JPH06183999A - コイオントホレーゼのための方法と組成物 - Google Patents
コイオントホレーゼのための方法と組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 脈管構造への有効成分の送出を変動させる方
法を提供する。 【構成】 極性液体中に有効成分と、動物皮膚中の上部
毛管ループ内における血流量を効果的に変化させるため
の血管作用剤(具体的には血管拡張神経薬もしくは血管
収縮神経薬)とを含む、有効成分のイオントホレーゼ送
出のための組成物、ならびに動物皮膚上に配置されたイ
オントホレーゼ系のドナーリザーバ中に当該組成物を配
置し、イオントホレーゼ系を活性化することよって動物
の脈管構造に有効成分を送出する方法。 【効果】 血管作用剤が血管拡張神経薬であれば上部毛
管ループ内の血流量は増加し、血管収縮神経薬であれば
減少する。
法を提供する。 【構成】 極性液体中に有効成分と、動物皮膚中の上部
毛管ループ内における血流量を効果的に変化させるため
の血管作用剤(具体的には血管拡張神経薬もしくは血管
収縮神経薬)とを含む、有効成分のイオントホレーゼ送
出のための組成物、ならびに動物皮膚上に配置されたイ
オントホレーゼ系のドナーリザーバ中に当該組成物を配
置し、イオントホレーゼ系を活性化することよって動物
の脈管構造に有効成分を送出する方法。 【効果】 血管作用剤が血管拡張神経薬であれば上部毛
管ループ内の血流量は増加し、血管収縮神経薬であれば
減少する。
Description
【0001】発明の分野 本発明は、薬剤のような有効成分のイオントホレーゼ経
皮吸収送出に関するものであり、更に詳しくは、脈管構
造中への薬剤の放出を制御する好ましい濃度の選択され
た血管作用薬のコイオントホレーゼに関するものであ
る。
皮吸収送出に関するものであり、更に詳しくは、脈管構
造中への薬剤の放出を制御する好ましい濃度の選択され
た血管作用薬のコイオントホレーゼに関するものであ
る。
【0002】発明の背景 イオントホレーゼの間、人間又は動物の皮膚に取り付け
てある溶液リザーバーから皮膚の下の組織に荷電化合物
を通す。イオントホレーゼの間、そのプロセスは、該化
合物の流量が、電気量、化合物の濃度、及びその他のイ
オンが存在することの関数であるようなプロセスであ
る。化合物の濃度が濃く、電気量が大きく、更にその他
のイオンの濃度が小さくなるにつれて、化合物の送出は
ますます大きくなる。
てある溶液リザーバーから皮膚の下の組織に荷電化合物
を通す。イオントホレーゼの間、そのプロセスは、該化
合物の流量が、電気量、化合物の濃度、及びその他のイ
オンが存在することの関数であるようなプロセスであ
る。化合物の濃度が濃く、電気量が大きく、更にその他
のイオンの濃度が小さくなるにつれて、化合物の送出は
ますます大きくなる。
【0003】イオン化合物をイオントホレーゼ投与する
速度を、系に存在する好ましい化合物とその他のイオン
成分の濃度によって最適化すると、実際に好ましい化合
物を運ぶイオントホレーゼ電流の百分率によって測定し
た好ましい化合物の送出効率は、ファラデーの法則によ
って予想される投与速度と比べてまだ比較的小さい。実
際に、周期表の数個の元素を除き、米国特許4,74
4,787号に記載されているようにその効率は10%
未満である。従って、より高い効率、より速い投与速度
を得る方法を見い出すことへの明確な要求がある。
速度を、系に存在する好ましい化合物とその他のイオン
成分の濃度によって最適化すると、実際に好ましい化合
物を運ぶイオントホレーゼ電流の百分率によって測定し
た好ましい化合物の送出効率は、ファラデーの法則によ
って予想される投与速度と比べてまだ比較的小さい。実
際に、周期表の数個の元素を除き、米国特許4,74
4,787号に記載されているようにその効率は10%
未満である。従って、より高い効率、より速い投与速度
を得る方法を見い出すことへの明確な要求がある。
【0004】例えばブラウンとランガーによる「薬剤の
経皮吸収送出」によって、経皮吸収薬剤送出に対する速
度制限バリヤーは、角質層であることが良く知られてい
る。皮膚のバリヤー特性に関する理解は、「ウォルタ
ー、経皮吸収と経皮吸収療法」という論文の中で提出さ
れているが、イオントホレーゼについての言及は、その
論文中には見られない。
経皮吸収送出」によって、経皮吸収薬剤送出に対する速
度制限バリヤーは、角質層であることが良く知られてい
る。皮膚のバリヤー特性に関する理解は、「ウォルタ
ー、経皮吸収と経皮吸収療法」という論文の中で提出さ
れているが、イオントホレーゼについての言及は、その
論文中には見られない。
【0005】ベラントン他らによる「イオントホレーゼ
による強化経皮吸収:I.生体外系での評価とモデル化
合物の移動」という論文は、その他の方法の代わりにイ
オントホレーゼを用いて、表皮バリヤーを通る薬剤の移
動を高めることができるので、化学浸透強化剤が要らな
くなるか、又は強化剤の代わりに、低い薬剤濃度又は低
い送出エネルギーが可能になるだろう、ということを教
えている。
による強化経皮吸収:I.生体外系での評価とモデル化
合物の移動」という論文は、その他の方法の代わりにイ
オントホレーゼを用いて、表皮バリヤーを通る薬剤の移
動を高めることができるので、化学浸透強化剤が要らな
くなるか、又は強化剤の代わりに、低い薬剤濃度又は低
い送出エネルギーが可能になるだろう、ということを教
えている。
【0006】イオントホレーゼによって、ある種の有効
成分の送出を高めると考えられるもう一つの技術は、ヨ
ーロッパ特許出願第0 278 473 A1号に記載
されており、そこでは、蛋白質とその他の高分子に化合
物を加えて、活性溶液リザーバー中における分子の凝集
の程度を減少させている。添加化合物は、高分子の溶解
性と解離を助ける能力を有する。
成分の送出を高めると考えられるもう一つの技術は、ヨ
ーロッパ特許出願第0 278 473 A1号に記載
されており、そこでは、蛋白質とその他の高分子に化合
物を加えて、活性溶液リザーバー中における分子の凝集
の程度を減少させている。添加化合物は、高分子の溶解
性と解離を助ける能力を有する。
【0007】又、イオントホレーゼ技術においては(例
えば、サンダーソン他らによる「非ペプチド薬剤のイオ
ントホレーゼ送出」最大経皮吸収のための最適配合)ド
ナーリザーバーの配合物中に、好ましい化合物以外に他
のイオンがあるとイオントホレーゼ効率が減少する、と
いうことも良く知られている。
えば、サンダーソン他らによる「非ペプチド薬剤のイオ
ントホレーゼ送出」最大経皮吸収のための最適配合)ド
ナーリザーバーの配合物中に、好ましい化合物以外に他
のイオンがあるとイオントホレーゼ効率が減少する、と
いうことも良く知られている。
【0008】従って経皮吸収薬剤送出、特にイオントホ
レーゼに精通している当業者にとっては、投与速度を増
加させるために、好ましい化合物を有する溶液リザーバ
ー中に、第二イオン成分を混入することは、その意図と
は逆の効果を招くことになるだろう。
レーゼに精通している当業者にとっては、投与速度を増
加させるために、好ましい化合物を有する溶液リザーバ
ー中に、第二イオン成分を混入することは、その意図と
は逆の効果を招くことになるだろう。
【0009】流量が角質層によって制限されるような経
皮吸収送出状態においては、皮膚組織からの化合物除去
手段として働く皮膚脈管構造は、投与速度に影響を及ぼ
さない。皮膚脈管構造の拡張の状態に関係なく、そこに
達した全ての化合物を除去することができる。そうでな
ければ、脈管構造は速度制限バリヤーとなる。
皮吸収送出状態においては、皮膚組織からの化合物除去
手段として働く皮膚脈管構造は、投与速度に影響を及ぼ
さない。皮膚脈管構造の拡張の状態に関係なく、そこに
達した全ての化合物を除去することができる。そうでな
ければ、脈管構造は速度制限バリヤーとなる。
【0010】この状態においては、皮膚脈管構造を通る
