KR930005320B1 - 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물
제1도는 피부 혈관계의 상부 모세관계제(10), 상부 모세관계제에 연결된 심부 혈관 및 심부 혈관을 연결하는 측 혈관(14)을 나타내는 피부(10)의 단면도이다.
제2도는 활싱제의 침투력(심도)을 증대시키는 혈관수축제의 능력을 나타내는 각 인자를 Pareto 챠트(chart)로 표시한 것이다.
제3도는 활성제의 효력 지속시간(시간)을 증대시키는 혈관수축제의 능력을 나타내는 각 인자를 Pareto 챠트로 표시한 것이다.
제4도는 혈관수축제와 활성제가 이온전기 도입되었을 때 증가된 블랜칭(blanching)을 나타내는 각 인자를 Pareto 챠트로 표시한 것이다.
제5도는 혈관수축제와 함께 이온전기 도입된 활성제의 마취지속 시간을 나타내는 그래프이다.
본 출원은 1990년 3월 15일에 출원된 특허 출원번호 제07/494,062호의 부분 계속 출원이다.
본 발명은 이온 전기 도입에 의한 경피성 딜리버리(delivery)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이온 전기 도입에 의한 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
이온전기도입법을 행하는 동안, 전하를 띤 화합물은 사람 또는 동물의 피부에 접해있는 저장기를 통과하여 피부밑 조직으로 이동한다. 이 과정에서 딜리버리 속도는 전류, 활성제 농도 및 존재하는 기타 이온들에 대한 함수이다. 화합물의 농도가 높아지고, 전류가 커지고, 기타 이온들의 농도가 낮아질수록 화합물이 더 잘 딜리버리되는 것으로 여겨진다.
L. Brown 및 R. Langer에 대한 Ann. Rev. Med 39 : 221 (1988)에 경피성 약제 딜리버리에 대한 속도를 제한하는 장벽은 각질층인 것으로 기재되었다. 각질층의 속도를 제한하는 성질을 감소시키거나 없애는 방법을 찾아내기 위한 노력을 또한 계속하였다.
N. H. Bellantone와 그의 동료에 의한 International Journal of Pharmaceutics 30 : 63 (1968)에 화학적 침투 증강제가 필요없도록 표피를 통해 약제 운반을 증가시키는 기타 방법 대신에 이온전기도입법이 어떻게 사용될 수 있는 지가 기대되었다. 또한, 침투 증강제를 사용함으로써 약제의 농도 또는 딜리버리에 필요한 에너지가 낮아질 수 있다는 것도 제안하였다. 이온전기도입법으로 어떤 형태의 활성제의 딜리버리를 증가시키는 것으로 여겨지는 다른 기술이 유럽 특히 출원 027843 A1에 기재되었다. 이 출원에는 활성 저장기내에 있는 분자들이 응집하는 정도를 감소시키기 위하여 화합물을 단백질 및 기타 고분자 물질에 부가하는 것이 기재되었다. 부가된 화합물은 고분자 물질이 분리되고 용해되는 것을 도울 수 있다.
도우너(donor) 저장기 체제내에 바람직한 화합물 이외의 이온이 존재하면 이온전기도입 효율이 감소하는 것으로 이온 전기 도입업계에 공지되었다(예를들어, J. E. Sanderson과 그의 동료에 의한 J. Pharm Scd, 78 : 361 (1989), “Iontophoretic Delivery of Nonpeptide Drugs 'Formulation Optimum for Maximum Skin Permeability'”참조).
속도를 제한하는 장벽이 각질층인 경피성 딜리버리의 경우에, 피부조직으로부터 화합물을 이동시키는 수단으로서 작용하는 피부 혈관계는 딜리버리 속도에 영향을 미치지 않는다. 확장된 상태에 있음에도 불구하고, 피부 혈관계는 이곳에 다다른 모든 화합물을 이동시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 피부 혈관계는 속도를 제한하는 장벽이 된다.
