JP4869336B2 - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、フェニルまたは(1−5C)ヘテロアリールであり、
R2、R3は、独立して(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(3−4C)アルキニルオキシ、ハロゲンであり、
Xは、SO2、CH2、C(O)であるかまたはXは、1つの結合であり、
R4は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、(3−6C)シクロアルキル(1−4C)アルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキル、(6−10C)アリール、(6−10C)アリール(1−4C)アルキル、(1−9C)ヘテロアリールまたは(1−9C)ヘテロアリール(1−4C)アルキルである。]
のジヒドロピリジン化合物またはその薬学的に許容できる塩の以下の種類がFSH受容体アゴニスト活性を有することが、見出された。
a)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリル
無水エタノール(20mL)中の5−フェニルシクロヘキサン−1,3−ジオン(0.51g)、3−ブロモ−5−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.62g)および3−アミノクロトニトリル(0.22g)の混合物を75℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(3/7、v/v)、Rf=0.36)の後にオフホワイトの固体として得た。
収量:0.95g.MS−ESI:[M−H]−=463/465。
NMP(0.5mL)中の段階aの生成物(15mg)、ヨウ化エチル(6.4μL)、水素化ナトリウム(2.6mg、油中60%)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.2mg)の混合物を80℃で2時間攪拌した。水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(1/4、v/v)、Rf=0.52)の後に得た。
収量:2.2mg.MS−ESI:[M−H]−=491/493.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)およびブロモメチルシクロヘキサン(12μL)から出発して、実施例1bと類似の方法で得た。
収量:12mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.59.MS−ESI:[M−H]−=559/561.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)および1−ヨード−3−メチルブタン(4.7μL)から出発して、実施例1bと類似の方法で得た。
収量:14mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.56.MS−ESI:[M−H]−=533/535.
ジオキサン(1mL)中の実施例1aの生成物(15mg)、2−クロロ−5−クロロメチルチオフェン(4.3μL)および炭酸セシウム(21mg)の混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(3/7、v/v)、Rf=0.38)の後に得た。
収量:4.7mg.MS−ESI:[M−H]−=593/595/597.
表題化合物を、実施例1aの生成物(0.47g)およびブロモ酢酸メチルエステル(1.0mL)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:0.32g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.46.MS−ESI:[M−H]−=535/537.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)および3−メトキシベンゾイルクロリド(5.4μL)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:7.4mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.48.MS−ESI:[M−H]−=597/599.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)および3−ブロモメチルベンゾニトリル(7.6mg)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:15mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.51.MS−ESI:[M−H]−=578/580.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)および2−ブロモメチルナフタレン(8.6mg)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:11mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.60.MS−ESI:[M−H]−=603/605.
ジクロロメタン(1mL)中の実施例1aの生成物(15mg)、フェニルメタンスルホニルクロリド(9.2mg)およびトリエチルアミン(9.4μL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v)、Rf=0.41)の後に得た。
収量:15mg.MS−ESI:[M+H]+=619/621.
表題化合物を、実施例1aの生成物(15mg)およびチオフェン−2−スルホニルクロリド(8.8mg)から出発して、実施例9と類似の方法で得た。
収量:20mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.30.MS−ESI:[M−H]−=611/613.
a)3,5−ジブロモ−4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
無水エタノール(10mL)中の3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.28g)、1−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(0.15mL)、炭酸カリウム(0.29g)およびヨウ化カリウム(42mg)の混合物を80℃で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(3/7、v/v)、Rf=0.51)の後にオフホワイトの固体として得た。
収量:0.24g.MS−ESI:[M−H]−=463/465.1H NMR(CDCl3):σ=9.88(s,1H),8.06(s,1H),7.34(t,1H),7.18(bs,1H),7.15(d,1H),6.93(dd,1H),5.10(s,2H),3.85(s,3H)。
表題化合物を、5−エチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(8.5mg)および段階aの生成物(24mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:26mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.40.MS−ESI:[M+H]+=585/587/589.
