KR920008832B1 - 항세포분열성(Antiproliferative) 고리화합물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

항세포분열성(Antiproliferative) 고리화합물

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

이 발견은 티미딜산 생성효소(＂TS＂)를 억제하는 고리화합물과, 이 고리화합물을 포함하는 약물의 조성 및 TS 억제작용으로 야기되는 모든 효과, 그리고 TS를 억제하기 위하여 이 고리화합물들을 사용하는 것에 관련된 것이다. TS 억제작용으로 얻어지는 효과에는 고등동물과 호모나균같은 미생물의 세포분열 및 성장 억제작용이 있다. 이러한 효과들은 항종양활동을 포함한다. 이 발명의 고리화합물 조제법도 또한 밝혀진다.

[발명의 배경]

항세포분열성 약의 큰 범주에는 항대사물질이 포함된다. 항폴산 또는 안티폴로서 알려진 항대사물질에는 비타민의 대적인 폴산이 있다. 일반적으로 항폴산은 폴산의 특징인 파라-벤조일글루탐산 부분을 포함하며, 폴산의 구조와 매우 유사하다. 폴산의 글루탐산부분은 생리학적 pH에서 이중음전하를 갖기 때문에 이 화합물이나 그 유사체는 세포속으로 저절로 확산해 들어갈 수 없고, 세포막을 통과하거나 대사효과를 나타내기 위해서는 활동적인, 에너지를 사용하는 운반계를 가져야만 한다. 가장 최초의 항폴산(antifolate)은 아미노페테린(aminopterin)과 메토트렉세이트(methotrexate) (MTX)였다. MTX는 악성질병과 같은 인체의 암치료에 널리 사용하였다. 일반적으로, MTX의 세포독성작용(Cytotoxic action)은 하나의 탄소를 이동시키는 테트라히드로폴산의 공급원을 유지시키는 주요한 효소인 디히드로폴산환원효소(DHFR)의 MTX 억제작용에 기인한다. 폴산유사체에서 특징적으로 발견되는, 글루탐산부분을 갖는 MTX에 대한 저항은 세포막을 통과하는 이동의 감소에 의한 것으로 알려졌다. 최근에, 글루탐산부분이 결핍된 DHFR 억제제 두 개, (즉, 트리메트렉세이트(triemetrexate)와 피리트렉심(piritrexim)가 개발되어 임상실험중에 있다. 이 두약은 자발적인 확산에 의해서 세포벽을 침투한다. 그래서, 이들은 정상적인 질병세포와 수송계의 결점때문에 저항하는 질병세포에 대해서 조차도 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 MTX보다 유기용매와 지방질에 훨씬 잘 녹기 때문에 친지(방)질성 DHFR 억제제라고 부른다. 이에 더하여, 트리메트렉세이트(trimetrexate)는 HIV(인체면역결핍비루스, AIDS)에 감염된 환자에게서 일어나는 2차감염에 대해서 조차도 활성을 갖는다.

DHFR 효소가 항폴산에 대한 확실한 표적이지만, 티미딜산 생성효소(＂TS＂)가 훨씬 더 좋은 것으로 나타났다. TS는 2'-데옥시티미딜산(dTMP)을 생성시키기 위해서 2'-데옥시우리딘산(duMP)의 C-메틸화반응을 촉매하는 효소이다. 이일탄소전달반응은 DNA 합성에 필수구성조직인 dTMP의 유일한 최초의 공급원이기 때문에 세포분열에 결정적인 영향을 미친다. 그래서, TS는, 오랫동안 항암(항종양)제의 도안과 합성에서 중요한 목표 효소였으며, 수개의 폴산유사체가 합성되었으며, TS를 억제하는 능력에 관하여 연구되었다. 예를 들면, 다음의 논문을 보라.

Brixner 등., Folate Analogues as Inhibitors of Thymidylate Synthase; J. Med. Chem. 30,675(1987); Jones 등., Quinazoline Antifolates Inhibitinh Thymidylate Synthase : Variation on the Amino Acid, H. Med. Chem, 29, 114(1986); 그리고, Jones 등., Quinazoline Antifolates Inhibiting Thymidylate Synthase : Variation of the N¹⁰Substituent, J. Med. Chem, 28, 1468(1985).

최근에 TS에 선택적으로 강력히 결합하는 억제제, 즉, 10-프로파길-5.8-디데아자폴산(I : R=NH₂)이 나타났다. 임상실험에서 이 화합물은 자궁암, 간암 그리고 유방암에 활성을 나타내었다. 그러나, 간장에 미치는 독성과 투약한계에서의 신장독성과 같은 심각한 부작용이 때때로 관찰되었다. 이에, 아미노기를 제거함으로서 훨씬 잘 녹으며, 더 강력하고, 생체기관에 독성이 훨씬 적은 화합물이 생성되었다(Ⅱ : R=H).

Jones 등., Synthesis and Some Biological Properties of 2-Desamino-10-Propagyl-5.8-Dideazafolic Acid and Related N¹⁰Analogues, Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 28, 276(1987) 그리고, Jackman 등., 2-Desamino-10-Propagyl-5.8-Dideazafolic Acid(Desamino(B3717) A Thymidylate Synthase(TS) Inhibitor Devoid of Renal and Hepatic Toxicities in Mice, Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 28, 271(1987).

이 연구의 확장에서, 어떤 2-치환-2-틸아미노퀴나졸린, 특히 2-메틸화합물(Ⅲ : R=CH₃)은 보다 더 좋은 약학적인 성질을 나타내는 것으로 알려졌다.

Newell 등., Pharmacokinetic and Toxicity Studies with C₂-Desamino-C₂-Substitued Analogues of the Antifolate N₁₀-Propagyl-5.8-Dideazafolic Acid (CB3717), Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 29, 286(1988); Hughes 등., Thymidylate Synthase(TS) Inhibitory and Cytotoxic Activity of a Series of C₂-Substituted-5.8-deazafoliates, Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 29, 286(1988) : 그리고, Jackman 등., Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 29, 287(1988).

폴산의 폴린글루탐산화현상이 잘 알려져 있다. 즉, 폴산과 MTX, 그리고 위의 화합물Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ같은 폴산유사체가 세포속으로 수송되면, 이미 하나의 글루탐산부분을 갖고 있는 이 분자에 다른 글루탐산이 감마 연결되어서 가하여진다. 여분의 덧붙여진 글루탐산부분을 갖고 있느 폴리글루탐산 대사물질은 세포를 유출할 수 없다. 더나아가서, 원폴산이나 그 유사체보다 폴산을 대사하는 어떤 효소에 훨씬 더 강하게 결합한다. 이와 같이 증가된 결합은 DHFR효소에서는 무시할 수 있지만, TS의 경우에서 상당할 수 있다.

McGurre 등., Mechanism of Action of 5.8-Dideazaisofolic Acid and other Qinazoline Antifols in Human Colon Carcinoma cells., Cancer Res., 47, 5975(1987). 그리고, Cheng 등., Activity of the New Antifolate N¹⁰-Propargyl-5.8-Dideazafolate and Its Polyglutamates aganist Human Dihydrofolate Reductase, Human Thymidylate Synthetase, and KB Cells Containing Different Levels of Dihydrofolate Reductase. Cancer Res., 45, 598(1985). 예를 들면, 10-프로파길-5.8-디데아자폴산(Ⅰ:=NH₂)의 테트라글루탐산은 모화합물의 모노글루탐산보다 쥐의 L1210 TS에 119배 더 강력히 결합하는 것이 알려졌다. E.Sikora등., Chemistry and Biology of Pteridines, 1986, 675(B.Cooper and V, Whitehead ed., 1986).

이와 같은 강한 결합을 하는 폴리글루탐산부분의 형성은 단지 적어도 하나의 글루탐산부분을 먼저 갖고 있는 화합물에서만 일어날 수 있다. 더나아가서, 10-프로파길 -5.8-디데아자폴산(Ⅰ: =NH₂)에 있는 첫번째 글루탐산부분은 매우 중요하다. 왜냐하면, 완전히 글루탐산부분이 결필된 이 화합물의 유사체는 모화합물보다 TS 억제효과가 84배 감소하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. Jones 등., Qinazoline Antifolates Inhibiting Thymidylate Synthase : Variation of the Amino Acid, J. Med. Chem., 29, 1114(1986).

따라서, 테트라글루탐산 화합물로부터 글루탐산을 완전히 제거하면, 약만배(84×119) 정도로 TS에 대한 결합세기가 감소한다.

[발명의 내용]

이 발명에 의하면, TS 억제제에서 특징적으로 발견되는 파라-벤조일글루탐산이 결핍된 어떤 고리화합물이 TS효소에 결합하여서, 예상치 못한 TS억제작용을 나타냄이 알려졌다.

이 발견의 한부분은 티미딜산 생성효소의 작용을 억제하는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 발견이다. 그 구조는 다음과 같다.

여기서, R₁은 ①치환 또는 치환되지 않은 헤테로고리계 또는 ②구조식(Ⅱ)을 갖는 기이다.

구조식(Ⅱ)의 치환기는 다음과 같다.

(a), X,Y,Z 중에서 적어도 하나가 수소는 아닌 독립치환기 이거나, X,Y,Z 모두 수소이다. (b), X와 Y가 비금속원소로 연결된 치환 또는 치환되지 않은 호모고리나 헤테로고리로서 페닐기 B와 두고리를 이루고, Z는 수소 또는 독립치환기이다. (c), Y와 Z가 비금속원소로 연결된 치환 또는 치환되지 않은 호모고리나 헤테로고리의 단일고리 또는 이중고리로서 페닐기 B와 이중고리나 삼중고리를 이루고, X는 수소 또는 독립치환기이다. 단, 6-퀴나졸리노기가 형성되고, X가 메틸기인 경우에는 고리의 2-와 4-위치에-NH₂기를 갖지 않는다. 또는, (d), X와 Y가 비금속원소로 연결되어서, 치환 또는 치환되지 않은 호모 또는 헤테로고리를 이루고, Y와 Z도 비금속원소로 연결되어서, 호모 또는 헤테로의 단일 고리나 이중고리를 형성하여, 페닐기 B와 협동접합된 삼중고리 또는 사중고리를 이룬다. 단, R₁은 프테리딘의 일부분이 아니고, X가 독립치환기일때는, X는 저급알킬, 저급할로알킬, 저급히드록시알킬, 저급아미노알킬, 히드록시, 저급알콜시, 저급아실옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급알킬술포닐, 저급아실티오, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아실아미노, 저급알콕시카르보닐, 저급아실, 카르바모일, N-저급알킬카르바모일, 할로, 시아노, 니트로, 및 아지도기 중에서 선택된다.

Y가 독립치환기일때는, Y는 1-6개의 탄소를 갖는 알킬 또는 알릴기를 포함하는 알킬, 호모아릴, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-알킬술파모일, N-아릴술파모일, N-히드록시술파모일, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미노, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N-아릴카르바모일, 아미디노, 히드라지노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 시아노, 니트로, 아지도기 중에서 선택된다. 그리고, Z가 독립치환기일때는, Z는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 아릴기를 포함하는 알킬, 호모아릴, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-알킬술파모일, N-아릴술파모일, 술핀아모일, N-술핀아모일, N-아릴술핀아모일, N-히드록시술파밀, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미노, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N-아릴카르바모일, 아미디노, 히드라지노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 할로, 시아노, 나트로 및 아지도기중에서 선택한다.

또한, 구조식(Ⅰ)의 R²는 1-6개의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 1-10개의 탄소를 갖는 아로일알킬, -OR' 또는 -N(R'R＂)등이다. 여기서, R'과 R＂는 독립적 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아로일, 술포닐, 술피닐, 헤테로아로일기, 그리고, R＂'가 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 알켄일 인 -SO₂-R＂', 또는 -SO-R＂'이다.

구조식(Ⅰ)의 (RiSys)는 다음과 같은 조건을 갖는 3-10 고리원자를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 호모고리 또는 헤테로고리이다.

(i) (RiSys)가, 페닐기일때, (RiSys)는 다음의 기는 파라위치에 치환되지 않는다 : -SO₂-글루탐산, -SO₂-아스파르트산, 또는 -CO-NHR_b. 여기서, R_b는 NH₂-R_b가 아미노산, 폴리(아미노산), 아미노산이나 폴리(아미노산)의 알킬에스테르인 기이다.

(ii) R_L이 2-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-6-퀴나졸린일이고, (RiSys)가 치환된 페닐기일때는, (RiSys)의 파라위치에-COOH,-(CH₂)₃-COOCH₃, -(CH₂)₃COOH, 나-COOC₂H₅기는 치환되지 않는다.

이 발명에서 사용한 ＂티미딜산 생성효소를 억제할 수 있는 화합물＂이라는 용어는 TS 억제상수 Ki가 약 10^-4M보다 적거나 같은 화합물을 나타낸다. Ki값이 10^-5M보다 적은 화합물은 더 좋으며, 10^-6M보다 적은 범위의 값을 가지면, 훨씬 좋은 화합물이다. 그리고, 10^-2에서 10^-4범위의 값을 갖는 화합물이 가장 좋다. 나아가서, 여기서 사용한, ＂어떤 탄소원자의 범위나 수를 갖는 치환기＂라는 용어에서의 탄소의 범위나 숫자는 기본기 즉, 치환되지 않은 형태의 기에서의 탄소의 범위나 숫자를 나타낸다.

구조식(Ⅱ)에서 X가 독립치환기일 때, X도, 저급알킬, 저급할로알킬, 저급히드록시알킬, 저급아미노알킬, 히드록시, 저급알콕시, 저급아실옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급알킬술포닐, 저급아실티오, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아실아미노, 저급알콕시카르보닐, 저급아실, 카르바모일, N-저급알킬카르바모일, 할로, 시아노, 니트로 또는 아지도기이고, 구조식(Ⅱ)에서 Y가 독립치환기일 때, Y는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 호모아릴, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-알킬술파모일, N-아릴술피나모일, N-히드록시술파밀, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미도, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르보모일, N-알킬카르바모일, N-아일카르바모일, 아미디노, 히드라지카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 할로, 시아노, 니트로 또는 아지도기 중에서 선택된다.

구조식(Ⅱ)에서 Z가 독립치환기일때는, Z는 독립적으로 앞의 Y에 관한 치환기와 동일하다.

구조식(Ⅰ)에서 R_L은 X,Y,Z 모두 독립된 수소나 치환 또는 치환되지 않은 다섯 또는 여섯 헤테로고리가 될 수 있는 구조식(Ⅱ)의 기의 비금속원소가 될 수 있다. 더 좋은 R₁기에는 다음의 구조를 갖는 구조식(Ⅱ)가 포함된다.

여기서, R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실같은 알킬기, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실같은 시클로알킬기, 2-부텐일 3-부텐일, 2-메틸-2-부텐일, 2-헥센일, 5-헥센일, 2,3-디메틸-2-부텐일같은 알켄일기, 2-프로핀일, 2-부틴일, 3-부틴일, 2-펜틴일, 3-메틸-4-펜틴일, 2-헥신일, 5-헥신일같은 알킨일기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시같은 알콕시기, 메틸티오, 이소프로필티오, 헥실티오같은 알킬티오기, 페닐, 헤테로시클릴일같은 아릴기, 페녹시, 톨릴옥시같은 아릴옥시기, 톨릴, 벤질, 알파-메틸벤질, 펜에틸같은 아릴알킬기, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드같은 할로겐노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 피리딜티오기, 피리미딘 일티오기, 플루오메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로에틸클로로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 아미노메틸, 3-아미노프로필, 2-피리딜티오메틸, 2-피리미디닐티오메틸, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 3-메톡시프로필, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 3-메틸티오프로필, 프로필티오메틸, 메틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 메틸아미노프로필, 디메닐아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 에틸메틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 3-아세트아미도프로필, 프로핀온아미도메틸, 벤조일옥시메틸, 벤조아미도메틸같은 치환된 알킬기 중에서 선택된다. 이중에서, 가장 좋은 R₁은 메틸같은 알킬기 또는 메톡시같은 알콕시기다.

