CN111606902A - 一种酯基吡唑联噻唑胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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叶龙
彭万才
邵辉
唐关平
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Wuhan University of Science and Technology WHUST
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

本发明公开了一种酯基吡唑联噻唑胺化合物及其制备方法和应用，其结构通式为：
Figure 296372DEST_PATH_IMAGE001
。该化合物是一种双五元氮杂环双官能团化合物，便于实现噻唑胺和吡唑的高通量合成和多样化衍生，可广泛应用于噻唑联吡唑类药物研发和生产中。

Description

一种酯基吡唑联噻唑胺化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及酯基吡唑联噻唑胺及其制备方法和应用。
背景技术
噻唑、吡唑是药物化学中常见的化合物基团，生成的衍生物有很好的生物活性，例如，抗癌细胞迁移、抗真菌、抗增殖。芳环-噻唑-吡唑有机酸作为一种药物活性的中间体，需要合成出芳环上不同取代基的中间体。而目前合成芳环-噻唑-吡唑有机酸所采用的路线是不同取代基的芳香（含杂芳香）酸先分别与氨基噻唑酮发生酰胺缩合，再分别通过克莱森缩合、吡唑成环反应以及酯水解反应来获取（Long Ye，John M. Knapp，PanjamapornSangwung，James C. Fettinger，A. S. Verkman，and Mark J. Kurth，Pyrazolylthiazoleas ΔF508-Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Correctors withImproved Hydrophilicity Compared to Bithiazoles. J. Med. Chem. 2010，53，3772–3781）。该方法中结构多样化实现在合成早期阶段，每合成一个带不同取代基的目标产物都要从原料合成起，合成步骤多有重复，反应经济性不高。所以找到一条高效合成芳环-噻唑-吡唑有机酸的方法对药物的发现以及化合物和蛋白质构效关系的研究有重要意义。
发明内容
为了提高芳环-噻唑-吡唑有机酸合成效率，根据本发明的一个方面，提供了一种酯基吡唑联噻唑胺化合物，化合物结构通式为：
Figure 575259DEST_PATH_IMAGE001
，
其中R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环）。
根据本发明的另一个方面，还提供了所述的酯基吡唑联噻唑胺化合物的制备方法，该方法采用氨基保护策略，待构建出吡唑环后再将噻唑环上的氨基释放出来，便于进行后期氨基酰胺缩合反应的多样性，吡唑环上的酯基水解后可进一步进行多样化衍生，包括下述步骤：
首先化合物1与(Boc)2O（二碳酸二叔丁酯）发生氨基保护反应得到化合物2，化合物2与草酸二乙酯发生克莱森缩合反应得到化合物3，化合物3与水合肼发生吡唑成环反应得到化合物4，化合物4在TFA（三氟乙酸）作用下发生脱保护反应得到化合物5；反应路线如下：
Figure 654073DEST_PATH_IMAGE002
，
其中R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环）。
根据本发明的又一方面，还提供了上述酯基吡唑联噻唑胺化合物在合成芳环-噻唑-吡唑有机酸（化合物7）中的应用，即化合物5先与不同取代基的芳香（含杂芳香）酸发生酰胺缩合反应，再通过酯水解反应得到芳环-噻唑-吡唑有机酸；反应路线为：
Figure 214367DEST_PATH_IMAGE003
，其中 R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯 环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环），R7至少包括 氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、卤素、芳香基（苯环及取代苯环）。
从而，本发明提供了一种新的酯基吡唑联噻唑胺化合物及其制备方法和应用。该化合物是一种双五元氮杂环双官能团化合物，便于实现噻唑胺和吡唑的高通量合成和多样化衍生，可广泛应用于噻唑联吡唑类药物研发和生产中。
附图说明
图1为化合物5的1H NMR图谱；
图2为生物活性化合物的HRMS图谱。
具体实施方式
下面结合具体实例，对本发明做进一步说明，以下实施例仅用于说明本发明而非限制本发明的范围，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物的合成
化合物结构式为：
Figure 799064DEST_PATH_IMAGE001
，
其中在实例化合物中R1=CH3，R2=R4=R5=R6=H,R3=Et。
化合物可通过下面的制备方案进行制备，反应路线如下：
Figure 749702DEST_PATH_IMAGE004
。
具体合成步骤：
（a）化合物2的制备
Figure 694524DEST_PATH_IMAGE005
将化合物1（8.1 g，51.9 mmol）在冰浴下加入四氢呋喃THF（260 ml）中，随后分别加入三乙胺（28.86 ml，207.62 mmol）、4-二甲氨基吡啶DMAP（95.12 mg，778.57 μmol），10 min后，滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O （71.62 ml，311.43 mmol），继续搅拌10 min后，撤掉冰浴，加热回流反应5 h。抽滤得滤液并旋走溶剂得固体，烘干后加DMF溶解，加水、抽滤、烘干，得白色固体化合物2（13.3 g，产率为100%）。1H NMR （600 MHz，Chloroform-d）δ 11.31（s，1H），2.69（s，3H），2.50（s，3H），1.56（s，9H）。
（b）化合物3的制备
Figure 47008DEST_PATH_IMAGE006
