KR930002029B1 - 광학활성 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

광학활성 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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가즈토시 미야자와
나오유키 요시다
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칫소 가부시키가이샤
노기 사다오
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Abstract

내용 없음.

Description

광학활성 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 생리 활성 물질, 기능성 재료 등에 사용하기 위한 출발 물질, 및 중간 물질로서 유용한 광학활성 화합물에 관한 것이다. 그러나, 이 화합물은 광학 이성체를 가지므로 실제 사용시 이를 대장체 중 하나만을 사용해야 한다. 또한 라세미체 또는 저광학순도를 갖는 화합물을 사용할 경우, 수득된 화합물이 충분한 생리 활성 또는 기능성을 발현하지 않는 것은 명백하다.
광학활성 물질을 수득하기 위하여, 비대칭적 합성을 수행하거나, 라세이체(합성 화학적 기술보 통상적으로 수득된 그 자체)를 광학적으로 분할하거나, 입체화학적 합성법으로 광학활성 출발 물질로부터 전환시킬 필요가 있다. 많은 경우에 있어서, 이 방법은 공업적으로 복잡하고 불리하므로 회소한 원료를 사용해야 한다.
따라서, 공업적으로 유리한 방법으로 광학활성 화합물을 수득하기 위한 기술의 개발이 요구된다.
3-하이드록시펜타노산의 에스테르로서, 에틸-3-하이드록시펜타네이트 및 에틸 3-하이드록시펜타네이트가 공지되어 있다. 이들 둘다 광학순도가 낮으며, 조작방법도 복잡하다. 이 방법은 실험적으로 이용될 수 있음에도 불구하고, 이 방법을 공업적으로 이용할 수 없다.
예를들어, 지.프레이터(G.Frater)는 에틸 R-3-하이드록시펜타네이트가 베이커 효모(Baker's yeast)를 이용한 에틸 3-케토펜타네이트의 비대칭 환원에 의해 수득되는 방법을 보고하였다. 이 방법은 하기 단점을 갖는다[참조 : G.Frater, Helv. Chim. Acta,62, 2829(1979)].
Figure kpo00001
1) 생성물은 광학순도가 낮으며, 생리 물질 또는 기능성 화합물의 출발 물질로서 사용될 수 없다. 본 발명자의 측정에 따라, 순도는 약 40%ee이다.
2) 기질의 농도가 반응 시스템중에서 낮으므로, 대규모의 반응 장치가 대량-제조를 위해 필요하다. 예를들어, 기질 25g의 반응시 베이커 효모 250g, 글루코스 375g 및 물 2.5
Figure kpo00002
가 필요하다.
3) 다량의 베이커 효모와 물이 시스템중 포함되므로 베이커 효모를 제거하고, 목적물을 물로부터 추출하는데 오랜 시간이 걸린다.
4) 통상적으로, 베이커 효모를 이용한 비대칭 환원의 경우, 생성물은 각각의 반응 공정에서 광학순도가 상이하다.
5) 대장체 중 하나만이 수득된다. 이 경우, 단 하나의 R-화합물이 수득된다.
따라서, 모리(Mori) 등은 유기 화학적 전환시 등가로 될 수 있는, 분자내에 S원자를 함유하는 기질의 고온 효모(pichia terricola)에 의한 비대칭 환원을 시도하여 광학적으로 순수한 하이드록시 에스테르를 수득하였다[참조 : Enzyme Function and Precision Organic Synthesis, published by C.M.C., pp.60-61(1984)]. 이 경우, 하기와 같은 공업적으로 복잡한 단점이 존재한다 :
Figure kpo00003
1) 상기 기술한 바와 같이, 효모가 이 공정중에 사용되므로 기질의 농도는 매우 낮고, 제조공정은 매우 복잡하다.
2) 출발 기질의 제조는 어렵고, 메틸 3-하이드록시펜타네이트는 비대칭 환원 후 다시 수득되어야 한다.
따라서, 이 공정은 산업적으로 이용될 수 없다.
3) 이 방법은 대장체 중 하나만을 제공한다.
또한, 하세가와(Hasegawa) 등은 칸디다 루고사(Candida rugosa)의 존재하에 산화 반응에 의해 펜탄산으로부터 에틸 R-3-하이드록시펜타네이트를 수득하였다. 그러나, 하기 단점이 존재한다[참조 : J.Hasegawa et al., J.Ferment.Technol.,61, 37(1983)].
