KR960005168B1 - 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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KR960005168B1
KR960005168B1 KR1019880001039A KR880001039A KR960005168B1 KR 960005168 B1 KR960005168 B1 KR 960005168B1 KR 1019880001039 A KR1019880001039 A KR 1019880001039A KR 880001039 A KR880001039 A KR 880001039A KR 960005168 B1 KR960005168 B1 KR 960005168B1
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다까오 요시오까
쓰또무 가나이
유이찌 아이자와
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가즈오 하세가와
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상꾜 가부시끼가이샤
가와무라 요시부미
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도
본 발명은 당뇨병치료 및 예방에 유용한 특성을 갖는 일련의 신규 티아졸리디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물 및 조성물의 제조방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 혈중 글루코오즈 농도 저하용으로 특히 유용하며, 그래서 당뇨병 및 그 합병증의 치료에 유용하다. 이들은 또한 혈지절 농도를 저하시킬 수 있으며 따라서 과지방 혈증 치료용으로 사용될 수 있다.
혈중 글루코오즈 및 혈지질 농도 저하능을 가지는 몇몇 티아졸리디논 유도체가 미합중국 특허 제4, 572, 912호 및 1986년 2월 25일에 출원된 미합중국 특허 출원 제833, 867호에 개시되어 있다. 유사한 유형의 활성을 가지는 다른 티아졸리디논 유도체가 유럽 특허 출원 제8203호에 개시되어 있지만; 이들 화합물들은 본 발명의 화합물과 구조적으로 덜 유사하다.
이제 본 발명자들은 혈중 글루코오즈 농도를 저하시키고 알도스 환원효소의 활성을 저해하는 능력을 가지며 그리고 혈지질 농도 저하능을 갖는 일련의 티아졸리디논 유도체를 발견하였다. 더구나, 이들은 매우 저독성이고 혈중 글루코오즈 농도의 저하가 매우 오래지속된다는 것이 본 발명 화합물들의 중요한 이점이다. 결과로서, 본 발명의 혼합물들은 당뇨병 및 이의 여러가지 합병증의 치료에 상당한 가치가 있다고 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈중 글루코오즈 농도를 저하시키는 능력을 갖는 일련의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 더나아가서 유효성분으로서 그러한 화합물을 함유하며 당뇨병 및 과지방혈증 치료용의 약학 조성물을 공급하는 것이다.
본 발명의 목적은 또 더나아가서 그러한 화합물을 사용한 인간 및 다른 동물의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 따라서 하기 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염에 있다.
Figure kpo00001
상기 식에서 : R1은 수소원자, C1∼C2 5알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기이거나 또는 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3∼C10시클로알킬기를 표시하며; R2, R4및 R5는 하기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 수소원자 ; C1∼C2 5알킬기 ; 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C2 5알킬기 ; 아르알킬기 ; C3∼C10시클로알킬기 ; C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3∼C10시클로알킬기; 아릴기; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 보호된 히드록시기 ; C1∼C7알카노일기 ; 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기 ; 아릴카르보닐기 ; 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기 ; 시클로알킬부위가 C3∼C10이고 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C6알콕시카르보닐기 ; 아릴옥시카르보닐기 ; 아르알킬옥시카르보닐기 ; 니트로기 ; 하기 일반식(II)의 기 :
Figure kpo00002
식중 R7및 R8는 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기, 아릴기, C1-C7알카노일기, 아르알카노일기, 아릴카르보닐기 및 C2-C6알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R7및 R8은 이들에 부착된 질소원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소원자이고 0∼3은 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군에서 선택된 부가적인 헤테로원자임 ; 및 하기 일반식(III)의 기 :
Figure kpo00003
식중 R7'및 R8'는 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기 및 아릴기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R7'및 R8'은 이들에 부착된 질소원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소원자이고 0∼3은 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군에서 선택된 부가적인 헤테로원자임 ; 이고 R3는 수소원자, C1∼C2 5알킬기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C2 5알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기, C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3∼C10시클로알킬기, 아릴기, 할로겐원자, C1∼C7알카노일기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기, 아릴카르보닐기, 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기, 시클로알킬부위가 C3∼C10이고, C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기이거나, 또는 단 R2, R4및 R5가 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 알콕시기, C1∼C7알카노일옥시기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C7알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 술폭시기, C1∼C7알카노일기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C7알카노일기, 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기, 시클로알킬부위가 C3∼C10이고 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기일때, R3는 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 2가 방향족 탄소 환식기 또는 2가 방향족복소환식기이고, W는 메틸렌기, 카르보닐기, 일반식
Figure kpo00004
식중, Y는 수소원자, C1p C7알카노일기 또는 아릴카르보닐기임 ; 의 기이거나, 또는 일반식
Figure kpo00005
식중, V는 수소원자, C1∼C6알킬기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C6알킬기, C1∼C7알카노일기 또는 아킬카르보닐기임 ; 의 기를 표시하고 ; U는 단일결합 또는 메틸렌기를 표시하며 ; 또는 W가 카르보닐기 또는 전술된 일반식
Figure kpo00006
의 기일때, U, R1및 R1이 부착된 탄소원자는 함께 일반식
Figure kpo00007
의 기를 표시할 수도 있으며 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시할 수도 있으며 ; 그리고 n은 1∼10의 정수를 표시하고 ; 전술한 아르알킬기는 1∼6탄소원자를 함유하는 알킬부위 및 하기 정의된 바의 아릴 부위를 가지며, 알킬 부위는 비치환되거나, 또는 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가지며;
치환체(a) :
히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 보호된 히드록시기 ; C1∼C7지방족 카르복실아실기 ; 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 C2∼C7지방족 카르복실아실기 ; 아릴카르보닐기 ; 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기 ; 시클로알킬부위가 C3∼C10이고 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C7알콕시카르보닐기 ; 아릴옥시카르보닐기 ; 아르알콕시카르보닐기 ; 히드록시이미노기 ; 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시이미노기 ; 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 ; 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기 ;
치환체(b) :
C1∼C6알킬기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C6알킬기, C1∼C7지방족카르복실아실기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C7지방족 카르복실아실기, 아릴카르보닐기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기 및 술포기 ;
치환체(c) :
카르복실기, C2∼C7알콕시카르보닐기 및 아릴기 ; 이고 전술한 아릴기 및 전술한 아르알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 및 이가(divalent)방향족기의 아릴 부위가 비치환이거나 또는 치환체(d)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 C6∼C14탄소환식아릴기이며; 전술한 복소환식기, 전술한 복소환식아실 및 아실옥시기의 복소환식부위 및 전술한 이가 복소환식 방향족기는 5∼14고리 원자를 가지며, 이중에서 1∼5는 질소, 산호 및 황헤테로-원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고, 전술한 복소환식기는 비치환이거나 또는 치환체(d) 및 치환체(e)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가진다.
치환체(d) :
C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, 히드록시기, 술폭시기, 할로겐원자, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기, C1∼C7지환족 카르복실아실기, C7∼C11방향족 카르복실아실기, C1∼C7지환족 카르복실아실옥시기, 및 아릴부위가 비치환 또는 C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 C7∼C11아릴카르보닐옥시기 ;
치환체(e) :
아릴기 및 산소원자.
본 발명은 또 더나아가서 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼가물로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또 더나아가서 동물, 상세히는 포유동물, 예를들면 인간의, 혈지질 및 혈포도당 수준을 전술한 동물에 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여함으로써 저하시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 더아나가서 이후에 더욱 상세히 설명될 바이지만 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에서, R1이 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 1 내지 25탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. R1으로 표시되는 이러한 알킬기의 구체예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸노닐, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸-도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실, 3,7,11,15 : 테트라메틸 헥사데실, 도코실 및 펜타코실기가 있고, 이들중 C1∼C10알킬기가 더욱 바람직하고, C1∼C4알킬기, 특히 메틸 및 에틸기가 더욱 바람직하다.
R1, R7, R7', R8또는 R8'가 아르알킬기를 나타낼 경우, 알킬 부위는 C1∼C6이고 아릴 부위는 6 내지 14, 더욱 바람직하게는 6 내지 10고리원자를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 알킬부위가 C1∼C3이고, 더더욱 바람직하게는 C1∼C2이며, 메틸기가 가장 바람직하다. 아릴부위가 더더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이고, 페닐기가 가장 바람직하다. 알킬 부위는 1종 이상의 치환체(c)에 의하여 치환되나, 비치환된 것이 바람직하며, 아릴 부위가 비치환되어 있거나 또는 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(d)로 구성된 군으로부터 선택되는, 1종 이상의, 바람직하게는 1 내지 7의, 더욱 바람직하게는 1 내지 3의 치환체를 갖는다. 이러한 아르알킬기의 예로는, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸기 및 그의 치환된 상사체가 있다.
R1, R7, R7', R8또는 R8'가 시클로알킬기를 나타낼 경우, 이것은 3 내지 10의 고리탄소원자, 바람직하게는 5 내지 8의 고리원자 및 더욱 바람직하게는 5 내지 7의 고리탄소원자를 갖는다. 이들 기는 비치환되어 있거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸,t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기와 같은 C1∼C6알킬기, 더욱 바람직하게는 C1∼C3알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는다.
R2, R3, R4또는 R5가 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 1 내지 25, 바람직하게는 1 내지 20, 더욱 바람직하게는 1 내지 10의 탄소원자를 가지며, 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다.
이러한 알킬기의 구체예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 헵틸, 1,1-디에틸프로필, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 데실, 3,7-디메틸옥실, 운데실, 도데실, 펜타데실 및 이코실기가 있다. 이들 기는 치환되어 있거나 비치환되어 있으며, 치환시 치환체가 상기 정의되고 예시된 치환체(a)로 구성된 기로부터 선택되어지는 것이 바람직하다.
R2, R3, R4또는 R5가 아르알킬 또는 시클로알킬기를 나타낼 경우, 이들은 R1으로 표시될 수 있는 유사한 기와 관련하여 상기 예시된 것일 수 있다.
R2, R3, R4, R5, R7, R7', R8, R8', 치환체(c) 또는 치환체(e)가 아릴기를 나타낼 경우, 이것은 일반으로 아릴기와 관련하여 상기 정의된 바와같고, 바람직하게는 6 내지 10 고리탄소원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기, 가장 바람직하게는, 페닐기이다. 이러한 기는 치환되거나 비치환되어 있으며, 치환시 치환체는 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(d)로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2, R3, R4, R5또는 치환체(d)가 할로겐원자를 나타낼 경우, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, 불소 및 염소원자가 더욱 바람직하다.
R2, R3, R4또는 R5가 히드록시기를 나타낼 경우, 이것이 유리히드록시기이거나 또는 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(b)로서 나열된 보호기중의 하나로 보호될 수 있다.
R2, R3, R4, R5, R7, R8, V 또는 Y가 알카노일기를 나타낼 경우, 이것은 카르보닐기의 탄소원자를 포함하여 1 내지 7의 탄소원자를 가지며, 직쇄 또는 측쇄기이다. 예로서, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 헵타노일기가 있다. 이들중, 2 내지 7의 탄소원자를 가지는 알카노일기는, 필요시, 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 2이상의 치환체로 치환되어진다. 치환체(a), 치환체(b) 또는 치환체(d)가 지방족 아실기를 나타내거나 또는 치환체(d)가 지방족 아실옥시기를 나타낼 경우, 이것은 상기 예시된 바와같은 알카노일기 이거나 또는 알케노일 또는 알킬노일기 또는 상용 알케노일옥시 또는 알키노일옥시기이다. 이러한 알케노일 또는 알키노일기일 경우, 적절한 예로는, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일기 또는 치환체(d)로서, 상용 알케노일옥시 또는 알키노일옥시기가 있다. 마찬가지로 이들기는, 필요시 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되어진다.
R2, R3, R4, R5, R7, R8, V, Y, 치환체(a), 치환체(b) 또는 치환체(d)가 아릴카르보닐기를 나타내거나 또는 치환체(d)가 아릴카르보닐옥시기를 나타낼 경우, 아릴 부위는 일반으로 상기 정의된 바와같고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기이며, 치환되 있거나 비치환되 있으며, 치환시 치환체는 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(d)로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 아릴카르보닐기는 벤조일 및 나프틸카르보닐(1- 및 2-나프틸)기 및 그의 치환된 상사체이며, 예로서, 벤조일, p-톨루오일, o-톨루오일, m-톨루오일, o-클로로벤조일, p-클로로벤조일, m-클로로벤조일, p-니트로벤조일, m-플루오로벤조일, p-아미노벤조일, m-디메틸아미노벤조일, m-메톡시벤조일, p-메톡시벤조일, o-메톡시벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일 및 1- 및 2-나프토일기가 있다.
R2, R3, R4, R5또는 치환체(a)가 시클로알킬카르보닐기를 나타낼 경우, 시클로알킬부위가 바람직하게는 R1으로 표시되는 시클로알킬기에 관련하여 상기 예시된 바와같고, 이러한 시클로알킬카르보닐기의 바람직한 예로는, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 및 시클로옥틸카르보닐기가 있다. 이들기는 치환되 있거나 비치환되어 있으며, 치환시, 치환체는 시클로알킬기 상의 치환체와 관련하여 예시된 바와같은 C1∼C6알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2, R3, R4, R5, R7, R8, 치환체(a), 치환체(b) 또는 치환체(c)가 알콕시카르보닐기를 나타낼 경우, 이것은 전체 2 내지 7의 탄소원자를 갖는다. 즉, 알콕시부위가 1 내지 6의 탄소원자를 갖는다. 이러한 기의 구체예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부틸시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기가 있다.
R2, R3, R4, R5, 치환체(a) 또는 치환체(b)가 아릴옥시카르보닐기를 나타낼 경우, 아릴부위는 일반으로 상기 정의된 바와같고, 이러한 기의 예로는, 페녹시카르보닐 및 1- 및 2-나프틸옥시카르보닐기가 있으며, 치환되어 있거나 비치환되어 있으며, 치환시 치환체는 일반으로 상기 정의되 있고 예시된 바와같은 치환체(d)로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2, R3, R4, R5또는 치환체(a)가 아랄킬옥시카르보닐기를 나타낼 경우, 아랄킬부위는 R1과 관련하여 상기 예시된 아릴킬기중의 하나이다. 이러한 기의 구체예로는, 벤질옥시카르보닐기가 있다.
R*, R3, R4또는 R5가 상기 정의된 바와같은 일반식(II)의 기를 나타내며, R7및 R8가 상기 정의된 바와같은 경우, 생성된 기는 아미노기 또는 질소-함유 복소환식기이다. 이러한 아미노기의 예로는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 및 페닐아미노기가 있다.
일반식(II)의 기가 질소-함유 복소환식기일 경우, 복소환식기는 5 내지 10의 고리원자를 함유하며, 이들중, 적어도 하나는 질소원자(일반식에 나타낸 질소원자로 제공됨)이어야 하며, 임의로 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2의 다른 것이 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자이다. 질소-함유 복소환식기의 예(즉, R7, R8및 질소원자가 함께 임의로 치환된 복소환식기를 형성하는 -NR7R8)로는 1-피롤리, 1-이미다졸릴, 3-티아졸리디닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리닐, 1-이마도졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 3-메틸-1-이미다졸리디닐, 3-에틸-1이미다졸리디닐, 3-t-부틸-1-이미다졸리디닐, 3-아세틸-1-이미다졸리디닐, 3-부티릴-1-이미다졸리디닐, 3-발레릴-1-이미다졸리디닐, 3-피발로일-1-이미다졸리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 4-프로필-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-펜틸-1-피페라지닐, 4-t-부틸-1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐, 4-프로밀-1-피페라지닐, 4-프로피오닐-1-피페라지닐, 4-벤조일-1-피페라지닐, 4-아크릴로일-1-피페라지닐, 4-메타크릴로일-1-피페라지닐, 4-프로피올로일-1-피페라지닐, 4-부티릴-1-피페라지닐, 4-이소발레릴-1-피페라지닐, 모르폴리노 및 1-호모피페라지닐기가 있다.
R2, R3, R4또는 R5가 상기 정의된 바와같은 일반식(III)의 기를 나타내며, R7'및 R8'가 상기 정의된 바와 같을 경우, 생성된 기는 카르바모일기 또는 질소-함유 복소환식아실기이다. 이러한 카르바모일기의 예로는, 카르바모일, 메릴카르바모일, 에틸카르바모일 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소펜틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 디펜틸카르바모일, N-메틸-N-에틸-카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일, N-에틸-N-프로필카르바모일, 벤조카르바모일, 페네틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 시클로펜틸카르바모일, 시클로헥실카르바모일, 및 페닐카르바모일기가 있다. 일반식(III)의 기가 질소-함유 복소환식 아실기일 경우, 복소환식 부위는 5 내지 10의 고리원자를 함유하며, 이중에서 적어도 하나는 질소원자(일반식에 나타낸 질소원자로 제공된)이어야 하며, 임의로 1 내지 3의, 바람직하게는 1 또는 2의 다른 것은 질소, 잔소 및 황헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로원자일 수 있다. 질소 함유 복소환식 아실기의 예(즉, R7', R8'및 질소원자가 함께 임의로 치환된 복소환식기를 형성하는 -CONR7'R8')로는, 1-피롤릴카르보닐, 1-이미다졸릴카르보닐, 3-티아졸리디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피롤리닐카르보닐, 1-이미다졸리닐카르보닐, 1-이미다졸리디닐카르보닐, 3-메틸-1-이미다졸리디닐카르보닐, 3-에틸-1-이미다졸리디닐카르보닐, 3-t-부틸-1-이미다졸릴디닐카르보닐, 3-아세틸-1-이미다졸리디닐카르보닐, 3-부티릴-1-이미다졸리디닐카르보닐, 3-발레릴-1-이미다졸릴리디닐카르보닐, 3-피할로일-1-이미다졸리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-에틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-프로필-1-피페라지닐카르보닐, 4-부틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-펜틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-t-부틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-아세틸-1-피페라지닐카르보닐, 4-포르밀-1-피페라지닐카르보닐, 4-프로피오닐-1-피페라지닐카르보닐, 4-벤조일-1-피페라지닐카르보닐, 4-아크릴로일-1-피레라지닐카르보닐, 4-메타크릴로일-1-피페라지닐카르보닐, 4-프로피올로일-1-피페라지닐카르보닐, 4-부티릴-1-피레라지닐카르보닐, 4-이소발레릴-1-피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐 및 1-호모피페라지닐카르보닐기가 있다.
R7,R7',R8,R8'또는 V가 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 1 내지 6의 탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기이다. 이러한 기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기가 있다. 이들기는 치환되어 있거나 비치환되어 있으며, 치환시, 치환체는 상기 정의되고 예시된 바와같은 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
Ar이 2가의 카르보시클릭 방향족기를 나타낼 경우, 이것은 치환되 있거나 또는 비치환되어 있으며 6 내지 14의, 바람직하게는 6 내지 10의 고리탄소원자를 갖는다. 이러한 2가의 방향족기의 예로는, p-페닐렌, o-페닐렌 및 m-페닐렌기가 있다. 이러한 기가 치환되 있을 경우, 상기 정의된 바와같은 적어도 하나의 치환체(d)를 가지나, 바람직하게는 C1∼C5알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸기) 또는 C1∼C5알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜틸옥시기)이다.
