KR820000545B1 - 우레아 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

우레아 유도체의 제조방법

본 발명은 살충제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 1-(모노-0-치환된 벤조일)-3-(치환된 피라지닐) 우레아의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

A는 브로모, 클로로 또는 메틸이고,

R¹은 수소, 할로겐, C₃-C₆의 사이클로알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 니트로, 시아노,

또는

나프틸이고,

R²는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 시아노 또는 할로(C₁-C₂) 알킬이고(단 R¹및 R²가 동시에 수소일 수 없다),

R³는 수소, 할로겐, 할로(C₁-C₄)알킬, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬설피닐, C₁-C₄알킬설포닐, 니트로, 시아노, 페녹시 또는 페닐이고,

m은 0,1,2 또는 3이고,

n은 0 또는 1이고, 또

이다.

곤충의 방제는 오늘날 날로 증가하는 인구의 추세에서 볼 때 매우 중요하다. 나비목(Lepidoptera), 딱정벌레목(Coleptera), 파리목(Diptera), 호모프테라(Homoptera), 노린재목(Hemiptera) 및 메뚜기목(Orthoptera)에 속한 곤충이 유충단계에서 많은 농작물, 예를 들어 식품농작물 및 섬유성 농작물에 광범위한 상해를 입힌다. 상기 곤충의 방제는 식품 및 의류생산에 유용한 섬유성 물질의 공급을 증가시켜 인류의 복지에 기여한다.

종래에는 웰링가등이 강력한 살충작용을 갖는 것으로 알려져 있는 일련의 치환된 벤조일우레아를 미합중국특허 제3,748,356호(1973년 7월 24일)에 발표하였다. 이들 화합물은 보통 1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(치환된 페닐) 우레아는 물론 몇 몇의 1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(치환된 피리딜) 우레아 등을 포함한다.

또한 웰링가등은 미합중국 특허 제3,989,842호(1976년 11월 2일)에 살충제조성물 및 활성성분으로서 N-(2,6-디할로벤조일)-N1′-(치환된 페닐) 우레아 화합물 및 몇몇의 N-(2,6-디클로 벤조일)-N′-(치환된 피리딜) 우레아를 사용하여 농업 및 원예에서 곤충을 구제하는 방법을 발표하였다.

이와는 다른 N-(2,6-디할로벤조일)-N1′-(치환된 페닐) 우레아 화합물도 살충작용을 갖는 화합물로서 웰링가 등이 미합중국 특허 제3,933,908호(1976년 1월 20일)에 발표하였다.

많은 종래의 문헌들이 1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐) 우레아의 살충작용을 토론하였다. [참조, 반 달렌등, Die Naturwissenschaften 59, 312-313(1972), 포스트등 ibid. 60, 431-432(1973) 멀더 등, Pestic. Sci 4, 737-745(1973)]. 또한 1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일) 우레아의 작용에 의한 모기 및 집파리의 성장억제 및 알팝파 바구미의 구제에 대한 연구는 야코브가 J. Med. Ent., 10, 452-455(1973)에, 닐이 J. Econ. Ent., 67, 300-301(1974)에 각각 발표하였다.

다른 문헌인 미합중국 특허 제3,992,553호(1976년 11월 16일)에는 서렌버그 등이 식물해충에 대해 우수한 살충작용을 가지며 수의약 분야에서 체외 기생충 제제로 유용한 모노-0-클로로-치환된 벤조일 우레이도-디페닐에테르를 기술하였다.

또한 벨기에특허 제833,288호(1976년 3월 11일)에는 살충제로서의 활성을 갖는 디치환된 벤조일 피라지닐 우레아가 발표되어 있다.

또 다른 종래의 문헌인 벨기에 특허 제 838,286호에는 하등 포유동물 및 식물독성을 유발하면서 살충작용을 나타내는 1-벤조일-3-(4-페녹시페닐)우레아에 대해 기술하고 있다.

본 발명은 다음 일반식 화합물 사이에 우레아도 다리를 제공하고, X가 -S-일 때 X가

또는

인 일반식(Ⅰ) 화합물을 얻고자 할 때에는 상기 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여 상기 일반식(Ⅰ)의 1-(모노-0-치환벤조일)-3-(치환 피라지닐) 우레아를 제조하는 방법에 관한 것이다.

및

상기 일반식에서,

R⁴및 R⁵는 아미노 또는 이소시아네이트이다.

일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 바람직한 화합물은,

A가 브로모, 클로로 또는 메틸이고,

R¹이 수소, 할로, C₃-C₆사이클로알킬, 할로(C₁-C₄) 알킬,

또는 나프틸이고,

R²가 수소, 할로. 메틸, 에틸 또는 할로(C₁-C₂) 알킬이고(단, R¹및 R²가 동시에 수소는 아니다),

R³가 할로, 할로(C₁-C₄) 알킬, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬설피닐, C₁-C₄알킬설포닐, 니트로 또는 시아노이고,

m이 0,1,2 또는 3이고,

n이 0 또는 1이고, 또

X가 -O-, -S-,

또는

인 화합물이다.

상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 범위내에 속하는 더욱 바람직한 화합물은 A가 브로모, 클로로 또는 메틸이고,

R¹이 할로, 할로(C₁-C₂) 알킬, C₃-C₆알킬사이클로알킬,

또는

이고,

R²가 수소, 할로, 할로(C₁-C₂) 알킬, 또는 메틸이고,

R³가 수소, 할로, 할로(C₁-C₂) 알킬, C₁-C₂알킬, 또는 C₁-C₂알콕시이고,

m은 0,1 또는 2이고,

n은 0 또는 1이고, 또

X는 -O- 또는 -S-인 화합물이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 가장 바람직한 화합물은,

A가 브로모, 클로로 또는 메틸이고,

R¹이

또는 사이클로 헥실이고,

R³가 할로, 할로(C₁-C₂) 알킬, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시이며,

n이 0이고,

m이 1 또는 2이며,

R²가 수소이고 m이 1일 때 R³는 파라위치에서 클로로 또는 브로모이어야 하는 조건으로 R²가 수소 또는 메틸인 화합물이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 할로는 풀루오로, 클로로 및 브로모를 가르친다.

C₃-C₆사이클로알킬은 환내에 3 내지 6의 탄소원자를 갖는 포화 사이클로알킬을 나타내며 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다.

할로(C₁-C₄) 알킬의 예로는 트리풀루오로메틸, 브로모메틸, 1,1-디플루오로에틸, 펜타플루오로 에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-브로모에틸, 클로로메틸, 3-브로모프로필, 4-브로모부틸, 3-클로로프로필 및 3-클로로부틸을 들 수 있다.

할로(C₁-C₂) 알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 2-브로모에틸을 들 수 있다.

C₁-C₂알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, C₁-C₄알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시 등을 들 수 있다.

C₁-C₂알킬티오는 메틸티오 또는 에틸티오이고, C₁-C₄알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오, 또는 t-부틸티오를 들 수 있다.

C₁-C₄알킬설포닐은 예를 들면 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐 및 부틸설포닐 등을 들 수 있다.

C₁-C₄알킬설피닐은 예를 들면 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소프로필설피닐 및 부틸설피닐 등을 들 수 있다.

상기 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 신규 화합물의 예를들면 다음과 같지만 이에 국한되는 것은 아니다.

