DE4137930C2 - Platin(II)-Anti-Tumorkomplexe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Platin(II)-Anti-Tumorkomplexe und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Anti-Tumor-Platin
koordinationsverbindungen der folgenden allgemeinen
Formel (I)
worin A gewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Ammoniak, Methylamin,
Ethylamin, Isopropylamin und Cyclopropylamin, oder die
beiden Aminogruppen miteinander verbunden sein können
und Ethylendiamin, 1,2-Diaminocyclohexan oder
2-Hydroxy-1,3-diaminopropan bilden,
und worin X entweder Vinylen
(-CH=CH-) oder Ethylen (-CH₂-CH₂-) bedeutet, wenn es in
cyklischer Form an zwei Schwefelatome gebunden ist, oder
zwei separate Methylgruppen darstellt, die an je ein
Schwefelatom gebunden sind.
Seit der Entdeckung der Anti-Tumoraktivität von
cis-Diaminodichloroplatin(II), das durch B. Rosenberg
allgemein als cis-Platin bekannt ist (Nature 205, 698
(1965)), wurden umfassende Studien, einschließlich
klinischer Tests, durchgeführt, was zur FDA-Zulassung von
cis-Platin als chemotherapeutisches Anti-Tumormittel
führte. Zur Zeit ist cis-Platin eines der meist
verwendeten Anti-Tumormittel und ist insbesondere wirksam
bei Hoden-, Eierstock-, Blasen-, Kopf- und Hals- und
Lungenkrebs, seine Verwendung ist jedoch bedingt durch
seine hohe Toxizität (LD50 = 13 mg/kg) eingeschränkt. Auf
der anderen Seite weist Carboplatin, cis-(NH3)2Pt(CBDCA)
(CBDCA = 1,1-Dicyclobutandicarboxylat), das 1989 durch die
FDA zugelassen wurde, eine wesentlich niedrigere Toxizität
(LD50 = 180 mg/kg) verglichen mit cis-Platin auf, seine
Anti-Tumoraktivität ist jedoch geringer und es ist teurer
als cis-Platin. Deshalb wird aktiv viel Forschung für die
Suche nach neuen Anti-Tumormitteln mit höherer Aktivität
und geringerer Toxizität als cis-Platin oder Carboplatin
durchgeführt.
Die exakten Mechanismen der Anti-Tumoraktivität und
-Toxizität von cis-Platin müssen noch herausgefunden
werden, aber die neuen Übersichtsartikel (Pharmac. Ther.
25, 297-326 (1984); Chem. Rev. 87, 1153-1181 (1987))
zeigen, daß cis-Platin nur teilweise hydrolisiert wird,
wenn es in das Blutplasma eingespritzt wird, und bedingt
durch die hohe Chloridkonzentration (∼100 mM) im
Plasma, sein Hauptanteil in die Zelle als neutrales
Molekül eindringt. Da jedoch die Chloridkonzentration in
der Zelle sehr gering ist (∼4 mM), wird die Hauptmenge
der eingedrungenen cis-Platinmoleküle einer Hydrolyse
unterworfen, wobei der Chloridligand abdissoziiert, und es
wird demzufolge angenommen, daß sich hydratisierte
Platinkationen mit der DNA in der Zelle verbinden, was die
Replikation der DNA verhindert und zum Absterben der
Zellen führt. Die Platinkomplexionen unterscheiden nicht
zwischen normalen Zellen und Tumorzellen, die zur
Cytotoxizität führen, und außerdem ist bekannt, daß Dimere
und andere oligomere Platinspezies, die aus der Hydrolyse
von cis-Platin hervorgehen, schwere Nebenwirkungen, wie
Nephrotoxizität, hervorrufen.
