KR100406632B1 - 트롬빈억제제의새로운제조방법 - Google Patents

트롬빈억제제의새로운제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100406632B1
KR100406632B1 KR10-1998-0021933A KR19980021933A KR100406632B1 KR 100406632 B1 KR100406632 B1 KR 100406632B1 KR 19980021933 A KR19980021933 A KR 19980021933A KR 100406632 B1 KR100406632 B1 KR 100406632B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
alcohol
added
Prior art date
Application number
KR10-1998-0021933A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000001593A (ko
Inventor
황상열
임종찬
김봉찬
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Priority to KR10-1998-0021933A priority Critical patent/KR100406632B1/ko
Publication of KR20000001593A publication Critical patent/KR20000001593A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100406632B1 publication Critical patent/KR100406632B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (3)의 화합물을 이용하여 하기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 이미데이트중간체 화합물 (3)을 제공함으로써 화학식 (1)의 화합물을 종래의 방법에 비해 저렴하게 제조할 수 있고, 제조 공정 및 기간을 단축할 수 있을 뿐만아니라, 제조 공정 역시 안전하다.
[화학식 3]
[화학식 1]

Description

트롬빈 억제제의 새로운 제조 방법{Novel process for preparing thrombin inhibitor}
본 발명은 하기 화학식 ( I )로 표시되는 트롬빈 억제제 [화학명:(S)-3-(4-아미노-히드라조노-페닐)-N-시클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술폰일아미노)-프로피온아미드]의 새로운 제조 방법, 제조용 중간체, 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 오래전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규한 물질을 개발함으로써 혈액 응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
이에 본 출원인은 트롬빈 억제 활성이 뛰어나며 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 현저히 향상되고, 또한 경구투여가 가능한 상기 화학식 (1)의 화합물을 개발하여 이를 대한민국 특허출원 제95-43957호(공개번호; 96-37650호, 공개일자: 1996. 11. 19)로 이미 출원한 바 있다.
본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물에 대한 새로운 제조 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조용 중간체 및 그 중간체의 제조 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명자들은 화학식 (3)의 이미데이트 중간체 화합물로부터 출발하여 매우 단순한 공정에 의해 상기 화학식 (1)의 트롬빈 억제제를 제조함으로서, 기존의 방법보다 제조 비용이 저렴하며, 제조공정 및 제조 기간도 단축될 수 있을 뿐만아니라, 제조 공정이 안전하다는 등의 이점이 제공됨을 확인하고 본원 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본원 발명에 따르면, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)에 나타낸 제조 공정에 따라서 화학식 (3)의 이미데이트 중간체 화합물로부터 제조된다.
[반응식 1]
상기 반응식 (1) 에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 (1) 의 화합물은 화학식 (3)의 이미데이트 화합물을 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 용매의 예로는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 유기 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 니트릴류가 바람직하다.
본 반응에서 반응물질의 양, 반응 온도, 반응 시간 등을 포함한 반응 조건은 특정의 반응 물질에 따라 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, -10 ℃ 내지 30 ℃에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 또한 반응 시간은 일반적으로 2 내지 40 시간이 소요되나, 바람직하게는 4 내지 10 시간 동안 반응을 수행하는 것이 좋다.
상기 화학식 (3)의 화합물은 신규하며, 따라서 화학식 (3)의 화합물 및 그의염도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (3)의 이미데이트 중간체는 하기 반응식 (2) 또는 (3)의 반응 공정에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
[반응식 3]
상기 각 식 중, R은 저급알킬을 나타낸다.
본원 발명의 반응에서 사용된 치환체 R은 저급 알킬기를 의미하고, 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 등의 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소래디칼을 의미한다.