그러나, 각질층이 속도를 제한하는 장벽이 아닐 경우, 혈관계는 중요하다. 혈관계를 이용하는 이온전기도입법으로 딜리버리시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물을 얻는 것이 바람직하다.
본 발명은 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
조성물은 피부내 농도를 증가시키는 양의 혈관수축제 및 활성제를 포함하는, 이온전기도입법에 의한 딜리버리에 사용되는 제약학적으로 허용가능한 조성물이다.
본 발명의 다른 구체예로 피부내 농도를 증가시킬 수 있는 양의 혈관수축제를 활성제에 부가하고 이온전기도입법으로 딜리버리시키는 것으로 구성되는, 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법이 포함된다.
본 발명이 여러 다른 형태의 구체예로 만족되고 도면으로 표시되고 본원에 상세히 기재되었으며, 본 발명의 바람직한 구체예로 본 발명의 원리가 예시되었지만 제한 받지는 않는다. 본 발명의 범위가 특허청구의 범위 및 이에 상당한 것에 나타나 있다.
본 발명은 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구체예로 피부내 농도를 증가시킬 수 있는 양의 혈관수축제 및 활성제를 포함하는, 이온전기도입법에 의한 딜리버리에 사용되는 제약학적으로 허용가능한 조성물이 포함된다.
부가하여, 본 발명의 구체예는
(a) 피부내 농도를 증가시키는 양의 혈관수축제를 활성제에 부가하고,
(b) 이온전기도입법으로 제약학적으로 허용가능한 조성물을 딜리버리시키는 것으로 구성되는, 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 선행 방법 및 조성물에 비해 특히 유리하다. 선행 방법 및 조성물은 침투 증강제 같은 피부를 손상시키거나 변질시키는 조성물에 의존하였다. 각질층을 변질시키는 피부 침투 증강제와 다르게, 본 발명의 조성물 및 방법은 각질층을 변질시키지 않으면서 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시킨다. 또한, 활성제에 혈관수축제를 부가하여 얻어진 장점은 딜리버리 시키기 위하여 기타 이온들의 농도가 낮아야 한다는 예상을 뒤엎었다.
다음 용어들이 본 원에 사용된다. “이온”이란 전기적 전하를 띠기 위해 하나 이상의 전자를 잃거나 얻은 원자 또는 라디칼을 말한다. “활성제”란 이온 전기 도입에 의해 딜리버리될 선택된 물질을 말한다. 따라서, 활성제란 딜리버리에 사용되는 선택된 물질 및 딜리버리될 선택된 물질의 할라이드 염같은, 선택된 물질의 이온 형태(예를들어 딜리버리에 사용되는 리도카인 및 리도카인 하이드로클로라이드 같은 리도카인의 이온형태)를 말한다.
“환자”란 사람, 개 및 고양이 같은 집에서 기르는 동물, 소, 말, 양, 돼지, 염소 및 토끼같은 가축, 생쥐 및 시궁쥐 같은 실험용 동물, 및 외국산 동물같은 동물원 동물을 포함하는 동물을 말한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 어떤 특별한 이온 전기 도입 시스템으로 행해지도록 제한받지는 않는다. 일반적으로, 이온 전기 도입 장치는 최소한 두 개의 전극, 전기에너지 소스(예를들어 건전지) 및 딜리버리될 활성제를 포함하는 최소한 하나의 저장기로 구성된다.
P. Tyle, Pharmaceutical Biosearch 3 : 318 (1986)에 기재된 것과 같은 몇개의 이온 전기 도입 장치가 공지되었다.
제1도에 보여진 바와같이, 피부의 주요성분은 각질층, 표피, 진피 및 구체적으로 진피의 혈관이다. 약제가 전신계적으로 딜리버리되는 경우에, 대상물은 약제가 각질층에 인접해 있는 도우너 저장기로부터 혈류로 운반됨으로써 약제를 전달받는다. 약제가 국소적으로 딜리버리되는 경우에, 대상물은 약제가 혈류에 의해 이동되지 않도록 하면서 각질층에 인접해 있는 도우너 저장기로부터 각질층 밑에 있는 피부에 이르도록 하여 약제를 전달받는다. 따라서, 각질층과 혈관의 구조는 중요하다.
