KR890701739A - 제ⅷ인자 활성을 가지는 신규한 단백질:유전공학-제조 세포를 사용하는 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

제ⅷ인자 활성을 가지는 신규한 단백질:유전공학-제조 세포를 사용하는 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물

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Abstract

내용 없음

Description

제Ⅷ 인자 활성을 가지는 신규한 단백질:유전공학-제조 세포를 사용하는 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도 제Ⅷ인자의 Ala-1부터 Tyr-2332까지의 아미노 산 서열 및 그의 신호서열 M(-19)부터 S(-1)까지와 그에 해당하는 뉴클레오티드서열을 포함하는 pCLB89의 제Ⅷ인자 cDNA의 삽입을 도시한다. F-973은 코돈 TTC에 의해 코드화된다.
제2도는 전 길이의 제Ⅷ인자 단백질을 코드화하는 발현 벡터 pCLB201의 구조를 도시한다. 원형 플라스미드 pCLB201은 플라스미드 pSV2(Gorman, 1985 DNA Cloning(Ed. Glover) IRL Press, pp. 143-169 ; Mulligan and Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1981) 78 : 2072)로부터 유도된 4217bp의 HindⅢ-BglⅡ단편내의 EcoRⅠ위치로 시작하는 것으로 나타난다. 초기 SV40-촉진 유전자 영역이 표시된다 : SVep. 벡터는 또한 SalⅠ자리에 삽입된 로우스 사르코마 바이러스-긴 말단 반복(LTR)을 포함하는 플라스미드pRSV-neo(Gorman, 1985, 상기 동일)로부터 유도된 NdeⅠ-HindⅢ단편을 함유한다. 전체 길이의 제Ⅷ인자는 740bp의 SalⅠ-HpaⅠ단편에 의해 코드화되고 표시된다 : 제Ⅷ인자 cDNA(H=HindⅢ, Sal=SalⅠ). pCLB201의 제조도중 손실된 제한 효소 절단 부위를 괄호안에 표시한다. 플라스미드의 크기는 킬로염기쌍(kd)으로 표시한다.
제3도는 결실돌연변이체 제Ⅷ인자 단백질의 과도(transient) 발현을 위한 벡터를 도시한다:a. pSV2-유도 벡터의 경계표 : 직렬 위치의 2개의 촉진유전자 : SV40초기 전사 촉진유전자(SVep)와 로우스 사르코마 바이러스-긴 말단반복(RSV-LTR) ; 캡핑 부위(Capsite)와 메신저 RNA(mRNA)의 5＇끝; 출발 코돈(ATG), 오픈 리딩 프레임 및 중지 코돈(TGA)과 함께 전체 길이의 제Ⅷ인자 코딩영역을 포함하는 cDNA 삽입 ; 짧은 인트론과 SV40DNA로부터 유도된 폴리아델니화 신호(poly A)가 있는 mRNA의 3'비-코딩 영역(제2도와 비교). b. 전체길이의 제Ⅷ인자를 코드화하는 cDNA를 포함하는 7440pb(염기쌍)의 단편 SalⅠ-HpaⅠ을 도시한다. 리딩 프레임의 출발 및 중지 코돈이 나타난다. pCLB202와 pCLB203의 제조를 위해 돌연변이생성에 포함된 전체길이의 cDNA내의 제한효소부위를 도시한다. c. 제Ⅷ인자 단백질의 지도. 19 아미노 산의 긴 신호 펩티드와 혈장 제Ⅷ인자의 도메인 또는 반복 구조를 도시한다. A1, A2 및 A3은 동종 아미노 산 서열이다. B는 단일부분인 반면 C1과 C2도 동종성이다(Vehar et al., 1984). A와 C반복에 접해있는 아미노 산 위치를 제시한다. 지도 아래에 제Ⅷ인자를 선택적으로 잘라내는 단백질 분해 효소, 즉, 활성화된 단백질C(APC), 트롭빈(Ⅱa), 활성화된 응고 인자 X(Xa), 및 트립신-계 프로테아제("?"로 표시됨)의 절단 자리를 화살표로 표시한다. 인자 Xa는 또한 나타난 Ⅱa- 및 APC-절단 위치를 절단하는 것으로 여겨진다(Eaton et al., Biochemistry(1986)25:8343-8347;Fay et al., Biochem. Biophys. Acta(1986)871:268-278). 그들의 절단 자리를 도시한다. B영역은 다수의 절단자리를 함유한다. d. 활성화된 제Ⅷ인자의 하위단위구조. 92kDa와 80kDa의 제Ⅷa인자 하위단위는 각각 92k와 80k로서 표시된다. 전체길이 서열내의 그 각각의 아미노 말단 및 카르복시 말단 아미노 산 위치가 표시된다. e. b에 표시된 PstⅠ와 BamHⅠ자리 사이의 직접 융합을 함유하는 pCLB202의 cDNA와 단백질 구조. 그 결과의 단백질은 Ala-867과 Asp-1563 사이의 펩티드 결합을 함유하는 것으로 표시된다. 단백질의 총 길이는 1637 아미노 산이다. (반복 경계위치와 특이적 단백질 분해 절단 자리의 경계선은 표시된 바와 같다; 상기 참조.) f. 아래에 표시된 바와 같은 MaeⅢ자리와 AgiAT자리를 연결하는 4개의 특별한 아미노 산을 코드하는 MluⅠ-링커 서열을 함유하는 pCLB203의 cDNA와 단백질의 구조. (반복 경계 위치와 특이적 단백질 분해 절단 자리의 경계선이 표시된다; 상기 참조.)