Trotz eines großen Umfanges an Forschung in diesem Gebiet
zur Entwicklung neuer Verbindungen mit höherer
Anti-Tumoraktivität und signifikant niedrigerer Toxizität
war bis jetzt niemand erfolgreich. Die Erfinder der
vorliegenden Erfindung haben jetzt herausgefunden, daß
einige neue Platinkomplexe, die durch eine von der
Malonsäure abgeleitete Dicarbonsäure chetalisiert sind,
wie in der oben angegebenen Formel (I) gezeigt, geeignete
Kandidaten sind, die solchen Kriterien genügen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt
durch Umsetzen von Diaminoplatinhalogenid mit einem der
folgenden Dicarboxylatliganden, 1,3-Dithiol-2-yliden
malonat (IIa), 1,3-Dithiolan-2-ylidenmalonat (IIb) und
Bis(methylthio)methylenmalonat (IIc), die durch die
folgenden Formeln dargestellt werden:
Derivate des 1,3-Dithiol-2-ylidens wurden bisher nur zur Behandlung
von Lebererkrankungen eingesetzt (US-A-46 68 799),
wobei diese Derivate keine Platinkomplexe darstellten.
Die Ethyl- oder Isopropylester dieser Dicarboxylatliganden
können leicht nach der Literaturvorschrift (Acta Chem.
Scand. 22, 1107 (1968)) durch Umsetzung von einem
Ketenmercaptalsalz (K⁺S⁻)2CH=CH(COOR)2 mit
Vinylidenchlorid, Dibromethan oder Methyliodid hergestellt
werden. Die Ester können leicht in wasserlösliche
Alkalimetallsalze übergeführt werden durch Refluxieren der
Ester in Anwesenheit des entsprechenden
Alkalimetallhydroxids in Ethanol als Lösungsmittel. Das so
hergestellte Kaliumsalz des Dicarboxylatliganden kann
direkt für die Synthese der letztendlich erhaltenen
Platinkomplexe verwendet werden, oder es kann in das
Bariumsalz durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge an
Bariumchlorid in wäßriger Lösung vor der Verwendung zur
Herstellung des Platinkomplexes übergeführt werden. Das
Kalium- oder Bariumsalz der Dicarboxylatliganden wird,
abhängig von der Löslichkeit des Endprodukts in wäßriger
Lösung mit Diaminoplatinsulfat oder -nitrat umgesetzt, um
die Platinkomplexe als Endprodukte zu erhalten.
Beispielsweise ist das Kaliumsalz des Dicarboxylatliganden
bevorzugt, wenn der letztendlich erhaltenene Platinkomplex
nur wenig in der wäßrigen Lösung löslich ist, da
Kaliumnitrat oder -sulfat in wäßriger Lösung löslich ist,
während der Platinkomplex ausfallen kann. Andererseits
kann das Bariumsalz des Dicarboxylatliganden besser mit
Diaminoplatinsulfat umgesetzt werden, wenn das Endprodukt
in wäßriger Lösung löslich ist, da Bariumsulfat
quantitativ ausfällt, während sich der Platinkomplex in
Lösung befindet. Die Lösung kann leicht durch
Abdestillieren im Vakuum aufkonzentriert werden, oder es
können organische Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol
zugesetzt werden, um das Endprodukt als Niederschlag zu
erhalten.
Diaminoplatinsulfat und -nitrat werden hergestellt durch
Umsetzen von Diaminoplatiniodiden mit Silbersulfat
bzw. -nitrat, gemäß der Literaturvorschrift (R. C.
Harrison, Inorg. Chimica Acta, 46, L15 (1980)).
Diaminoplatiniodide werden auch leicht hergestellt über
die Literaturvorschrift (M. J. Cleare, Biochimie, 60, 835
(1978)) durch Zusetzen von zwei Äquivalenten Amin pro Mol
Platintetraiodid, das aus der Reaktion von
Platintetrachlorid mit überschüssigem Kaliumiodid in
wäßriger Lösung entsteht. Geeignete Amine für die
Herstellung von erfindungsgemäßen Platinkomplexen umfassen
Ammoniak, Methylamin,
Ethylamin, Isopropylamin und Cyclopropylamin, oder die
beiden Aminogruppen miteinander verbunden sein können
und Ethylendiamin, 1,2-Diaminocyclohexan oder
2-Hydroxy-1,3-diaminopropan bilden.
Das obengenannte Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Platinkomplexe kann, wie in dem
folgenden Reaktionsschema gezeigt, zusammengefaßt werden:
5,0 g Kaliumtetrachloroplatinat und 35 g Kaliumiodid
wurden in 50 ml deoxygeniertem destillierten Wasser
gelöst, anschließend 1,6 ml 28%iges Ammoniakwasser
zugesetzt und die Reaktionsmischung dann einige Stunden
gerührt, was zu einem gelben Niederschlag führte. Der
abfiltrierte Niederschlag wurde je zweimal mit
destilliertem Wasser und Ethanol gewaschen und
anschließend bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wonach
man 5,2 g (NH3)2PtI2 erhielt, das als Zwischenprodukt für
weitere Reaktionen verwendet wurde.
2,11 g (NH3)2PtI2 wurden in 20 ml destilliertem Wasser
suspendiert und mit 10 ml einer wäßrigen Lösung,
enthaltend 1,49 g Silbernitrat, gemischt und die
Reaktionsmischung für 2 h gerührt. Der erhaltene
Silberiodidniederschlag wurde abfiltriert und das das
Diaminoplatin(II)nitrat enthaltende Filtrat zur
Umsetzung mit Kalium-1,3-dithio-2-ylidenmalonat verwendet,
das wie folgt erhalten wurde: 6,0 g Diethyl-1,3-dithiol-2-
ylidenmalonat oder 6,7 g Malotilat (= Diisopropyl-1,3-
dithiol-2-ylidenmalonat) wurden etwa 5 h in Anwesenheit
von 3,3 g Kaliumhydroxid in 400 ml Ethanol refluxiert. Das
erhaltene weiße feste Produkt wurde abfiltriert, je
dreimal mit Ethanol und Ethylether gewaschen und dann bei
Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wonach man 4,3 g
Kalium-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat-monoethanolat erhielt.
1,44 g dieses Kaliumsalzes, gelöst in 20 ml destilliertem
Wasser, wurde langsam zu der obenerwähnten
Diaminoplatin(II)nitrat-Lösung gegeben und etwa 2 h
gerührt, wonach man einen hellgelben Niederschlag erhielt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, je zweimal mit Wasser
und Ethanol gewaschen und anschließend vakuumgetrocknet,
wonach man 1,02 g (54% Ausbeute) eines Platinkomplexes mit
den folgenden Eigenschaften erhielt:
Smp.: ∼140°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 15,9; H 2,25; N 5,45; S 15,0,
berechnet für (C₆H₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 15,4; H 2,59; N 5,99; S 13,7.
IR-Banden (cm-1): 673(m), 779(sh), 812(s), 911(m), 1270(sh), 1336(s), 1417(s), 1505(s), 1545(s), 3274(s).
Elementaranalyse (%): C 15,9; H 2,25; N 5,45; S 15,0,
berechnet für (C₆H₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 15,4; H 2,59; N 5,99; S 13,7.
IR-Banden (cm-1): 673(m), 779(sh), 812(s), 911(m), 1270(sh), 1336(s), 1417(s), 1505(s), 1545(s), 3274(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalentes Cyclopropylamin anstelle von
Ammoniak, wurde die Titelverbindung in 50% Ausbeute
erhalten.
Smp.: ∼130°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 26,3; H 3,58; N 4,82; S 12,3; Pt 33,8,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 28,3; H 3,68; N 5,12; S 11,7; Pt 35,6.
IR-Banden (cm-1): 676(m), 778(m), 817(s), 911(m), 1022(m), 1267(sh), 1336(s), 1410(s), 1457(s), 1548(s), 3094(m), 3198(s).
Elementaranalyse (%): C 26,3; H 3,58; N 4,82; S 12,3; Pt 33,8,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 28,3; H 3,68; N 5,12; S 11,7; Pt 35,6.
IR-Banden (cm-1): 676(m), 778(m), 817(s), 911(m), 1022(m), 1267(sh), 1336(s), 1410(s), 1457(s), 1548(s), 3094(m), 3198(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalentes trans(±)-1,2-Diaminocyclohexan
anstelle von Ammoniak, wurde die Titelverbindung in 58%
Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼180°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 25,8; H 3,22; N 4,98; S 12,5; Pt 32,9,
berechnet für (C₁₂H₁₆N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,5; H 3,92; N 4,95; S 11,3; Pt 34,5.
