KR940006632B1

KR940006632B1 - 마크롤라이드의 제조방법

Info

Publication number: KR940006632B1
Application number: KR1019870000057A
Authority: KR
Inventors: 도시아끼 야나이; 가즈오 사또; 아끼라 니시다; 게이지 다나까
Original assignee: 상꾜 가부시끼가이샤; 가와무라 요시부미
Priority date: 1986-01-07
Filing date: 1987-01-07
Publication date: 1994-07-23
Also published as: KR870007150A; US4912090A; JPH0678342B2; DE3770000D1; JPS62161788A; ATE63556T1; EP0230347B1; EP0230347A1; ES2033819T3

Abstract

내용 없음.

Description

마크롤라이드의 제조방법

본 발명은 공지의 밀베마이신 및 아베르멕틴 유도체의 유도체인 일련의 신규 마크롤라이드 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물을 귀중한 살비제, 살충제 및 구충제 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 조성물 및 상기 화합물의 사용법을 제공한다.

밀베마이신을 구충제, 살비제 및 살충제 활성을 갖는 것으로 알려진 일련의 마크롤라이드 화합물이다. 밀베마이신 D는 미합중국 특허 제4,346,171호에 공개되였고, 상기 문헌에서 "컴 파운드 B-41D"로 인용되었고, 밀베마이신 A₃및 A_t는 미합중국 특허 제3,950,360로에 공개되었다. 상기 화합물들은 하기식 (A)로 표현될 수 있다.

상기 식에서, R_l은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, 이들 화합물을 각각 밀베마이신 A₃·밀베마이신 A_t및 밀베마이신 D로 명명된다. 혼돈을 피하기 위해, 식(A)는 마크롤라이드계의 위치를 나타내는 번호는 본 발명의 화합물에 가장 적절한 위치에 표시하였다.

계속하여, 원래 밀베마이신의 여러가지 유도체가 제조되었고 그들의 활성이 조사되었다. 예를들어, 에폭시 밀베마이신이 일본국 특허출원공개 제57-139079호, 제57-139080호, 제59-33288호 및 제59-36681호 및 미합중국 특허 제4,530,921호에 공개되었고,5-에스테르화 밀베이마이신은 미합중국 특허 제4,201,861호, 제4,206,205호, 제4,171,314호, 제4,203,976호, 제4,289,76호, 제4,457,920호, 제4,570,864호 및 제4,547,491호, 유럽특허 공고 제8,184호, 제102,721호, 제115,930호, 제180,539호 및 제184,989호 및 일본국특허출원공개 제52-120589호, 제52-16894호 및 제61-180787호에 공개되었다.

밀베마이신과 같이 아베르맥틴을 동일한 16-원환 마크롤라이드 화합물에 기초한다. 아베르멕틴은, 예르들면, J. Antimicrob. Agents Chemother.,15(3).361,367(1979)에 공개되었다. 상기 화합물은 식(B)로표시될 수 있다.

상기식에서, R₁은 이소프로필기 또는 2°-부틸기를 나타내고, 상기 화합물을 각각 아베르멕틴 B_lb및 B_la로 명명된다.

22,23-디히드로 아베르멕틴 B_la및 B_lb는 미합중국 특허 제4,199,569호에 공개된 22와 23위치 사이의 이중결합을 환원시켜 수득한다.

이제 우리는 이들 밀베마신과 아베르멕틴의 에스테르화되고 에폭시화된 유도체로서, 기대이상으로 강력한 살비제, 살충제 및 구충제 활성을 갖는 것을 발견하였다.

본 발명의 화합물은 식(I)의 화합물이다.

상기식에서: 점선은 22와 23위치 탄소원자 사이의 단일 또는 이중결합을 나타내고: R^l은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 S-부필기를 나타내고: R²는 수소원자 또는 4'-(α-L-올레안드로실)α-L-올레안드로실옥시기를 나타내고: R³는 약학적으로 농업 또는 가축병 치료학적으로 허용되는 에스테르기를 형성할 수 있는 유기산잔기를 나타내고; A와 B중 하나는 산소원자를 나타내고: A와 B중 다른 하나는 산소원자 또는 A와B가 연결된 두 탄소원자 사이의 이중결합을 나타낸다.

본 발명은 화합물을 하기식(II)로부터 제조될 수 있다:

(상기식에서 점선 및 R¹및 R²는 상기 정의와 같다.) 상기 화합물(II)를 하기 단계를 임의의 순서로 수행하여 제조한다: (a) 8,9 및 14,15위치의 이중결합중의 최소한 하나를 산하시켜 에폭시기로 전환하고:(b) 식 (III)의 산 또는 이의 반응성 유도체로 5-위치를 에스테르화 시킨다.

R³OH (Ⅲ)

상기식에서 R³는 상기 정의와 같다.

본 발명은, 또한 약학, 농업, 수의학 및 원예상으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 살비제,구충제 및 살충제 화합물을 함유하는 살비제, 구충제 및 살충제 조성물을 제공하는데, 단 상기 화합물을 식(I)의 화합물로 구성되는 군에서 선택한다.

본 발명은 또한 동물(사람일 수도 있고 사람이 아닐 수도 있다)을 처리하는 방법을 제공하는데, 이 동물은 기생충, 진딧물 및 곤충으로 구성된 군으로부터 선택한 기생출이 기생하고 있는 것으로, 상기 동물에,식(I)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택한 상기 활성 화합물을 주사 또는 투여하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 진딧물, 기생충 및 곤충으로 구성된 군으로부터 선택된 기생충에 의한 손상으로부터 동물 또는 식물을 보호하는 방법을 제공하는데, 이는 식(I)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 활성 화합물을 상기 동물, 상기 식물 또는 상기 식물의 종자 또는 상기 동물, 식물 또는 종자가 포함된 지역에 투여함을 특징으로 한다.

본 발명 화합물의 바람직한 부류는 다음과 같다.

1. 22 및 23위치 사이의 점선이 단일결합을 나타내고, R¹은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고 R²는 수소원자를 나타내는 것.

2. 22 및 23 위치 사이의 점선이 단일결합을 나타내고, R¹은 이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내고 R²는 4'-(α-L-올레안드로실) -α-L-올레안드로실옥시기를 나타내는 것.

3. 22 및 23 위치 사이의 점선이 이중결합을 나타내고, R¹은 이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내고 R²는 4'-(α-L-올레안드로실) -α'-L-올레안드로실옥시기를 나타내는 것.

R³는 밀베마이신의 5-위치의 수산기와 에스테르를 형성할 수 있는 약학적으로 허용되는 유기산잔기를나타낸다. 상기 유기산의 예로, 예를들면, 카르복시산, 카르본산, 카르밤산, 술폰산 및 인산을 포함한다.

R³로 표시될 수 있는 바람직한 기는 하기식을 갖는 기를 포함한다.

1.-CO-(O)n-R⁴

상기식에서:n은 0 또는 정수 1이고; R⁴는 C¹∼C^l8알킬기, C³∼C⁸시클로알킬기, C⁷∼C⁹아랄킬기, C²∼C¹⁷알케닐기, C²∼C⁶알키닐기, C⁶∼C¹⁰아릴기 또는 5∼10환원자를 갖는 이환기로 최소한 하나의 원자가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택한 이종원자인 것(상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지않은 것이다) 또는 치환체(a)로 구성원 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 것:치환체(a):알콕시기, 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 카르복실릭 아실옥시기, 수산기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노기, 카르복실릭 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 니트로기, 페녹시기, 할로페녹시기, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 티오시아네이트기 및 5 또는 6환원자를 갖는 이환기로 원자중의 최소한 하나가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 이종원자인 것: 그리고 상기 시클로알킬, 아랄킬 및 아릴기는 치환되지 않은 것이고, 또는 치환체(a) 및 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 최소한 하나 갖는 것:치환체(b):알킬기, 알콕시알킬기 및 할로알킬기: 상기 이환기는 치환되지 않은 것이고, 또는 치환체(a), 치환체(b) 및 산소원자로 구성된 기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 것:상기 치환체(a) 및 치환체(b)의 기는 탄소원자를, 각기내에 최대 탄소원자수가 9이고, 치환체(a) 및 치환체(b)에 정의한 상기 기들은 치환되지 않고 또는 치환체(a) 및 치환체(b)로 구성된군으로부터 선택한 최소한 하나의 치환체를 갖는다. 단, 상기의 치환체는 더이상 치환되지 않는다.

2 . - CO - N R⁵R⁶

상기식에서 R⁵및 R⁶는 각각 수소원자, C¹∼C⁶알킬기, C²∼C⁶알케닐기, C⁷∼C⁹아랄킬기 및 C⁶∼C¹⁰아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기기는 치환되지 않고 또는 R⁴로 표시된 군에 해당하는 정의 대로 최소한 하나의 치환체를 갖는다.

3.-SO₂R⁷

상기식에서, R⁷은 C¹∼C⁶알킬기 또는 C⁶∼C¹⁰아릴기를 나타내고, 상기기는 치환되지 않고 또는 R⁴로 표시된 군에 해당하는 정의대로 최소한 하나의 치환체를 갖는다.

4.-(Y¹=)P(-Y²-R⁸) -Y³-R⁹

상기식에서 = Y^l, Y²및 Y³는 산소원자 및 황원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: R⁸및 R⁹은C^l∼C⁶알킬기 및 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택한 치환체를 최소한 하나 갖는 C^l∼C⁶알킬기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택한다.

상기식에서 R⁴가 알킬기를 나타내며, 이것은 1∼18탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있고 상기 기의 예를 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트레데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실기를 포함한다.

상기식에서 R⁴가 시클로알킥리를 나타내며, 이것은 3 내지 8환 탄소원자를 함유하는 단환 또는 융합다환(바람직하게는 2환)일 수가 있고 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,시클로옥틸 및 비시클로[2,2,1)]헵틸기를 포함한다.

R⁴가 7∼9탄소원자를 함유하는 아랄킬기를 나타내면, 상기기의 예는 벤질, 페네틸,3-페닐프로필,α-메틸벤질 및 α,α'-디메틸벤질기를 포함한다.

R⁴가 아케닐기를 나타내면,2∼17, 바람직하게는 2∼6탄소원자를 함유하고 최소한 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 그 예는 비닐,1-프로페닐,2-프로페닐, 이소프로페틸, 1-메틸-1-프로페닐, 9-데세닐, 8-헵타데세닐, 8,11-헵타데카니에닐,8,11,14-헵타데카트리에닐 및 8-펜타데세닐기를 포함한다.

R⁴가 2∼6탄소원자를 함유하는 알키닐기를 나타내면, 이것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 그 예는 에티닐,1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다.

R⁴가 6∼10탄소원자를 함유하는 아릴기를 나타내면, 상기 기의 예는 페닐,1-나프틸 및 2-나프틸기를 포함한다.

R⁴가 이환기를 나타내면, 그것은 5∼10환원자를 함유하고, 그들중의 최소한 하나는, 바람직하게는 1∼3가 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 군으로부터 선택한 이종원자이다. 환기는 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭(바람직하게는 비시클릭)환계일 수 있고, R⁴로 표시될 수 있는 이환기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴나졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 모로폴리닐, 티오모르폴리닐, 데트라히드로퀴놀릴, 퀴놀리디닐 및 티에노푸라닐기를 예로 들 수 있다.

R⁴로 표시될 수 있는 상기 기중 어느 것에도 존재할 수 있는 치환체의 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸기와 같은 알킬기; 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시기와 같은 알콕시기; 메톡시메틸기와 같은 알콕시알킬기: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기; 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2-클로로에틸기와 같은 할로알킬기: 플루오로,클로로, 브로모 및 요드기와 같은 할로기; 수산, 카르복시 및 아미노기: 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디에틸(메틸)암모늄기와 같은 알킬아미노 및 알킬암모늄기: 아세트 아미도 및 트리플루오로아세트 아미도기와 같은 지급지방족카르복시아실아미도기; 시아노 및 카르바모일기: 메틸카르바모일 및 디메틸카르바모일기와 같은 알킬카르바모일기; 플루오로아세톡시 및 트리클로로아세톡시기와 같은 저급지방족카르복시아실옥시기: β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐기와 같은 치환된 저급알콕시카르보닐기: 메르캅토, 메틸티오, 티오시아네이토, 메탄슬피닐, 메탄술포닐, 니트로, 페녹시 및 P-클로로페녹시기; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐메톡시기와 같은 치환된 알콕시기: 3,4-디히드로一2H-피란-2-카르보닐옥시 및 3,4,5,6-디이소프로필리딘-D-갈락토우로닐옥시기와 같은 이환카르보닐옥시기; 그리고 R⁴로 정의된 이환기중에서 5- 및 6-원 화합물.

R⁵, R⁶,⁷, R⁸또는 R⁹가 C₁∼C₆알킬기를 나타내면, 이는 직쇄 또는 측쇄기로서 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실기를 포함한다.

R⁵, R⁶또는 R⁷이 아릴기를 나타내고 또는 R⁵혹은 R⁶이 알케닐 도는 아랄킬기를 나타내면, 이들은 위의 R⁴와 같이 예시될 수 있다.

R³로 표시되는 특별히 바람직한 기는 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세톡시 아세틸, 클로로프로피오닐, 클로로벤조일, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐, (3,4- 디히드로-2H-피란-2-카르보닐옥시) 메톡시카르보닐, (3,4,-5,6-디이소프로필리덴-D-갈락토우로닐옥시)메톡시카르보닐, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐메톡시)메톡시카르보닐, 히드록시부티릴옥시메톡시카르보닐, 카르복시프로피오닐, (lH-1,2,4-트리아졸-1-일) 아세틸, 디에틸아미노아세틸, (요도메틸디에틸암모니오) 아세틸, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메탄술포닐, P-톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 디에틸티오포스포릴, 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 플루오로벤조일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 옥타노일 헥사데카노일, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 아크릴로일, 벤조일, 브로모아세틸, 알릴옥시카르보닐, 요도아세틸, 프로피오닐옥시아세틸, 히드록시아세톡시아세틸,(벤즈아미도아세톡시) 아세틸, 시나모일, (트리플루오로메틸) 벤조일, 요도벤조일, 톨루오일, 메톡시벤조일, 디클로로벤조일, (클로로벤질옥시 ) 아세틸, (피롤릴카르보닐옥시) 아세틸, 플루오로벤조일, 니코티노일, 이소니고티녹일, 피콜리노일, 니트로벤조일 및 티오시아네이토아세틸기를 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물의 여러가지 예가 하기 실시예에 주어진다. 이것외에도, 바람직한 화합물은 다음을 포함한다.

