KR20080006614A - 증식 질환의 치료에 유용한 ｈｓｐ90 억제제인2-아미노-퀴나졸린-5-온 - Google Patents

증식 질환의 치료에 유용한 ｈｓｐ90 억제제인2-아미노-퀴나졸린-5-온 Download PDF

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티모시 디. 마챠쥬스키
젠-하이 가오
배리 에이치. 레빈
윌리엄 안토니오스-맥크레아
코넬리아 알. 벨라마시나
아브란 코스탈리스
브랜든 엠. 더간
수잔 퐁
토마스 헨드릭슨
샤오동 린
크리스토퍼 맥브라이드
마우린 맥켄나
앨리스 씨. 리코
신시아 엠. 샤퍼
엑스. 마이클 왕
야신 주
이 샤
크리스 쥐. 멘덴홀
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Abstract

2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그; 제약학적으로 허용되는 담체와 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물들 중 하나 이상을 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 포함하는 조성물. 세포증식 질환의 치료 또는 예방에서 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물을 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 사용하는 방법.
세포증식, 질환, 암, 종양, 퀴나졸린, 아미노, 항암제, HSP90, 열-충격 단백질, 샤프론

Description

증식 질환의 치료에 유용한 ＨＳＰ90 억제제인 2-아미노-퀴나졸린-5-온{2-AMINO-QUINAZOLIN-5-ONES AS HSP90 INHIBITORS USEFUL IN TREATING PROLIFERATION DISEASES}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e) 하에 2005년 4월 14일자 제출된 공동 계류중인 가 출원 U.S. 일련번호 60/671,662의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 참고자료로서 본원에 인용된다.
기술분야
본 발명은 신규 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 그 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염 및 그 프로드러그; 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물; 및 세포증식 질환의 예방 또는 치료에서 이 화합물 및 조성물의 단독 사용 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합된 사용에 관한 것이다.
열 충격이나 스트레스는 열-충격 단백질(HSP)이라고 일반적으로 알려진 매우 보존성인 몇몇 부류의 샤프론(chaperone) 단백질의 세포 생산을 극적으로 증가시킨다. HSP60, HSP70, 및 HSP90 패밀리에 속한 구성원들을 비롯한 이들 샤프론은 적 절한 클라이언트 단백질(예를 들어, 활성 및 안정성을 위해 샤프론과의 상호작용이 필요한 단백질) 접힘(folding)을 촉진/보장하고, 비-특이적 응집을 방지하고, 활성 단백질 입체형태를 유지하는 ATP-의존성 분자들이다.
HSP90 α 및 β, Grp94 및 TRAP-1로 구성된 HSP90 패밀리가 가장 풍부한 세포 단백질 중 하나로서 정상 조건하에서 포유동물 세포의 전체 단백질의 1-2%를 차지한다. HSP90은 일반적인 공통-번역 단백질 접힘이 필요하지 않은 대신, 암세포에서 자주 돌연변이되거나 과발현되는 신호화 분자의 서브셋에 전용된다는 점에서 세포 샤프론들 중에서도 독특하다. 돌연변이된 p53, Bcr-Abl, Raf-1, Akt, ErbB2, 및 스테로이드 수용체 등을 비롯한 클라이언트 단백질들 대부분이 잘 알려져 있으며 항암제 표적으로 확립되었다. HSP90과의 회합은 이들 다른 불안정한 종양 단백질이 종양의 조절되지 않는 성장 및 악성 표현형을 유지하는데 필수적인 다수의 신호화 경로에서 적절히 기능하도록 보장한다.
결정학적 연구에 의해, 4개의 HSP90 패밀리 구성원들 중에서도 잘 보존되는 ATP의 N-말단 도메인에 있는 종래와는 다른 저 친화성 ATP 결합 클레프트(cleft)의 존재가 드러났다. ATP 결합 및 가수분해는 샤프론 기능의 조절에서 필수적인 역할을 한다. 안사마이신계 항생제들인 겔다나마이신(GM)과 허브마이신 A(HA)와, 뿐만 아니라 구조적으로 관련되지 않은 진균 대사산물 라디시콜에 의한 ATP 결합 부위의 점유는 HSP90의 고유한 ATPase 활성을 억제하고, HSP90과 클라이언트 단백질 사이의 ATP/ADP-조절 회합-해리 사이클을 차단한다. 결과적으로, ATP-경합형 HSP90 억제제는 다수의 클라이언트 단백질의 불안정화 및 궁극적인 유비퀴틴-의존성 변성을 유도한다. 세포 배경에 따라서 HSP90 억제제는 시험관내 및 생체내 모두에서 종양세포의 성장정지, 분화, 또는 세포자살을 효과적으로 일으킨다.
HSP90은 종양유발성 변형(예를 들어, 돌연변이 단백질의 축적) 및 세포 스트레스(예를 들어, 낮은 pH 및 영양부족)의 결과로서 많은 종양 타입들에서 과발현된다(약 2-20배). 암세포는 적대적인 미세환경에도 잘 적응하며 약물 내성을 취득할 수 있는데, 이것은 부분적으로는 암세포의 고유한 유전적 불안정성 및 유연성에 기인한다. 더욱이, 대부분의 암 형태는 다유전자성이며, 다수의 신호화 이상을 숨기고 있다. 그러므로, 광범위한 종양유발 경로들을 동시에 파괴함으로써 다양한 치료가 어려운 종양에 대항할 수 있는 HSP90의 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태에서, 신규 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 프로드러그가 제공된다. 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 제약학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그는 HSP90 억제제로서 세포증식 질환을 치료하는데 유용하다.
한 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그이다:
Figure 112007081625205-PCT00001
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환 또는 비-치환 아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 또는 비-치환 아미노,
(12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2;
각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
(9) 치환 또는 비-치환 아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
(5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
(10) 치환 또는 비-치환 아미노;
단, R1이 메틸이고, R4 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 비-치환 페닐 또는 푸란-2-일 고리를 형성하지 않고,
단, R1, R4, 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 푸란-2-일, 티엔-2-일, 또는 페닐 고리를 형성하지 않으며, 상기 고리는 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환되기도 한다.
다른 양태에서, 제약학적으로 허용되는 담체와 하나 이상의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물을 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 한 구체예에서, 이 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그를 포함한다.
Figure 112007081625205-PCT00002
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환 또는 비-치환 아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 또는 비-치환 아미노,
(12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2;
각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
(9) 치환 또는 비-치환 아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
(5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
(10) 치환 또는 비-치환 아미노.
다른 양태에서, 본 발명은 피험자에서 세포증식을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양으로 화학식 I 또는 화학식 V의 화합물 또는 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에서 증식성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암치료를 위한 적어도 하나의 추가 제제와 조합하여, 피험자에서 세포증식을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양으로 화학식 I 또는 화학식 V의 화합물 또는 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에서 증식성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암치료에 유용하며, 예를 들어 폐 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간 및 간내담관암; 신장 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 뇌암; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장선종의 치료에 유용하다.
더 나아가, 본 발명은 본 발명의 상세한 설명에서 설명된 바와 같은 추가의 화합물, 조성물, 키트, 사용법, 및 제조법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 양태에서, 신규 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그가 제공된다. 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 제약학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그는 HSP90 억제제로서 세포증식 질환의 치료에 유용하다.
한 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그이다:
(화학식 I)
Figure 112007081625205-PCT00003
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택 되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환 또는 비-치환 아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 또는 비-치환 아미노,
(12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2;
각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
(9) 치환 또는 비-치환 아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
(5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
(10) 치환 또는 비-치환 아미노;
단, R1이 메틸이고, R4 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 비-치환 페 닐 또는 푸란-2-일 고리를 형성하지 않고,
단, R1, R4, 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 푸란-2-일, 티엔-2-일, 또는 페닐 고리를 형성하지 않으며, 상기 고리는 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환되기도 한다.
다른 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 Ia를 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00004
상기 식에서, R1, R4, R5, X, Y, Z, 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 II를 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00005
상기 식에서,
W1 및 W2는 독립적으로 N 또는 CQ1이고;
R6은 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환 또는 비-치환 아릴,
(4) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(5) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R7 및 R8은 독립적으로 하기 (1) ~ (4)이고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
Q1, R1, R3, R4, 및 R5는 화학식 I에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 IIa를 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00006
상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7, R8, W1, 및 W2는 화학식 I에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 어떤 구체예에서, W1은 N이다. 어떤 양태에서, W2는 N이다. 다른 양태에서, W1과 W2는 CQ1이다. 어떤 이러한 양태에서, 각 Q1은 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 어떤 구체예에서, R6은 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테 로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 어떤 구체예에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메틸페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아 미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘- 2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 어떤 구체예에서, R7은 수소이다.
화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 어떤 구체예에서, R8은 수소, 할로, 또는 C1-C6 알콕시이다. 어떤 양태에서, R8은 수소이다. 다른 양태에서, R8은 플루오로이다. 또 다른 양태에서, R8은 메톡시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물, 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그는 하기 화학식 III을 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00007
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택 되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
Q1은 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환 또는 비-치환 아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비-치환 아미노,
(12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3
(15) -CN, 및
(16) -NO2;
Q2는 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C3 알킬, 및
(4) 할로-치환 또는 비-치환 -OCH3, -SCH3, 또는 -NHCH3;
R3은 각 위치에서 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
(10) 치환 및 비-치환 아미노;
단, n이 1이고, X가 C이고, Y가 CQ1이고, Z가 CR2이면, Q1 및 R2는 둘 다 수소가 아니고,
단, n이 0이면, X가 C이며, X에 인접한 Y는 O가 아니고,
단, 총 분자량은 750 달톤을 초과하지 않는다.