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 민감한 곤충의 성장을 방해하는 작용으로, 살충제로서 활성이 있음이 발견되었다. 이 화합물은 곤충의 변태과정을 방해하고 따라서 죽음을 야기한다. 또한 이 화합물은 활성화합물로 처리된 잎을 섭취하거나 활성화합물을 적용할 수 있는 자연번식지, 예를들어 물, 비료 및 이와 유사한 다른 담체를 섭취하므로서 상기 화합물을 섭취하는 곤충의 결과로서 곤충에 대해 활성이 있음을 발견하였다. 이러한 성질로 인해 상기 화합물을 섭취하는 곤충의 결과로서 곤충에 대해 활성이 있음을 발견하였다. 이러한 성질로 인해 상기 화합물을 유충단계에 있는 곤충을 구제하는 신규의 방법에서 유용하다.

일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 놀랍게도 화합물을 적용하는 식물에서 침투활성을 나타낸다. 따라서 신규의 살충제 화합물을 대두와 같은 식물의 오래된 잎에 적용시킬 때 살충제 화합물이 대두식물에서 새로나온 잎으로 전이되며 식물의 주요 줄기의 하부에까지도 전이된다는 것을 발견하였다. 그러나 화합물을 대두 또는 다른 식물의 뿌리에 적용시킬 경우 살충제 화합물의 침투성 전이는 일어나지 않는다.

더우기 상기 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하며 살란(殺卵) 작용을 갖는 화합물은

A가 브로모 또는 클로로이고,

R¹이 수소, 트리플루오로메틸 또는

이고,

R²가 수소 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,

R³가 수소, 할로, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐이고,

m이 0 또는 1이며, 또

n이 0인 화합물이라는 것을 발견하였다.

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 공지된 유사한 방법에 따라 제조된다.

일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 중간화합물인 2-아미노피라진을 2-치환-벤조일 이소시아네이트와 반응시켜 상응하는 1-(모노-0-치환된 벤조일)-3-(치환된 피라지닐) 우레아를 생성하므로서 제조된다.

상기 반응은 약 0 내지 70℃의 온도, 적절하게는 실온에서 반응을 실질적으로 종료시키기에 충분한 시간동안 수행된다. 이 반응시간은 반응물 특성에 따라 좌우되며, 하나의 반응을 다른 것에 가하고, 혼합하는 동안의 시간에서 부터 48시간의 범위를 갖는다. 반응은 적절한 용매를 사용하여 수행되며 적절한 용매는 이들 반응중에 사용되는 이소시아네이트 화합물에 대해 비활성이며 반응하지 않는 것이다.

용매의 예로는 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 또는 메텔렌클로라미를 들 수 있지만 여기에 국한되는 것은 아니다.

제법은 2-클로로 벤조일 이소시아네이트를 냉각시킨 에틸아세테이트 내에서 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진과 반응시키는 것으로 요약할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 1 야간 교반한다. 생성물을 여과하여 분리하고 에탄올과 같은 적절한 용매에서 재결정하여 정제함으로써 융점이 230 내지 232℃인 생성물을 얻는다. 이 생성물을 원소분석, NMR 및 적외선 스펙트럼에 의해 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-브로모페닐-6-메틸-2-피라지닐] 우레아로 확인되었다.

일반식(Ⅰ)화합물은 또한 상술한 반응시간 및 일반 반응조건과 적절한 용매를 사용하여 2-치환된 벤조아미드를 2-피라지닐 이소시아네이트와 반응시켜서도 제조할 수 있다.

예를들어, 2-클로로 벤조아미드를 5-트리플루오로메틸피라진-2-일이소시아네이트와 반응시켜 융점이 219 내지 220℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(5-트리플루오로메틸-2-피라지닐)-우레아를 생성한다.

몇가지의 출발물질은 상업적으로 구입가능하며 다른 것은 공지방법을 사용하여 제조된다.

2-치환-벤조일 이소시아네이트는 스페지알 등의 통상의 방법에 따라 2-치환된 벤조아미드로부터 쉽게 제조된다. [참조 : J. Prg. Chem. 27. 3742(1962)].

중간물질의 하나인 2-아미노-5-클로로피라진은 팔라미데시와 베르나르디의 방법에 따라 제조되며 여기에서 메틸 2-아미노-3-피라지닐카복실레이드를 아세트산 내에서 염소와 반응시켜 메틸 2-아미노-5-클로로-피타지닐 카복실레이트를 생성한다[참조 : J. Org Chem. 29, 2491 (1964)]. 이 에스테르를 수성 수산화나트륨으로 가수분해하여 2-아미노-3-카복시-5-클로로피라진을 제조한 후 데트라하이드로나프탈렌 내에서 가열하고 탈 카복실화하여 목적하는 2-아미노-5-클로로피라진을 수득한다.

다른 중간물질인 2-아미노-5,6-디클로로피라진은 2-아미노-5-클로로피라진을 클로로포름에 N-클로로석신 이미드를 녹인 용액과 반응시켜 2-아미노-5,6-디클로로 피라진, 2-아미노-3,6-디클로로피라진 및 2-아미노-3,5,6-트리클로로 피라진의 혼합물을 수득함으로서 제조한다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그라피로 분리한 후 목적하는 2-아미노-5,6-디클로로피라진을 수득한다.

상기의 공정에 필요한 2-아미노-5-페닐파라진은 론트 등이 Rec. Trav. Chom 92, 455(1973)에 발표한 방법 및 그안에 기술되어 있는 문헌에 따라 제조한다.

신규의 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 유용한 2-아미노-5(또는 6)-치환된 피라진은 일종의 케톤의 옥심유도체를 사용하여 제조한다. 옥심 중간물질은 클라이센 등의 통상적인 방법에 따라 아세토페논, 4-트리플루오로메틸아세토페논, 4-플루오로아세토페논, 2,4-디메틸아세토페논, 4-n-부틸 아세토페논, 4-클로로-아세토페논 및 m-트리플루오로 메틸 아세토페논과 같은 케톤으로부터 제조한다[참조:Chem. Ber. 20, 2914(1887)]. 또한 다른 옥심 중간물질은 통상적인 하퉁등의 방법에 따라 4-메톡시프로피오 페논, 4-트리플루오로메틸프로피오 페논, 4-플루오로프로피오페논, 4-n-부틸프로피오페논, 4-브로모부티로페논 및 4-브로모프로피오 페논과 같은 케톤으로 부터 제조된다[참조 : J Am. CHem. Soc. 51, 2262(1929)].

다른 중간물질인 피라진화합물, 2-아미노-5-(4-브로모 페닐)-6-메틸피라진은 하퉁등의 상기와 동일한 방법으로 제조된 1-(4-브로모페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심을 출발물질로 사용하여 합성한다.

이 옥심을 아미노 말로노니트릴로실레이트와 반응시키고 그의 생성물인 치환된 피라진 1-옥시드를 테일러 등의 방법에 따라 테트라하이드로푸란에 포스포러스 트리클로라이드를 녹인 용액과 반응시켜 2-아미노-3-시아노-5-(4-브로모 페닐)-6-메틸피라진을 수득한다[참조 : J. Org. CHem. 38, 2817(1973)].

이 생성물을 수산화나트륨 및 에틸렌 글리콜내에서 가수분해한 후 생성된 2-아미노-3-카복시-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진을 테트라하이드로나프탈렌 내에서 가열하므로서 탈카복실화하여 2-아미노-5-(4-브로모 페닐)-6-메틸피라진을 수득한다.

또한 다른 피라진 중간물질 화합물은 팔라미데시 및 베르나르디 등이 J. Org. Chem. 29, 2491(1964)에 발표한 방법에 따라 제조된 2,5-디클로로피라진을 출발물질로 하여 제조한다.