구조식(Ⅱ)의 R₁기에는 다음과 같은 구조를 갖는 것 또한 포함된다.

여기서, Hal-은 할로겐원소이다. 이와 같은 R₁기를 갖는 화합물은 아래에 기술된 것처럼 R²기가 2-프로펜이기이고, (RiSys)가 3-트리플루오로메틸 또는 4-니트로페닐기인 것이 좋다.

R_L이 티오펜, 피리딘, 티에노피리딘, 티에노티아졸, 트리아지노인돌리존, 피리도피리딘같은 치환 또는 치환되지 않은 헤테로고리일 수 있다. 이 화합물의 예에는 치환 또는 치환되지 않은 티에노미리미딘고리가 있다. 한편, R_L기에는 방향족프테리딘이나 테트라히드로프테리딘족에 속하는 프테리딘은 포함되지 않는다.

구조식(Ⅰ)에서 R²는 수소, 1-6개의 탄소를 갖는 알킬, 알켄일, 알킨일, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-프로펜일, 2-프로핀일기 같은 1-3개의 탄소를 갖는 것, 히드록시알킬(즉, 2-히드록시에틸과 3-히드록시프로필), 알콕시알킬(즉, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필과 2-메톡시프로필), 메르캅토 알킬(즉, 2-메르캅토에틸과 3-메르캅토프로필), 알킬티오알킬(즉, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 과 2-에틸티오에틸) 할로겐노알킬(즉, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필과 3-클로로프로필), 시아노알킬(즉, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필과 3-아미노-2-메틸프로필), 알킬아미노알킬(즉, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 과 3-메틸아미노프로필), 디알킬아미노알킬(즉, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸과 3-메틸아미노프로필), 그리고, 알칸오일알킬(즉, 아세톤일, 2-아세틸에틸, 프로피온일메틸, 2-프로피온일테일, 3-아세틸프로필과 4-아세틸부틸), 카르복시알킬(즉, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸), 카르바모일알킬(즉, 카르바모일메틸), 또는 알칸 오일(즉, 아세틸, 프로피온일, 부틸일)과 같은 1-6개의 탄소를 갖는 치환된 알킬기, 히드록시알켄일, 알콕시알켄일, 메르캅토알켄일, 알킬티오알켄일, 할로겐노알켄일, 시아노알켄일, 아미노알켄일, 알킬아미노알켄일, 디알킬아미노알켄일, 알칸오일알켄일, 카르복시알켄일, 카르바모일알켄일과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환된 알켄일, 히드록시알킨일, 할로겐노알킨일, 시아노알킨일, 아미노알킨일, 알킬아미노알킨일, 알칸오일알킨일, 카르복시알킨일 카르바모알킨일과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환된 알킨일, 또는 펜아실, 2-벤조일에틸과 같은 10 이하의 탄소를 갖는 아로일알킬, 1-6의 탄소를 갖는 아실, 그리고 R'과 R'가 독립된 수소, 알킬, 아릴헤테로아릴, 아실, 아로일, 술피닐, 술포닐, 또는 헤테로아로일기인 -OR' 또는 -N(R'R＂)기, R'＂가 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일기인 -SO₂R'＂나 -SO-R'＂기 일 수 있다.

보다 나은 구조식(Ⅰ)에서의 R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 같은 알킬기, 2-프로펜일 같은 알켄일, 2-프로핀일 같은 알킨일, 2-플루오르에틸 같은 할로겐알킬, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필같은 히드록시알킬기, 시아노메틸 같은 시아노알킬기, 2-메톡시에틸 같은 알콕시알킬기, 2메르캅토에틸 같은 알콕시알킬기, 2-메르캅토에틸 같은 메르캅토알킬기 등이 있고, 가장 좋은 R²기는 2-프로핀일 같은 알킨일기이다.

구조식(Ⅰ)에서 (RiSys)기는 페닐, 나프틸 헤테로시클릴고리 같은 3-10개의 고리원자를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 호모고리나 헤테로고리일 수 있다. (RiSys)가 헤테로고리일 때, (RiSys)는 산소, 질소, 황원자를 포함하는 기, 즉, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸일, 옥사졸일과 같은 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5고리나 6고리 방향족헤테로고리가 좋다. 보다 좋은 헤테로고리기는 티에닐이나 피리딜이며, 가장 좋은 (RiSys)는 치환된 페닐기이다.

(RiSys)는 저급알킬기와 같은 적어도 하나의 전자를 밀어내는 기가 치환될 수도 있지만, 가장 좋은 것은 적어도 하나의 전자를 잡아당기는 기가 치환된 것이다. 예를 들면, (RiSys)는 3-메틸치환기를 갖는 페닐일 수 있다. (RiSys)에 보다 적당한 치환기는 다음가 같은 R³와 R⁴중에서 선택된다.

R³는 수소, 각각 1-6개의 탄소를 갖는 알킬, 알켄일이나 알킨일기, 할로겐노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토, 아지도기, 및 할로겐노, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알칸오일아미노 치환된 1-3개의 탄소를 갖는 알킬기일 수 있다.

보다 더 좋은 R³는 수소, 메틸, 에틸 같은 1-6개의 탄소를 갖는 알킬기, 비닐과 같은 1-6개의 탄소를 갖는 알켄일기, 에틸일과 같은 1-6개의 탄소를 갖는 알킨일기, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도와 같은 할로겐노기, 시아노기, 시아나토기, 티오시아나토기, 셀레노시아나토기, 아지도기, 또는 플루오로메틸(즉, 트리플루오로메틸), 히드록시메틸알파-히드록시에틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아세틸아미노메틸과 같은 1-3개의 탄소를 갖는 치환된 알킬기 등이 가능하다. 이 중에서 가장 좋은 R³는 수소, 메틸, 에틸 같은 1-3개의 탄소를 갖는 알킬기, 에틴일기, 트리플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 알파-히드록시에틸기, 클로로기, 브로모기, 요오도기등이다.

또한, R⁴기는 수소, 1-6개의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킬기, 알켄일기, 알킨일기일 수 있다. 여기서 치환기는 할로겐노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르바모일, 알콕시카르보닐, 알칸오일, 알켄오일, 알킨오일, 아로일 헤테로시클릴, 헤테로시클로일, 술파모일, 알킬아미노, 트리알킬암모니오 등이다.

또한, 각각 1-6개의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐, 알켄술포닐기, 그리고 할로겐노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노카르복실, 아로일, 헤테로시클릴, 헤테로시클로일, 술파모일 등의 치환기를 하나 또는 그 이상 갖거나, 치환되지 않은 6개 이하의 탄소를 갖는 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알켄술포닐기 및 펜타플루오로티오기, 니트로기, 술파모일기, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐기, 술피나모일기, 할로겐노기, 시아노기, 시아나토기, 티오시아나토기, 셀레노시아나토기, 아지도기, 디알킬포스핀오일기, 디아릴포스핀오일, 디알콕시포스포릴기, 디아릴옥시포스포릴기, 디알킬아미노포스포릴기 및 디아릴아미노포스포릴기일 수 있다.

일반적으로 R⁴는 수소, 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 히드록시알킬(즉, 2-히드록시에틸과 3-히드록시프로필), 알콕시알킬(즉, 2-메톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필과 2-메톡시프로필), 메르캅토알킬(즉, 2-메르캅토에틸과 3-메르캅토프로필), 알킬티오알킬(즉, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필과 2-에틸티오에틸), 할로겐노알킬(즉, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필과 3-클로로프로필), 시아노알킬(즉, 시아노메틸, 2-시아노에틸과 3-시아노프로필), 아미노알킬(즉, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필과 3-아미노-2-메틸프로필), 알킬아미노알킬(즉, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸과 3-메틸아미노프로필), 디알킬아미노알킬(즉, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸과 3-디메틸아미노프로필), 그리고, 알칸오일알킬(즉, 아세톤일, 2-아세틸에틸, 프로피오닐메틸, 2-프로피오닐에틸, 3-아세틸프로필과 4-아세틸부틸), 카르복시알킬(즉, 카르복시메틸과 2-카르복시에틸), 카르바모일알킬(즉, 카르바모일메틸), 알칸오일(즉, 아세틸, 프로피오닐과 부틸일)등과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킬기, 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-2-프로펜일, 2-헥센일, 5-헥센일, 2,3-디메틸-2-부텐일, 히드록시알켄일, 할로겐노알켄일, 시아노알켄일, 아미노알켄일, 알킬아미노알켄일, 알칸오일알켄일, 카르복시알켄일 및 카르바모일알켄일 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알켄일기, 2-프로핀일, 2-부틴일, 2-펜틴일, 3-메틸-4-펜틴일, 2-헥신일, 5-헥신일, 히드록시알킨일, 할로겐노알킨일, 시아노알킨일, 아미노알킨일, 알킬아미노알킨일, 알칸오일알킨일, 카르복시알킨일 및 카르바모일알킨일 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킨일기, 치환 또는 치환되지 않은 알켄술피닐기, 펜텐술포닐과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않는 알킬술포닐기, 메탄술포닐과 트리플루오로메탄술포닐과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치한 또는 치환되지 않은 알킬술포닐기, 부텐술피닐과 같은 6개 이하의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알켄술포닐기, 벤조일과 같은 치환 또는 치환되지 않은 아로일기, 테노일 같은 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아로일기, 나프틸술피닐 같은 치환 또는 치환되지 않은 아릴술피닐기, 페닐술포닐 같은 치환 또는 치환되지 않은 아릴술포닐기, 피라졸일술피닐 같은 헤테로아릴술피닐기, 피리딜 술포닐같은 헤테로아릴술포닐기, 펜타플루오로티오기, 니트로기, 술파모일기, -SO₂NHCH₂COOH 같은 (((카르복시)메틸)아미노)술포닐기, 술피나모일기, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 같은 할로겐노기, 시아노기, 시아나토기, 티오시아나토기, 셀레노시아나토기, 또는 아지도기등이다. 보다 좋은, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 또는 펜타플루오로티오기 등이다.

더욱더 좋은 화합물은 (RiSys)가 아래의 구조를 갖고, R³와 R⁴가 앞에서 서술한 기인 페닐기를 갖는 것이다.

티미딜산생성효소억제에 특별히 좋은 것으로 발견된 화합물은 다음의 구조(Ⅲ)를 갖는다.

여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로겐노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환딘 알킬 또는 치환된 알콕시기이다.

R²는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐노알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 또는 메르캅토알킬기이다.

R³는 수소, 각각 1-6개의 탄소를 갖는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기, 할로겐노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토, 아지도 또는 1-3개의 탄소를 갖는 치환된 알킬기 등이며, R⁴는 수소, 각각 1-6개의 탄소를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐, 알켄술포닐 및 치환 또는 치환되지 않은 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 펜타플루오로티오 그리고, 니트로, 술파모일, 술피나모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 할로겐노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토, 아지도, 디알킬포스핀오일, 디아릴포스핀오일, 디알콕시포스포릴, 디아릴옥시포스포릴, 디알킬아미노포스포릴, 디아릴아미노포스포릴기 등이다.

더 나은 이와 같은 화합물은 R¹이 메틸이나 메톡시 같은 알킬 또는 알콕시, R²가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 시아노메틸, 2-플루오로에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-메르캅토에틸, R³가 수소, 메틸, 에틸, 에틴일 같은 1-6개의 탄소를 갖는 알킬 또는 알킨일기, 시아노, 아지도, 클로로, 브로모, 요오드 같은 할로겐노기, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 또는 알파-히드록시에틸 같은 1-3개의 탄소를 갖는 치환된 알킬기이고, R⁴는 수소, 트리플루오로메탄술포닐 같은 치환 또는 치환되지 않은 아릴술포닐, 니트로, 술파모일, 펜타플루오로티오, 플루오로와 클로로같은 할로겐노기, 시아노 및 (((카르복시)메틸)아미노)술포닐기 등인 화합물이 있다.

티미딜산생성효소를 억제하는데 특별히 좋은 화합물은 다음의 구조(Ⅳ)를 갖는다.

여기서, R¹은 메틸, 페닐 또는 메톡시이고, R³는 수소, 메틸, 에틸, 에틴일, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알파-히드록시 에틸, 클로로, 브로모 및 요오도이며, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 및 펜타플루오로티오이다. 구조식(Ⅳ)를 갖는 보다 좋은 화합물에는 다음과 같은 것이 있다.

R¹은 메틸, R³는 수소, R⁴는 클로로, R³는 메틸 R⁴는 수소, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 수소, R³는 에틸 R⁴는 수소, R³는 히드록시메틸 R⁴는 수소, R³는 알파-히드록시메틸 R⁴는 수소, R³는 수소 R⁴는 시아노, R³는 요오도 R⁴는 수소, R³는 클로로 R⁴는 시아노, R³는 수소 R⁴는 니트로, R³는 에틴일 R⁴는 수소, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 니트로, R³는 수소 R⁴는 벤조일, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 시아노, R³는 수소, R⁴는 페닐술포닐, R³는 수소 R⁴는 시아노, R³는 수소 R⁴는 페닐술포닐, R³는 수소 R⁴는 트리플루오로술포닐, R³는 수소 R⁴는 술파모일, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 술파모일, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 -SO₂NHCH₂COOH, R³는 트리플루오로메틸 R⁴는 페닐술포닐.

또한 R¹이 페닐, R³가 수소, R⁴가 클로로인 화합물도 유용하다.

한편, 이 발견은 위에서 정의한 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물의 합성과정에도 관계된다.

합성과정은 다음의 단계로 이루어져 있다.

(1) 구조식 R₁-CH₂-D인 화합물을 구조식인

인 화합물과 반응시킨다.

여기서 D는 치환할 수 있는 기이고, R_L, R²및 (RiSys)는 반응과정중에 보호기에 의해 보호될 수 있는 화학그룹을 하나 또는 그이상 갖는다. 그리고, (2) R_L, R²와 (RiSys)에서는 하나 또는 그 이상의 보호기를 선택적으로 제거시킨다.

발견한 제법은 티미딜산생성효소를 억제할 수 있는 구조식(Ⅰ)의 화합물들을 생성시키며, 이 제법으로 합성할 수 있는 화합물은 위에서 서술한 구조식(Ⅰ)을 갖는 모든 화합물을 포함한다. 출발물질에 이용된 R_L, R²와 (RiSys)기는 위에서 서술한 모든 R_L,R²및 (RiSys)기를 포함한다. 치환기 D는 플루오로, 클로로나 브로모 같은 할로겐노, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 파라-톨루엔술포닐옥시 및 4-브로모벤젠 술포닐옥시와 같은 치환된 술포닐옥시등이다. 더욱 좋은 치환가능한 D는 브로모이다. 발견한 퀴나졸린 합성의 더 좋은 제법은 구조식

인 화합물과 구조식

인 화합물의 반응에 의한 것이다.

여기서, P는 수소 또는 보호기이고, D는 치환기이고, R², R³및 R⁴는 위에서 정의한 것과 같다. 그리고, R², R³및 R⁴에 합성과정중에 보호할 필요가 있는 기를 포함할 때, 이들은 관습적인 보호기로 보호할 수 있다. 반응이 완결된 후 R², R³및 R⁴에 있는 필요치 않은 보호기는 제거되어진다.

위의 P가 보호기일 때, 적절한 보호기에는, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해할 수 있는 피발로일옥시메틸기, 염산과 같은 산 또는 수산화 리튬과 같은 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 tert-부틸옥시카르보닐기나 플루오르화 n-테트라부틸암노늄과 같은 푸루오르화 염이나 염산과 같은 산으로 제거시킬 수 있는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 등이 있다.

