KR960009571B1 - 혈압강하제 화합물을 제조하기 위한 테트라졸 중간체 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 1986년 7월 11일에 출원되어 공계류중인 미합중국 특허원 제884,920호에 기술된 혈압강하제 화합물의 제조에서 중간체로 유용한 치환된 테트라졸에 관한 것이다.
문헌[참조 : S.Kozima et al., J.Organo-metallic Chem., 33, 337(1971) 및 ibid, 92, 303(1975)]에는, 하기 일반식의 치환된 테트라졸이 기술되어 있다.
상기식에서, R1은 저급 알킬, 벤질, 저급 알케닐, 또는 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2는 SnR3이다.
문헌[참조 : R.Lofquist et al., J.Amer.Chem.Soc., 80,3909(1958)]에는, 하기 일반식의 치환된 테트라졸이 기술되어 있다.
상기식에서, R은 저급 알킬, 벤질, 탄소수 4의 사이클로알킬, n-헵틸 퍼플루오로, -SR1(여기서, R1은 저급 알킬 또는 벤질이다), -(CH2)nR2(여기서, R2는 OH, CO2R1, OR1또는 SO3Na이고, n은 1 또는 2이다), 또는 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
문헌[참조 : W.Beck.et al., Chem.Ber., 116, 2691(1983)]에는, 2-트리틸-5-페닐 테트라졸의 제조방법이 기술되어 있다.
본 발명은, 혈압강하제 화합물의 제조에 유용한 신규한 일반식(Ⅰ)의 테트라졸 중간체를 제공한다.
상기식에서, X1은 H, Sn(R)3, -C(페닐)3, p-니트로벤질 또는 β-프로피오니트릴이고, X2는 H, Cl, Br, I, O-토실, OH, O-메실 또는 일반식의 이미다졸릴 그룹이며, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 사이클로헥실이고; R1은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 10의 알키닐이거나, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 2개 이하의 그룹에 의해 치환된 벤질이며; R2는 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐; -(CH2)m-이미다졸릴-1-일, CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴; (CH2)m-테트라졸릴; -(CH2)n -(CH2)nNHSO2R8; -(CH2)mF 또는이고; R3은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3또는 CN이며; R4는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고; R5는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이며; R6은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR9또는 NR10R11이고; R7은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이며; R8은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5이고; R9는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 페닐이며; R10및 R11은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들은 함께 일반식
의 환을 형성하고; Q는 NR12, O 또는 CH2이며; R12는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고; m은 1 내지 5이며; n은 1 내지 10이고; s는 0 내지 5이며; p는 0 내지 3이고; t는 0 또는 1이며; 단, X1이 H인 경우, X2는 일반식
의 이미다졸릴 그룹이 될 수 없다.
바람직한 화합물은, X1이 H, Sn(R)3(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다) 또는 -C(페닐)3이고; X2가 H, Br, Cl; 또는 R1가 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R2가 -(CH2)mOR4,-(CH2)mNHSO2R8,또는이며; R3이 H, Cl, Br 또는 I이고; R4가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R5가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R6이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR9또는 NO이며; R7이 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고; R8이 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이며; m이 1 내지 5인 치환된 이미다졸인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은, (1) X1이 Sn(CH3)3, Sn(Ph)3, Sn(n-Bu)3, C(페닐)3또는 H이고 X2가 H 또는 Br인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 (2) X1이 Sn(CH3)3또는 C(페닐)3이고; X2가 구조식의 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
[합성]
일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 본 명세서에 기술된 반응 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합한 용매중에서 수행할 전환에 적합하게 수행한다. 유기 합성 분야의 숙련가는 분자의 이미다졸 및 기타 부분에 존재하는 작용성이 제안된 화학적 전환과 부합됨을 알 수 있다. 여기에는, 합성 단계의 순서, 필요한 보호 그룹, 탈보호 조건 및 이미다졸 핵상의 질소에 부착이 가능하도록 하는 벤질위치의 활성화에 대한 판단이 빈번히 요구된다. 하기한 설명에서, 주어진 부류에 속하는 일반식(Ⅰ)의 모든 화합물은 필수적으로 이들 부류에 대하여 기술된 모든 방법으로 제조될 수 있는 것은 아니다. 출발 물질상의 치환체는 몇몇 기술된 방법에서 요구되는 몇몇 반응 조건에 부합되지 않을 수도 있다. 반응조건에 부합되는 치환체에 대한 제한은 당해 기술분야의 숙련가에게 매우 명백할 것이며, 다른 방법이 사용될 수 있다.