a)4−(3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリル
表題化合物を、3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.15g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:0.15g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(4/6,v/v))=0.18.MS−ESI:[M+H]+=479/481。
表題化合物を、段階aの生成物(15mg)および2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)−エタノン(8.4mg)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:14mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.58.MS−ESI:[M+H]+=642/644.
a)3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−4−イル)−6−メトキシフェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、実施例1aの生成物(0.35g)および3−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(0.18g)から出発して、実施例4と類似の方法で得た。
収量:0.35g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.34.MS−ESI:[M+H]+=613/615。
段階aの生成物の溶液(0.35g)をジオキサン/水(7/3,v/v)20mLに溶解し、2MNaOH水溶液2mLを加えた。その反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、2M HCl水溶液でpH2まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出した。その有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発し、表題化合物を得た。
収量:0.35g.MS−ESI:[M+H]+=599/601。
工程bの生成物(20mg)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、EDCI(7.0mg)、DiPEA(7μL)および2−チオフェンメチルアミン(4.1μL)を加え、この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v),Rf=0.78)後に得た。
収量:11mg.MS−ESI:[M+H]+=694/696.
実施例13bの生成物(20mg)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、TBTU(12mg)、DiPEA(7μL)および2−モルホリン−4−イルエタノール(4.8μL)を加え、この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v),Rf=0.48)後に得た。
収量:11mg.MS−ESI:[M+H]+=694/696.
a)3−(2−ブロモ−6−エトキシ−4−ホルミルフェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル
3−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(0.77g)、K2CO3(1.0g)およびn−Bu4NIの触媒量を、5−ブロモ−3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.75g)のDMF(10mL)中の溶液に加え、この反応混合物を70℃で1時間攪拌した。3%クエン酸水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v), Rf=0.25)後に得た。
収量:1.08g.1H NMR(CDCl3):σ=9.84(s,1H),8.20(bs,1H),8.02(bd,1H),7.77(d,1H),7.65(d,1H),7.47(t,1H),7.39(d,1H),5.21(s,2H),4.17(q,2H),3.94(s,3H),1.51(t,3H)。
表題化合物を、段階aの生成物(0.26g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:0.27g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.34.MS−ESI:[M+H]+=613/615。
表題化合物を、段階bの生成物(0.27g)から出発して、実施例13bと類似の方法で得た。
収量:0.27g.MS−ESI:[M+H]+=599/601。
表題化合物を、段階cの生成物(20mg)およびピペリジン(piperdine)(3.9μL)から出発して、実施例13cと類似の方法で得た。
収量:15mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.25.MS−ESI:[M+H]+=680/682.
表題化合物を、実施例15cの生成物(20mg)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(4.9mg)から出発して、実施例13cと類似の方法で得た。
収量:9.9mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.16.MS−ESI:[M+H]+=684/686.
表題化合物を、5−エチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(0.25g)および15aの生成物(0.64g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:0.45g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.25.MS−ESI:[M+H]+=579/581.
表題化合物を、実施例17の生成物(0.43g)から出発して、実施例13bと類似の方法で得た。
収量:0.38g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.17.MS−ESI:[M+H]+=563/565.
実施例18の生成物(0.35g)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、tert−ブチルアミン(0.12mL)、DiPEA(0.39mL)およびHATU(0.30g)を加え、反応混合物を35℃で3時間攪拌した。3%クエン酸水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v),Rf=0.34)の後に得た。
収量:0.28g.MS−ESI:[M+H]+=620/622.
表題化合物を、実施例18の生成物(20mg)およびシクロヘキシルアミン(4.9μL)から出発して、実施例13cと類似の方法で得た。
収量:7.9mg.Rf(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.43.MS−ESI:[M+H]+=646/648.