적절한 히드록시, 보호기에는, 수산화 나트륨과 같은 염기에 의해 가수분해되어서 제거되는 아세틸 또는 벤조일과 같은 에스테르화기가 있다. 또 다른 방법으로, 출발물질에 알켄일이나 알킨일기가 존재하지 않을 때, 팔라듐-탄소 같은 촉매존재하에서 수소화에 의해서 제거되는 벤질기와 같은 알파-아릴알킬기가 있다.

적절한 메르캅토 보호기에는 수산화 나트륨에 의해 가수분해되어 제거되는 아세틸기 같은 에스테르화기가 있다.

아미노 보호기에는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 처리로 제거되는 tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기가 있다. 또한, 트리스(트리플루오로아세트산)보란 같은 루이스산 처리로 제거가능한 벤질옥시카르보닐기도 가능하다.

또다른 적절한 일치아민 보호기에는 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민이나 히드라진 처리로 제거 가능한 프탈로일기가 있다.

적절한 카르복시 보호기에는 수산화 나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸, 에틸같은 에스테르화기가 있고, 다른 매우 유용한 보호기는 트리플루오로아세트산 같은 유기산 처리로 제거되는 tert-부틸기가 있다.

더 좋은 보호기에는 에스테르화기, 알파-아릴알킬기, 치환 또는 치환되지 않은 알콕시카르보닐기, 프탈로일기, 피발로일옥시메틸기나 메톡시에틸이나 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 같은 메틸옥시 에테르 형태의 기가 있다.

구조식

인 화합물은 구조식(Ⅴ) H₂N-(RiSys)인 화합물과 R²의 브롬화, 클로로화, P-톨루엔술폰산 유도체, 화합물의 반응으로 합성된다. 특히, R²가 2-프로핀일 일 때, 구조식(Ⅴ)의 화합물과 R²의 P-톨루엔술폰산 유도체의 반응은 (RiSys)에 있는 보호하지 않은 히드록시기에 알킬화가 일어나는 것을 피할 수 있다.

화합물

는 R₁-CH₂-D와 반응시키기에 앞서서 수산화 나트륨 같은 염기로 처리할 수 있다. 또 다른 방법으로, 화합물

는 다음과 같이 합성할 수 있다. 먼저, 화합물 CF₃CONH-(RiSys)을 염기처리하고, 두번째 중간물질을 얻기 위해서, 앞에서 언급된 것처럼, D가 치환가능한 기인 R²-D와 반응시켜서 첫번째 중간물질을 얻고, 이것을 가수분해하여서 두번째 중간물질을 얻는다. 여기서, 사용할 수 있는 염기는 탄산칼륨, 탄산 칼슘, 수소화 칼륨, 수소화 리튬, tert-부톡시화 칼륨, 디실라잔나트륨, 디실라잔 리튬, 디실라잔, 칼륨, 디이소프로필아민 리튬등이다.

더 나아가서, 화합물

는 R₂-NH₂와 D-(RiSys)를 반응함으로서 합성할 수 있다. 여기서, D는 앞에서 언급한 것과 같은 치환가능한 기이고, (RiSys)의 화학적 성질은 D기를 활성화시킨다. D기의 ＂활성화＂란 D의 치환이 쉽게 될 수 있게 함을 의미한다. 예를 들면, (RiSys)가 강력히 전자를 당기는 치환기를 갖고 있으며, D의 치환은 일반적으로 쉬워진다.

발명의 또 다른 면은, 앞에서 서술한 구조식(Ⅰ)의 화합물이 티미딜산생성효소를 효과적으로 억제할 수 있는 양과 약학적으로 수용가능한 희석제나 운반제의 약학적인 조성에도 관계된다. 좋은 구성은 구조식(Ⅰ)의 화합물이 독성을 갖지 않은 양을 포함한다.

발명한 조성(성분비)에 적용할 수 있는 발명한 구조식(Ⅰ)의 화합물에서는 앞에서 언급한 구조식(Ⅰ)의 모든 화합물은 물론이고, 약학적으로 수용 가능한 이 화합물 등의 염도 포함된다.

염기를 포함하는 발명한 화합물의 약학적으로 수용할 수 있는 산첨가염은 알려진 방법에 의해서 염기성아민존재하에서 강하거나 약간 강한 유기 또는 무기산을 적절히 사용하여서 만들어진다. 이 발견에 포함되는 산첨가염의 예는 다음과 같다.

말레산, 푸마르산, 젖산, 옥살산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 타르타르산, 시트르산, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 및 질산염 등이다.

산기를 갖는 발명한 화합물의 약리학적으로 수용 가능한 염기 첨가염은 유기, 무기 염기와 수산화 칼슘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 같은 무독성 알칼리 금속이나 알칼리 토금속 염기, 수산화 암모늄과 트리에틸아민, 부틸아민, 피페라진 및 트리(히드록시메틸)메틸아민 같은 무독성 유기염기로부터 알려진 방법에 의해서 합성한다.

위에서 나타낸 것처럼, 발견한 화합물들은 세포분열(antiproliferative)억제작용, 즉 자체가 항종양작용으로 나타날 수 있는 성질을 소유한다. 발견된 화합물은 Per Se활성이 있거나, 생체내에서 활성이 있는 화합물로 변화되는 의약전구물질일 수 있다. 퀴나졸린과 같은 더 좋은 발견한 화합물들은 L1210세포계열과 조직배양으로 배양할 수 있는 쥐의 백혈병 세포의 성장억제에 활성이 있다.

또한, 이와 같은 화합물들은 대장균과 같은 박테리아나 배양으로 자랄 수 있는 그램-네카티브(gramnegative) 박테리아의 성장억제에서 활성을 갖는다.

구조식(Ⅰ)과 약학적으로 수용가능한 이들의 염화합물들은 캡슐, 정제나 주사할 수 있는 것같은 통상적인 투약형태에 넣을 수 있다. 약학적으로 사용 가능한 고체 또는 액체를 운반체로 사용할 수 있다. 고체운반체에는 녹말, 락토스, 황산칼슘, 그물, 테라알바(terra alba)수크로스(Sucrose), 타릭(talc), 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테릭산 마그네슘과 스테릭산이 있다. 액체 운반체에는 시럽, 땅콩기름, 올리브유, 소금물과 물등이 있다. 유사하게, 운반체나 희석제에는 오래동안 사용하지 않았던 모노스테릴산 글리세린이나, 디스테릭산 글리세린 또는 왁스(Wax)와 하게 사용할 수도 있다.

액체운반체가 사용되었을때는 시럽, 연금약액(elixir), 에멜젼, 연성젤라틴캡슐, 앰플, 또는 수용, 비수용 액체서스펜션 같은 무균 주사액(즉, 용액)의 형태로 제조된다. 제조방법은 약화학자들의 통상적인 기술, 즉 정제에 관해서, 혼합, 알갱이로만듬 (granulating), 그리고 압착 등의 방법으로 만들며, 필요한 경구용이나 페렌트리알 (parenteral)생성물을 얻기 위해서는 적절히 내용물을 혼합, 충진 용해 하여서 만든다.

발명한 조성에서, 유사분열(간접핵분열) 억제제(즉, 빈브라스틴(vinblastin)), 알킬화제(즉, 시스-플래틴, 카르보플래틴, 시클로포스파미드), DHFR억제제(즉, 메토트랙에이트(methotrexate)), 피리트랙심(piritrexim), 또는 트리메트레이트 (trimetrexate), 항대사물질(즉,5-플루오로우라실(5'-fluorouracil), 시토신 (Cytosine) 아라비노시드(arabinoside), 층간삽입항생제(intercalating antibiotics)(즉, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin)), 효소(즉, 아스파라긴(asparaginase) 가수분해효소), 형태이성질화효소(topoisomerase) 억제제(즉,에토포시드(etoposide)) 또는, 생체반응 개조제(biological response modifiers)(즉, 인터페론)와 같은 항암제의 하나 또는 그 이상과 혼합될 수 있다.

또한, 발명한 조성은 항생, 항균, 항기생, 항비루스, 항건선균, 항구균제의 하나 또는 그 이상과 혼합할 수 있다.

예를 들면, 항박테리아제에는 술파메톡사졸, 술파디아진, 술파메터나 술파독신 같은 술폰아미드, 트리메토프림(trimethoprim), 브로모디아프림(bromodiaprim), 이나 트리메트랙에이트(trimetreate), 같은 DHFR억제제, 페니실린(penicillin) 세파로스포린(Cephalosporin), 아미노글리코시드(aminoglycosides), 단백질 합성의 박테리오스테틱(bacteriostatic)억제제, 퀴로론카르복시산과 이들의 접합된 이소티아졸유사체 등의 하나 또는 그 이상과 혼합 사용할 수 있다.

발명의 또 다른면은, 위에서 서술한 구조식(Ⅰ)의 화합물이 티미딜산 생성효소를 억제하기에 충분한 양을 포유류 및 조류와 같은 척추동물군에 투약하는 티디밀산 생성효소억제에 의한 치료방법에 관계된다. 발명한 화합물들은 특히, 인류와 같은 포유동물군과 조류의 치료에 유용하다.

위에서 서술한 구조식(Ⅰ)의 어떤 화합물이나, 약학적으로 수용가능한 이들의 염화합물을 발견한 치료방법에 적용시킬 수 있다. 발명한 화합물들은 위에서 서술했던 것과 같은 희석제나 운반제와 함께 약학적으로 수용가능한 조성으로 발명한 치료방법에 따라 투여할 수 있다.

구조식(2)의 화합물들과 약학적으로 수용 가능한 이 화합물의 염의 투약은 활성이 있는 화합물의 효과적이며, 무독성인양과 관계되는 약학적인 투약분을 포함한다. ＂효과적인 양＂이란 TS를 억제하기에 충분하고, 약학적인 투약단위를 하나 또는 그 이상 투약함으로서 유익한 효력을 나타내는 분량을 의미한다. 포유류의 일일 투여단위는 포유류몸체 면적 제곱미터당 활성화합물이 최고 5,000mg이하의 양이다.

선택된 1회 투여양이 국소용으로(즉,연고,크림으로), 경구용으로, 직장(直腸)으로(좌약으로), 모체를 통하여, 주사 또는 연속적인 주입으로, 정맥으로, 코속으로 기관기속으로, 귀속으로, 그리고 눈속으로 투여하는 알려진 방법에 의해서, 티미딜산 생성효소의 억제에 의한 치료를 필요로 하는 온혈동물 또는 포유류 즉, 환자에 투약할 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 항세포분열(antiproliferative)효과, 항박테리아 효과, 항기생 효과, 항바이러스효과, 항건선효과, 항원생동물 효과, 항구균 효과 및 항균 효과 등의 어떤 하나 또는 그 이상을 나타내는 것으로서 더 특징화 된다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 척추동물군에 잠복해 있는 종양에 대하여 항종양 효과를 나타내는데 특별히 유용하다.

구조식(Ⅰ)의 화합물들은 폴산보조인자(folate cofactor)에 대적하는것으로서, 하나 또는 그이상의 다른 폴산의 존계에 영향을 미친다. 영향을 받을 수 있는 다른 폴산의존효소계에는 5,10-디메틸렌테트라히드로폴산 환원효소, 세린-히드록시메틸기 전달효소와 글리신아민리보타이드포밀기 전달효소등이다.

발견한 화합물들이 참고문헌으로 여기에 나타낸 European Patent Application No.239,362에 밝혀진 퀴나졸린 고리 같은 R₁기를 포함할 때, (즉,다음의 구조를 갖는 퀴나졸린고리

여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로겐노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미디닐티오 또는 치환된 알킬이나 알콕시이고, P는 수소 또는 보호기이다). (RiSys)는 다음과 같은 것일 필요는 없다.

(i) -Ar-CONHR^E, 여기서, R^E는 R^E-NH₂가 아미노산인 것이며, Ar는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 또는 헤테로시클로일이다.

(ii) -Ar-CO₂H, 여기서 Ar은 앞에서 언급한 것이거나, 할로겐화 아실, 혼합산무수물, 아지드화 아실 및 산과 카르보디이미드의 반응생성물 또는 약리학적으로 수용가능한 이들의 염이나 에스테르 등과 같은 산유도체이다.

발견의 범위와 정신을 거기에 한계짓지 않았지만, 다음의 예들은 발명을 암시하고 있다.

[예]

발명한 모든 화합물의 구조는 양성자 핵자기공명분광법, 적외선 분광법, 미량원소분석 그리고, 어떤 경우에는 질량분석법에 의해서 결정하였다.

양성자핵자기공명스펙트라는 장세기 300MHz인 General Electric QE-300분광계로 결정하였으며, 화학적이동(chemical shift)은 내부표준이 테트라메틸실라로 부터 낮은 장쪽으로 백만분의 일(델타)로 보크하였으며, 피이크 다중도는 다음과 같이 표시하였다.

즉, S, 단일선, d, 이중선, dd, 이중이중선, t, 삼중선, brS, 넓은 단일선, brd, 넓은 이중선, br, 넓은 시그널, m, 다중선.

질량 스펙트럼들은 직접 주입법, 70eV의 이온화 전압 그리고 200℃의 이온화 온도를 사용하여 VG 7070 E-HF 고분해 질량 분석기를 사용하여 얻었다.

적외선 흡수 스펙트럼들은 Perkin-Elmer 457분석기로 얻었다.

원소 미량 분석은 이론치들의 ±0.4%내에서 언명된 원소들에 대한 결과들을 나타내었다.

일반적인 과정들은 다음과 같다. : 브롬화 프로파르길은 톨루엔 용매로 80%(w/w)용액으로 사용했다.

N,N-디메틸포름아미드(＂DM ＂)는 활성화시킨(250℃)3Å 분자체로 말렸다. : N,N-디메틸아세트산아미드(＂DMA＂)(Aldrich 금표등급)도 비슷한 방법으로 말렸다. 테트라히드로푸란(＂THF＂)은 질소 기체하에서 벤조페논케틸나트륨으로 부터 중류하였다. 에테르는 디에틸에테르를 말한다.

페트롤은 끓는 점 36-53℃의 석유 에테르를 말한다.

속성 크로마토그래피는 실리카겔 60(Merck Art 9385)을 사용하였다. 불순한 고체(xg)가 선택한 용리액에 녹지 않았을 경우에는 극성이 더큰 용매에 녹이고 Merck Art 7734 실리카(4xg)를 가하였다. 이것을 실리카겔이 날리는 것을 막기 위해서 트랩을 단 회전식 증발기에서 마를때까지 증발시켰다. 그리고 나서 흡착시킨 실리카겔을 크로마토그래피하기 위해 관에 넣었다. 얇은 막 크로마토그래피(＂TLC＂)는 미리 코팅된 실리카 60 F₂₅₄(Merck Art 5719)막으로 하였다. 추출물들은 황산나트륨이나 황산마그네슘으로 말렸다. 녹는점은 Mel-Temp 장치로 결정하고 보정하였다.

사용한 모든 아닐린 출발 물질은 다음 다섯 가지 예외를 제외하고는 상업적으로 얻을 수 있었다.

(i) 4-아미노디페닐술폰은 W.R.Waldron과 E.E.Reid가 보고한 것과 같이 4-니트로디페닐술폰으로부터 만들 수 있었다(Journal of the American Chemical Society, 45, 2399(1923)).

(ii) 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)아닐린은 L.Friedman과 H.Shechter의 방법으로 만들었다. (J.Org.Chem.26, 2522, (1961)) : 5-아미노-2-브로모트리플루오르화톨루엔(12.00g, 50mmol), 시안화구리(5.37g, 60mmol)과 DMF(7.5ml)의 혼합물을 두시간동안 환류시켰다. 이것을 30% W/V 시안산 나트륨 수용액(150ml)에 붓고 에테르(75ml)로 추출하였다. 에테르층을 10% 시안산 나트륨 수용액(100ml)과 증류수(100ml), 그리고 식염수(brine)(100ml)로 차례로 씻고 황산 나트륨으로 말린 다음 마를 때까지 용매를 증발시켜 조생성물(curde product)(8,000g)을 얻었다.