将化合物2（13.3 g， 51.89 mmol）溶于干燥THF（240 mL）后，在-50°C ~-80°C加入到双三甲基硅基胺基锂LHDMS（1M in THF，92.2 ml）的干燥THF溶液中，在氮气保护下，搅拌反应45 min，再加入草酸二乙酯（14.07 ml，103.78 mmol），继续反应5 h。恢复至室温，旋蒸除去THF，将固体碾碎成粉末，加水，用1M HCl调节pH为弱酸性，过滤、烘干得黄色固体化合物3（15.5 g产率为83.8%）。1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 4.35（d，J = 8.1 Hz，1H），4.06（s，2H），2.54（s，3H），1.55（s，9H），1.28（s，3H）。
（c）化合物4的制备
Figure 817254DEST_PATH_IMAGE007
将化合物3（15.5 g， 43.49 mmol）溶于乙醇（217.45 ml）中，再加入水合肼（2.54 ml，52.19 mmol），加热回流反应8 h。反应结束后，冷却至室温，过滤得滤液并旋蒸除去溶剂，烘干得黄色固体化合物4（14.1g，产率为93%）。1H NMR（600 MHz，DMSO-d 6） δ 11.53 （s，1H），6.92（s，1H），4.32（t，J = 7.1 Hz，2H），2.38（s，3H），1.49 （s，9H），1.32（t，J = 7.0 Hz，3H）。
（d）化合物5的制备
Figure 317506DEST_PATH_IMAGE008
将化合物4（14.1g，40mmol）溶于二氯甲烷DCM （200 ml）中，加入TFA （44.4 ml， 598.1mmol），常温反应3 h。旋蒸除去溶剂，加饱和NaHCO3，抽滤、烘干得黄色固体化合物5（7.79g，产率为78.9%）。1H NMR（600 MHz，DMSO-d 6）δ 9.36（s，2H），7.03（s，1H），4.34 – 4.29（m，2H），1.30（t，J = 7.1 Hz，3H）。
实施例2化合物在芳环-噻唑-吡唑有机酸的合成上的应用
芳环-噻唑-吡唑有机酸化合物结构通式为：
Figure 738123DEST_PATH_IMAGE009
。
上述式中R7至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、卤素、芳香基（苯环及取代苯环）；反应路线为：
Figure 23742DEST_PATH_IMAGE010
。
具体合成步骤为：
（a）化合物6的制备
Figure 137191DEST_PATH_IMAGE011
将具有不同取代基的芳香酸（1 equiv）溶于DMF中，与CDI（1.3 euquiv）反应30min，再加入化合物5 （1 equiv），加热回流反应15 h。反应结束后冷却至室温，加水、过滤得固体、烘干，得化合物6，产率为80%。
当R7为H时，化合物结构式为：
Figure 124739DEST_PATH_IMAGE012
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 8.02（d，J = 7.7 Hz，2H），7.63（t，J = 7.4 Hz，1H），7.55 （t，J = 7.6 Hz，2H），6.97（s，1H），4.40（q，J = 7.2 Hz，2H），2.48（s，3H），1.40（q，J = 7.0 Hz，3H）。
当R7为4-CH3时，化合物结构式为：
Figure 162096DEST_PATH_IMAGE013
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 7.92（d，J = 7.6 Hz，2H），7.36（t，J = 7.7 Hz，2H），4.40（q，J = 7.3 Hz，2H），2.50（s，3H），2.43（d，J = 6.7 Hz，3H），1.40 （t，J = 7.2Hz，3H）。
当R7为2-Br时，化合物结构式为：
Figure 223593DEST_PATH_IMAGE014
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 7.72（d，J = 8.0 Hz，1H），7.57（d，J = 7.9 Hz，1H），7.50（s，1H），7.45（d，J = 8.3 Hz，1H），6.99（s，1H），4.40（q，J = 7.8， 7.3 Hz，2H），2.48（s，3H），1.41（d，J = 7.8 Hz，3H）。
（b）化合物7的制备
Figure 570261DEST_PATH_IMAGE015
将化合物6（1 equiv）溶于THF中，加入1 M NaOH（1 equiv）溶液，常温反应48 h。旋蒸除去THF，萃取除去杂质，收集水相并加1 M HCl至弱酸性，过滤、烘干，得化合物7，产率为75%。
当R7为H时，化合物结构式为：
Figure 982787DEST_PATH_IMAGE016
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 8.02（d，J = 7.5 Hz，2H），7.63（t，J = 7.4 Hz，1H），7.55（t，J = 7.3 Hz，2H），6.86（d，J = 5.5 Hz，1H），2.50（s，3H）。
当R7为4-CH3时，化合物结构式为：
Figure 823836DEST_PATH_IMAGE017
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 7.93（s，2H），7.38（s，2H），6.99（s，1H），2.51 s，3H），2.44（s，3H）。
当R7为2-Br时，化合物结构式为：
Figure 67735DEST_PATH_IMAGE018
。
1H NMR（600 MHz，Methanol-d 4）δ 7.73（s，1H），7.48（d，J = 34.1 Hz，2H），7.00（s，1H）， 2.51（d，J = 16.5 Hz，3H）。
以上所述仅为本发明的较佳实例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之类，所有的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之类。