X1이 Sn(R)3[여기서, R은 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다]이고, X2가 H이거나, R1이 n-부틸이며, R3이 Cl이고, R2가 하이드록시메틸인 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 트리알킬주석 또는 트리페닐 주석 아지드를 적합하게 치환된 니트릴(Ⅱ)로 1,3-쌍극성 폐환 부가 반응시켜 제조할 수 있다(반응 도식 Ⅰ). 이러한 방법의 예는 문헌[참조 : S.Kozima, et al., J.Organometallic Chemistry, 33, 337(1971)]에 기술되어 있다. 니트릴(Ⅱ)은 1986년 7월 11일에 출원되어 공동 양도된 미합중국 특허원 제884,920호에 기술되어 있다. 기타 필요한 니트릴 및 트리알킬 또는 트리아릴 주석 아지드는 시판되거나, 문헌[참조 : J.Luijten et al., Rec. Trav. Chem., 81, 202(1962)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응 도식 Ⅰ]
X1및 X2가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 테트라졸 핵상의 적당한 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 테트라졸 잔기에 적합한 보호 그룹은 하기 방법을 통해 제조되는 p-니트로벤질, β-프로피오니트릴, 트리페닐메틸 및 트리알킬 주석이 포함된다. 니트로벤질 보호 그룹은 반응 도식 Ⅱ에서 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 산(Ⅳ)은 표준 조건하에 옥살릴 클로라이드를 사용하여 중간체 산 클로라이드로 전환된다. 산 클로라이드는 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 피리딘중에서 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드와의 축합에 의해 아미드(Ⅴ)로 전환된다. 아미드(Ⅴ)는 사염화탄소 중에서 오염화인과의 반응에 의해 중간체 이미노일클로라이드로 전환된다. 이 방법의 한 예가 문헌[참조 : H.Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y., N.Y(1966)]에 기술되어 있다. 중간체 이미노일클로라이드는 디메틸포름아미드(DMF)중에서 리튬 아지드와의 반응에 의해 테트라졸(Ⅵ)로 전환된다. 이 방법의한 예는 문헌[참조 : Elderfield, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, 1967)]에 기술되어 있다. 그후 보호된 테트라졸(Ⅵ)을 에탄올중의 W6 라니 니켈의 촉매량의 존재하에 50psi에서 수소화하여 (Ⅰ)을 수득한다. 필요한 산(Ⅳ)은 시판되거나, 화학문헌에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
[반응 도식 Ⅱ]
트리페닐메틸 그룹은 반응 도식 Ⅲ에 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 테트라졸(Ⅰ)은 표준 조건하에 염기로서 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드중에서 트리페닐메틸클로라이드와 반응하여 보호된 테트라졸(Ⅶ)을 제공한다.
[반응 도식 Ⅲ]
프로피오니트릴 보호 그룹은 반응 도식 Ⅳ에 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 비페닐카복실산(Ⅳ)은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 각종 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 중간체 산 클로라이드를 수성 수산화나트륨과 같은 산 스캐빈저의 존재하에 β-아미노프로피오니트릴과 반응시켜 아미드(Ⅷ)를 수득한다. 아미드(Ⅷ)를 오염화인 또는 포스겐과 반응시켜 중간체 이미노일 클로라이드(Ⅸ)를 형성시키고, 이를 히드라진과 반응시켜 아미드라존(Ⅹ)을 수득한다. 아미드라존(Ⅹ)은 사산화이질소(N2O4)와 용이하게 반응하여 테트라졸(XI)을 생성하며, 이는 사염화탄소중의 용액으로서 편리하게 조작할 수 있다. 히드라진 및 히드라지드는 문헌[참조 : Y.H.Kim, et.al., Tetrahedron Letters, 27, 4749(1986)]에 기술된 바와 같이 N2O4를 사용하여 이의 상응하는 아지드로의 전환을 촉진하여 수행하는 것으로 나타났다. 보호된 테트라졸(XI)은 테트라하이드로푸란과 같은 추가의 유기 용매의 존재 또는 부재하에 1N NaOH와 같은 수성 염기로 탈보호된다. 아미드라존(Ⅹ)은 또한 문헌[참조 : D.G.Neilson, et.al., Chem.Rev., 70, 151(1970)]에 기술된 바와 같이 아질산 또는 이의 등가물을 사용하여 테트라졸(XI)로 전환시킬 수 있다.