상기의 2,5-디클로로피라진은 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐 또는 페닐설포닐-치환된 피라진 중간물질 또는 상응하는 치환된 페녹시, 치환된-페닐티오, 또는 치환된-페닐-설포닐-치환된 피라진 중간물질에 대한 출발물질로 사용된다. 따라서 통상적인 공정으로서 2,5-디클로로피라진을 에탄올, t-부탄올, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매내에서 약 0 내지 120℃의 온도에서 동량의 페녹사이드 또는 티오페녹사이드 이온과 반응시켜 상응하는 2-클로로-5-페녹시(또는 페닐티오) 피라진을 수득한다.

2-클로로-5-페녹시(또는 페닐티오) 피라진은 고압반응 용기내에서 약 150 내지 200℃ 범위의 온도에서 실질적으로 전환이 종료되기에 충분한 시간 동안 수산화암모늄과 반응시켜 전환시킬 수 있다.

상기 반응에서 수득된 2-아미노-5-페녹시(또는 페닐티오) 피라진은 1-(모노-0-치환된 벤조일)-3-[5-페녹시(또는 페닐티오)-2-피라지닐] 우레아를 제조하기 위해 사용된다. 치환된 페녹시-또는 페닐티오 화합물은 상기와 동일한 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

2-클로로-5-페닐티오피라진 중간물질 또는 그 동족체 화합물은 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 2-클로로-5-페닐설피닐 피라진 또는 2-클로로-5-페닐설포닐피라진 중간물질로 산화시킨다.

본 반응을 수행하는데 사용되는 적절한 용매는 아세트산, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하며 산화하기 위한 적절한 반응온도는 약 20 내지 70℃에서 변화한다.

2-클로로-5-페닐설포닐피라진 또는 2-클로로-5-페닐설피닐피라진을 약 100 내지 200℃ 온도의 고압반응 용기내에서 암모니아 또는 수산화 암모늄과 반응시켜 2-아미노-5-페닐설포닐-또는-설피닐 피라진 중간물질을 수득한다. 이 반응조건은 페닐설포닐 또는 페닐설피닐그룹의 화학적인 구조에 따라 변화된다.

치환된 벤조일 이소시아네이트 및 피라진 중간물질의 제법을 다음 제조예 에서 설명한다.

[제조예 1]

2-클로로 벤조일 이소시아네이트

이 화합물은 스페지알 등이 J. Org. Chem. 27, 3742(1962)에 발표한 방법에 따라 제조한다.

100ml의 메틸렌 디클로라이드에 10g의 2-클로로 벤즈아미드(상업용으로 이용)를 녹인 용액을 제조한다. 25ml의 옥살일클로라이드를 상기 용액에 매우 천천히 가한 후 혼합물을 밤새 환류시킨다. 상기 반응생성물의 혼합물을 냉각 및 여과한 후 여액을 증발시켜 용매, 메틸렌 디클로라이드를 제거한다. 오일 잔사는 적외선 스펙트럼에 의해 2-클로로 벤조일 이소시아네이트 임이 확인되었고, 이를 더 정제하지 않은 상태에서 일반식(Ⅰ)의 신규화합물을 제조하기 위해 사용한다.

제조예 1의 방법과 동일한 방법에 따라 상업용으로 이용할 수 있는 2-메틸 벤즈아미드 또는 2-브로모 벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 다음의 화합물을 제조하고 1R 스펙트럼으로 확인하였다.

[제조예 2]

2-메틸벤조일 이소시아네이트, 오일상으로 제조

[제조예 3]

2-브로모벤조일 이소시아네이트, 오일상으로 제조

[제조예 4]

2-아미노-5-클로로피라진

이 화합물은 단계적으로 제조된다. 첫단계는 달락커 등이 Ann 660, 98-103(1962)에 발표한 방법에 따른다.

7.5g의 2-아미노-3-카복시피라진, 8.9g의 1-메틸-3-P-톨릴-트리아젠 및 250ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 약 4시간동안 환류시킨 후 냉각 및 여과한 다음 여과기 상의 고체를 버린다. 여액을 진공에서 건조 농축시키고 소량의 에틸에테르를 상기 잔사에 가하고, 분리된 고체를 모은다. 수득량 7g의 융점 166 내지 169℃이고, 적외선 스펙트럼에 의해 메틸 2-아미노-3-피라지닐 카복실레이트로 확인되었다.

다음 단계에서 2.8g의 메틸 2-아미노-3-피라지닐 카복실레이트, 100ml의 물 및 23ml의 빙초산의 혼합물을 40℃의 온도에서 교반한 후 반응온도를 약 35 내지 40℃로 유지시키며 무수 염소를 약 25분간 통과시킨다.

상기 반응 혼합물을 냉각 및 여과한 후 수득한 고체를 30ml의 물 및 4.9g의 아황산나트륨의 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하고 여과한다. 수집한 고체를 얼음물 중에서 교반하고 여과한다. NMR 스펙트럼으로 상기 고체를 분석한 결과 메틸 2-아미노-5-클로로-3-피라지닐 카복실레이트로 확인되었다.

상기 물질은 더 정제하지 않고 사용된다.

필라미데시 및 베르나르디 등의 방법에 따라 메틸 2-아미노-5-클로로-3-피라지닐 카복실레이트를 우선 가수분해하고 다음에 탈카복실화 한다[참조:J. Org. Chem. 29, 2491(1964)].

1.6g의 메틸 2-아미노-5-클로로-3-피라지닐 카복실레이트 및 50ml의 2N 수성수산화나트륨의 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고 여과한다. 수집한 고체를 25ml의 염수에 녹이고 용액을 여과한 후 여액에 농축시킨 수성 염산으로 산성화한다. 분리된 고체를 여과하고 건조시킨다. 수득량 1.3g, 융점 177℃(분해) 적외선 스펙트럼에 의해 2-아미노-3-카복시-5-클로로 피라진임을 확인한다.

더 정제하지 않고 사용한다.

500mg의 2-아미노-3-카복시-5-클로로 피라진 및 9ml의 테트라하이드로나프탈렌의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응생성물을 냉각 및 여과한다. 수집한 고체를 헥산으로 세척한다.

융점이 121 내지 123℃(분해)인 고체를 얻고 NMR 스펙트럼에 의해 2-아미노-5-클로로파라진 임을 확인한다.

[제조예 5]

2-아미노-5,6-디클로로피라진

5g의 2-아미노-6-클로로피라진(상업용으로 이용), 10.3g의 N-클로로석신이미드 및 100ml의 클로로포름의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨 후 냉각시키고 여과한다.

깔대기상에 모아진 고체를 버리고 여액을 증발시킨후 잔사를 물 및 가열한 아황산나트륨 수용액으로 세척하고 생성된 잔사를 깔때기 상에서 모은다. 용매 및 용출제로 클로로포름을 사용하여 5 S8㎜의 스티렌 및 디비닐 벤젠 공중합체 비드(bead)의 컬럼상에서 상기 고체를 크로마토 그라피하여 3가지 화합물을 얻는다.

융점이 132 내지 135℃이고 2-아미노-3,6-디클로로피라진으로 확인된 화합물1

융점이 132 내지 134℃이고 2-아미노-3,5,6-트리클로로피라진으로 확인된 화합물2

융점이 143 내지 144℃이고 2-아미노-5,6-디클로로피라진으로 확인된 화합물3

[제조예 6]

2-아미노-5-페닐-6-메틸피라진

이 중간물질 피라진은 단계적으로 제조된다.

제1단계에서 6.5g의 1-페닐-1,2-프로판디온-2-옥심(상업용으로 이용) 10.1g의 아미노 말로노니트 릴로실레이트 및 60ml의 이소프로필 알코올의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 수집하여 7g의 생성물을 얻는다. NMR 스펙트럼에 의해 상기 고체가 2-아미노-3-시아노-5-페닐-6-메틸피라진-1-옥사이드임을 확인한다.

