KR960005954B1 - 티오펜 설폰아미드 녹내장 치료제 - Google Patents

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디. 하트만 조오지
샴 하비
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엘. 쉐파드 케네드
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머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
제임스 에프. 노오턴
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Abstract

내용 없음.

Description

티오펜 설폰아미드 녹내장 치료제
본 발명은 하기 일반식의 신규한 화합물에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기식에서, R, R1, R2, Ar, n 및 Y는 하기 정의되는 것과 같다.
이러한 화합물은 상승된 안내압 및 녹내장의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로 신규한 화합물중 하나를 함유하는 신규한 약제학적 제형 및 이것으로 상승된 안내압 및 녹내장과 같은 그와 관련된 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 신규한 화합물을 제조하는 방법에도 관한 것이다.
녹내장은 정상 기능에 대해 안내압이 너무 높아서 시각 기능의 불가역적인 손상을 초래하는 상승된 안내압과 관련된 시각질환이다. 치료하지 않으면 녹내장은 결국 실명을 일으키게 된다. 눈의 고혈압, 즉 시각 신경 두부 손상 또는 특징적인 녹내장성 시력장애 없이 상승된 안압의 상태는 녹내장의 초기 증상이라고 많은 안과의사들이 믿고 있다.
녹내장의 치료에 사용되는 통상적인 많은 약물들은 전적으로 만족스럽지는 않다. 사실상, 필로카르핀 및 피소스티그민이 도입된 이후로, 녹내장 치료의 발전의 거의 없었다. 몇몇 β-아드레날린성의 차단제가 안압을 저하시키는데 유효하긴 하지만 많은 이러한 약제는, 에를들어 막 안정화 활성과 같이 만성적 안과 용도로 허용될 수 없는 다른 특성을 가지기도 한다. (S)-1-3급-부틸아미노-3-[(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시]-2-프로판올, β-아드레날린성 차단제가 안압을 저하시키고 필로카르핀과 관련된 원치않는 많은 부작용이 없고, 또한 많은 다른 β-아드레날린성 차단제 이상의 장점, 예를들어 국소마취 특성이 없고, 장기간 활성을 가지며 최소 내성을 보인다는 것을 알아내었다.
상기한 필로카르핀, 피소스티그민 및 β-차단제는 안압을 감소시키지만, 이중 어느 것도 탄산 탈수 효소를 저해하고 탄산 탈수 효소 경로에 의한 안방수 형성 효과를 방해함으로써 그의 작용을 나타내지 않는다.
탄산 탈수 효소 억제제로 언급된 약제는 탄산 탈수 효소를 억제하여 그 유입 경로를 차단하거나 방해한다. 이러한 탄산 탈수 효소 억제제를 구강, 정맥내 또는 다른 전신적 투여 경로로 안압을 감소시키는데 사용하는 반면 이들은 전신을 통하여 탄산 탈수 효소를 억제하는 뚜렷한 단점이 있다. 기본적인 효소 시스템의 이러한 전체적 와해는 놀랍게 상승된 안압의 경우에 또는 그외의 약제가 비효과적인 경우에만 정당화될 수 있다. 탄산 탈수 효소 억제제가 목적하는 눈의 표적조직에만 작용하는 바람직함에도 불구하고, 국소 효과적인 탄산 탈수 효소 억제제는 임상 용도로 이용할 수 없다.
그러나, 국부 효과적인 탄산 탈수 효소 억제제가 미합중국 특허 제4,386,098호 : 제4,416,890호 ; 및 제4,426,388호에 보고되어 있다. 보고된 화합물은 5(및 6)-하이드록시-2-벤조티아졸설폰아미드 및 이의 아실 에스테르이다. 또한 미합중국 특허 제4,542,152호에는 밀접하게 관계된 방향족 설포닐티오펜-2-설폰아미드가 기재되어 있다.
본 발명의 신규한 화합물 및 이의 안과학적으로 허용되는 염은 하기 일반식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, Ar은 벤젠, 티오펜 및 푸란 중에서 선택되는 방향족 부분이고, R은 수소, 하이드록시, C1-3알콕시, C1-3알킬, 플루오로 또는 클로로와 같은 할로이고 ; R1은 수소, 플루오로 또는 클로로와 같은 할로, 또는 -X-NR3R4(여기에서, X 는 C1-5알킬렌 예를들어,
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
등이다)이고 ; R3는 수소 또는 C1-5알킬이고 ; R4는 a) 수소 b) 비치환되거나 또는 i) 하이드록시 ii) C1-3알콕시카보닐 iii) 카복시 iv) 5 또는 6-원 헤테로사이클, 예를들어 2, 3 또는 4-피리딜, 푸릴 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐 등 v) C3-6사이클로알킬로 치환된 C1-5알킬이거나 ; 또는 R3및 R4가 저급 알킬인 경우, 이들은 직접 또는 헤테로원자를 통하여, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 5 또는 6-원 포화된 헤테로사이클(예를 들어, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 등)을 형성할 수 있고 ; R2는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 측쇄, 비치환되거나 -OH 또는 -NR5R6(여기에서 R5및 R6는 수소, 및 직쇄 또는 측쇄 c1-5알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 저급알킬인 경우 R5및 R6는 이에 결합된 질소와 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노와 같은 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하도록 서로 결합될 수 있다)로 치환된 C1-5알킬이고 ; Y는 a) 결합 b) X 또는 c) X-NR5R6이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; 단 R1, R2및 Y중 적어도 하나는 염기성 치환체 -NR3R4또는 -NR5R6를 포함하고 ; 티오펜의 3위치는 비치환된다.
신규한 화합물의 바람직한 태양에 있어서 Ar은 페닐이다. R2가 수소 또는 C1-5알킬인 것도 바람직하다.
바람직한 아-군(sub-genus)은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00005
좀 더 바람직한 아군은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00006
본 발명의 화합물의 안과학적으로 허용되는 염에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산으로부터 형성된 염 및 말레산, 2-나프탈렌설폰산, 3,5-디-3급-부틸살리실산, 2-클로로-4,6-디설파모일페놀, 2,5-디하이드록시벤조산(겐티스산), 시트르산, 파모산, 피루브산, 이세티온산, 푸말산 등과 같은 유기산으로부터 형성된 염이 포함된다.
본 발명의 신규한 약제학적 제형은 정제, 캡슐 등과 같이 구강투여로 적용되고 ; 비강투여를 위해서는 특히 분산형태 ; 주사용으로는 멸균된 주사액의 형태; 또는 국부적으로 눈에 투여하기 위해서는 용액, 현탁액, 연고, 겔 또는 고체 수용성 중합체 삽입물 형태이다.
본 발명은 특히 녹내장 및 상승된 안압의 또 다른 단계의 치료를 위해 눈에 국부적 투여하도록 응용되고, 약 0.1% 내지 15중량%의 약제, 특히 약 0.5 내지 2중량%의 약제를 함유하며 잔유량은 담체 및 본 분야에 공지된 다른 중량제로 구성된 제형에 관한 것이다.
신규한 눈에 국부적 투여하는 제형의 약제는 본 발명의 신규한 화합물중 하나를 단독으로 또는 티몰롤 말레에이트와 같은 β-아드레날린성 차단제 또는 필로카르핀과 같은 부교감 신경자극 흥분제와 합하여 함유한다. 이러한 조합형에는 두개의 활성제가 거의 동량으로 존재한다.
본 발명의 신규한 치료방법은 본 발명의 신규한 화합물 또는 이의 약제학적 제형을 투여하여 녹내장 및 상승된 안압을 치료하는 것을 포함한다. 주요 관심사중에는 하루에 약 0.1 내지 25mg 및 특히 0.2 내지 10mg의 이러한 화합물을, 하루 용량을 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할하여 눈에 국부적 투여하여 치료하는 것이 있다.
신규한 화합물의 유용성은 α-키모트립신화된 토끼눈의 안내압(IOP)이 하기 표에 나타낸 화합물의 용액을 양측면에 적하시킴으로써 뚜렷하게 낮아진다는 것을 관찰하여 결정된다 :
토끼(a)에 있어서 α-키모트립신-유도된 IOP의 상승에 대한 국부 투여된 약물의 영향
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(a) 토끼의 오른쪽 눈에만 최소한 1달전에 α-키모트립신으로 전처리한다. 화합물 또는 비히클(0.5% HEC)을 양눈에 적하시킨다(50㎕). 전제적인 방법은 문헌[참조 : Sugrue et al. J. Pharm. Exp. Ther., 232, 534(1985)]을 참조한다.
(b) 시험 화합물의 50㎕ 한방울을 신선하게 제조된 0.5% 하이드록시에틸셀룰로오즈(HEC) 비히클중 상기한 % 농도의 제형으로서 국부적으로 적용시킨다.
(c) 보고된 수는 5시간 동안의 측정에서 기록된 IOP에 있어서 통계학적으로 중요한 점적이고 최대치이다.