이것을 20% 에테르와 80% 디클로로메탄의 혼합 용리액으로 실리카겔(700g)을 사용하여 속성 크로마토그래피하여 분리하였더니 계속 사용하기 적당한 엷은 황갈색 고체(7.03g, 76%)의 순수한 생성물을 얻었다.

에탄올과 증류수로 재결정하여 황색이 도는 흰색이 침상 결정을 얻었다. 녹는점 142-143℃ NMR 스팩트럼은 구조와 일치,

원소 분석(C₈H₅F₃N₂), C,H,N,F.

(iii) 4-아미노-2-트리플루오로메틸 디페닐술폰

벤젠술폰산 나트륨(18.06g, 0.11mol), 에틸렌글리콜(75ml)과 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올(120ml)의 혼합물의 플라스크 위에 젓게를 장치하여 125℃로 가열하였다. 2-플루오로-5-니트로트리플루오르화톨루엔(20.91g, 0.1mol)을 가하고 혼합물을 3.5시간동안 135℃로 가열하였다. 용액을 식히고 나중에 고체화될 기름을 분리시키기 위하여 증류수(20ml)를 가하였다. 반죽같은 고체를 여과하고 더운물(75ml)로 씻고 부분적으로 말리고 숯 처리를 하고 에탄올과 물로 재결정하고 황갈색 고체를 얻었다. (7.85g, 23.7%) 소량을 취하여 속성 크로마토그래피(70% 디클로로메탄과 30% 페트롤의 혼합 용리액을 써서)하여 크림색 고체의 4-니트로-2-트리플루오로메틸디페닐술폰의 분석 시료를 얻었다. 녹는점 167-168℃, NMR 스펙트럼은 구조와 일치.

원소 분석(C₁₃H₈F₃NO₄S) C,H,N,F,S.

4-니트로-2-트리플루오로메틸디페닐술폰(7.00g, 21mmol)을 에탄올(33 ml)에 녹인 SnC_l2-2H₂O(28.43g, 126mmol)의 따뜻한 용액에 4분동안 가하였다.

54℃에서 8분동안 가열하고 나서 진한 염산(33ml)을 가하였다. 에탄올은 20분간 끓여서 증발시키고 잔여물은 얼음으로 냉각시키고 2.5N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH 14로 맞추어 생성물을 침전시키고 여과하여 증류수로 씻어서 말렸다.(5.62g, 89%) 속성 크로마토그래피(CH₃CN : CH₂Cl₂=3 : 97의 용리액으로)하여 분리하면 흰색 고체의 분석 시료를 얻는다.

녹는점 186-188℃, NMR 스팩트럼은 구조와 일치.

원소분석(C₁₃H₁₀F₃NO₂S) C,H,N,F,S.

(iv) 4-아미노-2-(트리플루오로메칠)벤젠술폰아미드

2ℓ 비이커에 진한 염산(120ml)과 증류수(120ml)의 혼합물을 가하고 기계 젓게로 저어 주면서 거의 끓는 상태에서 2-아미노-5-니트로트리플루오로톨루엔을 가하였다. 빙초산(200ml)을 가하니 맑은 노란색 용액이 되었고 이를 -10℃로 냉각시켰다. ; 노란 염화수소염이 침전되었다.

증류수(200ml)에 아질산나트륨(29.67g, 0.43mol)을 녹인 용액을 -5℃ 이하로 온도를 유지하면서 15분동안 가하였다. 이 혼합물을 15분동안 -5 -10℃에서 저어 주었다.

그동안에 4ℓ 비이커에 담긴 빙초산(400ml)을 45분간 SO₂기체로 포화시키고 나서 염화제일구리(9.90g, 0.1mol)를 가하였다.

대부분의 고체가 녹아서 청록색의 얇은 현탁액이 될때까지 30분동안 SO₂기체를 계속 통과시켰다. 그리고나서 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 디아조늄 준비용액을 구리 준비 용액에 11분동안 가하였다. 이때 질소기체의 급격한 발생에 주의한다.

이리하여 만든 녹색 혼합물을 실온에 도달할 때까지 1.5시간 저어 준다. 부순 얼음(1kg)을 가하니 양털모양의 노란 고체 생성물인 염화 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰산을 얻었다.

여과하고 증류수로 잘 씻고 감압하에서 말렸다. (51.36g) 접종(seeding)하여 시클로헥산(400ml)으로 주의하여 재결정하면 순수한 입방 결정을 얻는다. (38.26g, 33%) 녹는점 81-83℃, NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 구조와 일치,

원소분석(C₇H₃ClF₃NO₄S) C,H,N,Cl.

에탄올에 녹인 염화 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰산(11.58g, 40mmol)에 진한 암모니아수(13.5ml,200mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치하고 증류수를(600ml)가하여 반응을 마무리한다.

1N 염산을 가하여 pH4로 산성화시키면 침전을 얻는데 이를 4℃에서 하룻밤 놓아 둔다.

생성물 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 여과하고 씻은 다음 말리면 엷은 노란색 침상결정을 얻는다.(7.54g, 69.8%) 녹는점 163-164℃ NMR 스펙트럼(Me₂SO-d₆)은 구조와 일치.

원소분석(C₇H₅N₂F₃O₄S) C,H,N,F,S.

4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(6.89g, 25.5mmol)를 4분동안 에탄올(35ml)에 녹인 SnCl₂-2H₂O(28.77g,127.5mmol)의 따뜻한 용액에 가한다.

혼합물을 10분동안 55℃로 가열하고 진한 염산(35ml)을 가한다. 에탄올은 20분동안 가열하여 증발시킨다.

혼합물을 냉각시키고 2.5N NaOH 수용액을 가하여 pH6.5로 맞추고 나서 EtoAc(3×250ml)로 추출한다. 합친 추출물을 식염수로 씻고 말린 다음 용매를 증발시키면 생성물 염화 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰산을 얻는다.(5.44g, 89%) 분석시료는 증류수로 재결정하여 베이지색 판상 결정을 얻었다. 녹는점 186-187℃ NMR(Me₂SO-d₆)스펙트럼은 구조와 일치했다.

원소분석(C₇H₇F₃N₂O₂S) C,H,N,S.

(V) 메틸 N-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸 벤젠술포닐)글리신

0-5℃ 사이의 온도를 유지하면서 에탄올(30ml)과 Et₃N(25.1ml, 180mmol)의 혼합물에 녹아 있는 메틸글리신염화수소염(11.30g, 90mmol)으로부터 형성된 잔여물에 에탄올(175ml)에 녹인 염화 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰산 (13.03g, 45mmol)을 3분동안 가한다.

혼합물을 20℃에서 50분동안 저어주고 나서 생성물 메틸 N-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸술포닐)글리신을 침전시키기 위해 증류수(1600ml)에 붓는다. 1N 염산으로 pH를 1.5로 맞추고 흰색 침상 결정을 여과하여 증류수로 씻고 말린다.(9.28g, 60%) 녹는점 139.5-140℃ NMR 스펙트럼(Me₂SO-d₆)은 구조와 일치했다.

원소분석(C₁₀H₉F₃N₂O₆S) C,H,N,F,S.

메틸 N-(4-니트로-2-트리플루오로메틸) 벤젠술포닐글리신(7.87g, 23mmol)을 메탄올(35ml)에 녹인 SnCl₂-2H₂O (25.95g, 115mmol)의 따뜻한 용액에 4분동안 가하였다. 혼합물을 55℃에서 10분동안 가열하고 나서 진한 염산(35ml)을 가한다. 에탄올은 20분동안 끓여서 증발시킨다.

혼합물을 냉각시키고 2.5N 수산화 나트륨 수용액을 가한다. 조심스럽게 pH 6.0으로 염기성화 시킨다. 혼합물을 EtoAc(3×250ml)로 추출한다. 합친 추출물을 식염수로 씻고, 말린 다음 용매를 제거시키면 생성물을 얻는다.

생성물 메칠 N-(4-아미노-2-(트리플루오로메칠)벤젠술포본글리신은 흰색 고체(3.46g, 48%)로 얻어진다. 분석 시료를 증류수로 재결정하면 베이지색 결정을 얻는다. 녹는점 133-134℃ NMR 스팩트럼은 구조와 일치했다.

원소분석(C₁₀H₁₁F₃N₂O₄S) C,H,N,F,S.

뒤의 도표 1에 기입된 프로마르길아닐린 중간체는 다음과 같은 일반적인 방법으로 합성하였다. : 출발 물질인 아닐린과 브롬화 프로파르길은 탄산 칼륨과 함께 도표 1에 나타난 용매에서 반응시켰다. 양과 반응조건 또는 도표Ⅰ에 나타나 있다. TLC 분석에서 원하는 2차 아민을 가장 많이 형성했을 때 반응을 멈춘다; 각각의 디프로파르길아닐린은 약간의 반응하지 않은 출발 물질 아닐린과 함께 부산물로서 대표적으로 존재한다.

4-(디메칠아미노)시남알데히드는 이러한 아민들을 구분할 때에 분무시약(spray reagent)으로서 유용하다. 반응 혼합물을 물에 붓고 유기물은 에테르로 추출했다. 씻고 말린 추출물의 용매를 감압하에서 제거하면 조생성물을 얻는다.

이것을 도표 1에 나타낸 용리액으로 속성 크로마토그래피(조생성물의 50-100배 무게의 실리카겔을 사용하여)하여 분리하였다.

각 경우에서 얻은 순수한 프로파르길아민으로부터 주장한 원소들에 대해서 일치된 NMR 스펙트럼과 원소 미량 분석을 얻었다. 도표 1에 나타나지 않은 여러 프로파르길아닐린의 합성 방법은 아래에 나타나 있다.

(i) N-(2-프로핀일)-3-(히드록시메틸)아닐린

3-아미노벤질알코올(3.42g, 24.76mmol), 토실산프로파르길(L.Brandsma와 H.D.Verkruijsse, ＂Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes＂, Elsevier, Amsterdam, 1981, p223)(5.21g, 24.76mmol), 탄산 칼륨(3.42g, 24.76mmol)과 DMF(75ml)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 저어 주었다.

반응혼합물의 에테르(250ml)층을 수용액층(250ml)으로부터 분리시키고 유기층을 증류수(2×250ml)로 씻고 0.5N 염산 수용액(200ml)으로 추출한다.

산성 추출물을 5N NaOH 수용액을 가하여 염기성화시키고 에테르로 (2×200ml) 추출한다. 합친 에테르층을 황산나트륨으로 말리고 증발시키면 불순한 고체(impure) 생성물(1.11g, 28%)을 얻는다. 앞에서 준비한 시료(0.59g)와 합친 것을 속성 크로마토그래피(MeOH과 CHCl₃을 5:95 비율로 섞은 혼합 용매로)하여 분리하면 순수한 고체생성물(1.27g)을 얻는다. 녹는점 77-79℃ NMR 스펙트럼은 구조와 일치

원소분석(C₁₀H₁₁NO)C,H,N.

(ii) N-(2-프로핀일)3-(1-히드록시에틸)아닐린

위의 반응은 3-(1-히드록시에틸) 아닐린(4.00g, 29.15mmol) 토실산 프로파르길(6.13g, 29.15mmol), K₂CO₃(4.03g, 29.15mmol)과 DMF(75ml)로 반복하였다. 에테르 추출물로부터 바로 얻은 생성물은 순수해서 크로마토그래피는 불필요했다.

진한 기름으로 얻었으며 0℃에 보관했을 때 결정화되었다.(1.83g, 36%), NMR 스펙트럼은 구조와 일치했다.

원소분석(C₁₁H₁₃NO), C,H,N.

(iii) N-(2-프로핀일)-4-클로로아닐린

DMF(100ml)에 녹인 4-클로로트리플루오로아세트아닐리드(Bourne, E.J. ; Henry, S.H. ; Tatlow, C.E.M ; Tatlow, J.C. ; J.Chem.Soc.1952, 4014)(111.79g, 0.50mol)를 30분동안 10-15℃에서 DMF(200ml)에 녹지 않은 채 존재하는 수소화나트륨(NaH)(15.00g, 0.625mol)에 가한다. 이 혼합물을 10℃에서 45분동안 저어 준다.

그리고나서 브롬화 프로파르길(74.36g, 0.50mol)을 8℃에서 10분 동안 가한다. 혼합물을 실온이 될 때까지 2시간 동안 저어주고 나서 19.5시간 동안 하룻밤 방치한다.

혼합물을 에테르(2ℓ)와 물(2ℓ)층으로 분리한다. 에테르층은 증류수(3×2ℓ)로 씻어주고 증발시키면 갈색 기름(139.7g)을 얻는다. 이 기름을 CH₃OH(750ml)에 녹인 KOH(84.16g, 1.5mol)용액을 가하고 나서 전체를 3시간 동안 환류시킨다. MeOH의 대부분(500ml)은 감압하에서 증발되고 잔여물을 에테르(1.5ℓ)과 물층(1.5ℓ)으로 분리한다. 에테르 추출물을 포화된 식염수(2×1ℓ)로 씻고 말리고(MgSO₄)감압하에서 용매를 제거한다.

얻은 기름(79.3g)을 감압 증류하면 먼저 약 20g의 액체가 나오고 다음 무색 기름(46.9g, 56.6%)의 생성물을 얻는다.

원소분석(C₉H₈ClN)C,H,N,Cl.

(iv) 4-니트로-N-(2-프로핀일) 아닐린

이 아닐린은 20배 양(0.2mol)으로 실행한 보고된 방법(A.F.Garito. C.J.Horner, P.S.Kalyanaraman과 K.N.Desai, Makromol, Chemie, 181, 1605, (1980))을 따랐으나 반응 마무리는 수정하여 1-플루오로-4-니트로벤젠으로 부터 합성하였다. : 반응 혼합물을 여과하고 고체는 DMSO(100ml)로 씻고 합친 여과물은 조생성물을 침전시키기 위해 찬 증류수에 붓는다. 이것을 분리하고(29.16g) 크실렌(약 270ml)으로 제결정하여 첫번째 화합물을 얻고(9.9g), 모액을 부분적으로 증발시키면 두번째로 화합물을 얻는다. (1.7g) 이것을 합쳐 따스한 크실렌에 넣고 냉각시켜서 모으면 계속 사용하기 적당한 생성물을 얻는다.(10.1g, 29%) 녹는점 139-144℃

(V) 4-(트리플루오로메틸술포닐)-4-프로파르길아닐린

트리플루오로메탄술폰산 무수물(50g, 177mmol)을 아르곤 기체하에서 0℃에서 플루오로벤젠(49.84ml, 531mmol)과 염화 알루미늄(29.37g, 220mmol)의 혼합물에 10분동안 저어주면서 주사기로 가하였다.

이 오렌지색 혼합물을 0℃에서 10분간 저어주고 나서 25℃에서 23시간 동안 저어 주었다. 혼합물을 물(1000ml)과 에테르(2×400ml)층으로 분리했다. 합친 에테르층을 증류수(2×500ml)와 식염수(800ml)로 차례로 씻고 말리면(Na₂SO₄) 오렌지색의 기름(17.5g)을 조생성물로 얻는다.

이것을 에테르/CCl₄(1.5/98.5) 용리액으로 실리카겔(1kg)을 사용하여 크로마토그래피하여 분리하였다. 용리하는 두번째 성분을 포함하는 부분을 앞의 것과 합쳐서 용매를 제거하면 기술적으로 분리할 수 있는 한도내에서 순수한 생성물을 얻는다. (3.69g, 9.1%)

이것은 NMR(CDCl₃) 스펙트럼의 적분값으로 볼 때 88% 순수했으며 델타 갑은 다음과 같다. : 7.37(이중이중선(dd), 2H, J_오르토=8.9 J_플루오린=8.1Hz, H²H⁶) 8.09(이중이중선, 2H, J_오르토=8.9Hz J_플루오린=4.9Hz H³H⁵).