7g의 피라진 1-옥시드(상기에서 제조됨) 및 250ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 0℃로 냉각한 후 40ml의 삼염화인을 천천히 가한다. 부가반응 종료후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 50ml의 용적을 얻고 상기 농축액을 1ℓ의 빙수에 붓는다. 침전된 고체를 여과기상에서 수집하여 1g의 고체를 얻고 2-아미노-3-시아노-5-페닐-6-메틸 피라진임을 확인한다.

다음 단계에서 1g의 2-아미노-3-시아노-5-페닐-6-메틸피라진(상기에서 제조됨), 50ml의 에틸렌글리콜 및 500mg의 수산화나트륨의 혼합물을 150℃에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가하여 혼합물을 중화하여 pH를 5 내지 7로 한다. 침전된 고체를 수집한 후 IR 스펙트럼에 의해 2-아미노-3-카복시-5-페닐-6-메틸 피페라진임을 확인한다. 이 고체를 다음 단계에서 사용한다.

카복시 피라진(상기에서 제조됨), 500mg을 5ml 테트라하이드로나프탈렌 내에서 2시간동안 환류시킨다.

반응생성물을 냉각시키고 헥산을 가한다. 침전된 고체를 여과하여 470mg의 생성물을 수득한다.

NMR 및 IR 스펙트럼에 의해 2-아미노-5-페닐-6-메틸 피라진임을 확인한다.

제조예 6에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라 하퉁등이 J. Am. Chem. Soc. 51, 2262(1929)에 기술한 방법으로 제조한 옥심을 출발물질로 사용하여 부가적인 피라진 중간물질을 제조한다. 이 피라진 중간물질은 NMR 및 IR 스펙트럼에 의해 확인된다.

7. 1-(4-메톡시 페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

8. 1-(4-클로로페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

9. 1-(4-브로모페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

10. 1-(4-n-부틸페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-n-부틸페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

11. 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-6-메틸-피라진을 제조한다.

12. 1-(4-비페닐일)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-비페닐일)-6-메틸피라진을 제조한다.

13. 1-(4-플루오로페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

14. 1-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-6-메틸피라진을 제조한다.

15. 1-(4-에틸페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-메틸피라진을 제조한다.

16. 1-사이클로헥실-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-사이클로헥실-6-메틸피라진을 제조한다.

17. 1-(4-메틸티오페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-5-(4-메틸티오페닐)-6-메틸-피라진을 제조한다.

18. 1-(P-톨릴)-1,2-프로판디온-2-옥심으로 부터 2-아미노-6-메틸-5-(P-톨릴)피라진을 제조한다.

클라이센등이 Chem Ber 20,2194(1887)에 발표한 방법으로 제조한 옥심을 사용하여 제조예 6과 동일한 방법에 따라 다음의 피라진 중간물질을 제조하고 NMR 및 IR스펙트럼으로 확인한다.

19. 2,4-크실일글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(2,4-크실일)피라진을 제조한다.

20. 3,4-디클로로페닐글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(3,4-디클로로페닐)피라진을 제조한다.

21. 3-트리플루오로메틸페닐글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피라진을 제조한다.

22. P-톨릴-글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(P-톨릴)피라진을 제조한다.

23. 4-클로로페닐글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(4-클로로페닐)피라진을 제조한다.

24. 4-에틸페닐글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(4-에틸페닐)피라진을 제조한다.

25. 4-t-부틸페닐글리옥살 옥심으로부터 2-아미노-5-(4-t-부틸페닐)피라진을 제조한다.

26. 4-브로모페닐글리옥살으로부터 2-아미노-5-(4-브로모페닐)피라진을 제조한다.

[제조예 27]

2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-에틸피라진

이러한 중간물질인 피라진은 단계적으로 제조된다.

출발물질로 4-브로모 부티로페논을 사용하여 하퉁등의 방법에 따라 1-(4-브로모페닐)-1,2-부탄디온-2-옥심을 제조하고 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.

제조예 6의 방법에 따라 1-(4-브로모페닐)-1,2-부탄디온 2-옥심을 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-에틸피라진을 제조하기 위해 사용하여 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.

[제조예 28]

2-아미노-6-시아노 피라진

이러한 중간물질은 단계적으로 제조된다.

21g의 피라진-2-카복스아미드, 85ml의 빙초산 및 75ml의 30%과산화수소의혼합물을 55℃에서 약35시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과하고 고체를 모아 n-부탄올로 추출한후 추출액을 버린다.

n-부탄올에 불용성인 고체를 열수에서 재결정하여 융점이 302 내지 305℃인 백색 고체를 수득한다. 고체를 원소분석하여 피라진-2-카복스아미드 4-옥시드임을 확인한다.

방욕에서 냉각시킨 40ml의 디메틸포름아미드에 4g의 피라진 옥시드(상기에서 제조됨)을 녹인 용액에 12ml의 포스포러스 옥시클로라이드를 빨리 가한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한후 추출액을 모은다. 수성층에 물을 더욱 가하고 수성 혼합물을 헥산-에테르로 추출한다. 에틸 아세테이트 및 헥산-에테르 추출액을 합하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻는다. 원소분석 및 IR 스펙트럼에 의해 상기 잔사가 2-클로로-6-시아노피라진임을 확인한후 더욱 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

1g의 상기 클로로시아노피라진 및 25ml의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 제조한후 무수 암모니아를 가한다. 반응혼합물을 밤새 교반한후 물에 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 건조시킨다. 건조제를 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 고체를 얻는다.

스펙트럼에 의해 2-아미노-6-시아노피라진 임을 확인한후 더 정제하지 않고 일반식(Ⅰ)화합물의 제조에 사용한다.

[제조예 29]

2-아미노-6-트리플루오로메틸피라진

이러한 중간물질은 단계적으로 제조된다.

아미노 아세트아미딘 디하이드로 브로마이드를 제조하고 멘겔베르그의 방법에 따라 확인한다. [참조 : Chem Ber. 89,1185(1956)]. 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로파논의 제조는 맥비와 버톤의 방법에 따라 수행된다. [참조 : J.Am.Chem.Soc. 74,3902(1952)] 6.6g의 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로프로논 60ml의 물 및 6.6g의 나트륨 아세테이트의 혼합물을 10분간 환류시킨후 수득한 용액을 냉각하고 -30℃로 냉각시킨 90ml의 메탄올에 6g의 아미노아세트아미딘 디하이드로브로마이드를 녹인 용액에 적가한 다음 25ml의 물에 3.6g의 수산화나트륨 펠렛을 옥인 용액을 가한다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 2시간에 걸쳐 20℃까지 온도를 점차 높인다. 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 벤젠 및 헥산의 혼합물에서 재결정하여 융점이 133 내지 136℃인 생성물 3.6g을 얻는다. NMR스펙트럼 및 원소분석으로 상기 생성물이 2-아미노-6-트리플루오로 메틸피라진임을 확인한다.

C₅H₄F₃N₃에 대한 분석 계산치

[제조예 30]

2-아미노-5-트사플루오로메틸피라진

180ml의 3N수성 수산화나트륨에 18g의 4,5-디아미노-6-하이드록시 피리미딘 설페이트(상업용으로 이용)를 녹인 용액을 제조하고 냉각시킨 후 상기 혼합물에 25.5g의 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로파논을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 형성된 침전을 여과하고 140ml의 60%수성 황산에 녹인 후 135℃에서 8시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 농축시킨 수성 수산화암모늄을 사용하여 상기 수성혼합물을 중화시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다.