表題化合物を、実施例18の生成物(20mg)および4−(2−アミノエチル)−モルホリン(5.5μL)から出発して、実施例13cと類似の方法で得た。
収量:15mg.Rf(ジクロロメタン/メタノール(95/5,v/v))=0.22.MS−ESI:[M+H]+=677/679.
a)3−ヨード−5−メトキシ−4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
表題化合物を、4−ヒドロキシ−3−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒド(0.70g)および1−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(0.39mL)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
収量:0.56g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(4/6,v/v))=0.42.1H NMR(CDCl3):σ=9.83(s,1H),7.86(d,1H),7.43(d,1H),7.29(t,1H),7.16(bs,1H),7.09(d,1H),6.88(dd,1H),5.14(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)。
表題化合物を、段階aの生成物(24mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で調製した。
収量:17mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/4,v/v))=0.59.MS−ESI:[M−H]−=631.
出発物質を、McCarthyらにより記載された方法(J.Org.Chem.1986(29)1586)に従って得た:
a)2−クロロ−3−メトキシベンズアルデヒド
−40℃で、n−ブチルリチウム(6.25mL,1.6Mヘキサン溶液)を、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(1.27mL)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に加えた。15分後、この反応混合物を−70℃に冷却し、3−メトキシベンズアルデヒド(1.22mL)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を加えた。この反応混合物を放置して0℃に温め、再び−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム(6.25mL,1.6Mヘキサン溶液)を加えた。反応混合物を放置して10℃に温め、再び−30℃に冷却し、次にヘキサクロロエタン(7.10g)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、10%HCl水溶液20mL中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。表題生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(75/25,v/v),Rf=0.38)後に得て、ついでヘプタンから結晶化した。
収量:1.06g.1H NMR(CDCl3):σ=10.46(s,1H),7.54(dd,1H),7.35(t,1H),7.17(d,1H),3.96(s,3H)。
0℃で、段階aの生成物(1.00g)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.34g)のテトラヒドロフラン(5mL)中の懸濁液に加えた。この反応混合物を1時間室温で攪拌し、テトラヒドロフラン(5mL)中の水(0.35mL)を0℃で加え、次いで2M水酸化ナトリウム水溶液(0.70mL)および水(0.70mL)を加えた。得られた白色懸濁液を0.5時間攪拌し、濾過した。濾液の濃縮後に得られた無色油を1,2−ジクロロプロパン10mLに溶解し、塩化チオニル(1.5mL)を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル(75/25,v/v),Rf=0.43)後に黄色油として得た。これは放置すると結晶化した。
収量:0.80g.1H NMR(CDCl3):σ=7.24(t,1H),7.09(dd,1H),6.93(dd,1H),4.72(s,2H),3.92(s,3H)。
表題化合物を、段階bの生成物(0.42g)および5−ブロモ−3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.49g)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
収量:0.56g.1H NMR(CDCl3):σ=9.85(s,1H),7.66(dd,1H),7.40(dd,1H),7.39(d,1H),7.29(t,1H),6.94(dd,1H),5.32(s,2H),4.15(quar.,2H),3.93(s,3H),1.44(t,3H)。
表題化合物を、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(21mg)および工程cの生成物(53mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:60mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(4/6,v/v))=0.19.MS−ESI:[M−H]−=597/599/601.
a)3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−4−イル)−6−エトキシフェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(0.95g)および実施例15aの生成物(2.4g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:3.0g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/1,v/v))=0.20.MS−ESI:[M−H]−=591/593。
表題化合物を、段階aの生成物(3.0g)から出発して、実施例13bと類似の方法で得た。
収量:3.0g.MS−ESI:[M−H]−=577/579。
表題化合物を、段階bの生成物(90mg)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(64mg)から出発して、実施例14と類似の方法で得た。精製を、分取HPLCにより行った(Luna C18[5μm],流量:20ml min−1,0→90%CH3CN,1%TFA)。
収量:59mg.Rt(CH2Cl2/MeOH(95/5,v/v))=0.54.MS−ESI:[M+H]+=650/652.
a)3−ブロモ−5−エトキシ−4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
表題化合物を、3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.75g)および1−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(0.48mL)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
収量:0.91g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(2/1,v/v))=0.43.1H NMR(CDCl3):σ=9.83(s,1H),7.65(dd,1H),7.38(dd,1H),7.29(t,1H),7.13(bs,1H),7.07(d,1H),6.88(dd,1H),5.16(s,2H),4.16(quar.,2H),3.83(s,3H),1.56(t,3H)。
表題化合物を、5−(4−クロロフェニル)−シクロヘキサン−1,3−ジオン(22mg)および段階aの生成物(37mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:32mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.19.MS−ESI:[M+H]+=633/635/637.