유일한 불순물은 NMR 적분값에 의한 12%의 3-(트리플루오토메칠술포닐) 플루오로벤젠인데 NMR 델타값은 다음과 같다. 7.55(이중이중이중이중선(dddd), 1H, J_6.F=10.7 J_6.5=7.7, J_6.4=2.5 J_6.2=1.0Hz, H⁶), 7.70(이중이중이중선(ddd), 1H,J_5.4=J_5.6=7.7 J_5.F=5.0Hz, H⁵), 7.76이중이중이중선, 1H, J_4.5=7.7 J_4.6=2.5 J_4.2=2.2Hz, H⁴) 7.87(넓은 선, 1H, J_2.F=7.8Hz, H²)

DMSO(15ml)에 녹인 4-(트리플루오로메탄술포닐) 플루오로벤젠(분리한도 내의 순도 88%, 1.16g, 4.47mmol)과 프로파르길아민(0.51g, 9.26mmol) 용액에 K₂CO₃(0.80g, 5.79mmol)를 가하여 25℃에서 24시간동안 저어준다.

혼합물을 증류수(400ml)에 붓고 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 염기성화시키고 에테르(2×150ml)로 추출한다. 합친 유기층을 식염수(400ml)로 씻고 황산 나트륨으로 말리고 용매를 제거시키면 본래 순수한 호박색의 기름을 얻는데 천천히 결정화된다.(0.79g, 67%)

소량의 시료를 CH₂Cl₂를 용리액으로 하여 실리카겔로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 흰색 고체의 분석 시료를 얻는다. 녹는점 86-87℃ NMR(CDCl₃) 스펙트럼의 델타(δ)값 : 2.31(삼중선, 1H,J=2.4Hz, : : : CH), 4.04(이중선, 2H, J=2.4Hz, CH2-C : : :), 4.4-5.2(넓은선, 1H,NH), 6.77(이중선, 2H,J=8.9Hz, H²H⁶), 7.82(이중선, 2H, J=8.9Hz, H³H⁵), 원소분석(C₁₀H₈F₃NO₂S), C,H,N,F,S,(주의 : ＂C: : :＂는 탄소나 질소와 같은 인접한 원자에 삼중결합된 탄소를 나타낸다.)

(vi) 4-(페닐술포닐)-N-(2-프로핀일) 아닐린

탄산 칼슘(18.6g, 0.186mol)을 서스펜션시킨 Me₂SO(900ml)에 녹인 4-(페닐술포닐)플루오로벤젠(40.00g, 0.169mol)과 프로파르길아민(79.6g, 1.445mol), 8.55담량)을 자석 젓개로 저어 주면서 아르곤 기체하에서 32시간 동안 125℃로 가열한다. 혼합물을 식히고 셀리트로 여과한다. 여과물을 감압하에서 마를 때까지 증발시키고 남는 것을 물(2ℓ)과 CH₂Cl₂(2ℓ)층으로 분리시킨다.

유기층을 건조제로 말리고 감압하에서 용매를 증발시키면 조생성물(89.6g)을 얻는다.

이것을 실리카겔(3×1kg)을 사용하여 CH₃CN 용리액으로 3번 속성 크로마토그래피하였는데 처음 두단계에서 순수한 생성물을 분리하고 덜 순수한 물질을 포함하는 부분을 다시 크로마토그래피하여 분리하였다. 전체 수득률은 34.53g(75.3%)이었고 엷은 노란색 고체였다. NMR 스펙트럼은 다른 방법으로 합성한 생성물(도표 1)과 같았다. 발명한 화합물을 합성하는 과정의 예는 도표 2에 나타나 있다.

예를 들면 많은 퀴나졸린(quinazoline)들은 다음과 같은 일반적 방법을 사용하여 적절한 프로파르길아닐린과 6-브로모메틸-3,4-디히드로-2-메틸-4- 옥소퀴나졸린(유럽 특허출원번호 87302525.8, 1987년 9월 30일 발행)의 반응에 의해서 합성하였다. : 도표에 나타낸 용매를 사용한 프로파르길아닐린과 브로모메칠퀴나졸린의 용액을 탄산 칼슘을 가하여 저어 준다.

반응의 온도와 시간은 도표 2에 나타나 있다.

반응의 진행 정도는 TLC(SiO₂GF/EtoAc의 혼합 전개 용매가 대부분의 경우 유용하다)로 추적했고 엡스타인(Epstein) 분무시약(Epstein, J. ; Rosenthal, R.W. ; Ess R.J.Anal.Chem.1955, 27, 1435)은 브로모메칠퀴나졸린의 소모를 알아 보는데 사용하였다.

고체 : 물질을 제거하기 위해 혼합물을 셀리트를 통하여 감압하에서 여과하고 여과물을 얼음물(1ℓ)에 붓는다.

생성물을 침전시키고 대부분의 경우 왓트만(whatman)의 5번 여과지로 여과하고 증류수로 잘 씻고 흡입하여 말리고 나서 무게가 일정할때까지 P₂O₅존재하에서 감압하여 말린다. 세 화합물들에 있어서는 여과가 성공적이지 못하여서 생성물을 용매로 추출했다. 추출물을 증류수와 식염수로 씻고 말리고 나서 마를때까지 증발시키면 조생성물을 얻는다.

8개의 화합물은 재결정으로 정제했고 10개는 속성 크로마토그래피 그리고 2개는 재침전으로 정제했다.

일부 재결정에서 조생성물과 같은 무게의 MgSO₄를 사용하여 더운 용액을 말리기 위해서 사용했다(그리고 여과 단계에서 제거했다). ; 이 기법으로 하면 결정 형성이 더 잘된다.

도표 2에 있는 모든 화합물은 구조와 일치하는¹H나¹³C NMR 스펙트럼을 나타내었다.

N-((3.4-디히드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-4-클로로아닐린(도표 2의 두번째 화합물)을 다음과 같이 보기로서 나타내어 본다. : (용매 Me₂So-d₆)

델타(δ) : 2.33(단일선,3H,CH₃), 3.22(삼중선,1H,J=2.0Hz, : : :CH), 4.24(이중선,2H,J=2.0Hz, CH₂-C : : :), 4.66(단일선,2H,CH₂), 6.81(이중선,2H,J=9.1Hz,방향성), 7.21(이중선,2H,J=9.1Hz,방향성), 7.54(이중선,1H,J=8.3Hz,H⁸), 7.69(이중이중선,1H,J=8.3 1.7Hz,H⁷), 7.95(이중선,1H,J=1.7Hz,H⁵), 12.20(넓은 단일선,1H,NH).

같은 맥으로 보아 이 화합물의 질량 스펙트럼은 일련의 화합물들을 대표한다. :m/z 339와 337(M⁺); 173(M-C₉H₇CIN); 132(173-CH₃C: : :N).

위에서 나타낸 일반적 과정이 아닌 다른 방법들로 합성한 화합물들이 아래에 나타나 있다.

(i) N-((3.4-디히드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-4-트리플루오로 메탄술포닐아닐린(다음 도표 3과 4에 있는 화합물)

수소화 나트륨(60% 기름에 분산시킨 것, 0.71g, 1.77mmol)을, 불꽃으로 말린 플라스크에 넣고 아르곤 기체를 태운다. 저어 주면서 DMF(9ml)에 녹인 4-(트리플루오로메칠술포닐)-N-프로파르길아닐린(0.453g, 1.72mmol)을 격막을 통하여 주사기로 1분동안 가하였다. 주홍색 용액으로 변했다. 30분간 더 저어준다. DMF(10ml)에 녹인 6-브로모메칠-3.4-디히드로-2-메틸-4-옥소-3-((피발로일)옥시)메틸퀴나졸린(유럽 특허출원번호 87302525.8, 1987년 9월 30일 발행)을 가하고 25℃에서 22.5시간 동안 저어준다. 혼합물을 포화된 NaHCO₃수용액(100ml)에 붓고 CH₂Cl₂(4×100ml)로 추출했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 말리고 진공펌프로 마를 때까지 증발시킨다.

갈색 물질을 MeOH(20ml)로 녹이고 1N LiOH(2ml,2mmol)용액을 가한 다음 37분 동안 저어준다.

1N 염산으로 pH 3으로 산성화시키고 증류수(100ml)에 부은 다음 CH₂Cl₂(4×50ml)로 추출한다. 합쳐서 말린 추출물의 용매를 제거하면 조생성물(0.350g)을 얻는다. 이것을 1,2-디클로로에탄에 녹여 실리카겔(60g)관에 붓고 CH₃CN/CCl₄의 비가 40/60인 용리액으로 용리한다. 얻고자 하는 부분을 증발시키면 흰고체 (0.127g,34%)의 순수한 생성물을 얻는다.

녹는점 250-251.5℃, NMR(Me₂SO-d₆)델타(δ)값 : 2.33(단일선,3H,CH₃), 3.34(삼중선,1H,J=2.2Hz: : :CH), 4.50(이중선,2H,J=2.2Hz,CH₂-C: : :), 4.93(단일선,2H,CH₂), 7.07(이중선,2H,J=9.2Hz,방향성), 7.56(이중선,1H,J=8.4Hz,H⁸), 7.68(이중이중선,1H,J=8.4 2.0Hz,H⁷), 7.83(이중선,2H,J=9.2Hz,방향성), 7.96(이중선,1H,K=2.0Hz,H⁵), 12.22(넓은 단일선,1H,NH).

원소분석(C₂₀H₁₆F₃N₃O₃S)C,H,N,F.

(ii) N-((3.4-디히드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)-4-페닐술포닐-N-(2-프로핀일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(다음 도표 3 4에 있는 화합물 B)

위의 과정은 다음 양의 반응물과 DMF(20ml)에 녹인 4(페닐술포닐)-N-(2-프로핀일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.79g,3.74mmol)으로부터 출발하여 반복된다. : 60% 수소화 나트륨(0.15g,3.70mmol), DMF(20ml)용매의 브로모메틸퀴나졸린 (1.36g,370mmol), 탄산수소나트륨 수용액(400ml), MeOH(90ml)/1N LiOH(9ml,9mmol).

조생성물을 호박색의 기름으로 얻기 위하여 CH₂Cl₂(11×100ml)로 계속해서 추출해야 한다. 이것을 속성크로마토그래피(CH₃CN : CCl₄=50 : 50의 혼합 용매로)하면 순수한, 황색이 또는 흰색 고체의 생성물(0.207g,10.9%)을 얻는다. 녹는점 235.5-237℃, NMR 스펙트럼은 구조와 일치.

원소분석(C₂₆H₂₀F₃N₃O₃S)C,H,N,F,S.

(iii) N-((3.4-디히드로-4-옥소-2-페닐-6-퀴나졸리닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-4-클로로아닐린(다음 도표 3의 화합물 C)

불꽃으로 말린 플라스크에 자석 젓개막대로 장치하고 아르곤 기체 하에서 6-브로모메칠-3,4-디히드로-4-옥소-2-페닐퀴나졸린(유럽 특허출원번호 87302525. 8,1987년 9월 30일 발행)(0.09g,0.95mmol), 4-클로로-N-프로파르길아닐린 (0.158g,0.95mmol), 요오드화 나트륨(0.143g,0.95mmol), 탄산칼륨(0.263g,1.90 mmol)과 DMA(10ml)를 넣는다.

반응 혼합물을 천천히 90℃까지 가열하고 3시간 동안 유지한다. 그리고나서 혼합물을 실온까지 식히고 천천히 증류수(150ml)에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고 찬 증류수(25ml)로 씻고 나서 에틸에테르(50ml)로 씻는다.

고체를 감압하에서 하룻밤동안 P₂O₅로 말리고 속성 크로마토그래피 (CH₃CN : CH₂Cl₂=3 : 97의 혼합용매로)하여 분리한다. 분리한 용액을 증발시키면 순수한 흰색 분말의 생성물을 얻는다(0.161g,43%). 녹는점 247-252℃, R_f=0.15(실리카겔; CH₃CN : CH₂Cl₂=2 : 98의 전개 용매)¹H NMR(Me₂SO-d₆)의 델타(δ)값 : 3.23(삼중선,1H,J=2.2, : : :CH), 4.26(이중선,2H,J=2.2Hz,CH₂-C: : :), 4.70(단일선, 2H,N-CH₂ph), 6.84(이중선,2H,J=9.1Hz,방향성), 7.21(이중선,2H,J=9.1Hz,방향성), 7.56(다중선,5H,방향선), 7.74(이중선,1H,J=7.9Hz,H⁸), 8.04(이중선,1H,J= 1.6Hz,H⁵), 8.17(이중이중선,1H,J=7.9 1.6Hz,H⁷), 12.54(넓은 단일선,1H,NH).

원소분석(C₂₄H₁₈ClN₃O)C,H,N,Cl.

(iv) N-((3.4-다이드로-2-메틸-4-티오-6-퀴나졸리닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-3-트르플루오로메틸아닐린(다음 도표 3에 있는 화합물 D).

리비히 냉각기와 자석 젓개 막대를 장치한, 불꽃으로 말린 2구 플라스크에 N-((3.4-디히드로-3-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸-L-(2-프로핀일)-3-트리플루오토메틸아닐린(0.371g,1.0mmol), CH₃CN(4ml), Et₃N(0.56ml,4.0mmol)과 P₂S₅(0.445g,2.0mmol)을 아르곤 기체하에서 넣는다. 화합물을 P₂S₅가 대부분 녹는 온도인 50℃까지 가열하였다. 가열은 하룻밤 계속한다. 혼합물을 식히고 증류수(100ml)에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고 찬 증류수 헹군다. 고체를 감압하에서 P₂O₅로 말리고 속성관 크로마토그래피(CH₃CN : CH₂Cl₂=2 : 98의 혼합 용리액으로)하여 분리한다.

분리한 용액을 증발시키면 엷은 노란색 고체를 얻는다(0.368g,95%), 녹는점 232-234℃, R_f=0.34(실리카겔; CH₃CN : CH₂Cl₂=5.95)¹H NMR(Me₂SO-d₆)의 델타(δ)값은 다음과 같다. :2.44(단일선,3H,CH₃), 3.24(삼중선,1H,HJ=2.1Hz,: : :CH), 4.33(이중선,2H,J=2.1Hz,CH₂-C: : :), 4.79(단일선,2H,N-CH₂-ph), 7.00-7.01(다중선,3H,방향성), 7.39(삼중선,1H,J=8.25Hz,방향성), 7.61(이중선,1H,J= 8.4Hz,H⁸), 7.76(이중이중선,1H,J=8.4 2.0Hz,H⁷), 8.48(이중선,1H,J=2.0Hz, H⁵), 13.68(넓은 단일선,1H,NH).

원소 분석(C₂₀H₁₆F₃N₃S)C,H,N,S.

다음은 R_L이 벤조푸란 고리계인, 발명한 화합물을 합성하는 과정이다.

2-히드록시-3-메틸벤조니트릴

벤젠(150ml)에 녹인 3-메틸살리실산(5.0g,32.9mmol)용액을 빨리 저어 주면서 실온에서 5분 동안 주사기로 염화 옥살산(3.15ml,36mmol)을 가한후 50마이크로리터(μ1)의 DMF를 가한다. 2시간 후 무수 암모니아를 30분 동안 반응 혼합물에 통과 시킨후 전체를 증류수(300ml)에 붓고 6N 염산으로 pH 7로 맞춘다. 수용액을 CH₂Cl₂(3×150ml)으로 추출하고 합친 유기층을 황산 나트륨으로 말린다. 용매를 감압하에서 제거하면 5.0(100%)의 노란 고체인 불순한 2-히드록시-3-메틸벤조아미드를 얻는다.

이 물질을 다음 반응에 직접 사용했다.