8,9-에폭시-5-O-아세틸밀베마이신D,8,9-에폭시-5-O-아세틸밀베마이신A₃,8,9-에폭시-5-O-아세틸-22,23-디히드로 아베르멕틴 B_la,8,9-에폭시-5-O-아세딜-22-23-디히드로아베르멕틴B_lb,8,9-에폭시-5-O-아세틸아베르멕틴 Bla,8,9-에폭시-5-O-아세틸아베르멕틴 Blb,8,9-에폭시-5-O-프로피오닐밀베마이신 D,8,9-에폭시-5-O-클로로아세틸밀베마이신 A₃,8,9-에폭시-5-O-트리클로로아세틸밀베마이신 D, 8,9-에폭시-5-O-트리클로로아세틸-22,23-디히드로아베르멕틴B_la,8,9-에폭시-5-O-트리클로로아세틸아베르멕틴 B_la,8,9-에폭시-5-O-트리플루오로아세틸-22,23-디히드로아베르멕틴 B_la,8,9-에폭시-5-O-아세톡시아세틸밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-(α-클로로프로피오일)아베르멕틴 B_la,8,9-에폭시-5-O-(P-클로로벤조일)밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-에톡시카르보닐-22,23-디히드로 아베르멕틴 B_1a,8,9-에폭시-5-O-디클로로메톡시카르보닐밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-(3,4-디히드로-2H-피란-카르보닐옥시)-메톡시카르보닐밀베마이신 D,8,9-에폭시-5-O-(3,4,5,6-디이소프로필리덴-D-갈락토우로닐옥시)-메톡시카르보닐밀베마이신A₄,8,9-에폭시-5-O-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐메톡시)-메톡시카르보닐밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-4'-히드록시부티릴옥시메톡시카르보닐밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-카르복시프로피오닐밀베마이신 A₄, 소디움 8,9-에폭시-5-O-카르복실레이토프로피오닐밀베마이신 D,8,9-에폭시-5-O-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-디에틸아미노아세틸밀베마이신A₄,8,9-에폭시-5-O-(요오메틸디에틸암모니오)아세틸밀베마이신A₄,8,9-에폭시-5-O-메틸카르바모일밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-메탄술포닐밀베마이신 A₄,8,9-에폭시-5-O-p-톨루엔술포닐밀베마이신 D,8,9-에폭시-5-O-디에틸티오포스릴밀베마이신 D, 8,9-에폭시-5-O-디메틸포스포릴밀베마이신 A₄,14,15-에톡시-5-O-메톡시카르보닐밀베마이신 A₄,14,15-에폭시-5- O- 메탄술포닐밀베마이신D,8,9,14,15-디에폭시-5-O-트리클로로아세틸밀베마이신 A₄,8,9,14,15-디에폭시-5-O-트리클로로아세틸-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a,8,9,14,15-디에폭시-5-O-플루오로벤조일아베르멕틴 B_1a,-8,9,14,15-디에폭시-5- O-메탄술포닐밀베마이신 A₄.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:8,9-에폭시-5-O-프로피오닐밀베마이신 A_4+s8,9-에폭시-5-O-α'-클로로프로피오닐밀베마이신 A_4+s및 8,9-에폭시-5-O-트리플루오로아세틸밀베마이신A₄

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 표시된대로 제조할 수 있다.

상기식에서, R^l, R², R³, A, B 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.

[단계 A 및 D]

이들 단계에서, 식(II), 및 (V)의 화합물은 각각, 순한 산화재로 에폭시화되어 8,9 및 14,15위치의 이중결합의 하나 또는 둘다가 에폭시기로 전환된다. 식(IV)의 화합물, 그의 사용 및 제조방법은 단계 A에 관여하는 것으로 일본국 특허출원 공개 제57-139079호, 제57-139080호 및 제59-36681호 및 미합중국 특허 제4,530,921호에 공개되었으며, 상기 공개문헌을 여기에 참증으로 인용한다.

상기 단계에서, 순한 산화제는: m-쿨로로퍼벤조산과 같은 과산: 또는 t-부틸히드로퍼옥시드와 같은 알킬히드로퍼옥시드로서 바나듐옥시아세틸아세토네이트와 같은 금속아세틸아세토네이트를 촉매로 함께 사용한다. 상기 에폭시화 반응은 상기 형태의 화합물에는 공지된 반응이고 사용되는 산화제의 특성에 대한 특별한 제한이 없다, 그러나,8,9 이중결합만을 에폭시화하고자하면, 상기 반응은 금속아세틸아세토네이트를 촉매로 하여 1∼2당량의 알킬히드로퍼옥시드를 사용하여 수행한다. 14,15 이중결합만을 에폭시화하고자하면, 1∼2당량의 과산을 사용하는 것이 바람직하다.8,9 및 14,15 이중결합 모두를 에폭시화하여 디에폭시 유도체를 제조하고자한다면,2∼3당량의 상기 산화제를 사용하는 것이 바람직하긴 하나, 산화제의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 훨씬 더 많은 과량의 산화제를 사용하면, 산화반응으로 인하여 3,4,8,9,14,15-트리에폭시유도체가 부산물로 생성될 수 있다.

반응은 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하고, 용매의 특성은 중요하지 않으나, 단, 용매가 반응을 방해하지 않고, 반응 조건하에서 쉽게 산화되지 않아야 한다. 적절한 용매는, 예를들어 탄화수소, 특히 지방족 및 방향족 탄화수소로서, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔: 및 할로겐화 탄화수소 특히, 할로겐화 지방족탄화수소로서 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름을 포함한다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되고 정확한 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다; 그러나 일반적으로 상기 반응이 0∼40℃, 바람직하게는 상온에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 폭넓게 변화하나, 1∼6시간의 기간이면 충분하다.

[단계 B 및 C]

상기 단계에서는, 식(IV) 또는 (II)의 화합물이, 각자의 5-위치에서, 식(III)의 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화되어 각각 식(I) 또는 (V)의 화합물을 생성한다.

식(V)의 화합물중 일부, 이의 사용법 및 단계 C에서와 같은 상기 화합물의 제조방법은 일본국 특허출원공개 제57-139081호 및 제59-36681호, 미합중국 특허 제4,173,571호 및 제4,171,314호에 공개되었으며 상기 공개문허를 여기에 참증으로 인용한다.

아실화반응은 식(III)의 유리산 또는 이의 반응성 유도체를 사용하는 공지방법으로 수행할 수 있다. 상기반응성 유도체의 예는 다음을 포함한다:염화산, 브롬화산 및 요드화산과 같은 할로겐화산; 혼합산무수물; P-니트로벤질에스테르와 같은 활성에스테르; 및 활성아미드.

상기 반응은 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하고, 용매의 특성은 중요하지 않으나 단, 용매는 반응에 나쁜 영향을 갖지 않는다. 적절한 용매의 예는 다음을 포함한다:탄화수소로서 지방족 또는 방향족일수 있고 예로서 헥산, 벤젠 또는 톨루엔: 할로겐화탄화수소, 특히 할로겐화지방족탄화수소로, 예는 염화메틸렌 또는 클로로포름: 에테르로서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산: 케톤으로서, 아세톤 또는 메틸에틸케톤: 니트릴로서 아세트니트릴: 및 에스테르로서 에틸아세테이트. 반응은 넓은 온도 범위에서 수행할 수 있고, 정확한 온도 선정은 중요하지 않으나,0∼80℃, 더욱바람직하게는 10∼30℃에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러요인에 따라 폭넓게 변할 수 있으나,1∼6시간의 기간이면 보통 충분하다.

본 발명자들은 일반적으로 식(II) 또는 (IV)의 화합물 1몰당 1∼10당량, 더욱 바람직하게는 1.5∼4당량의산(Ⅲ) 또는 이의 반응성 유도체를 사용하기를 선호한다.

산(III)자체를 사용하면, 상기반응은 디시클로헥실카르보디이미드, P-톨루엔술폰산 또는 황산과 같은 탈수제의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 산(Ⅲ)의 반응성 유도체를 사용하면, 반응을 가속화시키는 염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예는 다음을 포함한다: 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기: 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기염기.

반응순서의 각각 또는 모든 단계를 마친후에, 반응산물은 반응 혼합물로부터 통상적인 방법으로 회수할수 있고, 필요하면, 여러가지 크로마토그래피기법, 특히 관크로마토그래피와 같은 통상의 수단으로 더욱 정제할 수 있다.

놀랍게도, 예폭시화 단계 D에서의 수율이 공지의 에폭시화 단계 A에서보다 훨씬 더 좋은 것을 알았다. 따라서, 단계 C뒤로 단계 D를 수행하는 반응순서가 바람직하다.

식(II)의 출발물질은 단일하게 분리된 화합물일 수 있고 또는 둘이상의 화합물의 혼합물을 분리하지 않고 사용할 수 있다. 예를들어, 밀베마이신 A₃및 A₄의 혼합물은 쉽게 구할 수 있고 쉽게 사용될 수 있다.

본 발명은 화합물은 과수, 채소 및 화초에 기생하는 테트라니쿠스(Tetranychus), 파노니쿠스(Panonychus) (예, Panonychus ulmi 및 Panonychus citri), 아쿨로파펠레카세(acu1opa pelekassi) 및 녹병균, 진드기의 성체, 성충 및 알에 대해 강한 살비제 활성을 갖는다. 상기 화합물은 또한 동물에 기생하는 익소디다에(Ixodidae), 데르마니씨다아에(Dermanyssidae)및 사르코프티다에(Sarcoptidae)에 대해서도 활성이 있다. 그리고, 상기 화합물은 동물 및 조류, 특히 가축 및 가금에 기생하는 오에스트루스(Oestrus), 루실리아(Lucilia), 히포데르마(Hypoderma), 가우트로필루스(Gautrophilus), 이 및 벼룩과 같은 외부 기생충: 바퀴벌레 및 집파리 같은 내부곤충: 농경 및 원예지역에 해로운 진디 및 유충 레피돈테라와 같은 여러종류의 곤충에 대해 활성이 있다. 상기 화합물은 또한 토양의 멜로이도긴(Meloidogyne), 부르사펠렌추스(Bursaphelenchus) 및 피조글리푸스(Phizoglyhus)에 대해 활성이 있다. 상기 화합물은 또한 클레오프테라(Coleoptera), 호모프테라(Homoptera), 헤테로프테라(Heteroptera), 디프테라(Diptera), 티사노프테라(Thysanoptera), 오르토프테라(Orthoptera), 아노풀루라(Anoplura), 시포나프테라(Siphonaptera), 말로파케(Mallophaqe), 티사누라(Thysanura), 이소프테라(Isoptera), 프소코프테라(Psocoptera) 및 히메노프테라(Hymenoptera)목에 속하는 곤충에도 유효하다.

본 발명 화합물은 식물에 손상을 주는 다른 곤충, 특히 식물을 먹음으로 손상을 주는 곤충을 조절하는 데에도 똑같이 사용할 수 있다. 상기 화합물은 장식용 식물 및 생산성이 있는 식물 특히 목화(예, 스포도프테라리토랄리스(Spodoptera littoralis) 및 헬로오티스 비레센스(Heliothis virescens)), 뿐만아니라 식용작물(예, 렙티노타르사 데셈리네아타(Leptiontarsa decemlineata) 및 복숭아 혹진딧물균(Myzus persicae)) 및 벼작물(예, 이화명나방(Chilo suppressalis) 및 애멸구(Iaodelphax))의 병충해를 방지하는데 사용할 수 있다.

본 발명 화합물의 활성은 체계적으로 또한 밀접하게 발표되었다. 따라서, 상기 화합물은 상기의 모든 형태의 식물(또한 성장 또는 보관의 목적으로 상기 식물을 포함하는 환경에서 자라는 상기 식물의 종자)을 처리하는데 사용되어 상기 예시된 것과 같은 곤충으로부터 보호할 수 있다. 상기 식물은 곡물(예, 옥수수 또는 벼), 채소(예, 감자 또는 콩), 과일 및 다른 식물(예, 목화)를 포함한다.

본 발명 화합물은 동물 또는 동물 주위 예를들어, 축사, 동물상, 도살장, 목축장 및 다른 초원 그리고 감염되기 쉬운 다른 장소에 화합물을 투여하여 여러 종류의 체의 기생충으로부터 동물을 보호하는데 유사하게 사용할 수 있다.그리고, 본 발명 화합물은 여러종류의 기생충에 대해 유효하다. 이들 기생충은 가축, 가금및 애완동물(예, 돼지, 양, 염소, 암소, 말, 개, 고양이 및 조류)를 공격하여 심각한 경제적 손해를 일으킬수 있다. 기생충중에서, 선충류가 특히 자주 심각한 감염을 유발한다. 상기 동물에 기생하고 본 발명 화합물이 유효한 전형적인 성충의 종은 다음을 포함한다: 꼬임털선충(Haemonchus), 털선충(Trichostron-gylus), 사상선충의 제1속(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 회충(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오 에소 파고스토뭄(Oesophagostomum), 조직탐식층(Chabertia), 편충속(Trichuris), 원충속(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 페충속(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 요충(Oxyuris), 십이지장충(Ancylostoma), 유구충(Uncinaria), 톡사스카리스(toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris).

어떤 종의 기생충, 네마토디루스, 쿠페리아 및 오에소파고스토뭄은 장을 공격하는 반면에, 다른 종류 꼬임털선충 및 사상선충의 제1속은 위에 기생하고 페충속에 속하는 기생충은 페에서 발견된다. 사상충과(Filariidae) 및 세타리다에과(Setariidae)에 속하는 기생충은 내부조직 및 기관, 예를들어, 심장, 혈관, 피하조직 및 림푸구에서 발견된다. 본 발명 화합물은 상기의 모든 기생충에 대해 활성이 있다.

본 발명 화합물은 사람을 감염시키는 기생충에도 유효하다. 인간의 소화기간에서 가장 보편적으로 발견되는 전형적인 기생충은 십이지장충(Ancylostoma), 아메리카구충(Necator), 회충(Ascaris), 간충속(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아, 편충(Trichuris) 및 요충(Enterobius)이다. 상기 화합물은 또한 기생충 종류인 사상충과(Filariidae)의 사상충(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 사상충속(Onchocerca) 및 로아사상충(Loa)(이들은, 소화기관 보다는 혈청, 조직 및 기관에서 발견되고 의학적으로 중요하다), 사상선충과(Dracunculidae)의 드라쿤쿨루스(Dracunculus)종의 기생충 및 간충(Strongyloides)과 트리키넬라(Trichinella)종의 기생충으로 이는 특정 상태에서, 비록 이들의 장내기생충이지만, 장도밖에서 기생할 수 있다.

본 발명 조성물의 형태와 이에 사용되는 담체 또는 희석제의 특성은 조성물의 용도에 따라 변할 수 있다.예를들어, 본 발명화합물은 구충제로 사용될 때, 바람직하게는 경구로, 비경구적으로 또는 국부적으로 투여하고, 조성물의 형태는 투여방법에 적절한 것이다.

경구투여를 위해서는, 본 발명 조성물은 비독성용액, 분산액 또는 현탁액으로 활성 화합물을 현탁제(예,벤토나이트), 흡습제 또는 다른 회석제와의 혼합물로(바람직하게는 물 또는 다른 비독성 용매내에서) 포함되는 액체 음료형태가 바람직하다. 음료는, 일반적으로, 탈포제를 함유한다. 활성 화합물은 정상적으로 음료내에 0.01∼0.5중량%, 더욱바람직하게는 0.01 내지 0.1중량%양으로 존재한다.

경구투여 조성물은 또한 건조고체의 형태로, 바람직하게는 단위 투여형태로(캅술, 환약 또는 정제) 원하는 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 활성 화합물을 적절한 희석제, 충진제, 분해제및/또는 접합제(예, 전분, 락토오즈, 활석, 마그네숨 스테아레이트 및 검)과 균일하게 혼합하여 제조할 수있다. 제제의 함량과 중량은 치료할 동물의 특성, 감염의 정도, 기생충의 특성 및 치료할 동물이 중량에 따라 크게 변한다.

상기 화합물은 동물 사료에 첨가제로 투여될 수 있는데, 이 경우에는 사료에 균일하게 분산되고, 사료위에 균일하게 뿌리거나 정제의 형태로 사용된다. 사료내의 활성 화합물의 함량은 바람직하게는 0.0001 내지0.02%이고, 원하는 구충활성을 얻는다.

비경구적투여를 위해서는, 본 발명 화합물을 액체 운반체, 바람직하게는 땅콩기름 또는 코코넛유와 같은 식물성기름에 현탁 또는 용해시키는 것이 바람직하다. 상기 화합물이 식(II)화합물이 염이면, 액체 운반체는 물 또는 다른 수용성 매질일 수 있다. 치료할 동물에 따라서, 피하주사 또는 전위, 근육 또는 기관에 주사할 수 있다. 상기 제제는 보통 활성 화합물을 0.05 내지 50중량%의 농도로 함유한다.

본 발명 화합물은 디메틸술폭시드 또는 탄화수소용매와 같은 적절한 운반체와의 혼합물로 국부투여될 수도 있다. 상기 제제는 동물의 외부에 분무(예, 손분무기 또는 분무로), 담구기(예, 플런지 딥핑), 용액을 붓기 또는 수동적인 방법(예, 손으로 바르기)으로 직접 투여할 수 있다.

활성 화합물의 사용량은, 치료할 동물의 특성, 기생충감염의 특성과 정도에 따라 변한다. 그러나, 경구투여에 있어서 가장 좋은 결과는 1kg체중에 대하여 0.0 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 50mg을 사용하였을 때 얻어진다. 상기 화합물은 1회에 또는 비교적 짧은 1∼5일간에 분할 투여할 수 있다.

본 발명 조성물을 농경 또는 원예용으로 사용하고자 할 때, 다양한 형태의 제제가 가능하다. 예를들어,조성물은 분제, 조분제, 용해성분말, 미세과립, 국미세과립, 흡습성분말, 희석유화액, 유화농축분, 수성 또는 유성현탁액, 분산액 또는 용액(이는 직접 분무할 수 있고 또는 희석할 수 있다), 에어로졸 또는 고분자물질과 같은 것내에 캡슐로 제제화될 수 있다. 사용하는 담체는 천연 또는 합성일 수 있고 유기 또는 무기성일 수 있다. 일반적으로 활성 화합물이 처리될 기질에 도달하는 것을 돕고 보관, 운반 및 조작이 쉽게하기 위해 사용된다. 고체, 액체 및 기체 담체가 사용될 수 있다. 상기 형태의 조성물과 함께 공지된 담체로부터 선택하여 사용한다.

상기 제재는 통상의 방법, 예를들어 활성성분을 담체 또는 희석제(예, 용매, 고체담체 또는 선택적으로 표면 활성제)와 혼합 및/또는 분쇄하여 제조할 수 있다.

적절한 용매는 다음을 포함한다:방향족탄화수소, 바람직하게는 석유종류의 C₈∼C₁₂분획, 예를들어 크실렌혼합물 및 치환된 나프탈렌; 프탈산의 에스테르, 예르들어 디부틸 또는 디옥틸 프탈레이트; 지방족 탄화수소, 예를들어, 시클로헥산 또는 파라핀; 알코올 및 글리콜 또는 이들의 에스테르, 예를들어, 에탄올,에틸렌 글리콜, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 또는 에틸렌글리콜 모노에틸에테르; 캐톤, 예를들어 시클로헥산은; 강한 극성용매, 예를들어 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 N, N-디메틸포름아미드:선택적으로 에폭시화된 식물성기름, 예를들어, 에폭시화된 코코닛유 또는 두유; 및 물.

고체 담체는, 예를들어, 분제 및 분산분말로 사용될 수 있고, 방해석, 활석, 카올린, 몬트모릴로나이트또는 애터펄자이트와 같은 천연무기 충진제를 포함한다. 조성물의 물리적 성질을 개선하기 위해, 고도로 분산된 실릭산 또는 고도로 분산된 흡수 고분자를 첨가할 수 있다. 적절한 과립화 흡착 담체는 다공성(경석,그라운드브릭, 세피올라이트 또는 벤토나이트) 또는 무공성(경석 또는 모래)일 수 있다. 다양한 종류의 미리 과립화된 물질이 유기 또는 무기질이 사용될 수도 있다: 예로는 돌로마이트 및 토양식물 잔기가 있다.

사용될 수 있는 표면 활성제는 기술분야에 공지되어 있고, 유화성, 분산성 및 흡습성이 좋은 비이온, 양이온 또는 음이온 제제일 수 있다. 상기 제제의 혼합물도 사용할 수 있다.

조성물은 또한 안정제, 탈포제, 점도 조절제, 결합제 또는 점착제 혹은 상기 제제의 혼합물 그리고 비옥제 또는 다른 활성물질을 포함하여 특수한 효과를 얻을 수 있다.

