KR950701630A - 안지오텐신 Ⅱ 길항 물질로서의 치환된 인돌 및 아자인돌(Substituted Indoles and Azaindoles as Angiotensin Ⅱ Antagonists) - Google Patents

안지오텐신 Ⅱ 길항 물질로서의 치환된 인돌 및 아자인돌(Substituted Indoles and Azaindoles as Angiotensin Ⅱ Antagonists)

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KR950701630A
KR950701630A KR1019940704039A KR19940704039A KR950701630A KR 950701630 A KR950701630 A KR 950701630A KR 1019940704039 A KR1019940704039 A KR 1019940704039A KR 19940704039 A KR19940704039 A KR 19940704039A KR 950701630 A KR950701630 A KR 950701630A
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로오렌스 이. 피셔
데이비드 이. 클라아크
알람 자한지르
로빈 디. 클라크
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허윅 폰 모르즈
신텍스 (미합중국) 인크.
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Abstract

본 발명은 유용한 생리학적 특성을 나타내고, 특히, 안지오텐신 Ⅱ 길항 물질로서 유용한, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 R2가 V인 경우 저급 알킬이거나; 또는 R2는 R1이 V인 경우 저급 알킬이며; 여기서 V는 (A)이고; R3는 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, -C(O)CF3, -CO2R4또는 -C(O)NR5R6이고; Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 -CO2R4이며; Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐인데; 단, 일반식(Ⅱ)에서 Y 및 Z는 질소 원자에 결합될 수 없으며; 여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소, 저급 알킬, 또는 -CH2CO2R4이며; R6는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R5및 R6는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 나타내고; R7은 (B); (C); (D); (E); (F); (G); (H) 또는 (J)이며; 여기서 R8은 -CO2H 또는 1H-테트라졸-5-일이고; W는 산소, 황, 또는 -NR-(여기서 R은 수소 또는 저급 알킬임)이다.

Description

안지오텐신 ∥길항 물질로서의 치환된 인돌 및 아자인돌(Substituted Indoles and Azaindoles as Angiotensin ∥ Antagonists)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (54)

