PT86897B - Processo para a preparacao de derivados mono- e di-epoxido de compostos ll-f28249 - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados mono- e di-epoxido de compostos ll-f28249 Download PDF

Info

Publication number
PT86897B
PT86897B PT86897A PT8689788A PT86897B PT 86897 B PT86897 B PT 86897B PT 86897 A PT86897 A PT 86897A PT 8689788 A PT8689788 A PT 8689788A PT 86897 B PT86897 B PT 86897B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
dotted
triangular
compounds
oxygen
Prior art date
Application number
PT86897A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86897A (pt
Inventor
Goro Asato
Susan Yoshiko Tamura
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PT86897A publication Critical patent/PT86897A/pt
Publication of PT86897B publication Critical patent/PT86897B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS MONO- E di-EPOXIDO DE COMPOSTOS LL-F28249
Os compostos do invento apresentam a fórmula Geral (I):
em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio, em C( 14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
Os compostos de partida (colectivamen te) são isolados a partir do caldo de fermentação de Strepto myces cyaneogriseus sub-espécie noncyanogenus, que têm um número de acesso de depósito NRRL-15773, e apresentam a fÓ£ mula geral:
em que R^ é metilo ou isopropilo, R2 é hidrogénio, R3 é hidrogénio, metilo ou etilo e R^ é metilo.
Os compostos deste invento são deriva, dos por epxidação regiosselectiva dos compostos LL-F28249 5,23-0,0-+bis-sililados a baixas temperaturas, seguido por dessililação. Estes nòvos compostos têm uma actividade antelmintica, insecticida, ectoparasiticida, nematicida e aca^ ricida, e são também intermediários úteis para a preparação de outros compostos biologicamente activos.
O presente invento relaciona-se também com um processo para a preparação de composições que contêm como ingredientes activos, estes derivados descritos.
ANTECEDENTES DO INVENTO
O presente invento relaciona-se com novos derivados mono- e di-epóxido dos compostos colectiva_ mente definidos como LL-F28249.
Estes antibióticos LL-F28249 são preferencialmente produzidos pela fermentação do micro-organismo Streptomyces cyaneogriseus sub-espécie moncyanogenus depositados no NRRL o número de acesso a depósito 15773.
As características morfológicas desta cultura, os compostos e métodos para a sua produção estão descritos no Pedido de Patente Europeia No. 170.006, incor porada nesta memória descritiva como referência.
Os componentes LL-F28249 são compostos macrólidos que têm 5 ligações olefinicas. A epoxidação regiosselectiva da ligação C(26,27)olefinica com ou sem a con comitante epoxidação da ligação (14,15)olefinica é um objec to do presente pedido de patente.
Estes derivados mono- e di-epóxidos possuem actividade antelmintica, ectoparasiticida, insecti_ cida, acaricida e nematicida e, por conseguinte, são úteis na prevenção controlo ou tratamento da infecção em animais de sangue quente, assim como de infestações de colheitas agrícolas.
SUMÁRIO DO INVENTO
O presente invento fornece novos derivadosC(26,27)-epóxido e C(14,15; 26,27)-di-epóxido dos compostos designados por LL-F28249oi , , P , y,$ek
Estes compostos LL-F28249 têm a fórmu la estrutural seguinte:
R, R, Ro r,
Componente 1 2 3 4
LL~F28249a CH(CH3)2 H CH3 CH3
LL-F28249/? ch3 H CH3 ch3
LL-F28249e CH(CH3)2 H H ch3
LL-F28249f ch2ch3 H CH3 ch3
LL-F282490 CH(CH3)2 H CH3 CH CH
LL-F28249t ch(ch3)2 H CH2CH3 ch3
-6Os compostos do presente invento são
antelminticos ectoparasiticidas, insecticidas acaricidas e nematicidas úteis no tratamento prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente como aves domésticas , gado bovino, carneiros , porcos, coelhos , cavalos, cães gatos e seres humanos e em colheitas agrícolas.
Embora estas doenças tenham vindo a ser estudadas durante anos e existam terapias para o tratamento e prevenção das doenças, o presente invento fornece novos compostos na procura para tornar eficaz essa terapia.
Por exemplo, os Pedidos de Patente dos E.U.A. com os números de série 907.283, 907.188, 907.281, 907.259, 907.187 e 907.284 de Asato e de Asato et al, apresentados em 12 de Setembro de 1986 e incorporados nesta memória descritiva como sua referência, fornecem compostos pa ra estes tratamentos.
Também cs Pedidos de Patentes dos E.U.A. com os números de série 22.846, 22.847, 22.848, 22.850 e 22.906, de Asato et al apontados vulgarmente nesta memória descritiva e incorporados aqui como referência, fornecem com postos para esses tratamentos.
A Patente dos E.U.A. 3.950.360, de Aoki et al de 13 de Abril de 1976 descreve certas substâncias antibióticas obtidas por cultura do microorganismo Strptomyces onde a referidas compostos são úteis como inseticidas e acaricidas.
β
-Ί-
Além disso, uma serie completa de patente dos E.U.A. relaciona-se com alguns compostos produzidos pela fermentação do Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. 4.171.314, Chafcala et al, de 16 de Outubro de 1979 Patente dos E.U.A. 4.199.569, Chabala et al de 22 de Abril de 1980; Patente dos E.U.A. 4.310.519, Albers-Schonberg de 12 de Janeiro de 1982; Patente dos E.U.A. 4.333.925, Buhs et al de 8 de Junho de 1982).
A patente dos E.U.A. 4.423.209, Mrozik de 27 de Dezembro de 1983 relaciona-se com o processo de con versão de alguns destes componentes menos desejáveis nuns mais preferidos. Finalmente o Pedido de Patente Britânica No. 2166436 A descreve também antibióticos assim como o faz o Pedido de Patente Belga 904.709 A.
Os presentes compostos ou os seus sais farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitáveis exibem caracteristicas para o tratamento, prevenção e/ou controlo excelentes e eficazes destas doenças sérias dos animais de sangue quente.
Por conseguinte, é um objecto do presente invento fornecer novos derivados C(26,27)-epóxido e C (14,15 ; 26,27 ) -di-epóxido do LL-F28249 / , /3 , £ , F.
É ainda um objectivo dar a conhecer um processo para a preparação desses derivados e fornecer mét£ dos para a prevenção tratamento ou controlo de infecções e infestações endo- e ecto-parasiticas (colectivamente parasiticas) por insectos nematodes e acarideas em animais de
sangue quente e em colheitas agricolas, pelo fornecimento de composições que contêm quantidades profilaticamente, terapeuticamente farmaceuticamente ou pesticidamente eficazes presente composto. Um outro objectivo destes compostos é como intermediários para a preparação de outros compostos insectisidas e anti-parasiticos.
Estes e outros objectivos do invento tornar-se-ão compreensíveis através da descrição mais detalhada do invento que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos LL-F28249 que podem actu ar como precursores dos presentes compostos são representados pela fórmula estrutural seguinte,
OH
0R2
R1 R2 R3 R4
Componente
LL-F28249a CH(CH3)2 H ch3 CH3
LL-F28249/J CH3 H CH3 CH3
LL-F28249e CH(CH3)2 H H CH3
LL-F28249; CH2CH3 H ch3 ch3
LL-F282490 ch(ch3)2 H CH3 CH2CH.
LL-F28249i CH(CH3)2 H CH2 CH3 CH3
em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15 indica a presença ou de urra ligação dupla ou de um epóxido.
-li-
em que R^ é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em
C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
De preferência é isopropilo; I?2 ® metilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica que a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
composto mais preferido apresenta como isopropilo; R2 como metilo; e a figura triangular a pon teado com oxigénio indica uma ligação dupla.
Em adição ao 23-hidroxi, outras substituições como ésteres e éteres na posição 23, são rapidamente sintetizados e incluídas no âmbito do presente invento .
Os compostos mono-epóxidos e di-epóxi^ dos do presente invento são preparados pelo tratamento dos compostos LL-F28249 apropriadamente protegidos com um agente de oxidação a uma temperatura menor que -15°C.
oxidante útil ao presente invento é capaz de oxidar selectivamente a ligação dupla C(26,27), assim como a ligação C(14,15), mas deixará outras ligações duplas na molécula, intactas.
A selectividade também é antigida pelo controlo da temperatura de oxidação num solvente inerte, co mo cloreto de metileno, cloroformio e semelhantes.
Os agentes de oxidação peróxido, como ácido m-cloro-peroxibenzoico, são representativos dos oxidantes preferidos na preparação dos compostos mono-epoxi e di-epoxi do presente invento.
Geralmente um excesso ligeiro do agente de oxidação é empregue, como um excesso de 5%-20%, quan do é desejável preparar o epóxido C(26,27) com um bom rendri mento. Quando a epoxidação na ligação dupla C(14,15) é tam bém desejada, o equivalente a 2 moles ou um excesso ligeiro é empregado. Estes epóxidos são rapidamente separados por técnicas padrão como cromatografia em coluna e cromatografia preparativa de placas.
A epoxidação é também geralmente realizada a temperaturas menores que -20° a -78°C e está completa em 3-6 horas.
A separação do mono-epóxido a partir do di-epóxido é rapidamente alcançada por técnicas de cromatografia padrão como cromatografia em coluna ou preparativa de placas.
Os materiais de partida para os compostos do presente invento são os produtos de fermentação LL-F28249, atrás mencionados. Estes compostos são inicialmente derivados dos grupos 5- e 23-hidroxi com um grupo si. lilo tri-substituido com alquilo.