Ar이 2가의 방향족 복소환식기를 나타낼 경우, 복호환식기가 바람직하게는 피리딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤고리이며, 비치환되 있거나 또는 상기 정의된 치환체(d) 및 치환체(e)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지며, 두개의 해리전자가는 다양한 위치에 있다. 이러한 기의 구체예는 다음과 같으며, 주어진 첫번째 숫자는 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 대한 복소환식기의 부착위치를 나타내며, 주어진 두번째 숫자는 -CH2-티아졸리딘기에 대한 복소환식기의 부착위치를 나타낸다 : 피리드-2,3-디일, 피리드-2,4-디일, 피리드-2,5-디일, 피리드-2,6-디일, 피리드-3,4-디일, 피리드-3,5-디일, 피리드-3,6-디일, 피리드-3,2-디일, 피리드-4,3-디일, 피리드-4,2-디일, 푸란-2,3-디일, 푸란-2,4-디일, 푸란-2,5-디일, 푸란-3,2-디일, 푸란-4,2-디일, 푸란-3,4-디일, 티엔-2,3-디일, 티엔-2,4-디일, 티엔-2,5-디일, 티엔-3,2-디일, 티엔-4,2-디일, 티엔-3,4-디일, 피롤-2,3-디일, 피롤-2,4-디일, 피롤-2,5-디일, 피롤-3,2-디일, 피롤-4,2-디일 및 피롤-3,4-디일기. 이러한 기는 비치환되 있거나, 또는 필요시, 상기 정의된 치환체(d) 및/또는 (e)로부터 선택된 적어도 하나의 바람직하게는 단지 하나의 치환체를 가질 수 있으나, 바람직하게는 C1∼C5알킬기(예, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 펜틸기) 또는 C1∼C5알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜틸옥시기)이다.
W는 메틸렌(-CH2-) 기, 카르보닐
Figure kpo00008
기, 일반식
Figure kpo00009
(식중, Y는 상기 정의한 바와같다) 또는 일반식
Figure kpo00010
(식중, V는 상기 정의된 바와같고 R2, R3, R4및 R5로 표시되는 원자 또는 기와같거나 다르다)의 기를 나타낸다. Y 및 V로 표시되는 히드록시보호기의 예는 전술된 바와같다.
달리, W 및 U는 예를들어 후술되는 일반식(I-4)의 화합물로 예증된 바와같이 함께 이중결합을 형성한다.
U는 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다. 그러나, 앞서 언급된 바와같이, 이것은 W와 이중결합을 형성하거나, W가 카르보닐기 또는 일반식
Figure kpo00011
의 기를 나타낼 경우, U는 R1및 R1으로 표시되는 기가 결합된 탄소원자와 함께 일반식
Figure kpo00012
의 기를 형성한다. 달리, U는 탄소-탄소 단일결합, 즉, W로 표시되는 기의 탄소원자와 R1으로 표시되는 기가 부착된 탄소원자간의 직접결합을 나타낸다.
n은 1 내지 10의 임의 정수이나, 바람직하게는 1,2 또는 3이다.
식중, 하기로 정의된 일반식(I)의 화합물들이 본 발명의 가장 바람직한 화합물로 포함된다 :
R1은 수소원자, 또는 1∼10탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 ; 더욱 바람직하게는 1∼5 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 ; 가장 바람직학는 메틸기 또는 에틸기를 표시하고 ; R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 다르며, 각각으로 다음을 표시한다 : 수소원자, 1∼5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 할로겐원자(예, 플루오르, 염소 또는 브롬원자), 1∼5탄소원자를 갖는 지방족 아실기, 카르복시기, 또는 2∼6탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기 ; 더욱 바람직하게는 수소원자, 1∼5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 할로겐원자(예, 플루오르 또는 염소원자 :, 또는 아실기(예, 아세틸 또는 프로피오닐기) ; 가장 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 플루오르원자 또는 아세틸기 ; R2, R4및 R5는 동일하거나 다르며, 각각 하기를 표시하고; 수소원자, 1∼5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 할로겐원자(예, 플루오르, 염소 또는 브롬원자), 히드록시기, 비치환이거나 카르복시기로 또는 2∼6 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있으며 1∼5탄소원자를 갖는 알콕시기, 비치환이거나 알콕시기로 또는 2∼6탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐로 치환될 수도 있으며 1∼5탄소원자를 갖는 지방적 아실옥시기, 비치환이거나 치환체(d)로 구성된 군에서 선택된 기로 치환될 수도 있는 벤질옥시기, 술폭시기, 또는 1∼5탄소원자를 갖는 지방족 아실기 ; 더욱 바람직하게는 수소원자, 1∼5탄소원자를 갖는 알킬기(예, 메틸기, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기), 할로겐원자(예, 플루오르 또는 염소원자), 히드록시기, 알콕시기(예, 메톡시 또는 에톡시기), 카르복시기로 치환되고 1∼4탄소원자를 갖는 알콕시기(예, 카르복시메톡시 또는 1-카르복시-1-메틸에톡시기), 2∼6탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기로 치환되고 1∼5탄소원자를 갖는 알콕시기(예, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시 또는 1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시기), 아실옥시기(예, 아세톡시 또는 벤질옥시기) 또는 아실기(예, 아세틸 또는 프로피오닐기); 가장 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 히드록시기, 플루오르원자 또는 아세틸기 ; W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 일반식
Figure kpo00013
의 기[식중 V는 수소원자, 1∼5탄소원자를 갖고 카르복시기로 치환된 알킬기(예, 카르복시메틸 또는 1-카르복시-1-메틸에틸기), 또는 2∼6탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기로 치환되고 1∼5탄소원자를 갖는 알킬기(예, 에톡시카르보닐메틸 또는 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸기)를 표시함] ; 더욱 바람직하게는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 일반식
Figure kpo00014
를 갖는 기 ; 가장 바람직하게는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고; n은 1∼3 ; 더욱 바람직하게는 1 또는 2 ; 가장 바람직하게는 1의 정수를 표시하고 ; Ar은 p페닐렌기, o-페닐렌기 또는 m-페닐렌기 ; 더욱 바람직하게는 p-페닐렌기를 표시하고 ; Ar로 표시되는 이들 기는 비치환되거나 또는 메틸 또는 이소프로필기와 같이 1∼5탄소원자를 알킬기로 치환될 수도 있다.
특히, R1으로 표시되는 바람직한 기의 예로는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 2-(p-아세톡시페닐)에틸, 벤질, o-메틸벤질, p-메톡시벤질 및 m-클로로벤질기 및 수소원자이다.
R2로 표시되는 바람직한 기의 예로는 메틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 아세톡시메틸, 프로필, 카르복시, 에톡시카르보닐, 히드록시, 메톡시, 카르복시메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐, 벤질옥시 및 2-메톡시에틸기와 수소 및 플루오르원자이다.
R3로 표시되는 바람직한 기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, sec-부틸,t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 카르복시, 에톡시카르보닐, 히드록시, 포르밀, 아세틸, 1-히드록시이미노에틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 헵타노일, 벤조일, p-메틸벤조일, 2-나프틸카르보닐, 발레릴, 피발로일, 3-카르복시프로피오닐, 히드록시메틸, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 디메틸아미노, 4-메틸-1-피페라지닐 및 4-아세틸-1-피페라지닐기와 수소, 염소 및 플루오르원자이다.
R4로 표시되는 바람직한 기의 예로는 메틸, t-부틸, 히드록시, 카르복시메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 3-카르복시프로폭시, 1-메틸-1-카르복시프로폭시, 포르밀옥시, 아세톡시, 술폭시, 벤조일옥시, 페닐아세톡시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 아세틸, 카르복시, 메톡시, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐 및 프로피오닐옥시기와 수소, 염소 및 플루오르 원자이다.
R5로 표시되는 바람직한 기의 예로는 메틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 아세틸, 펜틸, 옥틸, 메톡시, 히드록시, 아세톡시, 히드록시메틸, 카르복시, 포르밀, 프로필, 니트로, 아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도기와 수소, 브롬 및 플루오르원자이다.
본 발명의 화합물이 그 분자에 산성기를 함유하는 경우, 예를들어 카르복실기를 함유하는 경우[예, 만일 치환체(a) 또는 (c)가 카르복시기를 표시하는 경우] 또는 치환체(b)가 술포(-SO3H)기를 표시하는 경우에는, 본 발명의 화합물은 양 이온과 염을 형성할 수도 있다. 그들을 치료 목적으로 사용하고 약학적으로 허용가능한 경우에는 그러한 염의 종류에는 제한이 없으며, 이는 선행기술에 주지된 바로서 그것들이 일반식(I)의 유리 화합물과 비교하여 활성저하(또는 받아들일 수 없는 활성저하) 또는 독성등가(또는 받아들일 수 없는 독성증가)가 없음을 의미한다. 그렇지만 비치료 목적으로, 예를들면 다른 화합물 제조시의 중간체로서 사용하는 경우에는, 상기 제한은 적용되지 않는다. 적절한 염의 예로는 : 알칼리 금속염으로서 나트륨 또는 칼륨염 : 알칼리토금속염으로서 칼슘 또는 마그네슘염 ; 다른 금속염으로서 알루미늄 또는 철염 ; 염기성 아미노산과의 염으로서 리신 또는 아르지닌염 ; 암모늄염, 및 유기아민과의 염으로서 시클로헥실암모늄, 디이소프로필암모늄 및 트리에틸암모늄염이 있다.
특히 바람직한 염은 나트륨염이다. 특별히는, 식중 R2∼R5가 모두 수소, U는 메틸렌, W가 메틸렌, Ar이 1,4-페닐렌, R1이 메틸 및 n이 1인 화합물의 나트륨염을 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 또 특별한 치환체에 따라 그 분자내에 염기성기을 함유할 수도 있으며, 이러한 경우에 그것들은 산부가염을 또한 형성할 수 있다. 상술한 염의 관해서는, 화합물이 치료목적으로 사용되고 결과된 염이 약학적으로 허용가능한 경우이라면 그러한 염 형성 산의 종류에는 특별한 제한은 없다. 적절한 산의 예로는 무기산으로서 염산, 황산, 질산 또는 인산 ; 유기 카르복실산으로서 아세트산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 글루탐산 또는 아스파르트산 ; 및 유기술폰산으로서 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이 있다.
본 발명의 화합물중 바람직한 부류는 다음과 같다 :
(A) 하기와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 :
식중 R1이 수소원자 또는 C1∼C10알킬기를 표시하고, R2, R4및 R5는 하기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 ; 수소원자 ; C1∼C10알킬기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 적어도 1종의 치환체를 가지는 치환된 C1∼C10알킬기 ; 아르알킬기 ; 아릴기 ; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기 ; C1∼C6알카노일기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가지는 치환된 C1∼C6알카노일기 ; 아릴카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C6알콕시카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C6알콕시카르보닐기 ; 니트로기 ; 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 ; 및 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기 ; R3는 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 할로겐원자, C1∼C10알카노일기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하거나, 또는 R3는, 단 R2, R4및 R5가 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C6알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C6알콕시기, C1∼C6알카노일옥시기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 슬폭시기, C1∼C6알카노일기, 치환체(c)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하면, 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 보호된 히드록시기를 나타내고 ; R7및 R8은 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 아르알킬기, 아릴기, C1∼C5알키노일기, 및 아릴카르보닐기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R7및 R8은 이들에 부착된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소 원자이고 0∼2는 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군에서 선택된 부가적인 헤테로원자이고 ; R7'및 R8'는 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 아르알킬기 및 아릴기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R7'및 R8'은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소원자이고 0∼2는 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군에서 선택되는 부가적인 헤테로원자이며, 전술한 복소환기는 비치환이거나 또는 C1∼C6알키노일기 및 아릴카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가지며 ; Ar은 페닐렌기를 나타내고; W는 메틸렌기, 카르보닐가, 식중 Y가 상기 정의된 바인 일반식
Figure kpo00015
의 기 ; 또는 식중 V가 상기 정의된 바인 일반식
Figure kpo00016
의 기이고; U는 메틸렌기를 나타내고; 또는 W가 카르보닐기 또는 전술한 일반식
Figure kpo00017
의 기이면, U, R1및 R1에 부착된 탄소원자는 함께 일반식
Figure kpo00018
의 기를 나타낼 수도 있고 ; 또는 M-U는 탄소-탄소 이중결합을 나타내며 ; n은 정수 1, 또는 3을 나타낸다.
(B) 하기와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 :
R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2, R4및 R5는 독립적으로 하기에서 선택되며 ; 수소원자 ; C1∼C4알킬기 ; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기 ; C1∼C5알카노일기 ; 벤조일기 ; 카르복시기 ; C2∼C6알콕시카르보닐기 ; 니트로기 ; 및 아미노기 ; R3가 수소원자 C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복실기, C2∼C6알코시카르보닐기, 니트로기 또는 아미노기를 표시하거나 ; 또는 R3는 단 R2, R4및 R5중의 적어도 하나가 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C5알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 술폭시기, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 아미노기를 표시하면 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(b)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 일반식
Figure kpo00019
의 기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시하며 ; 그리고 n은 정수 1,2 또는 3을 표시한다.
(C) 하기와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 ;
R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2, R4및 R5는 하기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 ; 수소원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(f)로 구성된 군에서 선택된 부호된 히드록시기 ; C1∼C5알카노일기; 카르복시기 ; C2∼C5알콕시카르보닐기 ; 및 니트로기 ; R3는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 니트로기를 표시하거나, 또는 R3는 단 R2, R4및 R5중 적어도 하나가 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 또는 니트로기를 표시한다면 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(f)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 비치환된 1,4-페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시하고 ; 그리고 n은 정수 1 또는 2를 표시하며 ; 여기서
치환체(f) :
카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 단일 치환체를 갖는 C1∼C4알킬기 ; C1∼C5알카노일기 및 벤조일기 ; 이다.
(D) 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 :
R1은 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기로서 표시하고 ; R3는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤조일옥시기 또는 니트로기를 표시하고 ; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(f)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고; R5는 수소원자, C1∼C4알킬기이거나 또는 니트로기를 표시하고 ; 단, R3가 전술한 히드록시기, 전술한 아세톡시기 또는 전술한 벤질옥시기를 표시하면 R4는 할로겐원자, 히드록시기, 보호기가 하기 정의된 바인 치환체(f)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 M-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시하고 ; 그리고 n은 정수 1, 2 또는 3을 표시하고 ;
치환체(f) :
카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 단일 치환체를 갖는 C1∼C4알킬기 ; C1∼C5알카노일기 및 벤조일기이다.
(E) 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 :
R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 소수원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고, R3은 수소원자 또는 C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C2∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 히드록시기를 표시하고; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 히드록시기이거나 또는 보호기가 상기 정의된 치환체(f)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; R5는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; 단, R3가 전술한 히드록시기를 표시한다면 R4는 카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기로 구성된 군에서 부호기가 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; E는 W-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시하고 ; n은 정수 1 또는 2를 표시한다.
(F) 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 :
R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 소수원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고, R3은 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C2∼C5알카노일기, 카르복시기 또는 C2∼C5알콕시카르보닐기를 표시하고; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 히드록시기이거나 또는 보호기가 상기 정의된 치환체(f)로 구성된 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; R5는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; Ar은 비차환된 1,4-페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시하고, 그리고 n은 정수 1 또는 2를 표시한다.
본 발명의 특정한 화합물의 에들은 하기 일반식(I-1)∼(I-4)에 주어지며, 여기서 치환체들은 표 1∼4 중의 대응하는 것에 정의된 바이다[즉, 표 1은 일반식(I-1)에 관한 것이고, 표 2는 일반식(II-2)에 관한 것이며 등]. 표에서 하기 약어들이 사용된다.
Ac 아세틸
Boz 벤조일
Bu 부틸
iBu 이소부틸
sBu sec-부틸
tBu t-부틸
iByr 이소부티릴
Bz 벤질
Dc 데실
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
Hp 헵틸
Hpo 헵타노일
Hx 헥실
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Np 나프틸
Oc 옥틸
Ph 페닐
Phy 페닐렌, 예, 1,4-Phy=1,4-페닐렌
Piv 피발로일
Piz 피페라지닐
Pn 펜틸
tPn t-펜틸
Pr 프로필
iPr 이소프로필
Prn 프로피오닐
Pyry 피리딘디일
TMB 1,1,3,3-테트라메틸부틸
Va 발레릴
표 3 및 4에서 Ar로 나타낸 기중에서 적절한 위치 번호 체계에 적합한 최저 번호 위치는 산소원자[일반식(I-3) 또는 (I-4)중의 기 Ar의 왼쪽에 기재됨]에 부착된 기 Ar에 있는 원자에 표시된다.
Figure kpo00020
[표 1]
Figure kpo00021
[표 2]
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
[표 3]
Figure kpo00027
[표 4]
Figure kpo00028
상기 화합물중에서 하기 화합물이 바람직하다 : 화합물 번호 1-3, 1-5, 2-10, 2-12, 2-19, 2-41, 2-43, 2-48, 2-61, 2-63, 2-68, 2-70, 2-71, 2-73, 2-88, 2-125, 2-135, 2-136, 2-137, 2-139, 2-140, 2-143, 2-146, 2-154 및 4-7 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-3, 1-5, 2-19, 2-41, 2-61, 2-70, 2-88, 2-125, 2-135, 2-140, 2-143 및 2-146 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 가장 바람직한 화합물은 하기 :
1, 3. 5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온
2.19. 5-[4-(2,5,6,7,8-펜타메틸크로만-2-일메톡시)-벤질]티아졸리딘-2,4-디온
2.70. 아세트산
2-125. 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸크로만-6-카르복실산
2-135. 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-3 및 2-125 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화합물 번호 1-3의 나트륨이다.
반응도식 A
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 A에 기재된 바와같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
상기식에서 : n은 상술한 바와같고 ; R1a, R2a, R3a, R4a, R5a및 Ar'는 각각 R1, R2, R3, R4, R5및 Ar에서 정의된 기 또는 원자를 나타내고 (단, R1, R2, R3, R4, R5또는 Ar로 표시된 기가 술폭시기, 알콕시카르보닐옥시기 또는 아릴옥시카르보닐옥시이거나 포함할 때, r1a, r2a, r3a, r4a, r5a및 Ar'는 이와같은 기가 아니거나 포함하지 않는다) : W1은 메틸렌(-CH2-)기 또는 카르보닐
Figure kpo00031
를 나타내고 ; U1은 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내거나, W1이 카르보닐기일 때, U1은 R1a와 함께 이중결합을 형성할 수 있고 ; U2는 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내거나, U2는 R1a와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고 ; U3는 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내고 ; A는 시아노기, 카르복실기, C2∼C7알콕시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 부톡시카르보닐), 카르바모일기 또는 -COOM(m) (여기서, M은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 알루미나늄과 같은 양이온 또는 암모늄과 같은 당량의 양이온을 나타내고, m은 M으로 표시되는 양이온의 원자가의 역수이다)기를 나타내고 ; X는 할로겐원자(예, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내고 ; Z는 산소원자 또는 이미노기를 나타낸다.
단계 A1
반응 도식의 첫번째 단계에서 반응도식의 시작물질로 사용되는 일반식(IV)의 화합물과 하기식의 티오우레아와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00032
일반식(IV)의 화합물과 티오우레아의 반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 종류는 반응에 역효과를 주지 않으면 제한하지 않는다. 적절한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 디메틸 술폭시드와 같은 아세톤, 술포란과 같은 술폰 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드이다.
티오우레아에 대한 일반식(IV) 화합물의 몰비는 제한되어 있지 않으므로 통상의 기준에 따라 가장 적절한 비율을 선택한다. 바람직하기로는 2종류의 시료를 등몰로 사용하거나 티오우레아를 과량, 바람직하기로는 약간 과량 사용한다. 일반식(IV)의 화합물에 대한 티오우레아의 가장 적절한 몰비는 1 : 1∼2 : 1이다.
반응 온도는 제한되어 있지 않으나 사용되는 용매 및 시료의 특성에 따라 변화한다. 일반적으로, 반응은 용매의 비등점 또는 80∼150℃의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시료의 종류에 따라 변화될 수 있으나, 통상 1∼20시간이면 충분하다.
