KR940010295B1 - 신규 항암성 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 항암성 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 항암성 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 항암효과가 우수한 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 A는 한자리 중성리간드인 암모니아 또는 탄소수가 1-3개인 알킬기를 갖는 1급 유기아민, 예를들면 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 시클로프로필아민 등이며 경우에 따라서는 상기 구조식에서 두 개의 아민기가 합쳐 하나의 킬레이트형 아민, 즉 AA형으로 예를들면 에틸렌디아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 2-히드록시-1,3-디아미노프로판 등을 표시한다. 또한 음이온 그룹인 디카르복실산은 2개의 황원자를 포함하는 말론산 유도체로서 고리구조를 갖는 경우 X는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2-)기를 표시하며 고리구조가 아닌 경우 X는 단순히 2개의 메틸(CH3-)기를 표시한다. 이러한 음이온을 포함하는 백금 착화합물은 아직 발표된 바 없는 신규 물질로서 우수한 항암효과를 나타냄을 발견하였다.
일반식(Ⅰ)의 신규한 백금 착화합물의 제조방법을 간단히 설명하면 일반식(Ⅱ)의 황을 포함하는 디카르복실산의 에스테르를 알칼리 존재하에 환류시켜 일반식(Ⅲ)의 칼륨염으로 제조한 후 염화바륨과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 바륨염을 얻는다.
일반식(Ⅱ)에 있어서 R은 에틸 또는 이소프로필기를 표시하며 X는 일반식(Ⅰ)과 동일하게 고려구조의 경우에는 비닐렌 또는 에틸렌기를 표시하며 비고리구조의 경우에는 두 개의 메틸기를 표시한다.
일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)에 있어서 X는 일반식(Ⅰ)와 X와 동일하다.
일반식(Ⅲ)와 칼륨염 또는 일반식(Ⅳ)의 바륨염은 아민-백금 중간체인 일반식(Ⅳ)의 질산-백금 유도체 또는 일반식(Ⅶ)의 황산 백금 유도체와 각각 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물을 제조하는 것이다.
일반식(Ⅵ) 및 일반식(Ⅶ)에 있어서 A는 일반식(Ⅰ)의 A와 동일하다.
일반식(Ⅵ)의 질산 백금 유도체는 일반식(Ⅴ)의 아민백금요드와 질산은을, 일반식(Ⅶ)의 황산 백금 유도체는 일반식(Ⅴ)의 아민백금요드와 황산은을 공지문헌(R.C. Harrison, Inorg. Chimica Cata 46, L15(1980))에 따라 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ)에 있어서 A는 일반식(Ⅰ)의 A와 동일하다.
일반식(Ⅴ)의 아민백금 요드는 사염화백금 칼륨과 요드화 칼륨 및 아민화합물을 공지문헌(M.J. Cleare, Biochimie 60, 835(1978))에 따라 반응시키면 용이하게 얻을 수 있다.
현재 사용되고 있는 항암제 중에서 백금계열 착화합물 유도체인 시스플라틴(cisplatin) 즉 cis-(NH3)2PtCl2는 1965년 미국의 로젠버그(B. Rosenberg, Nature 205, 698(1965))에 의하여 항암효과가 알려진 후 1979년 미국 FDA로부터 항암제로 정식 허가되어 고환암, 난소암, 방광암, 폐암, 골수암, 후두암 등 광범위한 암종류에 대하여 가장 효과적은 화학요법제로 사용되고 있으나 강한 독성(LD50=13mg/kg, N.J. Cleare, Biochimie 60, 835(1978)) 때문에 그 사용이 제한되고 있다. 반면에 1989년에 FDA로부터 허가받아 최근 항암제로 사용되기 시작한 카르보플라틴(carboplatin), 즉 cis-(NH3)2Pt(CBDCA)(CBDCA=1,1-dicyclobutanedicarboxylate)는 독성(LD50=180mg/kg, M.J. Cleare, Biochimie, 60, (1978))이 시스플라틴보다 훨씬 낮지만 항암효과가 시스플라틴에 비하여 떨어지고 값이 비싸기 때문에 역시 널리 사용되지 못하고 있다. 따라서 시스플라틴보다 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 항암제를 찾는 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있으며 이러한 연구보고는 일일이 열거할 수 없을 정도로 많다.