화학식 (3)의 이미데이트는 상기 반응식 (2)에 나타낸 바와 같이 제조할 수있다. 즉, 화학식 (2)의 화합물을 염화수소 가스 및 적절한 반응 용매의 존재 또는 부재하에서 알코올 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드와 반응시켜서 이미데이트 중간체 화합물(3)을 얻는다. 출발물질인 화학식 (2)의 화합물은 제조예 1에 나타낸 바와 같이 특허출원 제95-43957호에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
별법으로, 상기 화학식 (3)의 이미데이트 화합물은 상기 반응식 (3)에 나타낸 바와 같은 반응 공정에 따라서 제조해도 좋다. 화학식 (4)의 화합물을 염화수소 가스 및 적절한 반응 용매의 존재 또는 부재하에서 알코올과 반응시켜서 이미데이트 중간체 화합물(3)을 얻는다. 화학식 (4)의 화합물은 제조예 2에 나타낸 바와 같이 기 출원된 특허 출원 제95-43957호에 개시되어 있는 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 (2) 또는 (3)의 반응 공정에 있어서, 반응물질의 양, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등을 포함한 반응 조건은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 염화수소 가스의 양은 사용하는 반응 용매에 포화시켜 사용한다. 반응시키는 알코올의 양은 반응식 (2)의 화합물(2), 또는 반응식 (3)의 화합물 (4)와 동량을 사용하거나 사용하는 반응 용액과 동량으로 사용한다. 본원발명에서 사용되는 알코올은 메틸알코올, 에틸알코올, 프로필알코올, 이소부틸 알코올 등의 모노알코올을 사용하는 것이 적합하다. 반응 용매는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 에테르류, 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 니트릴류, 메탄올과 같은 알코올류 및 메틸렌디클로리드와 같은 할로겐류 등을 사용한다. 반응은 -10 ∼ 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 반응 시간은 일반적으로 24 내지 72 시간이 소요되나, 바람직하게는 30 내지 48시간 동안 반응을 수행한다.
본 반응이 완결되면 반응 용액에 용해되어 있는 여분의 염화수소가스를 제거한 후, 반응 용액을 감압하여 제거한다. 에탄올과 증류수 용액을 반응물에 가하여 상기 이미데이트 중간 화합물 (3)을 고체화시킨다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올과 증류수 용액으로 세척한 후, 질소 가스로 건조시켜 상기 화합물 (3)을 얻는다.
위와 같은 이미데이트 중간체 화합물 (3)을 사용하여 화학식 (1)의 화합물을 제공함으로서, 기존의 방법에 비해 제조 비용을 낮출 수 있고, 제조 공정 및 기간도 단축할 수 있다. 뿐만아니라, 화학식 (1)의 화합물을 보다 안전한 공정에 의해 제조함으로써 예기치 못한 여러가지 우수한 효과를 얻을 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 새로운 제조 방법을 더 자세히 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예>
제조예 1
(S)-N-사이클로펜-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부틸옥시카보닐아미노)프로피온아미드의 합성
(S)-3-(4-시아노페닐)-2-(부틸옥시카보닐아미노)프로피온산 0.7 g (2.41 밀리몰)을 디메틸포름아미드(DMF) 6 mℓ 에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 0.7 g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 0.4 g을 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 혼합액에 제조예 1 에서 수득한 화합물 0.4 g (2.96 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 1.0 mℓ를 가한 다음, 반응온도를 서서히 상온으로 승온시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 용액을 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화중탄산나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화염수로 차례로 세척하였다. 세척후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:헥산 = 7:3 (v/v)) 로 정제하여 정제된 표제화합물 0.65 g (수율: 73.0%)을 수득하였다.
제조예 2
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(나프탈렌-2 술포닐아미노)프로피온아미드의 합성
제조예 1 에서 수득한 화합물 0.65 g (1.75 밀리몰)을 디클로로메탄 3 mℓ에 용해시키고 -10℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 트리플루오로아세트산(TFA) 1 mℓ를 가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고 서서히 상온으로 승온시킨 다음, 30분 동안 교반하고 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 진공펌프로 건조시킨 후 DMF 6 mℓ를 가하여 다시 0℃ 로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 1 mℓ를 가하였다. 상온으로 승온시켜 5 분 정도 교반한 후, 나프탈렌-2 술포닐클로라이드 0.47 g (2.07 밀리몰)을 가하여 1 시간 동안 교반함으로써 반응을 완결시키고 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 2 회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:1 (v/v)) 로 정제하여 표제화합물 0.65 g (수율: 80.2%)을 수득하였다.
실시예 1.
