KR910001482B1 - 1H, 3H-피롤로 [1,2-c] 티아졸유도체의 제조방법 - Google Patents

1H, 3H-피롤로 [1,2-c] 티아졸유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

1H,3H-피롤로 (1,2-c) 티아졸유도체의 제조방법
본 발명은하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1,2-c] 티아졸 유도체 및 산과의 부가염, 그들이 존재하는 경우 금속 및 질소염기와의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알카라디칼을 나타내며 a) R은 시아노 또는 알킬카보닐라디칼을 나타내거나 또는 b) R은 하기 구조(Ⅱ)의 라디칼을 나타내거나,
Figure kpo00002
여기서 R3는 수소원자를 나타내고, R4는 아미노, 알카아미노, 디알킬아미노, 페닐아미노 또는 디패닐아미노 라니칼을 나타내거나; 또는 R3와 R4는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, C1-5알킬라디칼 토는 비치환되거나 치환된 페닐라디칼을 나타내거나; 또는 R3는 수소원자로 나타내고 R4는 피리딜라디칼 또는 C1-5알킬라디할을 나타내거나 [이것은 카복실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬 아미노, 몰폴리노, 피페리디노 EH는 피롤리딘-1-일 라디칼(비치환되었거나 또는 4-위치가 알킬라디칼 피리딜 라디칼, 비치환되었거나 치환된 벤질라디칼에 의해 치환되었음), 비치환 되었거나 치환된 페닐 가디칼 또는 피리디닐이나 이미다졸릴라디칼에 의해 치환되었음]; 또는 R3와 R4는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 이미다졸릴라디칼이나 또는 산소, 유황, 질소 같은 또다른헤테로 원자를 한유할 수 있는 5원소 또는 6-원소 헤테로고리를 형성하며(이들은 비치환되었거나, 알킬,알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 피리딜, 피리민디닐, 또는피하지닐라디칼이나 비치환되었거나 치환된 페닐라더칼 또는 비치환돼었거나 치환된 벤질라디칼에 의해 치찬되어 있음); 또는 c) R은 하기 구조(Ⅲ),(Ⅳ)의 라디칼을 나타내고,
Figure kpo00003
(여기서 R'와 R"는 동일 또는 상이한 것으로서 알킬라디간을 나타낸다) 알킬라디칼 및 상기한 정의중 알킬부분은 직쇄 또는 분지쇄로서 따로 언급이 없는한 각기 1-4개의 탄소를 함유하고, 치환된 페닐 및 벤질라디칼은 따로 언급이 없는한 할로겐, 알길, 알꽉시, 알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 디알킬아미노 치환분을 가지며, R이 구조(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 라디칼을 나타내는 경우 상기 화합물의 호변이성체도 포함한다.
본 발명에 따라 R이 시아노라디칼을 나타내며 R1과 R2가 각기 상긴 언급한 바와 같은 구조식(1)의 화합물 즉 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물은 하기 구조식 (Ⅵ)의 2-클로로아크릴로니트릴을 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00004
반응은 일반적으로 무수초산중에서 80-130℃로 가열하여 수행하는 것이 보통이다.
구조식(Ⅶ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅷ)의 생성물을 포르밀화하여 얻을수 있다.
Figure kpo00005
포르밀화는 10-25℃에서 무수초산중에서 포를산차의 반응에 의해 유리하게 수행될 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 생성물은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다 (A.BANASHK and M.1SHCHUKINA, J.Gen, CHem.U.S.S.R. 31, 1374(1961) ; Chem.Abstr. 55, 24739 h(1961).
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기한 바와 같으며 R이 R3와 R,가 함게 이U!다졸릴환을 형성하는 일반식(Ⅱ)의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 N,N'-카보닐디이미다졸을 하기 일반식 (Ⅸ)의 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 식에서 R,과 Ra는 상기한 바와 같다
반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름차미드 같은 불활성 유기용매중 20℃ 에서 수행된다.
일반식(Ⅸ)의 생성물은 나머지 분자에 영향을 이치지 않고 니트릴을 산으로 전환시키는데 있어 이 분야에 숙련자에게 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅵ)의 니트릴을 가수분해하여 제조할 수 있으며 특히 100℃ 내지 반응혼합물의 환규온도에서 에틸렌 글린콜 같은 고비점익콜중 알칼러패질중에서 가열하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, R1과 R2가 상기한 바와 같으며 R이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3와 R4는 R3와 R4가함께 이미다졸릴환을 형성할 수 없는 경우를 제외하곤 b)에서 정의한 바와 같다)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의생성물은 하기 일반식 (X)의 생성물이나 암모니아를 일반식(Ⅸ)의 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서 R3와 R4는 R3와 R4가 함께 이미다졸릴환을 형성할 수 없는 경우를 제외하곤 상기 b)에서정의한 바와 같다.
R3또는 R4가 아미노, 알킬아미노 또는 피페라지닐라디칼에 의해 치환된 C1-5, 알킬라디칼을 나타내거나또는 R3와 R4가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 또 다른 질소원자를 함유하며 아미노알힐라디칼에의해 임의로 치환된 5-원소 또는 6-원소 헤테로고리를 혈성하는 경우, 상온하는 아민기는 일반식(Ⅸ)의산과 축합시키기에 앞서 보호해야 한다.
보호 및 탈보호는 1급 또는 2급 아민기를 보호하는데 예컨대 트리플루오로아게트 아미노 형태로 보호하는데 이 분야에 공지된 방법에 의해 수행되며, 탈보호는 암모니아성메탄올을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 산은 활성화된 형태 예컨대 α) 산영화물 형태나 β) 일반식(Ⅸ)의 산과 알킬클로로포르메이트를 반응시켜 얻은 혼합무수물 형태나 Y) 이미다졸리드 형태, 즉 R1과 R2가 상기 정의한 바와 같으며, R이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3와R4는 함께 비미다졸릴환을 형성한다)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물의 형태로 사용하는 것이 특히 유리하며 α의 경우 반응은 클로로포름, 염화메틸렌 또는 1,2-디글로로에탄과 같은 할로겐화용매나 또는 디옥산 같은 에테르테친중에서 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행되며 β)의 경우 반응은 에테르, 테트라하이트프로푸란 같은 용매나 디메틸힐포름아미드 같은 용매중에서20℃-반응 혼합물의 환류온도에서 수행되어 γ)의 경우 반응은 테트라하이드로푸란이나 더메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물중에서 20℃ -반응 혼합물의 환류온도에서 수행된다.
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기 정의한 바와 같으며 R이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3와 R4는 각기수소 원자를 나타냄)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 전술된 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 일반식(Ⅴ)의 가수 분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 니트릴을 아미드로 전환시키는데 있어 이 분야에 숙련자에게 공지된 방법에 따라 특히 t-부탄을 같은 유기 용매중, 알칼리 매제중에서 가열함으로써 수행할 수 있다
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기한 바와 같으며R이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3와 R4는 각기 수소원자를 나타낸다)을 나타네며 일반식(Ⅰ)의 생성물은 또한 하기 일반식(�) 2-클로로아크릴안미드를 R1과 R2가 상기한 바와 같은 일반식 1(�)의 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
반응은 보들 무수초산중에서 80-130'c로 가열하여 수행한다.
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기한 바와 같으며 R이 아세틸 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 에틸말로네이트의 에톡시마그네슘유도체를 하기 일반식(�)의 생성물과 반응 시킨 다음 가수분해하고 얻어진 생성물을 탈카르복실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 구조식에서 R1과 R2는 상기한 따와 같으며 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
반응은 일반적으로 에테르 또는 알콜 같은 유기용매나 이들 용매의혼합물중에서 트리에틸아틸아민같은 산 수용체 존재하에 10℃-반응혼합물의 환류온도에서 수행하는 것이 보통이며, 가수분해와 탈카복실화는 이 분야에 공지된 방법에 의해 수행된다
일반식(�)의 생성물은 일반식(Ⅸ)의 산으로부터 산을 산할라이드로 전환시키는데 있어 이 분야에 숙련된자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기 정의한 바와 같으며 R이 알칼카보닐라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 하기 일반식(�)의 유기마그네슘 유도체를 일반식(Ⅴ)의 니트릴과 반응시킨 다음 가수분해하여 제조할 수 있다.
R'"Mg X (ⅩⅢ)
상기 식에서 R"'는 알킬라디칼을 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다.
반응은 니트릴과 유기마그네슘유도체로 부터 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 케톤을 얻는데 인 분야에공지된 방법으로 수행된다.
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기 정의한 바와 같으며 R이 상기한 일반식(Ⅳ)의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드라진을 하기 일반식(ⅩⅤ)의 생성물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 구조식들에러 R'과 R"는 동일 또는 상이한 알킬라디칼을 나타내며 R0는 알킬라디칼을 나타내며 R1과 R2는 상기 정의 한 바와 같다.
반응은 에탄올같은 유기용매중 20-80℃에서 수행되는 것이 보통이다.
일반식(ⅩⅤ)의 생성물은 하기 일반식( )의 알킬할라이드를 하기 일반식( )의 생성물과 반응시켜 얻을 수있다.
Figure kpo00011
상기 식들에서 R0는 알킬라디칼을 나타내며, Z은 할로겐원자, 바람직하게는 요드원자를 나타내며, R1과R2는 상기한 정의 한 바와 같다.
반응은 일반적으로 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기용매니 이들 용매의 혼합물중에서 0-50℃에 서 수행 된다.
일반식( )의 생성물은 R1과 R2가 상기한 바와 같으며 R이 일반식 (Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3과 R4는 수소원자론 나타낸다)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물을 가황하여 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 가시황시약을 사용하여 예컨대 로웨손스시 약 (2,4-비스-(4-메톡시페닐) -1,2,3,4-디티아디포스페탄-2.4-디티온3을 사용하여 톨루엔 같은 유기 용매중 50℃에서 또는 1,2-디톡시에탄이나 헥사메틸포스드 같은 유기용매중 20℃에서 수행하거나 또는 오황화인을 사용하여 톨루엔이나 디옥산 같은 유기용매 중 또는 바람직하게는 피리던 같은 용매중에서 황화수소류 존재하에 수행하는 것이 보통이다.