0℃의 THF(40ml)에 피리딘(4.5ml,55mmol)을 가한 이 물질(2.0g, 13.2mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(4.5ml, 31.7mmol)을 10분동안 가한다. 다 가한 후 혼합물의 온도를 3시간동안 실온까지 높이고 나서 포화된 탄산수소나트륨(100ml) 수용액을 붓는다. 수용액층을 CH₂Cl₂(3×150ml)로 추출하고 합친 유기층을 황산나트륨으로 말린다. 용매를 감압하에서 제거하고 EtoAc : 페트롤=20 : 80의 혼합 용매로 실리카겔(200g)을 이용하여 속성 크로마토그래피하여 분리한다. 이런 방법으로 니트릴(1.47g,84%)을 흰고체로 얻었다. 이런 방법으로 니트릴(1.47g,84%)을 흰 고체로 얻었다. 녹는점 85-87℃인데 문헌치(영국특허 1,090,155)와 일치한다.

2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-메칠벤조니트릴

실온에서 아세톤(2ml)에 녹인 2-히드록시-3-메칠벤조니트릴(50mg, 0.37mmol)의 용액을 빨리 저어 주면서 즉시 탄소칼륨(104mg,0.75mmol)을 가하고 나서 브로모아세트산 에틸(46μl,0.41mmol)을 4분동안 가한다.

이 혼합물을 1시간동안 72℃로 가열하고 나서 증류수(20ml)에 붓고 6N 염산으로 pH 2로 맞춘다. 수용액층을 CH₂Cl₂(3×50ml)로 추출하고 황산 나트륨을 말린다.

용매를 감압하에서 제거하고 EtoAc : 페트롤=18 : 82의 혼합 용리액으로 실리카겔(10g)을 이용하여 속성 크로마토그래피하여 분리하면 원하는 무색 기름의 생성물 (86mg,100%)을 얻는다.

NHR(CDCl₃)스펙트럼의 델타(δ)값 : 1.29(삼중선,3H,J=7.1Hz,CH₃), 2.34(단일선,3H,CH₃), 4.25(사중선,2H,J=7.1Hz,O-CH₂), 4.77(단일선,2H,O-CH₂), 7.07(삼중선,1H,J=7.7Hz), 7.40(넓은 이중선,2H,J=7.7Hz).

IR(순물질)(neat)cm^-1: 2985(강함), 2938(보통), 2230(보통,C: : :N), 1750(강함, C=O), 1585(약함), 1460(강함), 1380(보통)

원소분석(C₁₂H₁₃NO₃)C,H,N.

3-아미노-7-메칠벤조푸란-2-카르복실산에틸

DMF(30ml)에 녹인 2-(에톡시카르보닐)메톡시-3-메틸벤조니트릴(1.9g, 8.67mmol)의 용액을 실온에서 빨리 저어주면서 즉시 탄산칼륨(1.92g,13.9mmol)을 가한다. 혼합물을 30분동안 150℃로 가열하고 나서 증류수 (150ml)에 붓는다. 이 혼합물을 6N 염산으로 pH 2로 산성화시키고 에테르(2×150ml)로 추출한다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 말린다. 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔(200g)로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 원하는 황색을 띤 흰고체 생성물(1.84g,97%)을 얻는다. 녹는점 118-119.5℃

NMR(CDCl₃)스펙트럼의 델타(δ)값 : 1.44(삼중선,3H,J=7.1Hz,CH₃), 2.52(단일선,3H,CH₃), 4.43(사중선,2H,J=7.1Hz,O=CH₂), 7.14(삼중선,1H,J=7.6Hz), 7.24(이중선,1H,J=7.6Hz), 7.37(이중선,1H,J=7.6Hz).

IR(KBr)cm^-1: 3459(보통), 3320(보통), 1665(강함,C=O), 1625(강함), 1575(보통), 1440(보통), 1295(보통).

원소분석(C₁₂H₁₃NO₃)C,H,N.

3-포르밀아미노-7-메틸벤조푸란-2-카르복실산에틸

실온에서 CH₂Cl₂(50ml)에 녹인 3-아미노-7-메틸벤조푸란-2-카르복실산 에틸(1.72g,7.85mmol)의 용액을 빨리 저어주면서 98%의 포름산(0.6ml,15.7mmol)을 가하고 나서 디시클로헥실카르보디이미드(2.1g,10.2mmol)를 고체상태로 가한다. 2시간 후에 혼합물을 반포화된 탄산수소나트륨 수용액(200ml)에 붓고 혼합물을 EtoAc(3×200ml)로 추출한다. 합치 유기층을 황산 나트륨으로 말린다. 용매를 감압하에서 제거하고 EtoAc : 페트롤=2 : 98의 혼합용리액으로 실리카겔(150g)을 써서 속성 크로마토그래피한다.

원하는 흰고체의 포름아미드(1.94g,99%)을 얻는다.

녹는점 162-164℃, NMR(CDCl₃)스펙트럼의 델타(δ)값 : 1.48(삼중선,3H,J= 7.2Hz,CH₃), 2.55와 2.58(단일선,3H-CH₃), 4.50(사중선,2H,J=7.2Hz,O-CH₂), 7.25(다중선,2H), 7.53과 8.26(이중선,1H,J=8Hz), 8.48(단일선,0.5H,O=C-H), 9.06(다중선,0.5H,NH), 9.23(이중선,0.5H,J=11.5Hz,O=C-H), 9.42(다중선, 0.5H,NH).

IR(KBr)cm^-1: 3275(강함), 2995(약함), 2905(약함), 1710(강함), 1660(강함), 1620(강함), 1500(약함), 1380(보통), 1345(약함), 1295(강함), 1210(보통).

원소분석(C₁₃H₁₃NO₄)C,H,N.

3-포르밀아미노-7-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실산 에틸

CCl₄(25ml)에 녹인 3-프로모밀아미노-7-메틸벤조푸란-2-카르복실산 에틸(0.50g,2.02mmol)의 용액을 실온에서 빨리 저어 주면서 N-브로모숙신이미드 (395mg,2.22mmol)을 즉시 가하였다. 이 혼합물을 환류시키고 10분동안 500W 백열등으로 쬐어 주고 나서 증류수(100ml)에 붓는다. 혼합물을 CH₂Cl₂(3×100ml)로 추출하고 합친 유기층을 황산 나트륨으로 말린다.

용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔(50g)을 써서 EtoAc : CH₂Cl₂를 2 : 98의 혼합 용리액으로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 원하는 브롬화합물을 흰 고체로 얻는다(448mg,68%)

녹는점 202-204℃.

NMR(CDCl₃) 스펙트럼의 델타(δ)값 : 1.46(삼중선,3H,J=7.1Hz,CH₃), 4.48(사중선,2H,J=7.1Hz,O-CH₂), 4.79(단일선,2H,CH₂Br), 7.27(다중선,1H), 7.55(다중선,1H), 8.42(이중선,1H,J=7.5Hz), 8.46(단일선,0.5H,O=C-H), 9.02(다중선, 0.5H,NH), 9.20(이중선,0.5H,J=12Hz,O=C-H), 9.43(다중선,0.5H,NH).

IR(KBr)cm^-1: 3280(보통), 2995(약함), 2890(약함), 1705(강함), 1670(강함), 1615(강함), 1500(약함), 1380(약함), 1345(약함), 1295(강함), 1215(보통).

원소분석(C₁₃H₁₂BrNO)C,H,N,Br.

N-((2-카르복시에틸-3-포르밀아미노-7-벤조푸나닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-4-니트로 아닐린

DMF(9ml)에 녹인 3-포르밀아미노-7-(브로모메칠)벤조푸란-2-카르복실산 에틸(366mg,1.12mmol)의 용액을 실온에서 빨리 저어 주면서 4-니트로-N-프로파르길아닐린(217mg,1.23mmol)과 탄산칼슘(235mg,2.35mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간동안 130℃에서 가열하고 나서 증류수(50ml)에 붓는다. 혼합물을 CH₂Cl₂(3×100ml)로 추출하고 합친 유기층을 황산 나트륨을 말린다. 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔(50g)을 써서 EtoAc와 CH₂Cl₂를 3 : 97의 비로 섞은 용리액으로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 노란 고체 생성물을 얻는다(238mg,50%)

녹는점 203-106℃

NMR(CDCl₃)스펙트럼의 델타(δ)값 : 1.44(삼중선,3H,J=7.1Hz,CH₃), 2.32(다중선,1H,: : :CH), 4.26(다중선,2H,CH₂-C: : :), 4.46(사중선,2H,J=7.1Hz,O-CH₂), 5.00과 5.04(단일선,1H,ArCH₂-N), 6.86(이중선,2H,J=9.4Hz), 7.3(다중선, 2H), 8.12(이중선,2H,J=9.4Hz), 8.41(이중선,1H,J=8Hz), 8.47(단일선,0.8H, O=C-H), 9.02(다중선,0.2H,NH), 9.21(이중선,0.2H,J=11Hz,O=C-H), 9.39(넓은 단일선,0.8H,NH).

IR(KBr)cm^-1: 3295(보통), 2995(약함), 2915(약함), 1700(강함), 1590(강함), 1480(보통), 1320(강함).

N-((3-포르밀아미노-7-벤조푸라닐)메틸)-N-(2-프로핀일)-4-니트로아닐린(도표 3의 화합물 E)

DMSO(4ml)에 녹인 N-((2-카르복시에틸-3-포르밀아미노-7-벤조무라닐)메틸)-N-(2-프로핀일-4-니트로아닐린(228mg,0.54mmol)의 용액을 실온에서 빨리 저어 주면서 LiCl(27mg, 0.65mmol)과 증류수(20μl,1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 170℃로 가열하고 나서 반포화된 탄산수소나트륨 수용액(50ml)에 부었다.

EtoAc(3×60ml)로 추출하고 합친 유기층을 증류수(30ml)로 헹구고 황산 나트륨으로 말렸다.

용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔(Merck,Art 7734)(20g)을 써서 EtoAc와 CH₂Cl₂를 8 : 92의 비로 섞은 용리액으로 크로마토그래피하여 분리하면 원하는 노란 고체 생성물을 얻는다(90mg,48%).

녹는점 188-190℃ NMR(CDCl₃) 스펙트럼의 델타(δ)값 : 2.32(다중선,1, : : :CH), 4.26(이중선,2H,J=2.4Hz,CH₂-C: : :), 4.99(단일선,2H,ArCH₂N), 6.82(이중선,2H,J=9.6Hz), 7.2(다중선,2H), 7.45(이중선,1H,J=6.4Hz), 7.59(단일선,0.5H, NH), 8.11(이중선,2H,J=9.6Hz), 8.41(단일선,0.5H,O=C-H), 8.52(단일선,0.5H, O=C-H).

IR(KBr)cm^-1: 3300(보통), 1680(보통), 1595(강함), 1310(강함).

고분해 질량 분석기의 C₁₉N₁₅N₃O₄에 대한 스펙트럼.

계산치 349.1062 : 실험치 349.1069.

다음 도표 1은 새로운 화합물을 합성하기 위해 사용할 적당한 출발물질을 합성하는 것을 나타낸다.

[표 1]

a X% EP=페트롤과 혼합한 X% 에테르 b참고문헌: J.V.Braun과 L.Tauber, Justus Liebig's Ann. Chem.458, 102(1927).

c CCl₄로 재결정 했을때 흰색의 얇은 조각 형태로 얻었음. 녹는점 65-66℃

d EtoH로 재결정 했을때 엷은 노란색이 현미 침상 결정으로 얻었음. 녹는점 127-128℃

e 헥산, CH₂Cl₂:헥산=1:99, 2:98 마지막에는 4:96의 용리액으로 연속적으로 용리함.

f 이상한 부산물이 마지막에 용리되어 노란 기름으로 얻음(2.56g, 33%) NMR과 미량 분석(C.H.N) 결과 N',N'-디메틸-N³-C₄-니트로-3-((트리플루오로메틸)페틸) 포름아미딘으로 확인되었다.

g EtoH/H₂O로 재결정하면 노란 오렌지색의 침상 결정으로 얻는다. 녹는점 133-134℃

h 조생성물을 CH₃CN/에테르 혼합 용매에 녹여 실리카겔(Merck Art 7734, 40g)에 흡착시켜 크로마토그래피 관에 넣는다.

i 벤젠/헥산 재결정하여 노란 판상결정을 얻음. 녹는점 152.5-153.5℃

j 약간의(0.5ml) DMF를 함유한 이 혼합용매에 조생성물을 녹여 관에 넣는다.

k EtoH/H₂O의 혼합 용매로 재결정하면 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다. 녹는점 131-132℃

l 조생성물을 에테르/아세톤 혼합 용매에 녹여 실리카겔(Merck Art 7734, 24g)에 흡착시킨다.

m 벤젠/헥산으로 재결정하여 엶은 노란색 침상 결정을 얻음. 녹는점 97-98℃ 이 아민을 얻는 다른 과정은 위에 나타나 있다.

n 에테르 대신 CH₂Cl₂를 반응 마무리 단계에서 사용했다.

o 탄산칼륨 대신 탄산 칼슘을 사용하여 반응 마무리 전에 셀리트로 여과하였다.

p CH₃CN/CCl₄로 재결정하여 엶은 노란색 판상 결정을 얻었다. 녹는점 131.5-132℃

q 벤젠/헥산 혼합 용매로 재결정하여 황색이 도는 흰색 침상 결정을 얻었다. 녹는점 131-132℃

r 에테르 대신 EtoAo를 반응 마무리 단계에서 사용하였다.

s 벤젠/헥산으로 재결정하면 베이지색 판상 결정을 얻는다. 녹는점 125-126℃.

t 벤젠/헥산으로 재결정하면 베이지색 판상 결정을 얻는다. 녹는점 124-125℃

다음 도표 2는 발명한 분자식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체들의 합성 결과를 나타낸다.

[표 2]

a 1.87g을 아세톤 용매로 재결정하여 황색을 띤 흰색 현미 침상 결정을 얻는다.

b 6.01g을 1.2-디클로로에탄으로 두번 재결정하여 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다.

c 2.62g을 EtoAo로 두번 재결정하여 황색을 띤 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다.

d 2.82g을 EtoAo로 두번 재결정하여 황색을 띤 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다.

e 2.63g을 EtoAo로 두번 재결정하여 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다.

f 3.00g을 EtoAo로 두번 재결정하여 황색을 띤 흰색의 침상 결정을 얻는다.

g CaCO₃대신 K₂CO₃를 사용하였고 셀리트 여과는 생략했다.

h 더운 MeOH(150ml) 용매로 1.09g 얻음 : 여과하고 식힌 용액을 증류수(250ml)로 묽혀서 순수한 생성물을 베이지색 결정 고체로 침전시킨다.

i 더운 MeOH(100ml) 용매로 1.37g 얻음 : 여과하고 식힌 용액을 증류수(250ml)로 묽혀서 순수한 생성물을 베이지색 결정 고체로 침전시킨다.

j 2.03g을 CH₃CN : CH₂Cl₂=40 : 60의 혼합 용매로 속성 크로마토그래피하여 흰색 고체를 얻는다 : 시료를 약간의 DMF에 녹여 관에 넣는다.

k 최대치는 아님.

l 2.07g을 EtoAo 용매로 두 번 재결정하면 흰색 결정을 얻는다.

m CHCl₃로 추출하면 3.03g을 얻는데 CHCl₃에 녹여 실리카겔에 흡착시킨다. CH₃CN : CH₂Cl₂=40 : 60의 용리액으로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 흰색 고체를 얻는다.

n 2.78g을 CHCl₃에 녹에 실리카겔에 흡착시키고 CH₃(N와 MeoH : CH₃CN=15 : 85의 용리액을 차례로 사용하여 속성 크로마토그래피하면 노란 고체를 얻는다.

o 0.42g을 CH₂Cl₂: 헥산=90 : 10, CH₂Cl₂와 CH₂Cl₂: CH₃CN=98.5 : 1.5의 용리액을 차례로 사용하여 속성 크로마토그래피하여 분리하면 흰색의 얇은 조각 형태의 고체를 얻는다.

p EtoAo로 추출하면 0.65g을 얻는데 CH₃CN : CH₂Cl₂=40 : 60의 용리액으로 속성 크로마토그래피하여 분리하면 HPLC에 의해 84% 순수한 0.1g의 물질을 얻는다. 이것을 CH₃CN에 녹여 실리카겔에 흡착시키고 에테르 : EtoAo=30 : 70의 용리액을 사용하여 재 크로마토그래피하면 HPLC로 보아 98% 순수한 노란 고체를 얻는다.

q 이 화합물은 미량 분석에 실패했다.