시스플라틴 착화합물의 항암작용 및 독성은 아직 확실히 규명되지는 않았으나 지금까지의 연구결과를 간단히 요약하면 전문잡지(Pharmac. Ther. 25,297-326(1984) ; Chem. Rev. 87, 1153-1181(1987))에 발표된 바와 같이 시스플라틴 약제가 주사등에 의하여 혈중에 투여될 경우 일부는 가수분해를 일으키지만 대부분은 혈장중의 높은 염소 이온농도(∼100mM) 때문에 이온화 안된 중성분자 상태로 존재하며 세포막을 뚫고 확산하게 된다. 세포내에서 염소 이온농도(4mM)가 낮기 때문에 대부분의 염소이온이 가수분해에 의하여 떨어져 나가게 되고 아민-백금 양이온이 세포의 주요 구성성분인 DNA와 결합하여 DNA의 복제를 방해함으로써 세포를 죽이게 된다. 이때 백금착물은 정상세포와 암세포의 구분을 못하기 때문에 세포 독성을 나타내게 되며 시스플라틴의 가스분해에 의하여 생성된 올리고머도 체내에 여러 가지 독성을 일으키는 원인으로 이해되고 있다. 그러나 시스플라틴 분자내의 아민중성 리간드와 음이온의 분자구조가 항암활성이나 체내독성에 미치는 구체적인 관계는 아직 밝혀지지 않고 있다.
본 발명자들은 기존 시스플라틴보다 항암효과가 우수하고 독성이 적은 백금계열 항암제를 개발하기 위하여 시스플라틴 분자의 중성 아민 리간드와 음이온의 분자구조를 모두 변형, 새로운 백금착물 분자구조를 설계, 합성하여 생리활성 시험을 실시한 결과 특히 지금까지 시도된 바 없는 음이온인 황원자를 포함하는 말론산 유도체를 백금에 결합시킬 경우, 항암효과가 우수함을 발견하였다.
본 발명을 구체적으로 설명하면 항암성의 신규한 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물의 핵심구조를 이루는 음이온인 황을 포함하는 디카르복실산 유도체는 에틸 또는 이소프로필 말론산에스테르와 이황화탄소를 알칼리 존재하에서 반응시켜 얻어지는 키텐메르캅텔염, 즉 (K+S-)2CH=CH(COOR)2(Acta Chem.Scand.22,1107(1968))에 비닐리덴클로라이드(CH2=CCl2), 디브로모에탄(BrCH2CH2Br), 또는 메틸요드(CH3I)를 각각 반응시켜 얻어지는 일반식(Ⅱ)에서 일반식(Ⅱ)a의 1,3-디티올-2-일리덴말론산 에스테르, 일반식(Ⅱ)b의 1,3-디티올란-2-일리덴말론산 에스테르, 또는 일반식(Ⅱ)c의 비스(메틸티오)메틸렌말론산 에스테르(Acta Chem. Scand. 22, 1107(1968)등이며 여기서 R은 에틸 또는 이소프로필기를 나타낸다.
신규 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물의 제조에 사용되는 공지의 아민 A는 한자리 중성 리간드인 암모니아(NH3)나 탄소수가 1-3개인 간단한 일급 아민으로 예를들면 메틸아민(CH3NH2), 에틸아민(C2H5NH2), 이소프로필아민(i-C3H7NH2) 또는 시클로프로필아민(▷NH2)을 표시하거나 두자리 킬레이트형 중성 리간드인 에틸렌디아민(NH2CH2CH2NH2), 2-히드록시-1,3-디아미노프로판(NH2CH2CH(OH)CH2NH2) 또는 1,2-디아미노시클로헥산을 나타낸다. 여기서 1,2-디아미노시클로헥산은 시스, 트란스(1R,2R) 및 트란스(1S,2S) 등 세가지 광학이성체를 나타내는데 특히 본 발명에서는 트란스(1R,2R) 및 트란스(±)혼성체가 우수한 항암효과를 나타내었다.