본 발명에 따라 R1과 R2가 상기한 바와 같으며 R이 구조식(Ⅲ)의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 하이드록식아민을 일반식(ⅩⅤ)의 생성물과 반응시켜 제조할 수 있다.
하이드록실아민 염산염이 일반적으로_ 사용되며 반응은 피리딘 같은 유기용매중에서 염화제이수은 존재하 에 20℃에서 수행된다.
일반식(Ⅰ)의 신규생성물은 기지의 방법 예컨데 결정화, 크로마토그라피 또는 산이나 염지매질중에서의 연속추출에 의해 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규 생성물은 알콜, 케톤, 에테르 같은 유기용매나 염화용매중에서 산과 반응시켜 산과의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 염이 침전되며 필요에 따라 이 용액을 농축시킨 후 여과나 경사법으로 이를 분리한다.
R이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서 R3는 수소원자이며, R4는 카복실라디칼에 의해 치환된 C1-5, 알킬기를 나타냄)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 신규생성물은 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 전환시키는데 이 분야 공지된 방법에 따라 금속염으로 전환시키거나 질소염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 부가염들은 독성히 낮으면서 가치있는 약리활성을 가지고 있다. 이들은1-0-옥타데실 2-0-아세틸 ns-글리세로-3-포스포릴콜린(P.A.E.-Acether)으로 유발시킨 혈소판응집에 대한 시험관낸 억제활성측정 시험에서 50mg/1이하의 농도에서 활성은 나타냈다(G.V.R. BORN et al.J. Physiol 168, 178(1963)방법 사용). 이들의 생쥐에서의 치사한(LD50으로 표시)은 경구투여시 300-900mg/kg범위였다.
특허 가치있는 구조식(Ⅰ)11의 화합물은 R1과 R2가 모두 수소원자를 나타내거나 알킬라디칼을 나타내며; a) R이 시안노 또는 알킬귀보닐라디칼을 나나네찌나 또는 b) R이 구초식(Ⅱ)의 락디칼을 나타내며(여기서 R3는 수소원자를 나타내며 R4는 아미노라디칼을 나타내거나; 또는 R3와 R4는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자나 알킬라디칼 또는 비치환되었거난 할로겐, 알킬, 알콕시, 디메틸아미노산에 의해 치환된 페닐라디칼을 나타내거나;: 또는 R3는 수소원자를 나타내여 R4는 피리딜 또는 C1-5알킬을 나타내며, 이것은 카복실, 디알킬아리로, 피페리디노라디칼, 피펜라진-1-일 라디칼(4위치가 피리딜라디칼에 의해 치환됨) 또는 페닐이나 니미다졸리라디칼에의해 치환되었으며; 페닐인나 이미다록릴라딕끓체 의해 치환되었으며; 또는 R3와 R4는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 이미다졸릴환이나 피페란지닐환을 형성하며 이들은 4-위치가 하이드록시알킬, 피리딜 또는 피리미딜라디칼, 페닐라디칼(비치환되었거나 알콜시라디칼에 의해 치환되었음) 또는 벤질라디칼에 의해 치환되었으며 ,또는 c) R이 R'와 R"가 동일한 알칼라디칼을 나타내는 그런 구조식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
좀더 특히 가치있는 화합물은 R1과 R2가 수소원자를 나타내며 R이 구조식(Ⅱ)의 라디칼을 나타내며 여기서 R3와 R4는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자나 또는 알킬 또는 페닐란디칼을 나타내거나 또는 R3는 수소원자를 나타내며 R4는 피리딜 라디칼이나 페닐이나 이미다졸릴라디칼에 의해 치환된 알킬란디칼을 나타내거나 ,또는 R3와 R4는 함께 4-위치가 피리딜, 페닐 또는 벤질라디칼에 의해 치환된 피페라지닐환을 헝성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
하기 화합물들이 특히 가치있다.
N-피리딘-2-일-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-페닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-피리딘-3-일-3-(피리딘-3-일)-1H.3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-메틸-3-일-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-부틸-3-일-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-벤질-3-일-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드, N-[2-(이미다졸-4-일)-에틸]3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c] 티아졸-7-카복사미드, (4-페닐피페라진-1-일)-7-카보닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸, 및 (4-페닐피페라진-1-일)-7-카보닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸.
치료용으로 사용하기 위해 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그대로 또는 적절한 경우 제약상 허용되는 염 즉 사용 용량에서 무독성인 염 형태로 사용될 수 있다.
언급될 수 있는 제약상 허용되는 염은 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 같은 무기산과의 부가염이나 또는 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 벤조산염, 주말산염, 딸레인산염, 메탄설폰산염, 이세티오네이트, 테오필 린아새테이트, 살리실레이트, 페놀프탈레이네이트, 메틸겐-비스-β-옥시나프토 에이트 같은 유기산과의 부가엮 및 이들 화합물의 치환유도체이다.
하기 실시예는 본 발명은 예시 설명해 준다.
[실시예 1]
3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(249.4g)2-클로로아크릴로니트릴 (457g) 및 하이드로퀴논(0.2g)외 무수초산(1760cc)중 혼합물을 110-117℃에서 70분간 가열했다. 용매를 50-80℃에 서 감압(20mmHg : 2.7kpa) 증발제거했다. 잔사를 증류수(400cc)에 용해하고, 얻어진 현탁액에 5N 수산 화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게한후 염화에틸렌으로 4회(총 2500cc) 추출했다. 유기추출물을 모아, 증류수로 3회(총 150cc) 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa) 농축건조했다. 얻어진 잔사를 초산에틸(250cc)과 1.8N 염산수용액(500cc)의 혼합물에 용해했다. 유기상을 경사 분리하고 증류수로 2회(총 200cc) 추출했다. 수성추출물을 모아 초산에틸로 5회(총 500cc) 세척하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고; 여액에 4℃에서 10N 수산화나트륨을 첨가하여pH 10으로 되게한 후 초산에틸로 3회(총 650cc) 추출했다. 유기추출물을 합하여 증류수로 3회(총 450cc)추출하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에 농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(71 2g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 프로판-2-올(150cc)에 용해한 후 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고; 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 프로판-2-올로 3회(총 30cc) 이소프로필 에테르로 3회(총 60cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압건조(20mmHg; 2.7KPa)했다. 이리하여 융점 117℃의 황갈색 결정형태의 3-(피리면-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2--c]티아졸-7-카보닐트릴 (44g)을 얻었다.
3-포로밀-2-(피리면-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방식으로 얻을 수 있다.
2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(250g)을 포름산(1200cc)에 첨가하고 반응매질의 온도를25℃ 이하로 유지시켰다. 무수초산(875g)을 1시간에 걸쳐 얻이진 용액에 첨가하고 이때 온도를 10-18℃로 유지 시켰 다.
20℃에서 20시간 교반한 후 용매를 60℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa) 증발제거하고 잔사를 에탄을(1000cc)에 용해한 후 혼합물을 5분간 비점에서 가열하고 1시간동안 4℃에서 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회(총 600cc), 디에틸에테르로 3회(총 300cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 융점 214℃의 3-포르밀-2-(피리딘-3-일) -티아졸리딘-5-카복실산(234.5g)을 얻었다.
2-(피리면-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다(BANASHEK and M.I. SHCHUKIhA, J.Gen Chem. U.S.S.R., 31, 1374:l1961); Cheln.Abstr.55, 24739h(1961).
[실시예 2]
2-디에틸아미노 에틸아민(9.5g)의 무수테트가하이드로푸란(50cc)중 용액을 10분에 걸쳐 25℃에서 3-(피리딘-3-일)-1H,3H -피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복실산(10.2g) 과 N,N'-카보닐디이미다졸(10.1g)의 무수테트라하이드로푸란(150cc)중 용액에 첨가하고 20℃에서 1시간 20분간 질소기류하에 교반했다. 20℃에서 1시간 교반한후 용매를 4℃c에서 감압층발제거했다.(20mmHg; 2.7KPa), 얻어진 잔사를 증류수1700cc)에 용해시킨후 혼합물을 초산에틸로 5회(,총 750c)추출했다. 유기추출물들 합하여 증류수로 5회(총 500cc)세척한후 무수황산마그네슬상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg : 2.7LPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(12.4g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 다른 조작에서 같은 식으로 얻은 생성물(2g)과 합하여 사이클로헥산과 초산에틸의 비등혼합물(50/50용량비)(100cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과한후 여백을 4℃에서 2시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로필에테르로 3회(총 45cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펄렛 존재 하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 129℃의 백색결정형태의 N-(2-디에틸아미노에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카독사미드 (9.8g)을 얻있다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 하기 방식으로 얻을 수 있다; 3-(피리 딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카보니트릴(48g)을 수산화칼륨펠렛(41.7g)의 에틸렌 글리콜(400cc)중 용액에 첨가했다. 반응혼합물을 150℃에서 6시간 30분 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 용매를 100℃에서 감압(5mmHg; 0.7KPa)증발제거했다. 잔사를 증류수(380cc)에 용해했다. 얻어진 용 액을 탈색한(0 5g)으로 처리하고 여과하고 여백에 농염산수용액을 첨가하여 pH를 4로 되게 하고 이때 온도를 약 20℃로 유지시켰다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 600c)세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 177℃에서 용융하는 조제의 생성물(49.5g)을 얻었다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)으고 처리하고 뜨거울때 여과하고 여백을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 45cc)세척하고 디에틸에테르로 3회(총 90cc)세척한 후 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg; 2.KPa)건조했다. 이리하여 178℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H,3H -피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복실산(36.6g)을 얻었다.