일반식(IV)의 화합물이 R1a, R2a, R3a, R4a, R5a또는 Ar'에서 페놀성 히드록시기와 같은 히드록시기를 함유하는 경우에는 단계 Al의 반응전에 예를들면 아실기와 반응시켜 보호시키는 것이 바람직하다. 이와같은 반응은 공지의 방법에 의해 수행할 수 있고, 보호기는 반응 절차에서 편리한 단계에서 공지의 반응에 의해 제거할 수 있다.
단계 A2
단계 Al에 기재된 바와같이 제조된 일반식(V)의 본 화합물 공지 반응 조건하에서 즉시 가수분해하여 일반식(VI)의 화합물을 얻고, 그렇지 않은 경우에는 별도의 가수분해 단계가 필요하게 되어 티아졸리딘 고리의 2-위치의 이미노기를 가수분해시키고, Z가 아미노기인 경우에 이미노기도 산소원자로 가수분해시켜 일반식(VI)의 화합물을 얻는다.
일반식(V)의 생성에 대한 가수분해가 별도의 단계로 필요한 경우, 물 및 산의 존재하에서 적절한 용매중에서 식(V)의 화합물을 가열하여 효과적으로 수행할 수 있다. 용매의 종류는 반응에 역효과를 주지 않는한 제한되어 있지 않고, 적절한 용매의 예를들면 술폰란 ; 및 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알코올이다. 적절한 산으로는 아세트산과 같은 유기산 및 황산 또는 염산과 같은 무기산이다. 첨가된 산의 함량은 제한되어 있지 않지만 일반식(V)의 화합물 1몰당 0.1∼10몰이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 0.2∼3몰이다. 본 가수분해에서 사용되는 물 또는 수용성 용매는 일반식(V)의 화합물에 사용되는 물 또는 수용성 용매는 일반식(V)의 화합물에 대하여 화학양론적 과량이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 과량이다. 반응 온도는 제한되지 않지만, 50∼100℃에서 반응시키는 것이 바람직하고, 이 온도에서의 반응는 기본적으로 통상 2∼20시간내에 수행시킨다.
일반식(V)의 화합물이 아실옥시기를 함유하는 경우에 가수분해단계는 이를 히드록시기로 가수분해시킨다.
단계 A3
본 단계는 임의적이고, W가 카르보닐기인 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VIII)의 화합물로 전환시키거나, 히드록시이미노기의 히드록시기가 일반식 -OV1기(여기서, V1은 수소를 제외한 V에 관한 상기 정의한 기를 나타낸다)로 대체된 대응 화합물을 전환시킨다.
반응은 일반식(VI)의 화합물과 히드록실아민 또는 하기식의 아실화 또는 알킬화 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 수행한다.
H2N-OV
(여기서, V는 상기 정의한 바와 같다.)
히드록실아민 유도체의 특성은 화합물을 유도하기에 바람직한 =NOV기의 특성에 의존한다. 히드록실아민 유도체는 염산 또는 황산과 같은 무기산과의 염과 같은 염의 형태로 사용할 수 있다.
반응은 산-결합체의 존재하에서 효과적이다. 산결합제를 사용하는 경우에, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화칼륨) 또는 알칼리금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)이 바람직하다.
반응은 용매의 존재하에서 효과적으로 수행되고, 용매의 종류는 반응에 역효과를 주지 않는한 제한되지는 않는다. 적절한 용매의 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알코올; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기 ; 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물이다. 식(VI)의 화합물에 대한 히드록실아민 유도체의 몰비에 대한 특별한 제한은 없고, 반응은 임의의 몰비가 가능하다. 그러나, 히드록실아민 유도체는 일반식(VI)의 화합물에 대하여 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(VI)의 화합물에 대한 히드록실아민의 바람직한 몰비는 1 : 1∼50 : 1이다.
히드록실아민 유도체의 산부가염이 사용되는 경우에 산 결합제의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 산 결합제의 함량은 제한되어 있지 않고, 히드록실아민 유도체의 염에 대하여 동몰 이하의 함량을 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행하고, 특별히 제한되지는 않는다. 0℃∼100℃의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 시료 및 반응 온도의 특성에 따르나, 상기의 바람직한 온도에서 5분∼10일간이면 충분한다.
W가 일반식
Figure kpo00033
(여기서, V2는 V에서 정의된 아실기중의 어느 하나이다)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(VII)의 대응 화합물과 아실화제, 바람직하기로는 산할라이드 또는 산무수물, 특히 산무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서, 일반식(VI)의 시작 물질중의 R2a, R3a, R4a또는 R5a아실기이거나 함유할 때 옥심을 제조할 수 있다.
단계 A4
이 단계는 임의 단계로 단계 A2에 기재된 바와같이 제조된 W1이 카르보닐기인 일반식(VI)의 화합물을 환원시켜 일반식(VIII)의 화합물을 얻는다.
환원 반응은 수소화붕소 나트륨 또는 K-셀렉트라이드, 바람직하기로는 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제와 반응시키는 것이 효과적이다.
일반식(VI)의 화합물과 환원제와의 반응은 용매의 존재하에서 효과적이다. 반응에 역효과가 없는 한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에트르와 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르이다. 환원제에 대한 일반식(VI)의 화합물의 비에는 제한이 없으나 환원제를 과량 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 일반식(VI)이 화합물의 환원제에 대한 몰비는 1 : 1∼20 : 1이다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행하고, 특별한 반응 온도를 선택하여 제한하지는 않는다. 일반적으로 0℃∼100℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러요인, 특히, 반응 온도 및 환원제의 종류에 의존하나, 통상 1∼20시간이면 충분한다.
단계 A5
본 단계는 임의의 단계로서 단계 A4에 기재된 바와같이 제조된 일반식(VIII)의 화합물을 탈수하여 일반식(IX)의 화합물을 얻는다.
일반식(VIII)의 화합물에서 물을 제거하는 것은 용매중에서 산촉매와 이 화합물을 접촉시켜 효과적으로 수행하거나 ; 또는 산성 용매가 사용되는 경우에는 추가의 산 촉매는 필요하지 않다.
적절한 산 촉매의 예를들면 염산 또는 황산과 같은 무기산 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산이다. 반응에 역효과를 주지 않는 한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예를들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 할로겐화 탄화수소; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 물 ; 상기 화합물 둘 이상의 혼합물이다.
산촉매에 대한 일반식(VIII)의 화합물의 비는 특별히 제한하지는 않는다. 그러나, 일반적으로 상기 촉매에 대한 상기 화합물의 몰비는 1 : 0.001∼1 : 1이고, 더욱 바람직하기로는 1 : 0.01∼1 : 0.1이다.
산성 용매가 사용될 경우에는 유기산, 특히 아세트산과 같은 유기 카르복실산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도범위에서 수행되나, 일반적으로 0℃∼100℃가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러 요인에 의존하나, 특히, 시료 및 반응 온도의 특성에 의존하고, 통상 5분∼20시간이면 충분하다.
단계 A6
본 단계는 반응도식에 나타나지 않았고, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a또는 Ar'로 표시되거나, 표시된 군에 포함된 하나 이상의 히드록시기를 술폭시기, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시기로 전환시키거나, R2, R3, R4, R5및 Ar의 정의에 포함된 기타 다른 기로 전환시키는 것으로 구성된다.
R1, R2, R3, R4, R5, W 및/또는 Ar이 술폭시기인 어떠한 유도체도 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물중의 임의의 화합물에 페놀성 히드록시기 또는 옥심 히드록시와 같은 상응하는 히드록시기를 갖는 화합물을 황산 또는 클로로술폰산으로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, R1, R2, R3, R4, R5, W 및/또는 Ar이 아세톡시, 벤조일옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 페녹시카르보닐옥시기와 같은 아실옥시기를 갖는 임의의 유도체도, 필요하다면, 히드록시기를 갖는 대응 화합물, 즉 임의의 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물을 아실화제로 처리하여 제조할 수 있다.
이와같은 아실화 반응은 아실화제, 통상 유기산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키는 것이 효과적이다. 적절한 반응성 유도체에는 산할라이드 및 산무수물, 특히 산무수물이 포함된다. 산 자체가 사용되는 경우에 반응은 촉매로서 무기산(예, 염산 또는 황산) 또는 유기 술폰산(예, p-톨루엔술폰산)과 같은 강산의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
한편, 사용되는 아실화제의 종류는 도입되는 아실기의 종류에 따르고, 이는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응에 역효과를 주지 않는 용매라면 용매의 종류를 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예를들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 할로겐화 탄화수소, 특히, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 물 ; 및 이들의 둘 이상의 혼합물이다. 아실화제에 대한 식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 비에는 특별한 제한은 없으나, 일반적으로 과량, 적절하기로는 약간 과량으로 아실화제를 사용하거나 두가지 시료를 등몰량으로 사용한다. 일반적으로, 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물에 대한 아실화제의 몰비는 1 : 1∼10.1을 사용한다.
반응 온도는 제한되지 않고 광범위한 범위의 온도에서 수행하나, 일반적으로 0℃~100℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러요인, 특히 시료의 종류와 반응은 도에 의존하나, 통상, 상기 바람직한 범위의 온도에서 5분~20시간이면 충분한다.
또는, 필요하다면, 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물을 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
알킬화 반응은 통상 메톡시메틸클로라이드, 에톡시카르보닐 메틸 브로마이드, 1-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에틸 브로마이드 또는 벤질클로라이드와 같은 도입하고자 하는 기에 대응하는 할로 화합물(여기서, 할로겐원자는 염소원자가 바람직하다)을 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화물(예, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼슘) 또는 알칼리금속 알콕시드(예, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드)와 같은 염기의 존재하에서 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물과 접촉시켜 효과적으로 수행한다.
반응은 통상 용매의 존재하에서 수행하고, 예를들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폭란과 같은 술폰이다. 할로 화합물에 대한 화합물(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 몰비에 대한 특별한 제한은 없다. 일반적으로, 일반식(IV), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물 1몰에 대하여 약 0.8~1.2몰의 할로 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응조건, 특별히 반응 온도 및 시간은 여러 요인, 특히, 시작 물질의 특성, 할로 화합물 및 용매의 특성에 의존하나, 통상, 반응온도는 0~50℃, 시간은 수분 내지 수십분이 바람직하다.
기타 임의의 단계를 수행하여 식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물을 일정한 정의내에서 다른 유도체로 전환시킬 수도 있다.
예를들어, R1, R2, R3, R4, R5또는 Ar로 표시되는 기중의 어느 하나가 니트로기이거나 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에, 일반식(VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 대응 화합물을 니트로화시켜 달성할 수 있다. 니트로화 반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 용매의 종류 반응에 역효과를 주지 않으면 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예를들면, 니트로벤젠 또는 4-니트로톨루엔과 같은 방향족 니트로 화합물을 들 수 있다. 니트로화제는 바람직하기로는 진힌 황산과 같은 강산의 존재하에서 진한 질산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 본 발명에서 제한이 있는 것은 아니지만, 최적 반응 온도는 사용되는 시료 및 용매의 특성에 따라 변화한다. 일반적으로 -10℃~50℃가 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 0℃~10℃이다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 요인, 특히, 반응시간 및 시료의 특성에 따르나 수초~수시간, 예를들면 1분~10분이면 통상 충분하다.
이와같이 얻은 니트로 화합물은 공지의 방법에 따라 다른 작용기를 함유하는 유도체로 직접 또는 간접적으로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 대응 아미노 화합물은 촉매 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원 반응에 요구되는 반응 조건은 반응도식 B의 환원에 관한 후술하는 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 아미노 화합물은 필요하다면, 다른 종래의 반응, 예를들면 알킬화, 아실화 등에 의해 일반식(I) 범위내에 포함되는 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다.
상술한 임의의 반응에 의해 얻어지는 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체는 통상의 분리 및 정제 방법에 의하여 그들 제조의 각 단계 다음이나 최종 단계 다음에 분리 및 정제할 수 있다. 예를들어, 적절한 분리 및 정제 기술에는 농축, 감압농축, 용매추출, 결정 및 재결정, 다른 용매에 용해, 다양한 크로마토그래피법, 통상의 컬럼크로마토그래피 또는 광학적 분리가 포함된다.
본 발명의 식(I)의 티아졸리딘 유도체의 제조용 시작물질로 사용되는 화합물, 즉, 일반식(IV)의 α-할로카르복실산 유도체 및 그의 합성 중간 유도체는 다양한 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 예를들면, 미합중국 특허 제4,572,912호 및 1986년 2월 25일 출원된 미합중국 특허출원 제833,867호에 기재되어 있다.
반응도식 B
W1및 U1양자가 메틸렌기인 식(IV)의 화합물은 반응도식 B에 기술된 바와같이 유리하게 제조할 수 있다 :
반응도식 B
Figure kpo00034
Figure kpo00035
상기 일반식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, A,
Figure kpo00036
및 Ar'는 상기 정의된 바와 같으며 ; X는 할로겐 원자를 나타내고 및
Figure kpo00037
=(
Figure kpo00038
-1)이다.
상기 반응 도식의 단계는, 그에 대한 설명을 참고로 명세서내에 기재한 미합중국 특허 제4 572 912호 내의 방법 A의 동등한 단계와 정확히 일치한다.
단계 B2에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a및 Ar'로 나타낸 기들 중 어느것의 임의 유리 히드록시기를 우선 보호하는 것이 바람직하다. 보호 반응은 단계 B2에 선행하여 반응내의 임의의 편리한 지점에서 일어날 수 있다. 적합한 보호기의 예로는, 메톡시메틸 및 2-테트라히드로피라닐기와 같이 임의 치환된 알킬기가 있다. 기 R1a, R2a, R3a, R4a, R5a또는 Ar'가 아실옥시기를 나타내거나 또는 포함한다면, 이 기는, 원한다면, 상응하는 히드록시기 또는 히드록시-함유기로 가수분해된 후, 상기 예씨된 임의 치환된 알킬기들중 어느 하나에 의해 보호될 수 있다.
단계 B3에서, 일반식(XIII)의 화합물의 합성에 있어, 일반식(XI) 또는 (XII) 화합물이 아미노 또는 아미노-함유기로 치환될 때 임의의 아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 적합한 보호기의 예로는, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기가 있다.
또한, 일반식(XIII) 화합물의 합성시, 일반식(XIII) 화합물이 상기 언급된 알킬기들중 임의의 것에 의해 보호된 히드록시기로 치환되거나 또는 상기 언급된 알킬기들중 임의의 것에 의해 보호된 히드록심-함유기로 치환된다면, 원한다면 보호된 기를 제거한 후에, 생성된 히드록시기를 다른 기, 예를들어, 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아실기로 다시 보호할 수 있다.
단계 B3에서, 일반식(XII) 화합물을 환원시켜, 일반식(XIII)의 화합물을 얻는다. 유사한 반응을 상기 언급된 바와같이, 본 발명의 화합물상의 니트로 치환체를 아미노기로 전환시켜 수행할 수 있다.
환원은 수소를 사용한 촉매환원 방법이거나 또는 아연 또는 철과 같은 금속, 및 산(염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산과 같은 유기산일 수 있다), 특히 아연의 아세트산과의 조합을 사용한 환원일 수 있다. 바람직하게는 촉매 환원 방법을 이용한다. 본 촉매 환원에 사용되는 촉매는, 바람직하게는 팔라듐/탄소, 라니 니켈 또는 플라티늄 옥시드, 특별히 바람직하게는 팔라듐/탄소이다. 수소압은 바람직하게는 1~100기압(1.01~101바아), 보다 바람직하게는 1~6기압(1.01~6.06바아)이다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실시하며, 용매의 종류는 용매가 반응에 역작용을 하지 않는 한 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예로는 이하의 것들이 있다 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 디메틸포름아미드와 같은 아미드 ; 물 ; 또는 상기의 것들 가운데 둘 또는 그 이상의 혼합물.
반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 여러 요인들, 특히 출발물질의 성질, 환원에 사용되는 방법 및 용매 에 따라서 변화할 수 있으나, 반응은 일반적으로 주변온도 내지 50℃의 온도에서 실시되며 반응에 요구되는 기간은 일반적으로 수분 내지 약 20시간이다.
단계 B4에서, 상기의 단계 B3에서 기재된바 대로 제조된, 일반식(XIII)의 크로만 유도체를 디아조화한 다음 메에르바인 아릴화하여, 일반식(IV)의 원하는 α-할로카르복실산 화합물을 얻는다. 두가지 반응을 바람직하게는 동일 반응계내에서 연이어 실시한다.
디아조화 반응은, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 산의 존재하에 일반식(XIII)의 아미노 화합물을 아질산염(예, 아질산나트륨)과 반응시키는 것으로 구성된다.
메에르바인 아릴화 반응은, 제일 구리 화합물(염화 제일구리와 같은 염, 또는 산화제일구리와 같은 또다른 제일구리 화합물일 수 있다)의 촉매량 존재하에, 예를들면, 아크릴산, 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르(예, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴 레이트 또는 에틸 메타크릴레이트)와 같은 일반식 CH2=CHA(식중, A는 상기 정의된 바와 같다)의 아크릴 화합물 또는 또다른 아크릴산 유도체(예, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴로니트릴 또는 메타크릴아미드)와 생성된 디아조늄 화합물을 반응시키는 것으로 구성된다. 아크릴 및 메타크릴산 에스테르가 바람직하며 및 바람직한 제일구리 화합물은 산화 제일구리이다.
반응은, 용매가 반응에 방해를 하지 않는 한 그 종류가 제한되지 않은 용매의 존재하에서 바람직하게 실시된다. 적절한 용매로는 이하의 것들이 있다 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 물 ; 이상의 것들 가운데 임의의 두개 또는 그 이상의 혼합물, 일반식 CH2=CHA의 아크릴산 또는 그의 유도체에 대한 일반식(XIII)의 아미노 화합물의 몰 비율은 바람직하게는 1 : 1~1 : 15, 보다 바람직하게는 1:5~1:10이다. 제일구리 화합물에 대한 아미노 화합물(XIII)의 몰 비율은 바람직하게는 1:0.01~1:1, 보다 바람직하게는 1:0.03~1:0.3이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은, 여러 요인들, 특히 출발물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라서 변화될 수 있으나, 반응은 일반적으로 주변 온도 내지 100℃, 바람직하게는 30~60℃의 온도에서 수행되며, 및 반응에 요구되는 기간은 일반적으로 약 20분~약 20시간이며, 보다 바람직하게는 30분~2시간이다.
반응 C
식중, W1및 U1양자가 메틸렌기를 나타내고
Figure kpo00039
이 2인 일반식(IV)의 화합물을 일반식(XIV)의 페놀로부터 출발하여 반응 C에서 설명된 바와같이 유리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
상기 일반식에서, R1a, R2a, R3a, R4a및 R5a는 상기 정의된 바와 같다.
생성물은 식중
Figure kpo00041
이 2인 일반식(XI)의 화합물이며, 이를 반응온도 B. 단계 B2~B4대로 처리하여, 일반식(IV)의 화합물을 얻는다. 상기 반응을 밀본국 특허출원 공개 제201775/83호에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
반응도식 D
식중, W1및 U1양자가 메틸렌기를 나타내며,
Figure kpo00042
이 1이고 및 R1a가 수소원자가 아닌 임의의 다른 기인 일반식(IV)의 화합물을 반응도식 D에 설명된 대로 유리하게 제조할 수 있다.
반응도식 D
Figure kpo00043
상기 일반식에서, R2a, R3a, R4a및 R5a는 상기 정의된 바와같고 ; R1b는 R1a에 대해서 상기 정의된 수소원자가 아닌 다른 기들중 어느 하나를 나타내며 ; 및 B1은 수소원자 또는 카르복시-보호기, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 또는 임의의 치환된 페닐기, 보다 바람직하게는 C1~C4알킬기를 나타낸다.