[반응 도식 Ⅳ]
바람직한 보호 그룹은 X1이 Sn(R)3[여기서, R은 상기한 바와 같다] 및 C(페닐)3이다(반응 도식 Ⅴ). 상기 그룹은 임의로 산성 또는 염기성 가수분해, 촉매적 수소화 및 조사[참조 문헌 : Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980)]에 의해 제거될 수 있다.
[반응 도식 Ⅴ]
X1이 C(페닐)3이고 X2가 Br인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응 도식 Ⅵ에서 제시된 바와 같이 N-브로모석신 이미드(NBS) 및 디벤조일퍼옥사이드(Bz2O2)를 사용하는 (Ⅶ)의 라디칼 브롬화를 통해 (XⅡ)를 제조할 수 있다. 이 전환의 예는 문헌[참조 : L.Horner et.al., Angew.Chem., 71, 349(1959)]에 기술되어 있다.
[반응 도식 Ⅵ]
X1이 C(페닐)3이고 X2가 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (XⅡ)의 브롬 잔기를 표준 조건하에 아세톤중의 요오드화나트륨을 사용하여 치환시켜 (XⅢ)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 수산이온을 사용하여 브로마이드(XⅡ)를 치환하면 치환된 벤질 알콜(XⅣ)을 수득한다. 벤질 알콜(XⅣ)은 사염화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하는 반응을 통하여 클로라이드(XⅤ)로 전환시킬 수 있다. 벤질 알콜(XⅣ)은 표준 조건하에 피리딘 중에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 반응을 통하여 각각 토실레이트 또는 메실레이트(XⅥ)로 전환시킬 수 있다(반응 도식 Ⅶ).
[반응 도식 Ⅶ]
X1은 C(페닐)3이고 X2는 R1이 n-부틸이고, R3이 Cl이며, R2가 하이드록시 메틸인 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기로서 나트륨 에톡사이드를 사용하여 적합하게 치환된 벤질할라이드로 이미다졸(XⅦ)을 알킬화시킨 후, 이미다졸(XⅦ)상의 포름알데히드 잔기를 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 하이드록시메틸로 환원시켜 (XⅧ)을 제공함으로써 제조할 수 있다. 반응 도식 Ⅷ중 이미다졸(XⅧ)의 제조방법은 문헌[참조 : Furakawa, et.al. U.S.4,355,040]에 기술되어 있다.
[반응 도식 Ⅷ]
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 실시예에 의해 추가로 이해될 것이나, 이로써 제한되지는 않는다. 이들 실시예에서, 특별한 언급이 없는 한 모든 온도는 ℃이고, 부 및 %는 중량부 및 중량%이다.
[실시예 1]
[방법 A]
단계 A : N-트리메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비펜-2-일)]테트라졸
톨루엔(110.0㎖)중의 2-시아노-4'-메틸비페닐(19.30g, 0.100mol)용액에 실온에서 트리메틸틴 아지드(24.60g, 0.120mol)를 가한다. 반응을 24시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과하여 생성물을 분리하여 융점이 265℃(분해)인 N-트리 메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)테트라졸(32.60g, 82%)을 회색빛을 띈 백색 고체로 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.50(s, 4H); 7.00(s, 4H); 2.25(s, 3H); 0.35(s, 3H).
단계 B : 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸
톨루엔(230㎖) 및 테트라하이드로푸란(15.0㎖)중의 N-트리메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(32.0g, 0.080mol) 용액에 실온에서 투명한 용액을 제공하기에 충분한 만큼의 무수 염화수소를 버블링시킨다. 이 용액으로부터 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(19.1g)을 결정화한다. 톨루엔에서 재결정화하여 융점이 149 내지 152℃인 생성물 18.1g(95%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6) δ: 7.50(m, 4H); 7.07(m, 4H); 2.35(s, 3H).
[방법 B]
단계 A : 4'-메틸-비페닐-2-카보닐 클로라이드
클로로포름(25㎖), 옥살릴 클로라이드(25㎖) 및 디메틸포름아미드(1.0㎖)의 교반 혼합물에 클로로포름(200㎖)중의 4'-메틸-비페닐-2-카복실산(31.84g, 0.15mol)의 용액을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용액을 진공 증발시켜 조악한 산 클로라이드 36.4g을 수득한다.
IR : 1784.0㎝-1(COCl).