Claims (21)

  1. 제Ⅷ인자의 생물학적 활성을 가지는 단백질로, 상기 단백질의 아미노 산 서열은 식 NR-LR-CR로 표시되며, 상기 식에서 NR은 제Ⅷ인자의 A1A2-도메인으로부터의 연속서열의 적어도 일부와 실질적으로 동일한 서열을 포함하고, 그중 상기 A1A2-도메인에서 총 아미노 산의 약 45퍼센트 이하가 결실되어 있으며 상기 서열은 실질적으로 제Ⅷ인자의 N-말단 영역 모두를 포함하고;LR은 펩티드 결합, 1에서 20 아미노 산의 서열 또는 적어도 하나의 아미노 산을 포함하며 CR은 제Ⅷ인자의 아미노 산 1638에서 아미노 산 2332까지의 연속 서열의 적어도 일부와 실질적으로 동일한 서열을 포함하고, 그중 Q-1638에서 Y-2332까지의 총 아미노 산의 약 25퍼센트 이하가 결실되어 있으며 상기 서열은 실질적으로 제Ⅷ인자의 생물학적 활성을 가지는 단백질.
  2. 제1항에 있어서, NR이 상기 A1A2-도메인중 총 아미노 산의 약 5퍼센트이하가 결실되어 있는 아미노 산을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  3. 제1항에 있어서, NR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1에서 712 또는 740까지에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  4. 제1항에 있어서, CR이 Q-1638에서 Y-2332의 총 아미노 산 중 약 10 퍼센트 이하가 결실되어 있는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  5. 제1항에 있어서, CR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1638, 1649, 1669 또는 1690에서 2332까지에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  6. 제1항에 있어서, LR이 펩티드 결합, P-R-V-A, 또는 제Ⅷ인자의 아미노 산 약 741에서 약 867 및 약 1563에서 약 1637중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  7. 제1항에 있어서, LR이 펩티드 결합을 포함하고;NR이 실질적으로 아미노 산 1에서 712 또는 1에서 740에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하며, CR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1638에서 2332, 1649에서 2332, 1669에서 2332 또는 1690에서 2332에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  8. 제1항에 있어서, LR이 P-R-V-A를 포함하고 ; NR이 실질적으로 상기 제Ⅷ 인자의 아미노 산 1에서 712에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하며 ; CR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1638에서 2332에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  9. 제1항에 있어서, LR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 741에서 867과 1563에서 1637중 적어도 하나에 해당하는 서열을 포함하고 ; NR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1에서 740에 해당하는 아미노 산 서열을 포함며 ; CR이 실질적으로 제Ⅷ인자의 아미노 산 1638에서 2332에 해당하는 아미노 산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  10. 제9항에 있어서, LR이 실질적으로 아미노 산 1563에서 1637에 융합된 아미노 산 741에서 867에 해당하는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
  11. 제1항 내지 10항중 어느 하나에서 규정한 바의 단백질의 어느 하나를 코드화하는 DNA 서열.