에틸 아세테이트 추출액을 진공에서 건조 농축시킨후 벤젠 및 헥산의 혼합물에서 잔사를 재결정하여 융점이 118 내지 122℃인 생성물 2.2g을 수득한다.

NMR스펙트럼 및 원소분석하여 생성물이 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리진이라는 것을 확인한다.

C₅H₄F₃N₃에 대한 분석계산치

[제조예 31]

2-아미노-5-페닐-6-트리플루오로메틸피라진

이 중간물질은 단계적으로 제조된다.

롬바르디노의 방법에 따라 1-페닐-3,3,3-트리플루오로-1,2-프로판디온 모노하이드레이트를 제조한다. [J.Het.Chem 10,697(1973)참조]

방욕에서 냉각시킨 40ml의 메탄올에 1.8g의 1-페닐-3,3,3-트리플루오로-1,2-프로판디온 모노하이드레이트를 녹인 용액에 2g의 아미노아세트아미딘 디하이드로브로마이드를 교반하며 가한다. 8.6ml의 2N 수성수산화나트륨을 가하는 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 다시 교반하고 4시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후 회염산으로 산성화하고 물을 가한다음 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 무수 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨후 건조제를 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 클로로포름에 녹이고 클로로포름을 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다.

100mg의 생성물을 얻은후 2-아미노-5-페닐-6-트리플루오로 메틸피라진임을 확인한다.

[제조예 32]

2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-클로로피라진

이 화합물은 단계적으로 제조된다.

단계1. 37g의 1-(4-브로모페닐)-1,2-프로판디온-2-옥심, 34g의 에틸 아미노시아노 아세테이트의 토실레이트염 및 750ml의 이소프로판올의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 12g의 상기 토실레이트염을 가하고 실온에서 24시간동안 교반한다. 상기 혼합물에서 3g의 토실레이트 염을 더욱 가한 후 실온에서 3,4일동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 침전된 고체를 여과한다. 고체를 2ℓ의 비등하는 에틸아세테이트로 추출한 후 고체를 여과한다. 여액을 진공에서 농축하여 900ml를 얻고 다시 여과한후 냉각시킨다. 침전된 결정성 물질을 여과하여 융점이 200내지 205℃인 물질을 얻고 NMR스펙트럼에 의해 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시피라진-1-옥시드임을 확인한다. 수득량 11g.

단계2. 60ml의 포스포러스 옥시클로라이드, 10ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 12.1g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시 피라진-1-옥시드(상기에서 제조)를 소량씩 가한다. 반응종료시 반응 혼합물을 15분동안 환류시키며 교반한후 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공에서 제거한다. 잔사에 얼음을 매우 조심스럽게 가한 후 중탄산나트륨 고체를 가하여 상기 혼합물을 염기성으로 한다.

이 혼합물을 800ml의 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 추출약을 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시킨다. 건조제를 여과하고 진공에서 여액을 건조농축시켜 흑색 고체를 얻는다. 다음 이 고체를 4 X500ml의 비등한 사이클로헥산으로 추출한다.

합친 사이클로헥산 추출액을 합하고 농축시켜 그 용적이 300ml가 되도록 한다. 융점이 151내지 153℃인 베이지색 고체를 분리하고 NMR스펙트럼에 의해 5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시-6-클로로-2{[(디메틸아미노)메틸렌]이미노}피라진 임을 확인한다. 수득량 10.5g

단계3. 12g의 5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시-6-클로로-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]이미노}피라진(상기 단계 2에서 제조) 및 150ml의 2N수성 염산의 혼합물을 5분동안 교반 및 환류시킨다. 그동안 백색 침전이 형성된다. 혼합물을 냉각시키고 50ml의 1N수산화나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 여과하고 여과기상에 모아진 고체를 물로 세척한다. 상기 고체시료를 에탄올애서 재결정하여 융점이 207내지 208℃인 생성물을 수득하고 NMR스펙트럼 및 원소분석에 의해 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시-6-클로로피라진임을 확인한다. 수득량 10g.

C₁₃H₁₁BrClN₃O₂에 대한 분석계산치

단계4. 10g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카브에톡시-6-클로로피라진, 75ml의 디옥산, 75ml의 물 및 8g의 수산화나트륨 펠렛의 혼합물을 잠깐 환류 가열시켜 완전한 용액을 수득한다. 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 냉각시킨다. 분리된 침전을 여과하고 1N수성염산으로 슬러리화한다. 혼합물을 여과하여 고체생성물을 얻는 시료를 에탄올에서 재결정하여 융점이 212내지 214℃인 생성물을 얻고 NMR스펙트럼 및 원소분석에 의해 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카복시-6-클로로피라진임을 확인한다. 수득량 9g

C₁₁H₇BrClN₃O₂에 대한 분석치

단계5. 9g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-카복시-6-클로로피라진 및 50ml의 테트랄린의 혼합물을 약 15분간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨후 75ml의 헥산을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척한다. 상기고체를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 254내지 256℃인 생성물을 수득한다. NMR스펙트럼에 의해 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-클로로피라진임을 확인한다. 수득량 4g

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 합성은 다음 실시예 로서 예시할 수 있지만 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것으로 생각해서는 안된다.

[실시예 1]

1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-브로모페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아

100ml의 에틸 아세테이트에 2.6g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진을 녹인 용액에 2.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트를 가한 후 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과한 후 여과기상에 모여진 고체물질을 에탄올에서 재결정하여 융점이 230내지 232℃인 생성물을 얻는다. 이 생성물을 원소분석 NMR 및 적외선 스펙트럼으로 분석하여 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-브로모페닐)-6-메틸-2-피리지닐]우레아 임을 확인한다.

C₁₉H₁₈BrClN₄O₂에 대해 계산된 분석치

실시예 1의 방법에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 다음에 기술한 화합물을 제조하고 원소분석, NMR 및 적외선 스펙트럼을 분석한다.

1A. 500mg의 2-아미노-5-트리플루오로페닐피라진 및 600mg의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 219내지 220℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(5-트리플루오로메틸-2-피라지닐)우레아를 수득한다.

1B. 1.0g의 2-아미노-5-페닐피라진 및 1.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 222내지 221℃인 11-(2-클로로벤조일)-3-(5-페닐-2-피타지닐)우레아를 수득한다.

1C. 2.0g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진 및 2.0g의 2-브로모벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 220내지 222℃인 1-(2-브로모벤조일)-3-5-(4-브로모페닐)-6-메틸-2-피라지닐 우레아를 수득한다.

1D. 1.0g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진 및 1.0g의 2-메틸벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 247내지 248℃인 1-([5-(4-브로모페닐)-메틸-2-피라지닐]-3-(2-메틸벤조일)우레아를 수득한다.

1E. 500mg의 2-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-메틸피라진 및 과량의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 212내지 214℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-에틸페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아를 수득한다.

1F. 1.5g의 2-아미노-6-클로로피라진 및 2.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 202내지 203℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(6-클로로-2-피라지닐)-우레아를 수득한다.

1G. 1.5g의 2-아미노-6-트리플루오로 메틸피라진 및 1.6g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로 부터 융점이 179내지 180℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(6-트리플루오로메틸-2-피라지닐)우레아를 수득한다.

1H. 600mg의 2-아미노-5-(4-메틸페닐)피라진 및 600mg의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 230 내지 230℃인 1-(2-클로로벤조일-3-[5-(4-메틸페닐)-2-피라지닐]우레아를 수득한다.

1I. 600mg의 2-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피라진 및 1.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 228 내지 229℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-메틸페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아를 수득한다.

1J. 500mg의 2-아미노-6-메틸-5-페닐피라진 및 과량의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 221내지 222℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(6-메틸-5-페닐-2-피라지닐)우레아를 수득한다.

