire a découvert à présent qu'un petit nombre de monochromones déterminées sont plus facilement absorbées lors de l'administration par voie orale et/ou présentent d'autres propriétés plus avantageuses que des composés connus de structure très voisine.