  12. 발현 벡터로서, 전사의 방향으로 숙주 세포에서 기능하는 전사 조절 영역 및 번역 개시 영역, 제1항 내지 10항중 어느 하나에 규정된 바의 단백질의 어느 하나를 코드화하는 DNA 서열 및 상기 숙주 세포에서 기능하는 번역 및 전사 종결 영역을 포함하고, 그중 상기 DNA 서열의 발현이 상기 개시 및 종결영역에 의해 조절되는 것이 특징인 발현 벡터.
  13. 제12항에 있어서, 상기 전사 조절 영역이 RSV-LTR 촉진유전자 위쪽에 나란히 결합되어 있는 SV40초기 촉진유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
  14. 발현 벡터 pCLB201, pCLB202, pCLB203, pCLB208, pCLB209, pCLB210, pCLB212, 또는 pGB881.
  15. 형질 전환된 숙주 세포와 그의 자손으로서, 상기 숙주세포는 : 전사의 방향으로, 숙주 세포에서 기능하는 전사 조절 영역과 번역 개시 영역 ; 제1항 내지 10항중 어느 하나에 규정된 바의 단백질의 어느 하나를 코드화하는 DNA 서열 및 상기 숙주세포에서 기능하는 번역 및 전사 종결 영역을 포함하고 상기 DNA 서열의 발현이 상기 개시 및 종결 영역에 의해 조절되는 것이 특징인 발현 벡터를 포함하는 형질전환된 세포 및 그의 자손.
  16. 제15항에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포인 것을 특징으로 하는 형질전환된 세포 및 그의 자손.
  17. 제16항에 있어서, 상기 세포가 COS 세포, CHO 세포 또는 C127세포인 것을 특징으로 하는 형질전환된 세포 및 그의 자손.
  18. 제15항에 있어서, 상기 세포가 원핵세포 또는 효모세포인 것을 특징으로 하는 형질전환된 세포 및 그의 자손.
  19. 제18항에 있어서, 상기 세포가 바실러스 또는 클루이베로마이세스종에 속하는 것을 특징으로 하는 형질전환된 세포 및 그의 자손.
  20. 제Ⅷ인자의 결실 돌연변이체인 단백질의 제조 방법으로서, 전사의 방향으로, 숙주 세포에서 기능하는 전사 조절 영역과 번역 개시 영역, 제1항 내지 10항중 어느 하나에 규정된 바의 단백질의 어느 하나를 코드화하는 DNA 서열 및 상기 숙주세포에서 기능하는 번역 및 전사종결 영역을 포함하며, 상기 DNA 서열의 발현이 상기 개시 및 종결영역에 의해 조절되는 것이 특징인 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 영양 배지에서 성장시키고, 상기 단백질을 단리하는 것으로 이루어지는 단백질의 제조 방법.
  21. 제Ⅷ인자 결핍 증후-경감용 조성물로서 : 생리적으로 허용가능한 담체중에 증후를 경감시킬 수 있는 양의 제1항 내지 10항중 어느 하나에 규정된 바의 단백질의 제Ⅷ인자의 결실 돌연변이체를 포함하는 단백질을 포함하는 조성물.
    ※ 참고사항：최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595886A (en) * 1986-01-27 1997-01-21 Chiron Corporation Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof
US5422260A (en) * 1986-05-29 1995-06-06 Genetics Institute, Inc. -Legal Affairs Human factor VIII:c muteins
US6060447A (en) * 1987-05-19 2000-05-09 Chiron Corporation Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof
JPH0387173A (ja) * 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
FR2657884B1 (fr) * 1990-02-05 1994-09-02 Tm Innovation Procede pour la preparation du facteur viii humain et d'analogues du facteur viii.