血流量を変えるために、任意の方法によって、皮膚脈管
構造近くの皮膚中に血管作用成分を投与しても影響はな
い。やはり投与速度は、角質層によって制限される。
血流量を変えるために、任意の方法によって、皮膚脈管
構造近くの皮膚中に血管作用成分を投与しても影響はな
い。やはり投与速度は、角質層によって制限される。
【0011】トラゾリン、ニトレート、パパベリン、フ
ェントラミン、ジピリダモール、シクランデレート、イ
ソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、及びニリドリン
のような血管拡張神経薬は、血管を拡張させることが知
られており、イオントホレーゼと共に用いることが研究
されて来た。例えば、アブラムソン他らの「イオントホ
レーゼによるアセチル−ベータメチルコリンクロリド
(メコリル)の局部血管拡張神経薬効果の評価」におい
ては、血流量の有意の増加が示された。
ェントラミン、ジピリダモール、シクランデレート、イ
ソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、及びニリドリン
のような血管拡張神経薬は、血管を拡張させることが知
られており、イオントホレーゼと共に用いることが研究
されて来た。例えば、アブラムソン他らの「イオントホ
レーゼによるアセチル−ベータメチルコリンクロリド
(メコリル)の局部血管拡張神経薬効果の評価」におい
ては、血流量の有意の増加が示された。
【0012】好ましい化合物を送出するイオントホレー
ゼ効率を高める手段としての血管拡張神経薬のコイント
ホレーゼは、記載されていなかった。実際、イオントホ
レーゼと経皮吸収薬剤送出の双方に関する従来の知識に
よれば、好ましい化合物をイオントホレーゼして配合し
たイオンに血管拡張神経薬イオンを加えることは有害で
ある。
ゼ効率を高める手段としての血管拡張神経薬のコイント
ホレーゼは、記載されていなかった。実際、イオントホ
レーゼと経皮吸収薬剤送出の双方に関する従来の知識に
よれば、好ましい化合物をイオントホレーゼして配合し
たイオンに血管拡張神経薬イオンを加えることは有害で
ある。
【0013】同様に、アドレナリン、エピネフリン、及
びノルエピネフリンのような血管収縮神経薬は、血管を
収縮させることが知られている。局所麻酔の時間延長の
ために、局所麻酔学の注射可能な配合で、それらを用い
ることは理解されている。
びノルエピネフリンのような血管収縮神経薬は、血管を
収縮させることが知られている。局所麻酔の時間延長の
ために、局所麻酔学の注射可能な配合で、それらを用い
ることは理解されている。
【0014】皮膚中の有効成分の濃度を高める手段とし
ての血管収縮神経薬コイオントホレーゼは示されて来な
かった。又、従来の知識によれば、第二のイオン成分を
加えて皮膚中の有効成分濃度を増加させることは逆の効
果を招くことになるだろう。 発明の概要 有効成分のイオントホレーゼ送出のための組成物は、好
ましい発明の一部である。該組成物は、溶液、おそらく
は極性液体中で併用された有効成分と血管作用剤であ
る。血管作用剤は、動物皮膚における脈管構造の上部毛
管ループ中の血流量を変化させる。好ましい極性液体は
水である。もし血管作用剤が血管拡張神経薬であるなら
ば、血流量は増加する。もし血管作用剤が血管収縮神経
薬であるならば、血流量は減少する。動物の血流への有
効成分のイオントホレーゼ経皮吸収投与を制御するため
に、配合物と共に用いるイオントホレーゼ送出装置は、
本発明における好ましい態様のもう一つの部分である。
該装置は、その間を横断するイオン流のために電場を有
する、イオントホレーゼ送出装置付属のドナーリザーバ
ー系と不関リザーバー系を有することができる。動物が
反応する薬剤と動物の脈管構造中の血流量を変える血管
作用剤とを有することができる有効成分のためのビヒク
ルとして、希釈剤を含む。血管作用剤と有効成分は、電
場伝いに不関リザーバー系へ向けてコイオントホレーゼ
するためのドナーリザーバー系と連合する配合物におい
て併用する。血管作用剤は、動物の血流への有効成分の
投入を制御する上部毛管ループ中の血流量変化させる。
ての血管収縮神経薬コイオントホレーゼは示されて来な
かった。又、従来の知識によれば、第二のイオン成分を
加えて皮膚中の有効成分濃度を増加させることは逆の効
果を招くことになるだろう。 発明の概要 有効成分のイオントホレーゼ送出のための組成物は、好
ましい発明の一部である。該組成物は、溶液、おそらく
は極性液体中で併用された有効成分と血管作用剤であ
る。血管作用剤は、動物皮膚における脈管構造の上部毛
管ループ中の血流量を変化させる。好ましい極性液体は
水である。もし血管作用剤が血管拡張神経薬であるなら
ば、血流量は増加する。もし血管作用剤が血管収縮神経
薬であるならば、血流量は減少する。動物の血流への有
効成分のイオントホレーゼ経皮吸収投与を制御するため
に、配合物と共に用いるイオントホレーゼ送出装置は、
本発明における好ましい態様のもう一つの部分である。
該装置は、その間を横断するイオン流のために電場を有
する、イオントホレーゼ送出装置付属のドナーリザーバ
ー系と不関リザーバー系を有することができる。動物が
反応する薬剤と動物の脈管構造中の血流量を変える血管
作用剤とを有することができる有効成分のためのビヒク
ルとして、希釈剤を含む。血管作用剤と有効成分は、電
場伝いに不関リザーバー系へ向けてコイオントホレーゼ
するためのドナーリザーバー系と連合する配合物におい
て併用する。血管作用剤は、動物の血流への有効成分の
投入を制御する上部毛管ループ中の血流量変化させる。
【0015】イオントホレーゼによって動物の脈管構造
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分の配
合に血管作用剤を加え、動物皮膚の中に血管作用剤と有
効成分をコイオントホレーゼし、そして脈管構造を通る
血流量が変化するように、脈管構造の上部毛管ループ近
くの皮膚中の血管作用剤の濃度を安定させる工程を有す
ることができる。
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分の配
合に血管作用剤を加え、動物皮膚の中に血管作用剤と有
効成分をコイオントホレーゼし、そして脈管構造を通る
血流量が変化するように、脈管構造の上部毛管ループ近
くの皮膚中の血管作用剤の濃度を安定させる工程を有す
ることができる。
【0016】イオントホレーゼによって動物の脈管構造
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分の配
合に血管作用剤を加え、イオントホレーゼ系のドナーリ
ザーバーの中にその配合物を配置する工程を有すること
ができる。イオントホレーゼ系は動物の皮膚上に配置
し、次に、その系を活性化して、有効成分と血管作用剤
のコイオントホレーゼによって血流量を変えた脈管構造
に有効成分を皮膚に浸透させて送出する。
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分の配
合に血管作用剤を加え、イオントホレーゼ系のドナーリ
ザーバーの中にその配合物を配置する工程を有すること
ができる。イオントホレーゼ系は動物の皮膚上に配置
し、次に、その系を活性化して、有効成分と血管作用剤
のコイオントホレーゼによって血流量を変えた脈管構造
に有効成分を皮膚に浸透させて送出する。
【0017】動物の脈管構造の上部毛管ループ中に有効
成分を経皮吸収させてイオントホレーゼ送出する方法
は、イオントホレーゼ送出する有効成分を選択する工程
と、上部毛管ループ中の血流量を変えることができる適
当な血管作用剤を選択する工程とを含むことができる。
従って、有効成分と血管作用剤の配合物をイオントホレ
ーゼ系のドナーリザーバーの中に配置し、ドナーリザー
バーと不関リザーバーを、有効成分をイオントホレーゼ