본 발명의 또 다른 양상은 신규한 화합물 제조에 사용되는 신규한 방법이다.
염기성 작용기가 유리 아미노알킬인 화합물을 위한 방법은 예를 들어 하기와 같은, 상응하는 니트릴의 환원을 포함한다.
Figure kpo00009
환원은 디에틸 에테르, THF, 1,2-디메톡시 에탄등과 같은 에테르성 용매중 NaBH3(OCOCH3)와 같은 복합 금속 수화물로 약 -10 내지 +30℃에서 약 1 내지 4시간 동안 수행할 수 있다. 과량의 수화물은 희석산으로 차단시킨다.
이러한 방법에 유용한 다른 환원제로는 리튬 트리에틸보로하이드라이드 및 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
본 발명의 치환된 아미노 화합물을 제조하는 한가지 방법은 연속적인 시프 염기(Schiff base) 형성 및 환원으로 하기와 같이 예시할 수 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서 R5R6CH-는 R4이다.
에탄올과 같은 저급 알카놀 용매중의 R5R6C=O로서 상기 표시한 케톤 또는 알데하이드 및 아민은 탄소상 팔라듐 또는 산화 플라티늄과 같은 수소화 촉매로 처리하고 약 1 내지 4시간 동안 약 15 내지 65psi(22.3 내지 96Nm-2)의 수소압하에서 진탕시킨다.
환원반응은 또한 에테르성 용매중 NaBH3CN으로 수행할 수도 있다.
치환된 아미노 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 아미드의 환원이다 :
Figure kpo00011
상기식에서, R7CH2-는 R4이다.
본 발명의 유사한 신규 아미노 화합물은 또한 하기와 같은, 아미드의 환원에 의해서도 제조할 수 있다 :
Figure kpo00012
반응은 보란-메틸설파이드 복합물과 함께 디에틸에테르, THF 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매중 아미드 용액을 약 5 내지 60℃에서 약 1 내지 24시간 동안 서서히 처리하는 것을 포함한다.
본 발명의 디메틸아미노 화합물은 통상적으로 하기 예시된 에쉬웨일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 반응에 의해 제조한다 :
Figure kpo00013
아미노 화합물, 포름산 및 포름알데하이드의 혼합물의 약 8 내지 24시간 동안 약 증기욕 온도에서 가열한다.
Ar이 페닐이고 R이 -OH인 이러한 신규한 화합물을 위한, 아미노 화합물은 하기에 나타낸 만니히(Mannich) 반응에 의해 쉽게 제조할 수 있다 :
이 반응은 에탄올중 페놀, 수성 2급 아민 및 포르말린의 혼합물을 약 12 내지 36시간 동안 환류시키는 것을 포함한다.
몇몇 신규한 화합물의 제조에 적당한 또 다른 방법은 일반식 R3R4NH의 아민을 알킬화하는 것이다.
Figure kpo00015
이 반응은 디에틸 에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄등과 같은 에테르성 용매중 두가지 시약을 약 10 내지 30℃에서 약 8 내지 24시간 동안 혼합시키는 것을 포함한다.
신규한 몇몇 화합물은 하기 예시된 것과 같이 방향족 설포닐 화합물을 n-부틸리튬과 임미니움 염으로 처리하여 형성된 아민의 알킬화에 의해 제조될 수도 있다 :
Figure kpo00016
신규한 화합물을 제조하는 또 하나의 방법은 하기와 같다 :
Figure kpo00017
4급 요오다이드 및 아민을 약 1 내지 4시간 동안 약 50 내지 80℃에서 가열한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물의 합성에 있어서 신규한 중간체에 관한 것이다.
이러한 중간체는 하기 일반식으로 나타낸다 :
Figure kpo00018
상기식에서, n 및 R은 상기 정의한 바와 같고 R2는 C1-5하이드록시 알킬이다.
이러한 분류의 바람직한 태양은 R2가 1-하이드록시에틸이고, R이 하이드록시 또는 메톡시이며, n이 0 또는 2인 화합물이다.
[실시예 1]
5-[4-아미노메틸-2-플루오로페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : (4-시아노-2-플루오로페닐티오)-티오펜
수소화나트륨(오일중 1.80g, 60% 분산액, 0.045mol)을 석유에테르로 세척한 후 신선하게 탈가스시킨 DMF(50ml)에 현탁시킨다. 티오펜 티올(5.22g, 0.045mol)을 질소하에서 적가하고 혼합물을 가스 발생이 그칠때까지 교반시킨다. 3,4-디플루오로벤조니트릴(5.0g, 0.036mol)을 일부씩 가하고 혼합물을 약 1.5시간 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 3×100ml 에테르로 추출한다.
에테르 추출물을 물 및 염수로 세척한 후 탈색시키는 탄소 및 황산 마그네슘으로 처리한다. 용매의 여과 및 증발후 잔사(8.46g) 오일을 결정화한다.
단계 B : 5-[4-시아노-2-플루오로페닐티오]티오펜-2-설폰산 칼륨염의 제조
아세트산 무수물(7.34g, 0.072mol)을 에틸아세테이트 200ml중(4-시아노-2-플루오로페닐티오)티오펜(8.46g, 0.036mol)에 0℃에서 가한다. 냉각시킨 황산용액(3.88g, 0.0395mol) 및 에틸아세테이트(10ml)를 적가하고 밤새 실온으로 교반시킨다. 0℃까지 냉각시킨 후, 소량의 에탄올중 칼륨 아세테이트(4.23g, 0.043mol)를 서서히 가한다. 1시간 교반시킨 후 백색 고체(11.70g)를 수득한다.
단계 C : 5-[4-시아노-2-플루오로페닐티오]티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-[4-시아노-2-플루오로페닐티오]티오펜-2-설폰산(11.70g, 33.12mmol )의 칼륨염을 에틸아세테이트 및 옥살릴 클로라이드(8.41g, 66.23mmol)중에 현탁시키고, -50℃까지 냉각시킨후 DMF(1.21g, 16.56mmol)를 적가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 염수 150ml로 조심스럽게 희석시킨다. 유기층을 H2O로 세척한 후, 농축된 NH4OH 50ml를 가하고 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 HCl로 산성화하고 물로 희석한다. 층을 분리하여 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조농축시켜 고체 4.83g을 수득한다.
단계 D : 5-[4-시아노-2-플루오로페닐-설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-[4-시아노-2-플루오로페닐티오]티오펜-2-설폰아미드(4.83g, 15.33 mmol) 및 30% H2O25ml를 아세트산 75ml에 용해시킨다. 이 용액을 증기욕에서 밤새 가열한다. 뜨거운 용액을 얼음 300g에 붓고 1시가 동안 교반시킨다. 여과하여 백색 고체 3.3g을 수득한다.
융점=200 내지 202℃
단계 E : 5-[4-아미노메틸-2-플루오로페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
수소화 보로나트륨(1.8g, 47.55mmol)을 THF에 현탁시키고 0℃까지 냉각한다. 트리플루오로아세트산(5.42g, 47.55mmol)을 냉각시킨 혼합물에 20℃ 이하로 온도를 유지시키는 속도로 가하고 가스발생이 그칠 때까지 계속 교반시킨다. 5-[4-시아노-2-플루오로페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(3.3g, 9.51mmol)를 일부씩 가하고 현탁액을 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 10% HCl 40ml로 중지시키고 THF를 진공상태하에서 증발시킨다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 중탄산 나트륨으로 중화한다. 이 중성용액을 3×50ml 에틸 아세테이트로 추출한다. MgSO4로 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켜 고체 3.9g을 수득한다.
크로마토그래피(50mm×5in, 230-400mesh, 실리카겔 : 클로로포름/메탄올 8 : 2)하여 백색 고체로서 생성물 2.57g을 수득한다. 이 고체를 메탄올성 HCl 30ml에 용해시키고 건조농축시켜 염산염으로서 생성물 2.57g을 수득한다.
융점 247 내지 250℃
C11H11FN2O4S3·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 34.15, H ; 3.13, N ; 7.24
실측치 : C ; 34.39, H ; 3.24, N ; 7.19
단계 A에서 3,4-디플루오로벤조니트릴을 적당한 할로니트릴로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 1의 단계 A에서 E까지 실제적으로 같은 방법에 따라 표 1에 나타낸 5-(아미노메틸아릴설포닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다.
[표 I]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 2]
5-[4-n-프로필아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
5-[4-아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(1.9g, 5.15 mmol) 및 프로피온알데하이드(0.314g, 5.40mmol)를 에탄올(75ml)에 용해시킨다. 산화 플라티늄을 가하고 혼합물로 약 2시간 동안 약 65psi(96Nm-2)에서 파르(Parr) 기구로 수소화시킨다.