ATE177472T1 (de) * 1990-09-14 1999-03-15 Chiron Corp Expression von makrophagen-induzierbaren proteinen (mips) in hefezellen
US20060122376A1 (en) * 1991-02-07 2006-06-08 Chiron Corporation Protein complexes having factor VIII:C activity and production thereof
US5859204A (en) * 1992-04-07 1999-01-12 Emory University Modified factor VIII
US5888974A (en) * 1992-04-07 1999-03-30 Emory University Hybrid human/animal factor VIII
SE504074C2 (sv) * 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) * 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
AT403167B (de) * 1994-11-14 1997-11-25 Immuno Ag Selektion und expression von fremdproteinen mittels eines selektions-amplifikations-systems
US5641655A (en) * 1994-11-30 1997-06-24 Zymogenetics, Inc. Methods for producing thrombopoietin polypeptides using a mammalian tissue plasminogen activator secretory peptide
WO1996039490A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Organ function replacement compositions and methods of making and using the same
US7560107B2 (en) * 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
CA2312291A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 The Immune Response Corporation Novel vectors and genes exhibiting increased expression
US6200560B1 (en) * 1998-10-20 2001-03-13 Avigen, Inc. Adeno-associated virus vectors for expression of factor VIII by target cells
US6221349B1 (en) 1998-10-20 2001-04-24 Avigen, Inc. Adeno-associated vectors for expression of factor VIII by target cells
US6358703B1 (en) * 1998-12-10 2002-03-19 Bayer Corporation Expression system for factor VIII
EP1325681A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-09 Société des Produits Nestlé S.A. Composition for promotion of bone growth and maintenance of bone health
AU2003241599A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-12 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of hemophilia a
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
DK3211085T3 (da) 2003-09-30 2021-06-21 Univ Pennsylvania Klader af adeno-associeret virus (aav), sekvenser, vektorer indeholdende disse og anvendelser deraf
US7566701B2 (en) 2004-09-07 2009-07-28 Archemix Corp. Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics
BRPI0514984A (pt) 2004-09-07 2008-07-01 Archemix Corp aptámeros para o fator de von willebrand e sua utilização como terapêuticos para doença trombótica
WO2006029258A2 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Archemix Corp. Aptamer medicinal chemistry
WO2006053299A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Healthcare Llc Site-directed modification of fviii
DK2359867T3 (en) 2005-04-07 2015-01-05 Univ Pennsylvania A method for increasing an AAV vector function
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
EP3255152A1 (en) * 2007-12-27 2017-12-13 Baxalta GmbH Cell culture processes
JP5624891B2 (ja) * 2007-12-31 2014-11-12 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ ヒト血液凝固因子を発現するトランスジェニック非ヒト動物
MX362028B (es) 2009-02-03 2019-01-04 Amunix Pharmaceuticals Inc Polipeptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos.
WO2011017414A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Baxter International Inc. Transgenic mouse lacking endogenous fviii and vwf - a model of hemophilia a
AU2010290077C1 (en) 2009-08-24 2015-12-03 Bioverativ Therapeutics Inc. Coagulation factor IX compositions and methods of making and using same
ES2880038T3 (es) 2009-12-06 2021-11-23 Bioverativ Therapeutics Inc Polipéptidos quiméricos e híbridos de factor VIII-Fc, y métodos de uso de los mismos
CA2793633A1 (en) 2010-03-29 2011-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pharmacologically induced transgene ablation system
US9315825B2 (en) 2010-03-29 2016-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pharmacologically induced transgene ablation system
MX2013000301A (es) 2010-07-09 2013-05-09 Biogen Idec Hemophilia Inc Factores quimericos de coagulacion.