  1. 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식에서, R1은 R2가 V인 경우 저급 알킬이거나; 또는 R2는 R1이 V인 경우 저급 알키리며; 여기서
    R3는 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, -C(O)CF3, -CO2R4또는 -C(O)NR5R6이고; Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 -CO2R4이며; Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐인데; 단, 일반식(Ⅱ)에서 Y 및 Z는 질소 원자에 결합될 수 없으며; 여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소, 저급 알킬, 또는 -CH2CO2R4이며; R6는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R5및 R6는 이들이 결합된질소 원자와 함께 헤테로사이클을 나타내고; R7은
    여기서 R8은 -CO2H 또는 1H-테트라졸-5-일이고; W는 산소, 황, 또는 -NR-(여기서 R은 수소 또는 저급 알킬임)인데, 단, 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R1이 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸이고 R2가 저급 알킬인 경우, X는 수소, 저급 알킬 또는 -CO2R4일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸인 화합물(Ⅰ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Y가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 n-부틸이고, R4가 수소이며, Y가 수소인 화합물, 즉 1-(n-부틸)-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]일돌-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-펜틸, 이소펜틸, n-옥틸, 시클로프로필 메틸 또는 시클로헥실메틸이고, R4가 수소인 화합물, 즉 각각 1-메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-에틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-n-프로필-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-이소프로필-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-n-펜틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-이소펜틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-n-옥틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 1-시클로프로필메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 또는 1-시클로헥실메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, Y가 저급 알킬이고, X가 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, Y가 5-메틸 또는 7-메틸이고, R1이 n-부틸이며, R4가 수소인 화합물, 즉 각각 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-5-메틸인돌-3-카르복실산, 또는 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-7-메탈인돌-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서, Y가 저급 알콕시이고, X가 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, Y가 5-메톡시 또는 6-메톡시이고, R1이 n-부틸 또는 시클로프로필메틸이며, R4가 수소인 화합물, 즉 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-5-메톡시인돌-3-카르복실산, 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-6-메톡시인돌-3-카르복실산, 또는 1-시클로프로필메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4′-일메틸]-6-메톡시인돌-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제3항에 있어서, Y가 할로겐이고, X가 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, Y가 5-플루오로 또는 클로로이고, R1이 n-부틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸이며, R4가 수소인 화합물, 즉 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-5-플루오로인돌-3-카르복실산,1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-5-클로로인돌-3-카르복실산, 1-시클로프로필메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4′-일메틸]-5-플루오로인돌-3-카르복실산, 1-시클로프로필메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4′-일메틸]-5-플루오로인돌-3-카르복실산, 1-시클로헥실메틸-2[2″-C1H-테트라졸-5-일)비테닐-4′-일메틸]-5-플루오로인돌-3-카르볼실산, 또는 1-시클로프로필메틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4′-일메틸]-5-클로로인돌-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제2항에 있어서, Y 및 Z가 각각 저급 알킬이고, X가 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제3항에 있어서, X가 C(O)CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R1이 n-부틸이고, Y가 수소 또는 5-메톡시인 화합물, 즉 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-3-트리플루오로아세틸인돌 또는 1-n-부틸-5-메톡시-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-3-트리플루오로아세틸인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제4항에 있어서, X가 -C(O)NR5R6(여기서 R5는 수소이고, R6은 메틸 또는 -CH2CO2R4이며, R4는 수소 또는 메틸임)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, R1이 n-부틸인 화합물, 즉 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]-인돌-3-카르보닐아미노아세트산, 또는 1-n-부틸-2-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-인돌-3-카르보닐아미노아세트산 메틸 에스테르, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [2-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-3-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, X가 수소 또는 -CO2R4(여기서 R4는 수소 또는 저급 알킬임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [3-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, X가 -CO2R4(여기서 R4는 수소임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [2-(1H-테트라졸-5-일)푸란-4-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, X가 -CO2R4(여기서 R4는 수소임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [2-(1H-테트라졸-5-일)벤조티오펜-3-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, X가 -CO2R4(여기서 R4는 수소임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [2-(1H-테트라졸-5-일)벤조푸란-3-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, X가 -CO2R4(여기서 R4는 수소임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 [2-(1H-테트라졸-5-일)인돌-1-일]펜-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, X가 -CO2R4(여기서 R4는 수소임)이고, Y가 수소이며, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, R1이 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸이고, R2가 저급 알킬인 화합물(Ⅰ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, Y가 수소 또는 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서, X가 수소 또는 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, R2가 에틸 또는 n-부틸이고, X가 수소 또는 CO2R4(여기서 R4는 수소 또는 메틸임)이며, Y가 7-위치에서 CO2R4이고, Y의 R4는 수소 또는 메틸인 화합물, 즉 2-(n-부틸)-1-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-7-카르복실산, 디메틸 2-(n-부틸)-1-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3,7-디카르복실레이트, 2-(n-부틸)-1-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-3,7-디카르복실산, 메틸 2-(n-부틸)-1-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-7-카르복실레이트, 또는 2-에틸-1-[2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸]인돌-7-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, R1이 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸이고, R2가 저급 알킬인 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, Y가 수소 또는 CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, X가 할로겐, -C(O)CF3또는 -C(O)NR5R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸인 화합물(Ⅱ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, Z가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제41항에 있어서, Y가 수소 또는 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서, R1이 n-부틸이고, X가 수소 또는 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸인 화합물(Ⅲ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서, R1이 n-부틸이고, X가 수소 또는 -CO2R4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, R1이 2″-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4′-일메틸이고 R2이 저급 알킬인 화합물(Ⅲ) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, X가 할로겐, -C(O)CF3또는 -C(O)NR5R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 1종 이상의 제약상 허용되는 비-독성 담체와 혼합한, 치료학상 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 제약 조성물.
  49. 질병 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학상 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 안지오텐신 Ⅱ 길항 물질을 사용하는 치료에 의해 경감시킬 수 있는 질병 상태에 있는 포유 동물의 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 질병 상태가 고혈압 또는 울혈성 심부전증인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 질병 상태가 만성 신부전증 또는 소화관 질병인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 질병 상태가 인식 질환, 불안 또는 우울증인 방법.
  53. (a) 일반식 (1), (2) 및 (3)의 화합물을 트리알킬 주석 아지드와 반응시킨 다음 산으로 처리하여, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, V 및 W가 하기 정의되는 바와 같고, R6이 1H-테트라졸-5-일인 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 수득하거나; (b) 일반식 (1), (2) 및 (3)의 화합물을 염기와 반응시켜, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, V 및 W가 하기 정의되는 바와 같고, R5이 -CO2H인 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 수득하거나; (c) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, V 및 W가 하기 정의되는 바와 같고, X가 수소식 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 포스겐과 반응시킨 다음, 임의로 일반식 R4OH(여기서 R4는 저급 알킬임)의 알코올 또는 일반식 R5R6NH(여기서 R5및 R6은 하기 정의되는 바와 같음)의 아민과 반응시켜, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, Z, V 및 W가 하기 정의되는 바와 같고, X가 -CO2R4또는 -C(O)NR5R6이며, R4가 저급 알킬이고, R5및 R6가 하기 정의하는 바와 같은 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 수득하거나; (d) 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 염기와 반응시켜 제약상 허용되는 염기 부가염을 수득하거나; (e) 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 염기 부가염을 산과 반응시켜 상응 하는 유리산을 수득하거나; (f) 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 염기 부가염을 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 제약상 허용되는 다른 염기 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    상기 식에서, R1은 R2가 V인 경우 저급 알킬이거나; 또는 R2는 R1이 V인 경우 저급 알킬이며; 여기서
    R3는 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, -C(O)CF3, -CO2R4또는 -C(O)NR5R6이고; Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 -CO2R4이며; Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐인데; 단, 일반식(Ⅱ)에서 Y 및 Z는 질소 원자에 결합될 수 없으며; 여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소, 저급 알킬, 또는 -CH2CO2R4이며; R6는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R5및 R6는 이들이 결합된 질소 원자가 함께 헤테로사이클을 나타내고;
    여기서, R6은 -CO2H 또는 1H-테트라졸-5-일이고; W는 산소, 황, 또는 -NR-(여기서 R은 수소 또는 저급 알킬임)인데, 단 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R1이 2″-(1H-테트라졸-5-일)빌페닐-4′-일메틸이고, R2가 저급 알킬인 경우, X는 수소, 저급 알킬 또는 -CO2R4일 수 없고; 일반식 (1), (2) 및 (3)에서, R3, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; R1은 R9가 V′인 때 저급 알킬이거나, R9은 R1이 V′인 때 저급 알킬이고, 여기서 V′
    이때 W는 상기 정의된 바와 같다.
  54. 일반식(1), (2) 및 (3)의 화합물.
    상기 식에서, R3, X, Y 및 Z는 제53항에서 정의된 바와 같고; R1은 R9가 V′인 때 저급 알킬이거나, R9은 R1이 V′인 때 저급 알킬이고, 여기서 V′는
    이때, W는 제53항에 정의된 바와 같고, 단, 일반식 (2) 및 (3)에서 R1이 2″-시아노비페닐-4′-일메틸이고 R9가 저급 알킬인 때, X는 수소, 저급 알킬 또는 -CO2R4일 수 없다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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