[실시예 3]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]-티아졸-7-카보니트릴(13.6g)과 분말수산화칼륨(21g)의 t-부틸알콜(150cc)중 혼합물을 85℃에서 교반하면서 3시간 15분 가열했다. 용매를 40℃에서 감압(20mmHg ; 2.7KPa)증발제거한후 관사를 증류수(500cc)에 재현탁하고 현탁액을 20℃에서 5분간 교반했다. 생성된 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 500cc), 에탄올로 3회(총 60cc), 디에틸에테르로 3회(총 60cc) 세 척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 208℃에서 용융하는 조제의 생성물(12.1g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 또 다른 동일 조작에서 제조한 생성물(2 .2g)과 합하여 끓는 에탄올(800cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각한 후 생성된 결정을 여파하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 30cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압건조했다.(20mmHg; 2.7KPa) 이리하여 210℃에서 용융하는 백색결정형태 의 3-(피리딘-3-일)-lH,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(10.7g)을 얻었다. 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카보니트릴은 실시예 1에서와 같이 제조했다.
[실시예 4]
3-(피디딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(6.15g)과 N,N-카보닐디이미다졸(4.45g)리 무수테트히하이드친촐랄(50cc)중 용액을 얻어진 건조질소하에 20℃에서 1시간 교반했다 N-(2-아미노 에틸)-비페리딘(3.37g)의 무수테트라하이드로푸란(10cc)중 용액을 얻어진 용액에 20분에 걸쳐 25cc에서 첨가했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 반응매제에 증류수(25cc)를 첨가하고 용매를 40℃에서 감압(20 mmHg; 2.7KPa)증발제거했다. 잔사를 초산에틸(300cc)에 용해시킨후 얻어진 용액을 증류수로 5회(총 400cc)세척하고 무수황산마그네슘상서 건조하고 탈색한(0.2g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 간사를 0.4N 염산수용액(100cc)에 용해한 후 얻어진 용액을 염화 메틸렌으로 3회(총 120cc)추출하고 이어 탈색한(0.2g)으로 처리하여 여과했다. 여액에 10N 수산화나트륨수 용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게한후 초산에틸로 5회(총 400cc)추출했다. 유기추출물을 모아 증류수로 5 회(총 400cc) 세척히고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.2g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(7.6g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 아토니트릴(80cc)에 용해한 후 용액을 탈색탄(0.2g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토너트릴로 3회(총 20cc)세척하고 20℃에서 수산화갈륨필렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 율점 150℃의 백색결정형태의 N-(2-피페리디노에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 5]
(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(7.6g)과 N,N'-카보닐디이미다졸(6.9g)의 무수테트라하이느로푸란(25cc)중 용액을 20℃에서 건조질소하에 1시간 20분 교반했다. 무수테트라하 이드로푸란(30cc)중에 희석한 2-디메틸-아미노에틸아민(5.4g)을 얻어진 용액에 25℃에서 10분에 걸쳐 첨 가했다. 20℃에서 16시간 교반한후 증류수(200c)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)증발제거했다. 잔사를 초산에틸(350cc)에 용해하고 믿어진 용액을 증류수로 5회(총 400cc)세척한 후 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.2g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(6.2g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(O.063-0.2mm)(60g)을 함유하는 직경 2.5cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 초산에틸과 메탄올의 혼합물(50/50용량비)로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 첫번째 분획물을 버리고 다음 9분획물을 모아20℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 이리하여 생성물(5.6g)을 얻은 후 이를 끓는 아세토니트릴(60cc)에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색한(0 2g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여백을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니트릴로 3회(총 10cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 150℃의 크림색 결정형태의 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산을 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 6]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(7.4g)과 N,N'-카보닐디이미다졸(5.35g)의 무수테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에 서 2시간 20분 교반했다. 얻어진 용액을 무수모노에틸아민류로 포화하고 반응혼합물의 온도를 약 20℃에서 1시간 30분 유지시켰다. 20℃에서16시간 교반한후 반응혼합물을 증류수(500cc)로 처리하고 4℃에서 3O분간 냉각한후 증류수로 3회 (총 150cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 168℃에서 용융하는 조제의 생성물(5.5g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 아세토니트릴(65cc)에 용해했다. 이 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 30분간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로냉각한 아세토니트릴로 3회(총 10cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다 이리하여 융점 179"C의 백색결정형태의 N-메틸-3-(피리딘-3-일) -1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(4.3g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 7]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(7.4g)과 N,N'-카보닐디이미다졸의 무수테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 용액을 10℃에서 2시간 동안 무수디메틸아민류로 포화시켰다. 20℃에서 16시간 교반한 후 반응매제를 21-20℃에서 증류수(30cc)로 처리하고 용매를 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)증발제거했다. 잔사를 염화에틸렌(250cc)에 용해한 후 얻어진 용액을 증류수로 6회(총 750cc)세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg;, 2.7KPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물 (7.5g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.040-0.063mm)(400g)를 함유하는 직경 5cm 컬럼상에서 크로마토그라퍼했다. 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물(95/5용량비)로 0.5바아(51KPa) 압력하에서 용출을 수행하여분획물 75cc를 모았다. 처음 4분획물은 버리고 다음 10분획물을 모아 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)농축건조했다. 이리하여 생성물(6.8g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 아세토니트릴(30cc)에 용해했다용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고, 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니트릴로 3회 (총 lOcc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 129℃의 크림색 결정형태의 N,N'-디메틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H -피롤로[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(4.4g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 8]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보니트릴(9.9g)과 분말수산화칼륨(13.6g)의 t-부틸알콜(140cc)중 혼합물을 84℃에서 교반하면서 7시간 20분 가열했다. 20℃에서 16시간 교반한후 반응혼합물을 85℃에서 교반하면서 3시간 30분 더 가열했다. 용매를 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)증발제거했다. 잔사를 증류수(300cc)에 현탁하고 현탁액을 4℃에서 15분간 교반한후 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 300cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 조제의 생성물(10.5g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 초산에틸(65cc)에 용해한 후 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과하고 여백을 4℃에서 1시간 냉각했 다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 초산에틸로 3회(총 10cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2 7kpa)건조했다. 이리하여 융점 140℃의 백색결정형태의 1, 1-디메틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(9g)을 얻었다.
1, 1-디메틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7--카보니트릴은 하기 방법 으로 제조 할 수 있다.
2-클로로아크릴로니트릴(117g)을 80℃에서 5,5-디메틸-3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(71.4g)과 하이드로퀴논(0.5g)의 부수초산(450cc)중 용액에 첨가했다. 110℃에서 1시간 30분 교반한 후 반응혼합물을 50-80℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 잔사를 0℃로 냉각한 증류수(200cc)에 용해시킨후 얻어진 현탁액에 2N-수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게한 후 초산에틸로 3회(800c)추출했다. 유기추출물을 합하여 증류수로 5회(총 750cc)세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 잔사를 2N 염산수용액(200cc)에 녹인후 현탁액을 초산에틸(200cc)로 10분간 교반하면서 추출했다. 수성추출물을 모아 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 4℃로 냉각한후 10N 수산화나트륨수용액을첨가하여 pH를 10으로 되게 했다. 이어 초산에틸로 6회(총 900cc)추출을 수행했다. 유기추출물을 모아 증류수로 5회(총 750cc)세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(29.4g)을 얻었다. 이 생성물을 실키카(0.063-0.2mm)(290g)를 함유하는 직경 4.5cm 컬럼상에서 코로마토그라피하여 분획물 500cc 를 모았다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(80/20용량비)로 용출시켜 얻은 4분획물은 버렸다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(80/20용량비)로 용출시켜 업은 다섯번째 분획물과 사이끌로헥산과 초산에틸의 혼합물(75/25용량비)로 응출시켜 얻은 다음 7분획물, 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(70/30용량비)로 용출시켜 얻은 다음 4분획물은 합하여 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)농축건조했다. 이리하여 결정성 생성물(25.8g)을 얻었다. 결정을 여과하고 이소프로괼에테펀로 3회 1총(150cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 융점 111℃의 생성물(20g)을 얻었다.
이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)을 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했단. 사이 클로히산과 초산에틸의 혼합물(55/45용량비)로 0.5바아(51KPa)압력하에 용출을 수행하여 분획물 500cc를 모았다. 처음 3분획물은 버리고 다음 6분획물을 모아 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)농축건조했다. 이리하여 융점 112℃의 백색결정형태의 1,1-디메틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보니트릴(19.8g)을 얻었다.
5,5-디메틸-3-포르밀-2-(피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산은 하기 방법으로 얻을 수 있다; 무수초산을 8∼15℃에서 45분에 걸쳐 5,5-디메틸-2 (피리딘-3-일)-티아졸리딘-4-카복실산(91g)의 포름산(420cc)용액에 첨가했다. 20℃에서 16시간 교반한 후 증류수(65cc)를 반응매제에 첨가하고 용매를 60℃에서 감압(20mnHg; 2.7KPa)증발재거했다. 잔사를 에탄올(250cc)에 용해하고 용매를 60℃에서 감압 하에 증발제거했다(20mmHg; 2.7kpa). 이리하여 조제의 생성물(115g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(250cc)에 용해시켰다. 4℃로 냉각한후 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 60cc), 디에틸에테르로 3회(총 150cc)세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재이리하여 185℃에서 녹는 백색결정형태의 5.5-디메틸-3-포르밀복실산(71.6g)을 얻었다.
5,5-디메틸-2-(피리딘-3-일)-히아졸리딘-4-카복실산은 하기 방식으로 얻을 수 있다; 니코텐알데히드(34g)을 5분에 걸쳐 73℃에서 D,L-페니실라민(30g)을 에탄올(860cc)과 증류수(320cc)의 혼합물에 용해시킨 용액에 첨가하고 이 온도에서 교반하면서 2시간 15분 가열을 계속했다. 20℃로 냉각한 후 16시간 교반하고 용매를 50℃서 감압(20mmHg; 2.7KPa)증발제거했다. 잔사를 에탄올(250cc)에 용해시킨후 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)증발제조했다. 이 조작을 한번 더 반복하고, 모은 잔사를 비등하는에탄올(250cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 30cc), 디에틸에테르로 3회(총 45cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 강압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 163℃의 생성물(26.7g)을 얻었다.