단계 B : N-(4-니트로벤질)-4'-메틸-비페닐-2-카복스아미드
무수 아세토니트릴중의 단계 A에서 수득한 물질(36.4g)의 용액을 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(23.45g, 0.12mol), 4-디메틸아미노 피리딘(0.5g, 0.0041mol) 및 무수 피리딘(150.0㎖)의 냉각된(얼음욕) 교반 혼합물에 적가한다. 30분후, 반응을 실온에 도달하게 하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 3NHCl(800.0㎖), 얼음(400.0g) 및 디클로로메탄(400㎖)의 교반된 혼합물에 붓는다. 유기층을 2N NaOH(2×200㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨후, 진공 증발시켜 조악한 생성물(61.9g)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 154℃인 생성물 31.3g(73%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.03(d, 2H, 방향족); 7.65-7.69(m, 1H, 방향족); 7.12-7.48(m, 7H, 방향족); 7.04(d, 2M, 방향족); 5.77-5.79(m, 1H, NH); 4.41(d, 2H, J=6.0Hz, CH2); 2.39(s, 3H, CH3); 질량 스펙트럼 m/z=347(M+1).
단계 C : N-(4-니트로벤질)-4'-메틸-비펜-2-일-카보이미노일 클로라이드
단계 B의 생성물 총 20.78g(0.060mol)을 사염화탄소(200㎖)중의 오염화인(12.49g, 0.066mol)의 냉각된(얼음) 교반용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공증발시켜 조생성물(21.3g)을 수득한다.
IR : 1691㎝-1(C=N)
1H NMR(CDCl3) δ: 4.79(s, 2H, CH2).
단계 D : 1-(4-니트로벤질)-5-(4'-메틸-비펜-2-일)테트라졸
리튬 아지드(3.67g, 0.75mol)를 디메틸포름아미드(200.0㎖)중의 단계 C의 생성물(21.3g)의 냉각(빙욕) 용액에 분획으로 적가한다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온에 도달하게 한다. 반응 혼합물을 진공 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트(100㎖)로 단리시킨다. 물(100㎖)로 유기층을 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 진공 증발시켜 암색의 잔사 19.5g을 수득한다. 실리카(CHCl3)상에서 크로마토그래피한 후 재결정화(메탄올)하여 융점이 95.0 내지 96.0℃인 생성물 5.37g(24.1%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.98-8.02(m, 2H, 방향족); 7.55-7.70(m, 2H, 방향족); 7.37-7.49(m, 2H, 방향족); 6.99-7.10(m, 2H, 방향족); 4.87(d, J=8.7Hz, 방향족); 4.88(s, 2H, CH2); 2.33(s, 3H, CH3).
질량 스펙트럼 m/z=372(M+1).
단계 E : 5-[2-(4'-메틸비펜-2-일)]테트라졸
단계 D의 생성물(1.00g, 2.80mol), 에탄올(150.0㎖) 및 W6 라니 니켈(5.0g)의 혼합물을 50psi의 압력에서 파르 진탕기(ParrShaker)중에서 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 진공 증발시킨다. 잔사를 물과 디에틸 에테르(100㎖)로 단리시키고 유기층을 1N HCl(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 진공 증발시켜 수득한 고체 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화하여 융점이 154 내지 155℃인 생성물(0.19g, 28.7%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 11.5(br s, 1H, NH); 8.02(d, 1H, 방향족); 7.38-7.61(m, 3H, 방향족); 7.16(d, 2H, J=8.0Hz, 방향족); 7.04(d, 2H, J=8.0Hz); 2.35(s, 3H, CH3).
질량 스펙트럼 m/z=237(M+1)
[방법 C]
단계 A : 2-(β-시아노에틸아미노카보닐)-4'-메틸-비페닐
4'-메틸비페닐-2-카복실산(50.00g, 0.236mol), 티오닐클로라이드(87.5㎖, 1.20mol) 및 클로로포름(500㎖)을 혼합시키고 4시간 동안 환류시킨다. 티오닐 클로라이드 및 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 톨루엔(300㎖)에 현탁시킨다.
혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 톨루엔에 재차 현탁시킨 후 증발시켜 미량의 티오닐 클로라이드까지도 확실히 제거한다. 생성된 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨 후, 1.0N NaOH(236.0㎖, 0.236mol) 중의 β-아미노프로피오니트릴푸마레이트(30.3g, 0.236mol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 1.0N NaOH(236.0㎖, 0.236mol)를 등량의 5개의 분획으로 차례차례 서서히 가한다. 반응을 실온으로 서서히 가온시킨다. 24시간 후, 물(500㎖)을 가하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출한다. 유기층을 합하고 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하여 조악한 고체를 수득한 다음 메틸사이클로헥산/부틸 클로라이드로부터 재결정화하여 융점이 102.0 내지 103.5℃인 백색 고체 53.5g을 수득한다.