일반식(Ⅱ)의 황을 포함하는 디카르복실산 에스테르를 에탄올 용매에서 과량의 알칼리(KOH)(1.2-2.0당량) 존재하에 5-20시간동안 환류시키면 일반식(Ⅲ)의 수용성 칼륨염이 석출된다. 이 염을 여과 세척한 후 그대로 직접 백금 착화하물 합성에 사용할 수도 있고 이 염을 같은 당량의 염화바륨과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 바륨염으로 전환시킨 후 최종 제품인 일반식(Ⅰ)의 용해도에 따라 수용성 아민-백금 중간체인 일반식(Ⅵ)의 질산백금 유도체 또는 일반식(Ⅶ)의 황산백금 유도체와 반응시켜 순수한 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물을 얻는다. 예를들면 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물이 물에 잘 안녹는 경우에는 일반식(Ⅲ)의 칼륨염과 일반식(Ⅵ)의 질산백금 유도체 또는 일반식(Ⅶ)의 황산백금 유도체의 수용액을 직접 혼한합후 농축하면 질산칼륨 또는 황산칼륨이 물에 녹아있고 백금 착화합물은 침전으로 떨어진다. 반면에 최종 제품이 물에 잘 녹는 경우 일반식(Ⅳ)의 바륨염과 일반식(Ⅶ)의 황산백금 유도체를 반응시키면 불용성 황산바륨은 정량적으로 침전하므로 걸러버리고 여과액을 단순히 농축하거나 농축한후 아세톤 또는 알콜올과 같은 유기용매를 가하면 용해도 감소에 의하여 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물이 결정 또는 분말상태로 침전한다. 이렇게 제조된 일반식(Ⅰ)의 최종 백금 착화합물들은 대부분 수용성이므로 시스플라틴의 낮은 용해도로 인한 조제상의 문제를 개선할 수 있으며 무엇보다도 항암효과가 다음의 생리활성 시험결과에서 볼 수 있듯이 대부분 카르보플라틴보다는 월등 우수하고 시스플라틴보다도 우수하거나 대등하며 독성을 오히려 시스플라틴보다 낮기 때문에 새로운 항암제로 사용될 가능성이 높음을 알 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 자세히 예시한 것으로서 특허청구 범위를 벗어나지 않는한 다음 실시예에 한정되지 않는다.
[ 실시예 1 ]
디암민(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
사염화백금 칼륨(K2PtCl4), 5.0g(12.0mmol)과 요오드화칼륨 35g(211mol)을 산소를 충분히 제거한 증류수 50ml에 완전히 녹인후 질소분위기에서 28% 암모니아 수용액 1.6ml(26mmol)를 가하고 저어주었더니 노란색의 분말이 침전하였다. 이 침전물을 물과 에탄올로 각각 2회 씻은후 상온에서 진공(∼20mmHg) 건조하였더니 아민백금 중간체(NH3)2PtI25.2g(수율 90%)이 얻어졌다. 한편, 1,3-디티올-2-일리덴말론산디에틸 에스테르 6.0g 또는 말로틸레이트, 즉, 1,3-디티올-2-일리덴말론산 디이소프로필 에스테르 6.7g(23mmol)과 수산화칼륨 3.3g(59mmol)을 에탄올 400ml에 녹인후 5시간 환류시키면 미색결정성 화합물이 떨어진다. 이 침전물을 여과한후 에탄올 및 에틸에테르로 각각 3회 세척하여 같은 방법으로 건조하였더니 1,3-디티올-2-일리덴말론산칼륨염이 에탄올 한분자가 용매화된 상태로 4.3g이 얻어졌다(수율 57%).
위에서 만든 아민백금 중간체((NH3)2PtI2) 2.11g(4.37mmol)을 증류수 20ml에 현탁시킨다음 질산은 1.49g(8.77mmol)을 증류수 10ml에 녹인 용액과 섞은 후 약 2시간 저어준다. 새로 침전된 요오드화은을 걸러내고 얻은 여과액, 즉 (NH3)2Pt(NO3)2수용액과 위에서 만든 1,3-디티올-2-일리덴말론산칼륨염 1.44g(4.41mmol)을 증류수 20ml에 녹인 용액에 상온에서 서서히 가한후 약 2시간 저어주면 연노란색 고체 화합물이 떨어진다. 이 침전물을 걸른후 물로 2회, 에탄올로 2회 씻고 같은 방법으로 건조하였더니 1.02g의 백금 착화합물이 얻어졌다(수율 54%).
녹는점 : ∼140℃(분해)
조성식 : (C6H8N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 15.9, H ; 2.25, N ; 5.45, S ; 15.0.