したい動物上に配置する。ドナーリザーバー系と不関リ
ザーバー系とに直列につないである電源は、動物の皮膚
中に有効成分と血管作用剤のイオンを通す回路に電流を
流す。血管作用剤の添加によって、有効成分の投与速度
が、血管作用剤無添加時の有効成分の投与速度を超えて
変化するように、動物皮膚中の血管作用剤濃度を安定さ
せることは、本発明のこの部分の最終工程である。
成分を経皮吸収させてイオントホレーゼ送出する方法
は、イオントホレーゼ送出する有効成分を選択する工程
と、上部毛管ループ中の血流量を変えることができる適
当な血管作用剤を選択する工程とを含むことができる。
従って、有効成分と血管作用剤の配合物をイオントホレ
ーゼ系のドナーリザーバーの中に配置し、ドナーリザー
バーと不関リザーバーを、有効成分をイオントホレーゼ
したい動物上に配置する。ドナーリザーバー系と不関リ
ザーバー系とに直列につないである電源は、動物の皮膚
中に有効成分と血管作用剤のイオンを通す回路に電流を
流す。血管作用剤の添加によって、有効成分の投与速度
が、血管作用剤無添加時の有効成分の投与速度を超えて
変化するように、動物皮膚中の血管作用剤濃度を安定さ
せることは、本発明のこの部分の最終工程である。
【0018】動物の脈管構造の上部毛管ループ中に有効
成分と血管作用剤を経皮吸収イオントホレーゼすること
の別法は、イオントホレーゼ送出したい有効成分と同じ
イオン極性を有する血管作用剤を選択し、血管作用剤を
伴わない有効成分のイオントホレーゼを超えて変化する
経皮吸収イオントホレーゼ送出のための配合を提供する
有効成分対血管作用剤の割合を決定する工程を有するこ
とができる。従って、動物の上部毛管ループ中へ有効成
分と血管作用剤をコイオントホレーゼする最終工程を行
う。
成分と血管作用剤を経皮吸収イオントホレーゼすること
の別法は、イオントホレーゼ送出したい有効成分と同じ
イオン極性を有する血管作用剤を選択し、血管作用剤を
伴わない有効成分のイオントホレーゼを超えて変化する
経皮吸収イオントホレーゼ送出のための配合を提供する
有効成分対血管作用剤の割合を決定する工程を有するこ
とができる。従って、動物の上部毛管ループ中へ有効成
分と血管作用剤をコイオントホレーゼする最終工程を行
う。
【0019】該方法は、更に、塩化合物から有効成分を
選択する追加の工程と、塩化合物から血管作用剤を選択
する追加の工程を含むことができる。
選択する追加の工程と、塩化合物から血管作用剤を選択
する追加の工程を含むことができる。
【0020】イオントホレーゼによって動物の皮膚への
有効成分の送出を高める方法は、有効成分を有する配合
物に血管収縮神経薬を加え、動物の皮膚中に血管収縮神
経薬と有効成分をコイオントホレーゼする工程を有す
る。脈管構造の上部毛管ループ近くの皮膚中の血管収縮
神経薬の濃度を安定させる次の工程は、脈管構造を通る
血流量を減少させる。
有効成分の送出を高める方法は、有効成分を有する配合
物に血管収縮神経薬を加え、動物の皮膚中に血管収縮神
経薬と有効成分をコイオントホレーゼする工程を有す
る。脈管構造の上部毛管ループ近くの皮膚中の血管収縮
神経薬の濃度を安定させる次の工程は、脈管構造を通る
血流量を減少させる。
【0021】動物の皮膚を通して有効成分を増強経皮吸
収イオントホレーゼ送出するもう一つ別のより特有の方
法は、アドレナリン、エピネフリン、及びノルエピネフ
リンの群から血管収縮神経薬を選択し、希釈剤と有効成
分の配合物中に血管収縮神経薬を混入する工程を含む。
更なる工程によって、イオントホレーゼ系のドナーリザ
ーバー中に配合物を配置し、皮膚中に有効成分と血管収
縮神経薬をイオントホレーゼするために、お互いに適切
な位置に、皮膚表面に接触させて、不関リザーバー系と
共にドナーリザーバー系を適用することができる。ドナ
ーリザバーと不関リザーバーの間の電場によって、上部
毛管ループ近くの皮膚中に、電場伝いに有効成分と血管
収縮神経薬をコイオントホレーゼして、血管収縮神経薬
で上部毛管ループ中の血流量を減少させて、動物皮膚中
の有効成分の濃度を増加させる。イオントホレーゼによ
って動物の脈管構造への有効成分の送出を高める方法
は、配合に有効成分と共に血管拡張神経薬を加え、動物
皮膚中に有効成分と共に血管拡張神経薬をイオントホレ
ーゼする工程を有する。次の工程は、血流量が増加する
ように、上部毛管ループ近くの皮膚中における血管拡張
神経薬の濃度を安定させる。好ましい濃度を安定させる
工程は、イオントホレーゼした有効成分量を分析するこ
とによって、有効成分に対する血管拡張神経薬の有効濃
度範囲を決定することによって行われる。
収イオントホレーゼ送出するもう一つ別のより特有の方
法は、アドレナリン、エピネフリン、及びノルエピネフ
リンの群から血管収縮神経薬を選択し、希釈剤と有効成
分の配合物中に血管収縮神経薬を混入する工程を含む。
更なる工程によって、イオントホレーゼ系のドナーリザ
ーバー中に配合物を配置し、皮膚中に有効成分と血管収
縮神経薬をイオントホレーゼするために、お互いに適切
な位置に、皮膚表面に接触させて、不関リザーバー系と
共にドナーリザーバー系を適用することができる。ドナ
ーリザバーと不関リザーバーの間の電場によって、上部
毛管ループ近くの皮膚中に、電場伝いに有効成分と血管
収縮神経薬をコイオントホレーゼして、血管収縮神経薬
で上部毛管ループ中の血流量を減少させて、動物皮膚中
の有効成分の濃度を増加させる。イオントホレーゼによ
って動物の脈管構造への有効成分の送出を高める方法
は、配合に有効成分と共に血管拡張神経薬を加え、動物
皮膚中に有効成分と共に血管拡張神経薬をイオントホレ
ーゼする工程を有する。次の工程は、血流量が増加する
ように、上部毛管ループ近くの皮膚中における血管拡張
神経薬の濃度を安定させる。好ましい濃度を安定させる
工程は、イオントホレーゼした有効成分量を分析するこ
とによって、有効成分に対する血管拡張神経薬の有効濃
度範囲を決定することによって行われる。
【0022】動物の脈管構造中に放出するために上部毛
管ループに有効成分を経皮吸収イオントホレーゼによっ
て送出する追加の別法は、本発明の更にもう一つ別の態
様である。 該方法は、トラゾリン、ニトレート、パパ
ベリン、フェントラミン、ジピリダモール、シクランデ
レート、イソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、及び
ニリドリンの群から血管拡張神経薬を選択し、希釈剤と
有効成分の配合物中に血管拡張神経薬を混入する工程を
有することができる。ドナーリザーバー系のドナーリザ
ーバーの中にその配合物を配置し、隣接している皮膚中
にドナーリザーバーの中にある配合物をコイオントホレ
ーゼ経皮吸収送出するのにお互いに適切な位置に皮膚表
面に接触させて不関リザーバー系と共にドナーリザーバ
ー系を適用することは、本発明のこの態様の更なる工程
である。次の工程は、電場が上部毛管ループ近くの皮膚
の中に入り、そして皮膚を通り抜けるように、ドナーリ
ザーバー系と不関リザーバー系との間に電場を作ること
である。最後に、上部毛管ループを通る血流量を増加さ
せるには十分であるが、その下の血管に達するには不十
分な血管拡張神経薬濃度を維持することによって、電気
力線伝いに上部毛管ループ中に配合物の有効成分を送る
工程を行う。
管ループに有効成分を経皮吸収イオントホレーゼによっ
て送出する追加の別法は、本発明の更にもう一つ別の態
様である。 該方法は、トラゾリン、ニトレート、パパ
ベリン、フェントラミン、ジピリダモール、シクランデ
レート、イソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、及び
ニリドリンの群から血管拡張神経薬を選択し、希釈剤と
有効成分の配合物中に血管拡張神経薬を混入する工程を
有することができる。ドナーリザーバー系のドナーリザ
ーバーの中にその配合物を配置し、隣接している皮膚中
にドナーリザーバーの中にある配合物をコイオントホレ