C : 계산치 57.70 : 실험치 58.83, 58.62

H : 계산치 3.63 : 실험치 4.17, 4.18

N : 계산치 13.46 : 실험치 12.46, 12.54.

고분해 질량 분석기로 구조를 증명했다. : C₂₀H₁₅F₃N₄O₃에 대한 계산치 416.1096 : 실험치 416.1100.

r 3.81g을 취하여 1.2-디클로로에탄으로 두 번 재결정하면 황색이 도는 흰색의 현미 침상 결정을 얻는다.

s EtoAo로 추출하여 1.96g을 얻었는데 CH₃CN에 녹여 실리카겔에 흡착시킨다. CH₃CN으로 속성 크로마토그래피하면 흰색 고체를 얻는다. 분석 시료를 CH₃CN으로 재결정하였다.

t 3.83g을 1.2-디클로로에탄으로 실리카겔에 흡착시키고 MeOH과 벤젠을 10 : 90의 비율로 섞어 속성 크로마토그래피하면 2.19g의 물순한 룰질을 얻는다. 이를 MeOH과 CH₂Cl₂를 5 : 95의 비로 섞어 다시 크로마토그래피하면 0.56g을 얻는데 벤젠과 헥산의 손합 용매로 재결정하면 황색이도는 흰색 결정을 얻는다.

u 2.94g을 DMF에 녹여 실리카겔에 흡착시킨 다음 CH₃CN/CH₂Cl₂을 80 : 20의 혼합 용매로 속성 크로마토그래피하면 흰색 고체를 얻는다.

w 이 항목은 각 글리신 메틸에스테르를 만드는 방법을 나타낸다. R문자 아래에 나타나 있듯이 이 에스테르를 가수분해시켜 카르복실산 유도체로 만드는 방법은 각주 y에 나타나 있다.

x 0.40g을 DMF에 녹여 실리카겔에 흡착시킨 다음 CH₃CN/CCl₄80 : 20의 혼합 용매로 속성 크로마토그래피하면 흰색 고체를 얻는다.

y N-(N⁴(3.4-디히드로-2-메칠-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)-N⁴-(2-프로핀일)-2-(트리플루오로메칠)-술파닐릴)글리신.

글리신 메틸 에스테르(도표 2의 마지막 항목)(0.138g, 0.264mmol)를 THF와 H₂O 1 : 1 혼합물(8ml)에 서스펜션 시키고 1N LiOH(1.32ml, 1.32mmol)를 가한 용액을 20℃에서 3시간 방치한다. 용액을 여과하고 1N 염산으로 pH 2.0으로 맞추면 젤라틴 같은 흰색 침전이 생긴다. 이것을 원심 분리하고 다시 서스펜션(증류수 15ml)-원심 분리-찬찬히 붓는 세 과정으로 씻어준다. 생성물을 20℃ 감압하에서 P₂O₅말리면 비결정질의 흰색 고체(0.087g, 65%)를 얻는다. 녹는점 237℃에서 분해, NMR 스펙트럼 (Me₂SO-d₆)은 구조와 일치.

원소분석(C₂₂H₁₉F₃N₄O₅S) C.H.N.

5,10-메틸렌-테트라히드로폴산에 대한 억제상수 결정

티미딜산 생성효소의 억제상수 Ki는 다음과 같은 방법에 의해 결정된다. 모든 분석은 25℃에서 이루어졌으며, 티디딜산 생성효소(TS)의 부가로 분석은 시작된다. TS는 2차반응 동력학을 지시한다.

[Daron, H.H. and Aull, J.L(1978), J.Biol, Chem, 253, 940-945].

그리고 이 반응에 사용되는 dUMP(2_T'데옥시우리딘-5'-일인산) 농도는 포화수준에 가깝게 하여 분석물들을 의사(擬似) 단일기질로 한다. 모든 반응 혼합물들은 pH 7.8에서 50mM Tris(반응의 최종pH는 7.6임), 10mM DTT(디티오트레이톨), 25mM MgCl₂, 15mM H₂CO(포름 알데히드) 그리고 25microM dUMP를 포함한다. 인체 또는 레이수마니아(Leishmania) TS 분석할때는 100micrograms/ml BSA(소의 임파액 알부민)가 반응에 쓰인다. THF(테트라히드로폴산)의 범위는 5-150microM이다(8개의 농도 : 5,6,6,10,13,16,25,50과 150microM). 각각의 실험의 표준곡선은 억제제가 없는 상태이다. 그 다음 세 개의 곡선에 가능한 한 1/2배 내지 2배의 Ki를 갖게끔 최소 범위의 세 개의 다른 농도로 억제제를 가한다.

[Cleland, w.w(1963) BioChim, Biophys.Acta 67, 173-187]. 이 분석들은 분광 광도계로 340mm에서 이루어지거나 [Wahba, A.J. and Friedkin, M.(1961) J. Biol, chem 236, PC11-PC12](DHF(디히드로폴산)가 생성되고, mM 흡광계수로 6.4이다). 또는 dUMP의 5위치(0.5microCI dUMP가 포함된 삼중수소 방출에 대한 분석)로 부터 삼중수소가 방출[Lomax, M.I.S and Greenberg, G.R.(1967) J.Biol.Chem.242, 109-113]되면서 이루어졌다. 숯은 삼중수소가 방출된 반응혼합물에서 반응하지 않은 dUMP를 제거시키기 위해 사용되고, 그리고 결과적으로 생기는 물은 반응의 정도를 결정하는데 사용되었다. 따라서 억제상수는 억제제농도에 대한 겉보기 Km 또는 겉보기 Vmax의 역수를 도시화함으로써 얻었다. [Cleland, W.W.(1970) The Enzyme 2, 1-65]. 얻어진 결과는 도표 3으로 도표화 하였다.

[표 3]

도표 3과 4의 화합물 A,B,C,D와 E의 화합명은 앞서의 예에서 주어졌음.

[생체의 검출시험]

문제의 화합물의 존재시 세포 성장은 두 개의 세포선을 사용하여 평가된다. 즉, L1210 쥐의 백혈병선(ATCC CCL 219)와 CCRF-CEM인 T세포 원처의 사람 임파구 백혈병선(ATCC CCL 119)이다. 양선은 항생물질이 없는 5% 열로 비활성화된 테아소의 임파액을 포함한 RPMI 1604 매질로 부양된다.

IC₅₀값은 501U/ml 페니실린과 50mcg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 성장 매질속 96 우물판에서 이루어진, 1500(L12019) 또는 4000(CCRF-CEM) 세포를 포함한 각각의 150microliter 미세배양에서 계산했다. 세포성장은 Alley 등(Cancer Res.48, 589-601(1988))에 따라 수정한 Mosmann(T.J.Immunol.Meth.65, 55-63(1983))의 MTT-테트라졸륨 환원 분석으로 초기 세포를 분석한후, 각 실험 화합물의 농도를 4시간동안 계속 변화시켜 3일(L12010) 내지 5일(CCRF-CEM)이상 측정했다. 물에 녹지 않는 유도체들은 DMSO에서 녹였고, 물의 최종 농도는 세포배양의 0.5% 용매로 묽혔다.

이 실험 과정에서 얻어진 결과들은 도표 4로 도표화한다.

[표 4]

a 55μM에서 실험했을 경우, 이 농도에서 55% 억제.

b 7μM에서 실험했을 경우, 이 농도에서 80% 억제.

c 4.7μM에서 실험했을 경우, 이 농도에서 55% 억제.

d 1mM DMS에서 녹지 않음.

e 7.6μM에서 실험했을 경우, 이 농도에서 55% 억제.

f 26μM에서 실험했을 경우, 이 농도에서 60% 억제.

N.D:결정되지 않았음.

Claims (81)

1. 일반식(Ⅰ)으로 표현되는 티미딜산 생성효소를 저해할 수 있는 화합물

   

   상기식(Ⅰ)에서 : R_L은 (i) 치환 또는 비치환된 헤테로고리계이거나, (ii) 일반식(Ⅱ)의 군으로서

   

   일반식(Ⅱ)에서 : (a) X,Y와 Z는 X,Y와 Z중 최소한 하나는 수소원자가 아닌 것으로서 각각 수소이거나 다른 치환체이며, 또는 (b) X와 Y는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로 고리계를 구성하기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두 고리계를 이루며, Z는 수소원자이거나 다른 치환체이고, 혹은 (c) Y와 Z는 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로 고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두고리 또는 세고리계를 형성하며, X는 수소원자이거나 다른 치환체이되, 6-퀴나졸리노기가 형성되고 X가 메탈기일 때 고리계는 2-와 4-위치에 -NH₂기를 갖지 않는 것이며, 또는 (d) X와 Y가 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되며, Y와 Z가 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로 고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 주변-접합 세고리 또는 네고리계를 형성하되, R_L이 프테리딘 부분이 아니어야하며, 그리고 X가 각각 치환체일 경우, X는 저급알킬, 저급할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아미노알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아실옥시, 메로캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 아실티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 아실, 카르바모일, N-저급 알킬 카르바모일, 할로, 시아노 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, Y가 치환체일 경우, Y는 알킬, 호모아릴, 헤테르 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아닐티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-아킬술파모일, N-아릴술파모일, 술피나모일, N-알킬술피나모일, N-아릴술피나모일, N-히드록시술파밀, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미도, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N-아릴카르바모일, 아미디노, 히드라지노, 카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 할로, 시아노, 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이되, 알킬과 아실기는 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 것이며, Z가 치환체일 경우, Z는 상기에서 한정된 Y치환체로 구성되는 군으로부터 선택된 것이며, R²는 수소원자 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐 한 개 내지 열 개의 탄소원자를 갖는 아로일알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 아실, R'과 R＂가 독립적으로 수소원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아로일, 술포닐, 술피닐 또는 헤테로 아로일기인 -OR' 또는 -N(R'R＂), R＂'가 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐인 -SO₂R＂' 또는 -SOR＂'이고, (RiSys)는 세 개 내지 열 개의 고리원자를 갖는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리계이되 (i) (RiSys)가 치환된 페닐(phenyl)일 경우, (RiSys)의 파라-위치에 -SO₂-글루타메이트, -SO₂-아스파르테이트 또는 NH₂-Rb가 아미노산, 폴리(아미노산), 아미노산의 저급 알킬에스테르, 또는 폴리(아미노산)의 저급 알킬에스테르 형태의 Rb인 -CO-NHRb로 치환되지 않으며, (ii) R_L이 2-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-6-퀴나졸리닐이고 (RiSys)가 치환된 페닐일 경우, (RiSys)의 파라-위치에 -COOH, -(CH₂)₃-COOCH₃, -(CH₂)₃-COOH 또는 -COOH₂H₅가 치환되지 않는 것이다.
2. 제1항에 있어서, 티미딜산 생성효소 저해상수 Ki는 약 10^-4M 이하임을 특징으로 하는 화합물.
3. 제2항에 있어서, Ki값이 약 10^-6M 이하임을 특징으로 하는 화합물.
4. 제3항에 있어서, Ki값은 약 10^-9M 이하임을 특징으로 하는 화합물.
5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 Z는 수소원자이고, X와 Y는 치환 또는 비치환된 5-각형 또는 6-각형 헤테로 고리를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두 고리계를 형성하거나, X가 수소원자이고, Y와 Z는 치환 또는 비치환된 5-각형 또는 6-각형 헤테로고리를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두 고리계를 형성하되, Y와 Z 및 페닐기 B로 형성된 두 고리계가 6-퀴나졸리노기이고 X가 메틸기일 때, 고리계는 2-와 4-위치에 -NH₂기를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제5항에 있어서, R_L은 다음과 같은 구조를 갖는 일반식(Ⅱ)의 기임을 특징으로 하는 화합물.

   

   여기서 R'는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 알콕시이다.
7. 제5항에 있어서, R_L은 다음과 같은 구조를 갖는 일반식(Ⅱ)의 기임을 특징으로 하는 화합물.

   

   여기서, 상기 구조는 더욱 치환될 수 있다.
8. 제1항에 있어서, R_L은 치환 또는 비치환된 헤테로고리임을 특징으로 하는 화합물.
9. 제8항에 있어서, 상기 헤테로고리는 티에노피리미딘고리임을 특징으로 하는 화합물.
10. 제1항에 있어서, R²는 수소원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로게노, 히드록시알킬, 알콕시알킨, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬임을 특징으로 하는 화합물.
11. 제10항에 있어서, R²는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 시아노메틸, 2-플로오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-메르캅토에틸, 또는 3-히드록시프로필임을 특징으로 하는 화합물.
12. 제1항에 있어서, (RiSys)는 치환 또는 비치환의 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리계임을 특징으로 하는 화합물.
13. 제12항에 있어서, (RiSys)는 페닐, 티에일 또는 피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
14. 제1항에 있어서, (RiSys)는 최소한 하나의 전자공여기 또는 전자흡인기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
15. 제13항에 있어서, (RiSYS)는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 설레노시아나토 또는 아지도, 또는 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬인 치환체 R₃로 치환되고 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로 아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로 아릴티오, 헤테로 아릴술피닐, 헤테로 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 니트로, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 디알킬포스피노일, 디아릴포스피노일, 디알콕시포스포릴, 디아릴옥시포스포릴, 디알킬아미노포스포릴 또는 디아릴아미노포스포릴인 치환체 R₄로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
16. 제15항에 있어서, (RiSys)가 하기 구조를 갖는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.

    
17. 17. 일반식(Ⅲ)를 갖는 티미딜산 생성효소를 억제할 수 있는 화합물.

    

    여기서, R¹는 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시이며, R²는 수소원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로게노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬이고, R³는 수소원자이거나, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬이며, R⁴는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로 아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 또는 펜타플루오로티오, 니트로, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀로노시아나토 또는 아지도, 디알킬포스피노일, 디아릴포스피노일, 디알콕시 포스포릴, 디아릴옥시포스포릴, 디알킬아미노포스포릴 또는 디아릴 아미노포스포릴이다.
18. 제17항에 있어서, R¹은 알킬 또는 알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
19. 제18항에 있어서, R¹은 메틸 또는 메톡시임을 특징으로 하는 화합물.
20. 제17항에 있어서, R²는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 시아노메틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-메르캅토에틸 또는 3-히드록시프로필임을 특징으로 하는 화합물.
21. 제20항에 있어서, R²는 2-프로핀일임을 특징으로 하는 화합물.
22. 제17항에 있어서, R³는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알킨일, 할로게노, 시아노 또는 아지도, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
23. 제22항에 있어서, R³는 수소원자, 메틸, 에틸, 에틴일, 트리플로오로메틸, 히드록시메틸, 알파-히드록시에틸, 클로로, 브로모 또는 요오드임을 특징으로 하는 화합물.
24. 제17항에 있어서, R⁴는 수소원자, 치환 또는 비치환된 알킬 술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 니트로, 술파모일, 펜타플루오로티오, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 할로게노 또는 시아노임을 특징으로 하는 화합물.
25. 제24항에 있어서, R⁴는 수소원자, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐 또는 펜타플루오로티오임을 특징으로 하는 화합물.
26. 일반식(Ⅳ)을 갖는 티미딜산 생성효소를 억제할 수 있는 화합물.