결정화로부터 얻은 모액을 50℃에서 감압농축건조(20mmHg; 2.7KPa)했다. 이리하여 농후한 오일 (27g)을 얻었다. 이 오일을 비등하는 아세토너트릴(80cc)에 용해했다. 4℃에식 1신간 냉각한후 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니트릴 3회(총 30cc)세척하여 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압건조(20mmHg; 2.7kpa)했다. 이리하여 융점 160℃의 생선물(12.4g)을 얻었다. 이 생성물을 처음 결정화에서 얻은 뱃치와 합하여 비등하는 에탄올(150cc)에 용해했다 탄색탄(0.5g)은 얻어진 용액에 첨가하고 혼합물을뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올 3회(총 30cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mu1H1; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 융점 173℃의 백색결정형태의 5,5-디메틸-2-(피리딘-3-일)-티아졸린 -4--카복실산(22.8g)을 얻었다.
[실시예 9]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(11.1g)과 N,N'∼카보닐디이미다졸 (10.9g)의 무수테트라하이드런푸란(150cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에서 2시간 교반했다. 부틸아민(7.3g)의 무수테트라하이드로푸란(20cc)중 용액을 이 용액에 23-27℃에서 1시간에 걸쳐 첨가했다. 얻인진 현 탁액을 25℃에서 72시간 교반한 후 증류수(35cc)로 처리했다. 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)증발제거했다. 얻어진 고체를 증류수(150cc)에 현탁하고 결정을 여자하고 증류수로 , 5회(촘 150cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이러하여 융점 159℃의 습윤 생성물(14.8g)을 얻었다. 이 생설물물 비등하는 에탄올(65cc)에 용해했다. 얻어진 음력을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 20cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 165℃의 백색결정형태의 N-부틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(9.5g)을 얻었다
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 10]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(9.1g)과 N,N'-카보닐디미다졸(8.9g)을 무수테트라하이드천푸란(40cc)에 녹인 용액을 건조질소하에 25℃에선 1시간 45분 교반했다. 3-N,N-디에틸아미노프로필아민(9.6g)와 무수테트라하이드로푸각(1,1cc)중 용점을 25-29℃에서 20분에 걸쳐 얻어진 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 20분 더 교반하고 반응혼합물에 증류수(500cc)를 첨가했다. 용매를 50℃에서 감압(2nmmHg; 2.7KPa)증발제작하고 잔사를 증류수(500cc)에 용해했다. 생성물을 결정화하고 현탁액을 4℃에서 16시간 유지시켰다. 결정을 여과하고 증류수로 10회(총 800cc)세척한 후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 생성물(11g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 또 다른 조작에서 같은 식으로 제조된 생성물(3g)과 합하여 산에틸과 사이클로헥산의 비등혼합물(50/50용량비)(80cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.59)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 30분 냉각했다. 생성된 결정을 여갉하고 4℃로 냉각간 초산에틸과 사이클로헥산 의 혼합물(50/50용량비)로 2회(총 10cc)세척하고 20℃에서 수산화갈륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조한다. 이리하여 융점 119℃의 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산을 실시에 2이서와 같이 제조했다.
[실시예 11]
2N 수산화나트륨수용액(13cc)를 5분에 걸쳐 20-30℃에서 에탄올(60cc)용액에 첨가했다. 용액을 20℃에서 16시간 교반한후 40℃데서 감압농축건조했다(20mmHg; 2.7kpa), 얻어진 잔사를 증류수(50cc)에 용해한후 얻어진 용액을 초산에틸로 2회(총 40cc)추출하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 0.5N 염산수용액을 첨가하쳐 pH 4 로 되게 했다. 생성된 결정을 여자하고 증류수로 5회(총100cc)세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa)건조했다. 이리하여 융점 148℃의 조제의 생성물(4.1g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 에탄올(0.5g)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 6cc), 디에틸에테르로 3회(총 15cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7Kpa) 건조했다.
이리하여 융점 165℃의 백색 결정형태의 6-{[3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-일]-1-카보닐아미노} -헥산산(13.4g)을 얻었다.
에틸6-{[3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-일]-카보닐 아미노}-헥사노에이트는 하기 방법으로 제조했다; 에틸 6-아미노히사노에이트(3.9g)와 트리에틸아민(4.95g)을 1,2-디클로로에탄(100cc)에 녹인 용액을 21-33℃에서 25분에 걸쳐 7-클로로포르믹-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸 염산염(6.15g)의 1,2-디클로로에탄(50cc)중 현탁액에 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에시 16시간 교반한후 염화에틸렌(100c)으로 희석차고 N 수산화나트륨 수용액(60cc)로 1회 증류수로 5회(총 500cc)세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(7.8g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 0.5바아(51kpa)의 압력하에서 초산에틸과 메탄올의 혼합물로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다 순수 초산에틸로 용출하여 얻은 처음 18분획물과 초산에틸과 메탄올의 혼합물(90/10 용량비)로 용출하여 얻은 다음 5분획물은 버리고 초산에틸과 메탄올의 혼합물(90/10 용량비)로 용출하여 얻은 다음 15분획물을 합하여 50℃에서 감압(20mmHg; 2,7KPa)농축건조했다. 이리하여 융점 126℃의 크림색 결정형태의 에틸 6- 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염을 하기 방법으로 제조했다. 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카볼실산(9.8g) 을 염화티오닐(23.8g), 디메틸포론아미드(0.1cc), 1,2-디클로철에탄(100cc)에 현탁시킨 현탁액을 비점에서 1시간 15분 가열했다 반응 혼합들을 냉각한후 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 27kpa)증발제거했다. 얻어진 잔사를 무수사이클로 헥산(100cc)에 현탁시킨후 결정을 여과하고 무수사이클로헥산으로 2회(총 10cc) 세척하고 20℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다.이리하여 융점 185℃의 창갈색 결정형태의 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
에틴-6-아미노헥사노에이트는 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다. (C.S. MARVEL. J.R. ELLIOTT, F.E. BOETTNER and H. YUSKA. J. Amer. Chenl. Soc., 68, 1681 (1946).
[실시예 12]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(11.3g) 과 N,N'-카보닐디이미다를(11.2g)의 무수테트라하이드로푸란(150cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에서 1시간 20분 교반했다 1-(2-아미노에틸)-4-(피리딘-2-일)-피페라진(15.6g)의 무수테트라하이프로푸란(30cc)중 용액을 15분에 걸쳐 25-29℃에서 얻어진 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 30분 교반하고 증류수(30cc)를 첨가했다. 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa)증발제거하고 잔사를 초산레틸(500cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 증류수로 6회(총 600cc)세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 얻어진 잔사를 비등하는 아세토니흐릴(50cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다 여익을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세호니트릴로 4회(총 40cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압건조(20mmHg; 2.7kpa)했다. 이리하여 융점 140℃와 생성물(17.8g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.040-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로타토그라퍼하고 0.5바아(51kpa) 압력하에서 초산에틸과 메탄올의 혼합물(80/20 용량비)로 용출하여 분획물 100cc를모았다. 처음 11분획물은 버리고 다음 21분획물을 모아 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(16g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로관올(40cc)에 용해하고 얻어진 용액을 뜨거울때 여과하고 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 3회(총 10cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이러하여 융점 141℃의 백색 결정형태의 N{2-[4-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복스아미드(14.7g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
1-(2-아미노에틸)-4-(피리면-2-일)-피페라진은 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. (R.p MULL et at. J. Med, Pharm, Chem, 5, 944(1962).
[실시예 13]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(7.4g)과 N,N'-카보닐디이미다롤(7.3g)의 무수테트라하이드로푸란(120cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에선 1시간 15분 교반했다. 벤질아민 (7.2g)의 무수테트라하이드로부란(20cc)중 용액을 10분에 걸쳐 10℃에서 얻어진 용액에 융가했다 20℃에 서 10분간 교반하면 침전이 관찰된다. 20℃에서 16시간 교반한후 증류수(30cc)를 반응혼합물에 첨가하고 용 매를 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)증발제거했다. 얻어진 잔사를 증류수(250cc)에 현탁했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 2회(총 20cc), 디에틸에테르로 3회(총 20cc) 세척한후 20℃에서 수산화나트륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 조제의 생성물(10.5g)을 얻었다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 20cc) 디에틸에테르로 3회(총 30cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재 하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 융점 200℃의 백색 결정형태의 N-벤질3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(8.2g)을 백색결정 형태로 얻었다.
3-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복신산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 14]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(4.9g) 과 N,N'-카보닐디이미다졸(4.9g)의 무수태트라하이드포푸란(80cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에서 3시간 교반했다. 히스타민(5g)의 디 메틸포롬아미드(60cc) 용액을 이 용액에 5분에 걸쳐 15℃에서 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에서 20시간 교반했다. 증류수(30cc)를 반응혼합물에 첨가한후 용매를 감압(5mmHg; 0.7kpa)하 50℃에서 증발제거했다. 얻어진 오일상 잔사를 증류수(350cc)에 용해했다. 생성물이 결정화되었다. 얻어진 현탁액을 4℃에서 1시간 교반했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 증류수로 3회(총 30cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mnHg;.7KPa) 건조했다. 이리하여 198℃에서 용융하는 생성물(6.6g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 또다른 동일조작에서 제조한 생성물(5.3g)과 합하여 에탄올과 증류수의 비등혼합물(50/50 응량비)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올과 증류수의 혼합물(50/50 용량비)로 2회(총 20cc) 에탄올 2회(총20cc), 디에틸에테르로 2회(총 40cc) 세척하고 수산화칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 융점 201℃의 크릴색 결정현체의 N-[2- 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 15]
7-클로로포르밀3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(12.1g)을 1시간에걸쳐 25-34℃에서 아닐린(11.3g)과 트리에틸아민(16.2g)의 1,2-디클로로에탄(300cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 16시간 교반한다 반응혼합물을 2N 수산화나트륨수온액으로 3회(총 300cc) 세척하초증류수로 7회(총 1400cc) 세척했다. 유기상을 5N 엽산수용액으로 3회(총 300cc), 세척하고 수성 추출물을모아 염화에틸렌으로 3회(총 150cc) 세척하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과했다. 여액에 1ON 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH를 10으로 되게하고 염화메틸렌으로 3회(총 450cc) 추출했다. 유기 추출물을 모아 증류수로 3회(총 600cc) 세척하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 이 생성물을 초산에틸과 사이클로헥산의 비등혼합물(5O/50 용량비)(160cc)에 용해했다. 얻이진 용액을 4℃에서 30분 냉각했다. 나타난 결정을 여과하고 초산에틸과 사이클로헥산의혼합물(50/50 용량비)로 3회 (총 20cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kPa)건조했다. 이리하여 133℃에서 용융하는 생성물(5.8g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 EH다른 동일조작 에서 제조할 생성물(0.6g)과 합하여 초산에틸과 사이클로핵산의 비등혼합물(50/50 용량비)(110cc)에 용해 했다.. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 초산에틸과 사이클론헥산의 혼합물(50/50 용량비)로 2회 (10cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에에 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 융점 135℃의 백색 결정형태의 N-페닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(5.3g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조한다.
