JP2001518117A - アリールアミノトリアゾロピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ７−アルキルアミノ−３−アリール−［１，２，３］トリアゾロ［４，ｂ］ピリジンの塩基により促進される異性化による４−アリールアミノ−１−アルキル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールアミノトリアゾロピリジンの製造方法 技術分野 本発明は、７−アルキルアミノ−３−アリール−［１，２，３］トリアゾロ［ ４，５−ｂ］ピリジンの塩基により促進される異性化による４−アリールアミノ −１−アルキル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの製法に関 する。４−アリールアミノ−１−アルキル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５ −ｃ］ピリジンは、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト であり、免疫、心臓血管または心臓疾病並びに精神病理障害およびストレスに関 する結腸過敏症の治療だけでなく、ＣＲＦに関連する異常、例えば大うつ病、不 安関係障害、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺（ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐ ａｌｓｙ）および摂食障害などの精神障害および神経系疾病の治療にも有効であ る。 発明の背景 本件と同時に譲渡された米国仮出願第６０／０１４，１５７号（１９９６年３ 月２７日出願）は、４−アリールアミノ−１−アルキル［１，２，３］トリアゾ ロ［４，５−ｃ］ピリジンおよび７−アリールアミノ−３−アルキル−［１，２ ，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびＣＲＦ関連異常の治療におけ るそれらの使用について開示している。この出願は、３−アリール−７−アルキ ルアミノー［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリジンを以下のスキーム に従って塩基により促進される異性化をすることによって、７−アリールアミノ −３−アルキル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを調製で きることを開示している： 発明の概要 本発明は、式ＶＩで表せられる化合物の製造方法であって： 上式において： ａ． 式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させて式ＩＩＩの化合物を生成 する工程； ｂ． 式ＩＩＩの化合物を還元剤で処理して式ＩＶの化合物を生成する工程； ｃ． 式ＩＶの化合物をジアゾ化および環化試薬で処理して式Ｖの化合物また は式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の混合物を生成する工程； ｄ． 式Ｖの化合物または式ＶとＶＩの化合物の混合物を塩基で処理して式Ｖ の化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程を含み、 式Ｉ〜ＶＩにおいて、Ａｒはアリール基を表し、Ｒ¹およびＲ³は以下で定義する 有機基を表す。 本発明はまた、シングルステップの方法として単一工程ｄも含む。 式ＶＩの化合物は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストであ り、以下のような精神障害および神経系疾病を含むＣＲＦに関連する異常の治療 に有効である。情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス 障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸系疾病、神経性食欲不振ま たは他の摂食障害、薬物またはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性障害、妊 性問題、ＣＲＦに拮抗することによりその治療が達成されまたは促進されること のできる障害(ＣＲＦにより誘発されまたは促進される障害を含むがこれに制限 されない)、または以下のような炎症性障害から選択される障害、慢性関節リウ マチおよび変形性関節症、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害 ；恐慌性障害、恐怖症、強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスによる 睡眠障害；繊維筋痛などの疼痛認知(ｐａｉｎ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ)；大うつ 病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童***誘発うつ病、および産後う つ病を含むうつ病などの感情障害；気分変調；双極性障害；循環基質；疲労症候 群；ストレス誘発頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイ マー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変形疾病；潰瘍、 過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、並びに術後イレウス並びに精 神病理障害およびストレスに関連する結腸過敏症などの胃腸疾病；神経性食欲不 振および神経性大食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発精神病性 エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；不適合抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）症 候群；肥満症；頭部外傷；脊髄損傷；虚血性神経性傷害(例えば、大脳海馬の虚 血などの大脳虚血)；興奮毒性神経性傷害；てんかん；高血圧、頻拍およびうっ 血性心不全を含む心臓血管および心臓障害；ストレス誘発性免疫機能不全を含む 免疫不全（例えば、ストレス誘発熱、悪性高熱、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、 およびニワトリにおける分娩、ヒツジにおける剪断ストレスまたはイヌに おけるヒト−動物交流関連ストレスにより誘発される機能不全)；筋痙攣；尿失 禁；アルツハイマー型老人痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学 物質依存および嗜癖(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼ ピン、または他の薬物への依存)；薬物およびアルコールの禁断症状；骨粗鬆症 ；哺乳類における心理社会的小人症（ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ ｄｗａｒｆｉ ｓｍ）および低血糖。 発明の詳細な説明 上式Ｉ〜ＶＩにおいては、Ａｒ、Ｒ¹およびＲ³は以下の意味を持つ： Ａｒは、それぞれの場合に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ト リアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾ リル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル 、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリル から独立に選択され、それぞれは任意で、１から５のＲ⁵基で置換され； Ｒ¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨおよび−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から独立に選択され； Ｒ³は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、 ＳＨ−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシク リルから、それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置 換され、こ こで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ 、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ Ｒ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に 独立に選択される１から３の置換基によって置換され； Ｒ⁵は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキ ル、−ＮＯ₂、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から独立に選択され、ここで、Ｃ ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ アルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂ Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹） Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から、それぞれの場合に独立に選択された１から ３の置換基で置換され、； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘ テロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択 され； または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ ペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンであり； Ｒ⁸は、それぞれの場合に独立で、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、およびＣ₃〜Ｃ₆ シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、ま たはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹³は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール およびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択され； アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、− ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^{1 3}、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸Ｃ Ｏ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に独立 に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロアリールは、それぞれの場合に、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル 、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チア ゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、 テトラゾリル、およびインダゾリルから独立に選択され、それぞれは任意で 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキ ル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞ れの場 合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロシクリルは、飽和または部分飽和のヘテロアリールであって、それらは任 意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロア ルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それ ぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され；並びに 、 ｎは、それぞれの場合に、独立に０、１または２である。 好ましい実施態様では、本発明は上記の方法であって、式ＩからＶＩにおいて ： Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり、それぞれは任意で、１から３のＲ⁵基 によって置換され； Ｒ¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ アルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹¹および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から独立に選択さ れ； Ｒ³は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、 −Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、− ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ の場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され、ここで、ア リールまたはヘテロアリールは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、シアノ、 −Ｏ Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に独立に選択 される１から３の置換基によって置換され； Ｒ⁵は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルアルキル、 −ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＲ⁷、− ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ ）_nＲ⁷から独立に選択され、ここで、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロ アルキルアルキルは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から、それぞれの場合に独立に選択された１ から３の置換基で置換され、； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘ テロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選 択され； または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ ペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンであり； Ｒ⁸は、それぞれの場合に独立で、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、ぞれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シ クロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよ びＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹³は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール およびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択され； アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、ハロ、シアノ、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｃ ＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から、そ れぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロアリールは、それぞれの場合に、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル 、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリ ル、またはインダゾリルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷か ら、それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され ；並びに、 ｎは、それぞれの場合に、独立に０、１または２である。 この方法での工程ａは、混合物無しで行ってもよいし、または、例えばテトラヒドロフラン、ジアルキル ホルムアミド、エチレングリコール、２−エトキシエタノール、ハロゲン化炭素 、アルカンニトリル、トルエン、またはアルキルアルコールなどの環状エーテル などの１つまたはそれ以上の溶媒の、任意の存在下で行ってもよい。この反応は 、室温または使用する溶媒の沸点まで上げた高温、好ましくは約２５℃から７０ ℃で、約２から２４時間で実施することができる。