다른 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00008
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 Q1이고, R1, R4, R5, Q1, 및 Q2는 화학식 I에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 하기 화학식 IVa를 가진다:
Figure 112007081625205-PCT00009
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 Q1이고, R1, R4, R5, Q1, 및 Q2는 화학식 I에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 IV 및 화학식 IVa의 화합물의 어떤 양태에서, Q2는 치환 또는 비-치환 아릴, 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, Q2는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페 닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메틸페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸- 페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-에톡시-피리밈딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클 로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 및 화학식 IVa의 화합물의 한 구체예에서, R9 및 R10은 수소이다. 다른 양태에서, R9 또는 R10 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 할로 또는 C1-C6 알콕시이다. 어떤 양태에서, R9 또는 R10 중 하나는 플루오로이다. 다른 양태에서, R9 또는 R10 중 하나는 메톡시이다.
한 구체예에서, 화학식 V의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 또는 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
(화학식 V)
Figure 112007081625205-PCT00010
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환 또는 비-치환 아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 또는 비-치환 아미노,
(12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2;
각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
(9) 치환 또는 비-치환 아릴,
(10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
(11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
(5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
(3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
(4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
(5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환 또는 비-치환 아릴,
(8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
(9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
(10) 치환 또는 비-치환 아미노.
화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa, 및 V에 있어서, 대표적인 치환된 알킬기는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 술폰아미도알킬 기들을 포함한다.
대표적인 아릴기는 페닐기를 포함한다.
대표적인 헤테로아릴기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 티에닐 기들을 포함한다.
화학식 I, Ia, II, IIa, IV, IVa, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, R1은 수소 또는 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬이다. 어떤 양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알콕시이다. 어떤 양태에서, R2는 수소이다. 다른 양태에서, R2는 플루오로이다. 또 다른 양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I, Ia, II, IIa, IV, IVa, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, R4 및 R5는 수소이다. 어떤 양태에서, R4 및 R5는 둘 다 수소이다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 독립적으로 치환 및 비-치환 페닐, 치환 및 비-치환 피리딜, 치환 및 비-치환 피리미디닐, 치환 및 비-치환 피라지닐, 치환 및 비-치환 인돌릴, 치환 및 비-치환 티아졸릴, 및 치환 및 비-치환 티에닐로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 및 벤질아미노로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 독립적으로 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 독립적으로 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, 그리고 개시된 구체예들 중 어느 것의 조합에서, Q1, Q2, R2, 또는 R3 중 하나는 수소가 아니다.
어떤 이러한 양태에서, Q1, Q2, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 치환 또는 비-치환 아릴, 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, III, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4- 일, 2-메틸페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진 -2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa, 및 V의 화합물의 한 구체예에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 치환 및 비-치환 페닐, 치환 및 비-치환 티아졸릴, 치환 및 비-치환 피리딜, 치환 및 비-치환 피라지닐, 및 치환 및 비-치환 피리미디닐로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa, 및 V의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸, 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 표 I 및 II에 있는 화합물들로부터 선택된 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 표 I 및 II에 있는 화합물들로부터 선택된 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 프로드러그와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 나선형 비대칭을 나타낸다. 더 구체 적으로, 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체(atropisomer)일 수 있으며, 이것은 별개의 화학종으로서 분리될 수 있는 형태이성질체(conformer)의 한 하위부류로서, 단일결합에 대한 제한된 회전으로부터 생긴다.
다른 양태에서, 본 발명은 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물의 제조법을 제공한다. 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법이 실시예 1-19에서 설명된다. 더 나아가, 화학식 I의 화합물에 더하여, 중간체들, 및 그것들의 상응하는 합성법들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 HSP90 억제제를 포함하는 조성물, 및 본원에 설명된 HSP90 억제제를 이용하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 사람 또는 동물 피험자에게 투여하기에 적합한, 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 적어도 하나의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa, 및 V의 화합물)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
조합 치료제로서 사용될 수 있는 많은 적합한 항암제들이 본 발명의 조성물 및 방법에서의 사용을 위해 고려된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항암제는 세포자살 유도제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사산물제; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소, 및/또는 방사선핵종과 콘쥬게이트된 단클론성 항체; 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론[예를 들어, IFN-a] 및 인터류킨[예를 들어, IL-2]); 입양 면역요법제; 조혈성장인자; 종양세포 분화 유도체(예를 들어, 올-트랜스(all-trans)-레티노산); 유전자요법제; 안티센스 요법제 및 뉴클레오티드; 종양백신; 혈관형성 억제제 등을 포함한다. 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물과 병용-투여하기에 적합한 화학치료 화합물 및 항암요법제들의 많은 다른 예들이 당업자에게 알려져 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항암제는 세포자살을 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 세포자살 유도체는, 제한은 아니지만 방사선; 키나제 억제제(예를 들어, 상피성장인자 수용체[EGFR] 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체[VEGFR] 키나제 억제제, 섬유아세포 성장인자 수용체[FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유래 성장인자 수용체[PGFR] I 키나제 억제제, 및 STI-571[글리벡(Gleevec) 또는 글리벡(Glivec)] 같은 Bcr-Abl 키나제 억제제); 안티센스 분자; 항체[예를 들어, 허셉틴 및 리툭산]; 항에스트로겐[예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜]; 항안드로겐[예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노-글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제[예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비-스테로이드계 항염제(NSAID)]; 및 암 화학치료제[예를 들어, 이리노테칸(Campt-osar), CPT-11, 플루다라빈(Fludara), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 마일로타그, VP-16, 시스플라티늄, 5-FU, 독스루비신, 탁소텔 또는 탁솔]; 세포 신호화 분자; 세라미드 및 사이토카인; 및 스타우로스파린; 등을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 설명된 화합물 및 조성물은 암치료에 사용될 수 있다. 본원에 설명된 화합물 및 조성물은 또한 암치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 암과 같은 세포증식 질환을 앓는 사람 또는 동물 피험자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 2-아미노-4-퀴나졸린-5-온 화합물 또는 조성물(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물, 또는 화학식 V의 조성물)의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 피험자에서 세포증식 또는 종양성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양으로 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물 또는 조성물(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물, 또는 화학식 V의 조성물)을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에서 세포증식 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 암치료를 위한 적어도 하나의 추가 제제와 조합하여, 피험자에서 세포증식을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양으로 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물, 또는 화학식 V의 조성물)을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에서 세포증식 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 HSP90의 억제제인 화합물을 제공한다. 이 억제제는, 예를 들어, HSP90에 의해 매개되는 종양 및/또는 암성세포성장과 같은 세포증식 질환의 치료에 서, HSP90의 억제가 지시된 경우의 인체 또는 수의과용의 제약 조성물에 유용하다. 특히, 이 화합물은, 예를 들어 폐 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간 및 간내담관암; 신장 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 뇌암; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장선종을 비롯한, 사람 또는 동물(예를 들어, 쥐과 동물)의 암의 치료에 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 HSP90-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, HSP90 활성을 매개(또는 조정)하기 위하여 2-아미노-4-퀴나졸린-5-온 화합물의 유효량이 그것이 필요한 환자(예를 들어, 사람 또는 동물 피험자)에게 투여된다.
HSP90 억제 활성을 측정하기 위한 대표적인 분석법이 실시예 21에서 설명된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물은 100μM 이하의 HSP90 활성을 억제하는 IC50 값을 가진다. 더 바람직한 구체예에서, IC50 값은 50μM 이하이고, 더욱더 바람직한 IC50 값은 25μM 이하이다. 훨씬 더 바람직한 구체예는 10μM 이하의 IC50 값을 가지며, 더욱더 바람직한 구체예는 1μM 이하의 IC50 값을 가진다.
본 발명을 더욱 잘 이해하기 위하여 다음의 정의들이 제공된다.
"알킬" 또는 "비-치환 알킬"은 헤테로 원자를 함유하지 않는 히드로카르빌기 를 말한다. 따라서, 이 말에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직쇄 알킬기가 포함된다. 또한, 이 말에는 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체들이 포함되는데, 이것은 제한은 아니지만 다음의 것들에 의해서 예시된다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C-(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH-(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등등. 따라서, "알킬기"라는 용어에는 1차 알킬기, 2차 알킬기, 및 3차 알킬기들이 포함된다. 바람직한 알킬기는 1 내지 12개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기들을 포함한다.
"알킬렌" 또는 "비-치환 알킬렌"은 "알킬"에 대해서 상기 언급된 것과 동일한 잔기로서 2개의 부착점을 갖는 것들을 말한다. 전형적인 알킬렌기는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 디메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-)를 포함한다.
"알케닐" 또는 "비-치환 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 2 내지 약 20개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 말한다. 바람직한 알케닐기는 2 내지 12개, 또는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기들을 포함한다.
"알키닐" 또는 "비-치환 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 2 내지 약 20개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 말한다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 12개, 또는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기들을 포함한다.
"시클로알킬" 또는 "비-치환 시클로알킬"은 단환 또는 다환의 알킬 치환체를 말한다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 3 내지 7개 탄소 원자를 가진다.
