KR20240029045A - 진행성 및/또는 전이성 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자에서의 조합 치료 - Google Patents

진행성 및/또는 전이성 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자에서의 조합 치료 Download PDF

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라제시 쿠마르 말리크
존 승훈 이
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Abstract

본 발명은, 예를 들어 진행성/전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC), 재발성 또는 전이성 요로상피암 (mUC), 또는 Trop-2 과다발현 암, 예컨대 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자를 포함한, 치료하기 어려운 암 환자의 선택된 군에 대한 개선된 조합 치료의 분야에 속하며, 여기서 개선된 조합은 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸의 사용을 포함하고, 증가된 전체 생존 및/또는 감소된 독성을 제공한다.

Description

진행성 및/또는 전이성 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자에서의 조합 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 7월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/217,716을 우선권 주장한다. 본 출원의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은, 예를 들어 진행성/전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC), 재발성 또는 전이성 요로상피암 (mUC), 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자를 포함한, 치료하기 어려운 암 환자의 선택된 군에 대한 개선된 조합 치료의 분야에 속하며, 여기서 개선된 조합은 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸의 사용을 포함하고, 증가된 전체 생존 및/또는 감소된 독성을 제공한다.
발명의 배경
삼중 음성 유방암
삼중-음성 유방암 (TNBC)은 보다 어린 연령에서의 발병, 큰 고등급 종양, 및 내장 전이에 대한 경향을 포함한 여러 공격적인 임상병리학적 특색을 특징으로 하였다 (Cheang et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1368-76; Foulkes et al., Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1938-48.). 진단 시점으로부터의 추정된 중앙 생존기간은 대략 13-18개월이고, 진단 시 중앙 연령은 대략 50년이다 (Kassam et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009;9(1):29-33.; Yardley et al. nab-Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine versus gemcitabine plus carboplatin as first-line treatment of patients with triple-negative metastatic breast cancer: results from tnAcity trial. Ann Oncol. 2018;29(8):1763-70.). 호르몬 수용체-양성 유방암 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-양성 유방암에 대해 효과적인 치료, 예컨대 내분비 요법 또는 HER2-표적화 요법 (예를 들어, 트라스투주맙)은 이들 마커의 발현이 결여된 TNBC에서 효과적이지 않고; 따라서, 화학요법은 TNBC에 대한 치료의 중심으로 남아있다. 특히, 데옥시리보핵산 (DNA) 복구 (예를 들어, 백금 화합물) 및 세포 증식 (예를 들어, 탁산 및 안트라시클린, 예컨대 독소루비신)을 표적화하는 화학요법이 TNBC에서 가장 효과적인 것으로 밝혀졌지만; 이들 치료는 독성에 의해 제한되고, 결국 모든 환자에서 약물 내성이 발생한다.
상기 기재된 제한 이외에도, 화학요법-유발 면역억제는 또한 숙주 면역계가 암에 대한 반응을 효과적으로 개시하지 못하기 때문에 항종양 효능에 영향을 미칠 수 있다. 2019년에, nab-파클리탁셀과 조합된 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 차단 항체 (면역 체크포인트 억제제 [ICI])인 아테졸리주맙은 미국 (US) 식품 의약품국 (FDA) 및 유럽 의약청 (EMA)에 의해, PD-L1 양성 국부 진행성 절제불가능한/전이성 TNBC를 갖는 환자을 위한 것으로 가속 승인으로 허여되었다 (Tecentriq® Package Insert, 2020). FDA 가속 승인은 PD-L1 양성 (종양 면적의 ≥1%를 커버하는 임의의 강도의 PD-L1-염색된 종양-침윤 면역 세포 [IC]) 종양을 갖는 환자에 대한 개선된 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 임상 시험 결과에 기초하였다 (중앙 7.4개월 vs. 4.8개월; 위험 비 [HR]: 0.60 [0.48, 0.77]; p<0.0001). 또한, PD-L1 양성 하위세트는 위약 플러스 nab-파클리탁셀을 제공받은 경우의 18개월과 비교하여, 아테졸리주맙 플러스 nab-파클리탁셀로 치료받은 경우에 평균 25개월 동안 생존하였다. nab-파클리탁셀에의 아테졸리주맙의 첨가로 관찰된 효능 개선은 유의한 이환율 및 사망률을 유발할 수 있는 면역-관련 유해 사건이 비교적 낮은 빈도로 발생하는 것과 연관되었다.
불행하게도, 확증적 연구 후, TNBC를 갖는 환자의 PD-L1 양성 하위세트에서의 사용에 대한 아테졸리주맙의 승인을 후속적으로 철회하였다. 문헌 [Annal of Oncology in 2021]에 공개된 결과는 시험이 PD-L1 양성 (HR, 0.82; 95% CI, 0.60-1.12; P = .20)을 갖는 환자의 제1차 치료에서 PFS 우월성의 1차 종점을 충족시키지 못했다는 것을 나타냈다 (Miles et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):994-1004. doi:10.1016/j.annonc.2021.05.801). 추가로, PD-L1-양성 (HR 1.11, 95% CI 0.76-1.64)에서나 치료 의도 집단에서도 생존 이점의 차이는 없었다.