反応を促進する条件には以下 のものが任意に存在することを含む、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはベンゼン スルホン酸などの酸、または水素化アルカリ金属、トリアルキルアミン、若しく は炭酸アルカリ金属、若しくはアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドで あって金属がナトリウム、リチウム、若しくはカリウムであるもの、などの塩基 である。 この方法での工程ｂは、 ニトロピリジンＩＩＩを、ジチオン酸ナトリウム、鉄若しくは亜鉛など（但しそ れらに制限されるものではない）還元剤で処理することにより、または接触水素 化により実施することができる(Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ ｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版社、 ニューヨーク、１９８９年、４１１巻参照)。鉄若しくは亜鉛若しくは接触水素 化を用いる場合、その反応は、酢酸または塩酸などの酸の存在下、アルキルアル コール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの１またはそれ以上の溶媒中で、 約０℃から４０℃の範囲の温度、約０．５から３時間で実施することができる。 炭酸水素ナトリウムまたは水酸化アンモニウムなどの塩基の存在下、テトラヒド ロフラン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルアセトアミド、酢酸エチル、ア ルキルアルコール、ハロゲン化炭素およびアルカンニトリルなどの、１またはそ れ以上の溶媒中で、約２５℃から７０℃の範囲の温度、約０．５から３時間で、 ジチオン酸ナトリウムを使用することが好ましい。 この方法での工程ｃは、 ハロゲン化炭素若しくは環状エーテルなどの有機共溶媒といっしよにまたはそれ 無しで、水中、酸存在下で、約０℃から２５℃の範囲の温度、約０．５から２時 間で、式ＩＶの化合物を亜硝酸アルカリ金属でジアゾ化および環化させることに より達成することができる。あるいは、工程ｃは、安定なジアゾニウム塩を形成 するあらゆる酸、例えばフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸の存在下、 テトラヒドロフラン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルアセトアミド、酢酸 エチル、アルキルアルコール、ハロゲン化炭素およびアルカンニトリルなどの、 １またはそれ以上の溶媒中で、約０℃から２５℃の範囲の温度、約０．５から２ 時間で、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルと一緒に実施することができる 。亜硝酸金属の使用の結果として、式ＶとＶＩの異性体の混合物中で、例えばＶ ：ＶＩの比が約３：１となる。亜硝酸アルキルの使用は、異性体式Ｖのレジオ特 異 的合成、例えばＶ：ＶＩの比が９：１より大きいこと、を提供することが分かっ ている。式Ｖの異性体は、工程ｄに進む前に式ＶＩの異性体から単離することが できるが、これは必要とされない。 この方法での工程ｄは、 式Ｖの異性体または異性体ＶとＶＩの混合物を、テトラヒドロフラン、ジアルキ ルホルムアミド、ジアルキルアセトアミド、または１−メチル−２−ピロリドン などの不活性溶媒中で、約０℃から２００℃の範囲の温度、好ましくは約２５℃ から１００℃で、約１から２４時間、水素化アルカリ金属、水素化アルカリ土類 金属、またはアルカリ金属ジアルキルアミドなどの塩基で処理することにより達 成することができる。 望まれる場合は、式ＶＩの化合物は、化合物Ｒ⁴Ｌと反応して式ＶＩＩの化合 物を生成することができる： Ｌは、ハロ、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはトリフレ ートなどの安定した脱離基であり、および、 Ｒ⁴は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリールおよびプロパルギ ルから独立に選択され、ここで、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、またはプロ パルギルは任意で、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換され、並びに、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキルは任意で、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²または−ＣＯ₂Ｒ⁷で置換され る； この反応は、ジアルキルホルムアミドまたはジアルキルアセトアミドなどの不活 性溶媒中で、０℃から２００℃の範囲の温度で、水素化アルカリ金属、水素化ア ルカリ土類金属、アルカリ金属ジアルキルアミドなどの塩基の存在下で達成する ことができる。式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、類似した薬理活性と薬剤学的有 用性を有する。 式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、遊離塩基の形で使用することができ、または 水中若しくは有機溶媒中、若しくはそれら２つの混合物中で、酸と反応すること により薬剤学的に許容可能な塩に転換することができる；一般には、エーテル、 酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非 水媒体が好ましい。適当な塩の一覧表が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７版、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ 、ＰＡ、１９８５年１４１８ページにあり、この開示は、参照により本明細書に 組み入れられている。 実施例 パートＡ． ２−（２−クロロ−４，６−ジメチル）−フェニルアミノ−４− （１，３−ジメトキシ−２−プロピル）アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジ ン (３)． ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．８４ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の トルエン（１５０ｍＬ）懸濁液を、加温して２時間還流した、そして水およびト ルエン（５０ｍＬ）の共沸混合物を、共沸蒸留の過程の間に除去した。混合物を 室温に冷やした後、２−クロロ−４−（１，３−ジメトキシ−２−プロピル）ア ミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン塩酸塩（１、９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ） および２−クロロ−４，６−ジメチルアニリン（２、４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ 、１．０当量）を反応混合物へ添加し、得られる反応混合物を加温し６時間還流 した。その後反応混合物を室温に冷やし、その後すぐに飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液 （１００ｍＬ）およびター−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１００ｍＬ）で 処理した。その二層を分離し、水層をＴＢＭＥで抽出した(２×５０ｍＬ)。合わ せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液(５０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ(５０ｍＬ)、および 飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃 縮した。次に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ₂、１５〜３ ０％酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）で直接精製して、目的物３（７． ６３ｇ、１２．２６ｇ理論値、６２．３％）を黄色オイルとして得、それを真空 下で室温に放置することにより凝固した。分析的に純粋な物質は、クロマトグラ フィー純粋物３のＴＢＭＥ／ヘキサン（１：５）からの再結晶により、黄色結晶 として得られた。 パートＢ． ３−アミノ−２−（２−クロロ−４，６−ジメチル）−フェニル アミノ−４−（１，３−ジメトキシ−２−プロピル）アミノ−６−メチルピリジ ン (４)． ３（３．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下室温で 、水酸化アンモニウム(２８〜３０％水溶液、１０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ、１０当 量)、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄（６．３８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、５．０当量）とＨ₂Ｏ（１ ０ｍＬ）で処理した。