[실시예 16]
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(6g)을 한번에 소량씩 15 분에 걸쳐 20℃에서 4-클로로아닐린(5.1g)과 트리에틸아틴(8.1g)의 1,2-디클로로에탄(150cc)중 용액에 첨가한다. 용액을 20℃에서 16시간 교반한후 염화메틸렌(100cc)으로 희석하고 증류수 2회(총 100cc), 2N 수산화나트륨수용액으로 2회(총 100cc), 증류수로 5회(총 506cc) 세척한후 무수황산마그넥슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하여 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPA) 건조했다. 이리하여 미 정제 필체(9g)을 벌었다. 이 생성물을 비등하는 아세토니트릴(150cc)에 용해하고 얻어진 용액을 탈색한(0. 5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 하세토니트릴로 2회 (총 15cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 187℃에서 용융하는 프림색 결정형태의 얻었다.
7-크롤로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에 서와 같이 제조했다.
[실시예 17]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(2g)과 N,N'-카보닐디이미다롤(1.45g)의 무수테트라히이드로푸란(40cc)중 용액을 20℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하여 여과하고 여액을 45℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 관사를 증류수(100cc)에 용해한후 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반했다. 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 60cc) 세척하고20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 조제의 생성물(29)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로판올(35cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 2회 이소프로필에테르로 2회(총 20cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압건조했다. 이리하여 117℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 7-(이미다를-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸(1.7g)을 얻었다.
3-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다
[실시예 18]
7-(이미다롤-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸(16g)과 2-아미노피리딘(10.2g)의 무수디메틸포름아미드(150cc)중 용액을 150℃에서 5시간 30분 가열했다. 용액을 80℃에서감압(20mmHg; 2.7KPa) 농축한후 잔류오일을 증류수(500cc)에 용해했다. 결정이 나타났다. 현탁액을80℃에서 16시간 교반했다. 결정을 여과한후 증류수로 3회(총 300cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 141℃에서 용융하는 조제의 생성물(14.6g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(75cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과 했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여자하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 10cc) 디에틸에테르로 3회(총 15cc) 세척한 다음 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 145℃에서 용융하는 베이지색 결정형태의 얻었다.
7-(이미다롤-1-일-카보닐)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸은 실시 예 17에서와 같이 제조했다.
[실시예 19]
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(6g)을 한번에 소량씩 20분에 걸쳐 19-26℃에서 3-아미노피리딘(3.8g)과 트리에틸아민(8.1g)의 1,2-디클로로에탄(150cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 16시간 교반했다. 결정을 여과한후 1,2-디클로로에탄으로 3회(총75cc) 이소프로필에테르로 3회(총 75cc), 증류수로 5회(총 150cc) 세척하고 대기 건조했다. 이리하여 210℃에서 응융하는 조제의 생성물(6g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(75cc)에 용해했다. 얻어진 혼탁 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했.다. 여액을 4℃에서 16시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 3회 (총 15cc), 디에딕에테르초 3회(총 45cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륜펠렛 존재하 에 감압(20mmHg : 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 20℃에서 용융하는 백색 결정형태인 N-피리딘-3-일-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(2.5g)을 얻 었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염을 실시예 11에서와 같이 제 조했다.
[실시예 20]
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(10g)과 N,N'-카보닐더이미다롤(9.9g)의 무수테트라하이드로푸란(160cc)줄 용액을 20℃에서 건조질소하에 1시간 15분 교반했다. 하이드라진 수화물(6.1g)을 얻어진 용액에 15℃에서 10분에 걸쳐 첨가했다. 20℃에서 1시간 교반한후 증류수(100cc)를 반응혼합물에 첨가하고 용매를 55℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 증발제거했다. 얻어진 고체를 증류수(400cc)에 현탁했다. 4℃에서 15분간 교반한후 생성된 결정을 여과하고 증류수로 3회(총 150cc), 4℃로 냉각한 에탄올 3회(총 30cc), 디에힐에테르로 3회(총 45cc) 세척한후 수산차칼륨펠렛 존재하에 20℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 185℃에서 용융하는 조제의 생성물(9g)을 얻었다. 이 생성물을앞서 다른 동일조작에서 제조한 생성들(3.9g)꼭 합하여 비등하는 에탄올(350cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리한후 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 30cc), 디에틸에테르로 3회 (총 30cc) 세척한후, 수산화칼륨펠렛 존재하에20℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 186℃에서 용융하는 생성물(11.2g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 에탄올(300cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 30분간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 3회(총 15cc), 디에틸에테르로 3회(총 15cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하메 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 187℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 -3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보하이드라진(10.4g)을 얻었다.
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산을 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 21]
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(5g)과 N,N'-카보닐-디아미다졸(4.95g)의 무수테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 20℃에서 1시간 교반했다. 이어 1-(2-하이드록시에틸)-피폐라진(4.7g)의 테트라하미드로푸란(50cc)중 용액을 20분에 걸쳐 25℃에서 첨가한다. 용액을 20℃에서 16씨간 교반한후 증류수(40cc)로 처리했다. 용매를 45℃에서 감압증발제거했다. (20mmHg; 2.7kpa), 얻어진 잔사를 염화에틸렌(350cc)떼 용해했다. 얻어진 용액을 증류수로 2회(총 200cc) 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색만(0.5g)으로 처리한후 여과하고 여백을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7KPa) 농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(7.2g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.63mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 아세토니트릴파 누성암모너아(d=0.92)의 혼한물(9/1 용량비)로 0.5바아(51kpa) 압력하에서 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 처음 15분획물을 버리고 다음 분획물을 60℃에서 감압(20mmHg; 27kpa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(1.4g)을 얻었다.이 생성물을 에탄올(20cc)에 용해하고 얻어진 용액을 35분에 걸쳐 에탄올성 염산용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 3일간 정치했다. 결성을 여과한후 에탄올로 2회 (총 10cc) 디에틸에테르로 2회(총 20cc 세척하고 20℃에서 수산화칼륨펠켓 존재하에 감압(20mmHg : 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 194℃에서용융하는 백색결정형태의 7-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진 -1-일]카보닐--3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸을 삼염산염 일수화물 형태로 얻얹다(15g).
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시에 2에서와 같이 제조했다
[실시예 22]
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(4.9g)과 N,N'-카보닐디이미디롤 (4.9g)의 무수테트라하이드로푸란(80cc)중 용액을 건조질소하에 20℃에서 1시간 30분 교반했다. 1-벤질피페라진(5.3g)의 무수테트라하이드로푸란(20cc)중 용액을 5분에 걸쳐 24-27℃에서 얻어진 용액에 첨가했다. 용액을 20℃에서 16시간 교반한후 여과하고 여액을 40℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다.
이리하여 조제의 생성물(13.9g)을 얻고 이를 실리카(0.04-0.063mm)(480H)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물(9/1 용량비)로 0.5바아(51kpa) 압력하에서 용출을 수행하여 분칙물 100cc를 모았다. 처음 8분획물은 버리고 다음 9분획물을 모아 40℃에서 감압(20mmHg 2.7kPa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(9g)을 얻었다. 이 생성물을 아세톤(90cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과했다 이어 옥살산(5.9g)의 아세톤(60cc) 용액을 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반한후 결정을 여과하고 아세톤으로 5회 (총 100cc) 세척하고20℃에서 수산화칼륨펠럿 존재하에 감압(20mmHg;. 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 생성물(12.6g)을 얹고 이를 증류수(250cc)에 용해했다. 얻어진 용액에 1ON 수산화나트륨수용액(10cc)을 첨가하여 pH를 12로 되게한후 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수로 2회(총 160c글 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 40℃에서 감압농축건조했다. 이리하여 생성물(8g)을 얻었다.
이 생성물을 사이클로헥산과 초산에틸의 비등혼합물(80/20 용량비)(50cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 20℃에서 ,1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 사이즐로헥산과 초산에틸의 혼합물(80/20 용량비)로 2회(총 20cc), 디에틸에테르로 1회 (15cc) 세척한 다음20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 95℃에서 용융하는 백색결정형태의 7-(4-벤질-핀페라진-1-일)-카보닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸(3 6g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 23]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(7.4g)가 N,N'-카보닐디이미다롤(73g)의 무수테트라하이드로푸란(120cc)중 용액을 20℃에서 2시간 교반했다. N-궤닐피페라진(15.3g)의 무수 테트라하이드로푸란(40cc)중 응액을 15분에 걸쳐 10℃c에서 용액에 첨가한후 20℃에서 3시간 교반을 계속 했다 증류수(30cc)를 반응혼합물에 첨가하고 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 증발제거했다. 얻어진 조제의 오일을 비등하는 아끼토니트릴(100cc)에 용해하고 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 아세토니토트릴로 3회(총 25cc), 디에틸에테르로 3회(총 45cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 144℃에서 용융하는 생성물(8.1g)을 얻었다. 이 생성물을 앞서 또다른 조작에서 같은식으로 제조한 생성물(1.1g)과 합하여 비등하는 에탄올(100cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울 때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 20cc) 대척하고 디에틸에테르로 2회(총 20cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 146℃에서 용융하는 얻었다.