동반 진단 FDA 승인 시험 (Keytruda® Package Insert, 2020)에 의해 결정된 바와 같이 종양이 PD-L1을 발현 (CPS ≥10; CPS=조합 양성 점수)하는 국부 재발성 절제불가능한 또는 전이성 TNBC를 갖는 환자의 치료를 위한 화학요법과 조합된 펨브롤리주맙에 대한 가속 승인으로 또한 허여되었다. 승인은 CPS ≥10을 갖는 환자의 하위군에서의 PFS의 주요 효능 결과 척도에 기초하였다 (중앙 PFS, 펨브롤리주맙 플러스 화학요법 부문에서 9.7개월 [95% 신뢰 구간 (CI): 7.6, 11.3] 및 위약 부문에서 5.6개월 (95% CI:5.3, 7.5) (HR 0.65; 95% CI: 0.49, 0.86; 단측 p-값=0.0012).
특정 ICI와 화학요법의 조합은 PD-L1 양성 국부 진행성 절제불가능한/전이성 TNBC를 갖는 환자의 치료를 위한 의미있는 단계 전진을 나타냈지만, ICI와 연관된 잠재적 치료 독성으로 인해, PD-L1 양성 TNBC를 갖는 모든 환자가 ICI 치료에 대한 적절한 후보인 것은 아니며, 예상된 바와 같이, PD-L1 음성 TNBC를 갖는 환자 집단이 이익을 도출하지 않을 수 있다는 것에 주목해야 한다.
FDA에 의해 최근에 승인된 추가의 이용가능한 표적화 요법은 PARP 억제제, 예컨대 이전에 화학요법을 받은 배선 BRCA-양성, HER2-음성 전이성 유방암 (MBC)을 갖는 환자의 치료를 위한 올라파립 (2018년 1월에 승인됨) 및 유해 또는 의심되는 유해 배선 BRCA-돌연변이, HER2-음성 국부 진행성 또는 전이성 유방암 (MBC)을 갖는 환자를 위한 탈라조파립 (2018년 10월에 승인됨)이다. 이들 2가지 표적화 요법은 TNBC를 갖는 환자에게 이익을 제공하지만, 이들은 배선 BRCA 돌연변이 (~9-18%, 문헌 [Hahnen et al., Germline Mutations in Triple-Negative Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2017;12(1):15-19])를 갖는 것으로 제한된다.
전반적으로, TNBC 환자는 표준 화학요법을 넘어서는 승인된 치료 옵션이 거의 없다. TNBC에 대한 이용가능한 표적화 요법이 현재 존재하지만, 이들 요법은 PD-L1-양성 질환 (ICI)을 발현하는 적격 환자 및/또는 배선 BRCA 돌연변이를 보유하는 환자 (PARP 억제제)로 제한되고, ICI의 경우에는 추가의 독성이 발생한다. 연관된 잠재적 고등급 독성 없이 유사하거나 개선된 항종양 효능을 제공할 수 있는 신규 치료 조합물은 PD-L1 또는 BRCA 상태와 무관하게 모든 TNBC 환자에 대해 명백하게 필요하다.
전이성 요로상피 암종
조합 백금-기반 화학요법 및 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 후에 질환 진행을 갖는 전이성 요로상피 암종 (mUC)을 갖는 환자는 또한 제한된 치료 옵션을 갖는다 (국립 종합 암 네트워크: NCCN 종양학 임상 관리기준 가이드라인: 방광암 버전 5.2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/). 진행 후, NCCN 및 ESMO 가이드라인에 따라 지시되는 유일한 널리 이용가능한 작용제는 탁산 및 빈플루닌이었다 (유럽 연합에서 승인됨). 이들 작용제는 7-8개월의 중앙 전체 생존 (OS)으로 대략 10%의 반응률을 갖는다 (Petrylak et al: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 390:2266-2277, 2017; Raggi et al: Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 27:49-61, 2016; Niegisch et al: A real-world data study to evaluate treatment patterns, clinical characteristics and survival outcomes for first- and second-line treatment in locally advanced and metastatic urothelial cancer patients in Germany. J Cancer 9:1337-1348, 2018; Fradet et al: Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: Results of 2 years of follow-up. Ann Oncol 30:970-976, 2019; Di Lorenzo et al: Third-line chemotherapy for metastatic urothelial cancer: A retrospective observational study. Medicine (Baltimore) 94:e2297, 2015; Vlachostergios et al: Antibody-drug conjugates in bladder cancer. Bladder Cancer 4:247-259, 2018).