이론치(%) : C ; 15.4, H ; 2.59, N ; 5.99, S ; 13.7.
적외선흡수띠(cm-1) : 673(m), 770(sh), 812(s), 911(m), 1270(sh), 1336(s), 1417(s), 1505(s), 1545(s), 3274(s).
[실시예 2]
비스(시클로프로필아민)(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 (1)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 50%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼130℃(분해)
조성식 : (C12H16N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 26.3, H ; 3.58, N ; 4.82, S ; 12.3, Pt : 33.8.
이론치(%) : C ; 26.3, H ; 3.68, N ; 5.12, S ; 11.7, Pt : 35.6.
적외선흡수띠(cm-1) : 676(m), 778(m), 817(s), 911(m), 1022(m), 1267(sh), 1336(s), 1410(s), 1457(s), 1548(s), 3094(m), 3198(s).
[실시예 3]
트란스(±)(1,2-디아미노시클로헥산)(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 (1)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 58%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼180℃(분해)
조성식 : (C12H16N2O4S2)Pt(3H2O)
원소분석치(%) : C ; 25.8, H ; 3.22, N ; 4.98, S ; 12.5, Pt : 32.9.
이론치(%) : C ; 25.5, H ; 3.92, N ; 4.95, S ; 11.3, Pt : 34.5.
적외선흡수띠(cm-1) : 781(m), 817(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1484(s), 1561(s), 2816(m), 2937(m), 3064(s), 3212(s).
[실시예 4]
트란스(1R,2R)(1,2-디아미노시클로헥산)(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ) 제조
암모니아 대신 같은 당량의 트란스(1R,2R)-1,2-디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예(1)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 55% 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼197℃(분해)
조성식 : (C12H16N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 26.0, H ; 3.42, N ; 5.17, S ; 11.6, Pt : 35.2.
이론치(%) : C ; 26.3, H ; 3.66, N ; 5.12, S ; 11.7, Pt : 35.6
적외선흡수띠(cm-1) : 676(m), 815(m), 1030(m), 1066(m), 1174(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1508(s), 1556(s), 2861(m), 2939(m), 3064(s), 3212(s).
[실시예 5]
비스(이소프로필아민)(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 이소프로필아민을 사용하여 실시예(1)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 46% 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼135℃(분해)
조성식 : (C12H20N2O4S2)Pt
원소분석치(%) : C ; 28.2, H ; 3.13, N ; 5.48.
이론치(%) : C ; 28.0, H ; 3.91, N ; 5.43.
적외선흡수띠(cm-1) : 663(m), 784(m), 816(s), 1116(m), 1158(m), 1269(m), 1329(s), 1422(s), 1459(sh), 1502(sh), 1545(sh), 2973(m), 3114(m), 3214(m).
[실시예 6]
에틸렌디아민(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 에틸렌디아민을 사용하여 실시예(1)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 64% 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼193℃(분해)
조성식 : (C6H10N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 19.6, H ; 2.73, N ; 5.46, S ; 13.3, Pt : 38.5.
이론치(%) : C ; 19.5, H ; 2.83, N ; 5.67, S ; 13.0, Pt : 39.5.
적외선흡수띠(cm-1) : 673(m), 767(m), 916(m), 1057(m), 1198(m), 1339(s), 1412(s), 1539(s), 1605(m), 3133(m), 3240(m).