혼합물을 여과 보조제로 여과시키고 건조 증발시킨다. 잔유 오일을 크로마토그래피(50mm×5in, 230-400mesh 실리카겔 ; 클로로포름 메탄올, 각기 9 대 1)하고 적당한 분획을 합하고 메탄올성 HCl로 처리한다. 용매를 증발시키고 실온에서 고진공하에 2시간 동안 건조시킨후 백색고체를 수득한다.
융점 151 내지 153℃
C14H18N2O4S3·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 40,91, H ; 4.65, N ; 6.82
실측치 : C ; 40.71, H ; 4.60, N ; 6.89
실시예 2에서 설명된 것과 실질적으로 같은 방법을 따르되, 사용된 프로피온알데하이드 및 아미노메틸 출발물질을 각기 알데하이드 또는 케톤 및 아미노메틸 화합물로 치환시켜, 표 2에 나타낸 치환된 아미노메틸 화합물을 제조한다.
[표 II]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 3]
5-[2-플루오로-4-에틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 5-[2-플루오로-4-아세틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-[2-플루오로-4-아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(0.3g, 0.86mmol)를 20ml THF에 용해시키고 얼음/아세톤욕에 냉각시킨다. 이 용액에 아세트산 무수물(0.087g, 0.86mmol) 및 트리에틸아민(0.087g, 0.86mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 오일 0.3g을 수득한다. 크로마토그래피(20mm×5in, 20-400mesh 실리카겔, 클로로포름 : 메탄올 9 : 1)하여 수득한 0.2g 백색 고체를 3N HCl과 슬러리화하고, 여과하고 60℃에서 고진공하에 48시간 건조시켜 융점이 174 내지 176℃인 생성물을 수득한다.
단계 B : 5-[2-플루오로-4-에틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-[2-플루오로-4-아세틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(3.16g, 8.05mmol)를 THF에 용해시키고 10℃까지 냉각시킨다. 보란 메틸 설파이드(8.04ml, 16.08mmol)을 적가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 6N HCl 50ml로 희석하고 THF를 진공상태에서 증발시킨다. 남은 수성 혼합물을 여과하고 냉각시킨다. 백색 고체 침전물을 수거하여 고진공하에서 60℃에서 건조시킨다(융점 146 내지 148℃).
C13H15FN2O4S3·H2O·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C ; 36.83, H ; 4.04, N ; 6.61
실측치 : C ; 36.91, H ; 4.08, N ; 6.81
실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 같은 방법을 따르지만, 아세트산 무수물을 적당한 산 무수물 또는 산염화물로 치환시키고 적당한 아미노메틸 화합물을 사용한 후 단계 B에서와 같이 그 결과 생성된 아미드를 환원시켜, 표 III에 나타낸 화합물을 제조한다 :
[표 III]
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 4]
5-[4-디메틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
5-[4-아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(1.7g, 4.6mmol) ; 포름산(1.173g, 23mmol) 및 포름알데하이드(0.865g, 10.12mmol)을 냉각시키면서 합한 후 증기욕에서 밤새 환류시킨다. 용매를 가압하에서 제거하고 잔사를, 데운 10% HCl에 용해시키고 냉각하면서 침전되는 백색 고체를 모은다(0.90g). 2-프로판올로 재결정화한후 밤새 100℃에서 건조시켜 융점 225 내지 228℃인 생성물을 수득한다.
C13H16N2O4S3·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 39.33, H ; 4.32, N ; 7.06
실측치 : C ; 39.59, H ; 4.01, N ; 7.01
실시예 4의 방법을 실질적으로 따르되, 사용된 출발물질을 이에 상응하는 3-아미노메틸 화합물로 치환시켜, 융점 147 내지 150℃인 5-(3-디메틸아미노메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드 염산염을 생성한다.
[실시예 5]
5-[4-(2-디메틸아미노부틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 5-(4-카복시메틸페닐티오)티오펜-2-설폰아미드의 제조
4-머캅토페닐아세트산(2.3g)을 질소대기하에서 디메틸포름아미드에 용해시키고 소량의 물에 용해시킨 수산화 칼륨 1.8g을 가한다. 디메틸포름아미드에 용해시킨 5-브로모-티오펜-2-설폰아미드(3.3g)를 가하고 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열한다. 실온까지 냉각한후 물을 반응 혼합물에 가하고, pH를 8.6으로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 분리하고 산성화하여 고체를 침전시킨다. 여과하여 고체를 모으고 진공상태하에서 건조시켜 3.25g을 수득한다.
단계 B : 5-(4-카복시메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
단계 A로부터의 고체를 메탄올에 용해시키고 등용적의 물을 가한후 옥손(Oxone
Figure kpo00026
) 12g을 첨가한다. 반응 혼합물을, 박층크로마토그래피에 출발물질이 검출되지 않을때까지 교반시킨다. 반응 혼합물로부터 고체를 여과시키고 여과액을 진공상태에서 농축시켜 메탄올로 제거한다. 수득된 고체-액체 잔사를 여과하고 고체를 물로 세척하고 진공상태하에서 건조시켜 3.2g을 수득한다. 이 고체는 목적하는 카복실산 및 메틸 에스테르의 혼합물임을 나타낸다. 이 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 중탄산나트륨으로 추출한다.
수성상을 분리하여 산성화한다. 그 결과 생성된 고체 침전물을 여과하여 수득하고 60% 에탄올-40% 물로 재결정화한다(융점 221-224℃).
N.M.R.(아세톤, d6)δ : 3.80(2H, s), 7.17(2H, 브로드 s), 7.60(3H, m), 7.76(1H, d), 8.01(2H, d).
C12H11NO6S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 39.88, H ; 3.07, N ; 3.88
실측치 : C ; 40.46, H ; 3.23, N ; 3.86
5-[4-(2-카복시에틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 195 내지 197℃) 및 5-[4-(3-카복시프로필)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 124 내지 126℃)를 유사한 방법으로 합성한다.
단계 C : 5-(4-디메틸카바모일메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-(4-카복시메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(1.6g)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시키고 카보닐디이미다졸 0.72g을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 과량의 수성 디메틸아민을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할한다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 1.35g 오일을 수득한다.
N.M.R.(아세톤, d6)δ : 2.92(3H, s), 3.08(3H, s), 3.84(2H, s), 7.02(2H, s), 7.50(3H, m), 7.65(1H, d), 7.90(2H, d).
하기 화합물로 또한 유사한 방법으로 제조한다 :
5-(4-에틸카바모일메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드,
5-[4-(2-메틸카바모일에틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드, 및
5-[4-(3-디메틸카바모일프로필)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드.
단계 D : 5-[4-(2-디메틸아미노부틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-(4-디메틸카바모일메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(1.35g)를 질소 대기하에서 테트라하이드로 푸란 30ml에 용해시킨다. 보란 테트라하이드로푸란 복합물(1몰 용액 8ml)을 가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 염산(6N 20ml)을 조심스럽게 가하고 혼합물을 테트라하이드로푸란이 끓고 있는 증기욕에서 가열한다. 산성 용액을 실온까지 냉각하고 클로로포름으로 추출한다. 수성상을 분리하고 pH를 8.5로 조절한후 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 오일성 고체 잔사를 수득한다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피하여 융점 169 내지 172℃인 순수 생성물을 수득한다.
N.M.R.(DMSO, d6)δ : 2.17(6H, s), 2.50(2H, T, J=6Hz), 2.82(2H, T, J=6Hz), 7.55(2H, d, J=9Hz), 7.60(1H, d, J=4Hz), 7.87(1H, d, J=4Hz), 7.94(2H, d, J=9Hz), 8.04(2H, broad s).
C14H18N2O4S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 44.90, H ; 4.84, N ; 7.48
실측치 : C ; 44.54, H ; 4.89, N ; 7.60
하기 화합물도 유사한 방법으로 제조한다.
5-[4-(2-에틸아미노에틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 174 내지 177℃),
5-[4-(3-메틸아미노프로필)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 178 내지 179.5℃),
5-[4-(3-디메틸아미노프로필)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 162 내지 164.5℃), 및,
5-[4-(4-디메틸아미노부틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(융점 186 내지 189℃).
[실시예 6]
5-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드
무수 에탄올(50ml)중 5-(4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(15g, 0.047mole), 40% 수성 디메틸아민(15.7ml, 0.14mole), 포르말린 용액(3.5ml, 13.3M, 0.047mole)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 물에 용해시켜 pH를 6으로 조절한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 클로로포름-메탄올-수산화 암모늄(90 : 10 : 1)을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 생성물 5.8g을 에탄올성 염화 수소로 처리하여 염산염으로 전환시킨다(융점 233℃).