살충제 조성물은 일반적으로 다음을 함유한다.0.01∼99중량%, 더욱바람직하게는 0.1∼95중량%의 활성화합물:1∼99.99%의 고체 또는 액체 첨가제: 및 0∼25%, 더욱바람직하게는 0.1∼25%의 표면활성제, 상품은 일반적으로 농축 조성물로 판매되는데, 일반적으로 0.001 내지 0.0001중량%(10∼1ppm)의 최종 사용농도로 희석한다.

본 발명 화합물은, 늘랍게도, 식물의 응애류에 대해 가장 특이한 효과를 갖는 것으로 나타났다.

본 발명을 하기 실시예로 자세히 설명한다. 실시예 1∼55는 본 발명의 여러가지 화합물의 제조방법을 설명하고, 실시예 56 및 57은 상기 화합물의 생물학적 활성을 설명한다. 화합물의 혼합물, 예를 들어, 밀베마이신 A₄+A₃를 사용하면 표시된 비율은 몰비로 나타낸다. 하기에 보고되는 모든 관 크로마토그래피에서,사용된 용출액은 헥산과 에틸아세테이트의 3:1부피비 혼합물이다.

[실시예 1]

8,9-에폭시-5-O-아세틸 밀베마이신

(R¹=C₂H₅, R²=H, R³= 아세틸)

t-부틸 히드로퍼옥시드의 3몰 톨루엔 용액 0.55m1을 638mg의 5-o-아세틸밀베마이신 A₄및 30mg의 바나듐 옥시 아세틸아세로네이트를 22m1의 무수벤젠에 녹인 용액에 빙냉하며 적가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 방치한다. 반응 혼합물을 얻음으로 냉각하고, 소디움 설파이트 수용액에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 그리고 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 나서 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압하에 용매를 증류한다. 잔물을 실리카겔관크로마토그래피하여 353mg의 표제화합물을 수득한다.

질량스팩트럼(m/z):600(M⁺),584(M⁺-H₂O),540(M⁺+1-H₂O-COCH₃).

NMR스팩트럼(270MHz,CDC1₃):δppm,3.08(1H,t의 d,J=2.9% ＆8.7Hz,C₂₅H); 3.37(1H,q,J=2.8Hz,C₂H): 3.57(1H,d,J=9.6Hz,C₉H): 3.64(lH,m,C₁₇H); 3.83(lH,s,C₇OH); 3.90(1H,d,J=11.2Hz,C₂₇H); 4.23(lH,d,J=4.8Hz,C₆H): 4.39(lH,d,J=11.2Hz,C₂₆H): 4.98(lH,dd,J=9.3 ＆9.6HZ,C₁₀H); 5.08(lH,m,C₁₅H); 5.28(lH,m,C₁₉H): 5.48(lH,m,C₃H); 5.64(lH,m,C₅H): 5.85(lH,dd,J=9.3 ＆14Hz, C_1lH).

실시예 1에 서술된 방법을 따라서 실시예 2∼43의 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 하기식(Ia)로 표현된다:

상기식에서 R^l, R²및 R³는 하기표에 정의한 바와 같다. 하기표 및 이하에서, NMR 결과는 C₉수소원자에 대해서만 나타내었고 하기의 약호를 사용한다:

d = 이중선

dd = 이중선의 이중선

m = 다중선

[실시예 44]

8,9-에폭시-5-O-티오시아네이토아세틸밀베마이신 A₄₊₃(R¹=C₂H₅+CH₃(2.6:1), R²=H, R³=COCH₂SCN)

100mg의 8,9-에폭시-4-

-브로모아세틸밀베마이신 A₄₊₃(실시예 13에서 제조) 및 15mg의 티오시안산칼륨을 0.5ml의 아세톤내에 용해시킨 용액을 촉매량의 요오드화나트륨과 혼합하고, 실온에서 3시간동안 반응 시킨다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 이어서 염화나트륨 포화수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물 7.21mg이 수득 되었다.

질량스팩트량(m/z) : 657(M⁺, R¹=C₂H₅).

NMR스팩트럼(270MHz,CDC1₃), C₉H, ∂ppm;3.56(lH,d,JP9.5Hz,R¹=CH₃):3.58(lH,d,J=9.5Hz, R¹= C₂H₅) .

[실시예 45]

8,9-에폭시-5-0-트리플루오로아세틸밀베마이신A₄(R^l=C₂H₅,R²=H,R³=COCF₃)

100mg의 8,9-에폭시밀베마이신 A₄및 28.3mg의 피리딘을 20m1의 무수 벤젠내에 용해시킨 용액에 38μ1의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하고, 빙냉시키면서, 상기 혼합물을 실온에서 30분동안 반응시킨다.상기 시간 말기에 반응 혼합물을 중탄산나트륨 슈용액 내에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 71.0mg이 수득되었다.

질량스팩트럼(m/z):654(M⁺).

NMR스팩트럼(270MHZ, CDCl₃), C₉H, ∂ppm:3.58(lH, d, J=9.5Hz).

[실시예 46]

8,9-에폭시-5-O-(3-카르복시프로피오닐)밀베마이신A₄(R^l=C₂H₅,R²=H,R³=COCH₂CH₂COOH)

100mg의 8,9-에폭시밀베마이신 A₄, 54mg의 트리에틸아민 및 27mg의 숙신산 무수물을 실시예 45에 기술한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 110mg이 수득되었다.

질량스팩트럼(m/z):558(M⁺+1-COCH₂CH₂COOH).

NMR스팩트럼(270MHz,CDC1₃), ∂ppm:2.6∼2.8(4H,m,COCH₂CH₂COOH):3.56(lH,d,J=9.8Hz,C₉H).

[실시예 47]

14,15-에폭시-5-O-프로피오닐밀베마이신A₄₊₃

[R¹=C₂H₅+CH₃(3.3:1), R²=H, R³=COC₂H₅]

240mg의 5-

-프로피오닐밀베마이신 A₄₊₃(3:1)을 10m1의 무수 메틸렌클로라이드 내에 용해 시킨 용액에 94mg의

-클로로퍼벤조산을 가하고, 빙냉시키면서, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 상기 시간 말기에 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 160mg이 수득되었다.

질량스팩트럼(m/z):614(M⁺, R¹=C₂H₅).

NMR스팩트럼(270MHz,CDC1₃) δppm:2.59(lH,d,J=9.2Hz,C₁₅H);5.75∼5.95(2H,m,C₉H,C_l0H).

실시예 47에 기술한 것과 유사한 방법을 수행하며 실시예 48 및 49의 화합물들이 제조되었다.

[실시예 48]

14,15-에폭시-5-O-아세틸밀베마이신A₄₊₃(R¹=C₂H₅+CH₃(2.5:1), R²=H, R³=COCH₃)

질량스팩트럼(m/z):600(M⁺, R¹=C₂H₅).

NMR스팩트럼(270MHz, CDC1₃) δppm:2.54(lH, d, J=9.3Hz, C₁₅H).

[실시예 49]

14,15-에폭시-5-O-메틸카르바모일밀베마이신 A₄(R¹=C₂H₅,R²=H,R³=CONHCH₃)

질량스팩트럼(m/z):615(M⁺)

NMR스팩트럼(270MHz, CDC1₃) δppm:2.61(lH, d, J=9.3Hz, C₁₅H).