表題化合物を、5−フラン−2−イルシクロヘキサン−1,3−ジオン(18mg)および実施例25aの生成物(37mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:37mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.24.MS−ESI:[M+H]+=589/591.
a)3,5−ジメトキシ−4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
表題化合物を、4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(0.91g)および1−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(0.75mL)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
収量:1.42g淡黄色油。Rf(ヘプタン/酢酸エチル(1/1,v/v))=0.40.1H NMR(CDCl3):σ=9.86(s,1H),7.26(d,1H),7.23(d,1H),7.09(bs,1H),7.04(d,1H),6.85(dd,1H),5.12(s,2H),3.91(s,6H),3.82(s,3H)。
表題生成物を、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(11mg)および段階aの生成物(21mg)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:22mg.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/7,v/v))=0.21.MS−ESI:[M+H]+=503;[M+Na]+=525.
a)3−ブロモ−5−エトキシ−4−(3−ピリジニルメトキシ)−ベンズアルデヒド
表題化合物を、3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.25g)および3−ピコリルクロリド塩酸塩(0.16g)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
表題化合物を、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(0.15g)および段階aの粗生成物から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。その化合物を半分取HPLC(Luna C18[5μm],流量:20ml min−1,10→90%CH3CN,0.1%TFA)により精製し、水とジオキサンとの混合物から冷凍乾燥した。
収量:0.25g.MS−ESI:[M+H]+=536/538.
a)4−(2−ブロモ−6−エトキシ−4−ホルミルフェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(3.7g)から出発して、実施例15aと類似の方法で得た。
収量:6.4g.1H NMR(CDCl3):σ=9.84(s,1H),8.06(d,2H),7.65(d,1H),7.61(d,2H),7.39(d,1H),5.03(s,2H),4.16(q,2H),3.93(s,3H),1.48(t,3H)。
表題化合物を、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(2.5g)および段階aの生成物(6.4g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:6.7g.Rf(ヘプタン/酢酸エチル(3/2,v/v))=0.20.MS−ESI:[M−H]−=591/593。
表題化合物を、段階bの生成物(6.7g)から出発して、実施例13bと類似の方法で得た。この反応混合物を50℃で一晩攪拌した。
収量:6.4g.MS−ESI:[M−H]−=577/579。
表題化合物を、段階cの生成物(0.10g)および2−チオフェンメチルアミン(52μL)から出発して、実施例14と類似の方法で得た。精製を分取HPLCにより行った(Luna C18[5μm],流量:20ml min−1,10→90%CH3CN,1%TFA)。
収量:54mg.MS−ESI:[M+H]+=674/676.
a)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−エトキシフェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリル
表題化合物を、3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.3g)から出発して、実施例1aと類似の方法で得た。
収量:3.6g.MS−ESI:[M−H]−=443/445。
THF/水(1/1,v/v)4mL中の段階aの粗生成物(0.99g)、塩化メシル(0.46mL)および水酸化ナトリウム(0.32g)の混合物を、室温で3日間攪拌した。水を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した後、粗製表題化合物を得た。
収量:1.0g.MS−ESI:[M−H]−=521/523。
段階bの生成物(0,20g)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(53μL)および炭酸セシウム(0.22g)の混合物をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、80℃で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を1%塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル)後に得た。
収量:0.19g.MS−ESI:[M−H]−=564/566.1H NMR(CDCl3):σ=8.17(d,2H),7.00(d,1H),6.91(m,3H),5.95(bs,1H),4.63(s,1H),4.04(dq,2H),2.52(dd,1H),2.42(d,2H),2.25(m,1H),2.20(s,3H),2.15(dd,1H),1.38(m,4H),1.20(t,3H),0.92(t,3H).