적당한 아민 및 하이드록시페닐설포닐티오펜-2-설폰아미드로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 6에서 설명한 것과 같은 방법을 실질적으로 따라 하기와 같은 것을 제조한다 :
Figure kpo00027
[실시예 7]
5-[4-이소부틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : N,N-디메틸-N1-[5-(4-메틸페닐설포닐)티오펜-2-설포닐]-포름아미딘의 제조
아세톤니트릴(100ml)중 5-[4-메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드(10.5g, 0.033mol)의 현탁액에 DMF 디메틸 아세탈(4.34g, 0.036mol)을 적가한다. 약 1시산 교반시킨후, 용매를 증발시키고, 잔사를 알코올로 슬러리화하고 다시 용매를 증발시킨다. 고진공 상태하에 60℃에서 밤새 건조시킨후 생성물 12.14g을 수득한다(융점 124 내지 126℃).
단계 B : N,N=디메틸=N1-[5-(4-브로모메틸페닐설포닐)티오펜-2-설포닐]-포름아미딘의 제조
N,N-디메틸-N1-[5-(4-메틸페닐설포닐)티오펜-2-설포닐]포름아미딘(0.372g, 1mmol), N-브로모숙신이미드(NBS)(0.445g, 2.5mmol) 및 벤조일퍼옥사이드 촉매량을 15ml 클로로포름에 용해시킨다. 이 용액을 환류시키고 태양등으로 10분 동안 조사한다.
NBS의 동량을 추가로 가하고 용액을 환류시키고 30분 동안 추가 조사한다. 혼합물을 냉각시키고 3×20ml H2O ; 1×30ml H2O 중 1.5g 티오황산나트륨으로 세척한후 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 브로모메틸 및 디브로모메틸 혼합물 0.4g을 수득한다.
단계 C : 5-[4-이소부틸아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
N,N-디메틸-N1-[5-(4-브로모메틸페닐설포닐)티오펜-2-설포닐]티오펜-2-설포닐]포름아미딘0.4g, 0.89mmol) 및 이소부틸아민(0.065g, 89mmol)을 THF에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고 남은 오일을 크로마토그래피(20mm×5in, 230-400mesh 실리카겔, 클로로포름 : 메탄올 : 9 : 1)하여 0.08g을 수득한다. 오일을 10% 수산화나트륨 5ml으로 처리하고 증기욕상에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 중화시키고 2×15ml 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 건조증발시킨다. 오일성 잔사를 에탄올성 HCl에 용해시키고 건조 농축시킨다.
고체 생성물(0.08g)은 융점이 198 내지 200℃이다.
[실시예 8]
5-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 2-(4-메톡시페닐티오)-3-메틸티오펜의 제조
-78℃까지 냉각시킨 무수 에테르(100ml)중 2-브로모-3-메틸-티오펜(23.0g, 0.13mol)의 교반시킨 용액에 1시간에 걸쳐 헥산중 1.6M n-부틸리튬(81.3ml, 0.13mol)을 적가한다. 용액을 추가 3/4시간 동안 -78℃에서 교반시키고 무수에테르(100ml)중 4-메톡시페닐 이황화물(38.14g, 0.137mol) 용액을 신속하게 가한다. 온도를 40℃까지 올리고 다시 빠르게 -78℃까지 떨어뜨린다. 혼합물을 -78℃로부터 주변온도까지 온도를 올리면서 밤새 교반시킨다. 현탁액을 -10℃까지 냉각시키고 물 100ml를 가한다. 에테르층을 분리하여 0.5N KOH 및 물로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 조 액체잔사를 10% 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 이 방법으로 노란색 액체 24.39g을 수득한다.
N.M.R.로 구조를 입증한다.
수율은 79%이다.
단계 B : 5-(4-메톡시페닐티오)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드의 제조
-75℃까지 냉각시킨 THF(100ml)중 2-(4-메톡시페닐티오)-3-메틸티오펜(24.35g, 0.103mol)의 교반시킨 용액에 헥산중 1.6M, n-부틸리튬(67.5ml, 0.108mol)을 3/4시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 추가로 1시간 동안 -75℃에서 교반시킨다. 온도를 -75℃로부터 10℃까지 서서히 올리면서 1 1/4시간 동안 무수 이산화황으로 용액의 표면에 버블링한다. 진공상태에서 이 용액을 농축시켜 상당 수율로 황갈색의 고체 포말로서 리티오염을 수득한다. 고체를 포화된 NaHCO3(150ml)에 용해시키고 빙욕온도에서 N-클로로숙신이미드(20.0g, 0.15mol)를 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 1 1/4시간 동안 교반시킨후 클로로포름으로 추출한다.
클로로포름으로 용액을 물로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 설포닐 클로라이드를 회색고체(39.5g)로서 수득한다. 조질의 고체를 아세톤(50ml)에 용해시키고 빙욕온도에서 농축된 NH4OH(150ml)에 반시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1 1/2시간 동안 빙욕온도에서 교반시키고 진공상태에서 농축시켜 아세톤을 제거한다. 분리된 오일을 에테르로 추출하고, 물, 포화된 NaHCO3및 다시 물로 세척하고 건조시킨 에테르 용액을 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 이 방법으로 백색 고체(24.9g)를 수득한다.
수율은 77%이다.
샘플을 n-부틸 클로라이드로 재결정화한다(융점 107 내지 109.5℃).
순도 및 구조는 C, H, N분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
단계 C : 5-(4-메톡시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-(4-메톡시페닐티오)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드(3.15g, 0.01mol)를 가온한 에탄올(20ml)에 용해시키고 물(20ml)을 가한후, 옥산(12.30, 0.02mol)을 가한다. 형성된 현탁액을 실온에서 3 1/2시간 동안 교반시킨다. 산성 현탁액을 과량의 NaHCO3로 중화시키고 혼합물을 진공상태하에서 농축시킨다. 습윤 고체 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 포화된 NaCl로 세척하고, 여과하여 진공상태에서 농축시킨다. 이 방법으로 얻은 고무를 1,2-디클로로에탄으로 결정화하여 백색 고체(3.16g)를 수득한다.
수율 91%, 융점 1405 내지 143℃.
순도 및 구조는 C, H, N 분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
단계 D : 5-(4-하이드록시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드의 제조
5-(4-메톡시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드(9.75g, 0.028mol)를 메틸렌 클로라이드(150ml)에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드중 삼브롬화 붕소의 1.0M 용액(90ml, 0.09mol)을 0℃에서 반시간 동안 적가한다. 용액을 주변온도에서 5시간 동안 교반시킨다. 용액을 얼음에 가하고 물(500ml) 및 에틸아세테이트(500ml)를 가한다. 유기층을 분리하고, 포화된 NaCl, 포화된 NaHCO3및 다시 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 노란색 오일을 에틸 아세테이트-n-부틸 클로라이드로 결정화하여 수득한다.
수율은 67%이다.
재결정화된 백색 고체는 170 내지 172℃의 융점을 갖는다.
순도 및 구조는 C, H, N 분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
단계 E : 5-(3-디메틸아미노메틸-하이드록시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드의 제조
에탄올(10ml)중 5-(4-하이드록시페닐설포닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드(2.0g, 0.006mol)에 40% 수성 디메틸아민(2.7g, 0.024mol)을 가한후 37% 수성 포름알데하이드(0.59g, 0.0072mol)를 가한다. 용액을 16시간반 동안 오일욕에서(98℃) 교반시킨다.
용매를 진공상태에서 제거한다. 잔사 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 희석 HCl로 추출한다. HCl 추출물을 NaHCO3로 염기성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시켜 여과하여 진공상태에서 농축시킨다. 이 방법으로 고체 포말을 44% 수율로 수득하고 이것을 에탄올성 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 백색 고체 HCl 염은 융점이 262 내지 263℃이다.
순도 및 구조는 C, H, N 분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
[실시예 9]
4-[4-이소부틸아미노메틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 4-(4-브로모메틸페닐설포닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드의 제조
CHCl3175ml중 4-(4-메틸페닐설포닐)-티오펜-2-설포닐 클로라이드 18.0g(0.053M), N-브로모숙신이미드 46.0g(0.258m) 및 100mg 벤조일퍼옥사이드의 용액을 환류하에 가열시키고 45분 동안 태양등으로 조사한다. 냉각된 혼합물을 3×100ml 물, 5% 티오황산나트륨, 염수로 추출하고 건조시킨다. 용매를 스트립하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
단계 B : 4-(4-브로모메틸페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
CHCl3150ml에 용해시킨 단계 A의 생성물 22.0g(0.053mole)에 5분 동안 0 내지 10℃에서 가스성 NH3를 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔사를 실리카겔 순간 크로마토그래피하고 4% 메탄올/CHCl3로 용출시켜 정제하여 오일로서 순수 표제 화합물을 수득한다.
단계 C : 4-[(4-이소부틸아미노메틸)-페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조
THF 15ml중에 용해시킨 단계 B의 생성물 1.0g(0.025ml)에 5ml 이소부틸아민을 가하고 그 결과 생성된 용액을 48시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매 및 과량의 아민을 진공상태하에서 제거하고 잔사를 H2O에 용해시키고, 6N HCl로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 농축 NH4OH로 pH 8까지 염기성화하고 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켜 잔사를 수득한후 실리카겔 크로마토그래피하고 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 정제한다. 균일한 분획으로부터 용매를 제거하여 오일을 수득하고 1시간 동안 교반시키면서 에탄올성 HCl로 처리한다. 그 결과의 고체를 모아 건조시켜 순수 표제 화합물을 수득한다 ;
융점 207 내지 209℃.
실시예 9에서 설명한 것과 같은 방법을 실질적으로 따르되, 단계 C에서 사용된 이소부틸아민을 약 등몰량의 모르폴린, N-메틸피페라진, n-부틸아민 및 α-피콜린아민으로 치환하여, 각기 하기와 같이 수득한다 :
4-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐설포닐]-2-티오펜설폰아미드 염산염, 융점 238° 내지 241℃(분해).
4-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐설포닐]2-티오펜설폰아미드 이염산염, 융점 238°내지 242℃(분해).
4-[4-(n-부틸아미노메틸페닐설포닐]-2-티오펜-설폰아미드, 융점 207°내지 209℃.
4-[4-(2-피리디닐메틸아미노메틸)페닐설포닐]-2-티오펜설폰아미드 이염산염, 융점 90°내지 100℃.
[실시예 10]
4-(1-에틸아미노에틸)-5-(4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 3-브로모-2-(4-메톡시페닐티오)티오펜의 제조
무수 에테르(100ml)중 2,3-디브로모티오펜(18.1g, 0.075mol) 용액에 헥산중 1.55M n-부틸리튬(51ml, 0.079mol)을 질소압하에 -70℃에서 3/4시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 추가로 1/4시간 동안 교반시키고, 고체 4-메톡시페닐 디설파이드(20.9g, 0.075mol)를 가한다. 혼합물을 서서히 주변온도까지 올리면서 밤새 교반시킨다. 형성된 황갈색의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 물(100ml)을 조심스럽게 가한다. 에테르층을 분리하여 10% NaOH 및 물로 세척액이 중성이 될때까지 세척한다. 이 용액을 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 진공상태에서 건조시킨다. 수득된 조 액체는 2회 증류시킨다. 이 방법으로 무색의 오일 12.9g을 수득한다(0.5mm에서 비점 153 내지 157℃).
수율은 57%이다.
NMR은 구조를 입증한다.
단계 B : 2-(4-메톡시페닐티오)티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
-78℃로 냉각시킨 무수 에테르(10ml)중 3-브로모-2-(4-메톡시페닐티오)티오펜(12.77g, 0.042mol)의 교반시킨 용액에 헥산중 1.55M n-부틸 리튬(28.7ml, 0.045mol)을 질소압하에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 다시 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고 온도를 -30℃까지 1/4시간에 걸쳐 올린다.
온도를 -60℃까지 낮추고 무수 디메틸포름아미드(6.2g, 0.085mol)를 5분에 걸쳐 가한다. 냉각시키는 욕을 제거하고 온도를 3/4시간 동안에 15℃까지 올린다. 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 3N HCl(40ml)을 서서히 가하여 산성화한다. 에테르층을 분리하여, 포화된 NaCl, 포화된 NaHCO3및 다시 포화된 NaCl로 세척한다. 이 용액을 건조시키고, 여과하여 진공상태에서 농축시킨다. 왁스성 노란색 고체로 고형화시킨 황갈색 오일을 상당 수율로 수득한다. 생성물을 n-부틸클로라이드-헥산으로 재결정화시킨다(융점 58 내지 60℃).
NMR, 질량 스펙트럼 분석 및 원소 분석으로 구조 및 순도를 입증한다.
단계 C : 3-(1-하이드록시에틸)-2-(4-메톡시페닐티오)티오펜의 제조
-5℃까지 냉각시킨 무수 에테르(50ml)중 메틸 마그네슘 브로마이드(20.7ml, 에테르중 2.9M 용액의 0.06ml)의 교반시킨 용액에 무수 에테르(40ml)중 2-(4-메톡시페닐티오)티오펜-3-카복스알데하이드(10.0g, 0.04mol)를 질소압하에서 1/2시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시키고 0 내지 15℃에서 20분에 걸쳐 물(50ml)중 NH4Cl(5.3g, 0.1mol) 용액을 가함으로써 분해시킨다. 에테르층을 분리하고 3N HCl, 포화된 NaHCO3및 물로 세척한다. 이것을 건조시키고 여과하여, 실온에서 진공중 농축시켜 황갈색 오일을 수득한다. 생성물은 50/50 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이 방법으로 황갈색 오일 8.8g을 수득한다.
수율은 83%이다.
단계 D : 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐티오)티오펜-2-설폰아미드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(150ml)중 3-(1-하이드록시에틸)-2-(4-메톡시페닐티오)티오펜의 교반시킨 용액에 질소압하에서 n-부틸리튬(42.2ml, 헥산중 1.55M 용액의 0.0654mol)을 1시간 동안 -70℃에서 적가한다. 오렌지색 용액을 -20℃에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 이것을 -50℃까지 냉각시키고 냉 THF(20ml)중 SO2용액(2.09g, 0.0327mol)을 적가하고 황갈색 현탁액을 진공상태에서 농축시킨다. 황갈색 고무 잔유물울 물(100ml)에 용해시키고 나트륨 아세테이트(8.0g, 0.098mol)를 가한다. 그 결과 현탁액에 하이드록실아민-O-설폰산(5.54g, 0.049mol)을 가하고 혼합물을 밤새 주변온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출하고 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 진공 상태에서 농축하여 황갈색 오일 11.5g을 수득한다. 이 물질을 40/60 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체 5.4g(48%)를 수득한다. 생성물을 니트로메탄으로 재결정화한다(융점 149 내지 151℃).
HPLC, 원소분석 및 NMR은 순도 및 구조를 입증한다.
단계 E : 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐티오)티오펜-2-설폰아미드(1.39g, 0.004mol)를 에탄올(5ml)에 용해시키로 물(5ml)을 가한다. 탁한 용액에 옥손(3.69g, 0.006mol)을 가하고 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시킨다. 고체 NaHCO3를 가하여 혼합물을 중성화하고 현탁액을 여과한다. 고체를 에탄올로 세척하고 여과액 및 세척액을 합하여 진공상태에서 농축시킨다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 건조하여 여과시키고 진공중 농축시켜 고체 1.51g을 수득한다. 생성물을 니트로메탄으로 재결정화하여 정제하고 백색고체 0.86g을 수득한다(융점 141 내지 144℃, 57% 수율).
순도 및 구조는 HPLC, C, H, N분석 및 NMR로 입증된다.
단계 F : 4-(1-아세트아미도에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
아세토니트릴(30ml)을 빙상에 냉각시키고, 농축 H2SO4(4.4ml, 0.083mol)를 약 5분에 걸쳐 가한다. 아세토니트릴(20ml)중 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(3.13g, 0.083mol)를 가하고 이 용액을 실온에서 교반시킨다.
반응액을 물(10ml)로 희석하고 NaHCO3로 중성화한다. 현탁액을 여과하고 고체를 아세토니트릴로 세척한다. 여과액 및 세척액을 진공상태에서 농축시킨다. 잔사오일을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켜 에틸 아세테이트를 분리하고, 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 백색고체 기포를 3.18g 수율 92%로 수득한다.
구조는 NMR 분석으로 입증된다.
단계 G : 4-(1-에틸아미노에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
테트라하이드로푸란(50ml)중 4-(1-아세트아미도에틸)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드(3.1g, 0.0074mol)의 환류시킨 용액에 테트라하이드로푸란(10ml)중 10M 디메틸설파이드 보란 복합물(3.0ml, 0.03mol)을 질소압하에서 1/2시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 2 1/2시간 동안 환류시킨다. 반응물을 빙상에서 냉각시키고 6N HCl(4ml)을 적가하여 산성화한다. 산성화된 혼합물을 진공상태에서 농축시킨다. 잔사백색 고체를 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트를 포화된 NaCl로 세척하고 건조하여 여과시키고 진공 상태에서 농축시켜 2.7g 고체 기포를 수득한 후 이것을 클로로포름중 7% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제한다. 수득한 순수 오일(1.58g)을 에탄올성 HCl과의 염산염으로 전환시킨다. 백색 고체는 140℃ 이상의 온도에서 서서히 분해된다.
생성물의 순도 및 구조는 원소분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
수율은 53%이다.
단계 H : 4-(1-에틸아미노에틸)-5-(4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
무수 DMF(30ml)중 광유에 현탁시킨 60% NaH(810mg, 20.4mmol)에 에탄티올(1.37ml, 18.5mmol)을 질소압하에 빙욕온도에서 가한다. 혼합물을 1/4시간 동안 교반시키고 4-(1-에틸아미노에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(750mg, 1.85mmol)로 처리한다. 반응물을 1 3/4시간 동안 오일욕(100℃)에서 교반시킨다. 그 결과 용액을 빙상에서 냉각시키고 6N HCl(5ml)로 산성화시킨다. 산성화된 용액을 에테르로 세척하고 NaHCO3로 염기성화한다.
생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시켜 백색 고체(540mg)를 수득한다.
수율은 75%이다.
생성물을 에탄올성 HCl과의 염산염으로 전환시킨다. 수득된 백색 고체는 >180℃에서 서서히 분해한다.
순도 및 구조는 C, H, N 분석, HPLC 및 NMR에 의해 입증된다.
[실시예 11]
4-(1-하이드록시에틸)-5-[(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
디메틸포름아미드(50ml)중 광유에 현탁시킨 60% NaH(1.4g, 0.035mol)의 교반시킨 현탁액에 에탄티올(2.1ml, 0.028mol)을 질소압하 빙욕온도에서 10분에 걸쳐 적가한다. 수소화나트륨이 반응한 후, 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드(2.64g, 0.007mol)를 용액에 가하고 용액을 80℃ 오일욕중에서 3 1/2시간 동안 가열시킨다. 용액을 빙욕온도까지 냉각시키고 3N HCl을 가한다(20ml). 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 포화된 NaCl, 포화된 NaHCO3및 다시 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축한다. 수득된 조질의 황갈색 오일을 석유에테르로 수회 세척하여 광유를 제거하고 니트로메탄중 연마하여 고체화한다. 백색 고체를 2.2g 수득한다. 니트로메탄으로 재결정화하여 융점 173 내지 175℃인 물질을 87% 수율로 수득한다.
순도 및 구조는 HPLC, C, H, N 분석 및 NMR에 의해 입증된다.
단계 B : 제조
실시예 8, 단계 E에 설명된 것과 같은 방법을 실질적으로 사용하되, 이 실시예 11의 단계 A의 생성물을 출발물질로 하여 표제 화합물을 생성한다.
[실시예 12]
4-(1-하이드록시에틸)-5-[(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)티오]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 4-(1-하이드록시에틸)-5-4-하이드록시페닐티오)티오펜-2-설폰아미드의 제조
DMF(30ml)중 광유에 현탁시킨 60% NaH(1.28g, 0.032mol)의 교반시킨 현탁액에 에탄티올(2.1ml, 0.028mol)을 질소압하 빙욕온도에서 10분에 걸쳐 적가한다. 수소화나트륨이 반응한 후, 4-(1-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시페닐티오)티오펜-2-설폰아미드(1.0g, 0.0029mol)를 가하고 용액을 밤새 증기욕 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 빙상에서 냉각시키고 3N HCl(20ml)로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 포화된 NaCl, 포화된 NaHCO3및 다시 포화된 NaCl로 세척한다.
추출물을 건조시키고 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 잔사오일을 석유 에테르로 세척하여 광유를 제거하고 클로로포름중 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다. 백색 고체 생성물을 61% 수율로 수득한다(융점 133 내지 137℃).
순도 및 구조는 HPLC, C, H, N 분석 및 NMR에 의해 입증된다.
단계 B : 제조
실시예 12의 단계 A의 생성물을 출발물질로 하여, 실시예 8에서 설명한 것과 같은 방법을 실질적으로 사용하여 표제 화합물을 생성한다.
[실시예 13]
5-(3-에틸아미노-3-페닐-1-프로필설포닐)티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 2-(3-하이드록시프로필티오)-티오펜의 제조
0℃까지 냉각시킨 THF(125ml)중 수소화 알루미늄 리튬(20.1g, 0.53mol) 현탁액에 THF(125ml)중 5-(2-카복시에틸티오)티오펜(25.0g, 0.13mol) 용액을 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 포화된 Na2SO4로 적가한다. 고체를 여과하고, CHCl3로 세척한 후 여과액을 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 CHCl3로 추출한다. 건조 및 용매를 증발시켜 오일성 생성물(21.7g, 96%)을 수득한다.
단계 B : 3-(2-티에닐티오)아세트알데하이드의 제조
-60℃까지 냉각시킨, CH2Cl2(47.2ml)중 옥살릴 클로라이드(1.6ml, 18.9mmol)의 용액에 CH2Cl2(8.6ml)중 DMSO(2.7ml, 37.8mmol) 용액을 적가한다. CH2Cl2(17.2ml) 중 단계 A(3.0g, 17.2mmol)의 생성물 용액을 적가하고 혼합물을 0.5시간 동안 60℃에서 교반시킨다. 트리에틸아민(12.0ml, 86mmoL)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 물을 가하고, 유기층으로부터 분리하고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기층을 1N HCl, NaCO3희석 용액, 물 및 염수로 세척한다. 건조시키고 용매를 증발시켜 오일성 생성물(2.9g)을 수득한다.
단계 C : 2-(3-하이드록시-3-페닐-프로필티오)티오펜의 제조
0℃까지 냉각시킨 페닐마그네슘 브로마이드(47.0ml, 에테르중 3.0M, 0.14mol)에 THF(167ml)중 단계 B의 생성물 용액(17.2g, 0.10mol)에 적가하고, 이때 온도는 10℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화된 NH4Cl 용액을 적가하고, 혼합물을 초-셀(super-cel)에 여과시키고 고체를 CHCl3로 세척한다. 여과액을 농축시키고, 물을 가하여 CHCl3로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 오일(25.0g)을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% CHCl3)하여 표제 화합물(18.9g, 76%)을 수득한다.
2-[3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필티오]티오펜의 오일(60% 수율)로서, 유사하게 제조한다.
단계 D : 2-(3-메톡시에톡시메톡시-3-페닐티오)티오펜의 제조
CH2Cl2(24ml)중 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1ml, 18.0mmol) 및 단계 C의 생성물(3.0g, 12.0mmol)의 용액에 메톡시에톡시메틸 클로라이드(2.0ml, 18.0mmoL)를 적가한다. 용액을 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉 0.5N HCl, 포화된 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척한다. 건조 및 용매 증발후, 오일(3.6g)을 수득하고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트 헥산)하여 표제 화합물(2.9g, 71%)을 수득한다.
단계 E : 5-(3-메톡시에톡시메톡시-3-페닐티오)티오펜-2-설폰아미드의 제조
-23℃까지 냉각시킨, THF(72.5ml)중 단계 D의 생성물(4.9g, 14.5mmol) 용액에 n-부틸리늄(10.9ml, 에테르-헥산중 1.6M, 17.4mmol)을 적가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 -23℃에서 교반시킨다. 이산화황으로 반응 표면상에 강하게 버블링(bubbling)시키고, 이때 40분 동안 냉각을 유지시키며, 갈색에서 노란색으로 변색이 일어난다. 에테르를 가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(181ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. N-클로로숙신이미드(1.9g, 14.5mmol)를 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 여과-보조제를 가하고, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 아세톤에 용해시키고 NH4OH(75ml)에 붓는다. 용액을 농축시키고, 물을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축시켜 오일성 생성물(5.0g)을 수득한다.
단계 F : 5-(3-메톡시에톡시-3-페닐프로필설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
메탄올(24ml)중 단계 E의 생성물(5.0g, 11.9mmol) 용매에 물(67ml)중 옥손(12.4g, 20.2mmol) 용액을 적가하고 그 결과 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축하고, 물을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축한후 얻은 오일(4.9g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 40 내지 45% 에틸 아세테이트-헥산)하여 표제 화합물(3.8g, 70%)를 수득한다.
단계 G : 5-(3-하이드록시-3-페닐프로필-설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
0℃까지 냉각시킨, 물(76.7ml)중 황산(76.7ml) 용액에 메탄올(76.7ml)중 단계 F의 화합물(5.2g, 11.5mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화된 NaHCO3용액 및 염수로 세척한다. 건조 및 용매 증발후 오일(4.4g)이 수득되고 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 40% 에틸 아세테이트-헥산)하여 고체 생성물(2.3g, 56%)을 수득한다 :
융점 119 내지 121℃.
단계 H : 5-(3-아세트아미도-3-페닐프로필설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
0℃까지 냉각시킨, 황산(3.4ml)에 아세토니트릴(11ml)중 단계 G의 화합물(1.2g, 3.3mmol) 용액을 적가하고 용액을 밤새 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 얼음(75ml)에 붓고 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화된 NaHCO3용액 및 염수로 세척한다. 건조 및 용매 증발후 고체 생성물(1.3g)을 수득한다.
단계 I : 5-(3-에틸아미노-3-페닐프로필설포닐)티오펜-2-설폰아미드 하이드로겐 말레에이트의 제조
환류온도로 가열시킨, THF(18.8ml)중 단계 H의 화합물(1.3g, 3.2mmol) 용액에, 보란-메틸 설파이드 복합물(0.96ml, BH3중 10.0M, 9.6mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 단로(short path) 증류장치를 통해 메틸 설파이드를 모은다. 용액을 농축하고, 잔사를 이소프로판올에 용해시키고 말레산으로 염을 형성하여 표제 화합물(1.2g, 75%)을 수득한다 :
융점 179 내지 181℃.