활성 성분을 이온 전기 도입하는 경우에, 화합물은 각질층을 통과하고 사이에 있는 진피 조직을 통과하여 혈관계에 도달한다.
각질층이 속도를 제한하는 장벽인 경우에, 혈관계의 혈류는 대수롭지 않다.
이온전기도입법에서와 같이, 활성제의 딜리버리 속도가 수동 딜리버리에 비해 화합물을 이동시키는 혈관계의 능력이 속도를 제한하는 지점까지 증가되었을 때, 혈관계내의 혈류가 많아진다. 따라서, 활성제와 함께 혈관수축제를 이온 전기 도입시키면 혈류가 감소되는 것으로 여겨지며, 이온 전기 도입하여 딜리버리된 활성제의 피부내 농도가 증가한다.
활성제 대 혈관수축제의 적당한 농도비를 유지하는 능력은 활성제와 혈관수축제의 이온 전기 도입성, 및 따라서 활성제와 결합한 혈관수축제의 상대적인 비율에 의존할 것이다.
대부분의 활성제는 체내에서 하나이상의 효능을 발휘한다.
예를들어, 리도카인은 혈관을 활성화시키는(즉, 혈관확장제) 국소 마취제이다. 따라서, 이온 전기 도입에 의한 딜리버리에 대해 각 활성제의 가장 적당한 범위를 결정할 때 활성제에 대한 상기 요인들도 고려해야 한다.
면응답 법(RSM)은 활성제 성질 및 활관수축제 성질의 효능을 연구하기 위하여 이용할 수 있는 공지된 방법이다. 활성제 및 혈관수축제의 효능을 측정하기 위한 기타 방법이 공지되었다.
기타 방법을 P. D. Halland, Experimental Design In Biotechnology(Marcell Dekker Inc., (1989) NY), Chapter Ⅱ에서 찾아볼 수 있다.
면응답 법은 나탈졸린 혈관수축제와 리도카인 활성제 조성물의 가장 적당한 농도를 결정하기 위하여 사용되었다.
제제 또는 혼합물내의 혈관수축제에 대한 활성제의 양이나 농도는 특별한 활성 성분 및 혈관수축제에 대한 함수이다. 보다 구체적으로, 이온전기도입법에 의해 딜리버리될 수 있는 용이성은 혈관수축제 성질, 활성제 성질 및 어느 정도까지 이온 전기 도입 시스템과 관련이 있다.
이온 전기 도입에 의한 투약 속도는 J. E. Riviere와 그의 동료에 의한 J. Toxicol-Cut. ＆ Ocular Toxicol 8 : 493 (1990)에 기재된 바와같은 프로토콜(protocol)에 의해 쉽게 측정된다. 활성제에 대한 혈관 수축제의 유용한 농도 범위는 이온 전기 도입된 활성제의 양을 분석함으로써 결정된다.
혈관확장제의 양은 두가지 방법으로 활성제의 피부내 농도 증가에 영향을 미칠 것이다. 혈관수축제의 양이 너무 많으면, 피부의 심부 혈관내 혈류가 변하고 상부모세관계제의 혈류를 전환시키는 측혈관이 닫히며 따라서 활성제의 딜리버리가 방해를 받고 피부내 농도가 증가되어 활성제가 전신계적으로 딜리버리되는 것을 감소시킨다. 다른 효과는 공이온전기 도입 동안 활성 성분의 이온과 경쟁하는 부가적인 이온을 도입함으로써 나타난다. 본 발명은 혈관수축제 및 활성제의 최적 농도를 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이온 전기 도입 시스템내 경쟁이온을 측정한다.