Figure kpo00004
1) 수득된 생성물은 83 내지 93%ee의 고광학순도를 갖는다. 고광학순도의 물질을 수득하기 위하여, 원료를 3,5-디니트로벤조산의 에스테르로 유도한 후, 원시적이고 비효율적인 선택적 결정화 방법을 이용해야한다.
2) 상기 기술한 바와 같이, 기질의 농도는 매우 낮고, 정제 조작은 매우 복잡하다.
3) 이 방법은 대장체중 하나만을 제공한다.
첫째, 상기 기술한 바와 같은 통상의 방법은 고순도의 물질을 제공할 수 없다. 그렇지 않을 경우, 물질은 복잡한 공정을 통해 수득된다. 둘째, 반응 시스템중 기질의 농도는 낮고, 정제 조작은 극히 복잡하므로, 이 방법은 공업 수준의 제조를 위해 부적당하다. 세째, 하나의 대장체만이 수득될 수 있으므로, 나머지 대장체를 수득하기 위해서는 상이한 방법이 연구되어야 한다. 상기 보고는 모두 알킬 장쇄를 갖는 에스테르의 기질 및 이의 작용에 대해 언급하지 않는다.
본 발명자들은 일본국 특허원 제 61-256952/1986호에서 알킬 3-하이드록시부타네이트의 광학활성 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 밝혀냈으며, 또한 특정의 광학활성 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 수득하기 위한 연구를 수행하였다.
즉, 본 발명은 일반식(I)의 광학활성 알코올 및 광학활성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다 :
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 2 내지 20의 아실이고, R2는 탄소수 3 내지 40의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, *로 표시된 탄소는 비대칭 탄소 원자이다.
또한, 본 발명은 가수분해효소의 존재하에 실질적으로 무수 조건하에서 에스테르를 일반식(II)의 (R,S)-화합물과 반응시켜 에스테르와 (R,S)-화합물 사이에서 에스테르 교환 반응을 수행하고, R- 또는 S-화합물이 강화된 혼합물을 수득한 다음, 이 혼합물을 상응하는 광학활성 R- 또는 S-알코올 및 에스테르로 분할함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 광학활성 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure kpo00006
상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 2 내지 20의 아실이고, R2는 탄소수 3 내지 40의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
본 발명의 방법에서, 반응은 실질적으로 무수조건하에 수행한다. 이 방법은 소량의 물 또는 물 대신에 저급 알코올을 사용할 필요가 없으므로 에스테르 교환 반응을 위한 에스테르 또는 수득된 에스테르는 가수분해되지 않는다. 바람직하지 않는 에스테르를 생성시키는 어떠한 부반응도 발생하지 않는다. 효소는 반응 후 쉽게 분리되어 재사용된다. 또한, 본 발명의 반응은 실질적으로 무수조건하에 수행되므로, 반응 구역은 바람직하지 않은 미생물의 오염으로부터 격리되어 유지될 수 있다. 특수 장치, 방부제, 멸균 처리 등을 준비할 필요가 없다. 반응은 개방 시스템 중에서 수행할 수 있다. 또한, 반응은 통상의 유기 합성 반응과 비교하여 동일하거나 높은 기질 농도에서 수행할 수 있다.
하기 기술은 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에서, 원료 물질인 (R,S)-알코올은 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
즉, 수소화 붕소 나트륨 등으로 대표되는 환원제를 시판되는 화합물(III)과 반응시켜서 화합물(IV)를 수득한다. 그후, 화합물(IV)의 에스테르 부분을 교환하여 (R,S)-화합물(II)를 수득한다. 또한, 일반식(II)의 (R,S)-화합물은 아연의 존재하에 여러 유형의 브로모아세트산의 에스테르(V)와 프로피온알데히드(VI)을 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
기타 통상적인 유기 합성 화학적 방법을 이용하여 상기 화합물을 여러 유형의 공정으로 제조할 수 있다.