ーゼ経皮吸収送出するのにお互いに適切な位置に皮膚表
面に接触させて不関リザーバー系と共にドナーリザーバ
ー系を適用することは、本発明のこの態様の更なる工程
である。次の工程は、電場が上部毛管ループ近くの皮膚
の中に入り、そして皮膚を通り抜けるように、ドナーリ
ザーバー系と不関リザーバー系との間に電場を作ること
である。最後に、上部毛管ループを通る血流量を増加さ
せるには十分であるが、その下の血管に達するには不十
分な血管拡張神経薬濃度を維持することによって、電気
力線伝いに上部毛管ループ中に配合物の有効成分を送る
工程を行う。
【0023】図1は、皮膚脈管構造の上部毛管ループ、
上部毛管ループを与える下部血管、及び上部毛管ループ
中を流れる血液を制御する下部血管どうしの間を繋ぐシ
ャント(shunt)を示す皮膚の概略図である。
上部毛管ループを与える下部血管、及び上部毛管ループ
中を流れる血液を制御する下部血管どうしの間を繋ぐシ
ャント(shunt)を示す皮膚の概略図である。
【0024】図2は、動物皮膚中に有効成分と血管作用
剤を流すための回路部品に接続されたドナー及び不関リ
ザーバー系を有するイオントホレーゼ系の側面概略図で
ある。
剤を流すための回路部品に接続されたドナー及び不関リ
ザーバー系を有するイオントホレーゼ系の側面概略図で
ある。
【0025】図3は、ある濃度のリドカインに血管拡張
神経薬トラゾリンを加えると、リドカインを投与するイ
オントホレーゼ速度が高まることを示すデータのプロッ
トである。
神経薬トラゾリンを加えると、リドカインを投与するイ
オントホレーゼ速度が高まることを示すデータのプロッ
トである。
【0026】図4は、血管拡張神経薬の濃度が、有効成
分の流量を高める範囲と有効成分の流量を減らす範囲を
有することを示すデータのプロットである。
分の流量を高める範囲と有効成分の流量を減らす範囲を
有することを示すデータのプロットである。
【0027】図5は、血管収縮薬ノルエピネフリンを用
いてのコイオントホレーゼ後における、浸透の深さに対
するリドカイン濃度を示すデータのプロットである。
いてのコイオントホレーゼ後における、浸透の深さに対
するリドカイン濃度を示すデータのプロットである。
【0028】図6は、リドカインだけを用いてのイオン
トホレーゼ後における、浸透の深さに対するリドカイン
濃度を示すデータのプロットである。
トホレーゼ後における、浸透の深さに対するリドカイン
濃度を示すデータのプロットである。
【0029】図7は、血流への有効成分のイオントホレ
ーゼ経皮吸収送出と血管拡張神経薬のイオントホレーゼ
によって提供される増強の好ましい方法に関する工程を
示す流れ図である。
ーゼ経皮吸収送出と血管拡張神経薬のイオントホレーゼ
によって提供される増強の好ましい方法に関する工程を
示す流れ図である。
【0030】本発明が多くの異なる形式の態様によって
満たされる場合、本明細書は本発明原理の一般例と考え
るべきであり、説明する態様に本発明を限定しようとす
るものではないという理解の下に、本発明の好ましい態
様を詳細に図を用いて記載する。本発明の範囲は添付の
請求項及びそれらと等価なものによって決められる。図
1は、動物の皮膚10、更に詳しくは、薬剤の経皮吸収
送出において重要な皮膚10の基本成分の見取り図であ
る。本明細書の中で用いている動物という用語は、人間
を含む。図1に示しているのは、角質層、真皮、更に詳
しくは真皮の血管である。全身への薬剤送出において、
その目的は、角質層に隣接したドナーリザーバーから血
流中へ薬剤を入れることである。局所への薬剤送出にお
いては、その目的は、角質層に隣接したドナーリザーバ
ー11から角質層下の皮膚中に薬剤を入れて血流による
薬剤の除去を避けることである。それ故に、角質層と脈
管構造は共に重要である。
満たされる場合、本明細書は本発明原理の一般例と考え
るべきであり、説明する態様に本発明を限定しようとす
るものではないという理解の下に、本発明の好ましい態
様を詳細に図を用いて記載する。本発明の範囲は添付の
請求項及びそれらと等価なものによって決められる。図
1は、動物の皮膚10、更に詳しくは、薬剤の経皮吸収
送出において重要な皮膚10の基本成分の見取り図であ
る。本明細書の中で用いている動物という用語は、人間
を含む。図1に示しているのは、角質層、真皮、更に詳
しくは真皮の血管である。全身への薬剤送出において、
その目的は、角質層に隣接したドナーリザーバーから血
流中へ薬剤を入れることである。局所への薬剤送出にお
いては、その目的は、角質層に隣接したドナーリザーバ
ー11から角質層下の皮膚中に薬剤を入れて血流による
薬剤の除去を避けることである。それ故に、角質層と脈
管構造は共に重要である。
【0031】有効成分のイオントホレーゼを行う場合、
化合物は角質層を通り、介在する皮膚組織を通って脈管
構造中へ入る。角質層が速度制限バリヤーである状態に
おいては、上部毛管ループ12中の血流量は殆ど重要で
はない。化合物を除去できる脈管構造が速度を制限して
いる場所に対して、イオントホレーゼの場合のように、
化合物の送出速度を高める場合、上部毛管ループ12中
の血流量は、非常に重要なものとなる。その時、脈管構
造によって捕らえられる薬剤量は、上部毛管ループ12
中の血流量に依存する。その理由は、上部毛管ループ1
2は薬剤が最初に出合う血管であるからである。下部又
は深部血管13も又、皮膚10の脈管構造の一部であ
る。シャントは、下部血管13を接続して、上部毛管ル
ープ12を通る血液を迂回させる(図1参照)。有効成
分を有する血管作用剤のコイオントホレーゼは血流を変
え、脈管構造が薬剤を除去する速度を制御する。
化合物は角質層を通り、介在する皮膚組織を通って脈管
構造中へ入る。角質層が速度制限バリヤーである状態に
おいては、上部毛管ループ12中の血流量は殆ど重要で
はない。化合物を除去できる脈管構造が速度を制限して
いる場所に対して、イオントホレーゼの場合のように、
化合物の送出速度を高める場合、上部毛管ループ12中
の血流量は、非常に重要なものとなる。その時、脈管構
造によって捕らえられる薬剤量は、上部毛管ループ12
中の血流量に依存する。その理由は、上部毛管ループ1
2は薬剤が最初に出合う血管であるからである。下部又
は深部血管13も又、皮膚10の脈管構造の一部であ
る。シャントは、下部血管13を接続して、上部毛管ル
ープ12を通る血液を迂回させる(図1参照)。有効成
分を有する血管作用剤のコイオントホレーゼは血流を変
え、脈管構造が薬剤を除去する速度を制御する。
【0032】イオントホレーゼによって動物の脈管構造
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分を有
する配合物に血管作用剤を加え、イオントホレーゼ系1
5(図2参照)のドナーリザーバ11中にその配合物を
配置する。動物の皮膚10に置いたイオントホレーゼ系
15を活性化し、血管作用剤のイオントホレーゼによっ
て血流を変えることができる脈管構造に有効成分を経皮
吸収させて送出する。図2の好ましいイオントホレーゼ
系15は、不関リザーバー17と直列に接続されている
バッテリーがドナーリザーバー11と不関リザーバー1
7との間に電場18を作るような電源16を含む。ドナ
ー電極19は、ドナーリザーバー11に電源16を接続
する。同様に不関電極20は、不関リザーバー17に電
源16を接続する。ドナーリザーバー系21はドナー電
極19を有し、ドナーリザーバー11と不関リザーバー
系は、不関電極20と不関リザーバー17を有する。ド
ナー及び不関リザーバー系21及び22を皮膚10に適
用し、一定の間隔をあけて配置する。イオントホレーゼ
系要素15は、リザーバー17と11が動物の皮膚10
に接している時、その間に電場が通っている多数のドナ
ー及び不関ドナーリザーバー系21及び22を有するこ
とができる。ドナーリザーバー11は、少なくとも、治
療剤といくらかのビヒクル又は希釈剤を含む。不関リザ