(S)-N-시클로펜틸-3-[4-(이미노-이소부톡시-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2술포닐아미노)-프로피온아미드 (반응식 2의 방법)
상기 제조예 1의 화합물 8.92 kg (24.0몰)을 메틸렌디클로리드(MDC) 141.9 kg에 용해시켜 교반하였다. 여기에, 이소부틸 알코올 7 ℓ를 가하고 온도를 0℃까지 냉각시켰다. 염화수소가스 10 kg를 반응용액에 포화시킨후, 반응 온도를 서서히 올려 20℃에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 질소가스를 주입하면서 교반하여 여분의 염화수소가스를 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 다시 메틸렌디클로리드 80.1 kg을 가한 후, 다시 소량 농축하였다. 반응 용액에 2-나프탈렌술포닐 클로리드 5.44 kg (24.0 몰)을 가하고 반응 온도가 30℃를 넘지 않도록 주의하면서 N-메틸모폴린 16.0 kg (158.2 몰)을 3시간 동안 적가하였다. 반응 완료 후, 감압하여 메틸렌디클로리드를 제거하고 에탄올 63 kg과 증류수 20 kg을 가하였다. 다시 감압하여 남아있는 메틸렌디클로리드를 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올 31.5 kg과 증류수 10 kg 용액으로 세척하였다. 질소가스로 건조시켜 백색 고체인 표제화합물 8.00 kg (수율: 62.2%)를 수득하였다.
실시예 2.
(S)-N-시클로펜틸-3-[4-(이미노-메톡시-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2 술포닐아미노)-프로피온아미드 (반응식 2의 방법)
상기 제조예 1의 화합물 1.40 g (3.77 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 실험하되 이소부틸 알코올 대신에 메탄올을 사용하고 에탄올 대신에 에틸에테르를 사용하여 표제 화합물 1.51 g (수율: 81.2 %)을 수득하였다.
실시예 3.
(S)-N-시클로펜틸-3-[4-(이미노-에톡시-메틸)-페닐]-N-메틸-2(나프탈렌-2 술포닐아미노)-프로피온아미드 (반응식 2의 방법)
상기 제조예 1의 화합물 1.40 g (3.77 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 실험하되 이소부틸 알코올 대신에 에탄올을 사용하여 표제 화합물 1.87 g (수율: 97.9%)을 수득하였다.
실시예 4.
(S)-N-시클로펜틸-3-[4-(이미노-2-프로폭시-메틸)-페닐]-N-메틸-2(나프탈렌-2술포닐아미노)-프로피온아미드(반응식 2의 방법)
상기 제조예 1의 화합물 1.40 g (3.77 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은방법으로 실험하되 이소부틸 알코올 대신에 2-프로판올을 사용하여 표제 화합물 0.86 g (수율: 43.9 %)을 수득하였다.
실시예 5.
(S)-N-시클로펜틸-3-[4-(이미노-에톡시-메틸)-페닐]-N-메틸-2(나프탈렌-2술포닐아미노)-프로피온아미드 (반응식 3의 방법)
상기 제조예 2의 화합물 1.0 g (2.17 밀리몰)을 메틸렌디클로리드 5g에 용해시켜 교반하였다. 에탄올 5 ml를 가하고 온도를 0℃까지 냉각시켰다. 염화수소가스 1.0 g를 반응 용액에 포화시킨후 반응 온도를 서서히 올려 20℃에서 약 36 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 질소가스를 주입하면서 교반하여 여분의 염화수소가스를 제거한 후, 감압하여 농축하였다. 잔사에 다시 메틸렌디클로리드 5 g을 가한 후, 30℃가 넘지 않도록 주의하면서 트리에틸아민 0.32 g (3.16 밀리몰)을 1시간 동안 적가하였다. 반응 완료 후, 감압하여 메틸렌디클로리드를 제거하고 에탄올 8.0 g과 증류수 2.3 g을 가하였다. 다시 감압하여 남아있는 메틸렌디클로리드를 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올 4.0 g과 증류수 1.3 g의 용액으로 세척하였다. 질소가스로 건조시켜 백색 고체인 표4 화합물 1.1 g (수율: 94.8%)를 수득하였다.
1H NMR, Mass(FAB,m/e)는 실시예 3과 동일함.
실시예 6.
(S)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-N-시클로펜틸-N-메틸-2(나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
실시예 1에서 수득된 화합물 8.0 kg (14.9 몰)을 아세트니트릴 70 ℓ에 현탁시키고, 25℃ 이하로 냉각 유지시키면서 98 %-히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O) 896.8 g (17.9 몰)을 적가하였다. 약 18시간 동안 교반하에 반응시키고 반응이 완료된 후, 에틸아세테이트 100 ℓ를 가했다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트 100 ℓ로 세척하였다.