IR-Banden (cm-1): 781(m), 817(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1484(s), 1561(s), 2861(m), 2937(m), 3064(s), 3212(s).
Elementaranalyse (%): C 25,8; H 3,22; N 4,98; S 12,5; Pt 32,9,
berechnet für (C₁₂H₁₆N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,5; H 3,92; N 4,95; S 11,3; Pt 34,5.
IR-Banden (cm-1): 781(m), 817(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1484(s), 1561(s), 2861(m), 2937(m), 3064(s), 3212(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalentes an trans(1R,2R)-1,2-Diaminocyclo
hexan anstelle von Ammoniak wurde die Titelverbindung in
55% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼197°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 26,0; H 3,42; N 5,17; S 11,6; Pt 35,2,
berechnet für (C₁₂H₁₆N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 26,3; H 3,66; N 5,12; S 11,7; Pt 35,6.
IR-Banden (cm-1): 676(m), 815(m), 1030(m), 1066(m), 1174(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1508(s), 1556(s), 2861(m), 2939(m), 3064(s), 3212(s).
Elementaranalyse (%): C 26,0; H 3,42; N 5,17; S 11,6; Pt 35,2,
berechnet für (C₁₂H₁₆N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 26,3; H 3,66; N 5,12; S 11,7; Pt 35,6.
IR-Banden (cm-1): 676(m), 815(m), 1030(m), 1066(m), 1174(m), 1267(m), 1333(s), 1418(s), 1508(s), 1556(s), 2861(m), 2939(m), 3064(s), 3212(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalentes Isopropylamin anstelle von Ammoniak
wurde die Titelverbindung in 46% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼135°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 28,2; H 3,13; N 5,48,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt: C 28,0; H 3,91; N 5,43.
IR-Banden (cm-1): 663(m), 784(m), 816(m), 1116(m), 1158(m), 1269(m), 1329(s), 1422(s), 1458(sh), 1502(sh), 1545(sh), 2973(m), 3114(m), 3214(m).
Elementaranalyse (%): C 28,2; H 3,13; N 5,48,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt: C 28,0; H 3,91; N 5,43.
IR-Banden (cm-1): 663(m), 784(m), 816(m), 1116(m), 1158(m), 1269(m), 1329(s), 1422(s), 1458(sh), 1502(sh), 1545(sh), 2973(m), 3114(m), 3214(m).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalentes Ethylendiamin anstelle von Ammoniak
wurde die Titelverbindung in 64% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼193°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 19,6; H 2,73; N 5,46; S 13,3; Pt 38,5,
berechnet für (C₈H₁₀N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 19,5; H 2,83; N 5,67; S 13,0; Pt 39,5.
IR-Banden (cm-1): 673(m), 767(m), 916(m), 1057(m), 1198(m), 1139(s), 1412(s), 1539(s), 1605(m), 3133(m), 3240(m).
Elementaranalyse (%): C 19,6; H 2,73; N 5,46; S 13,3; Pt 38,5,
berechnet für (C₈H₁₀N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 19,5; H 2,83; N 5,67; S 13,0; Pt 39,5.
IR-Banden (cm-1): 673(m), 767(m), 916(m), 1057(m), 1198(m), 1139(s), 1412(s), 1539(s), 1605(m), 3133(m), 3240(m).
2,4 g des in Beispiel 1 hergestellten Kalium-1,3-dithiol-
2-ylidenmalonats wurden in 300 ml destilliertem Wasser
gelöst und mit 200 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend
1,95 g BaCl₂ · 2 H₂O gemischt. Der erhaltene weiße
Niederschlag wurde abfiltriert, je zweimal mit Wasser und
Ethanol gewaschen und anschließend vakuumgetrocknet,
wonach man 2,15 g Barium-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat
monohydrat (81% Ausbeute) erhält, das zur Umsetzung mit
der wie folgt hergestellten Aminoplatinsulfatlösung
verwendet wurde.
1,06 g 2-Hydroxy-1,3-diaminopropanplatin(II)iodid, das
nach dem Verfahren aus Beispiel 1 unter Verwendung von
2-Hydroxy-1,3-diaminopropan anstelle von Ammoniak
hergestellt wurde, wurde in 100 ml destilliertem Wasser
suspendiert und mit 0,612 g Silbersulfat für 4 h
umgesetzt. Der Silberiodidniederschlag wurde abfiltriert
und das 2-Hydroxy-1,3-diaminopropanplatin(II)sulfat
enthaltende Filtrat zu einer Suspension von 0,70 g
Barium-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat in 100 ml destilliertem
Wasser gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 2 h gerührt
worden war, wurde der weiße Bariumsulfatniederschlag
abfiltriert und das Filtrat durch Evakuieren auf 20 ml
aufkonzentriert. 30 ml Aceton wurden zu dem Konzentrat
gegeben, was zu einem hellgelben Niederschlag führte. Der
abfiltrierte Niederschlag wurde je zweimal mit Aceton und
Ethylether gewaschen und anschließend bei Raumtemperatur
vakuumgetrocknet, wobei 0,69 g (72% Ausbeute) der
Titelverbindung erhalten wurden.
Smp.: ∼170°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 20,9; H 2,71; N 5,28; S 12,8; Pt 36,9,
berechnet für (C₉H₁₂N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,7; H 2,31; N 5,35; S 12,2; Pt 37,3.
IR-Banden (cm-1): 677(m), 797(m), 912(m), 1034(m), 1086(m), 1360(s), 1543(s), 2946(sh), 3125(sh), 3216(s).
Elementaranalyse (%): C 20,9; H 2,71; N 5,28; S 12,8; Pt 36,9,
berechnet für (C₉H₁₂N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,7; H 2,31; N 5,35; S 12,2; Pt 37,3.
IR-Banden (cm-1): 677(m), 797(m), 912(m), 1034(m), 1086(m), 1360(s), 1543(s), 2946(sh), 3125(sh), 3216(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
von Diethyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat anstelle von
Diethyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat, wurde
Kalium-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat-monoethalonat
erhalten und dann in Barium-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat
dihydrat unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 7
übergeführt. 1,32 g dieses Bariumsalzes, suspendiert in
100 ml destilliertem Wasser, wurden 2 h mit einer
wäßrigen Lösung von Diaminoplatin(II)sulfat umgesetzt,
das durch Reaktion von 1,45 g Diaminoplatin(II)iodid und
0,933 g Silbersulfat in 300 ml destilliertem Wasser
ebenfalls nach dem Verfahren aus Beispiel 7 hergestellt
worden war. Der erhaltene Bariumsulfatniederschlag wurde
abfiltriert und das Filtrat auf etwa 10 ml
aufkonzentriert. 20 ml Ethanol wurden zu diesem Konzentrat
gegeben, was zu einem gelben Niederschlag führte, der
abfiltriert, je zweimal mit Ethanol und Ethylether
gewaschen und dann vakuumgetrocknet wurde. 0,78 g (60%
Ausbeute) der Titelverbindung wurden erhalten.
Smp.: ∼180°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 13,8; H 2,49; N 6,11; S 12,3; Pt 40,7,
berechnet für (C₆H₁₀N₂O₄S₂)Pt(4H₂O): C 14,2; H 3,56; N 5,54; S 12,7; Pt 38,6.
IR-Banden (cm-1): 819(m), 1105(m), 1249(sh), 1338(s), 1440(sh), 1584(s), 3250(s), 3410(m).
Elementaranalyse (%): C 13,8; H 2,49; N 6,11; S 12,3; Pt 40,7,
berechnet für (C₆H₁₀N₂O₄S₂)Pt(4H₂O): C 14,2; H 3,56; N 5,54; S 12,7; Pt 38,6.
IR-Banden (cm-1): 819(m), 1105(m), 1249(sh), 1338(s), 1440(sh), 1584(s), 3250(s), 3410(m).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
von Cyclopropylamin anstelle von Ammoniak wurde
Bis(cyclopropylamino)platin(II)iodid erhalten und dann in
das wasserlösliche Bis(cyclopropylamino)platin(II)sulfat
übergeführt, das mit Barium-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat
gemäß dem Verfahren nach Beispiel 8 umgesetzt wurde.