NMR(200MHz, CDCl3) δ: 7.68(d, 1H, J=7Hz); 7.56-7.19(m, 7H); 5.65(bm, 1H); 3.43(d of t, 2H); 2.39(t, 2H, J=7Hz).
C17H16N2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 77.25, H ; 6.10, N ; 10.60
실측치(%) : C ; 77.42, H ; 6.40, N ; 10.68
단계 B : N3-(β-시아노에틸)-4'-메틸비페닐-2-일-아미드라존
2-(β-시아노에틸아미노카보닐)-4'-메틸비페닐(33.48g, 0.127mol) 및 오염화인(29.01g, 0.139mol)를 환저 플라스크에서 혼합하고, 염화칼슘을 충전시킨 트랩을 경유 아스피레이터 진공에 연결시킨다. 고체가 용융될 때까지 가열 건(heat gun)으로 플라스크를 완만히 가열한다. 플라스크를 15 내지 20분간 간헐적으로 가열한다.
조악한 이미노일 클로라이드를 무수 디옥산(100㎖)에 용해시키고 무수 디옥산(200㎖)중의 히드라진(20.1㎖, 0.634mol) 교반 혼합물에 적가한다. 24시간 후, 과량의 히드라진 및 용매를 진공중에서 제거한다. 물(300㎖)을 가하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 유기층을 혼합하고 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공중에 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트 용액(30 내지 50㎖)으로 처리하여 고체를 침전시킨다. 이들을 수거하고 건조시켜 융점이 146.5 내지 147.5℃인 밝은 핑크색 고체 16.14g을 수득한다.
C17H19N4의 화학적 이온화 질량 스펙트럼에 의해 (M+H)+는 279로 검출된다.
C17H18H4(N2H4)0.1에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 72.52, H ; 6.44, N ; 20.89
실측치(%) : C ; 72.50, H ; 6.54, N ; 21.13
NMR에 의해 토오토머 형태의 혼합물임이 확인되었다.
단계 C : 2-[1-(β-시아노에틸)-1-H-테트라졸-5-일]-4'-메틸비페닐
0℃에서 무수 아세토니트릴(40㎖)중의 N3-(β-시아노에틸)-4'-메틸비페닐-2-일아미드라존(2.00g, 7.2mmol)의 교반 슬러리에 사염화탄소(0.73M, 19.6㎖, 14.3mmol)중의 N2O4(g) 용액을 가한다. 반응을 실온으로 가온하고 밤새 교반시킨다. 진공중에서 용매를 제거하여 조악한 고체를 수득한다. 고체를 부틸 클로라이드에 용해시키고 불용성 물질을 여과시킨다. 여과액을 증발시키고 잔사를 실리카에서 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 담황색 오일 1.10g을 수득한 후, 이를 서서히 결정화한다. 헥산/부틸 클로라이드로부터 재결정화하여 융점이 90.0 내지 92.0℃인 담황색 결정 910㎎을 수득한다.
NMR(200MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.50(m, 4H); 7.17(d, 2H, J=10Hz); 7.04(d, 2H, J=10Hz); 3.80(t, 2H, J=7Hz); 2.37(s, 3H); 2.24(bt, 2H, J=7Hz).
C17H15N5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 70.57, H ; 5.23, N ; 24.20
실측치(%) : C ; 70.49, H ; 5.45, N ; 24.44
단계 D : 5-(4'-메틸비페닐-2-일)테트라졸
2-[1-(β-시아노에틸)-1-H-테트라졸-5-일]-4'-메틸비페닐(689㎎, 2.38mmol), 1.0N NaOH(2.62㎖, 2.62mmol) 및 THF(15㎖)를 혼합하고 실온에서 교반시킨다. 15분 후, 물(100㎖)을 가하고 진한 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고 유기층을 혼합한 후 건조(MgSO4)시키고 진공 증발시켜 융점이 148.5 내지 150.0℃인 백색분말 550㎎을 수득한다. 스펙트럼 데이타는 방법 A를 통하여 제조한 시료의 것과 같았다.