생성된 고체와 증류수 60 kg을 반응용기에 가하고 교반하면서, 진한 염산 1.37 kg과 증류수 13.07 kg 용액을 가하였다. 반응 용액을 에틸에테르 60 ℓ씩 2회 세척한후, 수층에 있는 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과된 수용액을 반응 용기에 가하고 에탄올 60 ℓ를 가하였다. 반응 용액을 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액 15 ℓ을 약 1.5 시간 동안 적가하였다. 약 3시간 후 백색의 고체가 생성되었다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올 20 ℓ와 증류수 20 ℓ용액으로 세척하였다. 생선된 고체를 질소가스로 건조하여 백색의 고체인 표제화합물 5.37 kg (수율: 72.9 %)을 수득하였다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 위와 같은 이미데이트 중간체 화합물 (3)을 제조함으로써 기존의 종래의 방법에 비해 제조 가격이 저렴해지며, 제조공정 단계 및 기간을 단축할 수 있을 뿐만아니라, 제조 공정 역시 보다 안전하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (3)의 화합물을 반응 불활성 용매 중에서 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O)과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 화합물의 제조방법.
    <화학식 3>
    식 중, R은 저급알킬을 나타낸다.
    <화학식 1>
  2. 하기 화학식 (2)의 화합물을 염화수소 가스 분위기 및 반응 불활성 용매의존재 또는 부재하에서 알코올 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (3)의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 2]
    <화학식3>
    식 중, R은 저급알킬을 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서, 반응 용매가 알코올류, 또는 알코올과 혼화성인 용매 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 알코올이 상기 화합물 (2)에 대하여 1 당량 이상의 과량으로 사용되는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 반응을 -10 ∼ 30℃에서 수행하는 것인 방법.
  6. 하기 화학식 (4)의 화합물을 염화수소가스 분위기하에서 알코올과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 (3)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 4>
    <화학식 3>
    식 중, R은 저급알킬을 나타낸다.
  7. 제 6항에 있어서, 반응 용매가 알코올류, 알코올과 혼화성인 용매 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 알코올이 상기 화합물 (2)에 대하여 1 당량 이상의 과량으로 사용되는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 반응을 -10 ∼ 30℃에서 수행하는 것인 방법.
  10. 하기 화학식 (3)의 화합물 및 그의 염.
    <화학식 3>
    식 중, R은 저급알킬을 나타낸다.
KR10-1998-0021933A 1998-06-12 1998-06-12 트롬빈억제제의새로운제조방법 KR100406632B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0021933A KR100406632B1 (ko) 1998-06-12 1998-06-12 트롬빈억제제의새로운제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0021933A KR100406632B1 (ko) 1998-06-12 1998-06-12 트롬빈억제제의새로운제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000001593A KR20000001593A (ko) 2000-01-15
KR100406632B1 true KR100406632B1 (ko) 2004-04-03

Family

ID=19539189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0021933A KR100406632B1 (ko) 1998-06-12 1998-06-12 트롬빈억제제의새로운제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100406632B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747535A (en) * 1995-04-28 1998-05-05 Lg Chemical Ltd. Selective thrombin inhibitors
KR0173035B1 (ko) * 1995-11-27 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747535A (en) * 1995-04-28 1998-05-05 Lg Chemical Ltd. Selective thrombin inhibitors
KR0173035B1 (ko) * 1995-11-27 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000001593A (ko) 2000-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406632B1 (ko) 트롬빈억제제의새로운제조방법
KR100377718B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법
KR100525493B1 (ko) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
JP2851524B2 (ja) スルホニルウレア誘導体の製造方法
US4543215A (en) α-iminodiacetonitriles and their preparation
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
KR102548504B1 (ko) 구아니디노-벤조에이트 설폰산 화합물의 제조 방법
JPH02160772A (ja) 新規なチオプロリン誘導体
KR100712234B1 (ko) 글리메피라이드의 제조방법
US20030130238A1 (en) Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JPH09323973A (ja) アミド系化合物またはその塩の製造方法
JP4619505B2 (ja) （２ｓ，４ｒ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法
JPH09124610A (ja) １，２−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法
JPH09132554A (ja) ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法
JP2002155058A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
HU222843B1 (hu) Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására
JPH06220001A (ja) ３−イミノ−３−アルコキシ−プロピオン酸ラクテート類およびそれらの互変異性アクリル酸ラクテート類
KR100373374B1 (ko) 트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법
KR100310936B1 (ko) Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ&#39;-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
KR100191151B1 (ko) 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
JPWO2004035529A1 (ja) Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
KR100498894B1 (ko) 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법
KR890001851B1 (ko) 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법
KR100229175B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060915

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee