JPH07623B2 - 局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 - Google Patents
局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法Info
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- JPH07623B2 JPH07623B2 JP1328573A JP32857389A JPH07623B2 JP H07623 B2 JPH07623 B2 JP H07623B2 JP 1328573 A JP1328573 A JP 1328573A JP 32857389 A JP32857389 A JP 32857389A JP H07623 B2 JPH07623 B2 JP H07623B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換基を有するチエノ〔3,2−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド類に関する。これらの化合
物は、高眼内圧の低下にとって有用である。更に詳しく
は、本発明は下記構造式を有する化合物： （上記式中Ａ、Ｒ、R1及びR2は後記と同義である）並び
にその薬学上及び眼科上許容される塩に関する。本発明
は、緑内障として知られる疾患のように特に病的障害を
伴う場合における高眼内圧治療用活性成分として本発明
の新規化合物を用いた全身及び眼用の医薬組成物にも関
する。本発明は、チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド類の新規製造方法にも関する。
フェン−２−スルホンアミド類に関する。これらの化合
物は、高眼内圧の低下にとって有用である。更に詳しく
は、本発明は下記構造式を有する化合物： （上記式中Ａ、Ｒ、R1及びR2は後記と同義である）並び
にその薬学上及び眼科上許容される塩に関する。本発明
は、緑内障として知られる疾患のように特に病的障害を
伴う場合における高眼内圧治療用活性成分として本発明
の新規化合物を用いた全身及び眼用の医薬組成物にも関
する。本発明は、チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド類の新規製造方法にも関する。
緑内障は正常機能にとって高すぎる高眼内圧を伴う眼障
害であって、視覚機能の不可逆的喪失を招くことがあ
る。未治療のままだと、緑内障は最終的に失明を引き起
こすこともある。高眼圧、即ち視神経頭部障害又は特徴
的緑内障性視野狭窄のない高眼内圧状態は、緑内障の初
期相を示すと現在多数の眼科医によって考えられてい
る。
害であって、視覚機能の不可逆的喪失を招くことがあ
る。未治療のままだと、緑内障は最終的に失明を引き起
こすこともある。高眼圧、即ち視神経頭部障害又は特徴
的緑内障性視野狭窄のない高眼内圧状態は、緑内障の初
期相を示すと現在多数の眼科医によって考えられてい
る。
緑内障を治療するため以前用いられた薬物の多くは、完
全に満足しうるものではないと実証された。実際に、ピ
ロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、緑
内障の治療に関する進歩はほとんどなかった。唯一最近
になって臨床医は、多数のβ−アドレナリン作働性遮断
剤が眼内圧低下にとり有効であることに着目した。これ
ら薬剤の多くは眼内圧低下に有効であるが、それらは長
期的眼使用にとって許容されない膜安定化活性のような
他の特徴も有している。β−アドレナリン作働性遮断剤
の（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（４−モル
ホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕
−２−プロパノールは、眼内圧を低下させ、ピロカルピ
ンに伴う多数の望ましくない副作用を回避し、更には多
数の他のβ−アドレナリン作働性遮断剤以上の利点を有
し、例えば局所麻酔作用を回避し、長期活性を有し、か
つ最小耐性を示すことが判明した。
全に満足しうるものではないと実証された。実際に、ピ
ロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、緑
内障の治療に関する進歩はほとんどなかった。唯一最近
になって臨床医は、多数のβ−アドレナリン作働性遮断
剤が眼内圧低下にとり有効であることに着目した。これ
ら薬剤の多くは眼内圧低下に有効であるが、それらは長
期的眼使用にとって許容されない膜安定化活性のような
他の特徴も有している。β−アドレナリン作働性遮断剤
の（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（４−モル
ホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕
−２−プロパノールは、眼内圧を低下させ、ピロカルピ
ンに伴う多数の望ましくない副作用を回避し、更には多
数の他のβ−アドレナリン作働性遮断剤以上の利点を有
し、例えば局所麻酔作用を回避し、長期活性を有し、か
つ最小耐性を示すことが判明した。
前記ピロカルピン、フィゾスチグミン及びβ−遮断剤は
眼内圧を低下させるが、これらいずれの薬剤も、炭酸デ
ヒドラターゼ酵素を阻害し、ひいては炭酸デヒドラター
ゼ経路による眼房水形成への関与を妨げることによりそ
の作用を発現しているのではない。
眼内圧を低下させるが、これらいずれの薬剤も、炭酸デ
ヒドラターゼ酵素を阻害し、ひいては炭酸デヒドラター
ゼ経路による眼房水形成への関与を妨げることによりそ
の作用を発現しているのではない。
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸アン
ヒドラーゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は妨害する。このような炭酸アンヒドラーゼ阻害剤
は経口、静脈内又は他の全身的経路により眼内圧を治療
するため現在用いられているが、それはそのことによっ
て全身の炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまう明確な欠
点を有している。基礎酵素系のこのような全体的崩壊
は、著しい高眼内圧の急性的発症中か又は他の薬剤が無
効である場合にのみ正当化される。所望の眼標的組織に
のみ炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいという望
みにもかかわらず、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ
阻害剤は臨床用として市販されていない。
ヒドラーゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は妨害する。このような炭酸アンヒドラーゼ阻害剤
は経口、静脈内又は他の全身的経路により眼内圧を治療
するため現在用いられているが、それはそのことによっ
て全身の炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまう明確な欠
点を有している。基礎酵素系のこのような全体的崩壊
は、著しい高眼内圧の急性的発症中か又は他の薬剤が無
効である場合にのみ正当化される。所望の眼標的組織に
のみ炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいという望
みにもかかわらず、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ
阻害剤は臨床用として市販されていない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻害
剤は米国特許第4,386,098号、第4,416,890号、第4,426,
388号及び第4,668,697号明細書で報告されており、そこ
で報告された化合物は５（及び６）−ヒドロキシ−２−
ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのアシルエス
テル並びに５（及び６）−ヒドロキシ−２−スルファモ
イルベンゾチオフェン類及びそのエステルであって、米
国特許第4,677,115号明細書における化合物は5,6−ジヒ
ドロチエノチオフェンスルホンアミド類として報告され
ている。
剤は米国特許第4,386,098号、第4,416,890号、第4,426,
388号及び第4,668,697号明細書で報告されており、そこ
で報告された化合物は５（及び６）−ヒドロキシ−２−
ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのアシルエス
テル並びに５（及び６）−ヒドロキシ−２−スルファモ
イルベンゾチオフェン類及びそのエステルであって、米
国特許第4,677,115号明細書における化合物は5,6−ジヒ
ドロチエノチオフェンスルホンアミド類として報告され
ている。
本発明の新規化合物は下記構造式を有する化合物： 又はその眼科学上もしくは薬学上許容される塩である。
上記式中、 Ａは直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又は C1-3アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたC1-8ア
