SK128799A3 - Method of making arylamino triazolopyridines - Google Patents

Method of making arylamino triazolopyridines Download PDF

Info

Publication number
SK128799A3
SK128799A3 SK1287-99A SK128799A SK128799A3 SK 128799 A3 SK128799 A3 SK 128799A3 SK 128799 A SK128799 A SK 128799A SK 128799 A3 SK128799 A3 SK 128799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
cor
independently selected
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK1287-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiacheng Zhou
Lynette M Oh
Rajagopal Bakthavatchalay
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of SK128799A3 publication Critical patent/SK128799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravy 4-arylamino-l-alkyl[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridínov bázou podporovanou izomerizáciou 7-alkylamino-3-aryl-[1,2,3 ]triazolo[4,5-b]pyridínov. 4-Arylamino-l-alkyl- [1,2,3] triazolo [ 4,5-c ] pyridíny sú antagonisty receptoru CRF (kortikotropín uvolňujúci faktor) a sú užitočné pre liečbu odchýlok viazaných na CRF, ako sú psychiatrické choroby a neurologické choroby zahŕňajúcej depresiu, poruchy spojené z úzkostnými chorobami, poruchy spojené s post traumatickým stresom, supranukleárnu paralýzu a poruchy spojené s konzumáciou potravy, rovnako liečby imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových ochorení a črevovú hypersenzitivitu spojenú s psychopatologickou poruchou a stresom.
Doterajší stav techniky
US dočasná prihláška 60/014,157, podaná 27. marca 1966, opisuje 4-arylamino-l-alkyl[l,2,3]triazolo[4,5-c]pyridíny a 7-arylamino-3-alkyl-[ 1,2,3] triazolo [4,5-d ]pyrimidíny a ich použitie na liečbu odchýlok viazaných na CRF. Táto prihláška uvádza, že 7-arylamino-3-alkyl-[ 1,2,3] triazolo [4 ,5-d]pyrimidíny sa môžu pripraviť bázou podporovanou izomerizáciou 3-aryl-7-alkylamino- [1,2,3] triazolo [ 4,5-d] pyrimidínov podlá nasledujúcej schémy:
Ar-NH?
(+/-báza rozpúšťadlo)
S.
NHR3 Cl
diazotácia cyklizácia fl1
Cl iN'S jlJ
NH2
NH i
fit
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy zlú čenín, predstavovaných všeobecným vzorcom VI:
Vi ktorý zahŕňa:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III;
ArNH2
II
b) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca III s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV;
IV
c) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV s diazotačným a cyklizačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca V a zlúčeniny všeobecného vzorca VI;
d) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov V a VI s bázou na preme- 4 nenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca VI
kde vo vzorci I až VI Ar predstavuje arylovú skupinu a R1 a R3 predstavujú organické skupiny definované ďalej.
Vynález tiež zahŕňa individuálny stupeň d ako jednostupňový postup.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú antagonisty CRF (kortikotropin uvolňujúci faktor) a sú užitočné pri liečbe odchýlok viazaných na CRF, zahŕňajúcich psychiatrické choroby a neurologické choroby ako sú emočné choroby, úzkosť, depresia, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárna paralýza, imunitná supresia, Alzheimerova choroba, gastrointestinálne ochorenie, anorexná nervóza a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drôg, zápalové choroby, fertility, chorôb, ktorých liečba môže byť účinná alebo ulahčená antagonízovaním CRF, vrátane, nie však s obmedzením, chorôb zavedených alebo uľahčených CRF alebo chorôb vybraných zo zápalových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; záchvatové choroby; panika, fóbie, obsesívne-kompulzívna choroba; posttraumatický stres; poruchy spánku spôsobené stresom, vní mánie bolesti, ako je fibromyalgia, poruchy nálady, ako je depresia, jednoduchá záchvatová depresia, rekurentná depresia, depresia spôsobená zneužívaním v detstve a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárne choroby; cyklotýmia; príznak únavy; stres spôsobený bolesťou hlavy; infekcia vírusom imunonedostatočnosti u ľudí (HIV), neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálne ochorenia, ako sú vredy, iritabilný črevový syndróm, Crohnova choroba, črevové kŕče, hnačka a postoperatívny ilius a črevová hypersenzitivita spojená s psychopatologickými poruchami alebo stresom; choroby spojené s konzumáciou potravy, ako je anorexia a bulímia; stres spôsobený krvácaním; stres spôsobený psychotickými príhodami; eutyroidný syndróm; syndróm nevhodného antidiarhetického hormónu (ADH); obezita; infertilita; poranenie hlavy; poranenie miechy; ischemické neuronálne poškodenia (napríklad cerebrálna ischémia, ako je hipokampálna ischémia); excitotoxické neuronálne poškodenie; epilepsia; kardiovaskulárne a srdcové choroby, vrátane hypertenzie, tachykardie, kongestívneho zlyhania srdca; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, zahŕňajúcich stres spôsobený imunitnými dysfunkciami (napríklad stres spôsobený horúčkou, príznak stresu ošípaných, horúčka spôsobená prepravou hovädzieho dobytka, konská paroxyzmálna fibrilácia a dysfunkcia spôsobená obmedzením pohybu hydiny, stres spôsobený strihaním oviec alebo stres u psov spôsobený interakciou človek-zviera); muskulárne spazmy; urinárne inkontinencie; senilná demencla Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyotropná laterálna skleróza; závislosť a sklony k chemikáliám (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo ostatných liečiv); príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov.