ーバー17は、ドナーリザーバー11と不関リザーバー
17との間にある電場18によって作られる電流路を完
成させるために、電解液を有する。
への有効成分の送出を変化させる方法は、有効成分を有
する配合物に血管作用剤を加え、イオントホレーゼ系1
5(図2参照)のドナーリザーバ11中にその配合物を
配置する。動物の皮膚10に置いたイオントホレーゼ系
15を活性化し、血管作用剤のイオントホレーゼによっ
て血流を変えることができる脈管構造に有効成分を経皮
吸収させて送出する。図2の好ましいイオントホレーゼ
系15は、不関リザーバー17と直列に接続されている
バッテリーがドナーリザーバー11と不関リザーバー1
7との間に電場18を作るような電源16を含む。ドナ
ー電極19は、ドナーリザーバー11に電源16を接続
する。同様に不関電極20は、不関リザーバー17に電
源16を接続する。ドナーリザーバー系21はドナー電
極19を有し、ドナーリザーバー11と不関リザーバー
系は、不関電極20と不関リザーバー17を有する。ド
ナー及び不関リザーバー系21及び22を皮膚10に適
用し、一定の間隔をあけて配置する。イオントホレーゼ
系要素15は、リザーバー17と11が動物の皮膚10
に接している時、その間に電場が通っている多数のドナ
ー及び不関ドナーリザーバー系21及び22を有するこ
とができる。ドナーリザーバー11は、少なくとも、治
療剤といくらかのビヒクル又は希釈剤を含む。不関リザ
ーバー17は、ドナーリザーバー11と不関リザーバー
17との間にある電場18によって作られる電流路を完
成させるために、電解液を有する。
【0033】特に、イオントホレーゼ系15は、動物の
血流への有効成分のイオントホレーゼ経皮吸収投与を制
御するための、有効成分の配合物と共に用いる図2のイ
オントホレーゼ送出装置23であることができる。該装
置は、イオン流を作るために、その間に電場18を有す
るドナー及び不関リザーバー系21及び22を有する。
もし望むならば、制御回路24を提供してイオントホレ
ーゼ速度を調節する。希釈剤は、動物が反応する有効成
分と動物の脈管構造中の血流を変化させる血管作用剤の
ためのビヒクルを提供する。希釈剤、血管作用剤、及び
有効成分は、好ましい態様においては、ドナーリザーバ
ー系21と連合する配合物において併用する。有効成分
と血管作用剤を電場18伝いに不関リザーバー系22に
コイオントホレーゼする。血管作用剤は、図1に示した
上部毛管ループ12中の血流を変化させて、動物の血流
への有効成分の導入速度を制御する。
血流への有効成分のイオントホレーゼ経皮吸収投与を制
御するための、有効成分の配合物と共に用いる図2のイ
オントホレーゼ送出装置23であることができる。該装
置は、イオン流を作るために、その間に電場18を有す
るドナー及び不関リザーバー系21及び22を有する。
もし望むならば、制御回路24を提供してイオントホレ
ーゼ速度を調節する。希釈剤は、動物が反応する有効成
分と動物の脈管構造中の血流を変化させる血管作用剤の
ためのビヒクルを提供する。希釈剤、血管作用剤、及び
有効成分は、好ましい態様においては、ドナーリザーバ
ー系21と連合する配合物において併用する。有効成分
と血管作用剤を電場18伝いに不関リザーバー系22に
コイオントホレーゼする。血管作用剤は、図1に示した
上部毛管ループ12中の血流を変化させて、動物の血流
への有効成分の導入速度を制御する。
【0034】又、イオントホレーゼ系15のドナーリザ
ーバー11に配置するために、有効成分と上部毛管ルー
プ12中の血流を変えることができる血管作用剤を選択
して配合する。ドナーリザーバー11と不関リザーバー
17を動物の皮膚10の上に配置する。ドナーリザーバ
ー系21と不関リザーバー系22と直列につながり、回
路24によって調節されている電源16は、有効成分と
血管作用剤のイオンを動物の皮膚10に通す電流をドナ
ーリザーバー系21と不関リザーバー系22との間に提
供する。動物の皮膚10中の血管作用剤の濃度は、血管
作用剤を添加した有効成分の投与速度が、血管作用剤を
加えていない有効成分の投与速度よりも大きくなるよう
に安定させる。
ーバー11に配置するために、有効成分と上部毛管ルー
プ12中の血流を変えることができる血管作用剤を選択
して配合する。ドナーリザーバー11と不関リザーバー
17を動物の皮膚10の上に配置する。ドナーリザーバ
ー系21と不関リザーバー系22と直列につながり、回
路24によって調節されている電源16は、有効成分と
血管作用剤のイオンを動物の皮膚10に通す電流をドナ
ーリザーバー系21と不関リザーバー系22との間に提
供する。動物の皮膚10中の血管作用剤の濃度は、血管
作用剤を添加した有効成分の投与速度が、血管作用剤を
加えていない有効成分の投与速度よりも大きくなるよう
に安定させる。
【0035】有効成分の導入送出を変化させるための好
ましい組成物は、極性液体中における有効成分と血管作
用剤の溶液である。極性液体は、最も好ましくは水であ
る。血管作用剤は、動物の皮膚10における脈管構造の
上部毛管ループ12中の血流を変化させる。もし血管作
用剤が血管拡張神経薬であるならば、血流量は増加す
る。もし血管作用剤が血管収縮神経薬であるならば、血
流量は減少する。
ましい組成物は、極性液体中における有効成分と血管作
用剤の溶液である。極性液体は、最も好ましくは水であ
る。血管作用剤は、動物の皮膚10における脈管構造の
上部毛管ループ12中の血流を変化させる。もし血管作
用剤が血管拡張神経薬であるならば、血流量は増加す
る。もし血管作用剤が血管収縮神経薬であるならば、血
流量は減少する。
【0036】イオントホレーゼによって、動物の脈管構
造への有効成分の送出を高める一つの方法は、有効成分
を有する配合物に血管作用剤を加えて、動物の皮膚10
の中に血管作用剤と有効成分をイオントホレーゼする工
程を有する。上部毛管ループ12近くの皮膚10の中で
血管作用剤を濃縮すれば、血流量を増加する。
造への有効成分の送出を高める一つの方法は、有効成分
を有する配合物に血管作用剤を加えて、動物の皮膚10
の中に血管作用剤と有効成分をイオントホレーゼする工
程を有する。上部毛管ループ12近くの皮膚10の中で
血管作用剤を濃縮すれば、血流量を増加する。
【0037】図1を参照すれば分かるように、いかなる
血管拡張効果も、上部毛管ループ12を含む皮膚10の
領域に限るべきである。もし血管拡張神経薬が上部毛管
ループ12の下にある皮膚10中のシャント血管14に
達してそれを拡張させるならば、その時上部毛管ループ
12中の血流量は増加せずに、実際には減少する。特に
シャント血管14は、もし拡張すれば、上部毛管ループ
12を通る血液を迂回させる働きをする。従って、上部
毛管ループ12を通る血流量が減少して有効成分の送出
が抑制される。好ましくは、皮膚10の血管拡張神経薬
の濃度は、上部毛管ループ12近くでは比較的高く、シ
ャント血管14近くでは比較的低く保たなければならな
い。
血管拡張効果も、上部毛管ループ12を含む皮膚10の
領域に限るべきである。もし血管拡張神経薬が上部毛管
ループ12の下にある皮膚10中のシャント血管14に
達してそれを拡張させるならば、その時上部毛管ループ
12中の血流量は増加せずに、実際には減少する。特に
シャント血管14は、もし拡張すれば、上部毛管ループ
12を通る血液を迂回させる働きをする。従って、上部
毛管ループ12を通る血流量が減少して有効成分の送出
が抑制される。好ましくは、皮膚10の血管拡張神経薬
の濃度は、上部毛管ループ12近くでは比較的高く、シ
ャント血管14近くでは比較的低く保たなければならな
い。
【0038】適当な濃度比を維持する能力は、有効成分
のイオントホレーゼ特性、つまりドナーリザーバー中の
有効成分と併用する血管拡張神経薬の相対的な割合に依
存する。血管拡張神経薬トラゾリンと有効成分リドカイ
ンに関する図3に示したデータは、本発明の一形態の特
性を示しているが、この実施例は、ある割合又はある配