次に、得られた反応混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）および酢 酸エチル（５０ｍＬ）で処理する前に、室温で１２時間撹拌した。その二層を分 離し、水層を酢酸エチルで抽出した(４×２０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液(２０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)、および飽和ＮａＣｌ水溶液（ ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃縮した。残油を真空下 で室温に放置することにより凝固し、目的物４（２．５ｇ、２．７８ｇ理論値、 ９０％）が黄色固体として得られ、それは、更なる精製無しで直接次の反応に進 むのに十分に純粋であった。分析的に純粋な生成物は、粗原料物質のＴＢＭＥか らの再結晶により黄色結晶として得られた。 パートＣ． ３−（２−クロロ−４，６−ジメチル）フェニル−７−（１，３ −ジメトキシ−２−プロピル）アミノ−５−メチル−［１，２，３］トリアゾロ ［４，５−ｂ］ピリジン（５）および４−（２−クロロ−４，６−ジメチル）フ ェニルアミノ−１−（１，３−ジメトキシ−２−）プロピル−６−メチル−［１ ，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン (６)． 方法 Ａ： ４（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）および酢酸（１．１ ４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、５．０当量）溶液を、Ｎ₂下、０℃で、ＮａＮＯ₂（３３ １ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ₂Ｏ（３．０ｍＬ）溶液で滴下処理 した。反応混合物は、ＮａＮＯ₂水溶液を添加する間、０〜５℃に維持した。次 に、得られた反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で処 理する前に、室温まで緩やかに更に３０分間加温した。その二層を分離し、水層 をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した(２×２０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ(２０ｍ Ｌ)、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液(２×１０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)、および飽和Ｎ ａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃縮した 。油状残渣は、¹Ｈ ＮＭＲにより、５および６の混合物（３：１、１．４ｇ、 １．５６ｇ理論値、９０％）であることが判明し、次に、その混合物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ₂、１５〜３０％酢酸エチル−ヘキサ ングラジエント溶出）により分離し、５（９６７ｍｇ、６２％）および６（３２ ０ｍｇ、２１％）を得た。分析的に純粋な５は、クロマトグラフィー純粋物質の ＴＢＭＥ−ヘプタン（１：４）からの再結晶により得られた。 方法 Ｂ： ４（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下、０℃で 、ＨＢＦ₄（５４％エーテル溶液、１．３ｇ、１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２ ．０当量）で処理した、そして得られた混合物を、亜硝酸イソアミル（６４３ｍ ｇ、０．７４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で滴下処理した。反応混合物 は、亜硝酸イソアミルを添加する間、０〜５℃に維持した。次に、得られた反応 混合物を、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）とＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で処理する前に、室温ま で緩やかに更に３０分間加温した。その二層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２０ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液(２０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で 洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃縮した。残油は、真空下で室温に放 置することにより緩やかに凝固し、¹Ｈ ＮＭＲにより、ほぼ５のみ（５：６＞ ９５：５）であることが判明した。粗原料固体を、ＴＢＭＥ−ヘプタン（１：５ ）から再結晶することにより、オフホワイト結晶として純粋な５（１．４５ｇ、 １．５６ｇ理論値、９３％）が得られた。 パートＤ． ４−（２−クロロ−４，６−ジメチル）−フェニルアミノ−１− （１，３−ジメトキシ−２−）プロピル−６−メチル−［１，２，３］トリアゾ ロ［４，５−ｃ］ピリジン(６)． 方法 Ａ： ５（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃に冷却 し、Ｎ₂下、ＮａＨ（鉱油処理６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量 ）で処理した。得られた反応混合物を、７０℃に２時間加温する前に、室温まで 緩やかに２時間加温した。次に反応混合物を室温に冷やし、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ ）とＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。その二層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２× １０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)、飽和ＮａＣ ｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃縮した。残 油を、真空下で室温に放置することにより凝固し、純粋な６（１７８ｍｇ、１９ ５ｍｇ理論値、９２％）を得た。 方法 Ｂ： ５および６の混合物（５：６＝３：１、７８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水１ −メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、８ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、Ｎ₂下、 ０℃で、ＮａＨ（鉱曲処理６０％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）で 処理した。得られた反応混合物を、室温で一晩加温する前に、０℃で１０分間撹 拌した。異性化は、室温では非常に緩やかに進むのが分かっているため、異性化 が完了するまで、反応混合物を更に６時間、７０℃に加温した。次に反応混合物 を室温に冷やし、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。その 二層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出 物を、Ｈ₂Ｏ(２×２０ｍＬ)、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し 、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして真空濃縮した。残油を、真空下で室温に放置する ことにより凝固し、純粋な６（７２６ｍｇ、７８０ｍｇ理論値、９３％）を得た 。 有用性 式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、ヒトおよび他の哺乳類の、コルチコトロピン 放出因子および／またはコルチコトロピン放出因子受容体に関連する異常の治療 において有用性を持つ。これらの障害には以下のものが含まれる。