Vo všeobecných vzorcoch I až VI hore, Ar, R1 a R3 majú nasledujúce významy:
Ar je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izo6 chinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami R5;
R1 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Ci-C4“ alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl, halo, -CN, haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH alebo -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, ci-cio“ alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, C3-Cgcykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, Cj-^haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7,
-co2r7, -oc(o)r13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -conr6r7,·
R5 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-C^alkyl, c2“c10al^enyl' C2-C10alkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C1-C4haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý Cj.-C^alkyl, C2-C10alkenyl, C2-Cioalkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C-L2cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7 a -S(O)nR7;
R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, ci“c4” alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C.j-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4 alkyl)-;
alebo NR6R7 je piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín a tiomorfolín;
R® je nezávisle H alebo C^-C^alkyl;
R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl a C3-C6cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho H, cic4“ alkyl, C1-C4haloalkyl alebo C3-C6cykloalkyl;
R12 je C1-C4alkyl alebo Cj-C4haloalkyl;
R13 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ci-c4“ alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa CiC6alkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochínolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indonyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, Cj-C^haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7,
-OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl, pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, S(O)nR13, -COR7, -co2r7, -oc(o)r13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7? a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
Vo výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález zahŕňa hore uvedený postup, kde vo vzorcoch I až VI:
Ar je fenyl alebo pyridyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami R5;
R1 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-C4alkyl, halo, CN, C1-C4haloalkyl, -NR9R10, -OR11 a -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, ci”cio” alkyl, C2-Cioalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C8cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, Cg-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, -S(O)nR13, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, aryl a heteroaryl kde aryl alebo heteroaryl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj^-Cgalkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 a NR6R7;
R5 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cx-C6alkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, -NO2, halo, -CN, Cj-Cjhaloalkyl, -NR6R7,
-COR7, -OR7, -CONR6R7, -C0(N0R9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde Cj-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkinyl, C3-Cgcykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^^alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo súboru zaŕňajúceho H, ^-04alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4alkyl)-, heteroary1 alebo heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
alebo NR6R7 je piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín;
R8 je nezávisle H alebo C1-C4alkyl;
r9 a R10 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, Cj-C4alkyl a C3-Cgcykloalkyly
R11 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho H, ci“c4“ alkyl, C1-C4haloalkyl a C3-Cgcykloalkyl;
R12 je C1-C4alkyl alebo C1-C4haloalkyl;
R13 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, halo, kyano, -OR7,
-S(O)nR12, -co2r8, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r12 a -NR6R7?
heteroaryl je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indonyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR12, -CO2r8, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r12 a -] n je nezávisle 0, l alebo 2.
Stupeň a postupu Cl rA-“’’ „AX r’ Ŕ’
sa môže uskutočniť bez prímesí alebo prípadne v prítomnosti jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, ako sú cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, dialkylf ormamidy, etylénglykol,
2-etoxyetanol, halogénované uhíovodíky, alkánnitrily, toluén alebo alkylalkoholy. Reakcia sa môže vykonať pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote až do bodu varu použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplote v rozmedzí 25*C až 70 *C, počas asi 2 až 24 hodín. Podmienky, ktoré môžu ulahčovať reakciu zahŕňajú prípadne prítomnosť kyselín, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo benzénsulfónová kyselina, alebo báz, ako sú hydridy alkalických kovov, trialkylamíny alebo uhličitany alkalických kovov alebo bis(trimetylsilyl)amidy alkalických kovov, kde kov môže byť sodík, lítium alebo draslík.