또한, 에스테르 교환 반응용으로 시간되는 에스테르를 사용해도 충분하다. 메틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트, 에틸 스테아레이트, 트리클로로에틸 라우레이트, 부틸라우레이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트등이 사용할 수 있다. 바람직한 에스테르로는 지방산 비닐에스테르 및 트리글리세라이드(예 : 비닐 아세테이트, 비닐 카프보에이트, 비닐 라우레이트, 트리아세틸, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리카프로인, 트리스 테아린, 트리라우린, 트리미리스틴, 트리올레인 등)를 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 효소로서 리파아제, 지방단백질 리파아제, 에스테라제 등을 바람직하다. 효소가(R,S)-화합물과 함께 사용될 경우, 효소는 R- 또는 S-화합물과 에스테르 사이의 에스테르 교환 반응을 선택적으로 촉매화할 수 있는 능력을 갖는 것이면 이의 종류와 무관하게 사용될 수 있다. 하기 표는 본 발명에서 사용될 수 있는 시판되는 효소를 나타낸다.
[표]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
이들 효소 외에, 상기 능력을 갖는 효소를 생성시키는 미생물이면 이의 종 및 속에 무관하게 사용할 수 있다. 이러한 미생물로서, 아르트로박터(Arthrobacter), 아크로모박터(Acromobacter), 알칼리게네스(Alcaligenes), 아스퍼질러스(Aspergillus), 크로모박테리움(Chromobacterium), 칸디다(Candida), 뮤코(Mucor), 슈도모나스(Pseudomonas), 리조푸스(Rhizopus)속등을예시할 수 있다.
본 발명의 광학활성 화합물의 제조방법을 더욱 상세히 기술한다. 반응은 (R,S)-화합물을 에스테르, 바람직하게는 지방산 비닐 에스테르 또는 트리글리세라이드와 혼합하고, 혼합물을 효소와 효율적으로 접촉시켜서 수행한다. 이 방법에 사용된 (R,S)-화합물 및 에스테르(예 : 지방산 비닐 에스테르 또는 트리글리세라이드)를 특정 처리없이 사용할 수 있다.(R,S)-화합물이 에스테르중에 약간 용해될 경우, 유기 용매(예 : 헵탄 또는 톨루엔)를 가할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 적당하고, 효소의 종류에 따라 변할수 있으며, 특히 바람직하게는 30 내지 45℃이다. 반응시간은 기질의 종류에 따라 변할 수 있으며, 5 내지 2,000시간이다. 반응 시간은 반응온도, 효소 종류 및 기질농도를 변화시켜서 단축시킬 수 있다.
기질인 (R,S)-화합물과 에스테르를 적당하게는 1:0.5 내지 1:2의 몰비로 혼합한다.
상기 기술한 바와 같은 에스테르 교환 반응 후, 효소를 통상의 여과 조작으로 제거하여 그 자체로서 재사용할 수 있다. 그렇지 않을 경우, 소수성 수지 등에 흡착되어 고정된 효소를 이용하여 반응을 반복할 수 있다. 여액으로 있는 반응물은, 예를들어 증류 또는 컬럼 크로마토그래피시켜서 광학활성 알코올 및 알코올의 대장체인 광학활성 에스테르로 각각 분리할 수 있다. 수득된 광학활성 에스테르를 가수분해시켜서 상기 광학 활성 알코올의 대장체인 광학활성 알코올을 유도한다. 광학활성 알코올은 R2의 종류 및 R 또는 S의 광학활성 유형을 근거로 하여 광학순도가 약간 상이하다. 이들 알코올은 하기 실시예에 기술한 바와 같이 효소와 다시 반응시키거나, 고광학순도로 수득된 화합물을 통상적인 유기 합성 화학적 방법으로 에스테르 교환 반응시켜서 수득할 수 있다.
그러나, 본 발명에서 사용된 (R,S)-화합물인 일반식(II)중 R2의 에스테르 부분은 바람직하게는 탄소수가 3이상이며, 특히 1,1-디메틸에틸이 바람직하다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, 기질로서 R2가 에틸인(R,S)-화합물을 사용하여 효소 반응을 수행할 경우, 실시예 1에서 수득된 광학활성 S- 및 R-화합물의 광학 순도는 각각 50%ee 및 80%ee이다. 반면, 기질로서 R2가 1,1-디메틸에틸인 (R,S)-화합물을 사용하여 효소반응을 수행할 경우, 실시예 4에서 수득된 광학활성 S- 및 R-화합물의 광학순도는 각각 75%ee및 100%ee이다. 후자의 경우가 매우 높은 선택성을 나타낸다.