ルキレンである； R1及びR2は各々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたC1-6
アルキル ａ）C1-3アルコキシ ｂ）C3-6シクロアルキル ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）C1-3アルカノール ｆ）C1-3アルコキシ−C1-3アルカノール ｇ）C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）n（ｎ＝１〜
６） ｈ）-S(O)n-C1-3アルキル（ｎ＝０〜２）又は ｉ）-NR3R4(R3及びR4は各々独立して ｉ）水素 ii）非置換であるか又はC1-3アルコキシ、ヒドロキシも
しくはフェニルの１以上で置換されたC1-6アルキル iii）C1-3アルコキシ−C1-3アルキル又は iv）C1-3アルカノール から選択される）； ３） （R5は直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はC1-3
アルコキシもしくはヒドロキシの１以上で置換されたC
1-4アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒になって、構成原
子の１以上としてO,N又はS(O)n（ｎ＝０〜２）を含んで
いてもよいピペリジノ、モノホリノ、ピペラジノ、Ｎ−
C1-3アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホ
リン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−S,S−ジオキ
シドのような五−七員ヘテロ環を形成している； から選択される。
ルキレンである； R1及びR2は各々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたC1-6
アルキル ａ）C1-3アルコキシ ｂ）C3-6シクロアルキル ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）C1-3アルカノール ｆ）C1-3アルコキシ−C1-3アルカノール ｇ）C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）n（ｎ＝１〜
６） ｈ）-S(O)n-C1-3アルキル（ｎ＝０〜２）又は ｉ）-NR3R4(R3及びR4は各々独立して ｉ）水素 ii）非置換であるか又はC1-3アルコキシ、ヒドロキシも
しくはフェニルの１以上で置換されたC1-6アルキル iii）C1-3アルコキシ−C1-3アルキル又は iv）C1-3アルカノール から選択される）； ３） （R5は直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はC1-3
アルコキシもしくはヒドロキシの１以上で置換されたC
1-4アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒になって、構成原
子の１以上としてO,N又はS(O)n（ｎ＝０〜２）を含んで
いてもよいピペリジノ、モノホリノ、ピペラジノ、Ｎ−
C1-3アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホ
リン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−S,S−ジオキ
シドのような五−七員ヘテロ環を形成している； から選択される。
新規化合物の好ましい態様は、Ａがチエノ〔3,2−ｂ〕
チオフェン環系の５位に結合されている場合である。Ａ
は-(CH2)-1-3、特に-CH2-である場合が、更に一層好ま
しい。R1及びR2がC1-3アルコキシエチル及び／又はC1-3
アルコキシ−C2-4アルコキシエチルである場合も好まし
い。
チオフェン環系の５位に結合されている場合である。Ａ
は-(CH2)-1-3、特に-CH2-である場合が、更に一層好ま
しい。R1及びR2がC1-3アルコキシエチル及び／又はC1-3
アルコキシ−C2-4アルコキシエチルである場合も好まし
い。
本発明の好ましい化合物は： ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド； ５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチルチエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド； である。
ェン−２−スルホンアミド； ５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチルチエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド； である。
いくつかの方法のうちいずれかがこれらの化合物を製造
し又は様々な中間体を製造するために用いられるが、本
発明の新規化合物の好ましい製造方法は、下記経路によ
って示される： 前記のように、本発明の新規置換チエノ〔3,2−ｂ）チ
オフェン−２−スルホンアミド類は下記のような一連の
新規反応によって製造される： 2,3−ジブロモチオフェン（１）は、２−リチオ−３−
ブロモチオフェンを得るｎ−ブチルリチウムとのしかる
後Ｎ−ホルミルピペリジン及び3N HClとの一連の反応に
よって３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
（２）に変換される。次いで、この３−ブロモチオフェ
ン−２−カルバルデヒド（２）はエチレングリコール含
有トルエン溶液に入れられ、これにピリジニウムトシレ
ートが加えられて、３−ブロモ−２−（２−ジオキオラ
ニル）チオフェン（３）を得る。次いで、この３−ブロ
モ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（３）はｎ
−ブチルリチウムしかる後イオウ次いでブロモ酢酸メチ
ルと反応せしめられ、３−〔２−（２−ジオキソラニ
ル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピオン酸メ
チル（４）を得る。次いで、この３−〔２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピ
オン酸メチル（４）はアセトンに溶解され、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物が触媒量で加えられ、３−（２−
ホルミルチオフェン−３−イル）−３−チアプロピオン
酸メチル（５）を得る。次いで、３−（２−ホルミルチ
オフェン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル
（５）は溶液中酢酸ピペリジニウムで処理され、チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチル（６）
を得る。次いで、このチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸メチル（６）は水素化アルミニウムリチ
ウム含有溶液に入れられ、２−ヒドロキシメチルチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）を得る。次いで、この２
−ヒドロキシメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
（７）は塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムの
懸濁液に加えられ、チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−カルバルデヒド（８）を生じる。次いで、このチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド（８）は
エチレングリコール、ピリジニウムトシレート及びベン
ゼンと混合され、２−（２−ジオキソラニル）チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）を得る。次いで、この２
−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン（９）はSO2が表面上に吹込まれた後ｎ−ブチルリチ
ウムと反応せしめられ、Ｎ−クロロスクシンイミド及び
NH4OHが適切な時間に別々に加えられる。この一連の工
程で５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（10）を得る。次いで、
この５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（10）はアセトン中ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物と反応せしめられ、５−ホ
ルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド（11）を得る。次いで５−ホルミルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（11）は適切なア
ミンと反応せしめられて中間イミニウム塩（12）を生
じ、しかる後これはNaBH4又はNaCNBH3で還元され、所望
の５−置換チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミドを得る。
し又は様々な中間体を製造するために用いられるが、本
発明の新規化合物の好ましい製造方法は、下記経路によ
って示される： 前記のように、本発明の新規置換チエノ〔3,2−ｂ）チ
オフェン−２−スルホンアミド類は下記のような一連の
新規反応によって製造される： 2,3−ジブロモチオフェン（１）は、２−リチオ−３−
ブロモチオフェンを得るｎ−ブチルリチウムとのしかる
後Ｎ−ホルミルピペリジン及び3N HClとの一連の反応に
よって３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
（２）に変換される。次いで、この３−ブロモチオフェ
ン−２−カルバルデヒド（２）はエチレングリコール含
有トルエン溶液に入れられ、これにピリジニウムトシレ
ートが加えられて、３−ブロモ−２−（２−ジオキオラ
ニル）チオフェン（３）を得る。次いで、この３−ブロ
モ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（３）はｎ
−ブチルリチウムしかる後イオウ次いでブロモ酢酸メチ
ルと反応せしめられ、３−〔２−（２−ジオキソラニ
ル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピオン酸メ
チル（４）を得る。次いで、この３−〔２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピ
オン酸メチル（４）はアセトンに溶解され、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物が触媒量で加えられ、３−（２−
ホルミルチオフェン−３−イル）−３−チアプロピオン
酸メチル（５）を得る。次いで、３−（２−ホルミルチ
オフェン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル
（５）は溶液中酢酸ピペリジニウムで処理され、チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチル（６）
を得る。次いで、このチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸メチル（６）は水素化アルミニウムリチ
ウム含有溶液に入れられ、２−ヒドロキシメチルチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）を得る。次いで、この２
−ヒドロキシメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
（７）は塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムの
懸濁液に加えられ、チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−カルバルデヒド（８）を生じる。次いで、このチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド（８）は
エチレングリコール、ピリジニウムトシレート及びベン
ゼンと混合され、２−（２−ジオキソラニル）チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）を得る。次いで、この２
−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン（９）はSO2が表面上に吹込まれた後ｎ−ブチルリチ
ウムと反応せしめられ、Ｎ−クロロスクシンイミド及び
NH4OHが適切な時間に別々に加えられる。この一連の工
程で５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（10）を得る。次いで、
この５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（10）はアセトン中ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物と反応せしめられ、５−ホ
ルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド（11）を得る。次いで５−ホルミルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（11）は適切なア
ミンと反応せしめられて中間イミニウム塩（12）を生
じ、しかる後これはNaBH4又はNaCNBH3で還元され、所望
の５−置換チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミドを得る。
本発明の塩酸塩は、熱エタノール含有溶液中に４又は５
−置換アルキルアミノアルキル（又はアルコキシアルキ
ルアミノアルキル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−スルホンアミドを入れ、エタノール性HClを加えるこ
とにより製造される。冷却及び必要であればエーテル処
理の後、塩酸塩結晶が回収される。
−置換アルキルアミノアルキル（又はアルコキシアルキ
ルアミノアルキル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−スルホンアミドを入れ、エタノール性HClを加えるこ
とにより製造される。冷却及び必要であればエーテル処
理の後、塩酸塩結晶が回収される。
炭酸デヒドラターゼ阻害で軽減される症状の治療で用い
る場合、活性化合物は全身的に、又は目の治療で局所的
に投与される。投与される用量は１日当り0.1mgほどの
少量から25mg以上まで１日当たり１回又は好ましくは２
〜４回であるが、１日に１回で十分である。
る場合、活性化合物は全身的に、又は目の治療で局所的
に投与される。投与される用量は１日当り0.1mgほどの
少量から25mg以上まで１日当たり１回又は好ましくは２
〜４回であるが、１日に１回で十分である。
高眼内圧又は緑内障の治療用に投与される場合、活性化
合物は最も望ましくは目に局所投与されるが、必要であ
れば全身的治療も可能である。
合物は最も望ましくは目に局所投与されるが、必要であ
れば全身的治療も可能である。
全身的に投与される場合、薬物はいかなる経路でも投与
されるが、経口投与が好ましい。経口投与の場合、薬物
は同時デリバリー（delivary）又は徐放形のいずれかの
錠剤又はカプセルのように通常の投薬形のいずれかで用
いることができる。非常に多数の通常の賦形剤又は錠剤
形成助剤も同様に含有させることができる。
されるが、経口投与が好ましい。経口投与の場合、薬物
は同時デリバリー（delivary）又は徐放形のいずれかの
錠剤又はカプセルのように通常の投薬形のいずれかで用
いることができる。非常に多数の通常の賦形剤又は錠剤
形成助剤も同様に含有させることができる。
局所的経路で投与される場合、活性薬物又は塩酸塩のよ
うなその眼科上許容される塩が眼用製剤中に配合され
る。このような処方において、0.1〜15重量％が用いる
ことができる。目標は0.1〜1.0mg/目／日の用量を患者
に投与することであって、治療は症状が続く限り継続さ
れる。
うなその眼科上許容される塩が眼用製剤中に配合され
る。このような処方において、0.1〜15重量％が用いる
ことができる。目標は0.1〜1.0mg/目／日の用量を患者
に投与することであって、治療は症状が続く限り継続さ
れる。
新規局所眼処方剤中の医薬は、マレイン酸チモロールの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断剤又はピロカルピン
のような副交換神経興奮剤と組合せて又は又は単独で本
発明の新規化合物の１種を含む。このような組合せにお
いて、各々の活性剤はその単一の単位処方剤中に存在す
る場合とほぼ同量で存在する。
ようなβ−アドレナリン作働性遮断剤又はピロカルピン
のような副交換神経興奮剤と組合せて又は又は単独で本
発明の新規化合物の１種を含む。このような組合せにお
いて、各々の活性剤はその単一の単位処方剤中に存在す
る場合とほぼ同量で存在する。
本発明の活性剤は、懸濁液、軟膏又は固体インサートの
ような局所眼投与向に適合した眼用医薬組成物の形で投
与されることが最も適している。これら化合物の処方剤
は、0.01〜15％、特に0.5〜２％の医薬を含有してい
る。例えば約10％のような高用量でも又は更に低い用量
でも使用可能であるが、但し用量は高眼内圧を低下又は
制御する上で有効であるべきである。単位用量として0.
001〜10.0mg、好ましくは0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0m
gの化合物が、治療すべき症状が続く限り、１回で又は
分割して通常１日当りでヒトの目に通常適用される。
ような局所眼投与向に適合した眼用医薬組成物の形で投
与されることが最も適している。これら化合物の処方剤
は、0.01〜15％、特に0.5〜２％の医薬を含有してい
る。例えば約10％のような高用量でも又は更に低い用量
でも使用可能であるが、但し用量は高眼内圧を低下又は
制御する上で有効であるべきである。単位用量として0.
001〜10.0mg、好ましくは0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0m
gの化合物が、治療すべき症状が続く限り、１回で又は
分割して通常１日当りでヒトの目に通常適用される。
これらの前記用量値はヒト患者において正確と考えられ
ており、化合物の既知の及び現在理解されている薬理並
びにヒトの目における他の類似物質の作用に基づいてい
る。それらは知られているベストモードである。すべて
の投薬の場合と同様に、用量要求は様々であって、患者
の疾患及び応答性に基づき個別処理されねばならない。
ており、化合物の既知の及び現在理解されている薬理並
びにヒトの目における他の類似物質の作用に基づいてい
る。それらは知られているベストモードである。すべて
の投薬の場合と同様に、用量要求は様々であって、患者
の疾患及び応答性に基づき個別処理されねばならない。
活性化合物を含有した医薬製剤は、無毒性の薬学的有機
担体又は無毒性の薬学的無機担体と混合させることが都
合よい。典型的な薬学上許容される担体は、例えば水、
水と低級アルカノールもしくはアリールアルカノールの
ような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、石油基質ゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の慣
用的な許容される担体である。医薬製剤は、無毒性の補
助物質、例えば乳化剤、保存剤、保湿剤、増粘剤等、例
えばポリエチレングリコール200、300、400及び600、カ
ーボワックス1000、1500、4000、6000及び10000、抗菌
成分、例えば四級アンモニウム化合物、冷温滅菌性を有
することが知られかつ使用しても無害であるフェニル水
銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分、例
えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸アントリ
ウム、グルコン酸緩衝液；並びに他の慣用成分、例えば
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチ
レート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、モ
ノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジア
ミン四酢酸等を含有してしてもよい。更に、慣用的なリ
ン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナ
トリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を
含めた適切な眼用ビヒクルも本目的にあう担体媒体とし
て使用可能である。
担体又は無毒性の薬学的無機担体と混合させることが都
合よい。典型的な薬学上許容される担体は、例えば水、
水と低級アルカノールもしくはアリールアルカノールの
ような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、石油基質ゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の慣
用的な許容される担体である。医薬製剤は、無毒性の補
助物質、例えば乳化剤、保存剤、保湿剤、増粘剤等、例
えばポリエチレングリコール200、300、400及び600、カ
ーボワックス1000、1500、4000、6000及び10000、抗菌
成分、例えば四級アンモニウム化合物、冷温滅菌性を有
することが知られかつ使用しても無害であるフェニル水
銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分、例
えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸アントリ
ウム、グルコン酸緩衝液；並びに他の慣用成分、例えば
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチ
レート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、モ
ノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジア
ミン四酢酸等を含有してしてもよい。更に、慣用的なリ
ン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナ
トリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を
含めた適切な眼用ビヒクルも本目的にあう担体媒体とし
て使用可能である。
医薬製剤は、薬物放出後本質的に完全なままであるよう
な固体インサート又は涙液に可溶性であるかもしくはそ
うでなければ崩壊する生物学的浸食性インサートの形で
あってもよい。
な固体インサート又は涙液に可溶性であるかもしくはそ
うでなければ崩壊する生物学的浸食性インサートの形で
あってもよい。
下記実施例は、本発明の新規化合物の適切な製造方法を
実例で示している。代わりのプロセス及びプロセス工程
は、当業者であればこの記載から明らかとなるであろ
う。
実例で示している。代わりのプロセス及びプロセス工程
は、当業者であればこの記載から明らかとなるであろ
う。
実施例１ 工程A:3−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
（２） ヘキサンに溶解されたｎ−ブチルリチウム（2.3M、44.3
ml、0.102mol）を内部温度−70〜−64℃に維持された無
水エーテル（100ml）中2,3−ジブロモチオフェン（１）
（24.2g、0.1mol）の溶液にシリンジから徐々に滴下し
た。混合物をこの温度で15分間攪拌し、しかる後反応温
度−70℃に保ちながら約20分間かけてＮ−ホルミルピリ
ジン（11.7ml、11.95g、0.105mol）を徐々に滴下した。
攪拌を−70℃で30分間続けた。冷浴を取除き、内部温度
が０℃に上がるまで攪拌を環境温度で続けた。内部温度
を０℃に保ちながら3N HCl（50ml）を加えた。次いで混
合物を分液漏斗中に注ぎ、その中に3N HCl約50mlを加
え、激しく振盪した。合わせたエーテル抽出液を最初に
水でしかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、(M
gSO4)乾燥した。エーテル溶液を濾過し、減圧蒸発させ
て、粗製３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
（２）18.73gを得、これを精製せずに次の工程で用い
た。
（２） ヘキサンに溶解されたｎ−ブチルリチウム（2.3M、44.3
ml、0.102mol）を内部温度−70〜−64℃に維持された無
水エーテル（100ml）中2,3−ジブロモチオフェン（１）
（24.2g、0.1mol）の溶液にシリンジから徐々に滴下し
た。混合物をこの温度で15分間攪拌し、しかる後反応温
度−70℃に保ちながら約20分間かけてＮ−ホルミルピリ
ジン（11.7ml、11.95g、0.105mol）を徐々に滴下した。
攪拌を−70℃で30分間続けた。冷浴を取除き、内部温度
が０℃に上がるまで攪拌を環境温度で続けた。内部温度
を０℃に保ちながら3N HCl（50ml）を加えた。次いで混
合物を分液漏斗中に注ぎ、その中に3N HCl約50mlを加
え、激しく振盪した。合わせたエーテル抽出液を最初に
水でしかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、(M
gSO4)乾燥した。エーテル溶液を濾過し、減圧蒸発させ
て、粗製３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
（２）18.73gを得、これを精製せずに次の工程で用い
た。
工程B:3−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフ
ェン（３） ピリジニウムトシレート（1g、4mmol）を３−ブロモチ
オフェン−３−カルバルデヒド（２）（18.7g、97.9mmo
l）、エチレングリコール（22ml、24.8g、400mmol）及
び乾燥トルエン（100ml）の混合物に加えた。混合物を
還流し、水をジーン・スターク（Dean-Stark）トラップ
で除去した。１時間後、TLC（10％EtOAc/ヘキサン）で
は反応終了を示した。混合物を室温まで冷却し、エーテ
ル（100ml）及び水（100ml）成分に分配した。有機層を
分離し、水（３×50ml）しかる後炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（25ml）で抽出した。得られた抽出液を(MgSO4)
乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗生成物21.5gを得
た。この生成物を蒸留して、bp86−87℃/0.5mmの３−ブ
ロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（３）1
7.6gを得た。
ェン（３） ピリジニウムトシレート（1g、4mmol）を３−ブロモチ
オフェン−３−カルバルデヒド（２）（18.7g、97.9mmo
l）、エチレングリコール（22ml、24.8g、400mmol）及
び乾燥トルエン（100ml）の混合物に加えた。混合物を
還流し、水をジーン・スターク（Dean-Stark）トラップ
で除去した。１時間後、TLC（10％EtOAc/ヘキサン）で
は反応終了を示した。混合物を室温まで冷却し、エーテ
ル（100ml）及び水（100ml）成分に分配した。有機層を
分離し、水（３×50ml）しかる後炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（25ml）で抽出した。得られた抽出液を(MgSO4)
乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗生成物21.5gを得
た。この生成物を蒸留して、bp86−87℃/0.5mmの３−ブ
ロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（３）1
7.6gを得た。
計算値(C7H7BrO2S)： Ｃ、35.76;H、3.00 実測値： Ｃ、36.01;H、2.87 工程C:3−〔２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−
３−イル〕−３−チアプロピオン酸メチル（４） ３−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン
（３）（47.02g、0.2mol）をN2下で乾燥THF（600ml）に
溶解し、内部温度−105℃に冷却した（冷却浴は等量の
メタノール及びエーテルからなり、液体N2で半凍結され
た）。ｎ−ブチルリチウム（2.4Mヘキサン溶液83ml、0.
2mol）を内部温度−96〜−105℃に保ちながら５分間か
けて速やかに滴下した。次いで、イオウ（6.57g、205mm
ol）すべて一度に加えた。冷却浴を取除き、過剰分を除
きすべてのイオウが消費されるまで（15分間以下）混合
物を−78℃に加温した。混合物を−90℃に冷却し、ブロ
モ酢酸メチル（19ml、31g、204mmol）を速やかに滴下し
た。混合物を−78℃に加温し、15分間それで保った。冷
却浴を取除き、内部温度が０℃に上がるまで混合物を環
境温度下で攪拌した。次いで、温浴を用いて、内部温度
を室温まで加温する。THFを減圧蒸発し、残渣をエーテ
ルに溶解し、水で４回抽出し、(MgSO4)乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧蒸発させて、粗製３−〔２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピ
オン酸メチル（４）53.73gを得た。
３−イル〕−３−チアプロピオン酸メチル（４） ３−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン
（３）（47.02g、0.2mol）をN2下で乾燥THF（600ml）に
溶解し、内部温度−105℃に冷却した（冷却浴は等量の
メタノール及びエーテルからなり、液体N2で半凍結され
た）。ｎ−ブチルリチウム（2.4Mヘキサン溶液83ml、0.
2mol）を内部温度−96〜−105℃に保ちながら５分間か
けて速やかに滴下した。次いで、イオウ（6.57g、205mm
ol）すべて一度に加えた。冷却浴を取除き、過剰分を除
きすべてのイオウが消費されるまで（15分間以下）混合
物を−78℃に加温した。混合物を−90℃に冷却し、ブロ
モ酢酸メチル（19ml、31g、204mmol）を速やかに滴下し
た。混合物を−78℃に加温し、15分間それで保った。冷
却浴を取除き、内部温度が０℃に上がるまで混合物を環
境温度下で攪拌した。次いで、温浴を用いて、内部温度
を室温まで加温する。THFを減圧蒸発し、残渣をエーテ
ルに溶解し、水で４回抽出し、(MgSO4)乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧蒸発させて、粗製３−〔２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン−３−イル〕−３−チアプロピ
オン酸メチル（４）53.73gを得た。
工程D:3−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−３
−チアプロピオン酸メチル（５） ３−〔２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３−イ
ル〕−３−チアプロピオン酸メチル（４）（117.63g、
0.515mol）をアセトン（500ml）に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸水和物（1.30g、6.83mmol）を加え、１時
間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（20ml）しか
る後水（250ml）を加えた。アセトンを蒸発させて、水
中に粘稠な固体物を得た。この粘稠な固体物をエーテル
に溶解し、水で４回洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧蒸発させて、粗製３−（２−ホルミルチオフ
ェン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）
96.91gを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
−チアプロピオン酸メチル（５） ３−〔２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３−イ
ル〕−３−チアプロピオン酸メチル（４）（117.63g、
0.515mol）をアセトン（500ml）に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸水和物（1.30g、6.83mmol）を加え、１時
間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（20ml）しか
る後水（250ml）を加えた。アセトンを蒸発させて、水
中に粘稠な固体物を得た。この粘稠な固体物をエーテル
に溶解し、水で４回洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧蒸発させて、粗製３−（２−ホルミルチオフ
ェン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）
96.91gを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
工程E:チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
メチル（６） ピペリジン（37.9g、445mmol）をベンゼン（１）中酢
酸（26.7g、445mmol）の溶液に加え、５分間攪拌した。
２−ホルミルチオフェン−３−イル−３−チアプロピオ
ン酸メチル（96.91g、448mmol）をベンゼン中で全容量
のベンゼン（2.2l）に加えた。溶液を攪拌下で還流し、
水をジーン・スタークトラップで回収した。５時間の還
流後、水7.8mlを回収した。混合物を室温まで冷却し、
水で２回、次いで1N HClしかる後水、次いで炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で２回抽出した。得られたベンゼン溶
液を(MgSO4)乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物88g
を得た。これを室温エーテルでしかる後煮沸エーテルで
３回抽出し、タールゴム状物を得た。シリカゲル（100
g）を生成物のエーテル溶液に加えた。溶媒を蒸発さ
せ、塊状物を粉砕して、シリカゲルに吸着された易流動
性生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、トルエン中50％ヘキサンで溶離させた。溶媒を
生成物含有分画から蒸発させ、ヘキサンで摩砕後mp96-9
7℃のチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メ
チル（６）36.93gを単離した。
メチル（６） ピペリジン（37.9g、445mmol）をベンゼン（１）中酢
酸（26.7g、445mmol）の溶液に加え、５分間攪拌した。
２−ホルミルチオフェン−３−イル−３−チアプロピオ
ン酸メチル（96.91g、448mmol）をベンゼン中で全容量
のベンゼン（2.2l）に加えた。溶液を攪拌下で還流し、
水をジーン・スタークトラップで回収した。５時間の還
流後、水7.8mlを回収した。混合物を室温まで冷却し、
水で２回、次いで1N HClしかる後水、次いで炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で２回抽出した。得られたベンゼン溶
液を(MgSO4)乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物88g
を得た。これを室温エーテルでしかる後煮沸エーテルで
３回抽出し、タールゴム状物を得た。シリカゲル（100
g）を生成物のエーテル溶液に加えた。溶媒を蒸発さ
せ、塊状物を粉砕して、シリカゲルに吸着された易流動
性生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、トルエン中50％ヘキサンで溶離させた。溶媒を
生成物含有分画から蒸発させ、ヘキサンで摩砕後mp96-9
7℃のチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メ
チル（６）36.93gを単離した。
計算値(C8H6O2S2)： Ｃ、48.47;H、3.05 実測値： Ｃ、48.85;H、3.14 工程F:2−ヒドロキシメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン（７） エーテル（850ml）中チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸メチル（６）（37.04g、186.9mmol）の溶
液を氷水浴で冷却されたエーテル（500ml）中水素化ア
ルミニウムリチウム（14.18g、373.7mmol）の懸濁液に
速やかに（１時間45分かけて）滴下した。添加終了後、
混合物を室温で３時間攪拌した。氷水浴で冷却し、激し
い攪拌下で水（14ml）、水酸化ナトリウム15％水溶液
（14ml）及び水（42ml）を連続滴下することにより、反
応液を後処理した。塩が十分に粒状化するまで、激しい
攪拌を続けた。生成物のエーテル溶液をデカントし、塩
をエーテルで更に洗浄した。合わせたエーテル溶液を(M
gSO4)乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、２−ヒ
ドロキシメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）（m
p91-93℃）31.4gを得、これを精製せずに次の工程で用
いた。少量のサンプルを分析用にヘキサンから再結晶化
させた（mp93-94℃）。
ン（７） エーテル（850ml）中チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸メチル（６）（37.04g、186.9mmol）の溶
液を氷水浴で冷却されたエーテル（500ml）中水素化ア
ルミニウムリチウム（14.18g、373.7mmol）の懸濁液に
速やかに（１時間45分かけて）滴下した。添加終了後、
混合物を室温で３時間攪拌した。氷水浴で冷却し、激し
い攪拌下で水（14ml）、水酸化ナトリウム15％水溶液
（14ml）及び水（42ml）を連続滴下することにより、反
応液を後処理した。塩が十分に粒状化するまで、激しい
攪拌を続けた。生成物のエーテル溶液をデカントし、塩
をエーテルで更に洗浄した。合わせたエーテル溶液を(M
gSO4)乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、２−ヒ
ドロキシメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）（m
p91-93℃）31.4gを得、これを精製せずに次の工程で用
いた。少量のサンプルを分析用にヘキサンから再結晶化
させた（mp93-94℃）。
計算値(C7H6OS2)： Ｃ、49.38;H、3.55 実測値： Ｃ、49.24;H、3.47 工程G:チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルバルデ
ヒド（８） 塩化メチレン（430ml）中２−ヒドロキシメチルチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）（31.4g、184mmol）の溶
液を乳鉢及び乳棒で粉砕されたクロロクロム酸ピリジニ
ウム（59.5g、276mmol）の攪拌懸濁液にすべて一度で加
え、激しい攪拌下で部分的に塩化メチレンに溶解した。
攪拌を２時間続けたが、その時点でTLC（シリカゲル上
ヘキサン中30％酢酸エチル）では約60％の反応終了を示
した。クロロクロム酸ピリジニウム（15.86g、73.6mmo
l）を加え、混合物を激しく30分間攪拌した。エーテル
（2l）を加え、しかる後80×300mmシリカゲルカラムで
濾過することにより、溶液を後処理した。フラスコ中の
ゴム状物をエーテル（３×300ml）で洗浄し、これらの
洗液をカラムに通した。合わせたエーテル及び塩化メチ
レン溶媒を減圧蒸発させて、粗暗紫色生成物24.79gを
得、これを0.1mm圧下100〜107℃の浴温で昇華させ、mp5
3-54℃の白色結晶チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
カルバルデヒド（８）23.30gを得た。
ヒド（８） 塩化メチレン（430ml）中２−ヒドロキシメチルチエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（７）（31.4g、184mmol）の溶
液を乳鉢及び乳棒で粉砕されたクロロクロム酸ピリジニ
ウム（59.5g、276mmol）の攪拌懸濁液にすべて一度で加
え、激しい攪拌下で部分的に塩化メチレンに溶解した。
攪拌を２時間続けたが、その時点でTLC（シリカゲル上
ヘキサン中30％酢酸エチル）では約60％の反応終了を示
した。クロロクロム酸ピリジニウム（15.86g、73.6mmo
l）を加え、混合物を激しく30分間攪拌した。エーテル
（2l）を加え、しかる後80×300mmシリカゲルカラムで
濾過することにより、溶液を後処理した。フラスコ中の
ゴム状物をエーテル（３×300ml）で洗浄し、これらの
洗液をカラムに通した。合わせたエーテル及び塩化メチ
レン溶媒を減圧蒸発させて、粗暗紫色生成物24.79gを
得、これを0.1mm圧下100〜107℃の浴温で昇華させ、mp5
3-54℃の白色結晶チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
カルバルデヒド（８）23.30gを得た。
計算値(C7H4OS2)： Ｃ、49.98;H、2.40 実測値： Ｃ、49.95;H、2.33 工程H:2−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン（９） チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド
（８）（23.30g、138.5mmol）、エチレングリコール（3
1ml、34.39g、554.0mmol）、ピジリニウムトシレート
（2.5g、10mmol）及びベンゼン（200ml）の混合物を攪
拌し、還流し、水（3.2ml）をジーン・スタークトラッ
プで除去した（４時間以下）。反応液を室温まで冷却
し、水で３回しかる後炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽
出した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させて、結晶物を得た。少量のエーテルによる摩砕で着
色物を除去し、mp88-90℃の白色結晶生成物24.72gを得
た。更に1.43gの生成物mp88-89℃をエーテル洗液から回
収し、全量26.15gの２−（２−ジオキソラニル）チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）を得た。この生成物を更
に精製せず次の工程で用いた。
オフェン（９） チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド
（８）（23.30g、138.5mmol）、エチレングリコール（3
1ml、34.39g、554.0mmol）、ピジリニウムトシレート
（2.5g、10mmol）及びベンゼン（200ml）の混合物を攪
拌し、還流し、水（3.2ml）をジーン・スタークトラッ
プで除去した（４時間以下）。反応液を室温まで冷却
し、水で３回しかる後炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽
出した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させて、結晶物を得た。少量のエーテルによる摩砕で着
色物を除去し、mp88-90℃の白色結晶生成物24.72gを得
た。更に1.43gの生成物mp88-89℃をエーテル洗液から回
収し、全量26.15gの２−（２−ジオキソラニル）チエノ
〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）を得た。この生成物を更
に精製せず次の工程で用いた。
工程I:5−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（10） N2下で−78℃に冷却されたTHF10ml中の２−（２−ジオ
キソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）1.0g
（4.72mmol）に−70℃以下でｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン）4.72mmolを滴下し、澄明コハク色溶液を−78℃で
45分間攪拌したところ、反応混合物は黄褐色懸濁液とな
った。次いで二酸化イオウガスをこの懸濁液の表面上に
吹込み、温度を−65℃で0.5時間保った。次いで温度を
0.5時間かけて−10℃まで徐々に上げ、SO2を停止した。
次いで溶媒を減圧下30℃以下で除去して褐色固体物を
得、これを飽和NaHCO310mlに溶解した。これを０〜10℃
に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド0.86g（6.5mmol）
を少しずつ加え、攪拌を1.5時間続けた。次いで反応混
合物を酢酸エチル２×40mlで抽出した。合わせた有機物
を水、塩水で洗浄し、しかる後乾燥し、除去し、黄褐色
固体物として塩化スルホニルを得た。これをアセトン20
mlに溶解し、０〜10℃に冷却し、濃NH4OHを一度に加え
て処理した。これを45分間攪拌し、大半のアセトンを減
圧除去した後、H2O10mlを加え、黄褐色固体物を得た。
この固体物を回収し、冷水でよく洗浄し、乾燥して、５
−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド（10）を得た。1H NMR(DMSO)δ
4.00（4H、dd）、6.13（1H、Ｓ）、7.62（1H、Ｓ）、7.
79（2H、bs）、7.92（1H、Ｓ）． 工程J:5−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド（11） ５−（２−ジオキシソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド（10）8.50g（0.029mol）
を室温でアサトン500mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物0.9gを一度に加えた。室温で５時間後、す
べての出発物質が消費された。反応を飽和NaHCO3溶液12
5mlで停止し、アセトンをロータリーエバポレーターで
除去した。得られた粘稠物を酢酸エチル３×300mlで抽
出し、これらの合わせた抽出液を乾燥し、除去し黄褐色
固体物としてmp203-204℃の５−ホルミルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（11）6.55g（91
％）を得た。
オフェン−２−スルホンアミド（10） N2下で−78℃に冷却されたTHF10ml中の２−（２−ジオ
キソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン（９）1.0g
（4.72mmol）に−70℃以下でｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン）4.72mmolを滴下し、澄明コハク色溶液を−78℃で
45分間攪拌したところ、反応混合物は黄褐色懸濁液とな
った。次いで二酸化イオウガスをこの懸濁液の表面上に
吹込み、温度を−65℃で0.5時間保った。次いで温度を
0.5時間かけて−10℃まで徐々に上げ、SO2を停止した。
次いで溶媒を減圧下30℃以下で除去して褐色固体物を
得、これを飽和NaHCO310mlに溶解した。これを０〜10℃
に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド0.86g（6.5mmol）
を少しずつ加え、攪拌を1.5時間続けた。次いで反応混
合物を酢酸エチル２×40mlで抽出した。合わせた有機物
を水、塩水で洗浄し、しかる後乾燥し、除去し、黄褐色
固体物として塩化スルホニルを得た。これをアセトン20
mlに溶解し、０〜10℃に冷却し、濃NH4OHを一度に加え
て処理した。これを45分間攪拌し、大半のアセトンを減
圧除去した後、H2O10mlを加え、黄褐色固体物を得た。
この固体物を回収し、冷水でよく洗浄し、乾燥して、５
−（２−ジオキソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド（10）を得た。1H NMR(DMSO)δ
4.00（4H、dd）、6.13（1H、Ｓ）、7.62（1H、Ｓ）、7.