[실시예 7]
(2-히드록시-1,3-아미노프로판)(1,3-디티올-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 합성
실시예(Ⅰ)에서 제조한 1,3-디티올-2-일리덴말론산칼륨염 2.40g(7.4mmol)을 증류수 300ml에 녹인 용액에 BaCl2·2H2O 1.95g(8.6mmol)을 탈탄산된 증류수 200ml에 녹인 용액을 가한후 1시간 저어주었더니 백색 침전이 생성되었다. 이 침전물을 걸른후 물과 에탄올로 각각 2회 씻은 후 진공 건조(∼20mmHg)하여 백색 침전이 생성되었다. 이 침전물을 걸른후 물과 에탄올로 각각 2회 씻은후 진공 건조(∼20mmHg)하여 2.15g의 1,3-디티올-2-일리덴말론산바륨염의 1수화물을 얻었다(수율 81%). 이 음이온 리간드의 바륨염을 다음 아민-백금 중간체의 황산염과 반응시킬 때 사용하였다. 즉 실시예(1)에서 암모니아 대신 같은당량의 2-히드록시-1,3-디아미노프로판을 사용하여 똑같은 방법으로 합성한 아민-백금 중간체[HOCH(CH2NH2)2]PtI21.06g(1.96mmol)을 물 100ml에 현탁시킨 후 여기에 황산은 0.612g(1.96mmol)을 가하고 4시간 반응시킨 후 침전물 요드화은을 걸러내어 무색 여과액, 즉 수용성 백금 중간체인 [HOCH(CH2NH2)2]Pt(SO4)의 수용액을 얻었다. 이 백금 수용액을 앞에서 제조한 음이온 리간드 바륨염 0.700g(1.96mmol)을 증류수 100ml에 현탁시킨 용액에 가하고 상온에서 2시간 저어준후 침전물 황산 바륨을 여과하여 연노란색의 수용액을 얻었다. 이 반응액을 약 20ml가 될 때까지 농축한후 30ml의 아세톤을 가하였더니 노란색 침전이 얻어졌다. 이 침전물을 여과하여 아세톤, 에틸에테르로 2회이상 씻은 후 진공건조하였더니 백금 착화합물 0.69g(수율 72%)이 얻어졌다.
녹는점 : ∼170℃(분해)
조성식 : (C9H12N2O6S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 20.9, H ; 2.71, N ; 5.28, S ; 12.8, Pt : 36.9.
이론치(%) : C ; 20.7, H ; 2.31, N ; 5.35, S ; 12.2, Pt : 37.3.
적외선흡수띠(cm-1) : 677(m), 797(m), 912(m), 1034(m), 1086(m), 1360(s), 1543(s), 2946(sh), 3125(sh), 3216(s).
[실시예 8]
디암민(1,3-디티올란-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
1,3-디티올란-2-일리덴말론산디에틸 에스테르를 실시예(1)의 1,3-디티올-2-일리덴말론산디에틸 에스테르의 경우와 똑같은 방법으로 가수분해하여 에탄올 한 분자가 용매화된 1,3-디티올란-2-일리덴말론산칼륨을 얻은다음 실시예(7)과 똑같은 방법으로 염화바륨과 반응시켜 1,3-디티올란-2-일리덴말론산바륨염의 2수화물을 얻었다. 이 음이온 리간드 바륨염 1.32g(3.0mmol)을 증류수 100ml에 현탁시킨 용액을 다음 백금 수용액과 반응시켰다.
즉 실시예(1)에서 만든 아민백금 중간체 (NH3)2PtI21.45g(3.0mmol)을 증류수 300ml에 현탁시킨다음 여기에 황산은 0933g(3.0mmol)을 가하고 저으면서 4시간 반응시킨 후 요드화은 침전물을 걸러내고 얻은 백금 수용액과 위에서 만든 1,3-디티올란-2-일리덴말론산바륨염의 현탁액과 섞은후 2시간 저어주었다. 이때 생성된 황산바륨염을 걸러내고 얻어진 여과액을 10ml정도가 될 때까지 농축시킨다음 여기에 에탄올 20ml을 가하고 냉장고에 보관하였더니 노란색 침전이 얻어졌다. 이 침전물을 걸러 에탄올과 에틸에테르로 각각 2회씩 씻은 후 진공 건조하였더니 0.78g(수율 60%)의 백금 착화합물이 얻어졌다.
녹는점 : ∼180℃(분해)
조성식 : (C6H10N2O4S2)Pt(4H2O)
원소분석치(%) : C ; 13.8, H ; 2.49, N ; 6.11, S ; 12.3, Pt : 40.7.
이론치(%) : C ; 14.2, H ; 3.56, N ; 5.54, S ; 12.7, Pt : 38.6.
적외선흡수띠(cm-1) : 819(m), 1105(m), 1249(sh), 1338(s), 1440(sh), 1584(s), 3250(s), 3410(m).