Stupeň b postupu
III
IV sa môže uskutočniť spracovaním nitropyridínu III s redukčným činidlom, ako je, avšak bez obmedzenia, ditionát sodný, železo alebo zinok, alebo katalytickou hydrogenáciou (pozri: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Keď sa použije železo alebo zinok alebo katalytická hydrogenácia, reakcia sa môže vykonať v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková, v jednom alebo viacerých rozpúšťadlách, ako sú alkylalkoholy, acetonitril alebo etylacetát, pri teplote v rozsahu okolo 0*C do 40*C počas asi 0,5 až 3 hodín. Je výhodné použiť ditionát sodný v prítomnosti bázy ako je hydrogenuhličitan sodný alebo hydroxid amónny v jednom alebo viacerých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dialkylformamidy, díalkylacetamidy, etylacetát, alkylalkoholy, halogénované uhľovodíky a alkánnitrily, pri teplote v rozsahu okolo 25*C do 70*C, počas asi 0,5 až 3 hodín.
Stupeň c postupu
sa môže uskutočni diazotáciou a cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca IV s dusitanom alkalického kovu v prítomnosti kyseliny vo vode s alebo bez organického korozpúšťadla, ako sú halogénované uhľovodíky alebo cyklické étery pri teplote v rozsahu okolo 0*C do 25*C počas 0,5 až 2 hodín. Alternatívne sa stupeň c môže vykonať s alkylnitritom, ako je izoamylnitrit v prítomnosti akejkoľvek kyseliny, ktorá tvorí stabilnú diazóniovú soľ, ako je kyselina fluórborltá alebo kyselina hexafluórfosforečná, v jednom alebo viacerých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dialkylformamidy, dialkylacetamídy, etylacetát, alkylalkoholy, halogénované uhľovodíky a alkánnitrily, pri teplote v rozsahu okolo O’C do 25*C počas okolo 0,5 až 2 hodín. Použitie dusitanu alkalického kovu vedie k zmesi izomérov všeobecných vzorcov V a VI, napríklad v pomere V:VI okolo 3:1. Použitie alkylnitritu poskytuje regiošpecifické syntézy izoméru všeobecného vzorca V, napríklad v pomere V:VI väčšom ako 9:1. Izomér všeobecného vzorca V sa môže izolovať od izoméru všeobecného vzorca VI pred spracovaním v stupni d, ale nie je to vyžadované.
Stupeň d postupu
sa môže uskutočniť spracovaním izoméru všeobecného vzorca V alebo zmesi izomérov všeobecného vzorca V a VI s bázou, ako je hydrid alkalického kovu, hydrid kovu alkalických zemín alebo dialkylamid alkalického kovu v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dialkylformamid, dialkylacet13 amid alebo l-metyl-2-pyrolidín pri teplote v rozsahu okolo 0*C do 200 'C, výhodne okolo 25*C do 100*C počas okolo l až 24 hodín.
Keď je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca VI môže reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R4L za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
kde
L je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je halogén, metánsulfonát, p-toluénsulfonát alebo triftalát a
R4 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj-C^alkyl, alyl a propargyl, kde Cj-C4alkyl, alyl alebo propargyl je prípadne substituovaný C3-C6cykloalkylom a kde Cj-C4 alkyl je prípadne substituovaný -OR7, -S(O)R12 alebo -CO2R7;
Táto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti bázy, ako sú hydridy alkalických kovov, hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov v inertnom rozpúšťadle, ako sú dialkylformamidy alebo dialkylacetamidy pri teplote v rozsahu 0 *C až 200’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a VII majú podobnú farmakologickú aktivitu a farmaceutickú využiteľnosť.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VI a VII sa môžu použiť vo forme voľnej bázy alebo môžu byť premenené na farmaceutický prijateľné soli reakciou s kyselinou vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi týchto dvoch zložiek; všeobecne sú výhodné nevodné prostredia, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je uvedený v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, uvádzané tu ako odkaz.