    

    여기서, R¹은 메틸, 페닐 또는 메톡시이며, R³는 수소원자, 메틸, 에틸, 에틴일, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알파-히드록시에틸, 클로로, 브로모 또는 요오드이고, R⁴는 수소원자, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐 또는 펜타플루오로티오이다.
27. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 수소원자이며, R⁴는 클로로임을 특징으로 하는 화합물.
28. 제26항에 있어서, R¹은 메틸(methyl)이고, R³는 메틸이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
29. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 트리플루오로메틸이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
30. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 에틸이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
31. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 브로모이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
32. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 히드록시메틸이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
33. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 알파-히드록시에틸이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
34. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 수소원자이며, R⁴는 시아노임을 특징으로 하는 화합물.
35. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 요오드이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
36. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 클로로이며, R⁴는 시아노임을 특징으로 하는 화합물.
37. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 수소원자이며, R⁴는 니트로임을 특징으로 하는 화합물.
38. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 에틴일이며, R⁴는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
39. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 트리플루오로메틸이며, R⁴는 니트로임을 특징으로 하는 화합물.
40. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 수소원자이며, R⁴는 벤조일임을 특징으로 하는 화합물.
41. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 트리플루오로메틸이며, R⁴는 시아노임을 특징으로 하는 화합물.
42. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 수소원자이며, R⁴는 페닐술포닐임을 특징으로 하는 화합물.
43. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 수소원자이며, R⁴는 트리플루오로메틸술포닐임을 특징으로 하는 화합물.
44. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 수소원자이며, R⁴는 술파모일임을 특징으로 하는 화합물.
45. 제26항에 있이서, R¹은 메틸이고, R³는 트리플루오로메틸이며, R⁴는 술파모일임을 특징으로 하는 화합물.
46. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³은 트리플루오로메틸이며, R⁴는 -SO₂HNCH₂COOH임을 특징으로 하는 화합물.
47. 제26항에 있어서, R¹은 메틸이고, R³는 트리플루오로메틸이며, R⁴는 페닐술포닐임을 특징으로 하는 화합물.
48. 제26항에 있어서, R¹은 페닐이고, R³는 수소원자이며, R⁴는 클로로임을 특징으로 하는 화합물.
49. 제6항에 있어서, R²는 2-프로핀일이고, (RiSys)는 3-트리플루오로메틸페닐 (3-trifluoromethylphenyl)임을 특징으로 하는 화합물.
50. 제7항에 있어서, R²는 2-프로핀일이고, (RiSys)는 4-니트로페닐임을 특징으로 하는 화합물.
51. (1) D는 치환시킬 수 있는 기이며, R_L과 R²와 (RiSys)중 하나 또는 그 이상은 반응 진행중 보호기에 의해 보호되는 기 또는 화학 관능기인 것으로서 일반식 R_L-CH₂-D의 화합물을 일반식

    

    의 화합물과 반응시키는 단계, (2) R_L과 R²와 (RiSys)에서 하나 또는 그 이상의 어떤 보호기를 선택적으로 제거하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화물의 제조방법.

    

    상기식(Ⅰ)에서 : R_L은 (i) 치환 또는 비치환된 헤테로 고리계이거나, (ii) 일반식(Ⅱ)의 군으로서

    

    일반식(Ⅱ)에서 : (a) X,Y와 Z는 X,Y와 Z중 최소한 하나는 수소원자가 아닌 것으로서 각각 수소이거나 다른 치환체이며, 또는 (b) X와 Y는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로 고리계를 구성하기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두 고리계를 이루며, Z는 수소원자이거나 다른 치환체이고, 혹은 (c) Y와 Z는 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로 고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두고리 또는 세고리계를 형성하며, X는 수소원자이거나 다른 치환체이되, 6-퀴나졸리노기가 형성되고 X가 메탈기일 때 고리계는 2-와 4-위치에 -NH₂기를 갖지 않는 것이며, 또는 (d) X와 Y가 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되며, Y와 Z가 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로 고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 주변-접합 세고리 또는 네고리계를 형성하되, R_L이 프테리딘 부분이 아니어야하며, 그리고 X가 각각 치환체일 경우, X는 저급알킬, 저급할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아미노알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아실옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 아실티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 아실, 카르바모일, N-저급 알킬 카르바모일, 할로, 시아노, 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, Y가 치환체일 경우, Y는 알킬, 호모아릴, 헤테로 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아닐티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-아킬술파모일, N-아릴술파모일, 술피나모일, N-알킬술피나모일, N-아릴술피나모일, N-히드록시술파밀, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미도, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N-아릴카르바모일, 아미디노, 히드라지노, 카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 할로, 시아노, 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이되, 알킬과 아실기는 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 것이며, Z가 치환체일 경우, Z는 상기에서 한정한 Y 치환체로 구성되는 군으로부터 선택된 것이며, R₂는 수소원자 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐 한 개 내지 열 개의 탄소원자를 갖는 아로일알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 아실, R'과 R＂가 독립적으로 수소원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아로일, 술포닐, 술피닐 또는 헤테로아로일기인 -OR' 또는 -N(R'R＂), R＂'가 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐인 -SO₂R＂' 또는 -SOR＂'이고, (RiSys)는 세 개 내지 열 개의 고리원자를 갖는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리계이되 (i) (RiSys)가 치환된 페닐(phenyl)일 경우, (RiSys)의 파라-위치에 -SO₂-글루타메이트, -SO₂-아스파르테이트 또는 NH₂-R_b가 아미노산, 폴리(아미노산), 아미노산의 저급알킬에스테르, 또는 폴리(아미노산)의 저급알킬에스테르 형태의 R_b인 -CO-NHR_b로 치환되지 않으며, (ii) R_L이 2-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-6-퀴나졸리닐이고 (RiSys)가 치환된 페닐일 경우, (RiSys)의 파라-위치에 -COOH, -(CH₂)₃-COOCH₃, -(CH₂)₃-COOH 또는 -COOH₂H₅가 치환되지 않는 것이다.
52. 제51항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 티미딜산 생성효소 저해상수 Ki는 10^-4M 이하인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
53. 제51항에 있어서, R_L은 다음의 구조를 갖는 일반식(Ⅱ)의 기임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.

    

    여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시이다.
54. 제51항에 있어서, R²는 수소원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로게노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
55. 제51항에 있어서, (RiSys)는 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로 고리계임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
56. 제51항에 있어서, (RiSys)는 다음과 같은 구조의 페닐인 화합물의 제조방법.

    

    여기서, R³은 수소원자이거나, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 가진 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이거나, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도이거나, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 가진 치환된 알킬이고, R⁴는 수소원자이거나, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이거나, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환되지 않은 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐이거나, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 펜타플루오로티오이거나, 니트로, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티모시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도이거나, 디알킬포스피노일, 디알릴포스피노일, 디알콕시포스포릴, 디알릴목시포스포릴, 디아릴아미노포스포릴 또는 디알릴아미노포스포릴이다.
57. 제51항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.

    

    여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시이고, R²는 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로게노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬이며, R³는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬이고, R⁴는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 또는 펜타플루오로티오, 니트로, 술파모일, (((카르복시(메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 디알킬포스피노일, 디아릴포스피노일, 디알콕시포스포릴, 디아릴옥시포스포릴, 디알킬아미노포스포릴 또는 디알릴아미노포스포릴이다.
58. 제57항에 있어서, R¹는 메틸 또는 메톡시이고, R²는 2-프로핀일이며, R³는 수소원자, 메틸, 에틸, 에틴일, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알파-히드록시에틸, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R⁴는 수소원자, 플루오로, 클로로, 시아노니트로, 벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐 또는 펜타플루오로티오임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
59. 제51항에 있어서, D는 클로로, 브로모 또는 치환된 술포닐옥시기임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
60. 제59항에 있어서, E는 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탈술포닐옥시, 톨루엔-P술포닐옥시 또는 4-브로모벤젠술포닐옥시기임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
61. 제51항에 있어서, 상기의 하나 또는 그 이상의 보호기는 에스테르화기, 알파-아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시카르보닐기, 프탈로일기 또는 메틸옥시에테르 형태의 기 또는 피발로일옥시메틸기로 이루어진 군중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
62. 제51항에 있어서, 일반식

    

    의 화합물은 R²의 브롬마이드, 클로라이드 또는 토실레이트와 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응하여 제조된 것임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.

    (Ⅴ) H₂N-(RiSys)
63. 제62항에 있어서, R²는 2-프로핀일이고, R²의 토실레이트가 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응하여 제조된 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
64. 제51항에 있어서, 화합물 CF₃-CONH-(RiSys)를 염기 처리하여 첫 번째 중간체 화합물을 제조한후, 이 첫 번째 중간체 화합물을 화합물 R²-D와 반응시켜 두 번째 중간체 화합물을 얻고, 두 번째 중간체 화합물을 가수분해시켜 화합물

    

    을 얻은 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
65. 제64항에 있어서, 염기는 수소화 나트륨임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
66. 제51항에 있어서, D기를 활성화시키는 (RiSys)기의 화학적 성질을 이용하여 화합물 D-(RiSys)와 화합물 R²-NH₂를 반응시켜 화합물

    

    를 제조한 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
67. 제51항에 있어서, 화합물

    

    는 화합물 R_L-CH₂-D와 반응시키기전에 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
68. 제67항에 있어서, 염기는 수소화 나트륨임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
69. 티미딜산 생성효소를 억제하기 위한 유효량의 일반식(Ⅰ) 화합물과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성됨을 특징으로 하는 제약 조성물.

    

    상기식(Ⅰ)에서 : R_L은 (i) 치환 또는 비치환된 헤테로고리계이거나, (ii) 일반식(Ⅱ)의 군으로서

    

    일반식(Ⅱ)에서 : (a) X,Y와 Z는 X,Y와 Z중 최소한 하나는 수소원자가 아닌 것으로서 각각 수소이거나 다른 치환체이며, 또는 (b) X와 Y는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리계를 구성하기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두고리계를 이루며, Z는 수소원자이거나 다른 치환체이고, 혹은 (c) Y와 Z는 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 두고리 또는 세고리계를 형성하며, X는 수소원자이거나 다른 치환체이되, 6-퀴나졸리노기가 형성되고 X가 메탈기일 때 고리계는 2-와 4-위치에 -NH₂기를 갖지 않는 것이며, 또는 (d) X와 Y가 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되며, Y와 Z가 치환 또는 비치환된 단일고리 또는 두고리의 호모고리 또는 헤테로고리계를 이루기 위해 필요한 비금속 원자로 모두 구성되어 페닐기 B를 갖는 주변-접합 세고리 또는 네고리계를 형성하되, R_L이 프테리딘 부분이 아니어야하며, 그리고 X가 각각 치환체일 경우, X는 저급알킬, 저급할로알킬, 저급히드록시알킬, 저급아미노알킬, 히드록시, 저급알콕시, 저급아실옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급알킬술포닐, 저급아실티오, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아실아미노, 저급알콕시카르보닐, 저급아실, 카르바모일, N-저급알킬카르바모일, 할로, 시아노, 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, Y가 치환체일 경우, Y는 알킬, 호모아릴, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아닐티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 펜타플루오로티오, 아실티오, 아로일티오, 술파모일, N-아킬술파모일, N-아릴술파모일, 술피나모일, N-알킬술피나모일, N-아릴술피나모일, N-히드록시술파밀, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 술폰아미노, 구아니디노, 히드라지노, 아실히드라지노, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N-아릴카르바모일, 아미디노, 히드라지노, 카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 아실, 아로일, 할로, 시아노, 니트로 그리고 아지도기로 구성된 군으로부터 선택된 것이되, 알킬과 아실기는 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 것이며, Z가 치환체일 경우, Z는 상기에서 한정한 Y.치환체로 구성되는 군으로부터 선택된 것이며, R²는 수소원자 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소웡자를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐 한 개 내지 열 개의 탄소원자를 갖는 아로일알킬, 한 개 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 아실, R'과 R＂가 독립적으로 수소원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아로일, 술포닐, 술피닐 또는 헤테로아로일기인 -OR' 또는 -N(R'R＂), R＂'가 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐인 -SO₂R＂' 또는 -SOR＂'이고, (RiSys)는 세 개 내지 열 개의 고리원자를 갖는 치환 또는 비치환된 호모고리 또는 헤테로고리계이되 (i) (RiSys)가 치환된 페닐(phenyl)일 경우, (RiSys)의 파라-위치에 -SO₂-글루타메이트, -SO₂-아스파르테이트 또는 NH₂-R_b가 아미노산, 폴리(아미노산), 아미노산의 저급 알킬에스테르, 또는 폴리(아미노산)의 저급알킬에스테르 형태의 R_b인 -CO-NHR_b로 치환되지 않으며, (ii) R_L이 2-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-6-퀴나졸리닐이고 (RiSys)가 치환된 페닐일 경우, (RiSys)의 파라-위치에-COOH, -(CH₂)₃-COOCH₃, -(CH₂)₃-COOH 또는 -COOH₂H₅가 치환되지 않는 것이다.
70. 제69항에 있어서, 상기량은 무독성 량임을 특징으로 하는 조성물.
71. 제69항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 티미딜산 생성효소 저해상수 Ki는 10^-4M 이하임을 특징으로 하는 조성물.
72. 제69항에 있어서, R_L은 다음의 구조를 갖는 화학식(Ⅱ)의 기임을 특징으로 하는 조성물.

    

    여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일함께 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시이다.
73. 제69항에 있어서, R²는 수소원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로게노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬임을 특징으로 하는 조성물.
74. 제69항에 있어서, (RiSys)는 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리계임을 특징으로 하는 조성물.
75. 제69항에 있어서, (RiSys)는 하기구조의 페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.

    

    여기서, R³는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬이고 R⁴는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 펜타플루오로티오이거나, 니트로술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티모시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 디알킬포스피노일, 디알릴포스피노일, 피알콕시포스포릴, 디알릴옥시포스포릴, 디아릴아미노포스포릴 또는 디아릴아미노포스포릴이다.
76. 제69항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)를 갖는 것임을 특징으로 하는 조성물.

    

    여기서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 할로게노, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 피리딜티오, 피리미딘일티오, 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시이고, R²는 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로게노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 시아노알킬이며, R³는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 하나 내지 세 개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬이고, R⁴는 수소원자, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 각각 하나 내지 여섯 개의 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알켄티오, 알켄술피닐 또는 알켄술포닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 헤테로아로일, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 또는 펜타플루오로티오, 니트로, 술파모일, (((카르복시(메틸)아미노)술포닐, 술피나모일, 할로게노, 시아노, 시아나토, 티오시아나토, 셀레노시아나토 또는 아지도, 디알킬포스피노일, 디아릴포스피노일, 디알콕시포스포릴, 디아릴옥시포스포릴, 디알킬아미노포스포릴 또는 디아릴아미노포스포릴이다.
77. 제76항에 있어서, R¹은 메틸 또는 메톡시이고, R²은 2-프로핀일이며, R³는 수소원자, 메틸, 에틸, 메틴일, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 아미노, 알파-히드록시에틸, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R⁴는 수소원자, 플루오르, 클로로, 시아노, 니트로, 벤조일, 페닐술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 술파모일, (((카르복시)메틸)아미노)술포닐 또는 펜타플루오로티오임을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
78. 제69항에 있어서, 경구, 비경구, 국소, 질내, 비내, 기관지내, 점안, 이내, 직장투여에 적합한 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 제형임을 특징으로 하는 조성물.
79. 제69항에 있어서, 최소한 또다른 화합물인 항암제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
80. 제79항에 있어서, 상기 최소한 또다른 화합물은 유사분열억제제, 알킬화제, DHER억제제, 항대사물질, 층간삽입, 항생물질, 효소, 위상이성질화효소억제제 또는 생물학적 응답변형제로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
81. 제69항에 있어서, 최소한 또다른 화합물인 항균제, 항진균제, 구충제, 항비루스제, 항건선제, 항원층제 또는 항포자층제로 포함함을 특징으로 하는 조성물.