a)(5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−メタノール
氷浴で冷却しながら、5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(4.58g)のTHF(50ml)中の溶液に、BH3・THFのTHF(62ml)中の1M溶液を加えた。氷浴を取り除き、攪拌を周囲温度で1時間継続し、次いで4時間還流した。この反応混合物を冷却し、MeOHを加えてボランの過剰分を分解した。この混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを残渣に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。
収量:4.3g。
ジクロロメタン(30ml)中の段階aの粗生成物(1.5g)、塩化チオニル(1.94ml)およびDMF数滴の混合物を72時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMF(20ml)中に溶解した。残った溶液に実施例30aに記載の化合物(3.9g)、K2CO3(6.1g)および臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムの少量(約50mg)を加えた。この混合物を60℃で5時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をトルエンから再結晶した。
収量:3.8g。
段階bの生成物(3.8g)のTHF(110ml)中の溶液に、酢酸(3.6ml)および亜鉛粉(8.2g)を加えた。この懸濁液を50℃で1時間加熱した。この反応混合物を濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残った固体を酢酸エチルの少量で攪拌し、濾過した後表題化合物を淡黄色固体として得た。
収量:2.8g。
段階cに記載の化合物(200mg)およびプロピオンアルデヒド(25μl)のジクロロメタン(5ml)中の溶液を2時間攪拌した。次いで、酢酸(81μl)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加え、この混合物をさらに20時間攪拌した。2M NaOH水溶液を加え、15分間攪拌した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。表題化合物を、分取HPLC(Luna C18[5μm],流量:20ml min−1,10→90%CH3CN,0.1%TFA)により残渣を精製し、水とジオキサンとの混合物から凍結乾燥することにより得た。加えて、少量のジ−アルキル化された生成物を単離することができた(実施例32を参照されたい)。
収量:109mg.MS−ESI:[M+H]+=610/612.
実施例31dの反応混合物から、分取HPLC(Luna C18[5μm],流量:20ml min−1,10→90%CH3CN,0.1%TFA)、および水とジオキサンとの混合物からの凍結乾燥により得た。
収量:12mg.MS−ESI:[M+H]+=652/654.
安定にヒトFSH受容体を形質移入し、cAMP応答性要素(CRE)/ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を導くプロモーターを共形質移入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において、化合物のFSH活性を試験した。Gs結合FSH受容体へのリガンドの結合がcAMPの増加を引き起こし、それがさらにルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増加を誘発する。ルミネセンスカウンターを用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。試験化合物のために、EC50値(刺激の最大の半分(50%)を引き起こす試験化合物の濃度)を計算した。そのためにソフトウェアプログラムGraphPad PRISM,version3.0(GraphPad software Inc.,San Diego)を使用した。
Claims (12)
- 式1で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
R1は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニルまたはフェニル、(1−5C)ヘテロアリールであり、いずれも、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)(ジ)アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R2、R3は、独立して(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(3−4C)アルキニルオキシ、ハロゲンであり;
R4は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、(3−6C)シクロアルキル(1−4C)アルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルまたは(6−10C)アリール、(6−10C)アリール(1−4C)アルキル、(1−9C)ヘテロアリール、(1−9C)ヘテロアリール(1−4C)アルキルであり、前記(ヘテロ)アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)(ジ)アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、およびR4がフェニルの場合、R 4 は、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルホニル、R5−オキシカルボニル、R5−カルボニルまたはR5,R6−アミノカルボニルから選択される1以上の置換基により任意選択的に置換されてもよく;
Xは、SO2、CH2、C(O)であるかまたはXは存在せず、ここでXがCH2である場合、R4はさらにR5−オキシカルボニルまたはR5−カルボニルであり得;
R5、R6は、独立して、H、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−4C)アルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル(1−4C)アルキル、(1−4C)(ジ)アルキルアミノカルボニル(1−4C)アルキルまたは(6−10C)アリールアミノカルボニル(1−4C)アルキル、(1−9C)ヘテロアリールアミノカルボニル(1−4C)アルキル、(6−10C)アリール、(1−9C)ヘテロアリール、(6−10C)アリール(1−4C)アルキル、(1−9C)ヘテロアリール(1−4C)アルキルであり、前記(ヘテロ)アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)(ジ)アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、またはR5,R6−アミノカルボニルにおけるR5、R6は、(2−6C)ヘテロシクロアルキル環に連結されていてよく;