단계 D1~D4
이들 단계는 문헌(the Journal of Medicinal Chemistry, 18. 934(1975))에 기재된 대로 필수적으로 수행된다.
단계 D5
본 단계에서, 2-위치에서 기 R1b를 갖는 일반식(XX)의 크로만카르복실산 유도체를 제조한다. 카르보음이온을 생성하기 위해서 비활성 용매내에서 일반식(XIX)의 화합물을 염기와 반응시킨 다음, 카르보음이온을 일반식 R1bX1(식중, R1b는 상기 정의된 바와같고 및 X1은 할로겐원자, 예를들면, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 술포닐옥시기, 예를들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는
Figure kpo00044
-톨루엔술포닐옥시기를 나타낸다)의 화합물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
임의의 염기를 카르보음이온을 생성하기 위해서 반응내에서 사용할 수 있으며, 그러한 염기의 예로는 이하의 것들이 있다. 메틸리튬, 부틸리튬, t-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 리튬 화합물 ; 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드 또는 리튬
Figure kpo00045
-이소프로필-
Figure kpo00046
-시클로헥실아미드와 같은 리튬디알킬아미드 ; 및 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 히드라이드. 이들 가운데, 유기 리튬 화합물 및 리튬 디알킬아미드가 바람직하다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 실시되며 용매가 반응에 역작용을 하지 않는 한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매로는, 예를들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르가 포함된다.
카르보음이온의 생성에 이용되는 반응온도는 바람직하게는 비교적 낮은온도, 예를들면, -78℃~실온이다. 일반식 R1bX1의 화합물과 상기 음이온의 반응에 이용되는 온도는 바람직하게는 약간 고온으로, 예를들면 0℃~60℃이다. 상기 반응에 요구되는 시간은, 많은 요인들, 특히 시약의 성질 및 반응 온도에 따라서 넓게 변화하나, 30분~2시간의 기간이면 일반적으로 카르보음이온의 생성에 충분ㅎ며, 1~24시간의 기간이면 일반적으로 화합물 R1bX1과의 계속되는 반응에 충분할 것이다.
이후, 생성된 일반식(XX)의 화합물을 반응도식 B에 기재된 바와 동일한 반응을 거쳐, 생성된 일반식(IV)의 화합물을 얻는다.
반응 E
본 발명은, 식중, W1이 카르보닐기를 나타내고, U1이 메틸렌기를 나타내는 화합물을 제조하는데 이용할 수 있으며, 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXI)의 화합물과 반응시켜, 일반식(XXII)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
상기 일반식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a,
Figure kpo00049
및 Ar1는 상기 정의된 바와같다.
본 발명은 미합중국 특허 제4,572,912호의 방법 B의 단계 B1에 기재된 과정에 따라서 수행될 수 있다. 이후, 생성된 일반식(XXII)의 화합물을 단계 B3 및 B4와 동일한 반응을 거쳐, 식중, W1이 카르보닐기를 나타내고 및 U1이 메틸렌기를 나타내는 일반식(IV)의 화합물을 얻는다.
반응도식 F
본 반응은, 식중, W1이 카르보닐기를 나타내고, U1이 메틸렌기를 나타내며,
Figure kpo00050
이 1이고 및 크로만 고리의 2-위치에 기 R1b가 있는 화합물을 제조하는데 이용할 수 있으며, 다음의 반응도식에 나타낸다 :
반응도식 F
Figure kpo00051
Figure kpo00052
상기의 일반식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a,
Figure kpo00053
, Ar', X 및 B1은 상기 정의된 바와같고 ; 및 B2는 카르보닐-보호기를 나타내며, 그 예는 이후보다 상세히 기술한다.
단계 F1
본 단계에서, 반응도식 D의 단계 D3에 기재된 바대로 제조될 수 있는, 일반식(XVIII)의 출발물질을, 단계 D4에서 보다는 약한 조건하에 환원시켜, 단지 2-와 3-위치의 사이의 이중 결합만을 수소화시킨다.
반응은 바람직하게는 촉매 수소화 반응에 의해 실시된다. 적합한 촉매에는, 팔라듐/탄소, 라니 니켈 및 플라티늄 옥시드가 포함되며, 바람직하기는 팔라듐/탄소이다. 반응은 바람직하게는 1~100기압(약 1~101바아)의 수소 부분압, 보다 바람직하게는 1~6기압(약 1~6바아)하에 실시된다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실시되며, 용매가 반응에 역작용을 하지 않는 한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적합한 용매로는, 예를들어, 이하의 것들이 있다 ; 메탄올 또는 에탄오로가 같은 알콜; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 물 ; 이들 가운데 임의의 두개 또는 그 이상의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나지만, 바람직하게는 실온~50℃이며, 보다 바람직하게는 실온~50℃이며, 보다 바람직하게는 실온~40℃이다. 반응에 요구되는 시간은, 많은 요인들, 특히 시약의 성질 및 반응온도에 따라서 넓게 변화하며 ; 그러나, 상기 기재된 바람직한 범위내의 온도에서, 반응은 일반적으로 수분~수일의 기간내에 보통 30분~20시간 사이에 완결될 것이다.
단계 F2
본 단계에서, 단계 F1에서 제조된 일반식(XXIII)의 크로만 화합물의 4-위치에 있는 카르보닐기가 보호된다 ; 상기 보호반응을 단계 F3의 알킬화 반응에 앞서 수행하는 것이 바람직하다.
사용되는 보호기의 종류에 대해서는 특별한 제한이 없으며 및 카르보닐기를 보호하는데 보통 사용되는 임의의 그러한 기는 본 발명에서 동일하게 잘 사용될 수 있다. 예를들어, 옥소 화합물을 에놀 에테르 또는 에놀 에스테르와 같은 보호된 에놀 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 고리형 또는 비-고리형 측쇄를 갖는 케톤 아세탈 또는 케톤 디티오아세탈로 전환시킬 수도 있다. 케톤 디티오아세탈로의 전환이 바람직하다.
바람직하게는, B2는 일반식 -B3-B4-B3-(식중, B3는 산소 또는 황원자(바람직하게는 황원자)를 나타내고 및 B4는 일반식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -CH2-CH=CH-CH2-(시스), 바람직하다. 상기 보호된 화합물을, 탄수 조건하에서 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 H-B3-B4-B3(-H(식중, B3및 B4는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물, 예를들면, 에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,2-에탄디티올, 1,3-프로판디티올 또는 시스-2-부텐-1,4-디올, 바람직하게는 1,3-프로판디티올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 촉매의 존재 또는 부재하에 일어날 수 있다. 촉매를 사용하는 경우, 적절한 촉매로는 예를들어 이하의 것들이 있다 : 보론 트리플루오라이드(또는 디에틸 에테르 또는 그의 아세트산 컴플렉스) 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산 ; 염산 또는 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산, 푸마르산 또는 말레산과 같은 유기 카르복실산 ; 및
Figure kpo00054
-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기술폰산. 바람직학하게는 루이스산을, 보다 바람직하게는 보론 트리플루오라이드-아세트산 컴플렉스 염을 사용한다.
반응은 항상 용매를 요구하는 것은 아니다 ; 그러나, 용매를 사용한다면, 용매가 반응에 역작용을 하지 않는 한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예로는 이하의 것이 있다 ; 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 및 할로겐화 탄화수소, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 특별한 할로겐화 지방족 탄화수소, 이들 가운데, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
일반식 H-B3-B4-B3-H의 화합물에 대한 일반식(XXIII)의 화합물의 비율에 대한 특별한 제한은 없다 ; 그러나, 약간 과량의 화합물 H-B3-B4-B3-H이 바람직하며, 바람직하게는 일반식(XXIII)의 화합물에 대한 화합물 H-B3-B4-B3-H의 몰 비율이 1:1~2:1이다. 동일하게, 사용되는 촉매의 비율에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 일반식(XXIII)의 화합물에 대한 촉매의 몰 비율은 바람직하게는 1:1~1:4이다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나지만, 일반적으로 0~100℃의 온도, 보다 바람직하게는 10℃~40℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응에 요구되는 시간은, 시약의 성징 및 반응 온도에 따라서 넓게 변화하지만, 수분~수일의 기간, 보다 일반적으로 1시간~30시간이면 보통 충분할 것이다.
단계 F3
본 단계에서, 일반식(XXIV)의 화합물을 카르보음이온으로 전환시킨 다음 일반식 R1bX1(식중, R1b및 X1은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킨다. 본 발명은 단계 D5에 대해서 상기 기재된 바와 유사하며 및 단계 D5에서 이용된 것과 동일한 시약 및 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
식중, R1이 수소원자를 나타내는 화합물을 제조하려면, 단계 F3를 제외시킬 수 있으며 및 단계 F2의 생성물[일반식(XXIV)의 화합물]을 단계 F4에서 직접 사용할 수도 있다.
단계 F4
본 단계에서, 일반식(XXV)의 크로만-2-카르복실산 유도체를 환원시켜 상응하는 일반식(XXVI)의 알콜로 만든다. 본 반응은 반응도식 B의 단계 B1에서 상기 기재된 바와 본질적으로 동일하며 동일 조건하에서 동일시약을 사용하여 수행할 수 있다. 그러나, 본 경우에 있어서, -50℃~+120℃ 범위내의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
단계 F5
본 단계에서, 일반식 -(Ar1)-NO2(식중 Ar1은 상기 정의된 바와 같다)의 기를 단계 F4에서 기재된 대로 제조된 일반식(XXVI)의 화합물에 도입한다. 본 반응을, 일반식(XXVI)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 실시하여, 상응하는 알콕시드로 전환시킨 다음, 일반식 X-(Ar1)-NO2(식중, X 및 Ar1는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킨다.
일반식(XXVI)의 화합물과 알콕시드를 형성할 수 있는 임의의 염기를 사용할 수 있다. 예를들면 다음과 같다 : 수소화나트륨 또는 수소화칼슘 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속 히드라이드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드, 이들 가운데, 소듐 히드라이드 ; 또는 소듐 에톡시드가 바람직하다. 일반식(XXVI) 화합물 및 염기의 비율은 특별히 제한되지 않는다 ; 그러나, 염기를 약간 과량으로, 바람직하게는 일반식(XXVI) 화합물에 대한 염기의 몰 비율을 1:1~2:1로 한다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실시되며, 용매가 반응에 역작용을 하지 않는한 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매에는 예를들어 이하의 것들이 포함된다 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 술폴란과 같은 술폰. 이들 가운데, 아미드가 바람직하다.
일반식(XXVI) 화합물에 대한 일반식 X-(Ar1)-NO2화합물의 상대 비율은 본 발명에 대해서 특별히 제한되지 않지만, 그러나, 일반식 X-(Ar1)-NO2화합물을 약간 과량으로, 바람직하게는 일반식(XXVI) 화합물에 대한 일반식 X-(Ar1)-NO2의 상기 화합물의 몰 비율을 1:1~10:1로 하여 사용한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나나, 그러나 일반적으로 30℃~100℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은, 많은 요인들, 특히 시약의 성질 및 반응 온도에 따라서 넓게 변화할 수 있다. 수분~수시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
단계 F6
따라서 수득된 일반식(XXVII)의 니트로 화합물을 그다음 크로만계의 4~위치에서 보호된 카르보닐기를 탈보호함으로써 원하는 일반식(XXVIII)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
보호된 카르보닐기를 탈보호하는데 사용되는 임의의 통상적인 반응을 본 단계에서 사용할 수 있다. 예를들어, 보호된 화합물을 이하의 화합물과 반응시킬 수 있다 : 염산 또는 황산과 프로톤산 ; 보론 트리플루오로라이드(또는 더에틸 에테르와 같은 에테르, 또는 그의 아세트산 컬플렉스) 또는 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스산 : B3가 황원자, 중금속 염, 중금속 옥시드, 중금속 퍼옥시드 또는 이들 가운데 임의의 두가지 또는 세가지의 혼합물을 나타낼때에는, 예를들어 은, 카드뮴, 제일수은, 제이수은, 제일구리 또는 염화탈린, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 옥시드 또는 퍼옥시드 ; 요오드 ; 술푸릴클로라이드와 같은 술푸릴할라이드 ; 또는
Figure kpo00055
-클로로숙신아미드 또는
Figure kpo00056
-브로모숙신아미드와 같은
Figure kpo00057
-할로미이드, 이들 가운데, 바람직하게는 염화 제이수은, 산화 제이수은 또는 그의 혼합물, 보다 바람직하게는 염화 제이수은 및 산화제이수은의 혼합물이다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실시되며, 용매가 반응에 역작용을 하지 않는한, 용매의 종류는 제한되지 않는다. 적절한 용매로는 예를들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 할로겐화 탄화수소, 특히 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 물 ; 이들 가운데 임의의 두가지 또는 그 이상의 그의 혼합물이 있다.
탈보호제에 대한 일반식(XXVII) 화합물 또는 다른 보호된 화합물의 비율은 제한되지 않는다. 그러나, 탈보호제를 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하며, 예를들면, 일반식(XXVII)화합물 또는 다른 보호된 화합물에 대한 탈보호제의 몰 비율은 1:1~10:1이며, 보다 바람직하게는 1:1~4:1이다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나지만, 일반적으로는 실온~100℃의 범위내, 보다 바람직하게는 40℃~80℃의 범위내 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것은 물론이다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 시약의 성질 및 반응 온도에 따라서 변화할 것이다 ; 그러나, 상기 언급된 범위내의 온도에서, 수분~수시간의 기간, 보다 일반적으로 30분~4시간이면 보통 충분할 것이다.
반응도식 G
식중, W1및 U1양자가 메틸렌기를 나타내는 일반식(IV)화합물을 제조하는데 특히 바람직한 방법에는, 다음의 반응도식에서 설명된 단계들이 포함된다 :
반응도식 G
Figure kpo00058
Figure kpo00059
상기 일반식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, V2,
Figure kpo00060
및 Ar'는 상기에 정의한 바와 같다.
단계 G1
이 단계에서, 상술한 각종방법, 예를들면 반응 E에 의해 제조될 수 있는 일반식(XXII)의 4-옥소크로만 유도체는 상응하는 일반식(XXIX)의 4-히드록시 화합물로 환원시킨다. 포화된 고리계의 옥소기를 히드록시로 환원시킬 수 있는 환원제가 이용될 수 있다. 일반적으로는 수소화붕소나트륨 또는 K-셀렉트리드가 바람직하며, 그중 특히 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
이 반응은 바람직하게는 용매 존재하에 수행되며, 그의 종류는 반응에 역효과를 미치지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적절한 용매는 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜 ; 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르이다.
환원제(예, 수소화붕소나트륨)에 대한 일반식(XXII)의 화합물의 비에 대해서는 특별한 제한이 없으나, 일반적으로는 과량, 바람직하게는 약간 과량의 환원제를 이용한다. 일반적으로는 일반식(XXII)의 화합물에 대한 환원제의 몰비가 1:1~20:1이다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 온도는 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로는 0~100℃의 온도가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시약의 종류 및 반응온도에 따라 넓게 변화된다. 그러나, 1~20시간의 기간이면 충분하다.
단계 G2
이 임의 단계에서, 단계 G1에서 설명된 바와같이 제조된 일반식(XXIX)의 화합물을 아실화한다. 이용된 아실화제는 바람직하게는 산할라이드 또는 산무수물이다.
이 반응은 바람직하게는 용매 존재하에 수행되며, 용매의 종류는 반응을 방해하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적절한 용매는 예를들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 술폴란과 같은 술폰이다.
아실화제에 대한 일반식(XXIX)의 화합물의 비율은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로는 등몰량 또는 약간 과량의 아실화제를 사용한다. 일반적으로 일반식(XXIX)의 화합물에 대한 아실화제의 몰비는 1:1~10:1이 바람직하다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 특별한 온도로 제한되지는 않는다. 일반적으로 0~10℃의 온도에서 아실화반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시약의 종류 및 반응온도에 따라 넓은 범위에서 변화될 수 있다. 그러나, 바람직한 온도에서 5분~20시간이면 충분하다.
단계 G3
단계 G2를 변형시킨 이 단계에서는, 4-히드록시크로만(XXIX)을 탈수시킴으로써 일반식(XXXI)의 2H-크로만 화합물을 제조한다.
탈수 반응은 탈수제 또는 탈수 촉매 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 적당한 탈수계 및 촉매는 예를들면 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기한 ; 아세트산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 유기 카르복실산 ; p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기술폰산 ; 염화암모늄 및 염화 칼슘과 같은 무기염 ; 포스포러스 펜톡시드 ; 폴리인산 ; 실리카겔 ; 및 알루미나이다. 이들중에서, 아세트산과 같은 유기 카르복실산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기술폰산미 바람직하다.
이 반응에 용매를 이용하는 것이 항상 필요한 것은 아니다. 그러나, 용매를 사용할때, 그의 종류는 반응을 방해하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ;아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기 카르복실산 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 이미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 물 ; 및 이들 둘 이상의 혼합물이 있다. 이들중에서, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 아세트산과 같은 유기산이 바람직하다.
탈수제 또는 탈수촉매를 이용한다면, 일반식(XXIX)의 화합물에 대한 탈수제 또는 탈수촉매의 비는 제한되지 않으나, 일반식(XXIX)의 화합물에 대한 탈수제 또는 탈수촉매의 몰비는 0.01~1~10:1, 더 바람직하게는 0.1:1~3:1이다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 온도는 특별히 제한되지 않는다. 그러나 일반적으로는 0~100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시약의 종류 및 반응 온도에 따라 변화되나, 상기에 언급한 바람직한 온도에서 수분~20시간이면 충분하다.
단계 G4
이 단계에서, 일반식(XXX)의 4~아실옥시 크로만으로부터 일반식 V2OH(식중, V2는 상기에 정의한 바와 같다)의 산을 제거함으로써 일반식(XXXI)의 2H-크로멘 화합물을 제조한다.
이 제거반응은 산결합제 또는 촉매 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 적당한 산결합제 및 촉매의 예로는 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 유기카르복실산 ; p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기술폰산 ; 염화암모늄 또는 염화칼슘과 같은 무기염 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 실리카겔 ; 및 알루미나가 있다. 이들중에서, 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기카르복실산 또는 술폰산이 바람직하다.
이 제거반응을 위해 용매를 항상 필요로 하는 것이 아니며, 용매를 이용할때 그의 종류는 반응에 역효과를 미치지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매는 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 디에틸에테르 ; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폰란과 같은 술폰 ; 및 물이 있다. 이들중에서 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 아세트산과 같은 유기산이 바람직하다.
산결합제 또는 촉매를 이용할때, 산결합제 또는 촉매와 일반식(XXX)의 화합물의 비는 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로는 산결합제 또는 촉매 및 일반식(XXX)의 화합물을 0.01~1~10:1, 더 바람직하게는 0.1:1~3:1의 몰비로 사용한다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며 정확한 온도는 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로는 0~120℃, 더 바람직하게는 40~100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시약의 종류 및 반응온도에 따라 넓게 변화될 수 있다. 그러나, 바람직한 범위의 온도에서 수분~수일, 일반적으로는 10분~10시간이면 충분히다.
단계 G5
이 단계에서는, 일반식(XXXI)의 2H-크로멘유도체의 환원 수소화에 의해 일반식(XXXII)의 크로만 유도체를 제조한다.