미국에서 mUC에 대한 치료 랜드스케이프는 (백금-기반 화학요법 후) FGFR2- 또는 FGFR3-활성화 돌연변이 또는 융합을 보유하는 종양을 갖는 환자에 대한 범-섬유모세포 성장 인자 수용체 억제제인 에르다피티닙, 및 백금-기반 화학요법 및 ICI 후의 넥틴-4-지시된 항체-약물 접합체 (ADC)인 엔포르투맙 베도틴 (EV)의 가속 미국 식품 의약품국 (FDA) 승인에 의해 확장되었다 (Padcev [Package Insert]. Northbrook, IL, Astellas Pharma US, 2019; FDA Grants Accelerated Approval to Enfortumab Vedotin-ejfv for Metastatic Urothelial Cancer [Press Release]. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration, December 19, 2019; Loriot et al: Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 381:338-348, 2019). EV 및 에르다피티닙 둘 다가 대략 40%의 객관적 반응률 (ORR)을 갖지만, 대부분의 환자는 이들 요법으로 진행된다. 또한, 에르다피티닙은 FGFR2/3 돌연변이 또는 융합을 갖는 환자 (암 유형에 따라 환자의 15%-20%)로 제한된다 (de Almeida Carvalho et al: Estimation of percentage of patients with fibroblast growth factor receptor alterations eligible for off-label use of erdafitinib. JAMA Netw Open 2:e1916091, 2019).
전반적으로, mUC를 갖는 환자는 현재 백금-함유 화학요법 요법을 넘어서는 치료 옵션이 거의 없다. mUC에 대한 이용가능한 표적화 요법이 현재 존재하지만, 이들 요법은 잠재적인 추가의 독성을 갖는 PD-L1-양성 질환 (ICI)을 발현하는 적격 환자로 제한된다. 연관된 고등급 독성 없이 유사하거나 개선된 항종양 효능을 제공할 수 있는 신규 치료 조합물은 PD-L1 상태에 상관없이 모든 mUC 환자에 대해 명백하게 필요하다.
비소세포 폐암
2018년에 2백만명 초과의 폐암 사례 및 175만명의 폐암 관련 사망이 보고되었다 (WHO, 2020). 미국 암 학회 (American Cancer Society)는 미국에서만 2020년에 ~135,000건의 이러한 폐암 사망이 발생할 것으로 추정한다 (American Cancer Society, 2020). 이들 환자의 대략 84%는 비소세포 폐암 (NSCLC)으로 진단될 것이고, 거의 70%는 국부 진행성 또는 전이성 질환을 나타낼 것이다 (ASCO, 2020; Little, 2007). 역사적으로, 전이성 NSCLC 세팅에서의 치료는 거의 전적으로 전신 화학요법의 사용에 의해 구동되었다. 그러나, 지난 10 내지 20년 동안, 종양 반응을 좌우하는 경로 및 다중 표적화 요법의 출현에 대한 보다 큰 이해는 치료 옵션의 전망을 유의하게 변화시켰다. 폐 종양은 표적화 티로신 키나제 억제제에 대한 유리한 반응을 예측하는 특이적 드라이버 돌연변이 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK), 전위 원종양유전자 (RET) 동안 재배열된 BRAF, AKT1, ERBB2, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, TRK1, 및 c ROS 종양유전자 1 (ROS1), 신경영양 티로신 수용체 키나제 (NTRK))의 존재에 대해 통상적으로 시험된다 (Kalemkerian, 2018). 50% 내지 64%만큼 많은 환자가 표적화가능한 유전자 변경을 갖는 것으로 확인되었고, 치료를 받은 환자는 보다 우수한 결과를 갖는다 (Kris, 2014; Barlesi, 2016).
표적화가능한 유전자 변경이 없는 환자의 경우, 치료 옵션이 또한 상당히 변화하였다. 전신 요법이 이러한 맥락에서 치료의 중요한 성분으로 남아있지만, 면역요법의 출현은 이러한 환자 집단에 대한 결과를 유의하게 개선시켰다. 편평 및 비-편평 조직학 둘 다에서의 다중 무작위화 시험은 전체 생존 (OS)이 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)/프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제의 첨가로 개선된다는 것을 확립하였다 (Spigel, 2019; Reck, 2016; Gandhi, 2018; Paz-Ares, 2018). 높은 수준의 PD-L1 발현을 갖는 대상체는 전형적으로 치료 반응을 최대화하고 독성을 최소화하기 위해 1차에서 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙 단독요법에 이어서 백금-기반 화학요법을 받는다. 보다 공격적인 초기 치료를 필요로 하는 질환의 보다 높은 부담을 갖거나 또는 보다 낮은 수준의 PD L1 발현을 갖는 대상체는 전형적으로 백금-기반 화학요법 이중요법과 조합하여 면역요법을 받는다.
전이성 NSCLC에 대한 요법에서의 이러한 개선에도 불구하고, 대다수의 환자는 궁극적으로 면역요법 및 백금-기반 화학요법으로의 치료 동안 또는 그 후에 진행된다. 이러한 사전치료된 환자 집단의 관리는 도전과제이며, 치료 옵션은 단일 작용제 화학요법, 예컨대 도세탁셀, 페메트렉세드 (비-편평 조직학을 갖는 이에 대해), 및 겜시타빈으로 제한된다 (Shepherd, 2000; Fossella, 2010; Gridelli, 2004; Hanna, 2004; Anderson, 2000).
면역-체크포인트 억제제에 대해 진행된 NSCLC 환자에게 이용가능한 제한된 치료로 인해, 현재 임상적으로 이용가능한 치료에 대한 질환 진행 후에 신규 요법이 필요하다.