但し、前記化合物は、2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリルではない。 - R4が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)(ジ)アルキルアミノ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルホニル、R5−オキシカルボニル、R5−カルボニルまたはR5,R6−アミノカルボニルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4でのフェニルの置換基が、R5,R6−アミノカルボニル、(1−4C)アルコキシおよび/またはハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R5,R6−アミノカルボニルにおけるR5、R6が、(1−4C)(ジ)アルキルアミノである、請求項3に記載の化合物。
- R5,R6−アミノカルボニルにおけるR5が、(1−4C)アルコキシカルボニル(1−4C)アルキルであり、およびR6がHである、請求項3に記載の化合物。
- R5,R6−アミノカルボニルにおけるR5が、(1−9)ヘテロアリール(1−4C)アルキルであり、前記(ヘテロ)アリール基が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)(ジ)アルキルアミノまたは(1−4C)アルコキシカルボニル(1−4C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、およびR6がHである、請求項3に記載の化合物。
- Xが、CH2である、請求項1から6に記載の化合物。
- R1が、(1−6C)アルキル、フェニルまたは(1−5C)ヘテロアリールである、請求項1から7に記載の化合物。
- R2、R3が、ハロゲンおよび/または(1−4C)アルコキシである、請求項1から8に記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1から9に記載の化合物。
- 2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリルを含む請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に適した助剤を含む、医薬組成物。
- 受胎障害の治療用医薬の製造のための、2−メチル−5−オキソ−7−フェニル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリルを含む請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540376A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 不妊症の治療用医薬としての4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
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TW201116515A (en) | 2009-07-31 | 2011-05-16 | Organon Nv | Dihydrobenzoindazoles |
US20150296779A1 (en) * | 2012-11-28 | 2015-10-22 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Substituted dihydropyridines for somatic embryogenesis in plants |
CN110357993B (zh) * | 2019-07-09 | 2020-05-05 | 清华大学 | 一种可作为抑菌添加剂的含1,4-二氢吡啶结构的新型高分子 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0940668A (ja) * | 1995-07-27 | 1997-02-10 | Pharmacia Spa | ジヒドロピリジン及びピリジン誘導体並びにその製造方法 |
WO2004056779A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Akzo Nobel N.V. | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1070162B (de) | 1959-12-03 | Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von 5 - Brom - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd bzw. 5 - Chlor - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd | |
GB9318935D0 (en) * | 1992-10-20 | 1993-10-27 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE4430639A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
AU7333496A (en) * | 1995-10-19 | 1997-05-07 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Quinoline derivatives as gnrh antagonists |
US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
PT1102763E (pt) | 1998-08-07 | 2005-01-31 | Applied Research Systems | Mimeticos fsh para o tratamento da infertilidade |
EP1307193A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-05-07 | Affymax Research Institute | Agonists of follicle stimulating hormone activity |
HUP0400390A2 (hu) | 2001-07-02 | 2004-09-28 | Akzo Nobel N.V. | Tetrahidrokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JP2003026630A (ja) | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Taoka Chem Co Ltd | カラーカプラー中間体用カルボン酸クロリド類の製造法 |
UA92007C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
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WO2004056779A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Akzo Nobel N.V. | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators |
Cited By (1)
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JP2008540376A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 不妊症の治療用医薬としての4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体 |
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