상기 기술한 방법으로 수득된 광학활성 알코올은 하기로 표시된다:
일반식(I)중의 R1이 수소일 경우,
광학활성 메틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성부틸3-하이드록시펜타네이트, 광학활성펜틸3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 헥실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 헵틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 옥틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 노닐 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 데실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 운데실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 도데실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 트리데실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 1-메틸에틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 1-메틸프로필 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 2-메틸프로필 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성1,1-디메틸에틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 1-메틸부틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 2-메틸부틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 3-메틸부틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성1,1-디메틸프로필 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 1-메틸펜틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성2-메틸펜틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 3-메틸펜틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 4-메틸펜틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성1,1-디메틸부틸 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 1-메틸헥실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 2-메틸헥실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 3-메틸헥실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 4-메틸헥실 3-하이드록시펜타네이트, 광학활성 5-메틸헥실 3-하이드록시펜타네이트가 있다.
일반식(I)중의 Rl이 탄소수 2 내지 20의 아실일 경우,
광학활성 메틸 3-아세틸옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-헵타노일옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-옥타노일옥시펜타네이트, 광학활성 메틸 3-노나노일옥시펜타네이트, 광학활성 에틸3-아세틸옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-헵타노일옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-옥타노일옥시펜타네이트, 광학활성 에틸 3-노나노일옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-아세틸옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 프로필3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-헵타노일옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-옥타노일옥시펜타네이트, 광학활성 프로필 3-노나노일옥시펜타네이트, 광학활성 부틸 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 부틸 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 부틸 3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 부틸 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 펜틸 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 펜틸 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 펜틸 3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 펜틸 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-아세틸옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-프로피오닐옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-부티릴옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-발레릴옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-헥사노일옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-헵타노일옥시펜타네이트, 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-옥타노일옥시펜타네이트, 및 광학활성 1,1-디메틸에틸 3-노나노일옥시펜타네이트가 있다.
본 발명의 장점은 하기와 같다.
(1) 에스테르 교환 반응이 실질적으로 무수 조건하에 수행되므로 에스테르의 불필요한 가수분해가 거의 발생하지 않는다.
(2) 효소를 쉽게 회수하여 재사용할 수 있다.
(3) 반응을 비교적 저온 및 개방 시스템의 조건하에 수행할 수 있으므로 특수장치 및 재료가 사용되지 않는다.
(4) 고순도의 광학활성 물질이 1단계 반응으로 수득된다.
(5) 완충용액 등이 반응에 필요하지 않으므로 생화학 반응임에도 불구하고, 기질 농도를 증가시킬 수 있고, 대용량의 반응 용기가 불필요하다. 실시예 6에 나타낸 바와같이, 생성물의 스케일-업(scale-up)이 가능하고, 이는 공업적으로 유용하다.
(6) 본 발명의 화합물(I)은 생리활성 물질 및 기능성 재료를 위한 출발 물질로서 유용하다.
예를들어, 화합물(I)은 스콜리투스 물티스트리아투스(Scolytus multistriatus)페로몬 구성 성분인 트레오-4-메틸-3-헵탄올[참조: G. Frater, Helv. Chim. Acta, 62, 2829 (1979)] 및 담배딱정벌레 라시오데르마 세리코르네 에프(Lasioderma serricome F)의 페로몬인(4s,6s,7s) -세르코르닌[참조: K. Moriet al., Tetrahedron, 41, 3423]의 출발 물질로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 실시예 중의 광학순도는 하기 방법으로 측정한다: 수득된 광학활성 화합물을 에틸 3-하이드록시펜타네이트로 유도한 후, 쉬프트제로서 En(hfc)3의 존재하에NMR을 이용한다.
[실시예 1]
에틸 3-하이드록시펜타네이트의 광학적 분할
(i)에틸(±)-3-하이드록시펜타네이트 9.6g, 트리부티린 21.8g 및 효소(Amano Pharmaceutical Co.,Ltd. 제조, 리파아제 "Amano P")1.5g의 혼합물을 38℃에서 80시간동안 교반시킨다. 효소를 흡입 여과에 의해 제거한 후, 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 정제된 에틸 R-(+)-3-부티릴옥시펜타네이트 2.0g,[α]32 D=+7.7。(C=0.79,CHCl3) 및 에틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트 2.8g,[α]32 D=+16.6。(C=1.12,CHCl3)를 수득한다. 쉬프트제로서 Eu(hfc)3를 사용하여 에틸 S-(+) -3-하이드록시 펜타네이트의 광학순도를 시험한다. 에난티오 비는 3:1이고, 순도는 약 50%ee이다.