Nachdem der Bariumsulfatniederschlag abfiltriert worden
war, wurde das Filtrat auf etwa 10 ml aufkonzentriert und
anschließend 20 ml Ethanol und 30 ml Ethylether zugegeben.
Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, je
zweimal mit Ethanol und Ethylether gewaschen und
anschließend vakuumgetrocknet. Die Titelverbindung wurde
in 41% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼170°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 24,6; H 3,32; N 4,45; Pt 34,7,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(4H₂O): C 24,6; H 4,48; N 4,78; Pt 33,3.
IR-Banden (cm-1): 799(m), 817(m), 1021(m), 1100(m), 1261(m), 1280(m), 1336(s), 1422(m), 1458(m), 1593(m), 3106(m), 3205(m), 3420(m).
Elementaranalyse (%): C 24,6; H 3,32; N 4,45; Pt 34,7,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(4H₂O): C 24,6; H 4,48; N 4,78; Pt 33,3.
IR-Banden (cm-1): 799(m), 817(m), 1021(m), 1100(m), 1261(m), 1280(m), 1336(s), 1422(m), 1458(m), 1593(m), 3106(m), 3205(m), 3420(m).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 9 und unter Verwendung
desselben Äquivalents an trans(±)-1,2-Diaminocyclohexan
anstelle von Cyclopropylamin wurde die Titelverbindung in
64% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼200°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 25,8; H 3,80; N 5,07; S 12,4; Pt 35,8,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 26,2; H 4,03; N 5,10; S 11,7; Pt 35,5.
IR-Banden (cm-1): 743(m), 819(m), 1030(m), 1062(m), 1123(m), 1156(m), 1249(sh), 1280(sh), 1342(s), 1446(m), 1577(s), 2933(m), 3214(m), 3396(m).
Elementaranalyse (%): C 25,8; H 3,80; N 5,07; S 12,4; Pt 35,8,
berechnet für (C₁₂H₁₈N₂O₄S₂)Pt(2H₂O): C 26,2; H 4,03; N 5,10; S 11,7; Pt 35,5.
IR-Banden (cm-1): 743(m), 819(m), 1030(m), 1062(m), 1123(m), 1156(m), 1249(sh), 1280(sh), 1342(s), 1446(m), 1577(s), 2933(m), 3214(m), 3396(m).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
desselben Äquivalents an Ethylendiamin anstelle von
Ammoniak wurde Ethylendiaminplatin(II)iodid erhalten und
dann in das wasserlösliche Ethylendiaminplatin(II)sulfat
übergeführt, das mit Barium-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat
gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 8 umgesetzt
wurde. Nachdem der Bariumsulfatniederschlag abfiltriert
worden war, wurde das Filtrat durch Evakuieren auf etwa 10
ml aufkonzentriert und dann 50 ml Aceton zugegeben. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, je zweimal mit
Aceton und Ethylether gewaschen und vakuumgetrocknet. Die
Titelverbindung wurde in 45% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼175°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 20,3; H 3,07; N 5,39,
berechnet für (C₈H₁₂N₂O₄S₂)Pt(H₂O): C 20,1; H 2,96; N 5,87.
IR-Banden (cm-1): 773(m), 822(m), 887(sh), 1053(m), 1154(m), 1280(sh), 1329(s), 1454(s), 1591(s), 3111(s), 3212(s), 3420(s).
Elementaranalyse (%): C 20,3; H 3,07; N 5,39,
berechnet für (C₈H₁₂N₂O₄S₂)Pt(H₂O): C 20,1; H 2,96; N 5,87.
IR-Banden (cm-1): 773(m), 822(m), 887(sh), 1053(m), 1154(m), 1280(sh), 1329(s), 1454(s), 1591(s), 3111(s), 3212(s), 3420(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 11 und unter Verwendung
desselben Äquivalents an 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan
anstelle von Ethylendiamin wurde die Titelverbindung in
62% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼205°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 20,5; H 2,83; N 5,33; S 12,7,
berechnet für (C₉H₁₄N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,6; H 2,69; N 5,33; S 12,2.