合物に本発明の範囲を限定するものではない。図3の上
のプロット25は、血管拡張神経薬トラゾリンの最適量
を加えたリドカインの送出流量又は速度が、増加してい
ることを示している。下のプロット26は、血管拡張神
経薬を加えていない対照に関するイオントホレーゼを示
している。血管拡張神経薬トラゾリンを伴う有効成分リ
ドカインのコイオントホレーゼによる経皮吸収送出の向
上は、上と下のプロット25と26を比較すれば明らか
である。
のイオントホレーゼ特性、つまりドナーリザーバー中の
有効成分と併用する血管拡張神経薬の相対的な割合に依
存する。血管拡張神経薬トラゾリンと有効成分リドカイ
ンに関する図3に示したデータは、本発明の一形態の特
性を示しているが、この実施例は、ある割合又はある配
合物に本発明の範囲を限定するものではない。図3の上
のプロット25は、血管拡張神経薬トラゾリンの最適量
を加えたリドカインの送出流量又は速度が、増加してい
ることを示している。下のプロット26は、血管拡張神
経薬を加えていない対照に関するイオントホレーゼを示
している。血管拡張神経薬トラゾリンを伴う有効成分リ
ドカインのコイオントホレーゼによる経皮吸収送出の向
上は、上と下のプロット25と26を比較すれば明らか
である。
【0039】図4は、有効成分を一定に保った場合、血
管拡張神経薬の最適濃度が存在することを示している。
血管拡張神経薬がないと、効率は約15%である。最適
濃度では、効率は30%以上である。更に血管拡張神経
薬を最適濃度以上に加えると、効率は血管拡張神経薬が
ない元のレベルよりも低いレベルに落ちる。
管拡張神経薬の最適濃度が存在することを示している。
血管拡張神経薬がないと、効率は約15%である。最適
濃度では、効率は30%以上である。更に血管拡張神経
薬を最適濃度以上に加えると、効率は血管拡張神経薬が
ない元のレベルよりも低いレベルに落ちる。
【0040】イオントホレーゼによる動物の皮膚10へ
の有効成分の送出を高める一つの方法は、有効成分を有
する配合物に血管収縮神経薬を加えて、動物の皮膚10
の中に血管収縮神経薬と有効成分をコイオントホレーゼ
する工程を含む。上部毛管ループ12近くの皮膚中で血
管収縮神経薬を収縮すれば、そこを通る血流量が減少す
る。
の有効成分の送出を高める一つの方法は、有効成分を有
する配合物に血管収縮神経薬を加えて、動物の皮膚10
の中に血管収縮神経薬と有効成分をコイオントホレーゼ
する工程を含む。上部毛管ループ12近くの皮膚中で血
管収縮神経薬を収縮すれば、そこを通る血流量が減少す
る。
【0041】図5は、ある濃度のリドカインに血管収縮
神経薬を加えると、上部毛管ループ12近くの組織中の
リドカイン濃度が増加し、それにより動物の血流へのリ
ドカインの送出が減少することを示すデータのプロット
である。試験は、放射性同位元素によって標識したリド
カインを用いて、豚の生体内で行った。図6は浸透の深
さに対する血管収縮神経薬無添加のリドカイン濃度を示
すデータのプロットである。
神経薬を加えると、上部毛管ループ12近くの組織中の
リドカイン濃度が増加し、それにより動物の血流へのリ
ドカインの送出が減少することを示すデータのプロット
である。試験は、放射性同位元素によって標識したリド
カインを用いて、豚の生体内で行った。図6は浸透の深
さに対する血管収縮神経薬無添加のリドカイン濃度を示
すデータのプロットである。
【0042】これらの実施例において、血管収縮神経薬
を加える目的は、動物の血流中又は脈管構造中のではな
く、ドナーリザーバー11の下にある皮膚10の中の有
効成分濃度を増加させることにある。示したデータは、
イオントホレーゼされたリドカインをカウントすること
によって測定した皮膚10における有効成分の有効濃度
である。このデータは、血管拡張神経薬の添加後に血流
中のリドカイン濃度が増加したことを示す図3と図4に
おけるデータと異なる。
を加える目的は、動物の血流中又は脈管構造中のではな
く、ドナーリザーバー11の下にある皮膚10の中の有
効成分濃度を増加させることにある。示したデータは、
イオントホレーゼされたリドカインをカウントすること
によって測定した皮膚10における有効成分の有効濃度
である。このデータは、血管拡張神経薬の添加後に血流
中のリドカイン濃度が増加したことを示す図3と図4に
おけるデータと異なる。
【0043】図5に見られる様に、リドカイン濃度は、
ドナーリザーバー11の中のリドカイン配合物への血管
収縮神経薬ノルエピネフリンの添加によって皮膚10に
おいて増加した。リドカインとノルエピネフリンのコイ
オントホレーゼは血流量を制限し、皮膚10の中により
多くのリドカインを維持する。
ドナーリザーバー11の中のリドカイン配合物への血管
収縮神経薬ノルエピネフリンの添加によって皮膚10に
おいて増加した。リドカインとノルエピネフリンのコイ
オントホレーゼは血流量を制限し、皮膚10の中により
多くのリドカインを維持する。
【0044】図6は、血管収縮神経薬を伴わないリドカ
インは、ドナーリザーバー11の下の皮膚10の中であ
まり濃縮されないことを示している。これは、収縮して
いない脈管構造を流れる通常の血流がリドカインを運び
去るからである。皮膚10の中にリドカインの鎮痛特性
を導入し維持するのにリドカインと血管収縮神経薬のコ
イオントホレーゼは、有効な技術を提供する。
インは、ドナーリザーバー11の下の皮膚10の中であ
まり濃縮されないことを示している。これは、収縮して
いない脈管構造を流れる通常の血流がリドカインを運び
去るからである。皮膚10の中にリドカインの鎮痛特性
を導入し維持するのにリドカインと血管収縮神経薬のコ
イオントホレーゼは、有効な技術を提供する。
【0045】図7は、血流量と効率を高め、コイオント
ホレーゼによって達成する身体血流への有効成分のイオ
ントホレーゼ送出法の一形態における工程の流れ図を示
す。効率は、送出する有効成分の量、又は血管拡張神経
薬添加及び無添加の有効成分を送出するのに必要なエネ
ルギー量のいずれかと関係がある。これと同様の流れ図
を血管収縮神経薬を用いる方法工程に関しても書くこと
ができる。
ホレーゼによって達成する身体血流への有効成分のイオ
ントホレーゼ送出法の一形態における工程の流れ図を示
す。効率は、送出する有効成分の量、又は血管拡張神経
薬添加及び無添加の有効成分を送出するのに必要なエネ
ルギー量のいずれかと関係がある。これと同様の流れ図
を血管収縮神経薬を用いる方法工程に関しても書くこと
ができる。
【0046】イオントホレーゼによって、動物の脈管構
造への有効成分の送出を変化させるもう一つ別の方法に
おいては、有効成分を有する配合物に加える血管作用剤
を動物の皮膚中にコイオントホレーゼする。上部毛管ル
ープ12を通る血流量が変化するように、上部毛管ルー
プ12近くの皮膚10中における血管作用剤の濃度を安
定させる。有効成分に関する血管作用剤の有効濃度範囲
は、イオントホレーゼされた有効成分量を分析して決定
する。
造への有効成分の送出を変化させるもう一つ別の方法に
おいては、有効成分を有する配合物に加える血管作用剤
を動物の皮膚中にコイオントホレーゼする。上部毛管ル
ープ12を通る血流量が変化するように、上部毛管ルー
プ12近くの皮膚10中における血管作用剤の濃度を安
定させる。有効成分に関する血管作用剤の有効濃度範囲
は、イオントホレーゼされた有効成分量を分析して決定
する。
【0047】又、該方法は、イオントホレーゼしたい有
効成分と同じイオン極性を有する血管作用剤を取り出し
て、最適配合を提供する血管作用剤対有効成分の割合を
決定する工程を有することができる。更に該方法は、塩
化合物から有効成分と血管作用剤を選択する追加の工程
を含むことができる。
効成分と同じイオン極性を有する血管作用剤を取り出し
て、最適配合を提供する血管作用剤対有効成分の割合を
決定する工程を有することができる。更に該方法は、塩
化合物から有効成分と血管作用剤を選択する追加の工程
を含むことができる。