본 발명은 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도 증가가 최대로 되는 최적 농도를 얻는 방법을 제공한다. 혈관수축제와 활성제의 조성물을 이온 전기 도입하는 것이 혈관수축제 없이 활성제를 이온 전기 도입하는 것보다 더 효과적이다.
혈관수축제를 부가하여도 효능이 낮으면서 딜리버리가 동일할 수 있다. 이온전기도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법 및 여기에 사용되는 조성물은 피부 마취를 원할 때와 같이 피부에 국소적으로 효과를 미치는데 특히 유리하다.
“활성제”란 협의로 수용체에 치료적 효과, 예방 약리학적 효과, 생리학적 효과 또는 이들의 결합된 효과를 나타내는 생물학적 활성 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 말하며 피부 또는 기타 막을 통해 바람직한 결과가 얻어지기에 충분한 양으로 수용체에 딜리버리될 수 있을만큼 충분히 효능이 있어야 한다.
본 발명의 방법으로 사용되는 활성제는 프로드러그(prodrug)로서 단독으로 딜리버리될 수 있거나 또는 기타 물질과 결합하여 딜리버리될 수 있다. 기타 물질로는 침투 증강제, 완충액, 제균제, 안정제, 산화방지제, 기타 활성제 등이 포함될 수 있다. 일반적으로, 활성제에는 마취제, 항관절염제, 항비루스제, 신생물억제제, 소양치료제, 면역억제제, 근육이완제, 항히스타민제, 항생제 및 코르티코스테로이드가 포함된다. 적당한 코르티코스테로이드의 구체적인 예로 하이드로코르티손 및 덱사메타손이 포함된다. 항관절염제의 예로 인도메타신 및 디클로페낙이 포함된다. 소양치료제로 다이클로딘 하이드로클로라이드 및 벤조카인이 포함된다. 적당한 항비루스제로 아시클로비르가 포함된다. 사용하기에 적당한 국소 마취제로 리도카인, 로피비카인 및 메피비카인이 포함된다. 바람직하게 활성제는 국소마취제이다. 더 바람직하게 활성제는 리도카인, 인슐린, 칼시토닌, 엘카토닌 또는 소마토스타딘이다.
활성제의 제일 중요한 조건은 활성제가 전하를 띠거나 또는 전하를 띠도록 변형될 수 있는 것이다. 이온 전기 도입하는데 사용되는 활성제를 적절하게 선택하려면 전도도(즉, 전류가 흐를 때 약제가 용매내에서 얼마나 쉽게 이동하는 가를 측정)에 기초하여 선택하여야 한다.
활성제를 이온 전기 도입에 의한 딜리버리에 적당하게 변형시키는 것은 공지된 방법에 의해 행해진다. 예를들어, 양전하를 띤 약제를 딜리버리시키기 위하여 약제의 염화물 또는 하이드로클로라이드 형태를 만들어 딜리버리에 대한 이온 전기 도입 장치 저장기에 넣을 수 있다. 상기 참고문헌으로 Remingtong's Pharmaceutical Sciences, Ed. Arthur Osol, 16판, 1980, Mark Publishing Co, Easton, Pennsylvania이 포함된다. 활성제가 음이온 형태(음전하를 띤 이온)로 딜리버리될지 또는 양이온 형태(양전하를 띤 이온)로 딜리버리 될지에 따라 활성제를 염기성(OH-또는 아민) 형태 또는 산(H+) 형태로 만든다. 활성제를 변형시키는 보통의 방법은 활성제를 할라이드 염 형태로 변형시키는 것이다. 예를들어, 양전하를 띤 활성제를 딜리버리시키기 위하여, 활성제를 염화물 또는 하이드로클로라이드 형태로 만들고 이것을 딜리버리에 대한 이온 전기 도입 장치 저장기에 넣는다. 또한, 조성물을 적당한 용매내에 용해시켜 이온 전기 도입에 의한 딜리버리에 적당한 이온 형태물을 얻는다. 적당한 용매로 이소프로필 알콜같은 분지쇄 알콜, 메틸알콜 및 에틸알콜 같은 저급 알킬알콜, 글리세린, 및 물 같은 극성 액체가 포함된다.