사시투주맙 고비테칸
최근, 사시투주맙 고비테칸-hziy는 치료하기 매우 어려운 두 집단에서의 치료제로서 미국 FDA 승인을 받았다: 1) 2회 이상의 선행 전신 요법을 받은 적이 있고 이들 중 적어도 하나가 전이성 질환에 대한 것인 절제불가능한 국부 진행성 또는 전이성 삼중-음성 유방암 (mTNBC); 및 2) 이전에 백금-함유 화학요법과 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제를 받은 적이 있는, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 (mUC)을 갖는 환자. 사시투주맙 고비테칸은 가수분해성 링커 (CL2A로 불림)를 통해 토포이소머라제 억제제인 약물 SN-38에 접합된 Trop-2 (영양막 세포-표면 항원-2)에 결합하는 Trop-2-지정 인간화 모노클로날 항체, hRS7 IgG1κ (사시투주맙으로도 불림)이다. Trop-2는 유방암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 요로상피암 및 폐암을 포함한 대다수의 상피 암종에서 과다발현되는 것으로 나타났다. Trop-2는 고정-비의존성 세포 성장 및 종양발생에서 중요한 역할을 한다. 약리학 데이터는 사시투주맙 고비테칸이 Trop-2-발현 암 세포에 결합하고, 링커의 가수분해를 통한 SN-38의 후속 방출로 내재화된다는 것을 시사한다. 이리노테칸의 활성 대사물인 SN-38은 토포이소머라제 I와 상호작용하고, 토포이소머라제 I-유도된 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지한다. 생성된 DNA 손상은 아폽토시스 및 세포 사멸로 이어진다.
유방암에 대한 적어도 2회의 선행 화학요법 (이 중 하나는 12개월 기간 내에 진행이 일어난 네오아주반트 또는 아주반트 세팅에 있을 수 있음) 후에 재발한 절제불가능한 국부 진행성 또는 전이성 삼중-음성 유방암 (mTNBC)을 갖는 환자에서의 초기 임상 시험은 4.8개월의 중앙 무진행 생존 (단일 작용제 화학요법에서의 1.7개월과 비교됨) 및 11.8개월의 전체 생존 (단일 작용제 화학요법에서의 6.9개월과 비교됨)을 나타냈다. 백금-함유 화학요법, 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴, 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제 중 어느 하나로의 선행 치료를 받은 국부 진행성 또는 mUC를 갖는 환자에서의 초기 임상 시험은 7.1개월의 중앙 반응 지속기간으로 27.7%의 전체 반응률을 제공하였다.
이들 유망한 결과에도 불구하고, 사시투주맙 고비테칸의 투여는 유의하고 유해한 부작용과 연관되고, 그의 미국 FDA 승인 라벨은 중증, 생명 위협, 또는 치명적 호중구감소증 및 중증 설사의 발생과 관련된 "블랙 박스 경고"를 함유한다. 사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비(Trodelvy)®)에 대한 미국 FDA 승인 라벨에 보고된 바와 같이, 사시투주맙 고비테칸-hziy로 치료된 환자의 61%에서 호중구감소증이 발생하였다. 등급 3-4 호중구감소증은 환자의 47%에서 발생하였다. 열성 호중구감소증은 환자의 7%에서 발생하였다. 설사는 트로델비®로 치료된 모든 환자의 65%에서 발생하였다. 등급 3-4 설사는 트로델비®로 치료된 모든 환자의 12%에서 발생하였다. 1명의 환자는 설사 후 장 천공을 가졌다. 호중구감소성 결장염은 환자의 0.5%에서 발생하였다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 사용과 연관된 다른 부작용은 피로, 탈모증, 급성 신장 손상, 감염, 빈혈 및 혈소판감소증을 포함한다.
중요하게는, 이들 부작용은 생명을 위협하거나 치명적일 뿐만 아니라, 또한 용량-제한적일 수 있거나 또는 치료의 중단을 유발할 수 있다. 예를 들어, 사시투주맙 고비테칸은 유해 반응에 대해 ASCENT 연구에 등록된 mTNBC 환자 중 환자의 5%에서 영구적으로 중단되었다. ASCENT 연구에서 환자의 45%는 치료 중단으로 이어지는 유해 반응을 경험하였고, 환자의 22%는 용량 감소로 이어지는 유해 반응을 경험하였다. 사시투주맙 고비테칸의 중단 또는 용량 감소는 감소된 효능을 유발하고, 질환 저항성 및 진행의 발생에 기여할 수 있다. 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 ASCENT 연구에서 환자의 44%에서 구제 요법으로서 사용하였다.
표준 관리 및 새롭게 승인된 요법에도 불구하고 진행된 TNBC 및 mUC 환자에게 이미 제한된 치료법이 이용가능하기 때문에, 사시투주맙 고비테칸의 독성은 치료제로서의 그의 일관되고 장기간 사용에 상당한 장애를 제시한다.