[실시예 9]
비스(시클로로프로필아민)(1,3-디티올란-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 시클로프로필 아민을 사용하여 실시예(1)에서와 똑같은 방법으로 아민-백금 중간체를 얻고 실시예(8)과 똑같은 방법으로 수용성 황산백금 수용액을 만든후 1,3-디티올란-2-일리덴말론산바륨과 반응시켰다. 황산바륨을 걸러버린후 여과액을 10ml정도될 때까지 감압농축한 다음 여기에 에탄올 20ml와 에틸에테르 30ml을 가하여 생기는 침전물을 여과한 후 에탄올, 에틸에테르로 각각 2회 씻어 진공 건조하였더니 백금 착화합물이 41%의 수율로 얻어졌다.
녹는점 : ∼170℃(분해)
조성식 : (C=4H18N2O4S2)Pt(4H2O)
원소분석치(%) : C ; 24.6, H ; 3.32, N ; 4.45, Pt : 34.7.
이론치(%) : C ; 24.6, H ; 4.48, N ; 4.78, Pt ; 33.3.
적외선흡수띠(cm-1) : 799(m), 817(m), 1021(m), 1100(m), 1261(m), 1280(m), 1336(s), 1422(m), 1458(m), 1593(s), 3106(m), 3205(m), 3420(m).
[실시예 10]
트란스(±)(1,2-디아미노시클로헥산)(1,3-디티올란-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 트랜스(±)-1.,2-디아미노스클로헥산을 사용하여 실시예(1)에서와 똑같은 방법으로 아민-백금 중간체를 얻고 실시예(8)과 똑같은 방법으로 황산 백금수용액을 만든후 1,3-디티올란말론산바륨과 반응시켰다. 황산바륨을 걸러버린후 여과액을 약 10ml정도 될 때까지 감압 농축한 다음 여기에 에탄올 20ml, 에틸에테르 30ml를 가하여 생기는 침전물을 여과한후 같은 유기용매로 2회씩 씻어 진공 건조하였더니 64%의 수율로 백금 착화합물이 얻어졌다.
녹는점 : ∼200℃(분해)
조성식 : (C12H18N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 25.8, H ; 3.80, N ; 5.07, S ; 12.4, Pt ; 35.8.
이론치(%) : C ; 26.2, H ; 4.03, N ; 5.10, S ; 11.7, Pt ; 35.5.
적외선흡수띠(cm-1) : 743(m), 819(m), 1030(m), 1062(m), 1123(m), 1156(m), 1249(sh), 1280(sh), 1342(s), 1446(m), 1577(s), 2933(m), 3214(m), 3396(m).
[실시예 11]
에틸렌디아민(1,3-디티올란-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 리간드 대신 같은 당량의 에틸렌디아민을 사용하여 실시예(1)과 똑같은 방법으로 아민-백금 중간체를 얻고 실시예(8)과 똑같은 방법으로 황산백금 수용액을 만든후 1,3-디티올란-2-일리덴말론산바륨과 반응시켰다. 황산바륨을 걸러낸후 여과액을 약 10ml정도까지 농축한 다음 여기에 아세톤 50ml를 가하여 떨어지는 침전물을 여과한후 아세톤, 에틸에테르로 2회씩 씻어 진공 건조하였더니 백금 착화합물이 45%의 수율로 얻어졌다.
녹는점 : ∼175℃(분해)
조성식 : (C5H12N2O4S2)Pt(H2O)
원소분석치(%) : C ; 20.8, H ; 3.07, N ; 5.39.
이론치(%) : C ; 20.1, H ; 2.96, N ; 5.87.
적외선흡수띠(cm-1) : 773(m), 822(m), 887(sh), 1053(m), 1154(m), 1280(sh), 1329(s), 1454(s), 1591(s), 3111(s), 3212(s), 3420(s)
[실시예 12]
(2-히드록시-1,3-디아미노프로판)(1,3-디티올란-2-일리덴말론산) 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 같은 당량의 2-히드록시-1,3-디아미노프로판을 사용하여 실시예(1)과 똑같은 방법으로 아민-백금 중간체를 얻고 실시예(8)와 똑같은 방법으로 황산백금 수용액을 만든후 1,3-디티올란-2-일리덴말론산바륨과 반응시켰다. 황산바륨을 걸러버린후 여과액을 약 10ml정도까지 농축한 다음 여기에 아세톤 50ml을 가하여 떨어지는 침전물을 아세톤, 에틸에테르로 씻어 진공 건조하였더니 백금 착화합물이 62%의 수율로 얻어졌다.