Um grupo protector preferido é o grupo t-butil-dimetilsililo. A reacção é realizada fazendo o com posto LL-F28249 reagir com dois equivalentes molares dum ha leto de sililo substituido, preferencialmente um cloreto de sililo, num solvente aprótico como dimetilformamida ou dicl£ reto de etileno na presença de imidazole e/ou 4-di-metil-amino-piridina. A reacção está completa em 2-8 horas dos 50°C aos 80°C.
Os grupos sililo são removidos depois de epoxidação por agitação do derivado de sililo em metanol que contém um ácido como o mono-hidreto do ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido acético sem metanol.
A reacção está completa em 1-8 horas do 0°C aos 25°C preferencialmente dos 10°C aos 25°C. É tam bém especialmente benefico se esta reacção for conduzida na presença de uma quantidade catalítica de FeCl^.
Os novos compostos do presente invento possuem actividade parasiticida significativa como antelmin ticos, ecto-perasiticidas, insectisidas, nematicidas e acaricidas na saude de humanos e animais e na agricultura.
A doença ou grupo de doenças descritas geralmente como helmintiase são devidos a infecções de um animal hospedeiro com verme parasita conhecidos como helmintias.
A helmintiase é um problema económico predominante e sério em animais domesticados como porcos, carneiros, cavalos, gado bovino, cabras, cães, gatos e aves domésticas.
Entre os helmintas, o grupo de vermes descritos como nematodes causam infecções difundidas e muitas vezes sérias, em várias especies de animais.
- : Os generos mais comuns de hematodes que infectam os animais referidos anteriormente, são os Haemonchus Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dichtyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Anclylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris.
Alguns destes como o Nematodirus, Cooperia e Oesphagostomum atacam em primeiro lugar, o tracto intestinal enquanto que outros como o Haemonchus e Ostertagia são mais predominantes no estômago, enquanto que ainda outros como Dictyocaulus são encontrados nos pulmões.
Ainda outros parasitas podem ser loca^ lizados em outros tecidos e orgãos do corpo como no coração e nos vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e semelhante .
As infecções parasiticas conhecidas como a helmintiase levam à anemia, substituição, fraqueza perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e de outros tecidos e orgãos e se não forem tratados podem resultar na morte do hospedeiro infectado.
Os compostos deste invento têm activjL dade inesperadamente alta contra estes parasitas, e em adição são também activos contra Dirofiliara em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ecto-parasitas artrópodes de animais e pássaros como carraças ácaros, piolhos, pulgas, varejeiras, ectoparasita da espécie Lucilia em carneiros, insectos mordedores e dessas larvas de dípteros migradores como a espécie Hypoderma, em gado bovino, Gastrophilus em cavalos, e a espécie Cuterebra, em roedores.
Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento, prevenção ou controlo de paras_i tas que infectam também seres humanos. A espécie mais comum de parasitas do tracto gastro-intestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Outra espécie medicinalmente importante de parasitas que são encontrados no sangue ou em outros tecidos e orgãos fora do tracto gastro-intestinal são vermes filariais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca, e Loa, Bracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella.
Os compostos presentes são também de valor contra artrópodes parasitas do homem, insectos mordedores e outras pragas de dípteros que causam distúrbios ao homem.
Estes compostos ainda são activos con tra pragas domésticas como baratas, espécie Blatella, traça do vestuário, espécie Tineola, escaravelho dos tapetes, espécie Attagenus, e mosca doméstica, Musca doméstica.
-16As pragas de insectos em sementes armazenadas como a espécie Trobolium, espécie Tenebrio e nas plantas agrícolas como ácaros, aranha (espécie Tetranychus), vermes Southern army, vermes de rebentos do tabaco, gorgulho do algodão, afídeos (espécie Acyrthiosiphon), ortoptéros migratórios como gafanhotos e estádios prematuros de insectos que vivem nos tecidos das plantas, são controlados pelos compostos presentes, assim como os nemátoides do solo e parasitas de plantas como a espécie Meloidogyne, que pode ser importante na agricultura.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentericamente ao serem usados em animais ou humanos, enquanto que eles podem ser formulados na forma líquida ou sólida quando usados na agricultura. A administração oral pode tomar a forma de uma dose unitária como uma cápsula, bólus ou comprimido, ou como uma poção líquida quando usada como antelmíntico, em mamíferos. A poção para animais é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão de um ingrediente activo, vulgarmente em água, em conjunto com um agente de suspensão como a bentonite e um agente de humidificação ou com um excipiente.