情動障害、不 安、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、 アルツハイマー病、胃腸系疾病、神経性食欲不振または他の摂食障害、薬物また はアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性障害、妊性問題、ＣＲＦに拮抗するこ とによりその治療が達成されまたは促進されることのできる障害(ＣＲＦにより 誘発されまたは促進される障害を含むがこれに制限されない)、または以下のよ うな炎症性障害から選択される障害、慢性関節リウマチおよび変形性関節症、疼 痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害、恐怖症、強迫 性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；繊維筋痛などの疼 痛認知(ｐａｉｎ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ)；大うつ病、単一エピソードうつ病、 再発性うつ病、児童***誘発うつ病、および産後うつ病を含むうつ病などの感情 障害；気分変調；双極性障害；循環基質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；癌、 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およ びハンティングトン病などの神経変形疾病；潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病 、痙攣性結腸、下痢、並びに術後イレウス並びに精神病理障害およびストレスに 関連する結腸過敏症などの胃腸疾病；神経性食欲不振および神経性大食症などの 摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発精神病性エピソード；甲状腺機能正常 な 病的症候群；不適合抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満症；頭部外傷；脊髄 損傷；虚血性神経性傷害(例えば、大脳海馬の虚血などの大脳虚血)；興奮毒性神 経性傷害；てんかん；高血圧、頻拍およびうっ血性心不全を含む心臓血管および 心臓障害；ストレス誘発性免疫機能不全を含む免疫不全(例えば、ストレス誘発 熱、悪性高熱、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリにおける分娩、ヒ ツジにおける剪断ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物交流関連ストレスによ り誘発される機能不全)；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老人痴呆；多発脳 梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存および嗜癖(例えば、アルコー ル、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬物への依存)；薬物 およびアルコールの禁断症状；骨粗鬆症；哺乳類における心理社会的小人症（ｐ ｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ ｄｗａｒｆｉｓｍ）および低血糖。また、ＷＯ９５／ ３３７５０のページ７と８の開示において言及しているような、非常に多くのそ の他の障害も含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられている。 活性薬剤と哺乳類の体内の薬剤活性部位とを接触させる方法によりこれらの異 常を治療するために、式ＶＩとＶｌｌの化合物を投与することができる。化合物 は、独立した治療薬としてまたは治療薬との組合せにおいて、薬剤と結合して使 用するために利用できる一般的なあらゆる方法により投与することができる。そ れらは単独で投与することができる、しかし、一般的には、選ばれた投与経路お よび標準的な薬剤学的慣習をベースに選択される薬剤学的担体と共に投与される 。投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴、およびその投与のモードと経 路などの用途と既知因子；受容者の年齢、体重、および健康；症状の特質および 程度；併存治療の種類；治療の頻度；並びに望ましい効果によって、変化する。 上述の疾病または疾患の治療における使用のために、本発明の化合物は、０．０ ０２から２００ｍｇ／体重ｋｇの活性成分用量で、毎日経口投与することができ る。通常、望ましい薬理効果を得るためには、１日１から４回に分けて、または 徐放剤形で０．０１から１０ｍｇ／体重ｋｇの用量が、有効であろう。 投与に適した剤形（組成物）は、単位につき約１ｍｇから約１００ｍｇの活性 成分を含む。これらの薬剤学的組成物中では通常、活性成分は、組成物の総重量 をベースにして総計で約０．５から９５重量％存在する。 経口投与の可能な活性成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形剤形； またはエリキシル剤、シロップ剤、および／または懸濁剤などの液体剤形である 。本発明の化合物はまた、無菌の液体製剤形態で、非経口で投与することもでき る。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分と以下のような適した担体とを含むのに使用 することができる。たとえばラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸、またはセルロース誘導体、但しこれらに制限されない。類似の希釈 剤が圧縮錠剤を作るのに使用できる。錠剤およびカプセル剤の両方共が、薬物を 一定期間以上連続して放出するために、徐放生産物として加工することができる 。圧縮錠剤は、不快な味を遮断するためにシュガーコートまたはフィルムコート することができ、または活性成分を大気から保護するために使用でき、または胃 腸管内での錠剤の選択的崩壊を可能にすることができる。 経口投与のための液体剤形は、患者の受容を高めるために、着色剤または香味 剤を含むことができる。 一般に、水、薬剤学的に許容しうるオイル、食塩水、水様デキストロース(グ ルコース)、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチ レングリコールなどのグリコールは、非経口液剤には適した担体である。非経口 投与のための液剤は、活性成分の水溶性塩、適した安定剤、および必要であれば 緩衝物質を含むのが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、また はアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独でもまたは組み合わせても、適した 安定剤である。クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡもまた使用される。さら に非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、 およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。 適した薬剤学的担体は、この技術分野では標準的参考文献である“Ｒｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、Ａ．Ｏｓ ｏｌに述べられている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 249:00 249:00 213:00） 213:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 オウ，リネット，エム. アメリカ合衆国 19720 デラウェア州 ニュー キャッスル ハイランド ブール バード 29シー (72)発明者 バクサバチャレイ，ラジャゴパル. アメリカ合衆国 19808 デラウェア州 ウィルミントン ベリー ドライブ 125

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式ＶＩの化合物の製造方法であって、 この方法で： ａ． 式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させて式ＩＩＩの化合物を生成 する工程； ｂ． 式ＩＩＩの化合物を還元剤で処理して式ＩＶの化合物を生成する工程； ｃ． 式ＩＶの化合物をジアゾ化および環化試薬で処理して式Ｖの化合物また は式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の混合物を生成する工程； ｄ． 