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다
[실시예 24]
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(4.93g)과 N,N'-카보닐디이미다졸(4.9g)의 무수 프라하이드로푸란(180cc)중 용액을 건조질소기류하이 1시간 30분 교반했다. 1-(피리딘-2-일) -피페라진(4.9g)의 무수태프라하이드로푸란(20cc)중 용액을 25℃에서 얻어진 용액에 5분에 걸쳐 첨가했다. 얻어진 용액을 20℃에서 16시간 교반하고 10℃에서 증류수(90cc)로 희석한후 여과했다. 여액을 4℃에서 증류수(180cc)로 처리했다. 얻어진 현탁액을 증류수(90cc)로 처리하고 4℃에서 1시간 교반했다. 결정을 여과하고 증류수로 3회 (총 60cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kPa) 건조했다. 이리하여 140℃에서 용융하는 조제의 생성물(7.05g)을 얻었다. 생성물을 비등하는 에탄을(28cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0,5g)으로' 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 10cc), 디에틸에테르로 1회 (10cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 142℃에서 용융하는크림색 결정형태의 7- [4- (피리딘-2-일) -피페라진-1-일]-카보닐-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티야졸(5.7g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로(1,2-c)티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 25]
3-(피리딘-3-일)-lH,3H-피롤로(1,2-c)티아졸-7-카복실산(5g)과 N, N'-카보닐디이미다졸(5g)의무수 테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 20℃에서 건조질소기류하에 1시간 동안 교반했다. 1-(피리미딘-2-일) 피페라진(5.7g)의 무수 테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 15분에 걸쳐 25℃에서 얻어진 용액에첨가했다 이어 20℃에서 용액을 3시간 교반했다. 증류수(100cc)를 얻어진 현탁액에 첨가했다. 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 250cc), 에탄올로 5회(총 25cc), 디에틸에테르로 5회(총 50cc) 세척한후 비등하는 에탄올(250cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리한후 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서72시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 30cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(2OmmHg ; 2.7kPa 건조했다. 이리하여 209℃에서 용융하는 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-lH,3H-피롤로[l,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조했다.
[실시예 26]
트리에틸아민(5.1g)을 마그네슘(1 34g)과 디에틸말로네이트(8.8g)로부터 제조한 디에틸말로네이트의 에톡시마그네슘 유도체의 에테르와 에탄올 혼합물(3/1 용량비) (65cc)중 용액에 첨가하고 ; 7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-lH,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염 (15g)을 얻어진 현탁액에 25-30℃에서 첨가하고 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(35cc)으로 희석하고 20℃에서 16시간 교반했다. 이어 반응혼합물을2N 염산수용액(25cc)에 용해하고 초산에틸로 5회 (총 750cc) 추출했다 유기 추출물을 합하여 증류수로 5회(총 250cc) 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg, 2,7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 110℃에서 용융하는 생성물(19g)을 얻었다. 이생성물을 초산(25cc), 증류수(15cc) 및 농황산(3cc)의 혼합물에 용해했다. 얻어진 용액을 100℃에서 9시간30분 가열한후 20℃로 냉각하고 증류수(150cc)로 희석하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 9로 한 다음 초산에틸로 3회 (총 450cc) 추출했다.
유기 추출물을 합하여 증류수로 3회(총 450cc) 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로처리하고 여과하고 여액을 45℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(9.5g)을얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm) (480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피하고0.5바아(51kpa) 압력하에서 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출시킨후 분획물 200cc를 모았다. 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(80/20 용량비)로 용출하여 얻은 처음 9 분획물은 버리고 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물(85/15 용량비)로 용출하여 얻은 다음 9 분획물을 합하여 50℃에서 감압(20mmHg, 2.7 sPa) 농축 건조했다
이리하여 생성물(7.2g)을 얻었다. 이 생성물을 끓는 이소프로판올(30cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈 색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 3회(총 15cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 100℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 7-아세틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸(5.7g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조했다
에틸말로네이트의 에톡시마그네슘 유도체는 문헌에 기재된 바에 따라 제조했다(G.A. REYNOLDS and C.R. HAWSER, Org. Synth. Coll. Vol 4, 708(1963) ) .
[실시예 27]
-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보티오아미드(2.6g)과 하이드록실아민 염산 염 (6.95g)의 피리면(25cc)용액을 염화제이수은(2.7g)으로 처리하고 얻어진 현탁액을 20℃에서 48시간 교반 한후 증류수(280cc)에 부었다 얻어진 현탁액을 80℃로 가열하고 여과했다. 여액을 70℃에서 감압(20 mmHg; 2.7kpa)농축 건조했다. 잔사를 증류수(100cc)에 용해하고 얻어진 용액에 1ON 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 한후 염화메틸렌으로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수 로 2회(총 100cc) 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 여백을 50℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kpa)농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(2.5g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카(0.04-0.063mm)(240g)를 함유하는 직경 3cm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 순수 초산에틸을 사용하여 0.5바아(51KPa)압력하에서 용출하여 분획물 50cc를 모았다. 처음 12 분획물은 버리고 다음 11 분획물은 합하여 50℃ 에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(1.6g)을 얻었다. 이 생성물을 에탄올(35cc)에 용해하고 용액을 5.35N 에탄올성 염산(2.6cc)으로 처리한후, 4℃에서 16시간 냉각했다 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 에탄올로 2회(총 15cc), 디에틸에테르로 3치 (총 45cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa)건조했다. 이리하여 206℃에서 용융하는 백색결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드-옥심염산염(1.6g)을 얻었다.3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보티오아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(8,1g)을 20℃에서 황화수소기류로 포화된 피리딘(100cc)데 첨가했다. 얻어진 현탁액을 오황화인(7.3g)으로 처리한후 이어 황화수소기류하에 2시간 동안 가열비등했다. 얻어진 용액을 20℃로 냉각한후 증류수(1200cc)에 부었다. 얻어진 현탁액을 4℃에서 16시간 유지시켰다. 결정을 여과하고 증류수로 5회(총 500cc), 에탄올로 5회(총 25cc), 디에틸에테르로 5회(총 100cc) 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛에 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 205℃에서 용융하는 조제의 생성물(7.7g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 부탄-1-올(180cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 부탄-1-올로 3회(총 15cc), 디에틸에테르로 3회(총 60cc 세척한후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 20℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보티오아미드(7.1g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사디드는 실시예 3에서와 같이 제조했다.
[실시예 28]
S-메틸 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(9.5g)과 N,N'-디메틸하이드라진(1.6g)의 에탄올(125cc)중 현탁액을 78℃에서 4시간 30분 가열했다 얻어진 용액을 60℃에서 감압농축 건조했다(20mmHg; 2.7kpa). 얻어진 잔사를 증류수(250cc)에 용해하고결과 만성된 용액으로 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출한 후 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액에 10N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 한 후 초산에틸로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기 추출물을 모아 증류수로 3회 (총 300cc) 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mrr1Hg; 2.7kpa) 농축건조했다. 이리하여 조제의 생성물(4.8g)을 얻은다음 이를 실리하(0.04-0.063mm)(320g)를 함유하는 직경 4cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아의 압력(51kpa)하에서 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 염화에틸렌과 메탄올의 홀합물(90/10 용량비)로 용출하여 얻은 처음 13 분획물은 버렸다. 염화에틸렌과 메탄올의혼합물(90/10 용량이)로 용출하여 얻은 다음 4분획물과 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물(80/20 용량비)로 용출하여 얻은 다음 9분획물 및 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물(50/50 용량비)로 용출하여 얻은 다음 10 분획물은 합하여 60℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축건조했다. 이리하여 생성물(3.1g)을 얻은 다음 에탄올(20cc)에 용해했다. 얻어진 혼탁용액을 여과하고 여액을 5.35N 에탄올성 염산용액(8.1cc)으로 처리하고; 얻어진 염산염에 디에틸에테르(2cc)를 첨가하여 침전시켰다 4℃에서 16시간 냉각한 후 결정을 여과하고 디에틸에테르와 에탄올의 혼합물로 5회 (50/50 용량비) (총 75cc), 디에틸에테르로 5회 (총 75cc) 세탁한후 20℃에서 수산차칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다 이리하여 195℃에서 용융하는 크림색결정형태의 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드디메틸 하이드라진 염산염(2.7g)을 얻었다.
S-메틸 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염은 하기 방법으친 제조할 수 있다; 3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보티오아미드(7g)와 요드화메틸(4.2g)의 아세톤(250cc), 중 현탄액을 20℃에극 16시간 교반했다. 이어 현탁액에 디메틸포름아미드(50cc)를 첨가하고 3일 더 교반을 계속했다. 이어 결정을 여자하고 아세톤으로 3회(총 90cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이러하여 193-194℃에 서 용융하는 황색결정형태의 S-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-티오카복스이미데이트 요드화수소산염(9.5g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카보티오아미드는 실시예 27에서와 같이 제조했 다.