[실시예 14]
5-[3-에틸아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로필설포닐)티오펜-2-설폰아미드 하이드로겐 말레에이트
단계 A : 5-[3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필티오]티오펜-2-설폰아미드의 제조
-23℃까지 냉각시킨, THF(60ml)중 2-[3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필티오]티오펜(3.3g, 0.012mol)의 용액에(n-부틸리튬(15.0ml, 에테르-헥산중 1.6M, 0.024mol)을 적가한다. 혼합물을 -23℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 -78℃까지 냉각시키고 액체 SO2(0.5ml, 0.012mol)를 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 아세트산(0.7ml) 및 헥산(60ml)을 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 헥산으로 세척한다. 고체를 물(20ml)에 용해시키고 나트륨 아세테이트(1.6g, 0.012mol) 및 하이드록실아민-O-설폰산(1.6g, 0.014mol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 건조시킨다. 용매 증발후 얻은 오일(2.4g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 40% 에틸 아세테이트-헥산)하고 CHCl3로 재결정화하여 표제 화합물(1.2g, 28%)을 수득한다 :
융점 111 내지 112℃.
C14H17NO4S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 46.77, H ; 4.78, N ; 3.90
실측치 : C ; 46.81, H ; 4.78, N ; 4.24
단계 B : 5-[3-하이드록시-3-(4-메톡시-페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
메탄올(10ml)을 단계 A의 화합물(1.0g, 2.8mmol)에 가하여 용액을 생성한다. 나트륨 텅스테이트(Na2WO4·2H2O, 0.03g, 0.084mmol)를 가하고, H2O2(0.7ml, 물중 30%, 5.6mmol)를 적가하고 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 나트륨 설파이트(10% 용액)를 가하여 과산화물을 파괴시키고 반응 혼합물을 농축한다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 고체를 수득하고, CHCl3로 재결정화하여 표제 화합물(0.8g, 42%)을 수득한다.
융점 129 내지 130℃.
C14H17NO6S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 42.95, H ; 4.38, N ; 3.58
실측치 : C ; 43.25,. H ; 4.39, N ; 3.64
단계 C : 5-[3-아세트아미도-3-(4-메톡시-페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
0℃까지 냉각시킨, 황산(5.2ml)에 아세토니트릴(17ml)중 단계 B(2.0g, 5.1mmol)의 생성물 용액을 적가하고 용액을 밤새 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 얼음(100ml)에 붓고 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 포화된 NaHCO3용액으로 세척한가. 건조 및 용매 증발후 표제화합물(2.0g, 91%)을 수득한다.
단계 D : 5-[3-에틸아미노-3-(4-메톡시-페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드 하이드로겐 말레에이트의 제조
환류 온도로 가열시킨, THF(23ml)중 단계 C의 생성물(2.0g, 4.6mmol) 용액에 보란 메틸 설파이드 복합물(1.4ml, BH3중 10.0M, 13.8mmoL)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 단로 증류장치를 통해 메틸 설파이드를 모은다. 용액을 건조 농축시키고, 6N HCl(50ml)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 포화된 NaHCO3용액을 가하고, 유기층으로부터 분리시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 오일(1.9g)을 수득하고, 이소프로판올-에테르-클로로포름중 말레산으로 염을 형성하여 표제 화합물(0.7g, 29%)을 수득한다 :
융점 110 내지 120℃.
C20H26N2O9S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 44.92, H ; 4.91, N ; 5.24
실측치 : C ; 44.76, H ; 4.55, N ; 5.14
단계 E : 5-[3-에틸아미노-3-(4-하이드록시-페닐)프로필설포닐]-티오펜-2-설폰아미드 하이드로겐 말레에이트의 제조
-78℃까지 냉각시킨, CH2Cl2(27ml)중 단계 D의 생성물(0.7g, 1.6mmol) 용액에 BBr3(5.3ml, CH2Cl2중 1.0M, 5.3mmol)를 적가하고 용액을 밤새 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 및 포화된 NaHCO3용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 오일(0.7g)을 수득한다. CHCl3중 말레산으로 염을 형성하고 표제 화합물(0.4g, 57%)을 수득한다.
융점 152 내지 154℃.
C19H24N2O9S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 43.83, H ; 4.66, N ; 5.38
실측치 : C ; 43.78, H ; 4.84, N ; 5.61
[실시예 15]
4-(2-디메틸아미노메틸-4-메톡시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드
0.96g(3mmole) 4-(4-메톡시페닐-설포닐)티오펜-2-설폰아미드를 10ml THF에 용해시키고 N2하에서 -78℃까지 냉각시키고 -70℃에서 18mmole n-부틸리튬(헥산중)을 적가하고 그 결과 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 1.39g(7.5mmole)의 N,N-디메틸-N-메틸렌 암모늄 요오다이드를 분할하여 가하고 그 결과 생성된 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 염화 암모늄 용액 25ml로 중지시키고 에틸 아세테이트 4×75ml 분획으로 추출한다. 합한 유기 추출 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 순간 크로마토그래피하고 CHCl3(9)/MeOH(1)로 용출시켜 정제한 후 맑은 오일로서 목적하는 생성물(유리 염기)을 수득한다. 에탄올성 HCl로 처리하여 융점 260 내지 263℃(분해)인 염산염을 수득한다.
[실시예 16]
5-(3-이소부틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)-티오펜-2-설폰아미드
단계 A : [2-하이드록시-5-(5-설폰아미도티엔-2-일설포닐)페닐]메틸트리메틸암모늄 요오다이드의 제조
에탄올(30ml)중 5-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)-티오펜-2-설폰아미드(2.5g, 6.6mm) 및 메틸 요오다이드(1.9g, 13.2mm)의 혼합물을 18시간 환류시킨다. 반응을 얼음에서 냉각시키고 여과한다. 고체를 에탄올/메탄올 혼합물로 재결정화한다 :
융점 138 내지 140℃.
단계 B : 5-(3-이소부틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드의 제조
테트라메틸 요오다이드염(1g, 1.9mm) 및 35ml 이소부틸아민을 2시간 동안 65℃에서 가열한다. 반응을 뜨겁게 여과시키고 여과액을 진공중 농축한다. 그 결과 오일을 클로로포름으로 연마시켜 고체(430mg)를 형성한다. 고체를 에탄올로 재결정화한다. 생성물을 에탄올성 염화수소(389mg)로 처리하여 이의 염산염으로 전환시킨다 :
융점 214 내지 215℃.
실시예 14에서 설명한 것과 같은 방법을 실질적으로 사용하되, 사용된 이소부틸아민을, 적당한 티오펜 유도체와 함께 이소부틸아민 및 에틸아민, 사이클로프로필메틸아민, 모르폴린, 1-메틸피페라진, n-부틸아민 및 2-피리디닐메틸아민으로 치환하여, 각각 하기와 같이 수득한다 :
5-(3-에틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드, 융점 241 내지 242℃ ;
5-(3-사이클로프로필아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드 ;
4-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드, 융점 238°내지 241℃(분해) ;
4-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드 디하이드로클로라이드, 융점 238° 내지 242℃(분해) ;
4-[4-(n-부틸아미노메틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드, 융점 207°내지 209℃ ;
4-[4-(2-피리디닐메틸아미노메틸)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드 디하이드로클로라이드, 융점 90 내지 100℃ ; 및
4-[4-이소부틸아미노)페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드, 하이드로클로라이드, 융점 208 내지 209℃.
[실시예 17]
5-[3-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드
단계 A : 3-[2-(4-메톡시벤조일)에틸설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
농축 황산 23ml중 삼산화 크롬 26.72g을 용해시키고 물로 100ml 용적까지 희석시켜 존스(Jones) 시약 용액을 제조한다. 아세톤(39ml)중 5-[3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드(1.4g, 3.9mmol) 용액에 존스시약(5.8ml)을 적가하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 물을 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 고체(1.3g)을 수득한다. CHCl3로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(0.8g, 53%).
단계 B : 5-[3-(4-메톡시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
트리플루오로아세트산(1.5ml)중 단계 A의 생성물(0.4g, 1.0mmol) 용액에 트리에틸실란(0.6ml, 4.0mmol)을 가하고 반응물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 포화된 중탄산염 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 고체(0.7g)를 수득한다. CHCl3로 재결정화하여 표제 화합물(270mg, 68% ; 융점 136 내지 138℃)를 수득한다.