발명의 개요
본 발명은 단기 작용, 선택적, 및 가역적 시클린 의존성 키나제 (CDK) 4/6 억제제 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 사시투주맙 고비테칸 (또한 사시투주맙 고비테칸-hziy로 공지됨; 트로델비®) 또는 그의 바이오시밀러와 함께 구체적으로 시한된 치료 프로토콜로 투여함으로써, 진행성 및/또는 전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 대안적으로 재발성 또는 전이성 요로상피암 (mUC), 또는 여전히 대안적으로 Trop-2 과다발현 암, 예컨대 NSCLC를 갖는 인간 환자를 특정한, 선택 환자 하위군에서 치료하는 개선된 방법을 제공하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 24시간 미만에, 예를 들어 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 사시투주맙 고비테칸 치료 요법에의 선택적 CDK4/6 억제제 트릴라시클립 (코셀라(Cosela)®로도 공지됨)의 포함은 전체 생존 (OS) 및/또는 무진행 생존 (PFS)을 포함한 개선된 생존 결과를 제공할 수 있다. 중요하게는, 사시투주맙 고비테칸 치료 요법에의 트릴라시클립의 포함은 화학요법-유발 골수억제 (CIM)의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 호중구감소증의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 빈혈의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 점막염의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 설사의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 구내염의 감소 또는 예방, 화학요법-유발 위장 장애의 감소 또는 예방, 및/또는 탈모증의 감소 또는 예방을 포함한, 사시투주맙 고비테칸 단독의 투여와 비교하여 이들 치료하기 어려운 환자에 대해 유의하게 감소된 독성을 제공한다.
어떠한 단일 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 사시투주맙 고비테칸 전에 투여된 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 세포독성 효과로부터 골수를 보호하면서, 또한 CD8+ T 세포 및 Treg 하위세트를 차등적으로 정지시킨 후, 종양 미세환경에서 Treg보다 CD8+ T 세포를 더 빠르게 회복시킴으로써 항종양 면역-증진 효과를 유도하는 것으로 여겨진다. 이들 메카니즘은 개선된 안전성-부작용의 유의한 감소를 통해- 및 항종양 활성 둘 다를 발생시킨다. 또한, 사시투주맙 고비테칸 전에 투여되는 트릴라시클립은 다른 CDK4/6 복제 의존성 건강한 세포, 예를 들어 위장관의 상피 세포를 보호하는 것으로 추가로 여겨진다. 이들 세포를 사시투주맙 고비테칸의 유의한 부작용으로부터 보호함으로써, 이러한 치료하기 어려운 집단에서 투여 지연의 감소, 투여량 감소의 감소, 및 치료 중단의 감소가 실현될 수 있고, 사시투주맙 고비테칸의 사용이 확장된다. 또한, 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립의 사용은 구제 요법, 예를 들어 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 또는 적혈구생성-자극제의 사용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 사시투주맙 고비테칸 전에 트릴라시클립을 투여하는 것은 Trop-2 발현 종양을 갖는 환자에서 골수독성을 최소화하면서 항종양 효능을 개선시킬 수 있다.
초기 인간 임상 시험으로부터의 초기 결과 (예를 들어, NCT05113966 참조)는 중증 (등급 3/4) 호중구감소증의 발생률의 감소를 포함한, 사시투주맙 고비테칸 투여와 연관된 부작용을 극적으로 감소시키는 트릴라시클립의 능력을 제시하였다 (예를 들어, 실시예 1, 도 2a 참조). 초기 연구에서, 8명의 여성 환자 (중앙 연령 55.0세)가 등록되었고, 중앙 3회 (범위 1-6회) 21-일 사이클을 완료하였으며, 여기서 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되었고, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 4시간 내에 30분 정맥내 투여에 걸쳐 투여되었다 (예를 들어, 도 1 참조). 모든 환자는 선행 탁산을 받았고, 7명은 선행 면역 체크포인트 억제제를 받았다 (5명의 아테졸리주맙, 2명의 펨브롤리주맙; 아주반트 세팅에서 4명, 전이성 세팅에서 3명). 중증 (등급 3/4) 호중구감소증은 오직 1명의 환자에서만 발생하였다 (ASCENT 연구에서 52%와 비교하여 트릴라시클립의 경우 12.5%). 어떠한 환자도 등급 3/4 빈혈 또는 혈소판감소증을 갖지 않았고, 열성 호중구감소증 또는 심각한 감염을 갖지 않았다. 과립구 콜로니-자극 인자를 2명의 환자 (25%)에게 투여하였고, 1명의 환자는 정맥내 항생제를 필요로 하였다. 어떠한 환자도 적혈구/혈소판 수혈 또는 적혈구생성-자극제를 필요로 하지 않았다. 어떠한 환자도 유해 사건으로 인해 철회되지 않았고, 지금까지 심각한 유해 사건이 보고되지 않았다. 설사의 단지 1회의 치료-관련 유해 사건이 존재하였다. 따라서, 초기 연구는 트릴라시클립의 포함이 사시투주맙 고비테칸과 연관된 부작용을 대폭 감소시킨다는 것을 나타낸다.