"시클로알케닐" 또는 "비-치환 시클로알케닐"은 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 단환 또는 다환의 알킬 치환체를 말한다. 바람직한 시클로알케닐기는 5 내지 7개 탄소 원자를 가지는 것으로, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"치환 알킬"은 탄소(들) 또는 수소(들)과의 하나 이상의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자와의 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 말하며, 비-수소 및 비-탄소 원자는, 제한은 아니고, 예를 들어 F, Cl, Br 및 I 등의 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기와 같은 기들에 있는 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술피드기, 술폰기, 술포닐기 및 술폭시드기와 같은 기들에 있는 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아미드와 같은 기들에 있는 질소 원자 같은 것들이다. 또한, 치환 알킬기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합 이, 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에 있는 산소; 아민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기들에 있는 질소와 같은 헤테로 원자와의 고차 결합(예를 들어, 이중결합 또는 삼중결합)으로 대체된 기들을 포함한다. 더 이상으로, 치환 알킬기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기와의 결합으로 대체된 알킬기들을 포함한다. 바람직한 치환 알킬기는 특히 탄소 또는 수소 원자와의 하나 이상의 결합이 플루오로, 클로로 또는 브로모 기와의 하나 이상의 결합으로 대체된 알킬기들을 포함한다. 다른 바람직한 치환 알킬기는 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기들이다. 다른 바람직한 치환 알킬기는 탄소 또는 수소 원자와의 하나 이상의 결합이 산소와의 결합으로 대체됨으로써 치환 알킬기가 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시 기를 함유하게 된 것들을 포함한다. 다른 바람직한 치환 알킬기는 아민, 또는 치환 또는 비-치환 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민기를 갖는 알킬기들을 포함한다. 또 다른 바람직한 치환 알킬기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기와의 결합으로 대체된 것들을 포함한다. 치환 알킬의 예들은 다음과 같다: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, 및 -CO2H. 치환 알킬에서 치환체의 예들은 다음과 같다: -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CF3, -OC(=O)CH3, -0C(=0)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 및 할로.
"치환 알케닐"은 치환 알킬기가 비-치환 알킬기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 비-치환 알케닐기와 관련하여 가진다. 치환 알케닐기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소와 이중결합된 탄소에 결합된 알케닐기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자들 중 하나가 또 다른 탄소와의 이중결합에 연관되지 않은 탄소에 결합된 것들을 포함한다.
"치환 알키닐"은 치환 알킬기가 비-치환 알킬기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 비-치환 알키닐기와 관련하여 가진다. 치환 알키닐기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소와 삼중결합된 탄소에 결합된 알키닐기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소와의 삼중결합에 연관되지 않은 탄소에 결합된 것들을 포함한다.
"치환 시클로알킬"은 치환 알킬기가 비-치환 알킬기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 비-치환 시클로알킬기와 관련하여 가진다.
"치환된 시클로알케닐"은 치환 알킬기가 비-치환 알킬기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 비-치환 시클로알케닐기와 관련하여 가진다.
"아릴" 또는 "비-치환 아릴"은 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않는 단환 및 다환 방향족 기를 말한다. 본 발명의 화합물에서 치환체로서 사용된 전형적인 아 릴 부분은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 알킬기를 말한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에서 사용된 아랄킬기는 아랄킬기의 알킬 부분 안에 편입되어 있는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진다. 본 발명의 화합물에서 사용된 적합한 아랄킬기는, 예를 들어 벤질 등을 포함한다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아랄킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 말한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용된 헤테로아릴알킬기는 아랄킬기의 알킬 부분 안에 편입되어 있는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진다. 본 발명의 화합물에 사용된 적합한 헤테로아릴알킬기는, 예를 들어 피콜릴 등을 포함한다.
"알콕시"는 RO-를 말하며, 여기서 R은 C1-C7 알킬이다. 알콕시기의 대표적인 예들은 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"아미디노"는 R-C(=N)-NR'- 부분("N1" 질소에 있는 라디칼) 및 R(NR')C=N- 부분("N2" 질소에 있는 라디칼)을 말하며, 여기서 R 및 R'는 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴, 또는 C5-C7 아랄킬일 수 있다.
"아미노"는 본원에서 -NH2 기를 말한다. 용어 "치환 아미노" 및 "알킬아미노"는 본원에서 -NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C1-C7 알킬이고, R'는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "디알킬아미노"는 본원에서 -NRR' 기를 말하며, 이때 R과 R'는 독 립적으로 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 -NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C5-C7 아릴이고, R'는 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. 용어 "아랄킬아미노"는 본원에서 -NRR' 기를 말하며, 이때 R은 아랄킬이고, R'는 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아랄킬이다. "벤질아미노"는 -NHCH2Ph 기를 말한다.
"아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 말한다. "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"은 각기 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기로 치환된 알킬기를 말한다.
"알콕시알킬"은 alk1-O-alk2 기를 말하며, 이때 alk1은 C1-C7 알킬이고, alk2는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -C1-C7 알킬-O-C5-C7 아릴 기를 말한다. "알콕시알킬아미노"는 본원에서 -NR-(알콕시알킬) 기를 말하며, 이때 R은 수소, C5-C7 아랄킬 또는 C1-C7 알킬을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2 기를 말한다. "치환 아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C1-C7 알킬이고, R'는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C5-C7 아릴이고, R'는 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. "아랄킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C5-C7 아랄킬이고, R'는 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아랄킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2 기를 말한다. "치환 아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NRR' 기를 말하며, 이때 R은 C1-C7 알킬이고, R'는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아랄킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -C5-C7 아릴-S(O)2-NH-아랄킬 기를 말한다.
"아릴옥시"는 RO-를 말하며, 여기서 R은 아릴이다.
"카르보닐"은 2가 -C(O)- 기를 말한다. "알킬카르보닐'은 -C(O)알킬기를 말한다. "아릴카르보닐"은 -C(O)아릴기를 말한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴카르보닐", "아랄킬카르보닐", 및 "헤테로아랄킬카르보닐"은 -C(O)-R을 말하며, 이때 R은 각기 헤테로아릴, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬이다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O 기를 말한다. 이러한 기들은 에스테르 -C(O)-O-R을 포함하며, 이때 R은 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, C5-C7 아릴, 또는 C5-C7 아랄킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(C5-C7 아릴)기를 말한다. 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(C5-C7 아랄킬)기를 말한다.
"시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 말한다. 전형적으로, 시클로알킬알킬기는 시클로알킬알킬기의 알킬 부분 안에 편입되어 있는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진다.
"카르보닐아미노"는 2가 -NH-C(O)- 기를 말하며, 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아랄킬 기로 대체될 수 있다. 이러한 기들은 카르바메이트 에스테르(-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-R와 같은 부분들을 포함하며, 이때 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아랄킬이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R를 말하며, 이때 R은 백본 구조에 1 내지 약 7개 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R 기를 말하며, 이때 R은 C5-C7 아릴이다. 유사하게, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R을 말하며, 이때 R은 C5-C7 아랄킬이다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘 H2N-C(=NH)-NH2에서 유도된 부분을 말한다. 이러한 부분들은 형식적인 이중결합(구아니딘, 예를 들어 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-의 "2"-위치)을 지닌 질소 원자에 결합된 것들 및 형식적인 단일결합(구아니딘, 예를 들어 H2N-C(=NH)-NH-의 "1-" 및/또는 "3"-위치)을 지닌 질소 원자들 중 어느 하나에 결합된 것들을 포함한다. 질소들 중 어느 것에 있는 수소 원자는 C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아랄킬과 같은 적합한 치환체로 대체될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로, 및 요오드 기를 말한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 말한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 말한다.
"히드록실" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 말한다.
본원에서 사용된 "헤테로환" 또는 "비-치환 헤테로환 기" "헤테로시클" 또는 "비-치환 헤테로시클" 및 "헤테로시클릴" 또는 "비-치환 헤테로시클릴"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 어떤 방향족 또는 비-방향족 단환 또는 다환 고리 화합물을 말한다. 예들은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 3- 또는 4-원 고리 또는 질소, 산소, 또는 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 포함하며; 여기서 5-원 고리는 0-2개 이중결합을 가지고, 6-원 고리는 0-3개 이중결합을 가지며; 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 상기 헤테로환 고리 중 어느 것이 벤젠 고리 또는 상기 독립적으로 정의된 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로환 고리에 융합되어 있는 어떤 2-환 기를 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로시클"은 질소가 헤테로 원자일 뿐만 아니라 부분적 및 완전 포화 고리인 고리들을 포함하며, 또한 적어도 하나의 환 구조가, 예를 들어 벤조디옥소졸로(이것은 페닐기에 융합된 헤테로환 구조, 즉
Figure 112007081625205-PCT00011
을 가진다)와 같은 방향족인 융합 및 비-융합 환 구조를 포함한다. 바람직한 헤테로시클은 3 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 디아자피닐, 피로일, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 벤조티에닐을 포함한다.
헤테로환 부분은, 예를 들어, 제한은 아니지만 히드록시, 알콕시, 할로, 옥소(C=O), 알킬이미노(RN=, 여기서 R은 알킬 또는 알콕시 기), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 다양한 치환체들로 1-치환 또는 2-치환될 수 있다.
헤테로환 기들은 하기 나타낸 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있으며, 이것은 본원 명세서와 관련하여 유기화학 및 의약화학 분야의 당업자들에게 명백할 것이다.
Figure 112007081625205-PCT00012
"헤테로아릴" 또는 "비-치환 헤테로아릴"은 본원에서 방향족 고리의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 헤테로시클릴기를 말한다. 바람직한 헤테로아릴기는 5 내지 14개의 고리 원자를 가진다. 대표적인 헤테로아릴은, 예를 들어 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다. 더 나아가, 헤테로아릴기는 치환될 수 있고, 다양한 위치에 부착될 수도 있는데, 이것은 본원 명세서와 관련하여 유기화학 및 의약화학 분야의 당업자들에게 명백할 것이다. 대표적인 치환 및 비-치환 헤테로아릴기는, 예를 들어 본 출원 및 하기 실시예에서 개시된 화합물에서 발견되는 것들을 포함한다.
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"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아랄킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 말한다. 전형적으로, 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴알킬기의 알킬 부분 안에 편입되어 있는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진다.
"이미노"는 =NH 기를 말한다.