式Ｖの化合物または式ＶとＶＩの化合物の混合物を塩基で処理して式Ｖ の化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程を含み、 式Ｉ〜ＶＩにおいて： Ａｒは、それぞれの場合に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ト リアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾ リル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル 、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリル から独立に選択され、それぞれは任意で、１から５のＲ⁵基で置換され； Ｒ¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨおよび−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から独立に選択され； Ｒ³は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ キアルキルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ 、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、− ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリ ルから、それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換 され、こルから、こで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは 任意で、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ アルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂ Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯ ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、そ れぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； Ｒ⁵は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキ ル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ ＯＲ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（Ｎ ＯＲ⁹）Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から独立に選択され、ここで 、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜 〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは任意で、Ｃ ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、 −ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ Ｏ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から、それぞれの場合に独立に選択 された１から３の置換基で置換され、； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘ テロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択 され； または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ ペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンであり； Ｒ⁸は、それぞれの場合に独立で、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シ クロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよ びＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹³は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール およびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択され； アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、− ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^{1 3}、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸Ｃ Ｏ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に独立 に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロアリールは、それぞれの場合に、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル 、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チア ゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、 テ トラゾリルおよびインダゾリルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、 シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｏ Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの 場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロシクリルは、飽和または部分飽和のヘテロアリールであって、それらは任 意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロア アルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂ Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯ ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それ ぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され；並びに 、 ｎは、それぞれの場合に、独立に０、１または２である； ことを特徴とする式ＶＩの化合物の製造方法。 ２．請求項１に記載の方法であって、式ＩからＶＩにおいて： Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり、それぞれは任意で、１から３のＲ⁵基 によって置換され； Ｒ¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ アルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹¹および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から独立に選択さ れ； Ｒ³は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ル アルキルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、− Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ Ｒ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールおよびヘテロアリールからそれぞれの 場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され、ここで、アリ ールまたはヘテロアリールは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、シアノ、− ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に独立に選 択される１から３の置換基によって置換され； Ｒ⁵は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルアルキル、 −ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＲ⁷、− ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ ）_nＲ⁷から独立に選択され、ここで、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロ アルキルアルキルは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から、それぞれの場合に独立に選択された１ から３の置換基で置換され、； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、 ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に 選択され； または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ ペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンであり； Ｒ⁸は、それぞれの場合に独立で、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シ クロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよ びＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹³は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール およびヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択され； アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、ハロ、シアノ、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｃ ＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から、 それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロアリールは、それぞれの場合に、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル 、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリ ルおよびインダゾリルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から、 それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され；並 びに、 ｎは、それぞれの場合に、独立に０、１または２である； ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 化合物６を生成するための、請求項１に記載の方法であって、 ａ． 化合物１と化合物２とを反応させて化合物３を生成する工程； ｂ． 化合物３を還元剤で処理して化合物４を生成する工程； ｃ． 化合物４をジアゾ化および環化試薬で処理して化合物５または化合物５ と化合物６の混合物を生成する工程； ｄ．化合物５または化合物５と６の混合物を塩基で処理して化合物５を化合物 ６に変換する工程；を含むことを特徴とする方法。 ４． 式ＶＩの化合物の製造方法であって、 式Ｖの化合物または式ＶとＶＩの化合物の混合物を塩基で処理して式Ｖの化合 物を式ＶＩの化合物に変換する工程を含み、 式Ｖ〜ＶＩにおいて： Ａｒは、それぞれの場合に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ト リアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾ リル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル 、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリル から独立に選択され、それぞれは任意で、１から５のＲ⁵基で置換され； Ｒ¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨおよび−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から独立に選択され； Ｒ³は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルアルキルから独立に選択され、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、 ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−Ｎ Ｒ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシ クリルから、それぞれの場合に独立に選択される１から３の置換基によって 置換され、ここで、アリール．ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは任意 で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞ れの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； Ｒ⁵は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキ ル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ ＯＲ⁷、 ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹） Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から独立に選択され、ここで、Ｃ₁〜Ｃ ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ アルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹ ）Ｒ⁷および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から、それぞれの場合に独立に選択された１か ら３の置換基で置換され、； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアル キル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘ テロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選 択され； または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ ペラジン、モルホリン若しくはチオモルホリンであり； Ｒ⁸は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立に選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シ クロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹¹は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよ びＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルから独立に選択され； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹³は、それぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキ ルア ルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールおよ びヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−から独立に選択され； アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは任意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、− ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^{1 3}、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸Ｃ Ｏ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの場合に独立に 選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロアリールは、それぞれの場合に、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル 、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チア ゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、 テトラゾリルおよびインダゾリルから独立に選択され、それぞれは任意で、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル 、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、− ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞれの 場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され； ヘテロシクリルは、飽和または部分飽和のヘテロアリールであって、それらは任 意で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロア ルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷から、それぞ れの場合に独立に選択される１から３の置換基によって置換され；並びに、 ｎは、それぞれの場合に、独立に０、１または２である； ことを特徴とする式ＶＩの化合物の製造方法。 ５． 化合物５または化合物５と６の混合物を塩基で処理して、化合物５を化合 物６に変換することを特徴とする、請求項４に記載の化合物６の製造方法 。