전이성/국부 진행성 삼중 음성 유방암
한 측면에서, 전이성 또는 국부 진행성 삼중 음성 유방암 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 인간 환자에게 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 예를 들어 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 24시간, 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여되는 것인, 전이성 및/또는 진행성 삼중 음성 유방암을 치료하는 개선된 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 2회의 선행 화학요법 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받았다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 TNBC를 갖는 환자에게 21-일 화학요법 치료 사이클을 수행하는 것, 제1일 및 제8일에 유효량의 트릴라시클립을 투여하는 것, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 질환 진행까지 반복되거나 연속적이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 TNBC를 갖는 환자에게 21-일 화학요법 치료 사이클을 수행하는 것, 제1일, 제8일 및 제15일에 유효량의 트릴라시클립을 투여하는 것, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 질환 진행까지 반복되거나 연속적이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 21-일 화학요법 치료 사이클 동안 3차 세팅에서 진행성/전이성 TNBC를 갖는 환자에게 제1일 및 제8일에 유효량의 트릴라시클립을 투여하고, 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 질환 진행까지 반복되거나 연속적이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 21-일 화학요법 치료 사이클 동안 3차 세팅에서 진행성/전이성 TNBC를 갖는 환자에게 제1일, 제8일 및 제15일에 유효량의 트릴라시클립을 투여하고, 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 질환 진행까지 반복되거나 연속적이다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위해 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸/트릴라시클립 투여 프로토콜을 치료될 환자는 CDK4/6-양성인 TNBC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료될 TNBC는 CDK4/6-음성이다. 일부 실시양태에서, 치료될 TNBC는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실. 또 다른 대안적 실시양태에서, TNBC는 CDK4/6 불확정이다. 일부 실시양태에서, 치료될 환자는 3차 세팅에서 치료받고 있다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 프로토콜로 치료될 환자는 문서화된 PD-L1 상태 양성 TNBC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나(Ventana) SP-142 검정 또는 I IHC 22C3 pharmDx PDL1 검정 또는 다른 승인된 검정에 의해 확인된 바와 같은 문서화된 PD-L1 상태 양성 PD-L1 염색 종양-침윤 면역 세포 또는 종양 세포를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜로 치료될 환자는 TNBC에 대한 2차 선행 전신 치료 동안 또는 그 후에 질환 진행이 문서화되었다. 일부 실시양태에서, 네오아주반트, 아주반트, 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 탁산 요법을 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 탁산 요법은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산 요법은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 네오아주반트, 아주반트, 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 안트라시클린 요법을 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 안트라시클린 요법은 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, 안트라시클린 요법은 다우노루비신이다. 일부 실시양태에서, 안트라시클린 요법은 이다루비신이다. 일부 실시양태에서, 안트라시클린 요법은 에피루비신이다. 일부 실시양태에서, 안트라시클린 요법은 미톡산트론이다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 받은 네오아주반트, 아주반트 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴, 백금 및 로바플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 백금-기반 화학요법을 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 네오아주반트, 아주반트, 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 항대사물 화학요법을 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 항대사물 화학요법은 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 항대사물 화학요법은 카페시타빈이다. 일부 실시양태에서, 네오아주반트, 아주반트 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 미세관 억제제를 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 미세관 억제제는 에리불린이다. 일부 실시양태에서, 미세관 억제제는 비노렐빈이다. 일부 실시양태에서, 미세관 억제제는 익사베필론이다. 일부 실시양태에서, 네오아주반트, 아주반트 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 알킬화제를 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 시클로포스파미드이다. 일부 실시양태에서, 문서화된 배선 BRCA1/BRCA2 돌연변이를 갖는 환자에 대한 네오아주반트, 아주반트 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 탈라조파립이다.
일부 실시양태에서, 양성 PD1 또는 PDL1 상태를 갖는 환자에 대한 네오아주반트, 아주반트 또는 진행성/전이성 세팅에서의 1종의 선행 치료 차수는 PD-1 또는 PDL1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 세미플리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 CS1003이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 티셀리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 도스타를리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 JTX-4014이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 스파르탈리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 캄렐리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 신틸리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 토리팔리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 레티판리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 피딜리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 사산리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 짐베렐리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 수게말리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 엔바폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 코시벨리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 AUNP12이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CA-170이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-936559이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 로다폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아데브렐리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CBT-502이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BGB-A33이다.
전이성 요로상피암 (mUC)
대안적 측면에서, 개선된 방법은 mUC 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 예를 들어 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 24시간, 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 조합물은, 1차 치료 세팅에서 단독요법으로서의 또는 1차 화학치료 요법과 조합한 1) 재발성 또는 전이성 세팅에서 백금-함유 화학요법 및 2) 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 대한 선행 노출을 갖고 질환 진행이 발생한 환자에게, 진행성/전이성 요로상피암에 대한 2차 또는 3차 치료 세팅으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 방법은 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클로 환자에게 제1일 및 제8일에 유효량의 트릴라시클립을, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸-hziy를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 연속적으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 질환 진행까지 반복된다.
대안적 실시양태에서, 방법은 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클로 환자에게 제1일, 제8일 및 제15일에 유효량의 트릴라시클립을, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸-hziy를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 연속적으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 질환 진행까지 반복된다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위한 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
일부 실시양태에서, 환자는 CDK4/6-양성인 mUC를 갖는다. 대안적 실시양태에서, 치료될 mUC는 CDK4/6-음성이다. 일부 실시양태에서, 치료될 mUC는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실. 대안적 실시양태에서, 치료될 mUC는 CDK4/6-양성이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, mUC는 CDK4/6 불확정이다.