"니트로"는 NO2 기를 말한다.
"술포닐"은 본원에서 -SO2- 기를 말한다. "알킬술포닐"은 -SO2R- 구조의 치환 술포닐을 말하며, 여기서 R은 C1-C7 알킬이다. 본 발명의 화합물에 사용된 알킬술포닐기는 전형적으로 백본 구조에 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용된 전형적인 알킬술포닐기는, 예를 들어 메틸술포닐(즉, R이 메틸이다), 에틸술포닐(즉, R이 에틸이다), 프로필술포닐(즉, R이 프로필이다) 등을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 -SO2-아릴기를 말한 다. 용어 "헤테로시클릴술포닐"은 본원에서 -SO2-헤테로시클릴기를 말한다. 용어 "아랄킬술포닐"은 본원에서 -SO2-아랄킬기를 말한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 말한다. 용어 "술폰아미도알킬"은 (알킬)SO2NH2-을 말한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH 기를 말한다. "알킬티오" or "알킬티올"은, 예를 들어 C1-C6 알킬기와 같은 알킬기로 치환된 티오기를 말한다.
"티오아미도"는 -C(=S)NH2 기를 말한다.
"선택적으로 치환된"은 수소를 1가 또는 2가 라디칼로 선택적으로 대체하는 것을 말한다. "치환된"은 수소를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 말한다. 다른 언급이 없다면, 적합한 치환기는, 예를 들어 히드록실, 알콕시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함한다. 다른 적합한 치환기는 치환 알킬에 대해 나타낸 치환체들을 포함한다. 다양한 적합한 치환기의 예들이 또한 본 명세서 전체에 개시된 화합물과 관련하여 발견된다.
치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환기 상의 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티 오아미도, -SO3H, -SO2R, 또는 시클로알킬일 수 있으며, 이때 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 기를 포함할 때, 이 치환은 사슬(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 내부에서 또는 사슬 말단(예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등)에서 발생할 수 있다. 치환된 치환체는 공유결합된 탄소 또는 헤테로 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 배열일 수 있다.
다른 언급이 없다면, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환체의 명명은 기능성을 가진 말단 부분을 먼저 명명한 다음, 부착점을 향해서 인접한 작용기를 명명함으로써 달성된다. 예를 들어, 치환체 "알콕시헤테로아릴"은 (알콕시)-(헤테로아릴)- 기를 말한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 1000 달톤 미만, 바람직하게는 750 달톤 미만의 총 분자량을 가진다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 적어도 150 달톤의 최소 분자량을 가진다. 본 발명의 바람직한 구체예는 150 내지 750 달톤의 분자량을 가지며, 더 바람직한 구체예는 200 내지 500 달톤의 분자량을 가진다. 본 발명의 다른 구체예는 300 내지 450 달톤의 분자량을 갖는 화합물이다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 350 내지 400 달톤의 분자량을 가진다.
유사하게, 상기 정의들에는 허용될 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)들이 포함되지 않음이 이해된다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
"카르복시-보호기"는 카르복실산 기능을 차단 또는 보호하면서 화합물의 다른 기능 부위들이 연관된 반응을 수행할 목적으로 통상 사용되는 카르복실산 보호 에스테르기들 중 하나로 에스테르화된 카르보닐기를 말한다. 이에 더하여, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있으며, 이로써 화합물은 가수분해법에 의해 절단되어 상응하는 유리 산을 방출할 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 연결된 상태로 있게 된다. 대표적인 카르복시-보호기는, 예를 들어 알킬에스테르, 2차 아미드 등을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 어떤 것은 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭 치환된 탄소 원자는 특정 비대칭 치환된 탄소 원자에서의 입체이성질체의 혼합물 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 가져올 수 있다. 결과적으로, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용된 용어로서, "S" 및 "R" 입체형태는 IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30(1976)에 정의된 바에 따른다. 용어 α 및 β는 환형 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 기준 평면의 α-면은 가장 낮은 번호의 위치에 바람직한 치환체가 놓여 있는 쪽이다. 기준 평면의 반대 면에 놓인 치환체에는 β 디스크립터가 배당된다. 이런 사용은 환형 모체의 입체구조에 대한 것과는 다르다는 것에 주목해야 하는데, 여기서는 "α"가 "평면 아래쪽"을 의미하며 완전한 입체형태를 표시한다. 본원에서 사용된 용어 α 및 β는 "Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203(1987)에 정의된 바에 따른다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물의 비-독성 산 또는 알칼리성 토금속 염을 말한다. 이들 염은 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치 제조될 수 있거나, 또는 각기 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 갖는 염기 또는 산 작용기를 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 염은, 제한은 아니지만 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오스화수소, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기들이 할로겐화 알킬과 같은 제제로 4차화될 수 있으며, 이러한 할로겐화 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트 같은 디알킬술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물 같은 아랄킬 할로겐화물 등등이다. 이로써, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 산물이 얻어진다.
제약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예들은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산들을 포함한다. 염기 부가 염은 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치 제조될 수 있거나, 또는 카르복실산 부분을 제약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기, 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은, 제한은 아니지만 알칼리 및 알칼리성 토금속에 기반한 양이온, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과, 뿐만 아니라 제한은 아니지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비-독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온들을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 프로드러그"는 확실한 의학적 판단 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인체 또는 하등동물체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합당한 이익/위험 비가 적당하고, 그것의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그를 말하며, 뿐만 아니라 가능한 경우에는 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 말하기도 한다. 용어 "프로드러그"는, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해 생체내에서 신속히 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 제공하는 화합물을 말한다. 충분한 논의가 Higuchi, T., 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS. Symposium Series 14, 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design,", Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press(1987)에 제공되며, 이들은 모두 본원에 참고자료로 인용된다.
용어 "HSP90-매개 장애"는 HSP90의 억제에 의해 유리하게 치료될 수 있는 장애를 말한다. 용어 "세포증식 질환"은, 예를 들어 암, 종양, 과다형성증, 재협착, 심장비대, 면역장애 및 염증을 비롯한 질환들을 말한다.
용어 "암"은 HSP90의 억제에 의해 유리하게 치료될 수 있는 암 질환을 말하며, 예를 들어 폐 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간 및 간내담관암; 신장 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 뇌암; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장선종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암세포의 성장을 억제하는데 있어서 시험관내 또는 생체내에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로서 사용될 수도 있다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는, 예를 들어 가공처리 제제 및 약물 송달 변형제 및 증진제, 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 녹말, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐-피롤리돈, 저 융점 왁스, 이온교환 수지 등 뿐만 아니라 이것들 중 어느 둘 이상의 조합을 포함한다. 다른 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제들이 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey(1991)에 설명되며, 이것은 본원에 참고자료로 인용된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로, 본원에 설명된 분석법들 중 어느 것에 의해, 당업자에게 공지된 다른 HSP90 활성 분석법에 의해, 또는 암 증상들의 억제 또는 완화를 검출하는 것에 의해, 검출가능한 정도로 HSP90 활성을 억제하기에 충분한 어떤 양을 포함한다.
단일 제형을 생산하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주와 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 그러나, 어떤 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이요법, 투여시기, 투여경로, 배설속도, 약물조합, 및 치료법이 적용되는 특정 질환의 중대성을 포함하는 다양한 요인들에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료학적 유효량은 관습적 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 이것은 정규 임상의의 기술 및 판단 범위 내이다.
본 발명의 목적을 위하여, 치료학적 유효량은 일반적으로 총 일일 용량이 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여될 것이며, 이 양은, 예를 들어 하루에 0.001 내지 1000mg/kg 체중, 더 바람직하게는 하루에 1.0 내지 30mg/kg 체중일 수 있다. 투약 단위 조성물은 이러한 양을 일일 용량을 구성할 수 있는 이 양의 약수들로서 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 필요에 따라 종래의 제약학적으로 허용되는 비-독성 담 체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 투약 단위 조제물로서 경구, 비경구, 설하, 에어로졸 또는 흡입 스프레이, 직장, 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온이동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제조물들, 예를 들어 멸균된 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 주사용 멸균 제조물은 또한 비경구 경로에서 허용되는 비-독성 희석제 또는 용매에 용해된 주사용 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어 1,3-프로판디올 용액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이다. 이에 더하여, 멸균 불휘발성유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매체로서 종래부터 사용되고 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 어떤 저자극 불휘발성유가 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에서 사용된다.
코코아버터 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 약물의 직장 투여를 위한 좌약이 제조될 수 있는데, 이 부형제는 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로, 직장에서 용융하여 약물을 방출할 것이다.