본 발명에서 활성제의 효과적인 양이란 활성제를 이온 전기 도입에 의해 투약한 다음 의도하고자 하는 결과를 얻는데 필요한 양을 말한다. 효과적인 양은 기타 여러 요인들중에, 원하는 피부내 물질대사, 활성제의 제거율 및 바람직한 활성제의 혈청양에 의해 측정되는 생리학적 효과에 따라 달라질 것이다.
제약학적으로 허용가능한 조성물이란 이온 전기 도입적으로 딜리버리될 활성제의 능력이나 활성제의 성질에 불리하게 작용하지 않거나 또는 너무 심하게 작용하지 않는 부가염, 복합체, 고체담체, 액체담체 및 이온 형태물등을 말한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. Arthur Osol, 16판., 1980 Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvannia 같은 참고문헌을 참조하여 제약학적으로 허용가능한 조성물을 제조할 수 있다.
증가된 피부내 농도 및 피부내 농도를 증가시키는 양이란 단독으로 딜리버리된 활성제에 비해 국소적인 피부내 농도를 증가시키고 이러한 양을 사용하였을 때 부작용이 장점보다 더 심각하게 나타나지 않아야 하는 양을 말한다.
딜리버리될 활성제를 함유하는 저장기 또는 이와 유사한 구조물은 이온 전기 도입에 사용되는 유니트(unit)와 피부간에 전류를 접촉시키기에 적당한 어떤 물질의 형태일 수 있다. 적당한 물질로 발포물, 이온 교환수지, 겔 및 매트릭스가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
이온 전기 도입용 겔은 카라야 검, 기타 다당류 겔 또는 이온을 나를 수 있는 친수성 수성 겔일 수 있다. 그러한 겔의 구체적인 예로 폴리비닐 알콜, 폴리메틸 피롤리딘, 메틸 셀룰로즈, 폴리아크릴아미드, 폴리헤마, 폴리헤마 유도체 등이 포함된다. 선택한 매트릭스는 사람의 피부 또는 조직을 자극시키지 않는 비자극성, 피부나 조직과의 양호한 전기 접촉을 위한 계면활성제가 가지고 있는 성질과 적당한 점도, 및 이온에 대한 담체 매체로서 작용할 수 있는 능력을 가져야 한다.
적당한 혈관수축제로 α-아드레날린성 동근군으로서 칭해지는 혈관수축제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 그러한 혈관수축제로 아드라피닐, 아드레놀론, 아미드프린, 아프라클로니딘, 부드랄라진, 클로니딘, 시클로펜타민, 데토미딘, 디메토프린, 디피베프린, 에페드린, 에피네프린, 페녹사졸린, 구아나벤즈, 구안파신, 하이드록시암페타민, 이보파민, 인다졸린, 이소메텝텐, 메펜테르민, 메타라미놀, 메톡사민, 하이드로클로라이드, 메틸헥산아민, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노레핀프린, 노펜프린, 옥토드린, 옥토파민, 옥시메타졸린, 페닐프린, 하이드로클로라이드 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 페닐프로필메틸아민폴드린, 프로필헥센드린, 슈도에페드린, 릴메니딘, 시네프린, 테트라하이드로졸린, 티아메니딘, 트라마졸린, 튜아미노헵탄, 티마졸린, 티라민 및 크실로메타졸린이 포함된다.
에피네프린이 혈관수축제로서 포함되었을지라도, 특히 이것은 산소가 존재하는 곳에서 쉽게 분해되어 다루기가 매우 어렵기 때문에 본 발명에서 사용하지 않는다. 바람직한 혈관수축제는 이미다졸린류이다. 이미다졸린으로 나파졸린(2-(1-나프틸메틸) 이미다졸린), 옥시메타졸린(2-(4-tert-부틸-2,6-디메틸-3-하이드록시벤질)-2-이미다졸린), 테트라히이드로잘린(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린), 페녹사졸린(2-〔10-큐메닐옥시)메틸〕-2-이미다졸린), 인다나졸린(N-(2-이미다졸린-2-일)-N-(4-인다닐) 아민), 트라마졸린(2-〔(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸) 아미노〕-2-이미다졸린, 타마졸린(2-〔(티밀옥시)-메틸〕-2-이미다졸린, 및 크실로메타졸린(2-(4-tert-부틸-2,6-디메틸벤질)-2-이미다졸린)이 포함된다.