【0048】有効成分に血管作用剤を加え、動物皮膚1
0の上部毛管ループ12中の血流量を変えることによっ
て、有効成分の流量又は投与速度を制御する。上部毛管
ループ12を通る血流量の変化は、血流への有効成分の
送出を制御する。もし血管作用剤濃度が上部毛管ループ
12に影響を及ぼすのに十分であるならば、有効成分の
流量は変化する。配合物又は混合物における有効成分に
対する血管作用剤の濃度又は量は、用いる特有の有効成
分と血管作用剤の関数である。更に詳しくは、イオント
ホレーゼによる有効成分の送出のし安さは、血管作用
剤、有効成分、及びある程度まではイオントホレーゼ系
15の特性と関係がある。
0の上部毛管ループ12中の血流量を変えることによっ
て、有効成分の流量又は投与速度を制御する。上部毛管
ループ12を通る血流量の変化は、血流への有効成分の
送出を制御する。もし血管作用剤濃度が上部毛管ループ
12に影響を及ぼすのに十分であるならば、有効成分の
流量は変化する。配合物又は混合物における有効成分に
対する血管作用剤の濃度又は量は、用いる特有の有効成
分と血管作用剤の関数である。更に詳しくは、イオント
ホレーゼによる有効成分の送出のし安さは、血管作用
剤、有効成分、及びある程度まではイオントホレーゼ系
15の特性と関係がある。
【0049】血管作用剤の濃度は、二つの様式で送出流
に影響を及ぼす。もし血管作用剤が血管拡張神経薬で、
そしてそれが非常に多量に存在する場合、血流量の変化
が下部又は深部血管13のところで起こり、毛管ループ
12から血流をそらすシャント14を開けて、有効成分
送出の増強を妨げる。もう一つの効果は、コイオントホ
レーゼの間に、有効成分のイオンと競争する追加のイオ
ンを投入すると生じる。従って、増強を最大にする最適
濃度がある。有効成分の配合物と共に血管拡張神経薬を
コイオントホレーゼすることは、血管拡張神経薬を添加
せずに有効成分をイオントホレーゼするよりも効率的で
ある。血管拡張神経薬を加えてより小さい力で同じ血流
量を得るか、又は上記のもう一つの方法によってイオン
トホレーゼ系15をより効率良くする。
に影響を及ぼす。もし血管作用剤が血管拡張神経薬で、
そしてそれが非常に多量に存在する場合、血流量の変化
が下部又は深部血管13のところで起こり、毛管ループ
12から血流をそらすシャント14を開けて、有効成分
送出の増強を妨げる。もう一つの効果は、コイオントホ
レーゼの間に、有効成分のイオンと競争する追加のイオ
ンを投入すると生じる。従って、増強を最大にする最適
濃度がある。有効成分の配合物と共に血管拡張神経薬を
コイオントホレーゼすることは、血管拡張神経薬を添加
せずに有効成分をイオントホレーゼするよりも効率的で
ある。血管拡張神経薬を加えてより小さい力で同じ血流
量を得るか、又は上記のもう一つの方法によってイオン
トホレーゼ系15をより効率良くする。
【0050】特有の方法は、トラゾリン、ニトレート、
パパベリン、フェントラミン、ジピリダモール、シクラ
ンデレート、イソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、
及びニリドリンの群から血管拡張神経薬を選択し、希釈
剤と有効成分の配合物中に血管拡張神経薬を混入する工
程を有する。ドナーリザーバー系21のドナーリザーバ
ー11の中に配合物を配置し、皮膚10の表面に接触さ
せて、ドナーリザーバー11に隣接している皮膚10の
中に血管拡張神経薬と有効成分をコイオントホレーゼ送
出するのにお互いに適当な位置に不関リザーバー系22
を適用することは、本方法の更なる工程である。上部毛
管ループ12を通る血流量を増加させるのには十分であ
るが、その下の下部血管13とシャント14に達するに
は不十分な血管拡張神経薬濃度を維持し、それにより上
部毛管ループ12への有効成分の運搬と動物の血流を増
加させることによって本方法は完成する。
パパベリン、フェントラミン、ジピリダモール、シクラ
ンデレート、イソクスピリン、メコリル、ヒスタミン、
及びニリドリンの群から血管拡張神経薬を選択し、希釈
剤と有効成分の配合物中に血管拡張神経薬を混入する工
程を有する。ドナーリザーバー系21のドナーリザーバ
ー11の中に配合物を配置し、皮膚10の表面に接触さ
せて、ドナーリザーバー11に隣接している皮膚10の
中に血管拡張神経薬と有効成分をコイオントホレーゼ送
出するのにお互いに適当な位置に不関リザーバー系22
を適用することは、本方法の更なる工程である。上部毛
管ループ12を通る血流量を増加させるのには十分であ
るが、その下の下部血管13とシャント14に達するに
は不十分な血管拡張神経薬濃度を維持し、それにより上
部毛管ループ12への有効成分の運搬と動物の血流を増
加させることによって本方法は完成する。
【0051】皮膚10への有効成分の強化経皮吸収イオ
ントホレーゼ送出のための特有の方法は、アドレナリ
ン、エピネフリン、及びノルエピネフリンから血管収縮
神経薬を選択し、希釈剤と有効成分の配合物中に血管収
縮神経薬を混入する工程を有する。イオントホレーゼ系
15におけるドナーリザーバー21のドナーリザーバー
11中に配合物を配置し、皮膚10の表面に接触させ
て、ドナーリザーバー11に隣接している皮膚10の中
に有効成分と血管収縮神経薬をコイオントホレーゼ経皮
吸収送出するのにお互いに適当な位置に不関リザーバー
系22を適用することは、本方法の更なる工程である。
本方法は、ドナーリザーバー11と不関リザーバー17
との間に電場18を作り、血管収縮神経薬を用いて上部
毛管ループ12中の血流量を減少させることによって皮
膚10の中の有効成分濃度を増加させるために、上部毛
管ループ12近くの皮膚10に、電場18に沿って有効
成分と血管収縮神経薬を送ることによって終了する。
ントホレーゼ送出のための特有の方法は、アドレナリ
ン、エピネフリン、及びノルエピネフリンから血管収縮
神経薬を選択し、希釈剤と有効成分の配合物中に血管収
縮神経薬を混入する工程を有する。イオントホレーゼ系
15におけるドナーリザーバー21のドナーリザーバー
11中に配合物を配置し、皮膚10の表面に接触させ
て、ドナーリザーバー11に隣接している皮膚10の中
に有効成分と血管収縮神経薬をコイオントホレーゼ経皮
吸収送出するのにお互いに適当な位置に不関リザーバー
系22を適用することは、本方法の更なる工程である。
本方法は、ドナーリザーバー11と不関リザーバー17
との間に電場18を作り、血管収縮神経薬を用いて上部
毛管ループ12中の血流量を減少させることによって皮
膚10の中の有効成分濃度を増加させるために、上部毛
管ループ12近くの皮膚10に、電場18に沿って有効
成分と血管収縮神経薬を送ることによって終了する。
【図1】皮膚脈管構造の上部毛管ループ、上部毛管ルー
プを供給する下部血管、及び上部毛管ループ中を流れる
血液を制御する下部血管どうしの間を繋ぐシャント(s
hunt)を示す皮膚の概略図である。
プを供給する下部血管、及び上部毛管ループ中を流れる
血液を制御する下部血管どうしの間を繋ぐシャント(s
hunt)を示す皮膚の概略図である。
【図2】動物皮膚中に有効成分と血管作用剤を流すため
の、回路部品に接続された、ドナー及び不関リザーバー
を有するイオントホレーゼ系の側面概略図である。
の、回路部品に接続された、ドナー及び不関リザーバー
を有するイオントホレーゼ系の側面概略図である。
【図3】ある濃度のリドカインに血管拡張神経薬トラゾ
リンを加えると、リドカインを投与するイオントホレー
ゼ速度が高まることを示すデータのプロットを示す図で
ある。
リンを加えると、リドカインを投与するイオントホレー
ゼ速度が高まることを示すデータのプロットを示す図で
ある。
【図4】血管拡張神経薬の濃度が、有効成分の流量を高
める範囲と有効成分の流量を減らす範囲を有することを
示すデータのプロットを示す図である。
める範囲と有効成分の流量を減らす範囲を有することを
示すデータのプロットを示す図である。
【図5】血管収縮神経薬ノルエピネフリンを用いてのコ