경구 투여를 위한 고상 제형은 캡슐, 정제, 알약, 가루 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고상 제형에서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 같 은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 일반적인 관행대로, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 이 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장내 코팅제로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제형은, 물과 같은 본 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 항료와 같은 애쥬번트를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 본 분야에 공지된 대로, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매체에 분산된 수화된 단층 또는 다층 액체 결정에 의해 형성된다. 리소폼을 형성할 수 있는 어떤 생리학적으로 허용되고 대사되는 비-독성 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다. 리포솜의 형성법은 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York (1976) p. 33 et seq를 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 제약 제제로서 투여될 수 있지만, 암치료에 사용되는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수도 있다. 암치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합되는 유용한 대표적인 제제는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 게피티닙, 바탈라닙, 서니티닙, 소라페닙, 엘로티닙, 덱스라족산, 글리벡, 허셉틴, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라시클린, 리툭시맵, 트라스투쥬맵, 토포이소머라제 I 억제제, 및 그외 다른 암 화학치료제들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 화합물은 본원에 참고자료로 인용되는 Physicians' Desk Reference(PDR) 47th Edition (1993)에 지시된 치료량으로 사용되거나, 아니면 당업자에게 잘 알려져 있는 그러한 치료학적 유효량으로 사용될 것이다. 본 발명의 화합물과 나머지 항암제들은 권장된 최대 임상 투약량으로 또는 그보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 화합물의 투약량 수준은 투여경로, 질환의 중대성 및 환자의 반응에 따라 바람직한 치료반응을 얻기 위해 변화될 수 있다. 이 조합은 개별 조성물들로서 또는 두 제제를 모두 함유하는 단일 제형으로서 투여될 수 있다. 조합으로서 투여될 때, 치료제는 개별 조성물들로서 조제되어 동시에 또는 상이한 시기에 제공될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
타목시펜과 같은 항에스트로겐은 세포주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제하는데, 이것은 세포주기 억제제 p27Kip의 작용을 필요로 한다. 최근에는, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, p27Kip의 세포주기를 정지시키는 억제 활성이 약화되고, 이로써 항에스트로겐 내성에 기여한 다는 것이 밝혀졌다(Donovan 등, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Donovan 등에 의해 보고된 바에 의하면, MEK 억제제를 사용한 치료에 의한 MAPK 신호화의 억제는 호르몬 리팩토리(refactory) 유방암 셀라인에서 p27의 인산화 상태를 변화시켰고, 그러는 동안에 호르몬 민감도가 복구되었다. 따라서, 한 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물, 또는 화학식 V의 조성물은 호르몬 의존성 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에서 사용될 수 있으며, 이로써 종래의 항암제를 사용했을 때 이들 암에서 통상 나타난 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.
만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 혈액암에서는 염색체 전위가 구성적으로 활성화된 BCR-ABL 티로신 키나제의 원인이 된다. 이런 병에 걸린 환자는 Abl 키나제 활성의 억제 결과로서 소 분자 티로신 키나제 억제제인 글리벡에 반응한다. 그러나, 진행된 단계의 질환을 가진 많은 환자들은 처음에는 글리벡에 반응하지만, 나중에는 Abl 키나제 도메인에서의 내성-부여 돌연변이로 인해 재발된다. 시험관내 연구에서는 BCR-Avl이 Raf 키나제 경로를 사용하여 그것의 효과를 도출한다는 것이 증명되었다. 이에 더하여, 동일한 경로에서 하나 이상의 키나제를 억제하는 것은 내성-부여 돌연변이에 대한 추가의 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물, 또는 화학식 V의 조성물은 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 혈액암의 치료에서 글리벡과 같은 적어도 하나의 추가 제제와 조합하여 사용되며, 이로써 적어도 하나의 추가 제제에 대한 내성이 역전되거나 예방될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 본 발명의 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, IVa의 화합물 또는 화학식 V의 조성물)과, HSP90을 억제할 수 있는 화합물의 양을 투여함으로써 세포증식 질환을 치료하도록 하는 사용설명서를 비롯한 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 합성법이 제공되며, 이 방법은
a) 아세톤을 사용하여 벤즈알데히드 화합물을 축합하여 4-페닐부트-3-엔-2-온 화합물을 형성하는 단계;
b) 상기 4-페닐부트-3-엔-2-온 화합물과 말로네이트 에스테르를 반응시키고, 이 애덕트의 탈카르보알콕시화 반응 및 탈수성 폐환을 행하여 5-페닐-3-히드록시시클로헥스-2-엔온 화합물 또는 이것의 토토머를 형성하는 단계;
c) 친전자성 아실기를 사용하여 상기 5-페닐-3-히드록시시클로헥스-2-엔온 또는 이것의 토토머를 아실화하여 3-옥소-5-페닐시클로헥서-1-엔일 화합물을 형성하는 단계;
d) 촉매 친핵체를 사용하여 상기 3-옥소-5-페닐시클로헥스-1-엔일 에스테르 화합물을 재배열하여 2-아실-5-페닐시클로헥산-1,3-디온 화합물을 형성하는 단계; 및
e) 구아니딘을 사용하여 상기 2-아실-5-페닐시클로헥산-1,3-디온 화합물을 축합하여 2-아미노-퀴나졸리논 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
하기 반응식 1 및 2에 구체예들의 중간체 및 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 예시한다. 이들 화합물은 본 분야에 공지된, 아니면 상업적으로 입수가능한 출발물질로부터 제조된다. 단지 예시의 목적으로서 반응식 1에서 X-Y-Z 고리는 브로모페닐이다.
Figure 112007081625205-PCT00014
한 양태에서, 구체예의 어떤 화합물은 반응식 1에 나타낸 대로 제조될 수 있다. 4-(2-브로모페닐)부트-3-엔-2-온(1-B)는 브로모벤즈알데히드를 아세톤을 사용하여 동족체화(homologation)함에 의해 제조된다. 4-(2-브로모페닐)부트-3-엔-2-온(1-B)의 메틸아세토아세테이트의 부가 후 고리화에 의해 5-(2-브로모페닐)-3-히드록시시클로헥스-2-엔온(1-C)이 얻어진다. 염기 존재하에 1-C와 R1COX(이때, X는 이탈기이다)와 같은 아실화제의 반응에 의해 에스테르(1-D)가 얻어진다. 친핵체의 존재하에 아실기가 재배열되어 디온(1-E)이 얻어진다. 이어진 구아니딘과의 반응에 의해 2-아미노-퀸졸리논(1-F)이 얻어진다.
Figure 112007081625205-PCT00015
한 양태에서, 구체예의 어떤 화합물은 반응식 2에 나타낸 대로 제조될 수 있다. 2-아미노-7-(2-브로모페닐)-퀸졸리논(1-F)으로부터 다양한 화합물(2-A)이 제조된다. 예를 들어, 한 예에서 1-F와 적합한 유기주석 유도체의 커플링이 보론 에스테르 또는 보론산 유도체를 이용한 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 일어난다. 다른 예에서, 에테르를 형성하기 위한 1-F와 알코올의 커플링이 탄산세슘의 존재하에 일어난다. 다른 예에서, 염기 또는 다른 촉매의 존재하에 1-F와 아민의 커플링이 일어난다. 다른 예에서, 상기 화합물과 일산화탄소 및 알코올의 반응과 함께 1-F의 아실화가 일어난다. 다른 예에서, 포름아미드와의 반응과 함께 1-F의 아미드화가 일어날 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 실시예는 예시의 방식으로 제공되고, 본 발명을 제한하지 않는다.
다음의 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물들은 본원에 설명된 방법, 또는 본 분야에 잘 공지된 다른 방법들을 이용하여 합성되었다.
화합물 및/또는 중간체는 2690 분리 모듈(매사츄세츠 밀포드)을 구비한 워터스 밀레니엄 크로마토그래피 시스템을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 로 특성화되었다. 분석 칼럼은 알텍(일리노이 디어필드)의 알티마 C-18 역상 4.6 x 250mm이었다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물에서 시작하여 40분의 시간에 걸쳐 100% 아세토니트릴까지 진행되는 구배용리를 사용했다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유했다. 화합물은 220 또는 254nm에서의 자외광(UV) 흡수에 의해 검출했다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(미시건 무스케간)이나, 피셔 사이언티픽(팬실베니아 피츠버그)로구버 입수했다. 어떤 예에서, 순도는, 예를 들어 베이커-플릭스 실리카겔 1B2-F 플릭시블 시트와 같은 유리 또는 플라스틱 뒷받침이 있는 실리카겔 판을 이용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 평가했다. TLC 결과는 자외선 아래에서 육안으로, 또는 잘 알려진 요오드 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 사용하여 쉽게 검출되었다.
질량분광 분석은 두 LCMS 기기들 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템(알리앙스 HT HPLC 및 마이크로매스 ZQ 질량분광기; 칼럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50mm; 용매 시스템: 0.05% TFA를 첨가한 5-95%(또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴 수용액; 유속 0.8mL/분; 분자량 범위 500-1500; 원추 전압 20V; 칼럼 온도 40℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템(시리즈 1100 HPLC; 칼럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50mm; 용매 시스템: 0.05% TFA를 첨가한 1-95% 아세토니트릴 수용액; 유속 0.4mL/분; 분자량 범위 150-850; 원추 전압 50V; 칼럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.
GCMS 분석은 휴렛 팩커드 기기(매스 셀렉티브 디텍터 5973을 구비한 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 인젝터 부피: 1㎕; 초기 칼럼 온도: 50℃; 최종 칼럼 온도: 250℃; 상승 시간: 20분; 기체 유속: 1mL/분; 칼럼: 5% 페닐메틸실록산, 모델번호 HP 190915-443, 치수: 30.0m x 25m x 0.25m).
일부 화합물에 대해서 핵자기공명(NMR) 분석을 배리언 300MHz NMR(캘리포니아 팔로알토)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS나, 이 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 일부 화합물 샘플은 승온(예를 들어, 75℃)에서 가동시켜 샘플 용해도가 증가하도록 촉진하였다. 본 발명의 일부 화합물의 순도는 원소분석(데저트 어낼리틱스, 아리조나 투산).
용융점은 래보래이토리 디바이스 멜-템프 장치(매사츄세츠 홀리스톤)에서 측정한다.
플래시 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(바이오타지, 버지니아 샬롯츠빌)을 사용하여, 또는 실리카겔(230-400메시) 충전재를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 예비 분리를 수행하였다. 플래시 40 바이오타지 시스템 및 플래시 칼럼 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매들은 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민, 및 트리에틸아민이었다. 역상 HPLC에 사용된 전형적인 용매들은 다양한 농도의 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 첨가한 물이었다.