본 발명에 이용된 치료요법은 환자의 형태, 연령, 몸무게, 성별, 의학적 상태, 상태의 심한정도 및 딜리버리될 활성제를 포함하는 여러 요인들을 고려하였다. 숙련된 의사는 상태가 진전되는 것을 막거나 저지하는데 필요한 제제의 효과적인 량을 쉽게 결정, 처방하여 투약할 수 있다. 그렇게 하는데 있어서, 의사는 처음에 비교적 소량을 투약하고 이어서 최대 반응이 얻어질 때까지 투약량을 계속해서 늘려갈 수 있다. 또한, 이온 전기 도입 시스템을 사용하려는 부위를 결정하는 것은 예를들어, 부위가 몸통인지 또는 사지인지, 또한 부위가 털이 있는지, 주름졌는지, 접힌 부분인지 또는 금이간 부분인지 에 따른 사용부위에 의존하는 인자이다.
다음 실시예는 기재된 본 발명의 구체예를 예시한다.
숙련자들이 인지할 수 있는 바와같이, 본 발명의 범위내에서 여러 변형 및 변경이 가능하고 또한 이들이 고려될 수 있다.
[실시예]
[재료 제조]
본원에서 사용한 전극의 표면적은 약 10㎠(2.5cm×4cm)이고 샌드위치 형태로서 만들어졌다. 샌드위치 구조물의 외각층은 약 1/6인치의 POREXTM(제조하는 동안 계면활성제가 함침된, 공극이 연속해서 있는 친수성 폴리에틸렌 연속기포발포체로서 Porex Technologies, Fairburn, GA에서 시판)로 구성된다. 샌드위치형 전극의 내부층은 약 1.5cm×5cm 메쉬의 은선(silver wire) (Unique Wire Co., Hillside, NT에서 시판하는 0.0045인치의 은선 80×80 웨이브)으로 구성된다. 전기 접촉시키기 위하여 은선 탭(tap)을 폴리에틸렌 샌드위치 구조물로부터 약 1.5cm×1cm 삐져 나오도록 놓았다. 에틸렌 타입의 아교 (예를들어, Devcon Corp., St. Louis, MO에서 시판하는 DEVCONTM5-분 에폭시아교)를 폴리에틸렌의 가장자리를 따라 놓아 샌드위치 구조물를 고정시켰다.
가위를 이용하여, 1/16인치 두께의 POREXTM시트에서 두개의 네모난 조각을 잘라냈다. 각 조각의 약 2.5cm×4cm이다. 그후 은선 메쉬를 1cm×5cm 조각으로 잘랐다. 메쉬를 한쪽끝에 약 1cm정도로 나오도록하여 첫번째 POREXTM조각의 세로 중앙에 놓았다. POREXTM의 끝과 가장자리의 안쪽 경계부분을 따라 에폭시 타입의 아교를 놓았다. 아교를 은선 메쉬 그 자체위에 놓으려고 주의하지 않아도 된다. 아교를 은선메쉬의 가장자리와 접촉시키고 그렇게 함으로써 메쉬가 그 위치에서 안전하게 유지되도록 하는 것이 바람직하다. 그러나 접촉 양은 최소로 유지하여야 한다.
첫번째 POREXTM조각위에 제2POREXTM조각을 놓아 은선 메쉬를 샌드위치 형태로 만들었다. 완성 유니트(unit)를 클램프(clamp)에 놓고 약 40분동안 건조시켰다.