녹는점 : ∼205℃(분해)
조성식 : (C8H14N2O5S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 20.5, H ; 2.83, N ; 5.33, S ; 12.7.
이론치(%) : C ; 20.6, H ; 2.69, N ; 5.33, S ; 12.2.
적외선흡수띠(cm-1) : 721(m), 804(m), 882(m), 1040(m), 1207(m), 1283(sh), 1360(s), 1462(m), 1589(s), 3235(s), 3374(s), 3495(s).
[실시예 13]
디암민[디스(메틸티오)메틸렌말론산] 백금(Ⅱ)의 제조
비스(메틸티오)메틸렌말론산디에틸 에스테르 6.9g(26.1mmol)을 실시예(1)의 1,3-디티올-2-일리덴말론산디에틸 에스테르의 경우와 똑같은 방법으로 가수분해하여 비스(메틸티오)메틸렌말론산칼륨의 1수화물 6.9g(22.8mmol)을 얻은 다음 실시예(7)과 똑같은 방법으로 BaCl2·2H2O 5.59g(24.7mmol)과 반응시켰다. 이때 비스(메틸티오)메틸렌말론산바륨염은 물에 대한 용해도가 커서 침전으로 바로 떨어지지 않으므로 물을 감압증발시켜 약 20ml정도가 될 때까지 농축하였더니 흰색 결정성 침전이 떨어졌다. 이것을 여과한후 에탄올, 에티에테르로 씻어 진공 건조하였더니 비스(메틸티오)메틸렌말론산바륨의 2수화물 6.0g(수율 69%)이 얻어졌다. 이 음이온 리간드의 바륨염 1.0g(2.63mmol)과 아민-백금 중간체(NH3)2PtI21.27g(2.63mmol)을 사용하여 실시예(7)과 똑같은 방법으로 반응시켰더니 백금 착화합물 1.01g(수율 88%)이 얻어졌다.
녹는점 : ∼158℃(분해)
조성식 : (C5H12N2O4S2)Pt(H2O)
원소분석치(%) : C ; 16.5, H ; 3.02, N ; 5.61, S ; 13.1, Pt ; 42.9.
이론치(%) : C ; 15.9, H ; 3.09, N ; 6.18, S ; 14.1, Pt ; 43.0.
적외선흡수띠(cm-1) : 724(m), 977(m), 1094(m), 1325(s), 1373(s), 1626(s), 3159(s), 3398(s).
[실시예 14]
[비스(스클로프로필아민)][비스(메틸티오)메틸렌말론산] 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 리간드 대산 같은 당량의 시클로프로필아민을 사용하여 실시예(13)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 72%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼155℃(분해)
조성식 : (C12H20N2O4S2)Pt(3H2O)
원소분석치(%) : C ; 25.3, H ; 3.69, N ; 4.72, S ; 11.9.
이론치(%) : C ; 25.3, H ; 4.60, N ; 4.92, S ; 11.3.
적외선흡수띠(cm-1) : 725(m), 824(m), 974(m), 1026(m), 1319(s), 1363(s), 1459(sh), 1621(s), 3016(s), 3200(s), 3451(s).
[실시예 15]
트란스(±)(1,2-디아미노스클로헥산)[비스(메틸티오)메틸렌말론산]백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 리간드대산 같은 당량의 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예(13)과 똑같은 방법으로 착화합물을 75%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼175℃(분해)
조성식 : (C12H20N2O4S2)Pt(3H2O)
원소분석치(%) : C ; 25.6, H ; 4.18, N ; 4.98, Pt ; 35.8.
이론치(%) : C ; 25.3, H ; 4.60, N ; 4.92, Pt ; 34.3.
적외선흡수띠(cm-1) : 604(m), 729(m), 978(m), 1031(m), 1064(m), 1177(m), 1328(s), 1373(s), 1607(s), 2938(s), 3010(s), 3400(s).
[실시예 16]
에틸렌디아민[비tm(메틸티오)메틸렌말론산] 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 리간드대신 같은 당량의 에틸렌디아민을 사용하여 실시예(13)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 74%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼115℃(분해)
조성식 : (C8H14N2O4S2)Pt(5H2O)
원소분석치(%) : C ; 17.0, H ; 3.34, N ; 5.58, S ; 11.5.