촉매 수소화가 바람직하게 이용된다. 적당한 촉매는 예를들면 팔라듐-탄소, 라니 니켈 또는 산화 백금이며, 그중 팔라듐-탄소가 바람직하다. 수소의 부분압은 넓게 변화되며, 예를들면 1~100기압(약 1~101바아), 더 바람직하게는 1~6기압(약 1~6바아)이다. 이 반응은 바람직하게는 용매 존재하에 수행되며, 그의 종류는 반응을 방해하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적절한 용매는 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 물 ; 또는 이들 둘이상의 혼합물이다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 온도는 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로 실온~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시약의 종류 및 반응온도에 따라 넓게 변화된다. 그러나, 상기에 지시된 온도에서, 수분~20시간이면 충분하다.
반응 H
상기 반응도식 B~G에서 수득된 중간체를 적당한 공지 반응에 따라 변형시킴으로써 다른 중간체를 수득할 수 있다. 예를들면, R2a, R4a및 R5a의 어느 하나는 히드록시기를 나타내고, R2a, R3a, R4a및 R5a중 다른 하나는 아세틸기와 같은 아실기를 나타내는 일반식(XXXIV)의 화합물은 하기의 반응 H에서 설명하는 바와같이 페놀성 히드록시기를 갖는 니트로 화합물, 예를들면 일반식(XXXIII)의 화합물은 공지방법에 따라 아실화하고, 프리이즈 재배열(Fries rearrangement)반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
상기 일반식에서, R1a, W1, n 및 Ar'는 상기에 정의한 바와 같으며 ; V3는 아실기, 예를들면 아세틸기를 나타낸다.
또한, 임의 보호된 페놀성 히드록시기 및 할로메틸기, 히드록시메틸기, 알콕시메틸기, 아실옥시메틸기, 포르밀기, 카르복실기 또는 알콕시카보닐기와 같은 1탄소함유기를 함유한 치한체 R2a, R3a, R4a또는 R5a를 갖는 화합물, 예를들면 일반식(XVI)의 화합물은 임의 보호된 페놀성 히드록시기 및 아울러 R2a, R3a, R4a또는 R5a에 메틸기 또는 할로겐원자를 갖는 상응하는 화합물로부터 공지방법에 의해 제조될 수 있다.
1탄소함유기를 함유한 치환체를 갖는 상기의 화합물은 필요하다면 산화, 환원, 할로겐과, 에스테르화 및 가수분해와 같은 공지 반응에 의해 서로 변화될 수 있다. 상술한 바와같이 수득된 페놀성 히드록시기 및 1탄소함유기를 함유한 치환체를 갖는 화합물, 예를들면 반응도식 D에서 일반식(XVI)의 화합물[아실화 및 프리이즈 재배열에 의해 일반식(XIV)의 화합물로부터 제조]은 공지방법에 의해 니트로 화합물, 예를들면 반응도식 D 및 단계 E에서 설명된 것과 유사한 반응에 따라 단계 E의 일반식(XXII)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응에서 1탄소함유기를 함유한 치환체를 필요한 경우 보호 또는 탈보호 반응시키고, 상술한 전환 반응시킬 수 있다.
일반식(I)의 목적 화합물 또는 그의 중간체를 제조할때, 상응하는 출발 화합물은 필요하다면 조생성물이거나 반응에 영향을 미치지 않는다면 혼합물일 수 있다. 더우기, 출발 화합물은 목적 화합물을 얻을 수 있는 둘 이상의 화합물의 특정비 혼합물일 수 있다.
일반식(I)의 티아졸리딘 유도체에서, W가 메틸렌기, 카르보닐기, 일반식>C=N-OV(식중, V는 상기에 정의한 바와 같다)의 기이거나 W가 U와 함께 탄소-탄소 이중결합을 형성할때, 크로만 고리의 2-위치 및 티아졸리딘 고리의 5-위치의 각 탄소원자는 비대칭 탄소원자이다. 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체에서, W가 일반식>CH-OY(식중, Y는 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낼때, 2-위치 및 4-위치의 각 탄소원자, 및 티아졸리딘 고리의 5-위치의 탄소원자는 비대칭 탄소원자이다. 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체에서, W가 카르보닐기 또는 일반식>C=N-OV(식중, V는 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내거나, U가 R1과 함께 이중결합을 형성할때, 티아졸리딘 고리의 5-위치의 탄소원자가 비대칭 탄소원자이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 각종 이성질체 형으로 존재한다. 이들 모든 이성질체가 여기서는 하나의 일반식만으로 나타내어지고 있지만, 본 발명은 각각의 분리된 이성질체 및 그의 혼합물도 포함한다. 본 발명의 화합물은 출발물질로 분리된 이성질체를 사용하거나 입체특이적 합성기술에 의해 각각의 이성질체 형태로 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 이 화합물은 이런 이성질체의 혼합물로 제조되어 혼합물 형태로 이용되거나, 공지의 분리기술에 의해 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
W가 일반식>C=N-OV(식중, V는 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 옥심, 옥심-에테르 또는 옥심-에스테르형 화합물은 안티-형 또는 신-형일 수 있다. 본 발명은 이들 두 이성질체도 포함한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 공지방법에 의해 약학적으로 수용가능한 비독성염으로 전환될 수 있다.
상술한 옥심형 화합물은 공지방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 염이 양이온과 함께 형성된다면, 그 예는 나트륨 또는 칼륨이온과 같은 알칼리금속이온, 칼슘이온과 같은 알칼리토금속이온 및 알루미늄이온과 같은 3가 금속이온이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물이 염기성기를 포함할때, 상술한 바와같이 염으로 전환될 수 있다. 적당한 염은 염산염, 황산염, 질산염 또는 인산염과 같은 무기염 ; 및 아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루타메이트, 아스파레이트, p-톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트이다.
생물적 활성
본 발명의 화합물은 예를들면 다음과 같은 가치있는 각종 약리학적 효과를 나타낸다. 이 화합물은 선천적 당뇨 KK생쥐를 사용한 시험에서 혈중 글루코오즈 농도 저하능을 나타내며, 소의 결정성을 사용한 시험에서 알도즈 환원요소 억제능을 나타낸다. 혈중 글루코오즈 저하효과는 매우 오래 지속되며, 지방 저하 효과를 수반한다. 이 화합물의 쥐와 같은 실험동물에 매우 낮은 독성을 갖는다. 이 화합물의 식욕감퇴 효과, 체중증가억제효과 및 특히 간의 비대 효과가 매우 약하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 인간의 과지방혈증, 당뇨병, 및 당뇨유도 백내장, 신경병 또는 신장병과 같은 그의 합병중 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 예를들면 정제, 캡슐, 분말 또는 과립형으로 경구투여, 또는 예를들면 주사(정맥내, 피하 또는 근육내) 또는 좌약형으로 비경구 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 눈에 국소 투여를 위해 제제될 수 있다. 예를 들면, 안 점막에 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 점안액 또는 안연고형으로 투여될 수 있으며, 그의 제조법은 이 분야에 공지되어 있다.
투여량은 물론 질병의 종류 및 심도뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중, 및 투여경로에 따라 변화된다. 그러나, 성인 환자의 경우, 경구 또는 비경구 투여시 1일 5.0mg~5g(한번에 또는 나누어서 투여될 수 있다)을 과지방혈증, 당뇨병 및 그의 합병증 치료에 투여할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 각종 화합물의 제법을 설명하는 것이다. 이들 실시예에 이용된 각종 출발물질의 제법은 제조예에서 설명한다. 연이은 시험예는 이들 화합물의 가치있는 생물적 특정을 설명하는 것이다.
실시예 및 제법에서 보고된 핵자기공명 스펙트라에서, 약어 "nd"는 다른 시그날 또는 옹매의 흡수에 의한 중복으로 시그날의 정확한 확인이 불가능한 것을 의미한다.
[실시예 1]
5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
330mg의 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제조예 5에 설명된 바로 제조), 100mg의 티오우레아 및 1ml의 술포란의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 마지막 시기에 2ml의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 1.5ml의 2N염산수를 반응 혼합물에 가한 다음, 환류하에 4.5시간 동안 가열하였다. 그 다음으로 반응 혼합물을 물에 쏟아넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 결과된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 2:1 부피 혼합물로 용리시켰다. 이에 의해 수득된 오일상 물질을 온수로 세척하고 건조시켜 230mg의 표제 화합물을 엷은 황색 유리로서 산출하였으며, 연화점은 42~50℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ ppm :
1.44(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, m) ; 2.77(2H, t, J=7Hz) ; 3.06(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz), 3.88 및 3.97(2H, AB유형, J=9Hz) ; 4.47(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.7~7.25(8H, m) ; 8.33(1H, br.s, D2O 첨가시소멸).
질량스펙트럼(m/e) : 383(M+)
[실시예 2]
5-[4-(2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 연화점이 52~60℃인 410mg의 표제화합물을 900mg의 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제조예 5에 설명된 바로 제조), 270mg의 티오우레아, 1ml의 술폴란, 4ml의 에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 3ml의 2N염산수로부터 수득하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ ppm :
1.54(3H, s) ; 2.73(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.09(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.13(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 3.98 및 4.13(2H, AB유형, J=10Hz) ; 4.48(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.75~7.2(6H, m) ; 7.49(1H, dt, J=2 및 7.5Hz) ; 7.9(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.35~8.8(1H, br, D2O 첨가시 소멸).
질량스펙트럼(m/e) : 397(M+)
[실시예 3]
5-[4-(6-플루오로-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따라서, 1.38g의 표제 화합물을 1.9g의 에틸 2-클로로-3-[4-(6-플루오로-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제조예 12에 설명된 바로 제조), 540mg의 티오우레아, 2ml의 술폴란, 8ml의 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 4ml의 진한 염산수 및 5ml의 물로부터 수득하였다. 표제 화합물은 엷은 황색 분말이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ ppm :
1.44(3H, s) ; 1.7~2.35(2H, m) ; 2.77(2H, t, J=7Hz) ; 3.08(1H, dd, J=9 및 14HZ) ; 3.46(1H, dd, J=4 및 14Hz), 3.91 및 3.98(2H, AB유형, J=10Hz) ; 4.49(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.7~7.0(5H, nd) ; 7.17(2H, d, J=9Hz) ; 8.45~9.1(1H, br, D2O 첨가시 소멸).
질량스펙트럼(m/e) : 401(M+)
[실시예 4]
5-[4-(6-플루오로-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따라서, 430mg의 표제 화합물을 600mg의 에틸 14에 설명된 바로 제조), 170mg의 티오우레아, 1ml의 술폴란, 3ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 2ml의 2N염산수로부터 수득하였다. 화합물은 엷은 갈색 분말이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ ppm :
1.52(3H, s) ; 2.74(1H, d, J=16.5Hz) ; 2.97(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.13(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz), 3.98 및 4.12(2H, AB유형, J=10hz) ; 4.47(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.83(2H, d, J=9Hz), 6.93(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 7.05~7.4(1H, nd), 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 7.55(1H, dd, J=3 및 8Hz) ; 8.2~8.7(1H, br.s, D2O 첨가시 소멸)
질량스펙트럼(m/e) : 415(M+)
[실시예 5]
5-[4-(7-히드록시-2,8-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따라서, 290mg의 표제 화합물을 354mg의 에틸 20에서 설명된 바로 제조), 125mg의 티오우레아, 1ml의 술폴란, 1.5ml의 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 및 1.5ml의 2N염산수로부터 수득하였다. 화합물은 엷은 갈색 분말이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δ ppm :
1.52(3H, s) ; 2.03(3H, s) ; 2.63(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.02(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.08(1H, dd, J=9 및 14Hz), 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.17(2H, s) ; 4.74(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.58(1H, d, J=9Hz) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 7.23(2H, d, J=9Hz) ; 7.59(1H, d, J=9Hz) ; 9.1~10.2(1H, br).
질량스펙트럼(m/e) : 427(M+)
[실시예 6]
5-[4-(6-아세틸-7-히드록시-2,8-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따라서, 100mg의 표제 화합물을 에틸 3-[4-(7-아세톡시-6-아세틸-2,8-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로 프로피오네이트 및 에틸 혼합물 200mg(제조예 23에서 설명된 바로서 이둘의 화합물이 거의 같은 량으로 있는 조생성물로서 제조), 38mg의 티오우레아, 1ml의 술폴란, 2ml의 2N 염산수 및 2ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로 부터 수득하였다.
핵자기 공명 스펙트롬(CDCl3)δppm : 1.56(3H, s) ; 2.07(3H, s) ; 2.62(3H, s) ; 2.74(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.08(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.10(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.02 및 4.14(2H, AB유형, J=10Hz) ; 4.47(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.84(2H, d, J=9Hz) ; 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 8.2~8.65(1H, br) ; 8.33(1H, s) ; 13.26(1H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 469(M+)
[실시예 7]
5-[4-(2,5,7-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따르지만, 1.52g의 에틸 2-클로로-3-[4-(2,5,7-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제조예 27에서 설명된 바로 제조), 0.83g의 티오우레아, 5ml의 술폴란, 15ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 4ml의 3N 염산수를 사용하여 1.18g의 표제 화합물을 엷은 황색 분말로서 수득하였으며 연화점은 85~108℃이었다.
핵자기 공면 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.37(3H, s) ; 1.75~2.2(2H, m) ; 2.15(3H, s) ; 2.17(3H, s) ; 2.63(2H, br, t, J=7Hz) ; 3.09(1H, dd, J=14 및 9Hz) ; 3.42(1H, dd, J=14 및 4Hz) ; 3.97(2H, s) ; 4.73(1H, dd, J=9 및 4Hz) ; 6.45(1H,br.s) ; 6.54(1H, br.s) ; 6.93(2H, d, J=8Hz) ; 7.23(2H, d, J=8Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 411(M+)
[실시예 8]
5-[4-(2,5,7-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따르지만, 1.5g의 에틸 29에서 설명된 바로 제조), 0.4g의 티오우레아, 1.5ml의 술폴란, 10ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 5ml의 2N 염산수를 사용하여 1.13g의 표제화합물을 엷은 황색분말로서 수득하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.50(3H, s) ; 2.27(3H, s) ; 2.60(3H, s) ; 2.67(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.07(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.08(1H, dd, J=14 및 9Hz) ; 3.44(1H, dd, J=14 및 4Hz) ; 3.96 및 4.08(2H, AB유형, J=9Hz) ; 4.48(1H, dd, J=9 및 4Hz) ; 6.63(2H, br, s) ; 6.85(2H, d, J=9Hz) ; 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 8.35~8.75(1H, br).
질량 스펙트럼(m/e) : 425(M+)
[실시예 9]
5-[4-(2,5,6,7,8-펜타메틸크로만-2-일메톡시) 벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 같은 유사한 절차를 따르지만, 361mg의 에틸 2-클로로-3-[4-(2,5,6,7,8-펜타메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제조예 33에서 설명된 바로 제조), 309mg의 티오우레아, 3ml의 술폴란, 10ml의 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 및 5ml의 3N 염산수를 사용하여 290mg의 표제 화합물을 백색분말로서 수득하였으며, 연화점은 62~64℃이었다.
핵자기공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.40(3H, s) ; 1.75~2.3(2H, nd) ; 2.07(3H, s) ; 2.13(9H, s) ; 2.68(2H, br.t ; J=7Hz); 3.10(1H, dd, J=14 및 9Hz) ; 3.43(1H, dd, J=14 및 4Hz) ; 4.00(2H, s) ; 4.75(1H, dd, J=9 및 4Hz) ; 6.93(2H, d, J=9Hz) ; 7.23(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 439(M+)
[실시예 10]
5-[4-(7-클로로-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따르지만, 780mg의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-클로로-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로 프로피오네이트(제조예 37에서 설명된 바로 제조), 360mg의 티오우레아, 3ml의 술폴란, 10ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 5ml의 3N 염산수를 사용하여 286mg의 표제 화합물을 잿빛이 도는 백색 분말로 수득하였으며 연화점은 195~206℃이었다.
핵자기 공명 스펙트렴(D6-아세톤)δppm : 1.51(3H, s) ; 2.76(1H, d, J=16Hz) ; 3.09(1H, d, J=16Hz) ; 3.11(1H, dD, J=14 및 9Hz) ; 3.43(1H, dd, J=14 및 4Hz) ; 4.13 및 4.20(2H, AB-유형, J=11Hz) ; 4.76(1H, dd, J=9 및 4Hz) ; 6.91(2H, d, J=9Hz) ; 7.01(1H, s) ; 7.23(2H, d, J=9Hz) ; 7.40(1H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 447(M+)
[실시예 11]
5-[4-(7-히드록시-2,8-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 따르지만, 1g의 에틸 3-[4-(7-아세톡시-2,8-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]2-클로로 프로피오네이트(제조예 41에서 설명된 바로 제조), 0.22g의 티오우레아, 1.5ml의 술폴란, 10ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 4ml의 3N 염산수를 사용하여 586mg의 표제 화합물을 엷은 황색 분말로서 수득하였으며, 연화점은 68~71℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.43(3H, s) ; 1.65~2.3(2H, nd) ; 2.03(3H, s) ; 2.71(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.07(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 3.90 및 3.98(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.48(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 4.5~5.1(1H, br) ; 6.35(1H, d, J=8Hz) ; 6.78(1H, d, J=8Hz) ; 6.87(2H, d, J=8Hz) ; 7.15(2H, d, J=8Hz) ; 8.0~90(1H, br).
질량스펙트럼(m/e) : 413(M+)
[실시예 12]
t-부틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸) 페녹시메틸]-2,8-디메틸-4-옥소크로만-7-일옥시아세테이트
60mg의 수소화나트륨(미네랄 오일 내의 55% W/W 분산액으로서)을, 4ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 280mg의 5에서 설명된 바로 제조)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 140mg의 t-부틸 브로모아세테이트를 거기에 빙냉하면서 적가하고, 결과된 혼합물을 실온에서 30분 이상 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 넣고 벤젠으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의하여 벤젠 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피 혼합물로 용리시켜 정제하여 111mg의 표제 화합물을 산출시켰다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.46(9H, s) ; 1.54(3H, s) ; 2.09(3H, s) ; 2.71(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.06(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.11(1H, dD, J=9 및 14Hz) ; 3.44(1H, dD, J=4 및 14Hz) ; 4.17 및 4.24(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.73(2H, s) ; 4.7~4.85(1H, nd) ; 6.62(1H, d, J=9Hz) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 7.25(2H, d, J=9Hz) ; 7.69(1H, d, J=9Hz).
[실시예 13]
2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,8-디메틸-4-옥소크로만-7-일옥시아세트산
디옥산에 용해시킨 100mg의 t-부틸 12에서 설명된 바로 제조) 및 2ml의 4N 염화수소 용액의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 마지막 시기에, 용매를 반응 혼합물에서 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 결과된 잔류물로 세척하여 84mg의 표재 화합물을 엷은 오렌지색 분말로 수득하였으며, 연화점은 176~179℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤) δppm : 1.54(3H, s) ; 2.09(3H, s) ; 2.70(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.06(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.10(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.17 및 4.24(2H, AB-유형, J=11Hz) ; 4.75(1H, dD, J=4 및 9Hz) ; 4.84(2H, s) ; 5.0~6.60(1H, br., D2O 첨가시 소멸) ; 6.65(1H, d, J=9Hz) ; 6.93(2H, d, J=9Hz) ; 7.24(2H, d, J=9Hz) ; 7.69(1H, d, J=9Hz) ; 10.2~11.0(1H, br., D2O 첨가시 소멸).