イオントホレーゼ後におれる、浸透の深さに対するリド
カイン濃度を示すデータのプロットを示す図である。
イオントホレーゼ後におれる、浸透の深さに対するリド
カイン濃度を示すデータのプロットを示す図である。
【図6】リドカインだけを用いてのイオントホレーゼ後
における、浸透の深さに対するリドカイン濃度を示すデ
ータのプロットを示す図である。
における、浸透の深さに対するリドカイン濃度を示すデ
ータのプロットを示す図である。
【図7】血流への有効成分のイオントホレーゼ経皮吸収
送出と血管拡張神経薬のイオントホレーゼによって提供
される増強の好ましい方法に関する工程を示す流れ図で
ある。
送出と血管拡張神経薬のイオントホレーゼによって提供
される増強の好ましい方法に関する工程を示す流れ図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/135 9283−4C 31/22 9283−4C 31/415 9360−4C 31/47 9360−4C 31/505 9360−4C (72)発明者 ジェームズ・イー・リビール アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27613,ローリー,レノラウェイ・ドライ ブ 5105
Claims (10)
- 【請求項1】 以下の行程:即ち血管作用剤を有効成分
を有する配合物に加え;イオントホレーゼ系のドナーリ
ザーバーの中に配合物を配置し;動物の皮膚上にイオン
トホレーゼ系を配置し;イオントホレーゼ系を活性化し
て、有効成分と血管作用剤を脈管構造へ経皮吸収させて
送出し;そして脈管構造への血管作用剤の作用によって
有効成分の送出を変化させる;工程を含むイオントホレ
ーゼによって動物の脈管構造に対する有効成分の送出を
変化させる方法。 - 【請求項2】 以下の工程:即ち血管作用剤を有効成分
を有する配合物に加え;動物の皮膚の中に血管作用剤と
有効成分をコイオントホレーゼし、そして上部毛管ルー
プを通る血流量を変化させるために、上部毛管ループ近
くの皮膚中における血管作用剤の濃度を安定させる工程
を含むイオントホレーゼによって動物の脈管構造に対す
る有効成分の送出を変化させる方法。 - 【請求項3】 溶液として極性液体と有効成分、及び動
物皮膚中の脈管構造である上部毛管ループ中における血
流量を効果的に変化させるために溶液中に溶かした血管
作用剤を含む有効成分のイオントホレーゼ送出のための
組成物。 - 【請求項4】 血管作用剤が血管拡張神経薬であり、そ
れによって血流量が増加する請求項3記載の組成物。 - 【請求項5】 血管作用剤が血管収縮神経薬であり、そ
れによって血流量が減少する請求項3記載の組成物。 - 【請求項6】 イオン流を横断させるための電場をその
間に有するイオントホレーゼ送出装置のドナーリザーバ
ー系と不関リザーバー系;有効成分と血管作用剤のため
のビヒクルとしての希釈剤の中で併用する、動物が反応
する薬物である有効成分と動物の上部毛管ループ中にお
ける血流量を変化させるための血管作用剤を不関電極系
へ電場に沿ってコイオントホレーゼするために、ドナー
リザーバー系と連合させる配合物を含む、動物の血流へ
の有効成分のイオントホレーゼ経皮吸収投与を変化させ
るために用いる配合物を有するイオントホレーゼ送出装
置。 - 【請求項7】 以下の工程:即ちイオントホレーゼ送出
したい有効成分と同じイオン極性を有する血管作用剤を
選択し;血管作用剤を用いない有効成分のイオントホレ
ーゼを越える有効成分の脈管構造中への経皮吸収イオン
トホレーゼ送出を変化させるための配合物を提供する血
管作用剤対有効成分の割合を決定し;そして動物の上部
毛管ループ中に有効成分と血管作用剤をコイオントホレ
ーゼする;工程を含む動物の脈管構造である上部毛管ル
ープ中へ有効成分を経皮吸収イオントホレーゼ送出する
方法。 - 【請求項8】 以下の工程:即ちトラゾリン、ニトレー
ト、パパベリン、フェントラミン、ジピリダモール、シ
クランデレート、イソクスピリン、メコリル、ヒスタミ
ン、及びニリドリンの群から血管拡張神経薬を選択し;
希釈剤と有効成分の配合物中に血管拡張神経薬を混入
し;イオントホレーゼ系のドナーリザーバーに配合物を
配置し;皮膚の表面に接触させて、有効成分と血管拡張
神経薬をコイオントホレーゼ経皮吸収送出するのに互い
に適当な位置に、不関リザーバーと共にドナーリザーバ
ーを適用し;上部毛管ループ近くの皮膚の中を通り抜け
る電場をドナーリザーバーと不関リザーバーとの間に作
り;上部毛管ループ近くの皮膚中に電場に沿って有効成
分と血管拡張神経薬を送り;そして、上部毛管ループ中
を通る血流量を増加させるのに十分な血管拡張神経薬濃
度を維持することによって有効成分の送出を増加させ
る;工程を含む動物の脈管構造中に放出するために、上
部毛管ループへ有効成分を経皮吸収イオントホレーゼ送
出する方法。 - 【請求項9】 以下の工程:即ち有効成分を有する配合
物に血管拡張神経薬を加え;動物の皮膚中に血管拡張神
経薬と有効成分をコイオントホレーゼし;そして動物の
皮膚を通る血流量が増加するように、皮膚中の血管拡張
神経薬濃度を安定させる工程を含むイオントホレーゼに
よる動物の脈管構造への有効成分の送出を高める方法。 - 【請求項10】 以下の工程:即ち有効成分を有する配
合物に血管収縮神経薬を加え;動物の皮膚中に血管収縮
神経薬と有効成分をコイオントホレーゼし;そして動物
の皮膚を通る血流量が減少するように、皮膚中の血管収
縮神経薬濃度を安定させる工程を含むイオントホレーゼ
による動物の脈管構造への有効成分の送出を高める方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49406290A | 1990-03-15 | 1990-03-15 | |
US494062 | 1990-03-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06183999A true JPH06183999A (ja) | 1994-07-05 |
JPH07103046B2 JPH07103046B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=23962871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3051725A Expired - Lifetime JPH07103046B2 (ja) | 1990-03-15 | 1991-03-15 | コイオントホレーゼのための方法と組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0448300A3 (ja) |
JP (1) | JPH07103046B2 (ja) |
KR (3) | KR930005320B1 (ja) |
AU (1) | AU7270091A (ja) |
CA (1) | CA2038097C (ja) |
FI (1) | FI911267A (ja) |
IE (1) | IE910714A1 (ja) |
NO (1) | NO911020L (ja) |
ZA (2) | ZA911876B (ja) |
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US5125894A (en) * | 1990-03-30 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
US6004309A (en) | 1990-03-30 | 1999-12-21 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
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