다음의 약어들이 실시예에서 사용된다:
AcOH: 아세트산
aq: 수성
ATP: 아데노신 트리포스페이트
9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Boc: tert-부톡시카르보닐
Celite: 규조토
DAP 또는 Dap: 디아미노프로피오네이트
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
Et3N: 트리에틸아민
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카르보닐
GC: 기체 크로마토그래피
Gly-OH: 글리신
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex: 헥산
HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NIS: N-요도숙신이미드
IC5O 값: 측정된 활성의 50% 감소를 일으키는 억제제의 농도
iPrOH: 이소프로판올
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량분광기
LRMS: 저 분해능 질량분광기
MeOH: 메탄올
NaOMe: 나트륨 메톡시드
nm: 나노미터
NMP: N-메틸피롤리딘
PPA: 폴리인산
PPh3: 트리페닐포스핀
PTFE: 폴리테트라플루오로에틸렌
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT: 실온
sat: 포화
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMS: 트리메틸실란
Thr: 트레오닌
TLC: 박층 크로마토그래피
Trt-Br: 트리페닐메틸브로마이드
본 출원에 개시된 화합물들의 명명은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드로부터 입수가능한 ACD 네임 버전 5.07 소프트웨어(2001년 11월 14일), ACD 네임 배치 버전 5.04(2002년 5월 28일)을 사용하여, 또는 IUPAC 표준 명명법을 만족하는 ISIA/베이스 오토놈 2000(자동 명명)을 사용하여 제공되었다. 다른 화합물, 중간체, 및 출발물질은 표준 IUPAC 명명법을 사용하여 명명하였다.
본 발명에 따른 유기 화합물들은 토토머 현상을 나타낼 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서 안에 있는 화학 구조들은 가능한 토토머 형태들 중 단지 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 도시된 구조의 어떤 토토머 형태라도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명이 예시를 위하여 본원에 제시된 구체예들에 제한되지 않으며, 상기 명세서의 범위 내에 있는 화합물의 모든 이러한 형태들을 포함함이 이해된다.
다음의 실시예들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조법을 예시한다.
실시예 1
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 A
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 A)이 이 실시예에서 설명된다.
단계 1:
Figure 112007081625205-PCT00016
(E)-4-(2-브로모페닐)부트-3-엔-2-온:
자기 교반장치가 장착된 100mL 둥근바닥 플라스크에 2-브로모벤즈알데히드 5.00g(0.027mol), 아세톤 4.32g(0.0743mol), 및 물 25mL를 혼합했다. 혼합물을 65℃까지 가열한 다음, 1% 수성 수산화나트륨을 6.5mL(0.00165mol)를 한번에 가했다. 반응물을 65℃에서 1.5시간 더 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 진한 수성 염산으로 pH 6으로 중화하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 층분리하였다. 수성층 을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층들은 합쳐서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 5.86g(수율 96%)을 황색 오일로서 수득했다.
단계 2:
Figure 112007081625205-PCT00017
5-(2-브로모페닐)-3-히드록시시클로헥스-2-엔온:
무수 메탄올 25mL에 나트륨 0.66g(0.029mol)을 용해하였다. 나트륨 메톡시드 형성이 완료된 후, 메틸아세토아세테이트 3.78g(0.0286mol)을 20분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 메탄올 10mL 중의 (E)-4-(2-브로모페닐)부트-3-엔-2-온을 30분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 더 가열하고 물 25mL로 급랭시켰다. 메탄올을 제거하고, 6M 수산화나트륨 9.5mL를 가한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수성 혼합물을 톨루엔 50mL로 세척했다. 수성층을 100℃까지 가열하고, 진한 수성 염산 9.5mL를 30분에 걸쳐 적가했는데, 이때 기체가 격렬하게 방출된다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 더 교반하고 실온으로 냉각하였다. 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 에테르 20mL로 트리터레이션(trituration)하여 표제 화합물 5.79g(수율 83%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3:
Figure 112007081625205-PCT00018
5-(2-브로모페닐)-3-S-옥소시클로헥스-1-엔일 아세테이트:
단계 2에서 제조한 화합물 9.89g(0.037mol)을 디클로로메탄 180mL와 혼합하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민 5.7mL(4.1g, 0.41mol)을 넣고, 이어서 염화아세틸 2.9mL(3.2g, 0.041mol)를 20분에 걸쳐 적가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 물 200mL로 급랭시켰다. 유기상을 수집하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 11.11g(수율 96%)을 투명한 황색 오일로서 수득했다.
단계 4:
Figure 112007081625205-PCT00019
2-아세틸-5-(2-브로모페닐)시클로헥산-1,3-디온:
단계 3에서 제조한 화합물 11.11g(0.037mol)을 아세토니트릴 100mL, 트리에틸아민 5.7mL(0.041mmol) 및 시안화 칼륨 0.48g(0.20mol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 아세토니트릴을 제거한 다음, 결과의 잔류물을 에틸아세테이트 200mL에 흡수시켰다. 결과의 용액을 1N 수성 HCl 200mL와 물 200mL로 차례로 세척했다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조 시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 10.74g(수율 97%)을 엷은 황색 고체로서 수득했는데, 이것은 4:1 헥산/에틸아세테이트로 용출되는 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
단계 5:
Figure 112007081625205-PCT00020
2-아미노-7-(2-브로모페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온:
단계 4에서 제조한 화합물 8.10g(0.026 mol)을 무수 에탄올 20mL와 혼합하였다. 에탄올에 용해된 디메틸아민 용액(33%, 32mL, 0.18mol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 구아니딘 염산염 6.3g(0.066mol)을 가했다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 결과의 고체를 여과하여 수집하고 차가운 에탄올로 세척했다. 진공하에 더 건조시켜 표제 화합물 6.0g(수율 69%)을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 2
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 B
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 B)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00021
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(피리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
작은 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 2-아미노-7-(2-브로모페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(12mg, 0.036mmol, 방법 A에 설명된 대로 제조된다), 4-트리부틸스타닐피리딘(21mg, 0.058mmol), 디이소프로필아민(23㎕, 0.18 mmol) 및 DMF(1mL)를 넣었다. 이 용액에 질소를 1분간 불어넣었다. 다음에, 염화 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)(7mg, 0.009mmol)을 가하고 바이알을 밀봉한 다음, 하룻밤 오일배스에서 80℃까지 가열했다. 다음에, 용액을 실온으로 냉각하고, 헥산을 넣고 흔들어 상을 분리했다. DMF 상을 역상 HPLC로 정제하여 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(피리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온(4.3mg)을 수득했다. MS: MH+ = 331.
실시예 3
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 C
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 C)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00022
N,N-디메틸아세트아미드 중의 화합물 1의 0.1M 용액(1.0당량, 방법 A에 설명된 대로 제조된다), 시클로헥센-1-일-보론산(2.0당량), 및 탄산칼륨(2.0M 수용액, 1.6당량)에 Pd(dppf)2Cl2(0.08당량)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 소기하고 150℃에서 10분간 마이크로파로 처리했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 메타이아황산나트륨과 염수로 차례로 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물(2)을 수득했다. ES/MS: m/z 334(MH+). C21H23N3O = 333g/mol.
실시예 4
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 D
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 D)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00023
DMF(3mL)와 Na2CO3(100㎕, 2M 수성) 중의 화합물 1의 용액(40mg, 0.11mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(40mg, 0.23mmol) 및 Pd 촉매(9mg, 0.01mmol)를 120℃에서 900초간 마이크로파 하에 가열했다. 반응 혼합물을 물 10mL에 부어서 냉각시킨 다음 에틸아세테이트로 추출했다(3회). 유기물을 합쳐서 물로 세척하고 농축했다. 결과의 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 생성물(2)를 3mg 수득했다(Rt = 1.997, m/z = 349.3).
실시예 5
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 E
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 E)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00024
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-페녹시페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
신틸레이션 바이알에 2-아미노-7-(2-브로모페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(50mg, 0.151mmol, 방법 A에 설명된 대로 제조된다), 페놀(28mg, 0.301 mmol), 탄산세슘(98mg, 0.301mmol), N-메틸피롤리디논(1ml), 및 요오드화 구리(I) (2mg, 0.01mmol)을 넣었다. 바이알에 질소를 흘린 후, 밀봉하여 24시간 동안 145℃에서 오일배스에 두었다. 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물과 에틸아세테이트로 희석하고 셀라이트(Celite)로 여과했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층은 합쳐서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 휘발시켜 검은색 오일이 남았다. 이 오일을 역상 HPLC로 정제하여 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-페녹시페닐)퀴나졸린-5(6H)-온을 수득했다. MS: MH+ = 346.
실시예 6
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 F
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 F)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00025
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(피리미딘-2-일oxy)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
신틸레이션 바이알에 2-아미노-7,8-디히드로-7-(2-히드록시페닐)-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(23mg, 0.086mmol, 방법 A에 설명된 대로 제조된다), 2-클로로피리미딘(20mg, 0.171mmol), 탄산칼륨(24mg, 0.171mmol)(미리 진공하에 건조시켜 불꽃 처리한 것), 및 DMSO(1ml)를 넣었다. 바이알에 질소를 흘린 다음, 밀봉하여 24시간 동안 135℃에서 오일배스에 두었다. 다음에, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 희석했다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액, 염수로 세척한 다음, 탄산칼륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축했다. 이 오일에 에탄올(1mL)을 가하고 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 유리막대로 긁었다. 진공 여과하여 결정질 생성물을 수집하여 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(피리미딘-2-일옥시)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온을 수득했다. MS: MH+ = 348.