1K. 300mg의 2-아미노-5-트리플루오로 메틸피라진 및 500mg의 2-브로모벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 206내지 208℃인 1-(2-브로모벤조일)-3-(5-트리플루오로메틸-2-피라지닐)우레아를 수득한다.

1L. 0.9g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-클로로피라진 및 0.65g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 240내지 242℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-피라지닐]우레아 1.4g을 수득한다.

[실시예 2]

1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-클로로페닐)-2-피라지닐]우레아

30ml의 디메틸포름아미드에 0.5g의 2-아미노-5-(4-클로로페닐)피라진을 녹인 용액에 0.95g의 2-클로로 벤조일 이소시아네이트를 가한 후 주위의 실온에서 약 3내지 4시간동안 교반한다. 용액을 잘게 자른 얼음에 붓고 형성된 침전을 모은후 물로 세척한다. 950mg의 조생성물을 에틸 아세테이트와 소량의 디메틸포름아미드의 혼합물에서 2번 재결정하여 융점이 231 내지 234℃인 200mg의 생성물을 얻는다. 이 생성물을 원소분석 및 NMR스펙트럼으로 분석하여 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-클로로페닐)-2-피라지닐]우레아 임을 확인한다.

C₁₈H₁₆Cl₂N₄O₂에 대한 분석계산치

실시예 2의 통상의 방법에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하고 원소분석 및 스펙트럼으로 확인한다.

2A. 1.0g의 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-6-메틸-피라진 및 1.3g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 202내지 204℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[6-메틸-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-2-피라지닐[우레아 0.95g을 수득한다.

2B. 0.6g의 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피라진 및 0.95g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 218내지 221℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아 0.5g을 수득한다.

2C. 0.77g의 2-아미노-5-(2,4-크실일)피라진 및 1.2g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 218내지 220℃인 1-(2-클로로벤조일)-3[5-(2,4-키실일)-2-피라지닐]우레아 1.06g의 수득한다.

2D. 0.5g의 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-6-메틸-피라진 및 0.75g의 2-메틸벤조일 소시아네이트로부터 융점이 211내지 212℃인 1-(2-메틸벤조일)-3-[6-메틸-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-2-피라지닐]우레아 230mg을 수득한다.

2E. 0.6g의 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피라진 및 1.0g의 2-메틸벤조일 이소시아네이트으로부터 융점이 235내지 238℃인 1-[5-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-피라지닐]-3-(2-메틸벤조일)우레아 400mg을 수득한다.

2F. 0.6g의 2-아미노-6-메틸-5-(4-메틸페닐)피라진 및 0.8g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트으로부터 융점이 216내지 217℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[6-메틸-5-(4-메틸-피닐)-2-피라지닐]우레아 0.7g을 수득한다.

2G.0.7g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)피라진 및 1.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 227내지 231℃인 1-[5-(4-브로모페닐)-2-피라지닐]-3-(2-클로로벤조일)우레아 0.7g을 수득한다.

2H. 0.6g의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-에틸피라진 및 -1.0g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 208내지 210℃인 1-[5-(4-브로모페닐)-6-에틸-2-피라지닐]-3-(2-클로로벤조일)우레아 270mg을 수득한다.

2I. 0.5g의 2-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)피라진 및 0.8g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 204내지 207℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[6-메틸-5-(4-페녹시-페닐)-2-피라닐]우레아 370mg을 수득한다.

2J. 0.85g의 2-아미노-6-메틸-5-(4-비페닐일)피라진 및 0.7g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 234내지 237℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[6-메틸-5-(4-비페닐일)-2-피페라지닐]우레아 0.58g을 수득한다.

2K. 0.6g의 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피라진 및 0.6g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 211내지 212℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아 0.7g을 수득한다.

2L. 0.5g의 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피라진 및 0.5g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 230내지 234℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-피라지닐]우레아 0.2g을 수득한다.

2M. 0.6g의 2-아미노-5-(α,α,α-트리플루오로-P-톨릴)피라진 및 0.55g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 213내지 215℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(α,α,α-트리플루오로-P-톨릴)-2-피라지닐]우레아 0.6g을 수득한다.

[실시예 3]

1-[5-(3-브로모페닐-6-메틸-2-피라지닐[-3-(2-클로로벤조일)우레아

무수 질소압하에서 10ml의 디클로로에탄에 0.7g의 2-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-메틸피라진을 현탁한 용액을 제조한 후 0.52g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트를 교반하며 가한다. 고체 침전이 즉시 형성된다. 혼합물을 30분간 교반한 후 고체를 여과하고 무수에탄올과 디메틸포름 아미드의 혼합물에서 재결정한다. 융점이 201내지 203℃인 생성물 370mg을 수득한후 NMR스펙트럼 및 원소분석에 의해 1-[5-(3-브로모페닐)-6-메틸-2-피라지닐]-3-(2-클로로벤조일)우레아 임을 확인한다.

C₁₉H₁₅BrClN₄O₂에 대한 분석계산치

실시예 3과 동일한 방법에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하고 원소분석 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.

3A. 0.6g의 2-아미노-5-사이클로헥실-6-메틸피라진 및 0.63g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 203내지 205℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-(5-사이클로헥실-6-메틸-2-피라지닐)우레아 1.0g을 수득한다.

3B. 0.7g의 2-아미미-5-(4-메틸티오페닐)-6-메틸피라진 및 0.6g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 215내지 216℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[5-(4-메틸티오페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아 0.7g을 수득한다.

3C. 0.35g의 2-아미노-6-메틸-5-(2-톨릴)피라진 및 0.4g의 2-클로로벤조일 이소시아네이트로부터 융점이 206내지 207℃인 1-(2-클로로벤조일)-3-[6메틸-5-(2-톨릴)-2-피라지닐]우레아 0.22g을 수득한다.

일반식(Ⅰ)화합물은 딱정벌레목, 예를들어 멕시코 콩딱정벌레, 국화다래바구미, 목화뿌리벌레, 곡류앞딱정벌레, 벼룩잎벌레, 열줄잎벌레, 머리대장, 알팔파바구미, 동굴수시렁이, 밀가루벌레, 방아벌레, 쌀바구미, 풍뎅이, 플럼바구미, 화이트 그룹스(white grubs), 파리목, 예를들어 집파리, 노랑모기, 파리호른파리(Horm fly), 금파리, 배추, 꽃파리, 캐로트러스트(canrot rust),, 파리 나비목, 예를들어 나방(codling moth),, 거세미 나방, 옷좀나방, 화랑곡나방, 잎말이나방, 왕담배타방, 배추흰나비, 캐비지루퍼(cabbagelooper)목화다래나방, 도롱이벌레, 텐트나방, 도독나방 및 메뚜기목, 예를들어 독일바퀴 및 미국바퀴등을 포함하는 여러가지 목의 곤충의 구제에 유효하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물이 곤충내에서 일어나는 변태를 방해하여 곤충을 죽음을 일으키는 것은 주지의 사실이다.

또한 A가 브로모 또는 클로로이고 R¹이 수소, 트리플르오로메틸 또는

이고 R²가 수소, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R³가 수소, 할로, 메톡시, 트리플루오로메틸 또도 페닐이고 m이 0 또는 1이고 n이 0인 일반식(Ⅰ)화합물이 살란 작용을 갖는 것도 알려져 있다.

따라서 일반식(Ⅰ)화합물을 살충제로서 효과적인양의 일반식(Ⅰ)의 1(-모노-0-피환된 벤조일)-3-(치환된 피라지닐)우레아를 곤충에 투여하여 딱정벌레목, 파리목, 나비목 및 메뚜기목 등의 곤충을 구제하는 방법에 유용하다.