[실시예 29]
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(3.8g)과 트리에틸아민 (2.55g)의 디옥산(100cc)중 혼합물을 15분에 걸쳐 3-메촉시아릴린(3.1g)의 디옥산(45cc)중 용액에 첨가하고가열 비등했다. 얻어진 현탁액을 100℃에서 교반하면서 2시간 가열하고 용매를 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 증발제거했다. 잔사를 증류수(150cc)에 용해한 후 염화에틸렌으로 3회(총 300cc) 추출했다. 유기추출물을 합하여 증류수로 3회(총 300cc), 2N 수산화나트륨 수용액으로 4회 (총 200cc), 증류수로 4회 (총400cc) 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압 농축 건조했다. 이리하여 생성물(5.5g)을 얻고 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 초산에틸과 사이클로헥산의 혼합물로 0.5바아(51KBa) 압력하에서 용출을 수행하여 분획물 200cc를 모았다. 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물(50/50 용량비)로 용출하여 얻은 처음 10분획물과 순수 초산에틸로 용출하여 얻은 다음 4분획물은 버리고 순수 초산에틸로 용출하여 얻은다음 12분획물을 한하여 50℃애서 감압(20mmHg ; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(3g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로판올(30cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리한 후 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에쓴 1시간 냉각했다 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 2회 (총 10cc), 이소프로필에테르로 2회(총 2Occ) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7KPa) 건조했다. 이리하여 85℃에서 융용하는 백색결정형태의 N-(3-메톡시페닐)3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-키복사미드(1.8g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시에 11에서와 같이 제조했다.
[실시예 30]
7-클로고포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-염산염 (3.8g)을 한번에 소량씩15분에 걸쳐 21-26℃에서 4-메톡시아닐렌(3.1g)과 트리에틸아민(5.1g)의 1,2-디클로로에탄(50cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 현탄액을 20℃애서 16시간 교반했다. 염화메틸렌과 증류수(100cc)를 반응혼합물에 첨가했다. 수상은 버리고 유기상을 증류수로 2회 (총 20cc)N 수산화나트륨 수용액으로 3회(총 240cc), 증류수로 3회(총 300cc) 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조하고 탈색탄(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압 농축 건조했다(20mmHg; 2.7KPa).이린하여 조제의 생성물(5.3g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로판올(35cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색탄(0.5g)로 처리하고 뜨거울때 여자했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃ 냉각한 이소프로판올로 3회 (총 15cc), 이소프로필에테르로 3회(총 30cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg ,2.7KPa) 건조했다. 이리하여 120℃서 용융하는 크리미색 결정형태의 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조했다.
[실시예 31]
7-클로로포르밀3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염 (3.8g)을 한번에 소량씩 15분에 걸쳐 22-28℃에서 3-클로로아닐린(3.2g)과 트리에틸아민(5.1g)의 1,2-디클로로에탄(50cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 현탄액을 20℃에서 16시간 교반했다. 이 반응혼합물에 1,2-디클로로에탄(300cc)과 증류수(100cc0를 엄가했다. 수상은 버리고 유기상을 증류수로 3회(총 300cc), N 수산화나트륨 수용액으로 3회 총 240cc), 증류수로 3회(총 300cc) 세척한 뒤 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 발생한(O.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 60℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(5.5g)을 얻고 이 것을 실러카(0.04-0.063mm)(480g)을 함유하는 직경 6cm 질길 상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아(51Kpa) 압력하에서 순수 초산에틸로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 처음 11 분획물은 버리고 다음 8 분획물은 합하여 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(3.5g)을 얻고 이것을 비등하는 이소프로판올(25cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃넌 냉각한 이소르로판올로 2회(총 10cc), 이소프로판올 3회(총 15cc) 세척한 다음 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20 mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 150℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 N-(3-클러러페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1,2-c]티아롤-7-카복사미드(2.2g)을 얻었다.
7-클로로포건밀-3-(피리면-3-일)-1H,3H-피롤로[1.2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조했다.
[실시예 32]
7-플로로포펄밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(3.8g)을 한번에 소량씩 15 분에 걸쳐 21-27℃에서 0-톨루이딘(2.7g)과 트리에틸아민(5.1g)의 1,2-디클로-L에탄(50c글중 용액에 첨 가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 3일간 교반했다. 이어 1,2-디플로로에탄(300cc)과 증류수(100cc)를 반 응혼합물에 첨가했다. 수상은 버리고 유기상을 증류수로 2회 (총 200cc), 수산화나트륨 수용액으로 3회 (총 241)cc) 중류수로 3회 (총 300cc) 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여.라하고 여액을 50"C에서 감압(20mmHg; 2.7kPa) 농축 건조했다. 이리하여 생성물(4.6g)을 얻은 다음 이를 실리카(0.04-0.063mm)(480g)을 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 0.5바아(51KPa) 압력하에서 순수 초산에틸로 용출을 수행하여 분획물 100cc를 모았다. 처음 11 분획물은 버리고 다음 12 본획물을 합하여 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 85℃에서 용융하는 조제 의 생성물(2.9g)을 얻었다. 이 생성물을 비등하는 이소프로판올(25cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한 (0.5g)으로 처러하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 4℃로 냉각한 이소프로판올로 2회(총 10cc). 이소프로필에테르로 3회(총 15cc) 세척한 후, 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압 건조했다(20mmHg; 2.7kpa) , 이리하여 101℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 N-(0-톨릴)-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복사미드(1.8g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조했다.
[실시예 33]
7-클로로포르밀-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염(4.8g)을 한번에 소량씩 15분에 걸쳐 21-28℃에 서 N,N-디메틸-P-페닐렌디아민이 염산염(6.7g)과 트리에틸아민(13.1g)의 1,2-디클로로에탄(150cc)중 현타액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 16시간 교반했다. 1,2-디플로로에탄(300cc)과 증류수(100co)를 반응흔한물에 첨가했다. 수상은 버리고 유기상을 증류수료 2회 (총 200cc). 수산화나트륨 수용액으로2회(총 200cc), 증류수로 3회(총 300cc) 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고, 여액을 50℃에서 감압 농축 건조했다(20mmHg; 2.7kpa). 이리하여 조제의 생성물(6.8g)을 얻은 후 이를 비등하는 아세토니트릴(90cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다. 여액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과한 후 4℃로 냉각한 아세토니트릴로 3회 (총 30cc) 세척하고 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하에 196℃에서 용융하는 베이지색 결정형태의 (3g)을 얻었다.
7-클로로포르밀-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸 염산염은 실시예 11에서와 같이 제조했다.
[실시예 34]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복길산(2g)과 N,N'-카보닐디이미다졸(12.1g)의 무수테트자하이드로푸란(50cc)중 용액을 20℃에서 건조질소하에 2시간 30분 교반했다. 1-(4-메톡시페닐)-피페라진(2.9g)의 무수 테트라하이드로푸란(50cc)중 용액을 10분에 걸헉 20-25℃에서 얻어진 용액을 첨가했다. 생성된 용액을 20℃에서 16시간 교반했다. 이어 반응혼합물에 증류수(30cc)를 첨가하고 용매를 50℃에서 감압하에(20mmHg; 2.7kpa) 증발제거했다. 생성된 오일상 관사를 증류수(80cc)에 용해하고 초산에딕로 3회 (총 200cc) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 증류수로 3회(총 240cc) 세척하고 무수 황산마그네슘삳에서 건조하고 탈색한(0.5g)으로 처리하고 여과하고 여액을 50℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa)농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(4.5g)을 얻고 이를 비등하는 사이클로헥산과 초산에틸의 혼합물 (50/50 용량비) (45cc)에 용해했다. 얻어진 용액을 탈색한(0.5g)으로 처리하고 뜨거울때 여과했다 여액을4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 사이클로헥산과 초산에틸의 흔합물(50/50 용량비)로 2회(총 10cc) 세척한 다음 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 131℃에서 용융하는 크림색 결정형태의 7-[4-(4-메톡시페닐) -퍼페라진-1-일-카보닐1-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로[1.2-c]티아졸(2.1g)을 얻었다.
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카독실산은 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있다.
[실시예 35]
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산(4.9g) 과 N N'-카보닐이미다졸(4.9g)의 무수 테트라하이드로푸란(80cc)중 용액을 건조질소하에 25℃에서 2시간 교반한 다음 4-메틸피페라진 (3g)의 무수 테트라하이드로푸란(20cc)중 용액을 5분에 걸헉 25-29℃에서 첨가했다. 얻어진 용액을 20"C 에서 16시간 교반한 후 여과하고 여액을 45℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축 건조했다. 얻어진 조제 의 오일상 관사를 실리카(0.04-0.063mm)(480g)를 함유하는 직경 6cm 컬럼상에서 크로마토그라피했다 0.5바아(51kpa) 압력하에서 염화에틸렌과 메탄올의 혼합물(90/10 용량비)로 응출을 수행하여 분회물 100cc 를 모았다. 처음 12분획물을 버리고 다음 3분획물을 합하여 45℃에서 감압(20mmHg; 2.7kpa) 농축 건조했다. 이리하여 조제의 생성물(3.7g)을 얻고 이를 에탄올(20cc)에 용해했다. 이 용액에 5N 에탄올성 염 산용액 (7cc)과 더에틸에테르(140cc)를 연속해서 첨가해준 다음 상등액은 버리고 오일상 관사를 5N 에탄을 성 염산용액 (60cc)에 50℃에서 용해했다. 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 냉각했다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 2회 (총 10cc) 디에틸에테르로 3회 (총 60cc) 세척한 후 40℃에서 수산화칼륨 질린 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 170℃에서 용융하는 생성물(2.65g)을 얻었다 이 생성물(2.4g) 을 4.5℃ 에탄올성 염산용액 (12cc)에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반했다. 결정을 여과 하고 에탄올로 2회 (총 6cc) 디에틸에테르로 4회 (총 40cc) 세척한 후 20℃에서 수산화칼륨 펠렛 존재하에 감압(20mmHg; 2.7kpa) 건조했다. 이리하여 161℃에서 용융하는 백색결정형태의 7-[(4-메틸-피페라진-1-일)-카보닐1-3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸을 삼염산염 형태로얻었다(2.7g).
3-(피리딘-3-일)-1H,3H-피롤로-[1,2-c]티아졸-7-카복실산은 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있 다.