실시예 7
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 G
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 G)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00026
THF에 용해된 시클로펜탄올(2.0당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 트리페닐포스핀(2.0당량)을 가했다. 결과의 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하자 투명한 용액이 형성되었다. 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트(2.0당량)을 반응 용액에 서서히 가하고, 결과의 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. THF 중의 화합물(3)(1.0당량, 방법 K에 설명된 대로 제조된다)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 주위 온도에서 10시간 동안 교반했다. LCMS가 반응완료를 나타내었다. 감압하에 휘발분을 제거했다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 최종 생성물(4)을 수득했다. ES/MS: m/z 338(MH+). C20H23N3O2 = 337g/mol.
실시예 8
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 H
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 H)이 이 실시예에서 설명된다.
단계 1:
Figure 112007081625205-PCT00027
1-나프트알데히드(100mmol), 디에틸말로네이트(100mmol) 및 벤조산(2mmol)을 무수 톨루엔 50mL에 용해하였다. 혼합물이 환류하기 시작할 때 피페리딘(2mmol)을 가한다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 반응물에서 물을 제거하면서 5시간 동안 환류를 계속한다. 용액을 냉각시키고, 물과 NaCl 포화용액으로 세척한다. 유기층을 분리한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산/에틸아세테이트 혼합물)로 정제한다[JMC, 33, 2385 -2393; 1990로부터 변경].
단계 2:
Figure 112007081625205-PCT00028
DMSO/아세톤(4:1, 10mL)에 용해된 디에틸 2-(α-나프틸메틸렌)말로네이트(1 mmol) 용액에 L-프롤린(20mol%)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액으로 처리하고, 생성물을 디에틸에테르로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산/에틸아세테이트 혼합물)로 정제하여 상응하는 미카엘 애덕 트를 수득했다[JACS, 123(22), 5260-5267; 2001로부터 변경].
단계 3:
Figure 112007081625205-PCT00029
단계 2에서 제조한 화합물(10mmol)을 10mL 빙초산, 6mL 물 및 5mL 진한 염산의 혼합물 중에서 하룻밤 환류시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 NaCl 포화용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 생성물을 수득한다.
단계 4:
Figure 112007081625205-PCT00030
카르복실산(C)(1mmol)와 메탄올(5mL)에 진한 염산(0.5mL)을 가했다. 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 메틸에스테르를 수득했다.
단계 5:
Figure 112007081625205-PCT00031
단계 4에서 제조한 화합물(2mmol), 메탄올(4mL), 및 4M NaOMe 메탄올 용액 1mL를 5mL 마이크로파 반응 바이알에 넣고 아르곤으로 간단히 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고 600초 동안 90℃까지 가열했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 고상 포말로서 생성물을 수득했다.
단계 6:
이어서, 방법 A의 단계 3-5의 과정을 행하여 최종 화합물이 생성된다.
실시예 9
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 I
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 I)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00032
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(피리딘-3-일)퀴나졸린-5(6H)-온:
유리 파르(Parr) 용기에 2-아미노-7-(2-클로로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(12mg, 0.04 mmol), 메탄올(2mL) 및 메탄올(1mL) 중의 탄소 상 팔라듐(5mg)을 넣었다. 이 용기를 파르 장치에 넣고 수소를 50psi까지 채웠다. 용액을 실온에서 48시간 동안 진동시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
MS: MH+ = 255.
실시예 10
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 J
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 J)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00033
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-페네틸페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
유리 파르 용기에 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(2-페닐에티닐)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온(21mg, 0.06mmol), 메탄올(4mL) 및 메탄올(1mL) 중의 탄소 상 팔라듐(5mg)을 넣었다. 용기를 실온에서 24시간 동안 50psi 수소 하에 진동시켰다. 다음에, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공에서 농축한 다음, 역상 HPLC로 정제하여 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-페네틸)퀴나졸린-5(6H)-온을 수득했다.
MS: MH+ = 358
실시예 11
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 K
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 K)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00034
2-아미노-7,8-디히드로-7-(2-히드록시페닐)-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온:
2-아미노-7,8-디히드록시-7-(2-메톡시페닐)-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(270mg, 0.954mmol), 4-아미노티오펜올(125mg, 1.05mmol), 불화칼륨(6mg, 0.095mmol) 및 N-메틸피롤리디논(10mL)을 유리관에 넣고 밀봉했다. 유리관을 24시간 동안 200℃에서 오일배스에 두었다. 반응 혼합물을 시트르산(10% w/w)으로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 진공에서 농축하여 2-아미노-7,8-디히드로-7-(2-히드록시페닐)-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온을 수득했다. MS: MH+ = 270.
실시예 12
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 L
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 L)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00035
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
불활성 기체 분위기에서 요오드화 구리(I)(1.9mg, 0.010mmoL), 2-피롤리디논 (10㎕, 0.204mmol), 불꽃 건조 탄산칼륨(55mg, 0.40mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(2.2㎕, 0.020mmol)을 무수 톨루엔(0.50mL) 중의 브롬화아릴(66mg, 0.20mmol, 방법 A에 설명된 대로 제조된다) 현탁액에 가했다. 현탁액을 48시간에 걸쳐 환류시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 여과했다. 상청액을 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
ES/MS: m/z 337(MH+). 체류시간 = 1.79분.
실시예 13
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 M
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 M)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00036
2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-페닐아미노페닐)퀴나졸린-5(6H)-온:
불활성 기체 분위기에서 무수 톨루엔 중의 브롬화아릴(66mg, 0.20mmol, 방법 A에 설명된 대로 제조된다)의 현탁액에 아닐린(10㎕, 0.20 mmol), 탄산세슘(91mg, 0.28mmol), 트리스디벤질리덴팔라듐(O) 클로로포름 애덕트(9.3mg, 0.045mmol), 및 BINAP(3.8mg, 0.060mmol)을 가했다. 현탁액을 48시간에 걸쳐 환류시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 여과했다. 상청액을 농축하고 역상 HPLC로 정제하 여 원하는 화합물을 수득했다. ES/MS: m/z 345(MH+). 체류시간 = 2.61분.
실시예 14
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 N
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 N)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00037
메틸 2-(2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4-메틸-5-옥소퀴나졸린-7-일)벤조에이트:
2-아미노-7-(2-브로모페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-퀴나졸린-5-온(방법 A에 의해 제조된다)을 일산화탄소(85psig) 하에서 Pd(BiNap)Cl2(2mole%) 및 트리에틸아민(1당량)과 함께 메탄올 중에서 140℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
실시예 15
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 O
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 O)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00038
2-(2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4-메틸-5-옥소퀴나졸린-7-일)벤즈아미드:
2-아미노-7-(3-브로모-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-퀴나졸린-5-온(방법 A에 의해 제조된다)을 일산화탄소(85psig) 하에서 Pd(dppf)Cl2(2mole%) 및 DMAP(1당량)와 함께 포름아미드 중에서 100℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
실시예 16
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 P
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 P)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00039
7-(2-(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-4-일옥시)페닐)-2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6h)-온:
무수 아세트산(1mL)에 용해된 2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸-7-(2-([4-N-옥소피리딜]-옥시)페닐)퀴나졸린-5(6H)-온(65mg, 0.17mmol, 방법 F에 설명된 대로 제조된다)을 3시간 동안 140℃에서 오일배스에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 둔 다음, 거기에 물(10mL), 메탄올(1mL) 및 이소프로판올에 용해된 암모니아(2.0M 용액)(1mL)을 가했다. 용기를 밀봉하여 48시간 동안 65℃에서 오일배스에서 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고, 결과의 오일을 역상 HPLC로 정제하여 7-(2-(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-4-일옥시)페닐)-2-아미노-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6h)-온(2.3mg)을 수득했다. MS: MH+ = 363.
실시예 17
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 Q
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 Q)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00040
2-아미노-7-(2-클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온:
1mL NMP 중의 2-아미노-7-(2-클로로-6-메톡시페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(20mg, 1.0당량, 방법 A에 설명된 대로 제조된다), 4-아미노티오펜올 (9.0mg, 1.1당량), KF(0.3mg, 0.1당량)의 혼합물을 15시간 동안 오일배스에서 200℃까지 가열했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산과 염수로 차례로 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 수득했다(8.2mg, 수율 43%).
ES/MS: m/z 303/305(MH+). C15H14ClN3O2 = 303g/mol.
실시예 18
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 R
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 R)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00041
2-아미노-7-(2-시클로헥실페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온:
10mL 메탄올과 DIEA(7.0mg, 1.0당량)에 용해된 2-아미노-7-(2-시클로헥세닐페닐)-7,8-디히드로-4-메틸퀴나졸린-5(6H)-온(18mg, 1.0당량, 방법 C에 설명된 대로 제조된다)을 탄소 상 팔라듐(20wt%, 3.6mg)으로 처리하고, 주위 온도에서 18시간 동안 65psi 수소하에 교반했다. 반응 현탁액을 셀라이트로 여과했다. 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 메탄올 용액을 합쳐서 감압하에 농축하여 오일 잔류물을 수득한 다음, 이것을 역상 HPLC로 정제하여 최종 생성물(4.0mg, 수율 45%, 반응물의 50% 전환에 기초하여)을 수득했다.
ES/MS: m/z 336(MH+). C21H25N3O = 335g/mol.
실시예 19
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 R
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하는 방법(방법 R)이 이 실시예에서 설명된다.
Figure 112007081625205-PCT00042
방법 C에서 이미 설명된 바의 스즈키 커플링을 100mg 규모(0.3mmol)로 수행하였고, 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다(Rt = 2.25분, m/z = 358.3). 중간체 알데히드(0.3mmol)를 아세트산, 메탄올 및 디클로로메탄(1:2:2)에 용해시킨 후, 이때 에탄올 중의 디메틸아민(100㎕, 1M 용액), 및 보란-피리딘(100㎕, 8M 용액)을 가하고 하룻밤 진동시키면서 방치했다. 이때 LCMS는 원하는 생성물로의 50% 전환을 나타낸다. 용매를 증발시키고, 결과의 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 생성물 2를 12.5mg 수득했다(Rt = 1.801분, m/z = 387.3).