79（2H、bs）、7.92（1H、Ｓ）． 工程J:5−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド（11） ５−（２−ジオキシソラニル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド（10）8.50g（0.029mol）
を室温でアサトン500mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物0.9gを一度に加えた。室温で５時間後、す
べての出発物質が消費された。反応を飽和NaHCO3溶液12
5mlで停止し、アセトンをロータリーエバポレーターで
除去した。得られた粘稠物を酢酸エチル３×300mlで抽
出し、これらの合わせた抽出液を乾燥し、除去し黄褐色
固体物としてmp203-204℃の５−ホルミルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（11）6.55g（91
％）を得た。
工程K:5−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド（13） イソブチルアミン（1.4ml、1.0g、14mmol）をメタノー
ル（5ml）中５−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（11）の攪拌懸濁液に加えた。攪
拌を続け、溶液が得られたら、メタノール中5.75M HCl
溶液0.7mlを加えた。イミンが結晶化し始めたら、フラ
スコに堅く栓を付し、振盪し、ヒートガンでほぼ還流す
るまで加熱した。次いで混合物を攪拌し、徐々に冷却し
た。30分間後、イオンの形成が完了した。混合物を氷水
浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.30g、8mmol）
を一度に加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒
を減圧蒸発させ、水（10ml）と混合物を強酸性にするた
めに十分な濃HCl（2ml）とを加えることにより、反応液
を後処理した。混合物を10分間隔で時々攪拌した。pHが
約９に達するまで、濃NH4OH（2ml）を加えた。溶液を約
10分間攪拌して、塩を遊離塩基に変換した。結晶を回収
し、水洗し、乾燥して、５−イソブチルアミノメチルチ
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（1
3）0.57gを得、これを次の工程で直接用いた。
オフェン−２−スルホンアミド（13） イソブチルアミン（1.4ml、1.0g、14mmol）をメタノー
ル（5ml）中５−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（11）の攪拌懸濁液に加えた。攪
拌を続け、溶液が得られたら、メタノール中5.75M HCl
溶液0.7mlを加えた。イミンが結晶化し始めたら、フラ
スコに堅く栓を付し、振盪し、ヒートガンでほぼ還流す
るまで加熱した。次いで混合物を攪拌し、徐々に冷却し
た。30分間後、イオンの形成が完了した。混合物を氷水
浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.30g、8mmol）
を一度に加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒
を減圧蒸発させ、水（10ml）と混合物を強酸性にするた
めに十分な濃HCl（2ml）とを加えることにより、反応液
を後処理した。混合物を10分間隔で時々攪拌した。pHが
約９に達するまで、濃NH4OH（2ml）を加えた。溶液を約
10分間攪拌して、塩を遊離塩基に変換した。結晶を回収
し、水洗し、乾燥して、５−イソブチルアミノメチルチ
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（1
3）0.57gを得、これを次の工程で直接用いた。
工程L:5−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド（0.57g、1.087mmol）を煮沸
エタンール（30ml）に溶解し、濾過し、冷却した。エタ
ノールHCl（5.10M）（0.6ml、3.05mmol）を加え、反応
液を攪拌して微結晶を形成させた。フリーザーで１時間
冷却後、結晶を回収し、エタノールしかる後エーテルで
洗浄し、５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩（mp257−2
59℃）（Ｄ）0.54gを得た。
オフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド（0.57g、1.087mmol）を煮沸
エタンール（30ml）に溶解し、濾過し、冷却した。エタ
ノールHCl（5.10M）（0.6ml、3.05mmol）を加え、反応
液を攪拌して微結晶を形成させた。フリーザーで１時間
冷却後、結晶を回収し、エタノールしかる後エーテルで
洗浄し、５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩（mp257−2
59℃）（Ｄ）0.54gを得た。
計算値(C11H17ClN2O2S3)： C、38.75;H、5.03;N、8.22 実測値： C、38.58;H、4.89;N、8.22 実施例２ 工程A:5−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいてメタノール
性メチルアミン（3.60M、3.9ml、14mmol）をイソブチル
アミンに及びメタノール（2.5ml）をメタノール（5ml）
に代用して、５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド0.53gを得た。
ェン−２−スルホンアミド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいてメタノール
性メチルアミン（3.60M、3.9ml、14mmol）をイソブチル
アミンに及びメタノール（2.5ml）をメタノール（5ml）
に代用して、５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド0.53gを得た。
工程B:5−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（0.53g、2.0mmol）を煮沸エタノ
ール（75ml）に溶解し、濾過し、エタノール溶液を50ml
に濃縮した。エタノールHCl（5.10M、0.43ml、2.2mol）
を加温溶液に加え、フラスコを攪拌して、微結晶を形成
させた。フラスコをフリーザーで1.5時間冷却した。結
晶を回収し、冷エタノールしかる後エーテルで洗浄し、
mp245-250℃の５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩（Ｄ）0.50
gを得た。
ェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（0.53g、2.0mmol）を煮沸エタノ
ール（75ml）に溶解し、濾過し、エタノール溶液を50ml
に濃縮した。エタノールHCl（5.10M、0.43ml、2.2mol）
を加温溶液に加え、フラスコを攪拌して、微結晶を形成
させた。フラスコをフリーザーで1.5時間冷却した。結
晶を回収し、冷エタノールしかる後エーテルで洗浄し、
mp245-250℃の５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩（Ｄ）0.50
gを得た。
計算値(C8H11ClN2O2S3)： Ｃ、32.15;H、3.37;N、9.37 実測値： Ｃ、32.08;H、3.69;N、9.44 実施例３ 工程A:5−〔（２−メトキシエチル）アミノメチル〕チ
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいて２−メトキ
シエチルアミンをイソブチルアミンに代用して、５−
〔（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド0.50gを得た。
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいて２−メトキ
シエチルアミンをイソブチルアミンに代用して、５−
〔（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド0.50gを得た。
工程B:5−〔（２−メチキシエチル）アミノメチル〕チ
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸
塩 実施例１の操作に従い、但し工程Ｌにおいて５−〔（２
−メトキシ）エチルアミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミドを５−イソブチルアミ
ノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミドに代用して、mp224−225℃の５−〔（２−メトキ
シ）エチルアミノメチル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド塩酸塩0.46gを得た。
エノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸
塩 実施例１の操作に従い、但し工程Ｌにおいて５−〔（２
−メトキシ）エチルアミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミドを５−イソブチルアミ
ノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミドに代用して、mp224−225℃の５−〔（２−メトキ
シ）エチルアミノメチル）チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド塩酸塩0.46gを得た。
計算値(C10H15ClN2O3S3)： C、35.03;H、4.41;N、8.17 実測値： C、35.05;H、4.71;N、8.17 実施例４ 工程A:5−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノメ
チル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド メタノールHCl（5.10M溶液2.7ml、14mmol）をN,N−ビス
（２−メトキシエチル）アミンの溶液に加えた。溶液を
15分間攪拌し、５−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド（11）（0.742g、3mmol）を