일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 프로토콜에서 치료될 mUC 환자는 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 프로토콜에서 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나 SP-142 검정 또는 I IHC 22C3 pharmDx PDL1 검정 또는 다른 승인된 검정에 의해 확인된 바와 같이 >10% PD-L1 염색 종양-침윤 면역 세포 또는 >50% 종양 세포의 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 투여 프로토콜에서 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나 SP-142 검정 또는 I IHC 22C3 pharmDx PDL1 검정에 의해 확인된 바와 같이 종양 세포의 >20% PD-L1 염색을 갖는 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 대안적 실시양태에서, 2차 또는 3차 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 FDA-승인된 시험에 의해 결정 시 종양 세포의 ≥1% PD-L1 염색을 갖는 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 대안적 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 문서화된 PD-L1 상태 음성 mUC를 갖는다. 대안적 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 FDA-승인된 시험에 의해 결정 시 종양 세포의 ≤ 1% PD-L1 염색을 갖는 문서화된 PD-L1 상태 음성 mUC를 갖는다.
일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 투여 프로토콜에서 치료될 mUC를 갖는 환자는 이전에 백금-함유 화학요법 프로토콜 및 ICI 억제제로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 백금-함유 화학요법은 시스플라틴 및 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 백금-함유 화학요법은 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, 백금-함유 화학요법은 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 백금-함유 화학요법은 카르보플라틴 및 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 백금-함유 화학요법은 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, ICI는 PD-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 세미플리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 CS1003이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 티셀리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 도스타를리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 JTX-4014이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 스파르탈리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 캄렐리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 신틸리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 토리팔리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 레티판리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 피딜리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 사산리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 짐베렐리맙이다.
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 수게말리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 엔바폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 코시벨리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 AUNP12이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CA-170이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-936559이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 로다폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아데브렐리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CBT-502이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BGB-A33이다.
추가의 Trop-2 과다발현 표적화 암
대안적 측면에서, 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 개선된 방법이 본원에 제공되며, 여기서 트릴라시클립은 Trop-2를 과다발현하는 진행성/전이성 암을 갖는 환자에게 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 예를 들어 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 24시간, 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여되며, 여기서 Trop-2 과다발현 암은 유방암, 자궁경부암, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막양 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 폐문 담관암종, 구강의 편평 세포 암종, 위장암, 만성 림프구성 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 라지 버킷 림프종, 소형 폐 선암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위 암종, 갑상선 암종, 자궁암, 및 소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함한 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 자궁내막암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 방광암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 전립선암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 HR+/HER2- 전이성 유방암을 갖는다.
일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
일부 실시양태에서, 방법은 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클에서 Trop-2를 과다발현하는 암을 갖는 환자에게 제1일 및 제8일에 유효량의 트릴라시클립을, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 연속적으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 질환 진행까지 반복된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
대안적 실시양태에서, 방법은 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클에서 Trop-2를 과다발현하는 암을 갖는 환자에게 제1일, 제8일 및 제15일에 유효량의 트릴라시클립을, 및 제1일 및 제8일에 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 18시간, 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치유적 치료 사이클은 적어도 2회, 적어도 4회, 적어도 6회, 적어도 8회, 적어도 10회, 적어도 12회, 적어도 14회, 적어도 16회, 적어도 18회, 적어도 20회, 적어도 22회, 적어도 24회, 적어도 26회, 적어도 28회, 적어도 30회, 적어도 32회, 적어도 34회, 또는 34회 초과로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료제는 최대 34회 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 연속적으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 21-일 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 사이클은 질환 진행까지 반복된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
일부 실시양태에서, 환자는 CDK4/6-양성인 Trop-2 과다발현 암을 갖는다. 대안적 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-음성이다. 일부 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실. 대안적 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-양성이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6 불확정이다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 프로토콜로 치료될 Trop-2 과다발현 암 환자는 문서화된 PD-L1 상태 양성 Trop-2 과다발현 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나 SP-142 검정 또는 I IHC 22C3 pharmDx PDL1 검정 또는 다른 승인된 검정에 의해 확인된 바와 같은 문서화된 PD-L1 상태 양성 PD-L1 염색 종양-침윤 면역 세포 또는 종양 세포를 갖는다.
일부 실시양태에서, TNBC, mUC 및/또는 Trop-2 발현 암의 치료를 위한 상기 기재된 방법은 면역-체크포인트 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, TIM3 억제제, TIGIT 억제제, LAG3 억제제, VISTA 억제제 또는 SIGLEC7 억제제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 세미플리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 CS1003이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 티셀리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 도스타를리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 JTX-4014이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 스파르탈리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 캄렐리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 신틸리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 토리팔리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 레티판리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 피딜리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 사산리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 짐베렐리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 수게말리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 엔바폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 코시벨리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 AUNP12이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CA-170이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BMS-936559이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 로다폴리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아데브렐리맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CBT-502이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 BGB-A33이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 21-일 사이클의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 6주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, TNBC, mUC 또는 Trop-2 발현 종양의 치료를 위한 본원에 기재된 방법은 면역 체크포인트 억제제의 추가 투여를 포함하지 않는다.