Príklady rozpracovania vynálezu
Časť A. 2-(2-chlór-4,6-dimetyl)fenylamino-4-(l,3-dimetoxy2-propyl) amino-6-metyl-3-nitropyridín (3)
Suspenzia monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (6,84 g, 36 mmol, 1,2 ekviv.) v toluéne (150 ml) sa zahrieva pod spätným tokom 2 hodiny a azeotropická zmes vody a toluénu (50 ml) sa odstráni počas postupu azeotropickou destiláciou. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridá k reakčnej zmesi hydrochlorid 2-chlór-4-(l,3-dimetoxy-2-propyl)amino-6metyl-3-nitropyridínu (1, 9,8 g, 30 mmol) a 2-chlór-4,6-dimetylanilín (2, 4,68 g, 30 mmol, 1,0 ekviv.) a vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva pod spätným tokom 6 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a následne sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml) a terc.butyl metyléterom (TBME, 100 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje TBME (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (50 ml), H20 (50 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa potom priamo čistí rýchlou chromatografiou (SiO2, 15-30% EtOAc-hexánová gradientová elúcia) a získa sa žiadaná zlúčenina 3 (7,63 g, teoreticky 12,26 g, 62,3 % ) ako žltý olej, ktorý státím pri teplote miestnosti vo vákuu tuhne. Analyticky čistý materiál sa získa rekryštalizáciou chromatograf icky čistej 3 z TBME/hexán (1:5) ako žlté kryštály.
Časť B. 3-amino-2- (2-chlór-4,6-dimetyl) fenylamino-4- (1,3dimetoxy-2-propyl)amino-6-metylpyridín (4)
ΜβΟ^Λ^ΟΜβ
Na2S2O4 (5 ekviv.) NH4OH (10 ekviv.)
THF/HgO. RT 90%
OMe
Roztok 3 (3,0 g, 7,34 mmol) sa spracuje pri teplote miestnosti pod N2 v THF (10 ml) s hydroxidom amónnym (28-30% vodný roztok, 10 ml, 73 mmol, 10 ekviv.), Na2S2O4 (6,38 g, 36,7 mmol, 5,0 ekviv.) a H20 (10 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín a spracuje sa H2O (20 ml) a EtOAc (50 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (20 ml), H2O (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml), suší sa (MgSO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutý olej tuhne státím pri teplote miestnosti a získa sa žiadaná zlúčenina 4 (2,5 h, teoreticky 2,78 g, 90 %) ako žltá pevná látka, ktorá je dostatočne čistá na použitie v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia. Analyticky čistý produkt sa získa ako žlté kryštály rekryštalizáciou surového materiálu Z TBME.
Časť C. 3-(2-chlór-4,6-dimetyl)fenyl-7-(l,3-dimetoxy-2-2propyl) amino-5-metyl [ i, 2,3 ] triazol [ 4,5-b ]pyridín (5) a 4- (2-chlór-4,6-dimetyl) fenylamino-1- (1,3-dimetoxy2-)propyl-6-metyl-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridín (6)
Metóda A:
Roztok 4 (1,5 g, 4,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) a HOAc (1,14 ml, 20 mmol, 5,0 ekviv.) sa spracuje po kvapkách pri 0*C pod N2 roztokom NaNO2 (331 mg, 4,8 mmol, 1,2 ekviv.) v H2O (3,0 ml). Reakčná zmes sa udržuje počas pridávania vodného roztoku NaNO2 pri teplote 0 až 5*C. Vzniknutá reakčná zmes sa potom postupne ohreje na teplotu miestnosti počas 30 minút a pridá sa H20 (20 ml) a CH2C12 (30 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú H2O (20 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml), H2O (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml), sušia sa (MgS04) a koncentrujú sa vo vákuu. Olejový zvyšok je tvorený zmesou 5 a 6 (3:1, 1,4 g, teoreticky 1,56 g, 90 %), stanovené NMR, a potom sa rozdelí rýchlou chromatografiou (SiO2, 15-30% EtOAc-hexánová gradientová elúcia) a získa sa 5 (967 mg, 62 %) a 6 (320 mg, 21 %). Analyticky čistá zlúčenina 5 sa získa rekryštalizáciou chromatograficky čistého materiálu zo zmesi TBME/heptán (1:4).