이론치(%) : C ; 17.3, H ; 3.64, N ; 5.06, S ; 11.6.
적외선흡수띠(cm-1) : 619(m), 748(m), 982(m), 1053(m), 1123(m), 1333(s), 1372(sh), 1582(s), 3075(s), 3200(s), 3420(s).
[실시예 17]
(2-히드록시-1,3-디아미노프로판)[비스(메틸티오)메틸렌말론산] 백금(Ⅱ)의 제조
암모니아 대신 2-히드록시-1,3-디아미노프로판을 사용하여 실시예(13)과 똑같은 방법으로 백금 착화합물을 89%의 수율로 얻었다.
녹는점 : ∼168℃(분해)
조성식 : (C8H16N2O4S2)Pt(2H2O)
원소분석치(%) : C ; 20.2, H ; 3.54, N ; 5.19, S ; 13.5, Pt ; 38.0.
이론치(%) : C ; 20.5, H ; 3.79, N ; 5.31, S ; 12.2, Pt ; 37.0.
적외선흡수띠(cm-1) : 642(m), 729(m), 972(m), 1086(m), 1321(s), 1373(s), 1453(sh), 1609(s), 3173(s), 3437(s).
[항암활성시험의 예]
6 내지 8주령의 실험용쥐(BDF1 mouse) 8마리를 1군으로 하여 쥐 1마리당 106개의 쥐 백혈병 세포 L1210을 이식한후 이들에게 백금 착화합물을 0.9% 생리염수에 녹여 필요에 따라 1-20mg/kg을 복강주사(i,p)로 제1,5,9일에 투여한후 평균생명연장 시간(ILS,%)과 생존자수를 관찰한 결과 다음과 같다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 백금 착화합물 유도체
    상기 식으로 카르복실산 음이온 치환기가 고리구조를 갖는 경우 X는 에틸렌 또는 비닐렌기를, 고리구조가 아닌 경우 X는 2개의 메틸기를 표시한다. A는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 시클로프로필아민 또는 두 개의 아민이 합쳐 AA형의 킬레이트형인 에틸렌디아민, 2-히드록시-1,3-디아미노프로판, 트란스(±)-1,3-디아미노시클로로헥산 또는 트란스(1R,2R)-1,3-디아미노스클로헥산을 표시한다.
  2. 일반식(Ⅲ)의 칼륨염과 일반식(Ⅳ)의 질산백금 유도체 또는 일반식(Ⅶ)의 황산백금 유도체를 1 : 1몰비로 상온의 수용액에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 일반식(Ⅱ)의 백금 착화합물 유도체의 제조방법.
    일반식(Ⅲ)에 있어서 X는 에틸렌, 비닐렌 또는 2개의 메틸기를 표시하며 일반식(Ⅵ 및 Ⅶ)에 있어서 A는 암모니아, 메틸아민, 이소프로필아민, 스클로프로필아민으로 표시되는 1급 아민이거나 또는 두 개의 아민이 합쳐 AA형의 킬레이트형아민이 에틸렌디아민, 2-히드록시-1,3-디아미노프로판, 트란스(±)-1,3-디아미노스클로헥산, 트란스(1R,2R)-1,3-디아미노스클로헥산을 표시한다.
  3. 일반식(Ⅳ)의 바륨염과 일반식(Ⅶ)의 황산백금 유도체를 상온의 수용액에서 1 : 1몰비로 반응시켜 얻어진 여과액을 농축시키후 유기용매를 가하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 일반식(1)의 백금 착화합물 유도체의 제조방법.
    일반식(Ⅳ)에 있어서 X는 에틸렌, 비닐렌 또는 2개의 메틸기를 표시한다. 일반식(Ⅶ)에 있어서 A는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 시클로프로필아민으로 표시되는 1급 아민이거나 또는 두 개의 아민이 합쳐 AA형의 킬레이트형아민인 메틸렌디아민, 2-히드록시-1,3-디아미노프로판, 트란스(±)-1,3-디아미노시클로헥산, 트란스(1R,2R)-1,3-디아미노시클로헥산을 표시한다.
  4. 제 3 항에 있어서, 유기용매로 아세톤, 에탄올, 에틸에테르 중에서 용매쌍으로 선택하여 가하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 일반식(Ⅰ)의 백금 착화합물 유도체의 제조방법.
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