질량 스펙트럼(m/e) : 485(M+)
[실시예 14]
에틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸) 페녹시메틸]-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실레이트
4.7g의 메틸 2-[4-(2-클로로-2-에톡시카르보닐에틸) 페녹시메틸]-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실레이트(제조예 45에서 설명된 바로 제조), 1g의 티오우레아, 10ml의 술폴란, 15ml의 아세트산 및 15ml의 3N 염산수를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여, 표제 화합물에 상응하는 조질의 6-카르복실산을 산출하였다. 이 산을 정체 없이 디옥산에 용해된 20ml의 에탄올 및 2ml의 염화수소 4N 용액으로써 제조예 43에 설명된 것과 유사한 절차를 따라 처리하여 2.7g의 표제 화합물을 엷은 황색의 유리상물질로 산출시켰다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.39(3H, t, J=7Hz) ; 1.56(3H, s) ; 2.75~3.05(1H, nd) ; 2.80(1H, d, J=16Hz) ; 3.10(1H, d, J=16Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.00 및 4.17(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.37(2H, q, J=7Hz) ; 4.4~4.6(1H, nd) ; 6.81(2H, d, J=9Hz) ; 7.00(1H, d, J=9Hz) ; 7.15(2H, d, J=9Hz) ; 8.16(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.4~9.3(1H, br.) ; 8.59(1H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 469(M+)
[실시예 15]
2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실산
530mg의 에틸 14에 설명된 바로 제조), 4ml의 아세트산 및 2ml의 3N 염산수의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 마지막 시기에, 용매를 반응 혼합물에서 감압하에 증발시켜 제거하였으며, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰으며 ; 그 다음 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 결과된 잔류물을 온수로 세척하여 342mg의 표제 화합물을 엷은 황색분말로서 산출하였으며, 연화점은 105~108℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.58(3H, s) ; 2.86(1H, d, J=17Hz) ; 2.9~3.55(2H, nd) ; 3.20(1H, d, J=17Hz) ; 4.17 및 4.26(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.71(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.86(2H, d, J=9Hz) ; 7.04(1H, d, J=9Hz) ; 7.23(2H, d, J=9Hz) ; 8.14(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.54(1H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 441(M+)
[실시예 16]
에틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸-2H-크로멘-6-카르복실레이트
2.7g의 에틸 14에 설명된 바로 제조), 0.33g의 수소화 붕소나트륨 및 40ml의 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물에 대응하는 4-히드록시 화합물을 제조하였다. 제조예 3에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여, 상기 히드록시 화합물을 정제함이 없이 0.1g의 p-톨루엔 술폰한 모노히드레이트, 30ml의 벤젠 및 5ml의 디옥산으로 처리하여 2.25g의 표제 화합물을 엷은 황색의 유리상 물질로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.33(3H, t, J=7Hz) ; 1.56(3H, s) ; 3.07(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.41(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.09(2H, s) ; 4.29(2H, q, J=7Hz) ; 4.71(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 5.86(1H, d, J=10Hz) ; 6.63(1H, d, J=10Hz) ; 6.7~6.95(1H, nd) ; 6.85(2H, d, J=9Hz) ; 7.19(2H, d, J=9Hz) ; 7.65~7.85(2H, nd).
질량 스펙트럼(m/e) : 453(M+)
[실시예 17]
에틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸크로만-6-카르복실레이트
2.1g의 에틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸) 페녹시메틸]-2-메틸-2
Figure kpo00063
-크로멘-6-카르복실레이트(실시예 16에서 설명된 바로 제조)를 20ml의 아세트산에 용해시키고 2g의 10% W/W 팔라듐-탄소의 존재에 대기압하 80℃에서 20시간 동안 수소화시켰다. 그 다음 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 벤젠 및 에틸아세테이트의 4:1 부피 혼합물로 용리시켜 정제하여 1.17g의 표제 화합물을 백색분말로 산출시켰다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.33(3H, t, J=7Hz) ; 1.46(3H, s) ; 1.9~2.3(2H, nd) ; 2.89(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.10(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.43(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.05(2H, s) ; 4.28(2H, q, J=7Hz) ; 4.74(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.81(1H, d, J=9Hz) ; 6.93(2H, d, J=9Hz) ; 7.23(2H, d, J=9Hz) ; 7.65~7.85(2H, nd).
질량 스펙트럼(m/e) : 455(M+)
[실시예 18]
2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시메틸]-2-메틸크로만-6-카르복실산
1.1g의 에틸 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸) 페녹시메틸]-2-메틸크로만-6-카르복실레이트(실시예 17에 설명된 바로 제조), 10ml의 아세트산 및 5ml의 3N 염산수를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15에 설명된 것과 유사한 절사를 반복하여 814mg의 표제 화합물을 무색 결정체로 수득하였으며 용융점은 223~225℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.38(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, m) ; 2.84(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.04(1H, dd, J=9 및 14Hz) ; 3.33(1H, dd, J=4 및 14Hz) ; 4.03(2H, s) ; 4.86(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 6.82(1H, d, J=8Ha) ; 6.93(2H, d, J=9Hz) ; 7.18(2H, d, J=9Hz) ; 7.6~7.85(2H, nd) ; 11.5~13.0(1H, br.).
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+)
[실시예 19]
5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염
메탄올에 용해시킨 수산화나트륨의 0.507N 용액 48.6ml를 50ml의 메탄올에 용해된 9.44g의 5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 1에 설명된 바로 제조)의 용액에 가하였다. 반응이 종결되면, 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 분말상 잔류물을 산출하였다. 이것을 디에틸 에테르 및 메탄올의 5:1 부피 혼합물로, 그 다음 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 9.53g의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였으며 용융점은 275~285℃(분해됨)이었다.
[실시예 20]
(1) 5-[4-(2-메틸-8-니트로크로만-2-일메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2,4-디온, 및
(2) 5-[4-(2-메틸-6-니트로크로만-2-일메톡시) 벤질]티아졸리딘-2,4-디온
0.5ml의 진한 황산 및 0.5ml의 진한 질산의 혼합물을 5ml의 니트로벤젠에 용해된 0.5g의 5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2,4-디온(실시예 1에 설명된 바로 제조)의 용액에 3~7℃에서 적가하였다.
적가를 완료한 즉시, 반응 혼합물을 물에 쏟아 넣었다. 조질의 생성물을 약 1:1 부피비의 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하였다. 그 다음 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 다음 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후에, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 진공에서 증류하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 벤젠 및 에틸 아세테이트의 7:1 부피 혼합물로 용리하여 점성 오일을 산출하였다. 이 오일을 아세니트릴 및 물의 3:2 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 리버스 페이즈(reverse phase) 크로마토그래피(RP-18) 하여서 첫째, 표제 화합물(1)이고 연화점이 43~49℃인 122mg의 무색 유리상 고형물을 수득하였으며, 그리고 그 다음으로 표제 화합물(2)이고 연화점이 52~58℃인 340mg의 무색 유리상 고형물을 수득하였다.
(1) 핵자기 공명 스펙트럼(270MHz, D6-아세톤)
1.49(3H, s) ; 2.0~2.08(2H, nd) ; 2.2~2.32(2H, m) ; 2.97(2H, br t, J=7Hz) ; 3.14(1H, dd, J=14 및 9Hz); 3.43(1H, dd, J=14 및 4Hz) ; 4.05 및 4.13(2H, AB-유형, J=9.8Hz) ; 4.77(1H, dd, J=9 및 4Hz) ; 6.94(2H, d, J=8.8Hz) ; 6.95~7.0(1H, nd) ; 7.22(1H, d, J=8.8Hz) ; 7.41(1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz) ; 7.62(1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 10.0~11.1(1H, br)
질량 스펙트럼(m/e) : 428(M+)
(2) 핵자기 공명스펙트럼(270MHz, D6-아세톤)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.0~2.08(2H, nd) ; 2.2~2.3(2H, m) ; 3.01(2H, br t, J=7Hz) ; 3.15(1H, dd, J=14 및 9Hz) ; 3.43(1H, dd, J=14 및 4.4Hz) ; 4.09 및 4.14(2H, AB-유형, J=9.8Hz) ; 4.78(1H, dd, J=9 및 4.4Hz) ; 6.93(1H, d, J=8.8Hz) ; 6.95(2H, d, J=8.8Hz) ; 7.23(2H, d, J=8.8Hz) ; 8.00(1H, dd, J=8.8 및 3Hz) ; 8.07(1H, d, J=3Hz) ; 10.3~10.9(1H, br)
질량 스펙트럼(m/e) : 428(M+)
[실시예 21]
5-[4-(6-아미노-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 52mg의 표제 화합물이 82mg의 5-[4-(2-메틸-6-니트로크로만-2-일메톡시) 벤질]티아졸리딘-2, 4-디온(실시예 20에 설명된 바로 제조)로 부터 110mg의 10% W/W 팔라듐-탄소 및 15ml의 메탄올을 사용하여 수소화시킴으로써 수득되었다. 화합물은 엷은 갈색분말이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(270MHz, CD3OD)δppm : 1.37(3H, s) ; 1.78~1.92 (1H, m) ; 2.0~2.15(1H, m) ; 2.67~2.77(2H, m) ; 3.05(1H, dd, J=9.2 및 14.3Hz) ; 3.37(1H, dd, J=4 및 14.3Hz) ; 3.89 및 3.95(2H, AB-유형, J=9.5Hz) ; 4.62(1H, ddMJ=4 및 9.2Hz) ; 6.48~6.55(3H, nd) ; 6.87(2H, d, J=8.8Hz) ; 7.16(2H, d, J=8.8Hz)
질량 스펙트럼(m/e) : 398(M+)
[제조예 1]
2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
2g의
Figure kpo00064
-히드록시아세토페논, 2.85g의 4-니트로페녹시 아세톤, 2g의 피롤리돈 및 280mg의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 10ml의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 물분리기를 장치한 기구에서 가열하였다. 마지막 시기에, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠 및 에틸 아세테이트의 30 : 1 부피 혼합물로 용리하여 2.5g의 표제 화합물을 황색오일상 물질로 산출시켰다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 2.76(1H, d, J=17Hz) ; 3.13(1H, d, J=17Hz) ; 4.12 및 4.25(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.85~7.15(2H, nd) ; 6.98(2H, d, J=10Hz) ; 7.50(1H, dt, J=2 및 8Hz) ; 7.91(1H, dd, J=2 및 7Hz) ; 8.20(2H, d, J=10Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 313(M+)
[제조예 2]
4-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸) 크로만
120mg의 수소화붕소 나트륨을 서서히 얼음 배스에 있는 1g의 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 1에서 제조), 10ml의 메탄올 및 10ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 가하였다. 결과된 반응 혼합물을 30분 동안 얼음 배스에서 교반시킨 후, 실온에서 30분 동안 더 교반시켰다. 마지막 시기에, 묽은 염산수를 반응 혼합물에 가하여 산성화시킨 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 유기 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 벤젠 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 부피 혼합물로 용리시켜 710mg의 표제화합물을 엷은 황색 오일상 물질로 산출시켰다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm :
1.57(3H, s) ; 1.85~2.3(1H, m) ; 2.53(1H, dd, J=6 및 14Hz) ; 3.99 및 4.08(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 4.75~5.1(1H, m) ; 6.75~7.55(4H, m) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 8.20(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 315(M+)
[제조예 3]
2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘
1g의 4-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸) 크로멘(제조예 2에 설명된 바로 제조), 70mg의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 및 10ml의 벤젠의 혼합물을 환류하에 45분 동안 가열하였다. 마지막 시기에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 그 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후에, 무수황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피하고 핵산 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 반응 혼합물로 용리시켜 800mg의 표제화합물을 엷은 황색 오일상 물질로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.59(3H, s) ; 4.12(2H, S) ; 5.67(1H, d, J=10Hz) ; 6.52(1H, d, J=10Hz) ; 6.7~7.1(3H, m) ; 6.95(2H d, J=9Hz) ; 7.18(1H, dd, J=2 및 7Hz) ; 8.18(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 297(M+)
[제조예 4]
2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸크로만
780mg의 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-
Figure kpo00065
-크로멘(제조예 3에 설명된 바로 제조)을 20ml이 메탄올에 용해시키고, 160mg의 10% W/W 팔라듐-탄소를 용액에 가하였다. 그 다음 용액을 실온에서 약 1기압의 수소 압력으로 약 10시간 동안 수소화 시켰다. 마지막 시기에 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 핵산 및 에틸 아세테이트의 2 : 1 부피 혼합물로 용리하여 500mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일상 물질로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.44(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, m) : 2.77(2H, t, J=7Hz) ; 3.38(2H, br s, D2O 첨가시 소멸) ; 3.83 및 3.93(2H, AB 유형, J=9Hz) ; 6.55~7.3(8H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 269(M+)
[제조예 5]
에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
0.7ml의 진한 염산수를 빙냉하면서 5ml의 아세톤에 용해된 500mg의 2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸크로만(제조예 4에 설명된 바로 제조)의 용액에 적가한 다음, 2ml의 물에 용해된 170mg의 아질산 나트륨의 용액을 결과된 혼합물에 적가하였다. 적가가 완료되면, 2ml의 에틸아크릴레이트를 가하고 반응 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 그 다음 10mg의 산화 제 1 구리를 서서히 가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다.
마지막시기에, 아세톤을 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 추출액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 다음 용액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 핵산 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 부피 혼합물로 용리하여 350mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일상 물질로 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.44(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, m) ; 2.77(2H, t, J=7Hz) ; 3.06(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.32(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.88 및 3.97(2H, AB 유형, J=9Hz) ; 4.17(2H, q, J=7Hz) ; 4.36(1H, t, J=7Hz) ; 6.7~7.3(8H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 388(M+)
[제조예 6]
2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-4-옥소크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.15g의 표제 화합물이 1.46g의 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 1에 설명돈 바로 제조), 300mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 3ml의 메탄올 및 20ml의 벤젠으로 부터 수소화에 의하여 수득되었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.69(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.13(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.4(2H, br s, D2O 첨가시 소멸) ; 3.92 및 4.04(2H, AB유형, J=10Hz) ; 6.5~7.1(6H, m) ; 7.46(1H, dt, J=2 및 7.5Hz) ; 7.88(1H, dd, J=2 및 9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 283(M+)
[제조예 7]
에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 910mg의 표제 화합물이 1.15g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-4-옥소크로만(제조예 6에 설명된 바로 제조), 360mg의 아질산 나트륨, 1.2ml의 진한 염산수, 4.1ml의 에틸 아크릴레이트, 60mg의 산화 제 1 구리, 10ml의 아세톤 및 0.5ml의 물로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.52(3H, s) ; 2.72(1H, d, J=16.5Hz) ; 2.9~3.45(2H, m) ; 3.12(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.96 및 4.11(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 4.17(2H, q, J=7Hz) ; 4.25(1H, t, J=7Hz) ; 6.75~7.3(6H, m) ; 7.35~7.6(1H, m) ; 7.8~8.0(1H, m) ;
질량 스펙트럼(m/e) : 402(M+)
[제조예 8]
6-플루오로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
제조예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 6.28g의 표제 화합물이 5g의 5-플루오로-2-히드록시아세토페논, 6.22g의 4-니트로페녹시아세톤, 4.5g의 피롤리돈, 1.3g의 p-톨루엔술폰산모노히드레이트 및 70ml의 톨루엔으로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 결정체이며 용융점은 132~134℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 2.76(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.14(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.10 및 4.26(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.85~7.1(1H, nd) ; 6.97(2H, d, J=9Hz) ; 7.1~7.4(1H, m) ; 7.57(1H, dd, J=3 및 8Hz) ; 8.23(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 331(M+)
[제조예 9]
6-플루오로-4-히드록시-2-메틸-(4-니트로페녹시메틸)크로만
제조예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 2.8g의 표제화합물이 3g의 6-플루오로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 8에 설명된 바로 제조), 0.84g의 수소화 붕소 나트륨, 30ml의 메탄올 및 10ml의 테트라히드로푸란으로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.56(3H, s) ; 1.97(1H, dd, J=8 및 13Hz) ; 2.54(1H, dd, J=6 및 13Hz) ; 3.97 및 4.07(2H, AB 유형, J=9Hz) ; 4.75~5.05(1H, m) ; 6.65~7.1(2H, nd) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 7.16(1H, dd, J=2 및 8Hz) ; 8.21(2H, d, J=9.Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 333(M+)
[실시예 10]
6-플루오로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘
제조예 3에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 2.3g의 표제 화합물이 2.7g의 6-플루오로-4-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸) 크로만(제조예 9에 설명된 바로 제조), 170mg의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 및 30ml의 벤젠으로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 결정체의 형태로 수득되었으며, 용융점은 95~98℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 4.11(2H, s) ; 5.74(1H, d, J=10Hz) ; 6.45(1H, d, J=10Hz) ; 6.55~7.05(3H, m) ; 6.95(2H, d, J=9Hz) ; 8.20(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 315(M+)
[제조예 11]
2-(4-아미노페녹시 메틸)-6-플루오로-2-메틸크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.44g의 표제 화합물이 2.2g의 6-플루오로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘(제조예 10에 설명된 바로 제조), 450mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 15ml의 메탄올 및 5ml의 테트라히드로푸란으로 부터 수소화에 의해 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.42(3H, s) ; 1.65~2.3(2H, m) ; 2.76(2H, t, J=7Hz) ; 3.15~3.7(2H, br, D2O 첨가시 소멸) ; 3.83 및 3.91(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.55~6.9(7H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 287(M+)
[제조예 12]
에틸 2-클로로-3-[4-(6-플루오로-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.9g의 표제 화합물이 2g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-6-플루오로-2-메틸 크로만(제조예 11에 설명된 바로 제조), 630mg의 아질산 나트륨, 2ml의 진한 염산수, 7.5ml의 에틸 아크릴레이트, 100mg의 산화제일구리, 20ml의 아세톤 및 2ml의 물로 부터 수득되었다.