Roztok 4 (1,5 g, 4,0 mmol) v THF (10 ml) sa spracuje s HBF4 (54% roztok v étere, 1,3 g, 1,1 ml, 8,0 mmol,
2,0 ekvlv.) pri teplote 0*C pod dusíkom a vzniknutá zmes sa spracuje po kvapkách izoamylnitritom (643 mg, 0,74 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekviv.). Počas pridávania izoamylnitritu sa reakčná zmes udržuje na teplote 0 až 5*C. Vzniknutá reakčná zmes sa potom postupne ohreje na teplotu miestnosti počas 30 minút a pridá sa H20 (20 ml) a TBME (30 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje TBME (20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú H2O (20 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (20 ml), H20 (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutý olej postupne tuhne státím pri teplote miestnosti a vo vákuu a pri použití NMR sa zistí, že je tvorený takmer výhradne zlúčeninou 5 (5 : 6 > 95 : 5). Surová pevná látka rekryštalizuje zo zmesi TBME a heptánu (1 : 5) a získa sa čistá zlúčenina 5 (1,45 g, teoreticky 1,56 g, 93 %) ako nie úplne biele kryštály.
Časť D. 4-(2-chlór-4,6-dimetyl)fenylamino-l-(l,3-dimetoxy2-) propyl-6-metyl [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridín (6)
Metóda A:
Roztok 5 (195 mg, 0,5 mmol) v bezvodom DMF (2 ml) sa ochladí na 0*C a spracuje sa pod N2 s NaH (60% koncentrácia v minerálnom oleji, 24 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.). Vzniknutá reakčná zmes sa potom postupne ohreje na teplotu miestnosti počas 2 hodín a potom sa zahrieva na 70°C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa TBME (20 ml) a H2O (20 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje TBME ( 2 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú H2O (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCI (20 ml), suší sa (MgSO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutý olej tuhne státím vo vákuu pri teplote miestnosti a získa sa čistá zlúčenina 6 (178 mg, teoreticky 195 mg, 92 %).
Metóda B:
M
NaH (1,2 ekviv.)
NMP,70°C,6h
93%
€
OMa
Roztok zmesi zlúčeniny 5 a 6 (5 : 6 = 3 : 1, 780 mg, 2,0 mmol) v bezvodom l-metyl-2-pyrolidóne (NMP, 8 ml) sa ochladí na teplotu O’C a pri tejto teplote a pod N2 sa spracuje s NaH (60% koncentrácia v minerálnom oleji, 96 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekviv.). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote 0*C počas 10 minút a potom sa cez noc nechá stáť pri teplote miestnosti. Bolo zistené, že izomerizácia pri teplote miestnosti prebieha veľmi pomaly a preto sa zmes zahrieva na teplotu 70*C počas 6 hodín na dokončenie izomerizácie. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa s TBME (20 ml) a H20 (20 ml). Obidve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje TBME (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú H20 (2 x 20 ml) a nasýteným vodným NaCI (20 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšný olej tuhne státím pri teplote miestnosti a vo vákuu a získa sa čistá zlúčenina 6 (726 mg, teoreticky 780 mg, 93 %).
Využiteľnosť
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a VII sú užitočné pri liečbe odchýlok u ľudí a iných cicavcov, ktoré sú viazané na CRF (kortikotropín uvoľňujúci faktor) a/alebo receptor pre CRF. Tieto choroby zahŕňajú choroby ako sú emočné choroby, úzkosť, depresia, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárna paralýza, imunitná supresia, Alzheimerova choroba, gastrointestinálne ochorenie, anorexná nervóza a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drôg, zápalové choroby, fertility, chorôb, ktorých liečba môže byť účinná alebo uľahčená antagonizovaním CRF, vrátane, nie však s obmedzením, chorôb zavedených alebo uľahčených CRF alebo chorôb vybraných zo zápalových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartrítída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; záchvatové choroby; panika, fóbie, obsesívne-kompulzívna choroba; posttraumatický stres; poruchy spánku spôsobené stresom, vní20 mánie bolesti, ako je fibromyalgia, poruchy nálady, ako je depresia, jednoduchá záchvatová depresia, rekurentná depresia, depresia spôsobená zneužívaním v detstve a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárne choroby; cyklotýmia; príznak únavy; stres spôsobený bolesťou hlavy; infekcia vírusom imunonedostatočnosti u ľudí (HIV), neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálne ochorenia, ako sú vredy, iritabilný črevový syndróm, Crohnova choroba, črevové kŕče, hnačka a postoperatívny ilius a črevová hypersenzitivita spojená s psychopatologickými poruchami alebo stresom; choroby spojené s konzumáciou potravy, ako je anorexia a bulímia; stres spôsobený krvácaním; stres spôsobený psychotickými príhodami; eutyroidný syndróm; syndróm nevhodného antidiarhetického hormónu (ADH); obezita; infertilita; poranenie hlavy; poranenie miechy; ischemické neuronálne poškodenia (napríklad cerebrálna ischémia, ako je hipokampálna ischémia); excitotoxické neuronálne poškodenie; epilepsia; kardiovaskulárne