(ii) 에틸 R-(+)-3-부티릴옥시펜타네이트 1.9g,1.2-디클로로에탄 16㎖, 에탄올 16㎖ 및 황산 0.3㎖의 혼합물을 40시간동안 환류시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 가하여 혼합물을 교반시킨다. 분리한 유기층을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 조 생성물 1.0g을 수득한다. 조 생성물을 크로마토그래피 시켜서 정제하여 에틸 R-(-) -3-하이드록시펜타네이트 0.63g [α]24 D=-29.7。(C=0.90,CHCl3)를 수득한다. 상기 기술한 바와같이, 수득된 화합물의 광학순도를 쉬프트제로서 Eu(hfc)3를 이용하여 시험한다. 이는 88%ee이다. 또한, 상기 화합물의 NMR 챠트는 이의 구조를 잘 지지한다
[실시예 2]
에틸-3-하이드록시펜타네이트의 광학적 분할
메틸(±)-3-하이드록시펜타네이트 9.3g, 트리프로피오닌 20.1g 및 리파아제 "Amano P"1.3g의 혼합물을 38℃에서 70시간동안 교반시킨다. 효소를 흡입 여과에 의해 제거한 후, 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 정제된 메틸 R-(+)-3-프로피오닐옥시펜타네이트 1.8g, 및 메틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트 2.4g을 수득한다. 또한, 상기 화합물의 NMR 챠트는 이의 구조를 잘 지지한다.
[실시예 3]
프로필 3-하이드록시펜타네이트의 광학적 분할
(i)프로필 (±)-3-하이드록시펜타네이트 10.0g, 트리부티린 19.0g 및 리파아제 "Amano P"1.5g의 혼합물을 38℃에서 64시간동안 교반시킨다. 효소를 흡입 여과에 의해 제거한 후, 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 정제된 프로필 R-(+)-3-부티릴옥시펜타네이트 5.2g, 및 프로필 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트 2.6g,[α]28 D=+18.6°(C=1.10,CHCl3)를 수득한다. 상기 화합물의 NMR챠트는 이의구조를 잘 지지한다.
(ii)실시예 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 상기 프로필R-(+) -3-부티릴옥시펜타네이트를 에틸 R-(-) -3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다.[α]29 D=-30.3。(C=1.03,CHCl3).실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 수득된 프로필 R-(+) -3-부티릴옥시펜타네이트의 광학순도를 쉬프트제로서 Eu(hfc)3를 이용하여 시험하며, 그 값은 90%ee이다.
(iii)실시예 1(ii)에서의 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 (i)에서 수득된 프로필 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트를 에틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다. [α]28 D=+21.1。(C=1.69,CHCl3).실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 수득된 에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트의 광학순도를 쉬프트제로서 Eu(hfc)3를 사용하여 시험하며, 그 값은 63%ee이고, 따라서 (i)에서 수득된 프로필 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트의 광학순도는 63%ee이다.
[실시예 4]
1,1-디메틸에틸 3-하이드록시펜타네이트의 광학적 분할
(i)1,1-디메틸에틸 (±)-3-하이드록시펜타네이트 6.0g, 트리카프로인 14.5g 및 리파아제 "AmanoP"1.5g의 혼합물을 38℃에서 120시간동안 교반시킨다. 효소를 흡입여과에 의해 제거한 후, 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 정제된 1,1-디메틸에틸 R-(+)-3-헥사노일옥시펜타네이트 3.4g,[α]21 D=+8.9。(C=0.88,CHCl3) 및 1,1-디메틸에틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트 2.5g [α]20 D=+23.0。(C=0.96,CHCl3)를 수득한다. 상기 화합물의 NMR 챠트는 이의 구조를 잘 지지한다.
(ii)실시예 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 상기 1,1-디메틸에틸 R-(+) -3-헥사노일옥시펜타네이트를 에틸 (R) -(-) -3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다.[α]25 D=-35.6。(C=1.07,CHCl3)실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 에틸 R-(-)-3-하이드록시펜타네이트의 광학순도를 시험하며, 그 값은 100%ee이고, 따라서 (i)에서 수득된 1,1-디메틸에틸 R-(+)-3-헥사노일옥시펜타네이트는 100%ee이다.
(iii)실시에 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 (i)에서 수득된 1,1-디에틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트를 에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다. [[α]28 D=+25.2。(C=1.17,CHCl3)실시예 (i)에 기술한 바와같이, 수득된 화합물의 광학순도를 쉬프트제로서 Eu(flc)3를 이용하여 시험하며, 그 값은 75%ee이고, 따라서 (i)에서 수득된 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트의 광학순도는 75%ee이다.
