DK154068B

DK154068B - Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv)

Info

Publication number: DK154068B
Application number: DK330086A
Authority: DK
Inventors: Paul Cedric Hydes; Derek Ronald Hepburn
Original assignee: Johnson Matthey Plc
Priority date: 1980-09-03
Filing date: 1986-07-11
Publication date: 1988-10-10
Also published as: US4394319A; CA1176646A; ES505090A0; CH651840A5; AU541255B2; HU185951B; DK330086A; IE51539B1; DK330086D0; DK150474B; FI68627C; MY8700553A; NL190326C; DK154068C; DE3134671A1; SE8105213L; DK150474C; SE452467B; FR2489314B1; ES8302015A1

Description

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) med den i indledningen til krav 1 viste struktur, til brug som mellemprodukt ved fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) i hovedsagelig ren form, ved en særlig fremgangsmåde som er beskrevet i dansk patentskrift nr. 150474. Adduket ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved at det er et 1:1 addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin (IV) med dimetylacetamid.

I britisk patentskrift nr. 1578323 er der bl.a. beskrevet et produkt til behandling af cancer eller maligne neoplasmer, bestående af en koordinationsforbindelse af platin med strukturen

hvor X og Y er halogenoide grupper som er ens eller forskellige og fortrinsvis begge er klorid, men som kan være andre halogenider eller pseudohalogenider såsom cyanid, cyanat, tiocyanat eller azid eller andre lignende grupper, og A og B er ens eller forskellige alifatiske amingrupper med grenet kæde eller C-substituerede alifatiske amingrupper med grenet kæde og koordineret til Pt over deres li-atomer, og som hver har den almene formel

CnE2n+l™2 hvor n kan variere fra 3-9 og hvor grupperne R er ens eller forskellige og fortrinsvis alle er hydrogen, men kan være udvalgt blandt hydrogen, alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, halogen, pseudohalogen, hydroxy, karbonyl, formyl, nitro, amido, amino, sulfonsyre, sulfonsyresalt, karboxyl-syre, karboxylsyresalt samt substitueret alkyl, aryl, alkaryl og aralkyl.

Platinet er fortrinsvis til stede som Pt^+, således at der fremkommer et neutralt kompleks med to hydroxyl- og to halogenidligander.

Egnede aminforbindelser med grenet kæde, der kan bruges som grupperne A og B, angives at være isopropyl-amin, isobutylamin, isoamylamin og 2-aminohexan.

En særlig forbindelse der falder inden for kravenes rammer i britisk patentskrift 1578323 og som er værdifuld til kemoterapeutisk behandling af cancer eller maligne neoplasmer, er. en sådan hvor A og B i den almene formel begge er isopropylamin og X og Y begge er klorid, idet komplekset således er cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin )-platin(IV), der som nævnt har den i indledningen til krav 1 viste formel. Den fremstillingsmetode der er angivet i det nævnte patentskrift består i at man opvarmer en opslæmning af det tilsvarende cis-diamindiklor-platin(II)-kompleks med en hydrogenperoxydopløsning, kogning i 1/2 time indtil der fremkommer gul farve, afkøling, filtrering, vask af remanensen med vand og æter og tørring i luft. Det resulterende råprodukt omkrystalliseres fra en vand/hydrogenperoxid-opløsningsmiddelblanding og tørres i vakuum. Af tallene for elementær-analyse, det infrarøde absorptionsspektrum og røntgenkrystallografi af en enkelt krystal blev der tilskrevet produktet formlen for det tilsvarende l:l-hydrat.

Senere arbejde har vist at komplekset, fremstillet og omkrystalliseret som beskrevet ovenfor, faktisk eksisterer som et addukt med hydrogenperoxid i mængdeforholdet 2 molekyler kompleks til 1 molekyle I^C^, men tilstedeværelsen af hydrogenperoxid anses som ufordelagtig ud fra et farmakologisk synspunkt. Forsøg på at fjerne hydrogenperoxydet ad fysisk vej er imidlertid stedse mislykkedes på grund af nedbrydning af komplekset, hvorved der sker tab af hydroxy-liganderne. Det har derfor hidtil været anset for umuligt at fremstille og isolere komplekset i i hovedsagen ren form, dvs. frit for konstaterbare mængder af hydrogenperoxid.

Det har imidlertid nu vist sig at komplekset alligevel kan fremstilles i i det væsentlige ren form, hvis man fra det indledningsvis angivne 1:1 addukt af nævnte forbindelse med Ν,Ν-dimetylacetamid fjerner N,N-dimetyl-acetamidet under vakuum ved en temperatur på under 80°C, fortrinsvis på under 50°C.

Det beskrevne 1:1-addukt kan fremstilles ved at man omsætter cis-diklor-di-(isopropylamin)-pla-tin(II) med hydrogenperoxid, isolerer det derved dannede produkt og opløser det i Ν,Ν-dimetylacetamid. Det har vist sig at denne fremgangsmåde er velegnet med hensyn til at fjerne hydrogenperoxid hvor simple omkrystallisationer under anvendelse af almindelige opløsningsmidler er mislykkedes. Som nævnt foran lykkedes det ikke med vand; det samme gælder metanol trods det meget store numeriske overskud af opløsningsmiddelmolekyler i forhold til hydrogen-peroxydmolekyler, skønt man ville have ventet at i det mindste det ene af disse opløsningsmidler ville være velegnet på grund af deres polaritet og deres blandbarhed med hydrogenperoxid.

Analysedata til karakterisering af det tidligere kendte hydrogenperoxydaddukt, N,N-dimetylacetamidadduk-tet ifølge opfindelsen og det deraf fremstillede slutprodukt er som beskrevet nedenfor og belyst nærmere ved tegningen, på hvilken fig. 1 viser IR-spektrum for det kendte hydrogen-peroxydaddukt, fig. 2 IR-spektret for dimetylacetamidaddukt ifølge opfindelses, fig. 3 IR-spektrum for den ud fra dimetylacetamid-adduktet fremstillede forbindelse, fig. 4 røntgenpulver-diffraktionsmønster for det kendte hydrogenperoxydaddukt, fig. 5 røntgenpulver-diffraktionsmønster for N,N-dimetylacetamidadduktet ifølge opfindelsen, fig. 6 røntgenpulver-diffraktionsmønster for den ud fra dimetylacetamidadduktet fremstillede forbindelse, fig. 7 kromatogrammer af forskellige forbindelser, jfr. nedenfor, fig. 8 resultatet af termiske gravimetriske analyser af forskellige forbindelser jfr. nedenfor, og fig. 9 en stereoskopisk gengivelse af N,N-dimetyl-acetamidadduktets molekyle.

Cis,trans,cis-[PtCl2(0H)2(iPrNH2)2] var til analytisk brug fremstillet som enkeltportioner A, B og C, der analyseredes hver for sig, og som desuden sammenblandedes omhyggeligt til en samlet portion» X» der ligeledes analyseredes.

På tegningen viser fig. 1, 2 og 3 de infrarøde spektre for de forskellige forbindelser, det mest bemærkelsesværdige træk er de forskellige absorptionsmønstre for 0H-strækningen i området omkring 3500 cm , hvilket viser at det tidligere kendte hydrogenperoxydaddukt, det nye N,N-dimetylacetamidaddukt og den ud fra dette fremstillede forbindelse i hovedsagelig ren form alle er særskilt iso-lerbare og karakteriserbare forbindelser. Fig. 4, 5 og 6 peger på samme konklusion, idet bevisligheden i dette tilfælde er røntgenpulver-diffraktionsmønstrene. På alle figurerne er 20vinklen anført og også adskillelsen planerne i Å.

Fig. 7 viser de mængder Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA), der er til stede i portionerne A, B, C og X, målt ved gas-væskekromatografi.

For et givet område ville et i sammenligning med standarden lignende respons hos A, B, C eller X repræsentere en DMA-koncentration på ca. 1 vægt%.

Fig. 8 viser resultaterne af termisk gravimetrisk analyse af forskellige forbindelser. På denne figur repræsenterer kurve 1 den tidligere kendte hydrogenperoxydaddukt-forbindelse, kurve 2 Ν,Ν-dimetylacetamid-adduktforbindelsen i-følge opfindelsen og kurve 3 den ud fra adduktet ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse.

Sporene er arbitrært forskudt på "vægt(%)"-aksen af hensyn til en simpel gengivelse.

Det ses at kurve 1 viser et større vægttab ved ca. 160°C på grund af tabet af trans-OH-grupper såvel som mens kurverne 2 og 3 viser i det væsentlige samme vægttab ved den temperatur på grund af at der kun sker tab af trans-OH-grupper. I kurve 2 repræsenterer den skrånende skulder op til en temperatur på 150°C tab af N,N-dimetylacetamid, og derefter ses det at de forbindelser der repræsenteres af kurverne 2 og 3 er i alt væsentlige identiske.