a srdcové choroby, vrátane hypertenzie, tachykardie, kongestívneho zlyhania srdca; mŕtvice; imunitných dys funkcií, zahŕňajúcich stres spôsobený Imunitnými dysfunkciami (napríklad stres spôsobený horúčkou, príznak stresu ošípaných, horúčka spôsobená prepravou hovädzieho dobytka, konská paroxyzmálna fibrilácia a dysfunkcia spôsobená obmedzením pohybu hydiny, stres spôsobený strihaním oviec alebo stres u psov spôsobený interakciou človek-zviera); muskulárne spazmy; urinárne inkontinencie; senilná demencia Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyotropná laterálna skleróza; závislosť a sklony k chemikáliám (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo ostatných liečiv); príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov. Rovnako je zahrnutý rad chorôb, ktoré sú uvedené v opise WO 95/33750, str. 7 a 8 a ktoré sú tu uvádzané ako odkaz.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VI a VII môžu byť podávané za účelom liečby týchto abnormalít tak, že sa dosiahne kontakt aktívneho činidla s miestom pôsobenia v tele cicavca. Zlúčeniny môžu byť podané akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi vhodnými pre použitie v spojení s farmaceutikami bud ako individuálne terapeutické činidlo alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami. Môžu byť podané samotné alebo môžu byť všeobecne podávané s farmaceutickými nosičmi vybranými na základe vybranej cesty podania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Dávka podania sa bude líšiť v závislosti od použitia a známych faktorov, ako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a spôsob a cesta podania; vek príjemcu, hmotnosť a zdravie; povaha a rozsah symptómov; druh súbežnej liečby; frekvencia liečby; a požadovaný účinok. Pre použitie na liečbu uvedených chorôb alebo stavov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané denne v dávkach aktívnej zložky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti tela. Obvyklá dávka na dosiahnutie žiadaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdelených dávkach raz až štyrikrát denne, alebo vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním.
Dávkové formy (prostriedky) vhodné pre podanie obsahujú od 1 mg do asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku.
V týchto farmaceutických prostriedkoch je aktívna zložka zvyčajne prítomná v množstve od približne 0,5 do 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Aktívna zložka môže byť podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky; alebo v kvapalných formách, ako sú elixíry, sirupy a/alebo suspenzie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané v sterilnej kvapalnej dávkovej formulácii.
Môžu sa použiť želatínové kapsuly s obsahom aktívnej zložky a vhodného nosiče, ako je, avšak bez obmedzenia, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kyseliny stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá môžu byť použité na prípravu lisovaných tabliet. Ako tablety, tak kapsuly môžu byť vyrobené ako produkty s predĺženým uvoíňovaním, aby sa dosiahlo kontinuálne uvoíňovanie liečiva. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo filmom, aby bolo dosiahnuté maskovanie akejkoívek nepríjemnej chuti alebo na ochranu aktívnych zložiek od vplyvov atmosféry, alebo aby bola dosiahnutá selektívna dezintegrácia tablety v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkové formy môžu obsahovať farbivá alebo dochuťovacie látky na zvýšenie akceptácie pacientom.
Všeobecne, ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky sa používajú voda, farmaceutický prijateíné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a príbuzné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykol. Roztoky na parenterálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soí aktívne zložky, vhodné stabilizačné činidlá, a keď je to nezbytné, maslové substancie. Ako stabilizačné činidlá sú vhodné antioxidačné činidlá, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď samotné alebo v kombinácii. Rovnako sa používa kyselina citrónová a jej soli, a EDTA. Parenterálne roztoky môžu ďalej obsahovať ochranné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl alebo propyl-parabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, štandardný odkaz v tomto odbore.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI:
    Vl vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III;
    b) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca III s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV;
    c) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV s diazotačným a cyklizačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca V a zlúčeniny všeobecného vzorca VI;
    d) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov V a Vl s bázou na premenenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca VI kde vo vzorci I až VI:
    Ar je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami R5.