화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm :
1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.42(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, m) ; 2.76(2H, t, J=7Hz) ; 3.07(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.31(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.89 및 3.96(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 4.18(2H, q, J=7Hz) ; 4.37(1H, t, J=7Hz) ; 6.7~6.95(5H, nd) ; 7.15(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 406(M+)
[제조예 13]
2-(4-아미노페녹시메틸)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 570mg의 표제 화합물을 0.9g의 6-플루오로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 8에 설명된 바로 제조), 180mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 10ml의 메탄올 및 10ml의 벤젠으로 부터 수소화에 의해 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.71(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.11(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.29(2H, br.s, D2O 첨가시 소멸) ; 3.90 및 4.06(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.55~6.8(4H, m) ; 6.92(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 7.05~7.35(1H, m) ; 7.54(1H, dd, J=3 및 8Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 301(M+)
[제조예 14]
에틸 2-클로로-3-[4-(6-플루오로-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 610mg의 표제 화합물이 800mg의 2-(4-아미노페녹시메틸)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소크로만(제조예 13에 설명된 바로 제조), 240mg의 아질산 나트륨, 1ml의 진한 염산수, 2.8ml의 에틸 아크릴레이트, 40mg의 산화제 1 구리, 10ml의 아세톤 및 1ml의 물로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.24(3H, t, J=7Hz) ; 1.52(3H, s) ; 2.74(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.08(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.12(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.31(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.97 및 4.14(2H, AB 유형, J=9Hz) ; 4.18(2H, q, J=7Hz) ; 4.37(1H, t, J=7Hz) ; 6.82(2H, d, J=9Hz) ; 6.93(1H, dd, J=4 및 9Hz) ; 7.05~7.35(1H, nd) ; 7.16(2H, d, J=9.Hz) ; 7.57(1H, dd, J=3 및 8Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 420(M+)
[제조예 15]
7-벤질옥시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
제조예 1에 설명된 것과 유사한 방식을 따라서, 13.5g의 표제화합물이 11g의 4-벤질옥시-2-히드록시-3-메틸아세토페논, 14g의 4-니트로페녹시아세톤, 6.1g의 피롤리돈, 2g의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 및 150ml의 벤젠으로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 2.11(3H, s) ; 2.70(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.06(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.13 및 4.23(2H, AB유형, J=10Hz) ; 5.15(2H, s) ; 6.6(1H, d, J=9Hz) ; 6.98(2H, d, J=9Hz) ; 7.42(5H, s) ; 7.78(1H, d, J=9Hz) ; 8.18(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 433(M+)
[제조예 16]
7-히드록시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
13.5g의 7-벤질옥시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 15에 설명된 바로제조), 40ml의 진한 염산수 및 80ml의 아세트산을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 마지막 시기에, 반응 혼합물을 물에 쏟아 넣고 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 용액을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류제거하였다. 시클로헥산을 잔류물에 가하여 결정화시켰다. 9.55g의 표제 화합물의 엷은 적색 분말상 물질로 수득되었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.57(3H, s) ; 2.03(3H, s) ; 2.70(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.05(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.41(2H, s) ; 6.60(1H, d, J=8Hz) ; 7.22(2H, d, J=9Hz) ; 7.57(1H, d, J=8Hz) ; 8.23(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 343(M+)
[제조예 17]
7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
3.3g의 아세트산 무수물을 9.3g의 7-히드록시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 16에 설명된 바로 제조), 50ml의 피리딘 및 50ml의 벤젠의 혼합물에 가하고 하룻밤 동안 세워 두었다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 쏟아 넣고 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 추출액은 5% W/V 염산수 및 그 다음 물로 세척한 후에, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 부피 혼합물로 용리시켜 9.7g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일상 물질로 수득하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.58(3H, s) ; 2.00(3H, s) ; 2.32(3H, s) ; 2.73(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.10(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.14 및 4.25(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.73(1H, d, J=9Hz) ; 6.97(2H, d, J=9Hz) ; 7.78(1H, d, J=9Hz) ; 8.20(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 385(M+)
[제조예 18]
7-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 8-디메틸-4-옥소크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.31g의 표제 화합물이 2.3g의 7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 17에 설명된 바로 제조), 500mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 10ml의 메탄올 및 10ml의 벤젠으로 부터 수득되었다. 화합물은 엷은 적색 오일상 물질이었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.02(3H, s) ; 2.31(3H, s) ; 2.68(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.10(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.2~3.9(2H, br) ; 3.94 및 4.06(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.5~6.9(5H, m) ; 7.79(1H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 355(M+)
[제조예 19]
2-(4-아미노페녹시메틸)-7-히드록시-2, 8-디메틸-4-옥소크로만
제조예 18에 설명된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서, 490mg의 표제 화합물이 7-아세톡시 화합물을 함유하는 분류분 후에 용리된 분류분으로 부터 엷은 적색 오일상 물질로서 수득되었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.07(3H, s) ; 2.66(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.05(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.6~4.6(2H, br) ; 3.94 및 4.04(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.44(1H, d, J=8Hz) ; 6.5~6.85(4H, m) ; 7.66(1H, d, J=8Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 313(M+)
[제조예 20]
에틸 2-클로로-3-[4-(7-히드록시-2, 8-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 380mg의 표제 화합물이 7-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 8-디메틸-4-옥소크로만 및 2-(4-아민노페녹시메틸)-7-히드록시-2, 8-디메틸-4-옥소크로만의 혼합물 1.8g(제조예 18에 설명된 절차에 의하여 약 5 : 2의 비로 조질의 혼합물로서 수득 가능), 450mg의 아질산 나트륨, 1.8ml의 진한 염산수, 5.4ml의 에틸 아크릴레이트, 15ml의 아세톤, 100mg의 산화 제 1 구리 및 1ml의 물로부터 수득되었다. 이 화합물은 엷은 황색 오일상 물질이었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm :
1.23(3H, t, J-7Hz) ; 1.54(3H, s) ; 2.08(3H, s) ; 2.69(1H, d, J=16.5Hz) ; 2.95~3.2(1H, nd) ; 3.07(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.32(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 4.02 및 4.11(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 4.20(2H, q, J=7Hz) ; 4.38(1H, t, J=7Hz) ; 6.52(1H, d, J=9Hz) ; 6.63(1H, br.s) ; 6.85(2H, d, J=9Hz) ; 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 7.71(1H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 432(M+)
[제조예 21]
6-아세틸-7-히드록시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
2.1g의 7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 17에 설명된 바로 제조) 및 10ml의 보론 트리플루오라이드-아세트산 복합물(40%)의 혼합물을 교반하면서 8시간 동안 110℃에서 가열하였다. 마지막 시기에, 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 넣고 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 1.2g의 표제 화합물을 엷은 황색 결정체의 형태로 수득하였으며 용융점은 215~220℃(분해됨)이었다.
핵자기공명 스펙트럼(D6-디메틸 술폭사이드)δppm : 1.52(3H, s) ; 1.96(3H, s) ; 2.68(3H, s) ; 2.87(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.15(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.41(2H, br.s) ; 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 8.19(2H, d, J=9Hz) ; 8.26(1H, s) ; 13.26(1H, br.s).
질량 스펙트럼(m/e) : 385(M+)
[제조예 22]
7-아세톡시-6-아세틸-2, 8-디메틸-2(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
제조예 17에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 810mg의 표제 화합물이 1g의 6-아세틸-7-히드록시2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 21에 설명된 바로 제조), 0.32g의 아세트산무수물 및 5ml의 피리딘으로 부터 수득되었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.61(3H, s) ; 2.04(3H, s) ; 2.37(3H, s) ; 2.55(3H, s) ; 2.79(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.16(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.15 및 4.27(2H, AB 유형, J=10Hz) ; 6.97(2H, d, J=9Hz) ; 8.22(2H, d, J=9Hz) ; 8.32(2H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+)
[제조예 23]
에틸 3-[4-(6-아세틸-7-히드록시-2, 8-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 0.8g의 7-아세톡시-6-아세틸-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 22에 설명된 바로 제조)를 0.2g의 10% W/W 팔라듐-탄소, 8ml의 메탄올 및 1ml의 벤젠을 사용함으로써 수소화시켰다. 그 다음 생성물을 135ml의 아질산 나트륨, 0.6ml의 진한 염산수, 1.6ml의 에틸 아크릴레이트, 30mg의 산화 제 1 구리, 6ml의 아세톤 및 0.5ml의 물과 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 반응시켜 그의 7-아세톤시 화합물과 약 1 : 1의 비율의 혼가물로 산출하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 벤젠 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 부피혼합물로 용리시켜 표제 화합물을 엷은 황색 오일상 물질로 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.55(3H, s) ; 2.07(3H, s) ; 2.6~3.2(3H, nd) ; 2.61(3H, s) ; 3.30(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.9~4.2(2H, nd) ; 4.17(2H, q, J=7Hz) ; 4.36(1H, t, J=7Hz) ; 6.82(2H, d, J=9Hz) ; 7.15(2H, d, J=9Hz) ; 8.32(1H, s) ; 13.24(1H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 474(M+)
[제조예 24]
2, 5, 7-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
10g의 2-히드록시-4, 6-디메틸아세토페논, 12g의 4-니트로페녹시아세톤, 6ml의 피롤리돈, 3g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 200ml의 벤젠을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 엷은 황색을 내는 6.36g의 표제 화합물을 산출하였으며 용융점은 86~88.5℃이었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.52(3H, s) ; 2.26(3H, s) ; 2.59(3H, s) ; 2.68(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.07(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.07 및 4.19(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.63(2H, s) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 8.18(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+)
[제조예 25]
2, 5, 7-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘
3g의 2, 5, 7-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 24에 설명된 바로 제조), 1g의 수소화 붕소나트륨, 10ml의 메탄올 및 20ml의 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 대응하는 4-히드록시 화합물을 산출하였다. 이것을 정제없이 제조예 3에 설명된 것과 유사한 절차에 따라서 30mg의 p-톨루엔술폰산모노히드레이트 및 30ml의 벤젠을 가함으로써 탈수시켜 엷은 호아색을 내는 2.2g의 표제화합물을 산출하였으며 용융점이 116~117.5℃이었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.55(3H, s) ; 2.21(3H, s) ; 2.25(3H, s) ; 4.08(2H, s) ; 5.63(1H, d, J=10Hz) ; 6.47(1H, Br.s) ; 6.55(1H, br.s) ; 6.67(1H, d, J=10Hz) ; 6.95(2H, d, J=9Hz) ; 8.17(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 325(M+)
[제조예 26]
2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 7-트리메틸크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 2.1g의 2, 5, 7-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸-2H-크로멘(제조예 25에 설명된 바로 제조)를 대기압에서 200mg의 10% 팔라듐-탄소, 20ml의 메탄올 및 50ml의 벤젠을 사용하여 수소화시켜 1.44g의 표제 화합물을 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(D6-아세톤)δppm : 1.37(3H, s) ; 1.75~2.2(2H, m), 2.15(2H, s) ; 2.17(3H, s) ; 2.4~3.05(2H, br) ; 2.62(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.80 및 3.94(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.4~7.0(6H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 297(M+)
[제조예 27]
에틸 2-클로로-3-[4-(2, 5, 7-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
2.0g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 7-트리메틸크로만(제조예 26에 설명된 바로 제조), 2ml의 진한 염산수, 560mg의 아질산나트륨, 15ml의 아세톤, 3.5ml의 에틸 아크릴레이트, 90mg의 산화제 1 구리 및 2ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 1.53g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출시켰다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.22(3H, t, J=7Hz) ; 1.41(3H, s) ; 1.75~2.3(2H, nd) ; 2.17(3H, s) ; 2.23(3H, s) ; 2.59(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.07(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.30(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.86 및 3.95(2H, AB-유형, J=9H) ; 4.17(2H, q, J-7Hz) ; 4.36(1H, t, J=7Hz) ; 6.55(1H, br.s) ; 6.57(1H, br.s) ; 6.85(2H, d, J=9Hz) ; 7.14(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 416(M+)
[제조예 28]
2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 7-트리메틸-4-옥소크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 2.0g의 2, 5, 7-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 24에 설명된 바로 제조)을 대기압에서 400mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 5ml의 메탄올 및 15ml의 벤젠을 사용하여 수소화시켜서 1.5g의 표제 화합물을 엷은 황색오일로서 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.47(3H, s) ; 2.26(3H, s) ; 2.60(3H, s) ; 2.63(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.07(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.40(2H, br.s) ; 3.90 및 4.01(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.5~6.9(6H, m)
질량 스펙트럼(m/e) :311(M+)
[제조예 29]
에틸 2-클로로-3-[4-(2, 5, 7-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
1.8g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 7-트리메틸-4-옥소크로만(제조예 28에 설명된 바로 제조), 2ml의 진한 염산수, 520mg의 아질산 나트륨, 6ml의 에틸 아크릴레이트, 83mg의 산화제 1 구리, 20ml의 아세톤 및 1ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 1.52g의 표제화합물을 엷은 황색오일로 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.25(3H, t, J=7Hz) ; 1.51(3H, s) ; 2.29(3H, s) ; 2.62(3H, s) ; 2.69(2H, d, J=16Hz) ; 3.08(1H, d, J=16Hz) ; 3.09(1H, dd, J=15 및 7Hz) ; 3.32(1h, dd, J=15 및 7Hz) ; 3.96 및 4.08(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 4.20(2H, q, J-7Hz) ; 4.38(1H, t, J=7Hz) ; 6.65(2H, br.s) ; 6.86(2H, d, J=9Hz) ; 7.17(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 430(M+)
[제조예 30]
2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
제조예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.44g의 2-히드록시-3, 4, 5, 6-테트라메틸아세토페논, 1.46g의 4-니트로페녹시아세톤, 1.3ml의 피롤리돈 및 15ml의 메탄올의 혼합물을 환류하에 4.5시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각시킨 후, 3N 염산수를 가하여 산성화시키고 그 다음으로 메탄올을 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 벤젠으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조하고 감압하에 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 시리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠 및 에틸 아세테이트의 50 : 1 부피 혼합물로 용리하여 1.83g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.54(3H, s) ; 2.12(3H, s) ; 2.18(3H, s) ; 2.24(3H, s) ; 2.60(3H, s) ; 2.71(2H, d, J=16Hz) ; 3.05(1H, d, J=16Hz) ; 4.13 및 4.20(2H, AB-유형, J=11Hz) ; 6.98(2H, d, J=9Hz) ; 8.20(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 369(M+)
[제조예 31]
2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘
1g의 2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 30에 설명된 바로 제조), 300mg의 수소화붕소나트륨, 5ml의 메탄올 및 10ml의 테트라히드로푸란을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 25에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 대응하는 4-히드록시 화합물을 산출하였다. 그 다음 이것을 20mg의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 20ml의 벤젠을 사용하여 탈수시켜서 800mg의 표제 화합물을 결정체로서 산출하였으며 용융점은 142~145℃이었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 2.07(3H, s) ; 2.17(6H, s) ; 2.23(3H, s) ; 4.03 및 4.13(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 5.66(1H, d, J=10Hz) ; 6.79(1H, d, J=10Hz) ; 6.94(2H, d, J=9Hz) ; 8.17(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 353(M+)
[제조예 32]
2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 760mg의 2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘(제조예 31에 설명된 바로 제조)를 100mg의 10% W/W 팔라듐-탄소, 20ml의 메탄올 및 70ml의 벤젠을 사용하여 대기압에서 수소화시켜 520mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.41(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, nd) ; 2.14(6H, s) ; 2.17(3H, s) ; 2.20(3H, s) ; 2.66(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.12(2H, br.s) ; 3.78 및 3.94(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.55~6.9(4H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 325(M+)
[제조예 33]
에틸 2-클로로-3-[4-(2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
734mg의 2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 5, 6, 7, 8-펜타메틸크로만(제조예 32에서 설명된 바로 제조), 1ml의 진한 염산수, 190mg의 아질산 나트륨, 1.2ml의 에틸 아크릴레이트, 70mg의 산화 제 1 구리, 10ml의 아세톤 및 2ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 390mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.42(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, nd) ; 2.14(6H, s) ; 2.17(3H, s) ; 2.19(3H, s) ; 2.66(2H, br.t, J=7Hz) ; 3.06(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.31(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.86 및 3.97(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 4.17(2H, q, J-7Hz) ; 4.36(1H, t, J=7Hz) ; 6.85(2H, d, J=9Hz) ; 7.13(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 444(M+)
[제조예 34]
7-클로로-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
2g의 4-클로로-2, 5-디히드록시아세토페논, 2g의 4-니트로페녹시아세톤, 1.2ml의 피롤리딘, 0.6g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 30ml의 벤젠을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 2.86g의 표제 화합물을 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.53(3H, s) ; 2.75(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.12(1H, d, J=16.5Hz) ; 4.08 및 4.23(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 5.8~6.5(1H, br) ; 6.96(2H, d, J=9Hz) ; 6.99(1H, s) ; 7.51(1H, s) ; 8.18(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 363(M+)
[제조예 35]
6-아세톡시-7-클로로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만
550mg의 7-클로로-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 34에 설명된 바로 제조), 1ml의 아세트산 무수물 및 10ml의 피리딘을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 17에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 580mg의 표제 화합물을 엷은 황색 유리상 물질로 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.56(3H, s) ; 2.32(3H, s) ; 2.75(1H, d, J=17Hz) ; 3.12(1H, d, J=17Hz) ; 4.08 및 4.24(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 6.95(2H, d, J=9Hz) ; 7.08(1H, s) ; 7.65(1H, s) ; 8.21(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 405(M+)
[제조예 36]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-클로로-2-메틸-4-옥소크로만
1g의 아연 분말을 조금씩 15ml의 아세트산에 용해된 740mg의 6-아세톡시-7-클로로-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 35에 설명된 바로 제조)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨후에, 빙냉하면서 중탄산나트륨 포화 수용액에 쏟아 넣고, 그 다음 혼합물을 벤젠으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피를 하고, 벤젠 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물로 용리시켜 280mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H, s) ; 2.32(3H, s) ; 2.70(1H, d, J=16Hz) ; 3.10(1H, d, J=16Hz) ; 3.1~3.9(2H, br) ; 3.90 및 4.05(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.5~6.8(4H, m) ; 7.09(1H, s) ; 7.64(1H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 375(M+)
[제조예 37]
에틸
1.44g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-클로로-2-메틸-4-옥소크로만(제조예 36에 설명된 바로 제조), 1.8ml의 진한 염산수, 330mg의 아질산나트륨, 18ml의 아세톤, 3.7ml의 에틸 아크릴레이트, 330mg의 산화제 1 구리 및 3ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 600mg의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.24(3H, t, J=7Hz) ; 1.53(3H, s) ; 2.32(3H, s) ; 2.73(1H, d, J=16Hz) ; 3.07(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.12(1H, d, J=16Hz) ; 3.31(1H, dd, J=14 및 7Hz) ; 3.97 및 4.11(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.18(2H, q, J=7Hz) ; 4.36(1H, t, J=7Hz) ; 6.82(2H, d, J=9Hz) ; 7.08(1H, s) ; 7.14(2H, d, J=9Hz) ; 7.64(1H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 494(M+)
[제조예 38]
7-아세톡시-4-히드록시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만
5g의 7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만(제조예 17에 설명된 바로 제조), 980mg의 수소화붕소나트륨 및 20ml의 메탄올을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 2.77g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.57(3H, s) ; 1.9~2.25(1H, nd) ; 1.95(3H, s) ; 2.29(3H, s) ; 2.47(1H, dd, J=6 및 14H) ; 3.98 및 4.07(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 4.18(1H, br, s) ; 4.7~5.0(1H, m) ; 6.66(1H, d, J=9Hz) ; 6.96(2H, d, J=10Hz) ; 7.26(1H, d, J=9Hz) ; 8.18(2H, d, J=10Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 387(M+)
[제조예 39]
7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘
4.1g의 7-아세톡시-4-히드록시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸) 크로만 (제조예 38에 설명된 바로 제조), 220mg의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 50ml의 벤젠을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 3에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 2.66g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.58(3H, s) ; 1.91(3H, s) ; 2.27(3H, s) ; 4.10(2H, s) ; 5.63(1H, d, J=10Hz) ; 6.47(1H, d, J=10Hz) ; 6.58(1H, d, J=7Hz), 6.86(1H, d, J=7Hz) ; 6.93(2H, d, J=9Hz) ; 8.18(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 369(M+)
[제조예 40]
7-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 8-디메틸크로만
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 1.6g의 7-아세톡시-2, 8-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘(제조예 39에 설명된 바로 제조)를 0.2g의 10% W/W 팔라듐-탄소 및 15ml의 메탄올을 사용하여 수소화시켜 1.35g의 표제 화합물을 엷은 갈색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.43(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, nd) ; 1.97(3H, s) ; 2.29(3H, s) ; 2.74(2H, br, t, J=7Hz) ; 3.1~3.7(2H, br) ; 3.83 및 3.93(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 6.45~7.0(6H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+)
[제조예 41]
에틸 3-[4-(7-아세톡시-2, 8-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
1.3g의 7-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2, 8-디메틸크로만(제조예 40에 설명된 바로 제조), 340mg의 아질산나트륨, 1.3ml의 진한 염산수, 4ml의 에틸 아크릴레이트, 60mg의 산화 제 1 구리, 10ml의 아세톤 및 0.5ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 1.0g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.23(3H, t, J=7Hz) ; 1.44(3H, s) ; 1.7~2.3(2H, nd) ; 1.96(3H, s) ; 2.28(3H, s) ; 2.74(2H, br, t, J=7Hz) ; 3.06(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.31(1H, dd, J=7 및 14Hz) ; 3.88 및 3.98(2H, AB-유형, J=9Hz) ; 4.17(2H, q, J=7Hz) ; 4.25~4.5(1H, nd) ; 6.53(2H, d, J=8Hz) ; 6.86(2H, d, J=9Hz) ; 6.90(1H, d, J=8Hz) ; 7.15(2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 460(M+)
[제조예 42]
2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만-6-카르복실산
10g의 3-아세톡시-4-히드록시벤조산, 13g의 4-니트로페녹시아세톤, 7.9g의 피롤리딘, 2.6g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 150ml의 벤젠을 반응시키는 것을 제외하고는 제조에 1에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 17.6g의 표제 화합물을 엷은 갈색 결정체로서 산출하였으며, 용융점은 227~235℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-디메틸술폭사이드)δppm : 1.51(3H, s) ; 2.95(1H, d, J=17Hz) ; 3.21(1H, d, J=17Hz) ; 4.39(2H, s) ; 7.09(1H, d, J=9Hz) ; 7.13(2H, d, J=9Hz) ; 8.07(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.21(2H, d, J=9Hz) ; 8.36(2H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 357(M+)
[제조예 43]
메틸 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만-6-카르복실레이트
디옥산에 용해시킨 22g의 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만-6-카르복실산(제조예 42에 설명된 바로 제조), 100ml의 메탄올 및 200ml의 4N 염산 용액의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 세워두었다. 마지막 시기에, 용매를 감압하에 증발시켜 반응 혼합물로부터 압착시켰다. 잔류물을 그 다음으로 벤젠에 용해시키고, 결과된 용액을 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고 벤젠 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 부피 혼합물로 용리시켜 16.1g의 표제 화합물을 산출하였으며, 용융점은 144~145℃이었다.