실시예 20
2-아미노- 퀴나졸린 -5-온 화합물을 합성하는 대표적인 방법: 방법 S
Figure 112007081625205-PCT00043
실시예 21
대표적인 2-아미노-4- 메틸디히드로퀴나졸리논 화합물들
대표적인 2-아미노-4-메틸디히드로퀴나졸리논 화합물들을 표 I 및 II에 나타낸다. 표 I에 있는 화합물들의 실험 데이터 및 합성정보는 표 Ia에 제공된다.
Figure 112007081625205-PCT00044
Figure 112007081625205-PCT00045
Figure 112007081625205-PCT00046
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Figure 112007081625205-PCT00100
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Figure 112007081625205-PCT00102
Figure 112007081625205-PCT00103
표 II에 있는 화합물들은 상기 설명된 화합물 및 과정들과 유사한 방식으로 제조되었다(312번 화합물은 합성되지 않았다).
Figure 112007081625205-PCT00104
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Figure 112007081625205-PCT00106
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Figure 112007081625205-PCT00116
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Figure 112007081625205-PCT00119
Figure 112007081625205-PCT00120
Figure 112007081625205-PCT00121
Figure 112007081625205-PCT00122
Figure 112007081625205-PCT00123
실시예 21에 설명된 과정을 이용하여, 표 I에 있는 어떤 화합물들은 25μM 미만의 IC50에서 HSP90 억제 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 일부 화합물들은 약 10μM 미만의 IC50을 가지며, 다른 것들은 약 1μM 미만, 어떤 다른 화합물들은 약 0.1μM 미만의 IC50을 가진다.
실시예 22
HSP90 억제제 결합 역가 : TRF 결합 분석법
이 실시예에서는 TRF 결합 분석법에 의해 측정된 HSP90 억제제의 결합 역가를 설명한다.
HSP90 억제제의 결합 역가(IC50 값)를 측정하기 위해 TRF 경합 결합 분석을 수행하였다. HSP90α(HSP90α GeneID: 3320; mRNA 서열 NM_005348)의 정제된 His-태그된 N-말단 ATP 결합 도메인(아미노산 잔기 9-236)을 결합 버퍼(50mM HEPES, 6mM MgCl2, 20mM KCl 및 0.1% BSA) 중에서 비오틴화된 라디시콜 및 점진적으로 농도가 높아지는 경합 화합물과 함께 실온에서 2시간 인큐베이션했다. 혼합물의 분획을 포착 플레이트(스트렙토아비딘으로 코팅된)로 옮겨 실온에서 1시간 인큐베이션했다. DELFIA 세척 버퍼로 세척한 후, 유로퓸-표지된 항-His 항체를 첨가하고 실온에서 2시간 인큐베이션한 다음 DELFIA 버퍼로 세척했다. 그 다음, DELFIA 강화 용액을 가했다. 10분간 부드럽게 흔든 후, 플레이트를 VICTOR에서 판독하여 유로퓸을 계수했다.
주: IC50 값은 다음 참고자료에 공개된 방법을 이용하여 측정될 수도 있다.
1. Carreras, C. W., A. Schirmer, et al. (2003). "Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction." Anal Biochem 317(1): 40-6;
2. Earn, J., S. Felts, et al. (2004). "Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90." J Biomol Screen 9(5): 375-81; 및
3. Zhou, V., S. Han, et al. (2004). "A time-resolved fluorescence reso-nance energy transfer-based HTS assay and a surface plasmon resonance-based binding assay for heat shock protein 90 inhibitors." Anal Biochem 331(2): 349-57.
본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고 설명되었지만, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않는 다양한 변화가 만들어질 수 있음이 자명할 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 또는 제약학적으로 허용되는 염:
    (화학식 I)
    Figure 112007081625205-PCT00124
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
    n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
    각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (8) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
    (11) 치환 또는 비-치환 아미노,
    (12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
    (13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
    (14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
    (15) -CN, 및
    (16) -NO2;
    각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 히드록실,
    (4) C1-C6 알콕시,
    (5) 티올,
    (6) C1-C6 알킬티올,
    (7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
    (9) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
    (4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
    R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
    (5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
    각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
    (10) 치환 또는 비-치환 아미노;
    단, R1이 메틸이고, R4 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 비-치환 페닐 또는 푸란-2-일 고리를 형성하지 않고,
    단, R1, R4, 및 R5가 수소이면, X, Y, Z, 및 n은 함께 푸란-2-일, 티엔-2-일, 또는 페닐 고리를 형성하지 않으며, 상기 고리는 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환되기도 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 또는 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2는 수소 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Q1, Q2, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 치환 또는 비-치환 아릴, 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알 킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Q1 또는 Q2 중 하나는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메틸페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,5- 디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피 라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R3은 치환 및 비-치환 페닐, 치환 및 비-치환 티아졸릴, 치환 및 비-치환 피리딜, 치환 및 비-치환 피라지닐, 및 치환 및 비-치환 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R3은 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸, 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 Ia)
    Figure 112007081625205-PCT00125
    상기 식에서, R1, R4, R5, X, Y, Z, 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 II)
    상기 식에서,
    W1 및 W2는 독립적으로 N 또는 CQ1이고;
    R6은 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (2) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (3) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (4) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (5) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R7 및 R8은 독립적으로 하기 (1) ~ (4)이고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
    Q1, R1, R3, R4, 및 R5는 앞서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서, R1은 수소 또는 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 14 항에 있어서, W1은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 14 항에 있어서, W2은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 14 항에 있어서, W1 및 W2는 CQ1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 각 Q1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 14 항에 있어서, R6은 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 14 항에 있어서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메틸페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메 탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 14 항에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 14 항에 있어서, R8은 수소 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 14 항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 IIa)
    Figure 112007081625205-PCT00127
    상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7, R8, W1, 및 W2는 앞서 정의된 바와 같다.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 또는 제약학적으로 허용되는 염:
    (화학식 III)
    Figure 112007081625205-PCT00128
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
    n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
    Q1은 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (8) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비-치환 아미노,
    (12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
    (13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
    (14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3
    (15) -CN, 및
    (16) -NO2;
    Q2는 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C3 알킬, 및
    (4) 할로-치환 또는 비-치환 -OCH3, -SCH3, 또는 -NHCH3;
    R3은 각 위치에서 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
    (10) 치환 및 비-치환 아미노;
    단, n이 1이고, X가 C이고, Y가 CQ1이고, Z가 CR2이면, Q1 및 R2는 둘 다 수소가 아니고,
    단, n이 0이면, X가 C이며, X에 인접한 Y는 O가 아니고,
    단, 총 분자량은 750 달톤을 초과하지 않는다.
  29. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 IV)
    Figure 112007081625205-PCT00129
    상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 Q1이고, R1, R4, R5, Q1, 및 Q2는 앞서 정의된 바와 같다.
  30. 제 29 항에 있어서, 하기 화학식 IVa를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 IVa)
    Figure 112007081625205-PCT00130
    상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 Q1이고, R1, R4, R5, Q1, 및 Q2는 앞서 정의된 바와 같다.
  31. 표 I 및 표 II로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 또는 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 제약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 토토머, 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물:
    (화학식 V)
    Figure 112007081625205-PCT00131
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    n이 1이면, X는 C이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1 및 N으로부터 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되며,
    n이 0이면, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 독립적으로 CQ1, N, NQ2, O, 및 S로부터 선택되고;
    각 Q1은 독립적으로 하기 (1) ~ (16)으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (6) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (7) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (8) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (10) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴,
    (11) 치환 또는 비-치환 아미노,
    (12) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2,
    (13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3, 또는 -SO2N(R3)2,
    (14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3,
    (15) -CN, 및
    (16) -NO2;
    각 Q2는 독립적으로 하기 (1) ~ (9)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R1은 하기 (1) ~ (11)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 히드록실,
    (4) C1-C6 알콕시,
    (5) 티올,
    (6) C1-C6 알킬티올,
    (7) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (8) 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아랄킬아미노,
    (9) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (10) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴, 및
    (11) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴;
    R2는 하기 (1) ~ (4)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬, 및
    (4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2;
    R4 및 R5는 독립적으로 하기 (1) ~ (5)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (4) -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2, 및
    (5) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, 또는 -N(R3)SO2R3;
    각 R3은 독립적으로 하기 (1) ~ (10)으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비-치환 C1-C6 알킬,
    (3) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알케닐,
    (4) 치환 또는 비-치환 C2-C6 알키닐,
    (5) 치환 또는 비-치환 C3-C7 시클로알킬,
    (6) 치환 또는 비-치환 C5-C7 시클로알케닐,
    (7) 치환 또는 비-치환 아릴,
    (8) 치환 또는 비-치환 헤테로아릴,
    (9) 치환 또는 비-치환 헤테로시클릴, 및
    (10) 치환 또는 비-치환 아미노.
  33. 제 32 항에 있어서, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 이마티닙, 트라스투쥬맵, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 게프티닙, 바탈라닙, 서니티닙, 소라페닙, 엘로티닙, 덱스라족산, 안트라시클린, 및 리툭시맵으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 32 항의 조성물의 유효량을 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, HSP90 활성을 조절함으로써 상태를 치료하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상태는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. HSP90 활성을 조절함으로써 사람 또는 동물 피험자에서 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 제 1 항의 화합물의 사용.
  37. 제 36 항에 있어서, 상태는 암인 것을 특징으로 하는 사용.
  38. 암치료에 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
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