    R1 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C.|-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl, halo, -CN, haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH alebo -S(O)nR12;
    R3 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj-Cjqalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C1Qalkinyl, C3-Cgcykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, Cj-^haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C-^-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, C^-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7,
    -co2r7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -NR8CONR6R7, -nr8co2r13, -NR6R7, -CONR6R7;
    R5 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-C^alkyl, C2-Cioalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C1-C4haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý Cj-C^alkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7 a -S(O)nR7;
    R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, C1-C4alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C^-C^j alkyl)-;
    alebo NR6R7 je piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín a tiomorfolín;
    R8 je nezávisle H alebo C1-C4alkyl;
    R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, Cj-C4 alkyl a C3-C6cykloalkyl;
    R11 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho H, ci”c4“ alkyl, Cj-C^haloalkyl alebo C3-Cgcykloalkyl;
    R12 je C1-C4alkyl alebo C1-C4haloalkyl;
    R13 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-C^ alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, arylCCj^-C^lkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4alkyl)-?
    aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^^-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7?
    heteroaryl je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indonyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, Cj-C^haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7?
    heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, S(O)nR13,
    - 27 -COR7, -co2r7, -oc(o)r13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7; a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že vo vzorcoch I až VI:
    Ar je fenyl alebo pyridyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 skupinami R5;
    R1 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-C4alkyl, halo, CN, C1-C4haloalkyl, -NR9R10, -OR11 a -S(O)nR12;
    R3 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, ci_cio” alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C8cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, -S(O)nR13, -CO2R7, -NR8C0R7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, aryl a heteroaryl kde aryl alebo heteroaryl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-C6alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 a NR6R7;
    R5 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Cgcykloalkylalkyl, -NO2, halo, -CN, Cj-C^aloalkyl, -NR6R7,
    -COR7, -OR7, -C0NR6R7, -C0(N0R9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde Cj-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^^alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
    R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo súboru zaŕňajúceho H, ci_c4_ alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4alkyl)-, heteroary 1 alebo heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
    alebo NR6R7 je piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín;
    R8 je nezávisle H alebo Cj^-^alkyl;
    r9 a R10 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, ci-c4 alkyl a C3-Cgcykloalkyl;
    R11 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl, C1-C4haloalkyl a C3-C6cykloalkyl;
    R12 je C1-C4alkyl alebo C1-C4haloalkyl;
    R13 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Cj-C^alkyl,-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
    aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, halo, kyano, -OR7,
    -S(O)nR12, -co2r8, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r12 a -NR6R7;
    heteroaryl je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furány1, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indonyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-C4alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R12 a -NR6R7 a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
  3. 3. Spôsob podlá nároku 1, na prípravu zlúčeniny vzorca 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) reakciu zlúčeniny vzorca 1 so zlúčeninou vzorca 2 za vzniku zlúčeniny vzorca 3
    b) spracovanie zlúčeniny vzorca 3 s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca
  4. 4
    MeCk^A^OMe ΜβΟ^Λ^ΟΜβ
    3 4
    c) spracovanie zlúčeniny vzorca 4 s diazotačným a cyklizačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca 5 alebo zmesi zlúčeniny vzorca 5 a zlúčeniny vzorca 6
    d) spracovanie zlúčeniny vzorca 5 alebo zmesi zlúčenín vzorcov 5 / a 6 s bázou na premenenie zlúčeniny vzorca 5 na zlúčeninu vzorca 6
    Vi vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobec• ného vzorca V alebo na zmes zlúčenín všeobecných vzorcov V a w
    VI pôsobí bázou na premenenie zlúčeniny všeobecného vzorca V • na zlúčeninu všeobecného vzorca VI kde vo vzorcoch V-VI:
    Ar je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami R8;
    R1 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj-C^alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl, halo, -CN, ^-04haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH alebo -S(O)nR12;
    R3 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Ci-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C8cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, Cj-C'jhaloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7,
    -co2r7, -oc(o)r13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -conr6r7;
    R5 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj^-Cj^galkyl, C2-C1Qalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C1-C4haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý Cj-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-C4alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -co2r7, -co(nor9)r7 a -S(O)nR7?