살충방법은 살충제로 유효한 량의 일반식(Ⅰ)화합물 및 고상 또는 액상담체로 구성되는 살충제 조성물을 곤충에 투여하여 수행된다.

일반식(Ⅰ)화합물은 살충제로 사용하기 위해 고상담체 물질과 혼합하거나 액상담체 물질내에 용해 또는 분산시켜 제형화한다. 필요한 경우 계면활성제 및 안정제와 같은 보조제를 상기 혼합물내에 포함시킬수도 있다.

이러한 제형은 수용액 및 분산액, 오일용액 및 오일분산액, 페이스트제, 분제, 수화제, 혼화성오일, 입제, 에어로졸 및 기타 물진등을 포함한다.

수화제, 페이스트제 및 혼화성 오일은 사용하기 전이나 그 도중에 물로 희석되는 농축형태의 제제이다.

입상제제는 다용성 입제와 같은 입상담체물질, 예를 들어 경석 또는 아타풀가이드 점토(Attapulgite clay) 모래 또는 연마한 이회석과 같은 무기 비-다공성입제 : 또는 유기 입제들을 결합제의 존재하에서 용액내에 적절하게 침지시킨후 신규 화합물을 용매내에서 처리하여 생성한다.

상기 제제는 1내지 15%적절하게는 약 5%의 활성 성분을 함유한다.

분제는 활성 화합물을 예를들어 1내지 50중량%의 농도로 비활성 고체담체와 잘 혼합하여 제조한다. 적절한 고체 담체의 예는 활석, 카올린, 규조토, 백운석, 석고, 백악, 벤토기이트석 및 아나플가이드 또는 이들 물질과 이와 유사한 물질의 혼합물등을 포함한다. 또한 연마된 호두껍질과 같은 유기담체 물질을 사용하는 것도 가능하다.

수화제는 상기 담체와 같은 고체 비활성담체 10내지 80중량부를 리그닌설포네이트와 같은 분산제 1내지 5중량부 바람직하게는 지방알코올 설페이트, 알킬 아릴설포이트 또는 지방산 농축 생성물과 같은 습윤제 0.5내지 5중량부와 함께 약 10내지 80중량부의 활성화합물과 혼합하여 생성한다.

혼화성오일은 성화합물을 물과 바람직하게 불혼화성인 적절한 용매에 녹이거나 현탁시켜 제조한후 유화제를 상기 제제에 가하여 제조한다. 적절한 용매는 크실렌, 톨루엔 및 고도의 방향족 석유 증류액, 예를들어 나프타 용매, 증류시킨 타르오일 및 이들의 혼합물등을 포함한다. 적절한 유화제는 알킬페녹시 폴리글리콜 에테르, 지방산의 폴리옥시 에틸렌 소르비난 에스테르 또는 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르등이며 이들 혼화성 오일은 활성화합물을 2내지 50중량으로 함유한다.

에어로솔 제제를 제조하고자 할 경우 상기 에어로솔 제제는 추진제, 예를 들어 상업적으로 이용할 수 있는 불화탄소 추진제로서 사용하기에 적절한 휘발성 액체내에서 활성화합물을 용매내에 혼입시켜 수득할 수 있다.

잘 알 수 있듯이 일반식(Ⅰ)의 활성화합물을 함유하는 제제는 또한 다른 기지의 농약용 화합물을 함유할 수도 있다.

이것은 물론 제제의 활성을 광범위하게 넓혀주는 것이다.

곤충 구제의 목적을 위해 주어져 있는 식물 생장 면적에 1-(모노-O-치환된 벤조일-3-(치환된 피라지닐)우레아를 투여하는 양은 처리되는 생장성 표면의 범위, 곤충 만연의 경중, 처리될 잎의 상태, 온도 및 습도와 같은 여러 가지 요소에 따른다. 그러나 일반적으로 0.1내지 1000ppm의 활성 성분을 함유하는 제형으로 활성성분을 투여하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)화합물의 살충제 활성은 살충제 그물내에서 에필라크나 바리베스티아(Epilachna varivestis) 및 스포도프데라 에리다니아(Spodoptera eridania)의 유충에 대하여 화합물의 제형의 효율을 시험하여 결정된다. 이들 곤충은 각각 딱정벌레목과 나비목에 속한다. 상기 화합물을 1000ppm에서까지의 율로 이들 곤충의 해충이 먹게 될 식물의 잎에 투여하여 시험한다.

실험1

다음 과정은 일반식(Ⅰ)화합물의 살충제로서의 효능을 측정하는데 사용된다.

콩을 1포드당 6내지 10개의 식물을 재배할 수 있는 평방인치의 포트에서 성장시킨다. 식물이 10일째 되었을때 이 실험에 사용한다.

시험물질 10mg을 1ml의 용매(1:1의 무수 에탄올과 아세톤의 혼합물 1ℓ당 23g의 톡시물 R+13g의 톡시물 S를 녹인 용액)에 녹인후 9ml의 물과 혼합하여 1000ppm 농도의 시험물질을 용액 상태로 수득하므로서 각 시험물질을 제형화한다.

(톡시물 R 및 톡시물 S는 일티노이주 노스필드에 있는 스테판 케미칼 캄파니가 생산한 설포네이트/비이온성 혼합물이다) 각 화합물의 1000ppm농도의 시험용액을 상기 용매와 함께 1:10의 비율로 희석하여 100ppm농도의 시험용액을 얻는다. 시험화합물의 용액을 각각의 농도에서 각개의 포트내의 콩에 분무한다. 식물을 건조시킨후 12개의 잎을 제거하고 잘린 끝부분을 물에 흠뻑 적시운 목면으로 감싼다. 잎은 6개의 100 X20㎜의 플라스틱 패트리 디쉬에 나누어 넣는다. 제2유충단계에 있는 5마리의 에필라크나 바리베스티스와 제2및 제3유충단계에 있는 5마리의 스포도프테라 에리다니아를 각각 3개의 디쉬내에 넣는다. 상기 디쉬를 약 4일동안 실온 및 상대습도가 각각 25.5℃ 및 51%로 조절된 방에 넣고 시험 화합물의 효과를 우선 측정한다. 그후 원래의 처리된 포트로부터 얻은 2개의 신선한 잎을 각 디쉬에 넣는다. 상기 디쉬를 다시 온도 및 습도가 조절된 방에서 3일동안 유지시킨다. 마지막 7일째에 다시 측정한다.

한 디쉬당 살아 있는 유충의 수를 계산하여 대조치를 결정한다. 모든 처리를 대조 및 비처리된 대조용매와 비교한다. 사용한 평가지수(대조치)는 다음과 같다.

이 시험의 결과를 다음 표1에 기술한다. 표에서 1열은 제조예 에 사용한 화합물의 번호이고, 2열은 ppm으로 나타낸 투여율이고 3에서 6열까지는 상기의 두가지 곤충에 대하여 1000ppm 및 100ppm의 두여율로 시험된 화합물에 대해 제4일 및 7일에 측정된 평가지수를 나타낸다.

[표 1]

[실험 2]

상기 실험 1에서 사용한 몇가지의 신규 화합물을 저농도로 투여하여 재시험한다. 콩식물의 제조는 동일하여 시험화합물은 하기에 기술된 방법으로 제형화한다 :

10mg의 시험화합물을 1ml의 용매에 녹이고 9ml의 물과 혼합하여 1000ppm의 용액을 수득한다.

이 용액을 연속적으로 희석하여 시험을 수행하기 위해 필요한 농도의 용액을 얻는다.