Claims (4)

1.一种酯基吡唑联噻唑胺化合物，其结构通式为：
Figure 380699DEST_PATH_IMAGE001
，
其中R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环）。
2.权利要求1 所述的酯基吡唑联噻唑胺化合物的制备方法，方法为：
首先化合物1与(Boc)2O（二碳酸二叔丁酯）发生氨基保护反应得到化合物2，化合物2与草酸二乙酯发生克莱森缩合反应得到化合物3，化合物3与水合肼发生吡唑成环反应得到化合物4，化合物4在TFA（三氟乙酸）作用下发生脱保护反应得到化合物5；反应路线如下：
Figure 93571DEST_PATH_IMAGE002
，
其中R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环）。
3.如权利要求1所述的酯基吡唑联噻唑胺化合物在合成芳环-噻唑-吡唑有机酸上的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，芳环-噻唑-吡唑有机酸的合成路线为：化合物5先与不同取代基的芳香（含杂芳香）酸发生酰胺缩合反应，再通过酯水解反应得到芳环-噻唑-吡唑有机酸（化合物7）；反应路线为：
Figure 721999DEST_PATH_IMAGE003
，
其中R1-R2至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、芳香基（苯环及取代苯环），R3-R6至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、芳香基（苯环及取代苯环），R7至少包括氢、C1-C4的饱和或不饱和烷基、饱和或不饱和烷氧基、卤素、芳香基（苯环及取代苯环）。
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