본 발명은 또한 유리형 이나 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 불활성이거나 생리적 활성을 가진 양립할 수 있는 제약상 허용되는 담체(이중 피복제 및 보조제도 포함된다)로 구성된 약제조성 물도 포함한다. 조성물은 경구, 비경구. 직장 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
정제,환제, 산제(특히 젤라틴캅셀에 니 카세중에 들어있는) 또는 과립제를 경구투여용 고체조성 물로 사용할 수 있다. 이들 조성 물에서 본 발명의 활성화합물은 전분, 셀룰로오즈, 서당, 유당 또는 실리카와 같은 하나나 그 이상의 불활성제와 혼합할 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 성분들 예컨대 스테아린산마그네슘이나 탈크와 같은 윤활제, 착색제, 피복제(제피정) 또는 락카와 같은 것을 하나 또는 그 이상함유할 수 있다.
물, 에탄올, 글리세롤, 식물유 또는 파라핀유파 갚은 불활성 희석제를 함유하는 액제, 현탁제, 유제. 시럭제 및 제약상 허용되는 엘릭실제가 경구투여용 액제 조성물로 적당한 형태이다.
이들 조썽물은 또한 회석제이외의 예컨대 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정화제와 같은 다른 성분들도 함유할 수 있다.
비 경구탁 떨군 조성물은 현탁제, 유제 또는 수성액제나 비수성액제인것이 바람직하다. 물, 프로필텐글리콜, 폰리에틸렌글리콜, 식물유, 특히 올리브유, 주사용유기에스테르 예컨대 에틸올레이트나 기타 적합한 유기매제를 음매나 부형제로서 사용할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제 특히 습윤제, 등장화제, 유제, 분산제 및 안정화제도 함유할 수 있다. 멸균은예컨대 무균조건하에서 여과하거나 조성물에 멸균화제를 혼입해주거나 조사 또는 가열등의 각종 방법으로수행할 수 있다. 조성물은 또찬 사용시 주사용 멸균매제에 용해될 수 있는 멸균고체 조성물 형태로 만들 수도 있다.
직장용 조성물은 좌제 또는 직장용 캅셀제로서 활성성분 외에 코코아버터, 반합성글리세라이드나 폴리에틸렌글리콜 같은 부형제를 함유할 수 있다
국소적용용 조성물은 예컨대 크림제, 연고제. 로숀제, 안과용로숀제, 구강세척제, 비 (鼻)점적제 또는 에어러졸 형태일 수 있다.
사람을 치료하는데 있어 본 발명의 조성물은 알레르기 염증 증상 및 p,A.F-Acether의 샛체 병리적 작용에 의해 유발된 증세를 치료하는데 특히 유용하다.
사용량은 바라는 효자와 치료기간에 따라 달라진다. 성인의 경우 적당용량은 경구투여. 정맥내주사 또는흡입등의 방법으로 투어시 1일 25-100mg을 한번에 또는 반복하여 사용하는 것이다.
일반적으로 의사가 언령, 체중 기타 치료받는 활자에 특별한 다른 인자들을 고려하여 최적이라고 생각하는 약용량을 결정한다.
하기 실씨예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한 것이다.
[실시예 A]
활성성분 25mg을 함유하며 하기 조성을 가진 정제를 통상적인 방법으로 제조했다.
N-피리딘-2-일-3-(피린딘-3-일)-1H,3H -피롤로 …………………………25mg
[1,2-c]티아졸-7-카복사미드
전분 …………………………60mg
유당 …………………………50mg
스테아린산마그네슘 ………………………… 2mg
[실시예 B]
활성성분 5mg과 하기 조성을 가진 주사용 액제를 통상적인 방법으로 제조했다
3-(피리딘-3-일)-1H,3H -피롤로[1,2-c]티아졸-7-
카복사미 드 …………………………5mg
0.1N 염산용액 …………………………0.2cc
주사용 용액 …………………………적량 2cc

Claims (6)

  1. 2-클로로아코럴로니트릴 또는 2-플로로아크릴아미드를 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 R이CN 또는 CONH2인 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 바라는 바에 따라 R이 CN 경우 산출된 생성물을 가수분해하여 R이 CONH2인 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한 후 산출된 생성물을 단리하고, 적합하다면 결과의 생성물을 산과의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸 유도체 및 이것의 산과의 부가염을 제조하는 방법
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1과 R3는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬라디칼을 나타내며 : a) R은 시아노 라디칼을 나타내거나, b) R은 일반식(Ⅱ)의 라디칼을 나타내고
    Figure kpo00013
    R3및 R4는 모두 수소원자를 나타내고; 상기 알킬 라디잘 밋 상술된 라디칼중 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄로서 특별한 언급이 없는한 1-4개의 탄소원자를 함유한다.
  2. N,N'-카보널디이미다졸 또는 하기구조식(Ⅹ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅸ)외 산과 반응시킨 후 산출된 생성물을 단리시키고, 적합하다면 그 생성물을 산과의 부가염으로, 혹은 금속염으로 흑은 질소 염기와의부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(Ⅰ)의 IH,3H-피롤로[1,2-c]디아졸 유도체 및 이것의 산과의 부가엽 및 존재하는 경우 이것의 금속염과 이것의 질소 염기와의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기 구조식(Ⅰ)과 (Ⅸ)에서 R1과 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬란디칼을 나타내며; R은 일반식(Ⅱ)의 라디칼을 나타내고
    Figure kpo00016
    R3는 수소인자이고, R4는 아미노, 알킬아미노, 더알킬아미노. 페닐아미노 또는 디페닐아미노라디칼을 나타내거나;. 또는 R3과 R4는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, C1-5의 알킬라디칼 또는 비치환되었거나 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나; 또는 R3는 수소인자이고, R4는 피리딜라디칼 또는 C1-5알킬라더칼을 나타내는데 이것은 카복실, 아미노. 알킬아미노, 디알킨아미노, 몰팍리노, 퍼페리디노 또는 퍼롤리딘-1-일라디칼, 피페라진-1-일라더칼 비치환되었거나 4-위치가 알킬라디칼. 피 리딜라디칼. 비 치환되거나 치환된페닐라디칼 또는 비 치환되거나 치환된 벤질라더칼에 의해 치환되었음), 비 치환되거나 치환된 페닐라디칼,피리딜 또는 이미다졸릴 라디칼에 의해 치환되며 , 또는 R3와 R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아미다졸릴 라디칼이나 5원소 또는 6-원소 헤테로꼬리를 형성하는데. 이것은 산소, 유황, 또는 질소 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 비치환되었거나 또는 알킬, 알콕시귀보닐, 하이드록시알킬. 아미노알킬, 알킬아노알킬, 디찰킬아미노알킬. 피리딜, 피리미디닐, 또는 피라지닐 라디칼이나 비 치환되었거나 치환된 페닐 라디칼이나 비치환되거나 치환된 벤질 라디할에 의해 치환되며; 상기 알킬 라디할과 상기 언급한 라디칼중 알킬 부분; 직쇄 또는 분지쇄로서, 특별한 언급이 없는한 1-4개의 탄소원자를 함유하며, 상기 페닐 및 벤질기상의 치환분으로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알질티오, 트리플루오로 떼일 또는 디알킬아미노 라디칼이 가능하며, 상기 구조식(Ⅹ)에 있어서, R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께이미다졸릴 라디칼을 형 성하지 않는것을 제외하고는 상기에서 정의한 바와 같다.
  3. 에틸 말로네이트의 에톡시 마그네슘 유도체를 하기 구조식( )의 화합물과 반응시킨 다음, 산출된 생성물을 가수분해 및 탈귀복실화하고, 산출된 생성물을 단리시키고. 적합하다면 그 생성물을 산과의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸 유도체 및 이것의 산과의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 R1과 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R은 아세틸 라디칼을 나타내는데; 상기 알킬라디칼 및 상기 언급된 라디칼중 알길 부분은 직쇄 또는 분지제로서 특별한언급이 없는한 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며; Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  4. 하기 구조식( )의 유기 마그네슘 유도체를 하기 구조식(Ⅴ)의 니트릴과 반응시킨 다음, 산출된 생성물을 가수불해하고, 산출된 생성물을 단리시키고, 적합하다면 그 생성물을 산과의 부가염으로 전환시키는것으로 구성되는, 하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸 유도체 및 이것의 산과의 부가염을 제조하는 방법 .
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1과 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬라디칼을 나타내며, R은 알킬카보닐 라디할을 나타내며; R"'는 알킬 라디칼을 나타내며; X는 할로겐 원자를 나타내는데, 알킬 라디칼 및상기 언급된 라디칼중 알킬 부분은 직쇄 또는 분지제로서 특별한 언급이 없는한 1 내지 4개의 탄소 원자를함유한다.
  5. 하기 구조식( )의 하이드라진을 하기 구조식( )의 화합물과 반응시킨 후, 산출된 생성물을 단리시키고, 적합하다면 그 생성물을 산과의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1,2-c]티아졸 유도체 및 하기 구조식(Ⅰ)화합물의 호변 이성체와 이것의 산과의 부가염을 제조하는방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식에서 R1가 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 ; R은 하기 구조식(Ⅳ)의 라디칼을 나타내고
    Figure kpo00021
    R'싸 R"는 동일 또는 상이한 것으로 알킬 라디칼을 나타내며; R0는 알킬 라디칼을 나타내며; 상기 알킬 라디칼과 상기 언급한 라디칼중 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄로서 특별한 언급이 없는한 1-4개의 탄소원자를 함유한다.
  6. 하이드록실아민을 하기 구조식( )의 화합물과 반응시킨 후 산출된 생성물을 단리하고, 적합하다면 그생성물을 산과의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 하기 구조식(Ⅰ)의 1H,3H-피롤로[1, 2-c]티아졸 유도체 및 하기 구조식(Ⅰ)의 호변이성체와 이것의 산과의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R은 하기구조식(Ⅲ)의 라디칼을 나타내며
    Figure kpo00023
    상기 알킬 라디칼과 상기 언급한 라디칼 중 알킬 부분은 직쇄 또는 분지제로서 특별한 언급이 없는한 14개의 탄소원자를 함유한다.
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