[실시예 5]
1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트의 2차 효소반응
실시예 4 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트(75%ee) 1.5g, 트리카프로인3.5g 및 리파아제"Amano P"0.5g의 혼합물을 38℃에서 100시간동안 교반시킨다. 흡입여과에 의해 효소를제거한 후, 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고 정제한다. 1,1-디메틸에틸 R-(+)-3-헥사노일옥시펜타네이트 0.2g, 및 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트 0.6g을 수득한다.
(ii)실시예 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 상기 1,1-디메틸에틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트를 에틸 S-(+)-3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다.[α]25 D=+34.2。(C=1.00,CHCl3)실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 수득된 화합물의 광학순도는 100%ee이고, 따라서 상기 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트의 광학순도는 100%ee이다.
상기 기술한 바와같이, 효소 반응을 2회 반복함으로써, 광학순도를 갖는 광학활성 알킬 3-하이드록시펜타네이트를 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
[실시예 6]
1,1-디메틸에틸 3-하이드록시펜타네이트의 광학적 분할
(i)1,1-디메틸에틸 (±)-3-하이드록시펜타네이트 369.6g, 비닐 라우레이트 288g 및 리파아제"Amano P"50g의 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반시킨다. 효소를 흡입 여과에 의해 제거한 후, 여액을 증류시켜 정제하여 1,1-디메틸에틸 R-(+) -3-도데카노일옥시펜타네이트 424.7g, 및 1,1-디메틸에틸S-(+)-3-하이드록시펜타네이트 140.9g,[α]20 D=+25.0。(C=1.00, CHCl3)를 수득한다. 비점 94℃(42mmHg에서). 상기 화합물의 구조는 이의 NMR 챠트에 의해 잘 지지된다.
(ii)실시예 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 상기 1,1-디메틸에틸 R-(+) -3-도데카노일옥시펜타네이트를 에틸 (R) -(-) -3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다.[α]25 D=-33.6。(C=1.05,CHCl3) 실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 에틸 R-(-) -3-하이드록시펜타네이트의 광학순도를 시험하며, 그 값은 94.4%ee이고, 따라서 (i)에서 수득된 1,1-디메틸에틸 R-(+)-3-도데카노일옥시펜타네이트는 94.4%ee이다.
(iii)실시예 1(ii)에서와 동일한 방법으로 1,2-디클로로에탄, 에탄올 및 황산을 사용하여 (i)에서 수득된 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트를 에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트로 전환시킨다.[α]25 D=+27.4。(C=0.99,CHCl3) 실시예 1(i)에 기술한 바와같이, 수득된 화합물의 광학순도를 쉬프트제로서 Eu(flc)3를 사용하여 시험하며, 그 값은 82.7%ee이고, 따라서 (i)에서 수득된 1,1-디메틸에틸 S-(+) -3-하이드록시펜타네이트의 광학순도는 82.7%ee이다.

Claims (9)

  1. R- 또는S-에스테르인 일반식(I)의 광학활성 화합물:
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 2 내지 20의 아실이고, R2는 탄소수 3 내지 40의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, *로 표시된 탄소는 비대칭 탄소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서 R2가 탄소수 3내지 40의 알킬인 광학활성 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 프로필인 광학활성 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 1,1-디메틸에틸인 광학활성 화합물.
  5. 에스테르를 일반식(II)의 (R,S)-화합물과 가수분해효소의 존재하에 실질적으로 무수 조건하에서 반응시켜 에스테르와 (R,S)-화합물 사이의 에스테르 교환 반응을 수행하고, R- 또는 S-화합물이 풍부한 혼합물을 수득한다음, 혼합물을 상응하는 일반식(I)의 광학활성 R- 또는 S-알코올 및 에스테르로 분할함을 특징으로 하여, R- 또는 S-에스테르인 일반식(I)의 광학활성 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 2 내지 20의 아실이고, R2는 탄소수 3 내지 40의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,*로 표시된 탄소는 비대칭 탄소원자이다.
  6. 제5항에 있어서, 에스테르가 트리글리세라이드인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 사용된 에스테르가 지방산 비닐 에스테르인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 가수분해효소가 리파아제인방법.
  9. 제5항에 있어서, 가수분해효소가 슈도모나스 종(Pseudomonas sp)으로부터 유도된 리파아제인 방법.
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