[실시예 5]
N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸
메틸렌 클로라이드(260㎖)중의 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(17.0g, 0.072mol) 용액에 실온에서 트리페닐메틸 클로라이드(21.20g, 0.076mol)를 가한다. 트리에틸아민(12.0㎖, 0.086mol)을 실온에서 가하고, 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물(2×50㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 진공 증발시킨다. 잔사를 톨루엔(80㎖)으로부터 결정화하여 융점이 163 내지 166℃인 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸-비페닐릴)]테트라졸(31.2g, 90%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.10-6.80(복잡함, 23H); 2.28(s, 3H).
[실시예 6]
N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸
사염화탄소(390.0㎖)중의 N-트리메틸페닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(31.0g, 0.065mol) 용액에 실온에서 N-브로모석신이미드(11.50g, 0.065mol) 및 디벤조일퍼옥사이드(1.10g, 0.0045mol)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 40℃로 냉각하여 여과한다. 여과액을 진공중에 증발시킨 후 잔사를 이소프로필 에테르(100.0㎖)로 연마하여 융점이 135 내지 138℃인 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸(33.10g, 92%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.20-6.70(복잡함, 23H); 4.33(s, 2H).
[실시예 7]
1-{[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸
디메틸포름아미드(10.0㎖)에 용해된 2-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸(1.24g, 0.007mol)용액에 나트륨 에톡사이드(0.45g, 0.0066mol)를 가하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸(3.70g, 0.0066mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 72시간 후, 반응을 물(25.0㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 유기상을 물(2×25㎖) 및 염수(3×25㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 조악한 오일을 메탄올(20.0㎖)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.24g, 0.0063mol)에 실온에서 가한다. 반응을 1.5시간 동안 교반하고 물(40.0㎖)로 희석하여 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 유기층을 물(1×25㎖)로 세척하고 건조(MgS4)시킨 뒤 진공 증발시킨다. 잔사를 톨루엔/헵탄으로부터 1회, 톨루엔으로부터 1회, 최종적으로 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 95 내지 98℃인 1-{[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸(0.98g, 21%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.20-6.60(복잡함, 23H); 5.16(s, 3H); 4.40(s, 3H); 2.85(br s, 1H); 2.54(t, 3H); 1.9-1.1(m, 4H); 0.88(t, 3H).
[실시예 8]
1-{[2'-(N-트리메틸스타닐-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸
크실렌(40.0㎖)중의 1-[(2'-시아노-비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸(4.40g, 0.011mol)용액에 트리메틸틴 아지드(2.80g, 0.014mol)를 가하고, 반응을 115 내지 120℃에서 40시간 동안 가열한다. 혼합물을 50℃로 냉각하고 여과하여 융점이 154 내지 160℃인 1-{[2'-(N-트리메틸스타닐-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸(6.55g, 99%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3: DMSO-d6) δ: 7.80-7.30(m, 4H); 7.03(q, 4H); 5.23(s, 3H); 4.43(s, 3H); 2.54(t, 3H); 2.00(s, 1H); 1.80-1.10(m, 4H); 0.85(t, 3H); 0.40(s, 9H).
상기의 실시예 1, 5, 6, 7 및 8의 화합물 뿐 아니라, 전술한 실시예의 방법을 사용하여 제조되었거나, 제조할 수 있는 기타 화합물을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Claims (10)
- 일반식(Ⅰ)의 테트라졸.상기식에서, X1은 H, Sn(R)3, -C(페닐)3, p-니트로벤질 또는 β-프로피오니트릴이고, X2는 H, Cl, Br, I, O-토실, OH, O-메실 또는 일반식의 이미다졸릴 그룹이며, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 사이클로헥실이고; R1은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 알키닐이거나, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 2개 이하의 그룹에 의해 치환된 벤질이며; R2는 CH2OH, C(=O)R6또는 CH2C(=O)R6이고; R3은 할로겐 또는 CF3이고; R6은 H, CH3또는 OR9이고; R9는 H, CH3또는 CH2CH3이고; 단, X1이 H인 경우, X2는 일반식의 이미다졸릴 그룹이 될 수 없다.
- 제1항에 있어서, X1이 H, Sn(R)3[여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다] 또는 -C(페닐)3인 테트라졸.
- 제3항에 있어서, R1이 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R2가 CH2OH, C(=O)R6또는 CH2C(=O)R6[여기서, R6은 H, CH3또는 OR9이고, R9는 H, CH3, 또는 CH2CH3이다]이고, R3이 할로겐인 테트라졸.
- 제6항에 있어서, X2가 H인 테트라졸.
- 제6항에 있어서, X2가 Br인 테트라졸.
- 제9항에 있어서, R1이 n-부틸이고, R2가 -CH2OH이고 R3이 Cl인 테트라졸.
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