[실시예 50]

8,9:14,15-디에폭시-5-O-클로로메톡시카르보닐밀베마이신A₄(R^l=C₂H₅,R²=H,R³=COOCH₂C1)

32mg의 8,9-에폭시 -5-

-클로로메톡시카르보닐밀베마이신 A₄(실시예 18에서 제조)를 1.lm1의 무수메틸렌클로라이드 내에 용해시킨 용액에 10mg의

-클로로퍼벤조산을 가하고, 빙냉시키면서 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 상기 시간 말기에 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 하여 표제 화합물 13mg이 수득되었다.

질량스팩트럼(m/z):660(M⁺, C1=35).

NMR스팩트럼(270MHz, CDC1₃) δppm:2.66(lH, d, J=9.3Hz, C₁₅H) : 3.53(lH, d, J=9.5Hz, C₉H) .

실시예 50에 기술한 것과 유사한 방법을 수행하여 하기 일반식(Ib)의 화합물등이 제조되었다.

(식중, R^l, R²및 R³는 이하의 표내에 정의하는 바와 같다) 핵자기 공명 스팩트럼(NMR스팩트럼)에서는C₉및 C₁₅위치의 수소원자들 만이 나타났다·

[실시예 56]

점박이응애(Tetranychus urticae)에 대한 살비활성 돔부(vigna sinensis) 사비(Savi)종에 속하는 광저기 작물의 초생엽에 유기 인산염-감수성 진드기(Tetranychus urticae) : 점박이응애)를 감염시킨다. 감염 시키고 1일후, 감염 시킨 작물들에, 미주호(Mizuho)회전식 분무기를 이용하여, 3ppm농도의 시료 화합물을 함유하는 시료 용액 7ml를 잎사귀 1cm²당 시료용액 3.5mg의 비율로 분무 살포한다. 3일 후, 쌍안 현미경하에서 작물들 상의 진드기 성체들을 관찰하여 개별적으로 생사를 조사한다. 시험은 2개의 작물들을 이용하여 각각의 농도의 시료 화합물 각각에 대하여 수행한다. 시험 동안 작물들은 25℃의 온실구획 내에 방치한다. 결과는 이하의 표에 나타낸다.

이용한 대조용 화합물들을 이하에 기재한다.

1. 밀베마이신 A₄

2. 8,9-에폭시밀베마이신 A₄

3. 14,15-에폭시밀베마이신 A₄

4. 8,9:14,15-디에폭시밀베마이신 A₄

5. 5-

-아세틸밀베마이신 A₄

6. 5-

-프로피오닐밀베마이신 A₄₊₄(3:1)

7. 5-

-클로로아세틸밀베마이신 A₄₊₃(3:1)

상술한 결과들로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물들은 천연 밀베마이신 A₄보다 훨씬 더강력한 살비활성 뿐만 아니라 상응하는 비에스테르화 에폭시밀베마이신류 또는 비에폭시화 아실밀베마이신류에 비해 보다 강력한 활성을 갖는다.

보다 상세히 기술하면, 대조용 화합물 2(대조용 화합물 1인 밀베마이신 A₄를 8 및 9위치에서 에폭시화시킨 것)의 실비효능은 대조용 화합물 1의 살비율인 40%로 부터 대조용 화합물 2의 살비율인 45%로 약간증가하였고, 반면에 대조용 화합물 5(대조용 화합물 1의 아세틸화유도체)의 살비효능은 대조용 화합물 1에 얻었던 40%의 값으로 부터 대조용 화합물 5의 살비율인 17%로 실제적으로 저하되었다. 그와는 반대로 본 발명의 실시예 1의 화합물의 살비효능은 대조용 화합물 1의 40%에 비해 98%로 현저하게 향상되었다.

[실시예 57]

쥐의 십이지장충(Nippostrongylus Brasiliensis)에 대한 살선충활성

각기 다른 농도의 시료 화합물을 함유하는 수용액 0.lm1를 들쥐에 기생하는 사상선충(NippostrongylusBrasiliensis:쥐의 십이장충)을 미리 배양하여 부화시킨 후 이를 현탁시킨 부유액 0.4ml에 가한다. 부가하고,24시간 경과후, 현미경으로 관찰하여 선충들의 치사율을 조사하고, 이어서 각각의 시료 화합물들의 최소 억제 농도(MIC:minimum inhibitory concentrations)를 계산하었다.,실시예 1 및 15화합물들의 MIC값은 둘다 1.25μg/m1이었고, 반면에 실시예 2,45 및 47화합물들의 MIC값은 모두 0.63μg/m이었다.

Claims

(a) 하기 식(II)의 화합물의 8,9위치의 이중결합 및 14,15위치의 이중결합 양자 또는 어느 하나를 산화시켜 에폭시기로 전환하고: (b) 식(II)의 화합물의 5-위치를 하기 식(Ⅲ)의 산 또는 그 반응성 유도체로 에스테르화시킴을 특징으로 하는 하기 식(I)의 화합물의 제조방법.

R³OH (III)

(식중:파선은 22 및 23위치에 존재하는 탄소원자들 사이의 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타내고 : R¹은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며; R²는 수소원자 또는 4'-(α-L-올레안드로실)-α-
-올레안드로실옥시기이고; R³는 약리학적, 농학적 또는 수의학적으로 허용 가능하며 에스테르기를 형성할 수 있는 유기산 잔기이며; A 및 B중 하나는 산소원자이고; 및 A 및 B중 다른 하나는 산소원자이거나 그가 결합하고 있는 2개의 탄소원자들 사이의 이중 결합을 나타낸다.
제1항에 있어서, 단계(a)의 산화반응을 산화제로서 과산 또는 알킬 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
제2항에 있어서, 금속 아세틸아세토네이트와 함께 산화제로서 m-클로로페벤조산 또는 t-부틸 히드로퍼옥시디를 사용함을 특징으로 하는 일반식(I) 화합물의 제조방법.
하기 식(II)의 화합물의 5-위치를 하기 식(Ⅲ)의 산 또는 그 반응 유도체로 에스테르화시키고; 식(II)의 화합물의 8,9위치를 이중결합 및 14,15위치의 이중결합 양자 또는 어느 하나를 산화시켜 에폭시기로 전환함을 특징으로 하는 하기 식(I)의 화합물의 제조방법.

(식중:파선은 22 및 23위치에 존재하는 탄소원자들 사이의 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타내고;R¹은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며; R²는 수소원자 또는 4'-(α-
-올레안드로실)-α,-
-올레안드로실옥시기이고; R³는 약리학적, 농학적 또는 수의학적으로 허용 가능하며 에스테르기를 형성할 수 있는 유기산 잔기이며; A 및 B중 하나는 산소원자이고; 및 A 및 B중 다른 하나는 산소원자이거나 그가 결합되고 있는 2개의 탄소원자를 사이의 이중 결합을 나타낸다·)
제1항에 있어서, 일반식(I) 내에서 22위치와 23위치 사이의 파선이 단일 결합을 나타내고, R¹이 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이며, R²가 수소원자인 일반식(I) 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(I) 내에서 22 위치와 23 위치 사이의 파선이 단일 결합을 나타내고, R¹이 이소프로필기 또는 sec-부틸기이며, R²가 4'-(α-
-올레안드로실)-α-
-올레안드로실옥시기인 일반식(I) 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(I) 내에서 22 위치와 23 위치 사이의 파선이 이중결합을 나타내고, R¹이 이소프로필기 또는 sec-부틸기이며, R²가 4'-(α-
-올레안드로실) -α-
-올레안드로실옥시기인 일반식(I) 화합물의 제조방법.
제1항 및 제5 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 내에서 R³가 하기 식의 기인 일반식(I) 화합물의 제조방법.