Geralmente, as poções também contêm um agente antiespuma. As formulações das poções geralmente contêm cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. Formulações das poções preferidas contêm cerca de 0,01% a 0,1%, em peso. As cápsulas e os bólus compreendem o ingrediente activo misturado com um veículo de suporte como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato de dicálcico.
Quando é desejável administrar os derivados presentes numa forma de dosagem unitária sólida seca, cápsulas, bólus ou comprimidos que contêm a quantidade des£ jada de composto activo, normalmente são empregues. Estas formas de dosagem são preparadas por mistura íntima e uniforme do ingrediente activo com diluentes, agentes de enchimento, agentes de desintegração finamente divididos e adequados e/ou ligantes, como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais e semelhantes.
Estas formulações de dosagem unitária podem ser variadas largamente em relação ao peso total e ao teor do composto activo presente, dependendo de factores co mo o tipo de animal hospedeiro a ser tratado, a severidade e o tipo de infecção e o peso do hospedeiro.
Quando o composto activo é para ser administrado por via de uma ração alimentar do animal, é infimamente disperso no alimento ou usado como cobertura ou na forma de grânulos que podem depois ser adicionados ao alimento acabado ou opcionalmente dado separadamente. Em alternativa, os compostos activos do presente invento podem ser administrados aos animais, parentericamente, por exemplo, injecção intraruminal, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veículo de suporte líquido.
Para administração parentérica, o com posto activo é adequadamente misturado com um veículo aceitável, preferencialmente uma variedade de óleo vegetal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e semelhantes. Outros veiculos parentéricos como preparações orgânicas usan do solcetal, propileno-glicol, glicenol-formal e formulações parentéricas aquosas são também utilizadas.
composto ou compostos activos do pre.
sente invento são dissolvidos ou suspensos em formulações parentéricas para administração. Essas formulações geralmen te contêm cerca de 0,0005% a 5%, em peso do composto activo.
Embora, os compostos do presente invento sejam em primeiro lugar, usados no tratamento, prevenção ou controlo da helmintiase, eles são também úteis na prevenção e tratamento de doenças causadas por outros parasitas. Por exemplo, parasitas artrópodes como carraças, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos mordedores, em animais domesticados e em aves domésticas, são controlados pelo presente invento.
Estes compostos são também eficazes no tratamento de doenças parasíticas que ocorrem em outros animais, incluindo seres humanos. A quantidade óptima a ser empregue para a obtenção dos melhores resultados será, natu ralmente, dependente do composto particular empregado, das espécies de animais a ser tratados e o tipo e gravidade da infecção ou ingestação. Geralmente, a quantidade útil na administração oral destes novos compostos é cerca de 0,001 mg por Kg a 10 mg por Kg do peso corporal do animal, essa dose total é dada de uma só vez ou em doses divididas dadas durante um período relativamente curto de tempo como 1-5 dias.
Os compostos preferidos do invento dão um excelente controlo desses parasitas em animais, por administração de cerca de 0,025 mg a 5 mg por Kg de peso corporal numa dose única. Tratamentos repetidos são dados conforme forem necessários para combater re-infecções e são dependentes das espécies e das técnicas de criação de gado a ser empregues. As técnicas para a administração desses
materiais a animais são conhecidos pelos peritos no campo veterinário.
Quando os compostos descritos nesta me mória descritiva, são administrados como um componente da ração dos animais, ou dissolvidos ou suspensos na água de beber, são fornecidas composições nas quais o composto ou compostos activos estão infimamente dispersos num suporte ou diluente inerte. 0 termo suporte inerte significa uma substância que não reage com o agente anti-parasítico e que pode ser administrada com segurança aos animais. Preferencialmente, um suporte para administração no alimento é uma substância que é, ou pode ser um ingrediente activo na ração animal.
As composições adequadas incluem pré-misturas de alimento ou complementos nos quais o composto activo está presente em quantidades relativamente amplas, em que as pré-misturas no alimento ou nos complementos são adequados para alimentação directa aos animais ou para adição ao alimento tanto directamente como depois e na diluição intermediária ou no passo de mistura.