WO2012006623A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Biogen Idec Hemophilia Inc. Systems for factor viii processing and methods thereof
SG10201601110VA (en) 2011-02-17 2016-03-30 Univ Pennsylvania Compositions and methods for altering tissue specificity and improving aav9-mediated gene transfer
PL2717898T3 (pl) 2011-06-10 2019-06-28 Bioverativ Therapeutics Inc. Związki o działaniu prokoagulacyjnym i sposoby ich stosowania
RS58578B1 (sr) 2011-07-08 2019-05-31 Bioverativ Therapeutics Inc Faktor viii himernih i hibridnih polipeptida i postupci za njihovu upotrebu
US10656167B2 (en) 2011-07-25 2020-05-19 Bioverativ Therapeutics Inc. Assays to monitor bleeding disorders
CA2850579A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Carsten Horn Method for improving the stability of purified factor viii after reconstitution
EP3453402B1 (en) 2012-01-12 2021-07-21 Bioverativ Therapeutics Inc. Reducing immunogenicity against factor viii in individuals undergoing factor viii therapy
BR112014017165B1 (pt) 2012-01-12 2023-05-02 Bioverativ Therapeutics Inc Proteína quimérica compreendendo uma proteína de fator viii, composição farmacêutica, e seus usos
EP3549953A1 (en) 2012-02-15 2019-10-09 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor viii proteins
ES2771208T3 (es) 2012-02-15 2020-07-06 Bioverativ Therapeutics Inc Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas
CN104427995A (zh) 2012-06-08 2015-03-18 比奥根艾迪克Ma公司 嵌合凝血因子
CA2875246A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Procoagulant compounds
EP2870250B2 (en) 2012-07-06 2022-06-29 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof
CN110054699A (zh) 2012-07-11 2019-07-26 比奥贝拉蒂治疗公司 具有xten和血管性血友病因子蛋白的因子viii复合物、及其用途
EP2877202A4 (en) 2012-07-25 2016-06-01 Biogen Ma Inc BLOOD FACTOR MONITORING TEST AND USES THEREOF
EP2908847B1 (en) 2012-10-18 2022-03-30 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of using a fixed dose of a clotting factor
WO2014070953A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Biogen Idec Ma Inc. Methods of Using FVIII Polypeptide
ES2959747T3 (es) 2013-02-15 2024-02-28 Bioverativ Therapeutics Inc Gen del factor VIII optimizado
AU2014228938B2 (en) 2013-03-15 2019-05-02 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor IX polypeptide formulations
LT2968477T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Faktoriaus viii polipeptido kompozicijos
US9719106B2 (en) 2013-04-29 2017-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and uses thereof
CN105392495A (zh) 2013-06-28 2016-03-09 比奥根Ma公司 具有xten的凝血酶可裂解连接子和其用途
US10947269B2 (en) 2013-08-08 2021-03-16 Bioverativ Therapeutics Inc. Purification of chimeric FVIII molecules
WO2015023891A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Biogen Idec Ma Inc. Factor viii-xten fusions and uses thereof
EP3065769A4 (en) 2013-11-08 2017-05-31 Biogen MA Inc. Procoagulant fusion compound
ES2967617T3 (es) 2013-12-06 2024-05-03 Bioverativ Therapeutics Inc Herramientas de farmacocinética poblacional y sus usos
CN106456718A (zh) 2014-01-10 2017-02-22 比奥根Ma公司 因子viii嵌合蛋白及其用途
KR102382402B1 (ko) 2014-02-04 2022-04-01 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 번역 후 변형을 강화시키기 위한 통류 방식 양이온 교환 크로마토그래피의 용도
CN105017410B (zh) * 2014-04-18 2018-06-08 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 一种b区部分缺失型重组人凝血因子ⅷ
MA40864A (fr) 2014-10-31 2017-09-05 Biogen Ma Inc Hypotaurine, gaba, bêta-alanine et choline pour la régulation de l'accumulation de sous-produits résiduaires dans des procédés de culture de cellules mammifères