IR-Banden (cm-1): 721(m), 804(m), 882(m), 1040(m), 1207(m), 1283(sh), 1360(s), 1462(m), 1589(s), 3235(s), 3374(s), 3495(s).
Elementaranalyse (%): C 20,5; H 2,83; N 5,33; S 12,7,
berechnet für (C₉H₁₄N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,6; H 2,69; N 5,33; S 12,2.
IR-Banden (cm-1): 721(m), 804(m), 882(m), 1040(m), 1207(m), 1283(sh), 1360(s), 1462(m), 1589(s), 3235(s), 3374(s), 3495(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Verwendung
von 6,9 g Diethyl-bis(methylthio)methylenmalonat anstelle
von Diethyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat wurden 6,9 g
Kalium-bis(methylthio)methylenmalonat-monohydrat erhalten,
das dann mit 5,59 g Bariumchlorid-dihydrat gemäß dem
Verfahren nach Beispiel 7 umgesetzt wurde. Die erhaltene
wäßrige Reaktionsmischung wurde durch Evakuieren auf etwa
20 ml aufkonzentriert, wodurch ein weißes kristallines
Produkt erhalten wurde, das abfiltriert, je zweimal mit
Ethanol und Ethylether gewaschen und vakuumgetrocknet
wurde. 6,0 g Barium-bis(methlythio)methylenmalonat
dihydrat wurden erhalten. Gemäß dem Verfahren nach
Beispiel 7 und unter Verwendung von 1,0 g dieses
Bariumsalzes und 1,27 g Diaminoplatin(II)iodid, wurden
1,01 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
Smp.: ∼158°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 16,5; H 3,02; N 5,61; S 13,1; Pt 42,9,
berechnet für (C₆H₁₂N₂O₄S₂)Pt(H₂O): C 15,9; H 3,09; N 6,18; S 14,1; Pt 43,0.
IR-Banden (cm-1): 724(m), 977(m), 1094(m), 1325(s), 1373(s), 1626(s), 3159(s), 3398(s).
Elementaranalyse (%): C 16,5; H 3,02; N 5,61; S 13,1; Pt 42,9,
berechnet für (C₆H₁₂N₂O₄S₂)Pt(H₂O): C 15,9; H 3,09; N 6,18; S 14,1; Pt 43,0.
IR-Banden (cm-1): 724(m), 977(m), 1094(m), 1325(s), 1373(s), 1626(s), 3159(s), 3398(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 13 und unter Verwendung
desselben Äquivalents an Bis(cyclopropylamino)platin(II)
iodid anstelle von Diaminoplatin(II)iodid wurde die
Titelverbindung in 72% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼155°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 25,3; H 3,69; N 4,72; S 11,9,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,3; H 4,60; N 4,92; S 11,3.
IR-Banden (cm-1): 725(m), 824(m), 974(m), 1026(m), 1319(s), 1363(s), 1459(sh), 1621(s), 3016(s), 3200(s), 3451(s).
Elementaranalyse (%): C 25,3; H 3,69; N 4,72; S 11,9,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,3; H 4,60; N 4,92; S 11,3.
IR-Banden (cm-1): 725(m), 824(m), 974(m), 1026(m), 1319(s), 1363(s), 1459(sh), 1621(s), 3016(s), 3200(s), 3451(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 13 und unter Verwendung
desselben Äquivalents an trans(±)-(1,2-Diaminocyclohexan)
platin(II)iodid anstelle von Diaminoplatin(II)iodid wurde
die Titelverbindung in 75% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼175°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 25,6; H 4,18; N 4,98; Pt 35,8,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,3; H 4,60; N 4,92; Pt 34,3.
IR-Banden (cm-1): 604(m), 729(m), 978(m), 1031(m), 1064(m), 1177(m), 1328(s), 1373(s), 1607(s), 2938(s), 3010(s), 3400(s).
Elementaranalyse (%): C 25,6; H 4,18; N 4,98; Pt 35,8,
berechnet für (C₁₂H₂₀N₂O₄S₂)Pt(3H₂O): C 25,3; H 4,60; N 4,92; Pt 34,3.
IR-Banden (cm-1): 604(m), 729(m), 978(m), 1031(m), 1064(m), 1177(m), 1328(s), 1373(s), 1607(s), 2938(s), 3010(s), 3400(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 13 und unter Verwendung
desselben Äquivalents Ethylendiaminplatin(II)iodid
anstelle von Diaminoplatin(II)iodid wurde die
Titelverbindung in 74% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼115°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 17,0; H 3,34; N 5,58; S 11,5
berechnet für (C₈H₁₄N₂O₄S₂)Pt(5H₂O): C 17,3; H 3,64; N 5,06; S 11,6.
IR-Banden (cm-1): 619(m), 748(m), 982(m), 1053(m), 1123(m), 1333(s), 1372(sh), 1582(s), 3075(s), 3200(s), 3420(s).
Elementaranalyse (%): C 17,0; H 3,34; N 5,58; S 11,5
berechnet für (C₈H₁₄N₂O₄S₂)Pt(5H₂O): C 17,3; H 3,64; N 5,06; S 11,6.
IR-Banden (cm-1): 619(m), 748(m), 982(m), 1053(m), 1123(m), 1333(s), 1372(sh), 1582(s), 3075(s), 3200(s), 3420(s).
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 13 und unter Verwendung
desselben Äquivalents (2-Hydroxy-1,3-diaminopropan)
platin(II)iodid anstelle von Diaminoplatin(II)iodid wurde
die Titelverbindung in 89% Ausbeute erhalten.
Smp.: ∼168°C (Zers.).
Elementaranalyse (%): C 20,2; H 3,54; N 5,19; S 13,5; Pt 38,0,
berechnet für (C₉H₁₆N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,5; H 3,79; N 5,31; S 12,2; Pt 37,0.
IR-Banden (cm-1): 642(m), 729(m), 972(m), 1086(m), 1321(m), 1373(s), 1453(sh), 1609(s), 3173(s), 3437(s).
Elementaranalyse (%): C 20,2; H 3,54; N 5,19; S 13,5; Pt 38,0,
berechnet für (C₉H₁₆N₂O₅S₂)Pt(2H₂O): C 20,5; H 3,79; N 5,31; S 12,2; Pt 37,0.
IR-Banden (cm-1): 642(m), 729(m), 972(m), 1086(m), 1321(m), 1373(s), 1453(sh), 1609(s), 3173(s), 3437(s).
Jede Testgruppe bestand aus 8 BDF1-Mäusen, die sechs bis
acht Wochen alt waren. 106 Leukämie L1210-Zellen wurden
durch intraperitoneale Injektion jedem Tier implantiert
und die Platintestverbindungen, gelöst in physiologischer
Kochsalzlösung, wurden an den Tagen 1, 5 und 9 in
verschiedenen Dosen im Bereich von 1 bis 20 mg/kg
verabreicht. Die Testergebnisse sind in der folgenden
Tabelle dargestellt.
Claims (3)
1. Platinkomplex der allgemeinen Formel (I)
worin X -CH2-CH2- und -CH=CH- bedeutet, wenn es an
zwei Schwefelatome in cyclischer Form gebunden ist,
oder X zwei Methylgruppen darstellt, die separat an
jedes Schwefelatom gebunden sind, und A gewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Ammoniak, Methylamin,
Ethylamin, Isopropylamin und Cyclopropylamin, oder die
beiden Aminogruppen miteinander verbunden sein können
und Ethylendiamin, 1,2-Diaminocyclohexan oder
2-Hydroxy-1,3-diaminopropan bilden.
2. Verfahren zur Herstellung eines Platinkomplexes nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter
Weise ein Diaminoplatin(II)nitrat, A2Pt(NO3)2, mit einer
äquimolaren Menge eines Kaliumsalzes der Formel
in denen A und X die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in wäßriger Lösung bei
Raumtemperatur umgesetzt sind.
3. Verfahren zur Herstellung eines Platinkomplexes gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter
Weise ein Diaminoplatin(II)sulfat, A2Pt(SO4), mit einer
äquimolaren Menge eines Bariumsalzes der Formel
in denen A und X die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in wäßriger Lösung umgesetzt und
anschließend ein oder mehrere organische Lösungsmittel
zu dem konzentrierten Filtrat zugegeben werden.
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