Suportes ou diluentes típicos adequados para essas composições incluem sementes secas destiladas, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermenta ção, conchas de ostras moídas, farelos de trigo, farinha de espiga de milho, ração de feijão comestível moida, farelos de soja, calcário esmagado e semelhantes.
Os compostos activos são infimamente dispersos por todo o suporte por métodos como trituração, agitação, moagem ou fragmentação em tambor.
As composições que contêm cerca de 0,005% a 2,0%, em peso, do composto activo são particularmen te adequados como pré-misturas alimentares.
ι Os complementos de alimento, que são alimentados directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% a 0,3%, em peso, de compostos activos. Estes complementos são adicionados ao alimento do animal numa quantidade que dê no alimento acabado a concentração desejada em composto
I activo, para o tratamento e controlo das doenças parasiticas.
Embora, a concentração desejada do com posto activo varie, dependendo dos factores previamente men cionados, assim como do derivado particular empregado, os compostos deste invento são normalmente dados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na ração, de modo a alcançar o resultado anti-parasitico desejado.
Os compostos podem ser também admini£ trados vertendo sobre a pele dos animais, por via de uma so lução. Geralmente, os compostos activos são dissolvidos em solventes inertes adequados, como dimetil sulfóxido, propileno-glicol ou semelhantes, ou alternativamente, em combina ção de solventes, para uma administração vertendo sobre a pele.
Os compostos deste invento também são úteis no combate de pragas agrícolas que infligem prejuízo a colheitas em crescimento ou armazenadas. Os presentes compostos são aplicados, usando técnicas conhecidas como pulverizações, pós, emulsões e semelhantes, às colheitas em crescimento ou armazenadas para promover protecção relativa, mente a pragas agrícolas.
presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes que são ilustrativos do referido invento e não são limitativos do seu âmbito.
EXEMPLO 1
5,23-0,0-(bis-terc.-butil-dimetilsilil)-LL-F28249
Em 20 ml de dimetilformamida, 2,0 g de LL-F28249^A, 3,72 g de cloreto de t-butil-dimetilsilil e 2,38 g de imidazole são aquecidos a 60°C, num banho de óleo, sob N2, durante 6 horas. A mistura é arrefecida, a reacção é temperada com 5 ml de H20 e diluida com 100 ml de H2O e 50 ml de salmoura. O produto é depois extraído a partir da mistura aquosa com 2 x 500 ml de Et2O.
Os extractos de Et2O combinados são lavados com 2 x 25 ml de H2O, 10 ml de salmoura e secos sobre MgSO^. Pela remoção do obteve-se o composto em epígrafe que é identificado por espectroscopia de massa e por espectroscopida de ressonância magnética nuclear(RMN).
EXEMPLOS 2 e 3
LL-F28249o<-C(26,27)-Epóxido e LL-F28249oC-C(14,15;26,27)-di-epóxido
Em 5 ml de Cf^C^, 105,4 mg de 5,23-O,O-(bis-_t-butil-dimetilsilil )-LL-F28249c* são dissolvidos, e a solução é arrefecida num banho de neve carbónica/acetona, enquanto que 27,8 mg de ácido m-cloro-peroxi-benzóico em 300 ml são adicionados.
Depois de uma hora de agitação sob N2, a temperatura é elevada até -42°C durante 2 horas e até -20°C durante uma hora. A solução é lavada com 1 ml de solução de Na2SC>3 saturada, 1 ml de solução de NaHCO^ saturada e 1 ml de salmoura. Depois de secagem sobre Na2SO4, a solução é evaporada, e o resíduo é cromatografado em sílica gel num dispositivo de cromatografia flash usando EtOAC a 5%/hexano seguido por EtOAC a 10%/hexano. Das fracções 16 a 20 obteve-se 45 mg de mono-epóxido, enquanto que das fracções 31-36 obteve-se 12,1 mg de mono-epóxido.
Em 1 ml de MeOH, 30,3 mg de epóxido são agitados com 10,2 mg de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico durante 7,5 horas, sob N2. A mistura é diluida com 1 ml de solução de NaHCO^ saturada e 5 ml de H2O e extraída com 3 x 2 ml de Et2O. Os extractos de Et2O combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo é cromatografado em sílica gel usando iso-porpanol a 2%/CH^Cl^ num dispositivo de cromatografia flash, obtendo-se 9,4 mg de LL-F28249 ca -C(26,27)-epóxido, que é identificado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN.
Identicamente, o di-epóxido é tratado com o ácido p-tolueno-sulfónico para a obtenção do LL-F28249 t>L -c (14,15;26,27) -di-epóxido desbloqueado .
EXEMPLOS 4 a 7
Compostos 5,23-0,0-(bis-terc.-butil-dimetil-silil)-LL-F28249
Usando o procedimento do Exemplo 1, os produtos bis-sililados seguintes são preparados:
C(CH3)3
Sí(CH3)2
ch(ch3)2
CH2 ch 3
CH(CH3)2 ch3
H ch3 CH2 CH3 CH3
EXEMPLOS 8 a 15
LL-F28249-C(26,27)-epóxídos e LL-F28249-C(14,15;26,27)-di-epóxidos
Usando o método do Exemplo 2, os epóxidos e di-epóxidos de estrutura (I) seguinte são preparados :
ch(ch3)2 CH2CH3 ch(ch3)2 CH3
H CH3 CH2CH3 CH3