아교로 붙인 세개의 가장자리가 단단하게 접촉되었는가를 알아보기 위하여 전극을 실험하였다. 메쉬의 삐져나온 끝머리를 약하게 잡아당겨 메쉬와 PorexTM이 완전히 부착되었으나 테스트하였다. 메쉬가 제 위치에서 움직이지 않아야 한다. 건조한 것에 보관한다.
[실시예 1]
리도카인(약제 1) 및 메피보카인(약제 2)과 나파졸린 혈관수축계를 사용하여 각 인자들을 아래와 같이 실험(B. Akerman과 그의 동료에 의한 Acta Pharmacol. Toxicol 45 : 58(1978)하는 동안 얻은 데이타를 STATGRAPHICS(STSC, Inc., Rockville, MD)의 다중 회귀 분석법으로 분석법으로 분석하였다. 응답 변수로 사용하기 위한, 작업표에 기입된 값은 다음과 같이 얻어진다.
침투정도 : 실험하는 동안 응답이 나타나는 최소 퍼센트(여섯마리의 동물에 대한 평균)
지속시간 : 90％(이상)까지 응답하는데 걸리는 시간
블랜치 : 실험하는 동안 블랜칭이 관찰되지 않음 = 0
실험하는 동안 블랜칭이 가끔 관찰됨 = 1
전 실험에 걸쳐 모든 동물에 대해 블랜칭이 관찰됨 = 2
회귀 분석하여 Pareto 챠트를 작성하였다. 각 응답 변수(즉 침투정도, 지속시간 및 블랜칭)에 대한 Pareto 챠트를 제2-4도에 나타내었다 .
Figure kpo00001
제2도는 전류, 시간 및 존재하는 혈관수축제가 침투정도에 가장 많은 효과를 주는 것을 나타내는데 이들 인자의 “네가티브(negative)” 효과란 인자의 값이 높아질수록 침투정도가 낮아지는(즉, 응답 퍼센트가 낮을수록 더 좋다) 것을 의미한다.
제3도는 존재하는 혈관수축제가 지속시간에 가장 많은 효과를 주는것을 나타낸다. “포지티브(positive)” 효과란 혈관수축제가 존재할 때 지속시간이 길어지는 것을 말한다. 농도 및 시간 또한 많은 영향을 준다. 그러나, 농도는 지속시간에 네가티브 효과를 나타내는데, 농도가 증가하면 지속시간이 더 짧아진다.
활성제, 전극 타입, μamps 및 시간-전류간의 상호작용이 지속시간에 상당한 효과를 미치는 것으로 나타났다.
제4도는 블랜칭에 대한 효과를 나타낸다. 블랜칭에 상당한 영항을 미치는 인자는 존재하는 혈관수축제이다.
[실시예 2]
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 리도카인과 나파졸린의 결합물, 리도카인과 옥시메타졸린의 결합물, 리피바카인과 나파졸린의 결합물 및 리피바카인과 옥시메타졸린의 결합물을 이온 전기 도입시켰다.
제5도에 나타난 바와같이, 혈관수축제가 활성제와 함께 존재할 때 마취가 상당한 시간동안 지속된다.
본 발명이 특별한 형태로 기재되었더라도 그에 대한 상세한 설명으로 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명의 내용 및 영역에 벗어남이 없이 여러가지로 동일하게 변형, 변경될 수 있고 이러한 구체에는 본 발명에 포함된다.

Claims (2)

  1. 피부내 농도를 증가시키는 양의 혈관수축제 및 활성제를 포함하며 이온 전기 도입법으로 딜리버리시키는데 사용되는 제약학적으로 허용가능한 조성물.
  2. (a) 피부내 농도를 증가시키는 양의 혈관수축제를 활성제에 부가하고,
    (b) 이온 전기 도입법으로 (a)의 제약학적으로 허용가능한 조성물을 딜리버리시키는 것으로 구성되는, 이온 전기 도입법으로 딜리버리된 활성제의 피부내 농도를 증가시키는 방법.
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