- CO - (O)_n- R⁴

(상기 식중
은 0 또는 정수 1이고; R⁴는 C_l∼C₁₈알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기, C₇∼C₉아르알킬기, C₂∼C_l7알케닐기, C₂∼C₆알키닐기, C₆∼C₁₀알릴기, 또는 5∼10개의 고리원자를 가지며 이들중 1개 이상이 질소, 산소 및 황원자들로 구성된 군으로부터 선택된 이형-원자인 헤테로고리기이며, 여기서 상술한 알킬,알케닐 및 알키닐기들은 비치환된 상태이거나 이하에 기재하는 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 1개이상의 치환체를 갖고:치환체(a):알콕시기, 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 카르복실릭 아실옥시기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노기, 카르복실릭 아실아미노기, 시아노기, 카르보마모일기, 알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 니트로기, 페녹시기, 할로페녹시기, 알킬 술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 티오시아네이트기, 및 5∼6개의 고리원자를 가지며 이들중 1개 이상이 질소, 산소 및 황원자들로 구성된 군으로부터 선택형 이형-원자인 헤테로고리기; 및 상술한 시클로알킬, 아르알킬 및 아릴기 들은 비치환된 상태이거나 상술한 치환체(A) 및 이하에 기재하는 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 가지며; 치환체(b):알킬기, 알콕시알킬기 및 할로겐알킬기:및 상술한 헤테로고리기는 비치환된 상태이거나 상술한 치환체(a), 치환체(b) 및 산소원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖고; 상술한 치환체(a) 및 치환체(b)내의 기들이 탄소원자를 함유하는 경우 그러한 각각의 기내의 최대 탄소원자수는 9이고, 치환체(a) 및 치환체(b)내에 정의되어 있는 그러한 기들은 비치환된 상태이거나 치환체(a) 및치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 또다른 치환체를 가질 수도 있으나, 단, 상기 또 다른치환체는 그 자체가 또다시 치환될 수는 없다.)
제1항 및 제5 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 내에서 R³가 하기 식의 기인 일반식(I) 화합물의 제조방법.

-CO-NR⁵R⁶

(상기 식중, R⁵및 R⁶는 각각 수소원자, C₁∼C₆알킬기, C₂∼C₆아케닐기, C₇∼C₉아르알킬기 및 C₆∼C₁₀아릴기로 구성원 군으로부터 선택되며, 상술한 기들은 비치환된 상태이거나, 상술한 알킬 및 알케닐길들의 경우 이하에 기재하는 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖고:치환체(a):알콕시기,할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 카르복실릭 아실옥시기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기,디알킬아미노기, 트리알킬아미노기, 카르복실릭 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기,디알킬카르바모일기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 니트로기, 페녹시기, 할로페녹시기, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 티오시아네이토기, 및 5∼6개의고리원자를 가지며 이들중 1개 이상이 질소, 산소 및 황원자들로 구성된 군으로부터 선택된 이형-원자인 헤테로고리기: 및 상술한 아르알킬 및 아릴기들의 경우에는 상술한 치환체(A) 및 이하에 기재하는 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖는다. 치환체(b):알킬기, 알콕시알킬기 및 할로알킬기)
제1항 및 제5 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 내에서, R³가 하식의 기인 일반식(I)화합물의 제조방법.

-SO₂R⁷

(상기 식중, R⁷은 C_l∼C₆알킬기 또는 C₆∼C₁₀아릴기이며, 이들 기는 비치환된 상태이거나 상술한 알킬기의 경우에는 이하에 기재하는 치환체(a)로 구성원 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖고, 및 상술한 아릴기의 경우 이하에 기재하는 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖는다 : 치환체(a):알콕시기, 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 카르복실릭 아실옥시기, 히드록시기, 카르복시기, 아모니기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노기, 카르복실릭 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 니트로기, 페녹시기, 할로페녹시기, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 티오시아네이트기, 및 5∼6개의 고리원자를 가지며 이들중 1개 이상이 질소, 산소 및 황원자들로 구성된 군으로부터 선택된 이형-원자인 헤테로고리기 ; 치환체(b) : 알킬기, 알콕시알킬기 및 할로알킬기.)
제1항 및 제5 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 내에서 R³가 하기식의 기인 일반식(I)화합물의 제조방법.

-(Y¹= ) P (- Y²- R⁸) - Y³- R⁹

(상기 식중; Y^l, Y²및 Y³는 각각 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택되고: R⁸및 R⁹는 각각 C₁∼C₆알킬기 및 이하에 기재하는 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖는 C₁∼C₆알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다. 치환체(a) : 알콕시기, 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 카르복실릭 아실옥시기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노기,카르복실릭 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 니트로기, 페녹시기, 할로페녹시기, 알킬술포닐옥시기, 알릴술포닐옥시기, 티오시아네이트기, 및 5∼6개의 고리원자를 가지며 이들중 1개 이상이 질소, 산소 및 황원자들로구성원 군으로부터 선택된 이형-원자인 헤테로 고리기.)
제1항 및 제5 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 내에서 R³가 아세틸, 프로피오닐, 클로로 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세톡시아세틸, 클로로프로피오닐, 클로로벤조일, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 클로로메톡시카르보닐, 디클로로에톡시카르보닐, (3,4-디히드로-2
-피란-2-카르보닐옥시) 메톡시카르보닐, (3,4,5,6-디이소프로필리덴-
-갈락토우로닐옥시) 메톡시카르보닐,(2,2-디메틸-1,3-디옥솔라빈메톡시) 메톡시카르보닐, 히드록시부틸리옥시메톡시카르보닐, 카르복시프로피오닐,(1
-1,2,4-트리아졸-1-일) 아세틸, 디에틸아미노아세틸,(요오도메틸디에틸암모니오)아세틸, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메탄술포닐,
- 톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 디에틸티오포스포릴, 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 플루오로벤조일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 옥타노일, 헥사데카노일, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 아크릴로일, 벤조일, 브로모아세틸, 알릴옥시 카르보닐, 요오도아세틸, 프로피오닐옥시아세틸, 히드록시아세톡시아세틸, (벤즈아미도아세톡시) 아세틸, 신나모일,(트리플루오로메틸) 벤조일, 요오도벤조일, 톨루오일, 메톡시벤조일, 디클로로벤조일,(클로로벤질옥시) 아세틸,(피롤릴카릅닐옥시) 아세틸, 플루오로벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일, 피콜리노일, 니트로벤조일 및 티오시아네티토아세틸기들로 구성된 군으로부터 선택된 일반식( I )화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 일반식( I )의 화합물이 8,9-에폭시-5-
-프로피오닐밀베마이신 A₄₊₃인 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 일반식( I )의 화합물의 8,9-에폭시-5-
-αr-클로로프로피노일밀베마이신 A₄₊₃인 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 일반식( I )의 화합물이 8,9-에폭시-5-
-트리플루오로아세틸밀베마이신 A₄인화합물의 제조방법.