    R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, Cj-C4alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Cj.-^ alkyl)-, heteroaryl a heteroarylalkyl)-;
    alebo NR8R7 je piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín a tiomorfolín;
    w
    R8 je nezávisle H alebo Cj-C4alkyl;
    R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, ^-04 alkyl a C3-Cgcykloalkyl;
    R11 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho H, ci“c4“ alkyl, C1-C4haloalkyl alebo C3-Cgcykloalkyl;
    R12'je C1-C4alkyl alebo C1-C4haloalkyl;
    R13 je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ci-c4- alkyl, C1-C4haloalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4alkyl)-;
    aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, —OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7;
    ť* 4 heteroaryl je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidínyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indonyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, —OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7;
    heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl, pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa ci“C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, halo, C1-C4haloalkyl, kyano, -OR7, SH, S(O)nR13, -COR7, -co2r7, -OC(O)R13, -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7; a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
  5. 5. Spôsob podlá nároku 4 na prípravu zlúčeniny 6, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu 5 alebo zmes zlúčeniny 5 a 6 pôsobí bázou na premenu zlúčeniny 5 na zlúčeninu 6.
SK1287-99A 1997-03-21 1998-03-19 Method of making arylamino triazolopyridines SK128799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4118097P 1997-03-21 1997-03-21
PCT/US1998/005542 WO1998042706A1 (en) 1997-03-21 1998-03-19 Method of making arylamino triazolopyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK128799A3 true SK128799A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=21915174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1287-99A SK128799A3 (en) 1997-03-21 1998-03-19 Method of making arylamino triazolopyridines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5912348A (sk)
EP (1) EP0968210A1 (sk)
JP (1) JP2001518117A (sk)
KR (1) KR20010005492A (sk)
CN (1) CN1251100A (sk)
AU (1) AU726361B2 (sk)
BR (1) BR9815451A (sk)
CA (1) CA2283230A1 (sk)
EE (1) EE9900404A (sk)
HU (1) HUP0001807A2 (sk)
IL (1) IL131316A0 (sk)
LT (1) LT4664B (sk)
LV (1) LV12433B (sk)
NO (1) NO994557L (sk)
NZ (1) NZ337164A (sk)
PL (1) PL335887A1 (sk)
SI (1) SI20021A (sk)
SK (1) SK128799A3 (sk)
WO (1) WO1998042706A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL148903A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
CN103987388A (zh) * 2011-06-29 2014-08-13 默沙东公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240937A (en) * 1990-04-20 1993-08-31 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active triazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI20021A (sl) 2000-02-29
NO994557L (no) 1999-11-10
US5912348A (en) 1999-06-15
IL131316A0 (en) 2001-01-28
AU726361B2 (en) 2000-11-02
EE9900404A (et) 2000-04-17
LT4664B (en) 2000-06-26
PL335887A1 (en) 2000-05-22
LV12433A (lv) 2000-02-20
BR9815451A (pt) 2001-10-23
CN1251100A (zh) 2000-04-19
NZ337164A (en) 2001-05-25
WO1998042706A1 (en) 1998-10-01
LV12433B (en) 2000-07-20
AU6574998A (en) 1998-10-20
EP0968210A1 (en) 2000-01-05
JP2001518117A (ja) 2001-10-09
NO994557D0 (no) 1999-09-20
LT99110A (en) 2000-01-25
CA2283230A1 (en) 1998-10-01
HUP0001807A2 (hu) 2000-11-28
KR20010005492A (ko) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
JP4411455B2 (ja) デアザプリンおよびそれらの用途
CN1312153C (zh) 吡咯并嘧啶酮衍生物,其制备方法及用途
EP0812831B1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as corticotropin releasing factor antagonists
CA2351724A1 (en) 1h-imidazo¬4,5-d|pyridazin-7-ones, 3h-imidazo¬4,5-c|pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands
EP0217142A2 (en) A polyazaheterocyclic compound
EP0094175B1 (en) Pyrazolopyridine compounds
JPH03505204A (ja) ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法
SK128799A3 (en) Method of making arylamino triazolopyridines
CA2074112A1 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
KR20060116208A (ko) 피라졸로[1,5-ａ]-1,3,5-트리아진의 제조 방법 및 그의 중간체
EP0338989B1 (en) Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CZ333899A3 (cs) Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů
EP0253171A1 (de) Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
JP2815150B2 (ja) 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン
MXPA99008618A (en) Method of making arylamino triazolopyridines
EP1057829A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP0595364B1 (en) Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
US5508401A (en) Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists
DE2630469A1 (de) N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon
GB2231048A (en) Bicyclic aminohydroxamate neuroprotective agents
AU641712B2 (en) Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof
JPS5936973B2 (ja) ビシクロアルキル誘導体
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující