LT4664B - Method of making arylamino triazolopyridines - Google Patents

Method of making arylamino triazolopyridines Download PDF

Info

Publication number
LT4664B
LT4664B LT99-110A LT99110A LT4664B LT 4664 B LT4664 B LT 4664B LT 99110 A LT99110 A LT 99110A LT 4664 B LT4664 B LT 4664B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
cor
independently
cycloalkyl
conr
Prior art date
Application number
LT99-110A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99110A (lt
Inventor
Jiacheng Zhou
Lynette M Oh
Rajagopal Bakthavatchalay
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of LT99110A publication Critical patent/LT99110A/lt
Publication of LT4664B publication Critical patent/LT4664B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su 4-arilamino-1 -alkil-[1,2,3]triazolo[4,5cjpiridinų gavimu, panaudojant bazių sukeliamą 7-alkilamino-3-aril[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridinų izomerizaciją. Šie 4-arilamino-1 -alkil[1.2.3] triazolo-[4,5-cjpiridinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) receptoriaus antagonistai ir tinka su CRF susijusių nenormalumų, kaip antai psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusius sutrikimus, potrauminį stresą,, antbranduolinį paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui, o taip pat imunologinių, širdies ir kraujagyslių arba susijusių su širdies ligomis susirgimų ir gaubiamosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.
Išradimo prielaidos įprastinės paskirties JAV parengtinėje paraiškoje 60/014,157, užregistruotoje 1996 m. kovo 27 d., aprašomi 4-arilamino-1alkil [1,2,3]triazolo [4,5-cjpiridinai ir 7-arilamino-3-alkil-[1,2,3jtriazolo [4,5c/jpirimidinai ir jų panaudojimas su CRF susijusių sutrikimų gydymui. Šioje paraiškoje rašoma, kad 7-arilamino-3-alkil-[1,2,3]triazolo[4,5-cf]pirimidinai gali ' būti gaunami, panaudojant bazių sukeliamą 3-aril-7-alkilamino[1.2.3] triazolo[4,5-c/]pirimidinų izomerizaciją, pagal schemą;
ArNH2, (+/- bazė, tirpiklis) nh2
Cl
Ar
Ar Ar
Išradimo santrauka
Šiame išradime aprašomas junginių, kurių formulė VI:
N \
R3 gavimo būdas, kuris apima:
a) junginio, kurio formulė I, sąveiką su junginiu, kurio formulė II, pagaminant junginį, kurio formulė III:
b) junginio, kurio formulė III, jungini, kurio formulė IV:
veikimą redukcijos agentu, pagaminant
III
IV
c) junginio, kurio formulė IV, veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant junginį, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinį:
IV V
d) junginio, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį junginiu, kurio formulėVI:
kur I-VI formulėse Ar reiškia arilo grupę, o R1 ir R3 reiškia organines grupes, kurios bus apibūdintos žemiau.
Šis išradimas taip pat apima vien tik d stadiją, kaip vienstadijinis gavimo būdas.
VI formulės junginiai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) antagonistai ir yra tinkami su CRF susijusių nenormalumų, Įskaitant psichinius sutrikimus ir neurologines ligas, tokias kaip psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, gydymui, t.y. gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartini depresijos priepuoli, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.
Smulkus išradimo aprašymas
Aukščiau duotose I-VI formulėse Ar, R1 ir R3 turi tokias reikšmes:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indoliio, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, • benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R3;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo,
C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo,
-NR9R10, NR9COR10, -OR1', SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-C10-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C8cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-haiogenalki!o, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NRsCONR6R7, -NRsCO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NRsR7 ir -CONR6R7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, CrC4-halogenalkilo, -NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR , kur CrCio-alkile, C2-Cio-alkenile, C2-Cio-alkinile, C3-C@cikloalkile ir C4-C12-cikloalkiialkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NRsCO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkiio, CrC4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NR6R7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas ir tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-atkilo, Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC^alkilo, CrC^halogenalkilo, C2-Cs-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C,2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NRsCO2R13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -0C(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NRsR7 ir-CONRsR7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
Tinkamiausias išradimo.įgyvendinimo variantas yra aukščiau aprašytas būdas, kuriame I-Vi formulėse:
Ar yra fenilas arba piridilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR9R10, -OR11 ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo arbaC4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR13, -CO2R7, -NRsCOR7, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 ir -NRSR7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR6R7, COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur CrCs-alkile, C2-C6alkenile, C2-C6-alkinile, C3-C6-cikloaikile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NRSR7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkiio, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(CiC4- alkilo)-; arba NRSR7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju'yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-haiogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R12 ir -NR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONRsR7, -NR8CO2R12, ir -NR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
Šio budo a stadija:
gali būti vykdoma be tirpiklio, arba, jeigu norima, esant vienam arba daugiau tirpiklių, tokių kaip cikliniai eteriai, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogeninti angliavandeniliai, alkilnitrilai, toluenas atba alkilalkoholiai. Reakcija gali būti vykdoma kambario temperatūroje arba aukštesnėje temperatūroje iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 25 °C iki 70 °C, maždaug 2 - 24 vai. Sąlygos, kurios gali palengvinti reakcijos vyksmą, yra galimas rūgščių, tokių kaip ptoluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis, arba bazių, tokių kaip šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, šarminių metalų karbonatai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai, kuriuose šis metalas gali būti natris, litis arba kalis, pridėjimas.
Šio būdo b stadija:
gali būti atliekama, veikiant nitropiridiną III redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Naudojant geležį arba cinką, arba katalitinį hidrinimą, reakcija gali būti vykdoma esant rūgšties, tokios kaip acto rūgštis arba vandenilio chlorido rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip alkilalkoholiai, acetonitrilas arba etilacetatas, 0 40 °C temperatūrų intervale maždaug 0,5 - 3 vai. Pageidautina naudoti natrio ditionatą esant bazei, tokiai kaip natrio rūgštusis karbonatas arba amonio hidroksidas, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir alkilnitrilai, 25 - 70 °C temperatūrų intervale, reakciją vykdant maždaug 0,5 - 3 vai.
šio būdo c stadija:
gali būti realizuota, diazotinant ir ciklinant IV formulės junginį šarminio metalo nitritu, esant rūgščiai, vandenyje, naudojant arba nenaudojant organinį kotirpiklį, tokį kaip halogeninti angliavandeniliai arba cikliniai eteriai, maždaug
- 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Kitu būdu, c stadiją galima įgyvendinti, naudojant alkilnitritą, tokį kaip izoamilnitritas, esant bet kokiai rūgščiai, kuri sudaro stabilią diazonio druską, tokiai kaip fluorboro rūgštis arba heksafluorfosforo rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir a!kilnitrilai, maždaug 0 - 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Naudojant metalo nitritą, gaunamas V ir VI formulių izomerų mišinys, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui maždaug 3:1. Buvo rasta, kad naudojant alkilnitritą, vyksta regiospecifinė V formulės izomero sintezė, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui didesniam nei 9:1. Prieš vykdant d stadiją, V formulės izomeras gali būti atskiriamas nuo VI formulės izomero, bet tai nebūtina.
Šio būdo d stadija:
gali būti realizuota, veikiant V formulės izomerą arba V ir VI izomerų mišinį baze, tokia kaip šarminio metalo hidridas, šarminio žemės metalo hidridas arba šarminio metalo dialkilamidas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidas, diaikilacetamidas arba 1-metil-2pirolidonas, maždaug 0 - 200 °C intervale, geriausia 25 - 100 °C intervale, reakciją vykdant maždaug 1 - 24 vai.
Jeigu norima, VI formulės junginys gali būti veikiamas junginiu R4L, ir gaunamas junginys, kurio formulė VII:
N /
'N
I
R3
N + R4L
N \\ z
N
N
VI
VII kur
L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas, p- toluensulfonatas arba triflatas, o
R4 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, alilo ir propargilo, kur Ci-C4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-cikloalkilas, ir kur Ci-C4-alkile, kaip pakaitai, gali būti -OR7, -S(O)nR12 arba -CO2R7.
Ši reakcija gali būti vykdoma, esant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, šarminių žemės metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, maždaug 0 - 200 °C intervale. Vi ir VII formulių junginiai turi panašų farmakologinį aktyvumą ir farmacini pritaikymą.
VI ir VII formulių junginiai gali būti naudojami laisvos bazės formoje arba gali būti paverčiami farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant rūgštimi vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje: paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašus galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
PAVYZDYS
A dalis. 2-(2-Chlor-4,6-dimetil)-fenilamino-4-(1,3-dimetoksi-2propil)amino-6-metil-3-nitropiridinas (3)
p-Toluensulfonrūgšties monohidrato (6,84 g, 36 mmol, 1,2 ekv.) suspensija toluene (150 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. ir šios aceotropinės distiliacijos metu šalinamas vandens ir tolueno aceotropinis mišinys (50 ml). Atšaldžius mišinį iki kambario temperatūros, pridedama 2chlor-4-(1,3-dimetoksi-2-propil)amino-6-metil-3-nitropiridino hidrochlorido druskos (1, 9,8 g, 30 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilino (2, 4,68 g, 30 mmol, 1,0 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (100 ml), o po to tret-butilmetilo eteriu (TBME, 100 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (50 ml), H2O (50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Po to liekana tiesiogiai gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu) ir gaunamas norimas produktas 3 (7,63 g, teorinis kiekis - 12,26 g, 62,3 %), kuris yra geltona alyva, sukietėjanti laikant vakuume kambario temperatūroje. Analitiškai gryna medžiaga (geltoni kristalai) buvo gauta, perkristalinus chromatografiškai gryną 3 iš TBME/heksano (1:5).
B dalis. 3-Amino-2-(2-chlor-4,6-dimetil)-fenilamino-4-(1,3dimetoksi-2-propil)amino-6-metilpiridinas (4)
Me
OMe
Na2S2O4 (5 ekv.) NH4OH (10 ekv.)
THF/H2O, kamb. temp 90 %
OMe
Junginio 3 (3,0 g, 7,34 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas amonio hidroksidu (28-30 % vandeninis tirpalas, 10 ml, 73 mmol, 10 ekv.), Na2S2O4 (6,38 g, 36,7 mmol, 5,0 ekv.) ir H2O (10 ml) kambario temperatūroje N2 atmosferoje. Po to, prieš apdorojant H2O (20 ml) ir EtOAc (50 ml), gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (4 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaHCO3 vandeniniu tirpalu (20 ml), H2O (20 ml) ir sočiu NaCI vandeniniu tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva sukietėja laikant vakuume kambario temperatūroje, ir gaunamas norimas produktas 4 (2,5 g, teorinis kiekis - 2,78 g, 90 %), kuris yra geltona kieta medžiaga, pakankamai gryna, kad ją būtų galima naudoti tolimesnėje reakcijoje be papildomo gryninimo. Analitiškai grynas produktas (geltoni kristalai) buvo gautas, perkristalinus šią negrynintą medžiagą iš TBME.
C dalis. 3-(2-ChIor-4,6-dimetil)fenil-7-(1,3-dimetoksi-2propil)amino-5-metil-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinas (5) ir 4-(2-chlor-4,6dimetil)fenilamino-1-(1,3-dimetoksi-2-propil)-6-metil-[1,2,3]triazolo[4,5cjpiridinas (6)
A būdas;
J junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmol) tirpalą CH2Ci2 (10 ml) ir HOAc (1,14 ml, 20 mmol, 5,0 ekv.) 0 °C temperatūroje N2 atmosferoje sulašinamas NaNO2 (331 mg, 4,8 mmol, 1,2 ekv.) tirpalas H2O (3,0 ml). Lašinant vandenini NaNO2 tirpalą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H2O (20 ml) ir CH2CI2 (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2 (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2 x 10 ml), H2O (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Pagal 1H BMR duomenis nustatyta, kad alyvos pavidalo liekanoje yra 5 ir 6 izomerų mišinys (3:1, 1,4 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 90 %), kuris buvo išskirstytas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu), ir gautas 5 (967 mg, 62 %) ir 6 (320 mg, 21 %). Analitiškai grynas 5 buvo gautas perkristalinus chromatografiškai gryną medžiagą iš TBMEheptano (1:4).
B būdas:
Junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas HBF4 (54 % tirpalas eteryje, 1,3 g, 1,1 ml, 8,0 mmol, 2,0 ekv.) O °C temperatūroje N2 atmosferoje, o po to į gautą mišinį sulašinamas izoamilo nitritas (643 mg, 0,74 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekv.). Lašinant izoamilo nitritą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H2O (20 ml) ir TBME (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (20 ml), H2O (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant vakuume kambario temperatūroje, palaipsniui sukietėja: pagal 1H BMR duomenis nustatyta, kad tai yra beveik išimtinai 5 (5: 6 > 95:5). Negryna kieta medžiaga buvo perkristalinta iš TBME-heptano (1:5) ir gautas grynas 5 (1,45 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 93 %), kuris yra nevisai balti kristalai.
D dalis: 4-(2-Chlor-4,6-:dimetil)fenilamino-1-(1,3-dimetoksi-2propil)-6-metil-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinas (6)
A būdas:
Junginio 5 (195 mg, 0,5 mmol) tirpalas bevandeniame DMF (2 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 24 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.) N2 atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys laipsniškai sušildomas iki kambario temperatūros, palaikomas 2 vai., po to sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 2 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H2O (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 10 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ja. vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (178 mg, teorinis kiekis -195 mg, 92 %).
B būdas:
Junginių 5 ir 6 (5:6 = 3:1, 780 mg, 2,0 mmol) tirpalas bevandeniame
-metil-2-pirolidone (NMP, 8 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 96 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekv.) 0 °C temperatūroje N2 atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Nustatyta, kad kambario temperatūroje izomerizacija vyksta labai lėtai, todėl, kad izomerizacija pilnai įvyktų, reakcijos mišinys sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H2O (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (2 x 20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ją vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (726 mg, teorinis kiekis - 780 mg, 93 %).
PANAUDOJIMO GALIMYBĖS
VI ir VII formulių junginiai yra tinkami žmonių ir kitų žinduolių sutrikimų, kurie yra susiję su kortikotropiną išlaisvinančiu faktoriumi ir/arba kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriumi, gydymui. Tokie sutrikimai yra psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, sutrikimai, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartinį depresijos priepuoli, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija. Čia taip pat įeina Įvairūs kiti sutrikimai, tokie kaip sutrikimai, paminėti WO95/33750 aprašyme, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti tokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų derinyje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.
Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraliniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.
Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo maždaug 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,595 masės %, skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.
Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonj arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.
Skystose peroraiinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonj suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzaikonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

Claims (5)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. Junginio, kurio formulė VI:
N
N
N
N
R3 gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) junginio, kurio formulė I, sąveiką su junginiu, kurio formulė II, pagaminant jungini, kurio formulė III:
b) junginio, kurio formulė III, veikimą redukcijos agentu, pagaminant junginį, kurio formulė IV:
Ar. NH NH N'' U no2 n'TO' nh2 s? ΉΗ R1 R< ^NH I R1 R3 R1 R3 III IV
c) junginio, kurio formulė IV, veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant junginį, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinį:
IV v
d) junginio, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį junginiu, kurio formulė VI:
kur I-VI formulėse:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinoliniio, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C1-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, C1-C4-halogenalkilo, -NR9R10, NR9CORw, -OR11, SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2. cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-haiogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7:
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloaIkilo ir C4-C12cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NRSR7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 arba-S(O)nR7, kur Ci-Cw-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, NRsCOR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONRSR7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7:
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-aIkoksiaikilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NRSR7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4' alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NRsC02R13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I-VI formulėse:
Ar yra fenilas arba piridilas, kur kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, halogeno, CN, CrC^halogenalkilo, -NR9R10, -OR11 ir -S(O)nR12:
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cw-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo arba C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
-S(O)nR13, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, ' arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7,
-NR8CO2R7 ir -NR6R7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ce-alkilo,
C2-C6-alkenilo, C2-C8-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkilalkilo, -N02, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR6R7, COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur Ci-C6-alkile, C2-C6alkenile, C2-Cs-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkiio, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(CiC4- alkilo)-; arba NR6R7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, CrC^halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R12 ir-NR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš C<-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės,
-OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NRsCONR6R7, -NRsCO2R12, ir -NR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
3. Būdas pagal 1 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a. junginio 1 sąveiką su junginiu 2, pagaminant junginį 3:
c. junginio
4 veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant jungini 5 arba junginių 5 ir 6 mišinį:
d. junginio 5 arba junginių 5 ir 6 mišinio veikimą baze, paverčiant junginį 5 junginiu 6:
gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio formulė V, arba junginių V ir VI mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį VI formulės junginiu:
kur V-VI formulėse:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,
C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR9R10, NR9COR10, -OR11, SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-Cscikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NRsCONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONRSR7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-haiogenalkilo, -NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur Ci-C10-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6cikloalkile ir C4-Ci2-cikloaIkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NRSR7, NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONRSR7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, C,-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NR6R7yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N• metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba C1 -C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo,
Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra C,-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC4-alkilo,
Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkiialkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2,
5. Būdas pagal 4 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jiš apima junginio 5 arba junginių 5 ir 6 mišinio veikimą baze, paverčiant junginį 5 junginiu 6:
LT99-110A 1997-03-21 1999-09-10 Method of making arylamino triazolopyridines LT4664B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4118097P 1997-03-21 1997-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99110A LT99110A (lt) 2000-01-25
LT4664B true LT4664B (en) 2000-06-26

Family

ID=21915174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-110A LT4664B (en) 1997-03-21 1999-09-10 Method of making arylamino triazolopyridines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5912348A (lt)
EP (1) EP0968210A1 (lt)
JP (1) JP2001518117A (lt)
KR (1) KR20010005492A (lt)
CN (1) CN1251100A (lt)
AU (1) AU726361B2 (lt)
BR (1) BR9815451A (lt)
CA (1) CA2283230A1 (lt)
EE (1) EE9900404A (lt)
HU (1) HUP0001807A2 (lt)
IL (1) IL131316A0 (lt)
LT (1) LT4664B (lt)
LV (1) LV12433B (lt)
NO (1) NO994557L (lt)
NZ (1) NZ337164A (lt)
PL (1) PL335887A1 (lt)
SI (1) SI20021A (lt)
SK (1) SK128799A3 (lt)
WO (1) WO1998042706A1 (lt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL148903A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
CN103987388A (zh) * 2011-06-29 2014-08-13 默沙东公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240937A (en) * 1990-04-20 1993-08-31 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active triazolopyridine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAROCK R.C.: "Comprehensive Organic Transformations", pages: 411

Also Published As

Publication number Publication date
SI20021A (sl) 2000-02-29
NO994557L (no) 1999-11-10
US5912348A (en) 1999-06-15
SK128799A3 (en) 2000-05-16
IL131316A0 (en) 2001-01-28
AU726361B2 (en) 2000-11-02
EE9900404A (et) 2000-04-17
PL335887A1 (en) 2000-05-22
LV12433A (lv) 2000-02-20
BR9815451A (pt) 2001-10-23
CN1251100A (zh) 2000-04-19
NZ337164A (en) 2001-05-25
WO1998042706A1 (en) 1998-10-01
LV12433B (en) 2000-07-20
AU6574998A (en) 1998-10-20
EP0968210A1 (en) 2000-01-05
JP2001518117A (ja) 2001-10-09
NO994557D0 (no) 1999-09-20
LT99110A (lt) 2000-01-25
CA2283230A1 (en) 1998-10-01
HUP0001807A2 (hu) 2000-11-28
KR20010005492A (ko) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6933294B2 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
PL192411B1 (pl) Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie
EA002113B1 (ru) Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)
BG65193B1 (bg) Производно на пиразолкарбоксилна киселина, неговото използване и фармацевтични състави, които го съдържат
JP2005534620A (ja) テルフェニル誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
WO2004031189A1 (en) Pyridino and pyrimidino pyrazinones for treatment of anxiety and depression
WO2002008217A2 (en) COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS
KR19990006912A (ko) 트리사이클릭 피라졸 유도체
JP2006513197A (ja) ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療用途
JPH0592959A (ja) 環状ジアミン化合物及びその中間体
AU2004251914A1 (en) Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
EP0217142A2 (en) A polyazaheterocyclic compound
US6962926B2 (en) Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
JP2001512730A (ja) ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター・インヒビターとしての８−置換−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン誘導体
LT4664B (en) Method of making arylamino triazolopyridines
JPH02218682A (ja) エルゴリン誘導体
AU2006334364B2 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
EP0912554A1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
WO2004101567A1 (fr) Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees
CZ333899A3 (cs) Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů
MXPA99008618A (en) Method of making arylamino triazolopyridines
JPH03232830A (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010319