US10058624B2 (en) 2015-04-16 2018-08-28 Emory University Recombinant promoters and vectors for protein expression in liver and use thereof
EA201890423A1 (ru) 2015-08-03 2018-07-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения
US10189889B2 (en) 2015-11-13 2019-01-29 Baxalta Incorporated Viral vectors encoding recombinant FVIII variants with increased expression for gene therapy of hemophilia A
TWI777175B (zh) 2015-11-13 2022-09-11 日商武田藥品工業股份有限公司 用於ａ型血友病基因治療之編碼表現增加之重組ｆｖｉｉｉ變異體之病毒載體
LT3411478T (lt) 2016-02-01 2022-09-26 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimizuoti viii faktoriaus genai
CN109790529A (zh) 2016-06-24 2019-05-21 财团法人牧岩生命科学研究所 包含FVIII和vWF因子的嵌合蛋白及其用途
BR112019011115A2 (pt) 2016-12-02 2019-10-01 Bioverativ Therapeutics Inc métodos para tratar artropatia hemofílica usando fatores de coagulação quiméricos
BR112019011198A2 (pt) 2016-12-02 2019-12-17 Bioverativ Therapeutics Inc métodos de indução de tolerância imune a fatores de coagulação
TW201920255A (zh) 2017-08-09 2019-06-01 美商生物化學醫療公司 核酸分子及其用途
KR101952102B1 (ko) * 2017-12-07 2019-02-26 주식회사 지앤피바이오사이언스 단백질 발현량이 증대된 인자 ⅷ 변이체 발현벡터
WO2019152692A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Bioverativ Therapeutics, Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
IL312315A (en) 2018-04-04 2024-06-01 Sigilon Therapeutics Inc Implantable particles and related methods
JP2021523878A (ja) 2018-05-18 2021-09-09 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 血友病ａを処置する方法
MX2021000582A (es) 2018-07-16 2021-04-12 Baxalta Inc Terapia genica de hemofilia a mediante el uso de vectores virales que codifican variantes del factor viii (fviii) recombinantes con mayor expresion.
BR112021002017A2 (pt) 2018-08-09 2021-05-11 Bioverativ Therapeutics Inc. moléculas de ácido nucleico e usos das mesmas para terapia genética não viral
UY38389A (es) 2018-09-27 2020-04-30 Sigilon Therapeutics Inc Dispositivos implantables para terapia celular y métodos relacionados
TW202039546A (zh) 2019-01-16 2020-11-01 美商巴克斯歐塔公司 用於a型血友病基因治療之編碼表現增加之重組fviii變異體的病毒載體
EP3736286A1 (en) 2019-05-09 2020-11-11 Biotest AG Single chain factor viii molecule
TW202115127A (zh) 2019-06-19 2021-04-16 美商百歐維拉提夫治療公司 治療血友病及低骨質密度之方法及組成物
JP2023506171A (ja) 2019-12-12 2023-02-15 武田薬品工業株式会社 発現が上昇した組換えｆｖｉｉｉバリアントをコードするウイルスベクターを使用する、血友病ａの遺伝子療法
US20240043494A1 (en) 2020-08-07 2024-02-08 Amicus Therapeutics, Inc. Vesicle Targeting Proteins And Uses Of Same
CN117858895A (zh) 2021-06-14 2024-04-09 武田药品工业株式会社 使用表达增强的编码重组fviii变体的病毒载体的血友病a基因疗法
TW202323274A (zh) 2021-08-23 2023-06-16 美商百歐維拉提夫治療公司 優化因子viii基因
CN118019758A (zh) 2021-09-30 2024-05-10 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 编码免疫原性降低的因子viii多肽的核酸
WO2024081309A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Sigilon Therapeutics, Inc. Engineered cells and implantable elements for treatment of disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4886876A (en) 1983-03-31 1989-12-12 Scripps Clinic And Research Foundation Factor VIII coagulant polypeptides
US4657894A (en) 1983-03-31 1987-04-14 Scripps Clinic & Research Foundation New factor VIII coagulant polypeptides
US4857635A (en) 1983-03-31 1989-08-15 Scripps Clinic And Research Foundation Factor VIII coagulant polypeptides and monoclonal antibodies tof them
US5004804A (en) * 1984-01-12 1991-04-02 Nordisk Gentofte Method and composition for preparation of factor VIIIC