핵자기 공명 스펙트럼(D6-아세톤)ppm : 1.60(3H, s) ; 2.91(2H, d, J=16.5Hz) ; 3.25(1H, d, J=16.5Hz) ; 3.87(3H, s) ; 4.40 및 4.50(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 7.07(1H, d, J=9Hz) ; 7.16(2H, d, J=9Hz) ; 8.11(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.21(2H, d, J=9Hz) ; 8.48(1H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 371(M+)
[제조예 44]
메틸 2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실레이트
제조예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 따라서, 10g의 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-4-옥소크로만-6-카르복실레이트(제조예 43에 설명된 바로 제조)를 2g의 10% W/W 팔라듐-탄소, 100ml의 메탄올 및 200ml의 벤젠을 사용하여 수소화시켜서 7.3g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.52(3H, s) ; 2.75(1H, d, J=17Hz) ; 3.16(1H, d, J=17Hz) ; 3.42(2H, br.s) ; 3.91(3H, s) ; 3.93 및 4.09(2H, AB-유형, J=10Hz) ; 6.5~6.8(4H, m) ; 6.99(1H, d, J=9Hz) ; 8.15(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.60(1H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+)
[제조예 45]
메틸 2-[4-(2-클로로-2-에톡시카르보닐에틸)페녹시메틸]-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실레이트
7.2g의메틸 2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실레이트(제조예 44에 설명된 바로 제조), 1.9g의 아질산나트륨, 7.2ml의 진한 염산수, 22.5ml의 에틸아크릴레이트, 0.3g의 산화 제 1 구리, 70ml의 아세톤 및 5ml의 물을 반응시키는 것을 제외하고는 제조예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 반복하여 7.2g의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 산출하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm : 126(3H, t, J=7Hz) ; 1.54(3H, s), 2.77(1H, d, J=16Hz) ; 2.9~3.45(2H, nd) ; 3.15(1H, d, J=16Hz) ; 3.90(3H, s) ; 3.9~4.2(2H, nd) ; 4.17(2H, q, J=7Hz) ; 4.36(1H, t, J=6Hz) ; 6.79(2H, d, J=8Hz) ; 7.00(1H, d, J=9Hz) ; 7.14(2H, d, J=8Hz) ; 8.15(1H, dd, J=2 및 9Hz) ; 8.6(1H, d, J=2Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 460(M+)
[시험예]
생물학적 활성
과혈당중에 대한 효과
사용된 시험 동물은 생후 약 4개월인 유전적 당뇨중의 KK스테레인 숫컷 생쥐이었다. 각 시험에 대하여 3(시험 화합물) 또는 5(대조군)의 군으로 동물을 사용하였다.
시험 화합물(화합물 제1~3번, 실시예 1에 설명된 바로 제조된 화합물)을 카르복시메틸셀룰로오즈의 0.5%W/V 수용액에 현탁시키고 50mg/kg 체중의 투여량으로 투여하였다. 시험 화합물이 없는 것을 제외하고는 유사하게 대조군을 처치하였다. 동물을 투여후 수일 동안 관측하였다.
시험 화합물이 투여된 동물의 혈중 글루코오즈 농도가 대조군에 비해 대략 40~50% 감소된 것이 발견되었다. 더구나, 효과는 최고로 48시간 동안 지속되었으며 혈중 지지 농도의 감소가 수반되었다.
독성시험
실험동물로서 ddv계 숫컷 생쥐를 사용했다. 실험에는 1군 3마리를 사용했다. 피험 화합물(실시예 1의 화합물)은 각 동물에 경구로 300mg/kg이 1회 투여되었다. 동물은 투여후 1주간 관찰되었다. 그리고 이기간중, 피험 화합물에 기인한 이상은 볼 수 없었다. 각, 동물에 대한 실질 투여량의 관점으로부터 사망율 0은 본 발명의 화합물의 독성이 매우 낮다는 것을 나타낸다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure kpo00066
    상기 식에서, R1은 수소원자, C1~C25알킬기, 아르알킬기, C3~C10시클로알킬기이거나 또는 1종 이상의 C1~C6알킬 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기를 표시하며 ; R2, R4및 R5는 각각 다음을 나타내고 : 수소원자 ; C1~C25알킬기 ; 1종 이상의 치환체(a)를 갖는 치환된 C1~C25알킬기 ; 아르알킬기 ; C3~C10시클로알킬기 ; 아릴기 ; 할로겐 원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환된(b)에서 선택된 보호된 히드록시기 ; C1~C7알카노일기 ; 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2~C7알카노일기 ; 아릴카르보닐기 ; 시클로알킬 부위가 C3~C10인 시클로알킬카르보닐기 ; 시클로알킬 부위가 C3~C10이고 1종 이상의 C1~C6알킬 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2~C7알콕시카르보닐기 ; 아릴옥시카르보닐기 ; 아르알킬옥시카르보닐기 ; 니트로기 ; 하기 일반식(II)의 기 ;
    Figure kpo00067
    식중 R7및 R8은 각각 수소원자, C1-C6알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기, 아릴기, C1-C7알카노일기, 아르알카노일기, 아릴카르보닐기 및 C2-C7알콕시카르보닐기를 표시하거나 또는 R7및 R8은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소원자이고 0∼3은 선택된 부가적인 질소, 산소 및 황 헤테로 원자임 ; 및 하기 일반식(III)의 기 :
    Figure kpo00068
    식중 R7'및 R8'는 각각 수소원자, C1-C6알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기 및 아릴기로 표시하거나 또는 R7'및 R8'은 이들에 부착된 질소원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 질소-함유 복소환 식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소원자이고, 0∼3은 질소, 산소 및 황 헤테로 원자임 ; R3는 수소원자, C1∼C25알킬기, 1종 이상의 치환체(a)를 갖는 치환된 C1∼C25알킬기, 아르알킬기, C3∼C10시클로알킬기, 1종 이상의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 치환된 C3∼C10시클로알킬, 아릴기, 할로겐 원자, C1∼C7알카노일기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C7알카노일기, 아릴카르보닐기, 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기, 시클로알킬 부위가 C3∼C10이고 1종 이상의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하거나, 또는 단 R2, R4및 R5중의 적어도 하나가 1종 이상이 치환체(a)를 갖는 치환된 알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 알콕시기, C1∼C7알카노일옥시기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C7알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 술폭시기, C1∼C7알카노일기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C7알카노일기, 시클로알킬부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기, 시클로알킬 부위가 C3∼C10이고 1종 이상의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시할때, R3는 히드록시이거나 또는 보호기가 치환체(b)에서 선택된 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 2가 방향족 카르복실기 또는 2가 방향족복소환식기를 표시하고 ; W는 메틸렌기, 카르보닐기, 일반식
    Figure kpo00069
    식중, Y는 수소원자, C1~C7알카노일기 또는 아릴카르보닐기임의 기이거나 또는 일반식
    Figure kpo00070
    식중, V는 수소원자, C1∼C6알킬기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C1∼C2알킬기, C1∼C7알카노일기 또는 아킬 카르보닐기 임의 기를 표시하고 ; U는 단일결합 또는 메틸렌기를 표시하며 ; 또는, W가 카르보닐기 또는 전술된 일반식
    Figure kpo00071
    의 기를 표시하면, U, R1및 R1이 부착된 탄소원자는 함께 일반식
    Figure kpo00072
    의 기를 표시할 수도 있으며 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시할 수도 있으며 ; 그리고 n은 1∼10의 정수를 표시하고 ; 전술한 아르알킬기는 1∼6 탄소원자를 함유하는 알킬부위 및 하기 정의된 바의 아릴 부위를 가지며, 알킬 부위는 비치환되거나, 또는 1종 이상의 치환체(c)를 가지며; 치환체(a) : 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)에서 선택된 보호된 히드록시기 ; C1∼C7지방족 카르복실 아실기 ; 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 C2∼C7지방족 카르복실아실기 ; 아릴카르보닐기 ; 시클로알킬 부위가 C3∼C10인 시클로알킬카르보닐기 ; 시클로알킬 부위가 C3∼C10이고 1종 이상의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C7알콕시카르보닐기 ; 아릴옥시카르보닐기 ; 아르알콕시카르보닐기 ; 히드록시이미노기 ; 보호기가 치환체(b)에서 선택되는 보호된 히드록시이미노기 ; 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기 ; 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기 ; 치환체(b) : C1∼C6알킬기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C1∼C6알킬기, C1∼C7지방족 카르복실아실기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C7지방족 카르복실아실기, 아릴카르보닐기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 상기 정의된 바의 일반식(III)의 기 및 술포기 ; 치환체(c) : 카르복실기, C2∼C7알콕시카르보닐기 및 아릴기이고 전술한 아릴기 및 전술한 아르알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 및 이가(divalent)방향족기의 아릴 부위가, 비치환이거나 또는 1종 이상의 치환체(d)를 갖는 C6∼C14탄소환식 아릴기이며; 전술한 복소환식기, 전술한 복소환식 아실 및 아실옥시기의 복소환식부위 및 전술한 이가 복소환식 방향족기는 5∼14 고리 원자를 가지며, 이 중에서 1∼5는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자이고, 전술한 복소환식기는 비치환이거나 또는 치환체(d) 및 치환체(e)에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가진다. 치환체(d) : C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, 히드록시기, 술폭시기, 할로겐원자, 니트로기, 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기, C1∼C7지방족 카르복실아실기, C7∼C11방향족 카르복실아실기, C1∼C7지방족 카르복실 아실옥시기, 및 아릴 부위가 비치환되거나 또는 C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기 및 할로겐 원자에 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 C7∼C11아릴카르보닐옥시기 ; 치환체(e) : 아릴기 및 산소원자.
  2. 제 1 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 ; R1은 수소원자 C1∼C10알킬기를 표시하고, R2, R4및 R5는 각각 수소원자 ; C1∼C10알킬기, 적어도 1종의 치환체(a)를 가지는 치환된 C1∼C10알킬기 ; 아르알킬기 ; 아릴기 ; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)에서 선택되는 보호된 히드록시기 ; C1∼C6알카노일기, 1종 이상의 치환체(c)를 가지는 치환된 C2∼C6알카노일기 ; 아릴카르보닐기 ; 카르복시기 ; C2∼C7알콕시카르보닐기 ; 니트로기 ; 제 1 항에 정의된 바의 일반식(II)의 기 ; 및 제 1 항에 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하고 ; R3는 수소원자, C1∼C10알킬기, 1종 이상의 치환체(a)를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 할로겐원자, C1∼C6알카노일기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼MC7알콕시카르보닐기, 니트로기, 제 1 항에 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 제 1 항에 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하거나 ; 또는 R3는, 단 R2, R4및 R5중의 적어도 하나가 1종 이상의 치환체(a)를 갖는 치환된 C1∼C6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C1∼C6알콕시기, C1∼C6알카노일옥시기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 슬폭시기, C1∼C6알카노일기, 1종 이상의 치환체(c)를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 니트로기, 제 1 항에 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 제 1 항에 정의된 바의 일반식(III)의 기를 표시하면, 히드록시이거나 또는 보호기가 치환된 (b)로 구성된 군에서 선택된 보호된 히드록시기를 나타내고 ; R7및 R8은 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 아르알킬기, 아릴기, C1∼C5알키노일기, 또는 아릴카르보닐기를 표시하거나 또는 R7및 R8은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소 원자이고 0∼2는 부가적인 질소, 산소 및 황 헤테로 원자이고 ; R7'및 R8'는 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 아르알킬기, 및 아릴기이거나 는 R7'및 R8'은 이들에 부착된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 질소-함유 복소환식기를 형성하며, 이중 하나는 전술한 질소 원자이고 0∼2는 부가적인 질소, 산소 및 황 헤테로 원자이며, 전술한 복소환기는 비치환이거나 또는 C1∼C6알키노일기 및 아릴카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가지며 ; Ar은 페닐렌기를 나타내고 ; W는 메틸렌기, 카르보닐가, 식중 Y가 제 1 항에 정의된 바인 일반식
    Figure kpo00073
    의 기, 또는 식중 V가 제 1 항에 정의된 바인
    Figure kpo00074
    의 기이고 ; U는 메틸렌기를 나타내고; 또는 W가 카르보닐기 또는 전술한 일반식
    Figure kpo00075
    의 기이면, U, R1및 R1이 부착된 탄소원자는 함께 일반식
    Figure kpo00076
    의 기를 나타낼 수도 있고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 나타낼 수 있으며 ; 그리고 n은 정수 1, 또는 3을 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2, R4및 R5는 각각 수소원자 ; C1∼C4알킬기 ; 할로겐 원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(b)로 이루어진 군에서 선택된 보호된 히드록시기 ; C1∼C5알카노일기 ; 벤조일기 ; 카르복시기 ; C2∼C7알콕시카르보닐기 ; 니트로기 ; 및 아미노기를 표시하고 ; R3가 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복실기, C2∼C7알코시카르보닐기, 니트로기 또는 아미노기를 표시하거나 ; 또는 R3는 단 R2, R4및 R5중의 적어도 하나가 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C5알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 술폭시기, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 아미노기를 표시하면 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(b)로 이루어진 군에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 일반식 "150t-5" 의 기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시할 수 있으며 ; 그리고 n은 정수 1, 2 또는 3을 표시한다.
  4. 제 1 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2, R4및 R5는 각각 수소원자 ; C1~C4알킬기 ; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 보호기가 치환체(f)로 선택되는 보호된 히드록시기 ; C1∼C5알카노일기; 카르복시기 ; C2∼C5알콕시카르보닐기 ; 및 니트로기 ; R3는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 니트로기를 표시하거나, 또는 R3는 단 R2, R4및 R5중 적어도 하나가 할로겐원자, 히드록시기, 벤조일옥시기, C1∼C5알카노일옥시기, C1∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 니트로기를 표시한다면 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(f)에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 비치환된 1, 4-페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시할 수 있고 ; 그리고 n은 정수 1 또는 2를 표시하며 ; 여기서 치환체(f) : 카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기에서 선택된 단일 치환체를 갖는 Cu∼C4알킬기 ; C1∼C5알카노일기 ; 및 벤조일기이다.
  5. 제 1 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 : R3은 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C1∼C5알카노일기, 벤조일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤조일옥시기, 또는 니트로기를 표시하고 ; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, 히드록시기이거나 또는 보호기가 치환체(f)에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; R5는 수소원자, C1∼C4알킬기이거나 또는 니트로기를 표시하고 ; 단, R3가 전술한 히드록시기, 전술한 아세톡시기 또는 전술한 벤질옥시기를 표시하면, R4는 할로겐원자, 히드록시기, 보호기가 하기 정의된 바인 치환체(f)에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 M-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시할 수 있고 ; 그리고 n은 정수 1, 2 또는 3을 표시하고 ; 치환체(f) : 카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기에서 선택된 단일 치환체를 갖는 C1∼C4알킬기 ; C1∼C5알카노일기 ; 및 벤조일기이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    R1은 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; R2는 소수원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고, R3은 수소원자 또는 C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C2∼C5알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 히드록시기를 표시하고; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 히드록시기이거나 또는 보호기가 제 5 항에 정의된 치환체(f)에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; R5는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; 단, R3가 전술한 히드록시기를 표시한다면, R4는 카르복시기 및 C2∼C5알콕시카르보닐기에서 선택된 1종 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기에서 보호기가 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; Ar은 페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중결합을 표시할 수 있고 ; n은 정수 1 또는 2를 표시한다.
  7. 제 5 항에 있어서, 식중 하기로 정의되는 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 : R1은 C1∼C4알킬기를 표시하며 ; R2는 소수원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고, R3은 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자, C2∼C5알카노일기, 카르복시기 또는 C2∼C5알콕시카르보닐기를 표시하고; R4는 수소원자, C1∼C4알킬기, 히드록시기이거나 또는 보호기가 제 5 항에 정의된 치환체(f)에서 선택되는 보호된 히드록시기를 표시하고 ; R5는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 표시하고 ; Ar은 비치환된 1, 4-페닐렌기를 표시하고 ; W는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U는 메틸렌기를 표시하고 ; 또는 W-U는 탄소-탄소 이중 결합을 표시할 수 있고 ; 그리고 n은 정수 1 또는 2를 표시한다.
  8. 제 1 항에 있어서, 5-[4-(2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 ; 5-[4-(2,5,6,7,8-펜타메틸크로만-2-일메톡시)-벤질]티아졸리딘-2,4-디온 ; ; 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메톡시)페녹시에틸]2,8-디메틸-4-옥소크로만-7-일옥시아세트산 : 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸크로만-6-카르복실산 또는 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2-메틸-4-옥소크로만-6-카르복실으로 구성된 군에서 선택한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 활성 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼가물로 함유하며, 전술한 활성 화합물은 1~8항중 어느 한 항에서 정의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는, 당뇨병 및 그의 합병중 치료에 유용한 약학 조성물.
  10. 하기 (a)~(c) 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1~8 항중 어느 한 항에서 정의한 화합물의 제조방법.
    (a) 일반식(IV)의 화합물을 티오우레아와 반응시키고 생성물을 가수분해시켜 일반식(VI)의 화합물을 산출시키고 ;
    Figure kpo00077
    [식중 : n은 제 1 항에 정의된 바이고 : R1a, R2a, R3a, R4a, R5a및 Ar'는 각각 R1, R2, R3, R4, R5및 Ar에 대해 제 1 항에 정의된 기 또는 원자 중 임의의 것을 표시하며, 단 R2, R3, R4, R5또는 Ar이 술폭시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시기를 표시하거나 포함하는 경우에는 R1a, R2a, R3a, R4a, R5a및 Ar'도 전술한 기를 표시하거나 포함하지 않으며 ; W1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고 ; U1은 단일 결합 또는 메틸렌기를 표시하거나, 또는 W1이 카르보닐기를 표시하면 U1은 R1a와 함께 이중 결합을 형성할 수도 있으며 ; A는 시아노기, 카르복실기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 카르바모일기이거나 또는 식중, M이 양이온을 표시하고, m이 전술한 양이온 원자가의 역수를 표시하는 일반식 -COOM(m)의 기이며 ; 그리고 X는 할로겐원자를 표시함.]
    (b) W1을 W로 표시된 다른 기로 또는 U1을 U로 표시된 다른 기로 전환시키고 ; (c) R1a, R2a, R3a, R4a, R5a및 Ar'로 표시된 임의의 기를 각각 R1, R2, R3, R4, R5및 Ar로 표시된 임의의 다른 기로 전환시킨다.
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