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (I) em que é metilo ou isopropilo; θ hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, caracterizado por se tratar um composto LL-F28249 de fórmula geral adequadamente protegido, em que R^ é metilo ou isopropilo, R2 é hidrogénio, Rg é hidrogénio, metilo ou etilo e R^ é metilo, com um agente deoxidação, seguido de desprotecção e de deparação do monoepóxido ou diepóxido.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fÓ£ mula (I) em que é isopropilo; R2 é metilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a pre sença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
  3. 3§. - Processo de acordo com a reivin dicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fór mula (I), em que R^ é isopropilo; R2 é metilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a pre sença de uma ligação dupla.
    42. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infec ções parasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilacticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em 0(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido juntamente com um veiculo inerte.
    52. - Processo para a preparação de uma composição para o controlo de insectos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficazmente insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que é metilo ou isopropilo; R2 θ hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, juntamente com um veiculo inerte.
  4. 6a. - Método para a prevenção tratamen to ou controlo de infecções parasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ectoparasitas de uma quantidade eficazmente parasiticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal do animal.
    72. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio ser em C(14,15) indicar a presença de uma ligação dupla.
    82. - Método para o controlo sistémico ou tópico de insectos de plantas, e para a protecção de colheitas, árvores, arbustos, sementes, armazenadas ou plantas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficazmente insecticida do composto represen tado pela fórmula estrutural (I) ·» <
    em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
  5. 9a. - Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por no referido composto R^ ser is£ propilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar a presença de uma ligação dupla .
  6. 10a. - Método para o controlo de nemát£ des de plantas, caracterizado por compreender a aplicação à folhagem das plantas, ao solo no qual elas crescem ou no interior dos seus troncos de uma quantidade eficazmente nematicida dos compostos representados pela fórmula estrutural (I)
    -32em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é geralmente hidrogénio metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
  7. 11a. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por no referido composto R^ ser iso propilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar a presença de uma ligação dupla.
PT86897A 1987-03-06 1988-03-04 Processo para a preparacao de derivados mono- e di-epoxido de compostos ll-f28249 PT86897B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/022,849 US4876272A (en) 1987-03-06 1987-03-06 Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86897A PT86897A (pt) 1988-04-01
PT86897B true PT86897B (pt) 1992-05-29