US4965199A (en) * 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
FI86885C (fi) * 1984-04-20 1992-10-26 Genentech Inc Foerfarande foer framstaellning av human rekombinantfaktor viii och nukleinsyrasekvenser och vektorer anvaend daertill
SE8501050D0 (sv) 1985-03-05 1985-03-05 Kabivitrum Ab Biologically active fragments of human antihemophilic factor and method for preparation thereof
US4868112A (en) * 1985-04-12 1989-09-19 Genetics Institute, Inc. Novel procoagulant proteins
US4769336A (en) 1985-05-24 1988-09-06 Scripps Clinic And Research Foundation Treatment of factor VIII inhibitors
KR910006424B1 (ko) * 1985-08-21 1991-08-24 인코텍스 비.브이 편성브리프(brief) 제조방법
FI98829C (fi) * 1986-01-27 1997-08-25 Chiron Corp Menetelmä rekombinoidun proteiinikompleksin valmistamiseksi, jolla on humaanitekijä VIII:C-aktiivisuutta
US5595886A (en) 1986-01-27 1997-01-21 Chiron Corporation Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof
US5451521A (en) * 1986-05-29 1995-09-19 Genetics Institute, Inc. Procoagulant proteins
US5422260A (en) 1986-05-29 1995-06-06 Genetics Institute, Inc. -Legal Affairs Human factor VIII:c muteins
EP0251843A1 (fr) 1986-06-06 1988-01-07 Transgene S.A. Procédé de préparation de facteur VIII à partir de cellules de mammifères
US5610278A (en) 1986-06-24 1997-03-11 Novo Nordisk A/S Process for producing a coagulation active complex of factor VIII fragments
IL83192A (en) * 1986-07-18 1992-11-15 Gist Brocades Nv Method for the preparation of proteins with factor viii activity by microbial host cells;expression vectors,host cells,antibodies
IL84168A0 (en) * 1986-10-15 1988-03-31 Rorer Int Overseas Human factor viii-c analogs,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4980456A (en) * 1987-04-06 1990-12-25 Scripps Clinic And Research Foundation Recombinant factor VIIIC derived fragments
FR2619314B1 (fr) 1987-08-11 1990-06-15 Transgene Sa Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
JPH025890A (ja) 1988-06-24 1990-01-10 Chemo Sero Therapeut Res Inst ニワトリのβ−アクチンプロモーターを用いたヒトファクター８Ｃの製造方法
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning

Also Published As

Publication number Publication date
DK58789A (da) 1989-02-09
US5171844A (en) 1992-12-15
PT87721A (pt) 1988-07-01
IL86693A0 (en) 1988-11-30
NO890587L (no) 1989-02-10
HU211503A9 (en) 1995-11-28
DE3855523D1 (de) 1996-10-17
KR970002915B1 (ko) 1997-03-12
DE3855523T2 (de) 1997-02-06
FI103731B (fi) 1999-08-31
DE3856505T2 (de) 2002-08-08
IE69026B1 (en) 1996-08-07
ES2094111T3 (es) 1997-01-16
JP2771827B2 (ja) 1998-07-02
PT87721B (pt) 1992-10-30
JPH02500484A (ja) 1990-02-22
ES2169095T3 (es) 2002-07-01
CN1030609A (zh) 1989-01-25
FI890643A0 (fi) 1989-02-10
DE3856505D1 (de) 2002-01-10
HU213300B (en) 1997-05-28
NO301121B1 (no) 1997-09-15
CN1033760C (zh) 1997-01-08
FI103731B1 (fi) 1999-08-31
WO1988009813A1 (en) 1988-12-15
GR3021545T3 (en) 1997-02-28
NZ224992A (en) 1991-07-26
CA1341208C (en) 2001-03-27
US6316226B1 (en) 2001-11-13
ATE209679T1 (de) 2001-12-15
IL86693A (en) 1994-06-24
DK58789D0 (da) 1989-02-09
IE881755L (en) 1988-12-12
ATE142691T1 (de) 1996-09-15
ZA884216B (en) 1989-02-22
FI890643A (fi) 1989-02-10
NO890587D0 (no) 1989-02-10
DK172631B1 (da) 1999-03-22

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Tokunaga et al. Characterization of Mouse α-Amylase Secreted from Saccharomyces cerevisiae by the pGKL 128 kDa Killer Secretion Signal

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