사용된 용매는 50:50의 알코올:아세톤과 1ℓ당 톡시물 R 23g 및 톡시물 S 13g과의 혼합물이다.

대조치는 아보드 방법을 사용하여 디쉬당 스포도프테라에리다니아의 삼아있는 유충의 수를 계산하여 결정한다. [참조. 더블유. 더블유. 아보트, "삼충제의 유효성을 계산하는 방법" J. Econ. Entomol 18, 265-7(1925)]

결과는 다음 표 2에 나타나 있다.

한번 이상의 반복을 수행하여 측정된 결과를 평균한다.

[표 2]

[실험 3]

일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 화합물을 스포도프테라 리토라리스(Spodopera Littoralis)에 대해 시험한다.

시험물질은 아세톤과 계면활성제를 함유하는 물로 희석한 용액에 녹인다.

꽃 양배추 식물에 상기와 같이 제형화한 화합물을 분무시킨다. 잎을 모아 들에서 채집한 제1내지 제3단계의 스포도프테라 리토라리스 유충에게 실험실내에서 먹인다. 100ppm내지 그 이하의 양으로 먹인 4일 및 7일에서의 사망율을 측정하고 다음 표3에 나타낸다.

시험화합물은 제조예의 번호로 확인한 것이다.

[표 3]

7일후 선택적으로 처리한 들에서 꽃 양배추 잎을 수집하고 4일과 7일에 관찰하여 결정한 잔여 활성을 상기와 동일한 방법으로 만든다. 결과를 표 4에 기술한다.

[표 4]

[실험 4]

이 실험은 여러 화합물을 투여한 즉시 국소침투활성을 결정하기 위해 수행한다.

시험 화합물은 50WP(50% 수화제)로서 재형화한다. 각 제형을 물로 희석하여 원하는 농도의 시험물질을 얻는다.

대두씨(카란드(Calland)변종]를 뿌리고 발아시킨다. 씨를 뿌린지 7일 후 자엽이 형성되었을때 대두 식물에 시험물질이 흐르도록 분무시키고 식물을 온상에서 1주일동안 자라도록 한다. 마지막 날에 식물을 수확하고 분할한후 자엽(분무된 잎)을 새로운 성장 또는 분무한후 7일동안 성장한 상엽(새로운 잎)으로부터 분리시킨다.

분무된 잎을 스포도프테라 에리다니아의 제2 및 제3단계 유충과 함께 페트리 디쉬내에 넣고 새로운 잎을 스포도프테라 에리다니아의 제2 및 제3단계 유충과 함께 각각의 페트리 디쉬내에 넣는다. 디쉬를 온도 및 습도를 각각 25.5℃ 및 51%로 조절시킨 방에 넣는다.

4일후 유충을 관찰하여 시험 화합물의 효과를 결정한다. 상기의 측정후 처리된 것으로부터 살아남은 유충 및 새로운 잎을 비처리된 대두 잎을 함유하고 있는 깨끗한 페트리 디쉬로 옮긴다. 디쉬는 다시 온도 및 습도가 조절된 방에서 마지막 7일째의 측정치를 얻을 때까지 3일간 더욱 유지시킨다.

대조율은 상기 실험 2에서와 동일한 방법을 사용하여 동일하게 결정된다. 결과를 다음 표 5에 나타낸다.

표에서 1열은 명세서내의 제조예 의 번호로 시험화합물을 나타낸 것이고 2열은 투여율을 ppm으로 나타낸 것이고 3 및 4열은 각각 제4일째에 측정된 분무된 및 새로운 잎에 대한 대조치이고 5 및 6열은 각각 제7일째에 측정된 분무된 및 새로운 잎에 대한 대조치이다.

[표 5]

상기 결과는 대두에서 살충성 시험화합물의 전환이 일어난다는 것을 나타낸다.

[실험 5]

일반식(Ⅰ)의 몇가지 신규화합물을 파리목의 아에데스 아에집티에 대한 살충제로서의 효험에 대해 시험한다.

각 시험 화합물 100mg을 1ml의 아세톤에 녹인후 99ml의 물과 혼합하여 시험용액내에 100ppm농도로 녹아 있는 화합물을 수득한다. 필요로 하는 저농도의 시험용액을 100ppm의 용액을 연속적으로 물로 희석하여 수득한다. 이 시험용액을 100ml의 유리 비이커 또는 6온스의 플라스틱 용기에 40ml씩 넣는다. 각 비이커에 24시간된 모기 유충 20내지 30마리를 넣는다. 유충에게 7일동안 매일 분마한 퓨리나 실험실 사료 10내지 20mg을 먹인다. 그동안 비이커 또는 용기는 온도 및 습도를 실험 1에 기술된 대로 계속적으로 조절시킨 방에서 유지시킨다.

모기 유충의 사망율은 7일후에 살아 있는 유충의 수를 육안으로 관찰하여 결정한다. 모은 처리는 용매 및 비처리된 대조용과 비교한다. 결과를 다음표 5에 기술한다.

표에서 1열은 제조예 의 번호로 화합물을 나타낸 것이고 2열은 투여량을 ppm으로 나타낸 것이고 3열은 지시된 시험농도에서의 사망율을 나타낸다.

[표 6]

이 실험은 스포도프테라 에리다니아 및 에필라코나 바르베스리스의 난(卵) 덩어리를 사용하여 여러 화합물을 투여한 즉시 살란(殺卵)활성을 결정하기 위해 수행한다.

다양한 변종의 콩잎에 있는 난 덩어리를 종리 타월상에 놓고 저대기압(약 0.21 ×10₆dynes/㎝₂)에서 데빌비스 분무기(Dedibiss atomizer Sprayer)를 사용하여 분무하여 시험화합물을 투여한다. 상기 제형은 실험 1에 기술한 방법과 동일하게 제조된다. 분무후 난을 종이 타월로 잘 빨아들인후 플라스틱 페트리 디쉬(60 × 15ml)에 습윤상의 치과용 심지를 따라 넣는다.

페트리디쉬내의 난덩어리를 비처리된 대조용이 부화될 때기지 부란시킨다. 그때 관찰하여 부화된 난의 수를 결정한다. 결과는 대조율로서 나타내며 표 7에 기술한다. 표에서 1열은 시험화합물을 나타내고 2열은 투여율을 ppm으로 나타내며 3열은 대조율을 나타낸다.

[표 7]

상기표의 결과는 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 신규의 화합물에 활성 화합물을 투여한 잎 또는 활성화합물로 처리한 자연번식지, 예를들어 물, 비료 및 기타를 섭취하는 유충단계에 있는 여러 가지 곤충에 대해 활성이 있다는 것을 나타낸다. 또한 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 신공화합물은 살란제로서 유효하다.

Claims (1)

1. 비활성 용매내에서 다음 일반식(Ⅱ) 화합물 및 일반식(Ⅲ) 화합물을 반응시켜 우레이도화 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서, A는 브로모, 클로로 또는 메틸이고, R¹은 수소, 할로, C₃-C₆사이클로알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 니트로, 시아노,

   

   또는

   나프틸이고, R²는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 시아노 또는 할로(C₁-C₂)알킬이고(단 여기서 R¹및 R²는 동시에 수소일 수 없다) R³는 수소, 할로, 할로(C₁-C₄)알킬, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬설피닐, C₁-C₄알킬설포닐, 니트로, 시아노, 페녹시 또는 페닐이고, m은 0,1,2 또는 3이고, n은 0 또는 1이고, 또 X는 -O-, -S-,

   

   또는

   

   이고, R⁴및 R⁵는 아미노 또는 이소시아네이트이다.