Family

ID=21811750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86897A PT86897B (pt) 1987-03-06 1988-03-04 Processo para a preparacao de derivados mono- e di-epoxido de compostos ll-f28249

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4876272A (pt)
EP (1) EP0293548B1 (pt)
JP (1) JP2703551B2 (pt)
KR (1) KR960004942B1 (pt)
AR (1) AR244692A1 (pt)
AT (1) ATE109150T1 (pt)
AU (1) AU603874B2 (pt)
BR (1) BR8800943A (pt)
CA (1) CA1300616C (pt)
DE (1) DE3850814T2 (pt)
DK (1) DK119088A (pt)
ES (1) ES2056840T3 (pt)
HU (1) HU200773B (pt)
IE (1) IE66731B1 (pt)
IL (1) IL85390A0 (pt)
NZ (1) NZ223641A (pt)
PT (1) PT86897B (pt)
ZA (1) ZA881579B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106994A (en) * 1984-06-05 1992-04-21 American Cyanamid Company Agents and method of production thereof
US4886829A (en) * 1987-03-06 1989-12-12 American Cyanamid Company 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
US4956479A (en) * 1987-03-06 1990-09-11 American Cyanamid Company 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
US5461168A (en) * 1992-09-01 1995-10-24 Sankyo Company, Limited Processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and intermediates therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530921A (en) * 1983-10-03 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Avermectin epoxide derivatives and method of use
ZW15585A1 (en) * 1984-09-14 1986-04-23 Glaxo Group Ltd Antibiotic compounds and their preparation
GB8606108D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4886829A (en) * 1987-03-06 1989-12-12 American Cyanamid Company 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU603874B2 (en) 1990-11-29
AU1271188A (en) 1988-09-08
EP0293548A3 (en) 1989-11-15
EP0293548A2 (en) 1988-12-07
DK119088D0 (da) 1988-03-04
DK119088A (da) 1988-09-07
JP2703551B2 (ja) 1998-01-26
HU200773B (en) 1990-08-28
PT86897A (pt) 1988-04-01
KR960004942B1 (ko) 1996-04-18
IE880617L (en) 1988-09-06
JPS63238080A (ja) 1988-10-04
DE3850814D1 (de) 1994-09-01
CA1300616C (en) 1992-05-12
ZA881579B (en) 1988-08-29
BR8800943A (pt) 1988-10-11
ES2056840T3 (es) 1994-10-16
HUT46015A (en) 1988-09-28
ATE109150T1 (de) 1994-08-15
NZ223641A (en) 1991-01-29
DE3850814T2 (de) 1995-02-23
IL85390A0 (en) 1988-07-31
AR244692A1 (es) 1993-11-30
EP0293548B1 (en) 1994-07-27
IE66731B1 (en) 1996-01-24
KR880011161A (ko) 1988-10-26
US4876272A (en) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886828A (en) Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
US4849446A (en) 23-imino derivatives of 23-keto compounds
AU603874B2 (en) Mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds
AU600970B2 (en) 23-deoxy derivatives of LL-F28249 compounds
US5149832A (en) Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
PT86898B (pt) Processo para a preparacao dos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino de compostos mono- e di-epoxi-ll-f28249
US4857544A (en) 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
AU649876B2 (en) 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents
AU608241B2 (en) Delta 23-LL-F28249 compounds
CA1291129C (en) Mono- and diepoxide derivatives of delta__-ll-f28249 compounds
CA1300617C (en) Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds
US4886784A (en) Novel 23-imino derivatives of 23-keto compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19911129

PD3A Change of proprietorship

Free format text: WYETH HOLDINGS CORPORATION US

Effective date: 20031117

TE3A Change of address (patent)

Free format text: AMERICAN CYANAMID COMPANY US

Effective date: 20031117

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20080304