Den i fig. 9 viste stereoskopiske gengivelse er fremkommet ved røntgenkrystallografisk undersøgelse af en enkelt krystal af Ν,Ν-dimetylacetamidadduktet. Forsøg på at isolere en enkelt krystal af den ud fra adduktet ifølge opfindelsen fremstillede, i det væsentlige rene forbindelse ud fra en enkelt krystal af Ν,Ν-dimetylacetamidadduktet resulterede i en agglomeration af mikrokrystallit-ter, og røntgenpulvermønsteret for dette er vist i fig. 6.

Adduktet ifølge opfindelsen og dets anvendelse skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler, nemlig på (1) fremstilling af rå cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-Pt(IV); (2) fremstilling af adduktet ifølge opfindelsen; og (3) påfølgende isolation af i hovedsagen rent cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin )-platin (IV).

Eksempel 1

Fremstilling af råt cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(iso- propylamin)-platin(IV)_ 26,8 g omkrystalliseret cis-Pt-(i-C-^N^)2C12 op-slæmmedes i 50 ml varmt vand og der tilsattes under omrøring. 100 rumfang (100 ml) vandigt hydroaenperoxid. Opslæmningen kogtes i 1/2 time indtil den var gul og afkø- ledes derefter og filtreredes. Remanensen vaskedes med vand, derpå med æter og tørredes derpå i luft. Udbyttet var 10,5 g (35%). Beregnet for hemiperhydratet med bruttoformlen

PtC6N2Cl203H27: C 16,55 H 4,87 N 6,43 0 11,03 Cl 16,28 Fundet: C 16,59 H 4,90 N 6,48 0 10,80 Cl 16,20%

Den infrarøde hydroxyl-strækningsabsorption (vO-H) optræder ved 3515 cm Der blev ikke analyseret for Pt på dette trin og forbindelsen havde intet smeltepunkt i traditionel forstand; der sker sønderdeling som vist i kurverne (fig. 8) over termisk gravimetrisk analyse (TGA). Som det fremgår begynder sønderdelingen ved ca. 150°C og ved 500°C er der kun platinmetal tilbage, repræsenterende ca. 44% af den oprindelige vægt.

Eksempel 2

Fremstilling af adduktet ifølge opfindelsen 11 g af det som i eksempel 1 fremstillede råprodukt opløstes i ca. 1 liter Ν,Ν-dimetylacetamid og opløsningen filtreredes gennem en glassinter (porøsitet 4) til fjernelse af alt det tilstedeværende uopløselige materiale. Opløsningen afkøledes til 5°C i 2 timer, podedes til fore-byggelse af overmætning og opbevaredes ved -10°C i nogle dage. De resulterende krystaller frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes.

Opløsningen af råproduktet fra eksempel 1 i Ν,Ν-dimetylacetamid kan udføres ved stuetemperatur, men det foretrækkes at bruge svagt forhøjet temperatur, dvs. ikke over ca. 40°C.

Yderligere mulige rensningstrin omfatter omkrystallisation af råproduktet (fra eksempel 1) fra en tynd hy-drogenperoxidopløsning, efterfulgt af tørring ved ca. 50°C i vakuum samt yderligere filtrering af Ν,Ν-dimetylacetamid-opløsningen (fra eksempel 2) gennem et silikagelleje (70-230 mesh) til fjernelse af eventuelle polyhydroxyplatinproduk-ter.

Eksempel 3

Fremstilling af i hovedsagen rent cis-diklor-trans-di-hy- droxy-bi s-(i sopropylamin)-platin (IV)_

Fjernelse af NfN-dimetylacetamid fra det i eksempel 2 fremstillede addukt til frembringelse af i hovedsagen rent cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-pla-tin(IV), altså anvendelse af mellemproduktet ifølge opfindelsen til fremstilling af et rent, terapeutisk aktivt slutprodukt, udførtes ved opvarmning af krystallerne til en temperatur på 50°C eller derunder ved et tryk på 0,1 torr i nogle dage, eller indtil fraværet af Ν,Ν-dimetyl-acetamid bekræftedes ved termisk gravimetrisk analyse og/ eller gas-væskekromatografi.

Claims

Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopro-pylamin)-platin(IV) med strukturen

til brug som mellemprodukt ved fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) i hovedsa-*_ gelig ren form, kendetegnet ved at det er et 1:1 addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin )-platin (IV) med dimetylacetamid.