加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（0.19g、3mmol）を加え、混合物を24
時間攪拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム（0.38g、10mmol）を少しずつ加え、しかる
後２時間攪拌した。水（20ml）を加え、メタノールを減
圧蒸発させるとにより反応液を後処理し、粗生成物1gを
得た。混合物を40×150mmシリカゲルカラムコトマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム中７％メタノールで溶離
させて、５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミ
ノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド0.66gを得た。
チル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド メタノールHCl（5.10M溶液2.7ml、14mmol）をN,N−ビス
（２−メトキシエチル）アミンの溶液に加えた。溶液を
15分間攪拌し、５−ホルミルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド（11）（0.742g、3mmol）を
加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（0.19g、3mmol）を加え、混合物を24
時間攪拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム（0.38g、10mmol）を少しずつ加え、しかる
後２時間攪拌した。水（20ml）を加え、メタノールを減
圧蒸発させるとにより反応液を後処理し、粗生成物1gを
得た。混合物を40×150mmシリカゲルカラムコトマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム中７％メタノールで溶離
させて、５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミ
ノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド0.66gを得た。
工程B:5−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノメ
チル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド塩酸塩 エタノール（75ml）中５−〔N,N−ビス（２−メトキシ
エチル）アミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（0.66g、1.81mmol）の溶液を濾
過し、これにエタノールHCl（5.10M溶液0.71ml、3.62mo
l）を加え、攪拌し、２分間放置した。溶液を容量25ml
まで煮沸濃縮し、温溶液まで冷却した。塩酸塩が全容量
約75mlの溶液から出現するまで、濾過されたエーテルを
攪拌下で加えた。結晶を回収し、エーテルで洗浄し、mp
138−140℃の５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）
アミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩（Ｄ）0.48gを得た。
チル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド塩酸塩 エタノール（75ml）中５−〔N,N−ビス（２−メトキシ
エチル）アミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド（0.66g、1.81mmol）の溶液を濾
過し、これにエタノールHCl（5.10M溶液0.71ml、3.62mo
l）を加え、攪拌し、２分間放置した。溶液を容量25ml
まで煮沸濃縮し、温溶液まで冷却した。塩酸塩が全容量
約75mlの溶液から出現するまで、濾過されたエーテルを
攪拌下で加えた。結晶を回収し、エーテルで洗浄し、mp
138−140℃の５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）
アミノメチル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩（Ｄ）0.48gを得た。
計算値(C13H2ClN2O4S3)： Ｃ、38.94;H、5.28;N、6.99 実測値： Ｃ、38.97;H、4.93;N、6.97 実施例５ 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所定容量まで稀釈する。組成物を電離線で滅菌す
る。
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所定容量まで稀釈する。組成物を電離線で滅菌す
る。
実施例６ ５−メチルアミノメチルチエノ 〔3,2−ｂ〕チオフェン−２ −スルホンアミド塩酸塩 1mg ヒドロキシプロピルセルロース 適量 12mg カーバープレス（Carver Press）において前記成分の粉
末混合物に300°Ｆ（約150℃）で１〜４分間12000lb
（約5440kg、ゲージ）圧縮力を加えることにより調製さ
れた圧縮成型フィルムから眼用インサートを製造する。
熱盤で冷水を循環させることにより、圧力下でフィルム
を冷却する。次いで、眼用インサートをロッド型パンチ
でフィルムから個々に裁断する。各インサートをバイア
ル中に入れ、しかる後湿室（30℃で相対湿度88％）に２
〜４日間おく。湿室から取出した後、バイアルに栓を付
し、しかる後キャップを付す。次いで、水和インサート
含有バイアルを250°Ｆ（約121℃）で0.5時間オートク
レープ処理する。
末混合物に300°Ｆ（約150℃）で１〜４分間12000lb
（約5440kg、ゲージ）圧縮力を加えることにより調製さ
れた圧縮成型フィルムから眼用インサートを製造する。
熱盤で冷水を循環させることにより、圧力下でフィルム
を冷却する。次いで、眼用インサートをロッド型パンチ
でフィルムから個々に裁断する。各インサートをバイア
ル中に入れ、しかる後湿室（30℃で相対湿度88％）に２
〜４日間おく。湿室から取出した後、バイアルに栓を付
し、しかる後キャップを付す。次いで、水和インサート
含有バイアルを250°Ｆ（約121℃）で0.5時間オートク
レープ処理する。
前記方法及び当業者に共通の知識に従い、下記置換基を
有する化合物が製造される：
有する化合物が製造される：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 9454−4Ｃ
Claims (6)
- 【請求項１】下記構造式の化合物： 又はその眼科学上もしくは薬学上許容される塩 〔上記式中、 Ａは直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はC1-3ア
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたC1-8アルキレ
ンである； R1及びR2は各々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたC1-6
アルキル ａ）C1-3アルコキシ ｂ）C3-6シクロアルキル ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）C1-3アルカノール ｆ）C1-3アルコキシ−C1-3アルカノール ｇ）C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）n（ｎ＝１〜
６） ｈ）-S(O)n-C1-3アルキル（ｎ＝０〜２） 又は ｉ）-NR3R4(R3及びR4は各々独立して ｉ）水素 ii）非置換であるか又はC1-3アルコキシもしくはヒドロ
キシの１以上で置換されたC1-3アルキル iii）C1-3アルコキシ−C1-3アルキル又は iv）C1-3アルカノール から選択される）； ３） （R5は直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はC1-3
アルコキシもしくはヒドロキシの１以上で置換されたC
1-4アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒になって五−七員
ヘテロ環を形成しているが、構成原子の１以上として
Ｏ、ＮまたはS(O)n（ｎ＝０〜２）を含んでいてもよ
い； から選択される〕。 - 【請求項２】R1が水素で、R2がC1-4アルキルである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1が水素で、R2がC1-3アルコキシ−C2-4ア
ルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】R1及びR2が各々独立してC1-3アルコキシア
ルキル及びC1-3アルコキシ−C2-4アルコキシエチルから
選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】R1及びR2が請求項１記載のように結合し
て、基ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−C1-3
アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリン
−Ｓ−オキシド及びチオモルホリン−S,S−ジオキシド
から選択される五−七員ヘテロ環を形成している、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】５−イソブチルアミノメチルチエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−メチルアミノメチルチエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチルチエノ〔3,2
−ｂ〕チオフェン−２−スルホアミド； ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔3,2−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド； またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項１記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US286,822 | 1988-12-20 | ||
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