단계 C : 5-[3-(4-하이드록시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드의 제조
-78℃까지 냉각시킨, CH2Cl3(132ml)중 단계 B의 생성물(3.0g, 8.0mmol) 용액에 삼브롬화 붕소(25.9ml, CH2Cl2중 1.0M, 25.9mmol)를 적가하고, 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 물 및 포화된 중탄산염 용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 고체(2.9g)을 수득한다 : CHCl3로 재결정화하여 표제 화합물(1.5g, 52%)을 수득한다 :
융점 112 내지 115℃.
단계 D : 5-[3-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)프로필설포닐]-티오펜-2-설폰아미드의 제조
에탄올(16.5ml)중 단계 C의 생성물(1.2g, 3.3mmol) 용액에 포름알데하이드(0.3ml, 물중 37%, 3.6mmol) 및 디메틸아민(0.8ml, 물중 40%. 6.6mmol)을 가한다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고 밤새 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축하고, 3N HCl을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 포화된 중탄산염 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 용매 증발후 오일(1.1g)을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올-CHCl3)하여 표제 화합물(0.8g, 57%)을 수득한다.
[실시예 18]
Figure kpo00028
화합물, 인산염 완충액 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 가하여 혼합한다. 그 결과 혼합물의 pH를 6.8로 조절하고 최정 제형으로 희석한다. 제형은, 멸균된 성분으로 제조방법을 시작하여 멸균 상태하에서 진행시키거나, 최종 제형을 방사선 조사 또는 오토클레이브하는 등과 같은 적당한 방법에 의해 멸균한다.
[실시예 19]
화합물 : 5mg.
페트롤라툼 적당량 첨가 : 1g.
화합물 및 페트롤라툼을 무균적으로 합한다.
[실시예 20]
화합물 : 1mg.
하이드록시프로필셀룰로오즈 적당량 : 12mg.
안과용 삽입제는, 상기 조성물의 분말 혼합물을 300℉에서 1 내지 4분 동안 압축력 12,000ℓbs(게이지)에 적용시켜 카버 프레스(Carver Press)상에 제조된 압축 주형 필름으로부터 제조한다. 필름을 압반에 있는 냉각수를 순환시켜 가압하에 냉각시킨다. 안과용 삽입제는 막대모양의 펀치를 사용하여 필름으로부터 각각 절단해 낸다. 각 삽입제를 바이알에 넣고, 이것을 습도기(88% R. H.. 30℃)에 2 내지 4일 동안 방치한다. 습도기로부터 꺼낸 후, 바이알을 막고 뚜껑을 닿는다. 수화물 삽입제를 함유한 바이알을 250℉에서 1/2시간 동안 오토클레이브한다.
[실시예 21]
- 화합물 0.10%
- 겔라이트(Gelite
Figure kpo00029
) 0.6%
- 벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
- 만니톨 4%
- 제조하기에 충분한 물 100%

Claims (10)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 이의 안과학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00030
    상기식에서, Ar은 벤젠, 티오펜 및 푸란 중에서 선택되는 방향족 부분이고, R은 수소, 하이드록시, C1-3알콕시, C1-3알킬 또는 할로이며, R1은 수소, 할로, 또는 -X-NR3R4(여기에서, X 는 C1-5알킬렌이다)이고, R3는 수소 또는 C1-5알킬이며, R4는 a) 수소 b) i) 하이드록시, ii) C1-3알콕시카보닐, iii) 카복시, iv) 5 또는 6-원 헤테로사이클, 또는 v) C3-6사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-5알킬이거나, 또는 R3및 R4가 저급 알킬인 경우, 이들은 직접 또는 헤테로원자를 통하여 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 또는 6-원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R2는 수소이거나, 또는 -OH 또는 -NR5R6(여기에서, R5및 R6는 수소, 및 직쇄 또는 측쇄 C1-5알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 저급알킬인 경우, R5및 R6는 함께 결합되어 5 -또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다)로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-5알킬이고, Y는 a) 결합, b) X 또는 c) X-NR5R6이고, 단 R1, R2및 Y중 하나 이상은 염기성 치환체 -NR3R4또는 -NR5R6를 포함하고 티오펜의 3위치는 비치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar이 벤젠인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-5알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00031
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 이의 안과학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00032
  6. 제 5 항에 있어서, 5-(3-디에틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드, 5-[3-(2-메틸프로필)아미노메틸페닐설포닐]티오펜-2-설폰아미드, 5-[3-에틸아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드, 5-[3-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)프로필설포닐]티오펜-2-설폰아미드 또는 5-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시페닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드 또는 이의 안과학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 5-(3-디메틸아미노메틸-하이드록시페닐설포닐)-티오펜-2-설폰아미드 또는 이의 안과학적으로 허용되는 염인 화합물.
  8. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00033
    상기 식에서, R은 수소, 하이드록시, C1-3알콕시, C1-3알킬 또는 할로이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; R2'는 C1-5하이드록시알킬이다.
  9. 제 8 항에 있어서, R이 하이드록시 또는 메톡시이고, n은 0 또는 2이고, R2'는 1-하이드록시에틸인 화합물.
  10. 안과학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항의 화합물의 안내압 저하 유효량 및/또는 녹내장 치료량을 포함하는, 상승된 안내압 및/또는 녹내장을 치료하기 위한 안과용 조성물.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378703A (en) * 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5153192A (en) * 1990-04-09 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5585377A (en) * 1990-04-09 1996-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5932572A (en) * 1992-02-21 1999-08-03 Alcon Laboratories, Inc. Topical anti-glaucoma compositions
US5300499A (en) * 1992-09-02 1994-04-05 Allergan, Inc. 5-substituted 3-thiophene sulfonamides as antiglaucoma agents
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5555804A (en) * 1993-06-25 1996-09-17 Akiyama Printing Machine Manufacturing Company Ltd. Perfecting sheet rotary offset press
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
JP4776113B2 (ja) 2001-08-02 2011-09-21 三菱重工印刷紙工機械株式会社 枚葉両面多色刷り印刷機用印刷ユニットおよび枚葉両面多色刷り印刷機ならびに製造方法
EP1899294B1 (en) * 2005-06-13 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
CA2647862A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
LT5504B (lt) 2006-08-02 2008-06-25 Biotechnologijos Institutas Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
WO2008017932A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
MA33214B1 (fr) 2009-03-26 2012-04-02 Takeda Pharmaceutical Compose pyrazole
US9801813B2 (en) 2013-10-17 2017-10-31 Sentiss Pharma Private Limited Preservative-free ophthalmic pharmaceutical formulation
GB201602934D0 (en) 2016-02-19 2016-04-06 Cancer Res Inst Royal Compounds
WO2021262878A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Oregon Health & Science University Novel molecule for modulation of innate immune responses controlled by sting protein

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1459571A (en) * 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
ZA813332B (en) * 1980-06-21 1982-05-26 Pfizer Larvicides and isecticides
US4416890A (en) * 1981-07-13 1983-11-22 Merck & Co., Inc. Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4386098A (en) * 1981-11-03 1983-05-31 Merck & Co., Inc. 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4426388A (en) * 1982-04-02 1984-01-17 Merck & Co., Inc. 5-Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4542152A (en) * 1983-05-23 1985-09-17 Merck & Co., Inc. 5-[Phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4477466A (en) * 1983-05-23 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Acyloxy derivatives of [phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophenesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4585787A (en) * 1983-06-20 1986-04-29 Merck & Co., Inc. 5-[2(Or 3)-hydroxyphenylsulfonyl]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
ES533389A0 (es) * 1983-06-20 1985-10-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiosulfonamida.
US4486444A (en) * 1983-06-20 1984-12-04 Merck & Co., Inc. (Hydroxybenzoyl)thiophenesulfonamide and acyl derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4668697A (en) * 1983-10-31 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
EP0182691B1 (en) * 1984-11-02 1990-07-04 Merck & Co. Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamides and their preparation
US4677115A (en) * 1984-12-12 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof
US4665090A (en) * 1985-10-09 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ224830A (en) 1990-04-26
AU606165B2 (en) 1991-01-31
KR890000458A (ko) 1989-03-14
IL86550A0 (en) 1988-11-15
US4847289A (en) 1989-07-11
JPH0637488B2 (ja) 1994-05-18
IE62107B1 (en) 1994-12-14
PT87620A (pt) 1988-06-01
IL86550A (en) 1995-01-24
DE3865368D1 (de) 1991-11-14
EP0295049A3 (en) 1989-03-08
DK308588D0 (da) 1988-06-07
GR3002957T3 (en) 1993-01-25
AU1745388A (en) 1988-12-08
ZA884039B (en) 1989-01-25
CA1328261C (en) 1994-04-05
ES2037829T3 (es) 1993-07-01
IE881691L (en) 1988-12-08
DK308588A (da) 1988-12-09
ATE68182T1 (de) 1991-10-15
JPS6456672A (en) 1989-03-03
EP0295049A2 (en) 1988-12-14
PT87620B (pt) 1992-09-30
EP0295049B1 (en) 1991-10-09

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