개선된 환자 결과
트릴라시클립을 본원에 기재된 바와 같은 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 투여함으로써, 저항성 및 질환 진행으로 이어지는 하나 이상의 메카니즘이 극복되어, 증가된 항원 제시 (주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I), 증진된 T 세포 클론성 및 종양 침윤, 조절성 T 세포 증식의 억제, T 세포 소진 마커, 예컨대 비제한적으로 PD-1, 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA-4), 또는 T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인 3 (TIM3)의 감소된 발현, 종양 세포 상의 PD-L1의 안정화된 발현, 수지상 세포 이동의 촉진, 또는 높은 인터페론-감마 (IFN-γ) 생산을 통한 증가된 T-이펙터 세포 기능을 집합적으로 발생시키고, 이들이 조합되어 강건한 항종양 T 세포 반응을 생성할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같이, 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립의 투여는 사시투주맙 고비테칸에 기인하는 부작용의 감소를 유발하고, 보다 적은 치료 중단을 허용할 수 있다. 트릴라시클립을 이들 치료하기 어려운 환자 하위군에게 투여함으로써, 치료의 중단 및 환자의 종양에서의 면역억제성 종양 미세환경-이전에 투여된 화학요법 및/또는 ICI를 비효과적이거나 덜 효과적이게 하고, 종양이 진행되도록 함-은 유의하게 극복될 수 있으며, 종양 부담을 감소 또는 제어하는 환자의 면역계의 능력을 개선시키고, 삶의 질을 개선시키고, 이들 치료하기 어려운 환자의 하위세트에서 전체 생존을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 환자 하위군에 대한 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 TNBC, mUC, 또는 다른 Trop-2 과다발현 암 환자에서 증진된 항종양 효능을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 특정한 환자 하위군에서의 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자와 비교하여 환자에서 개선된 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 제공한다. 일부 실시양태에서, PFS의 개선은 고형 종양의 반응 평가 기준 1.1 (RECIST 1.1)에 따른다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립의 투여는 사시투주맙 고비테칸을 단독으로 받은 환자 집단과 비교하여 수용자 환자 집단에서 전체 반응률 (ORR, RECIST v1.1에 따른 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)의 최상의 전체 반응 (BOR)을 갖는 환자의 백분율로서 정의됨)을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립의 투여는 사시투주맙 고비테칸을 단독으로 받은 환자 집단과 비교하여 수용자 환자 집단에서 RECIST v1.1에 따른 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 투여의 제1일 이후 24주 이상 지속되는 CR, PR 또는 안정 질환 (SD)의 BOR을 갖는 환자의 백분율로서 정의되는 임상 이익률 (CBR)을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립의 투여는 사시투주맙 고비테칸을 단독으로 받은 환자 집단과 비교하여 수용자 집단에서 ORR에 대해 기재된 바와 같은 각각의 치료 기간에 적절한 CR 또는 PR의 제1 객관적 반응 (확인됨)과 진행성 질환이 문서화된 제1 일자 또는 사망 (어느 것이든 먼저 도래하는 것) 사이의 시간으로서 정의되는 반응 지속기간 (DOR)을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법을 상기 기재된 환자 하위군에게 투여하는 것은 조혈 줄기 및 전구 세포 (HSPC) 및 면역 이펙터 세포, 예컨대 T-림프구를 포함한 림프구의 개선된 골수보존을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 환자 하위군에 대한 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 감소된 화학요법-유발 골수억제 (CIM)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자와 비교하여 환자에서 호중구 계통의 골수보존을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자와 비교하여 환자에서 중증 (등급 4) 호중구감소증의 지속기간의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자와 비교하여 환자에서 설사의 감소를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 환자 하위군에 대한 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 하기 중 하나 이상의 감소 또는 개선을 제공한다: 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자 집단과 비교하여, 수용자 환자 집단에서 설사, 중증 호중구감소증 (SN)의 발생; 열성 호중구감소증의 발생; G-CSF 투여의 발생; 헤모글로빈의 등급 3/4 감소의 발생; 제5주에/그 후에 적혈구 (RBC) 수혈; 적혈구생성 자극제 (ESA) 투여의 발생; 혈소판의 등급 3/4 감소의 발생; 혈소판 수혈 (수혈의 발생 및 수); 탈모증, 심각한 감염의 발생; IV 항생제의 사용.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 환자 하위군에 대한 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 하기 중 하나 이상의 감소 또는 개선을 제공한다: 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸을 받은 환자 집단과 비교하여, 수용자 환자 집단에서 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) v5.0에 의한 유해 사건 (AE)의 발생 및 중증도; 혈청 화학 실험실 파라미터에서 등급 3 또는 4 이상의 발생; 및 사시투주맙 고비테칸 주입 중단.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 항체 약물 접합체 화학요법에 대한 모든 원인의 용량 감소 또는 사이클 지연 및 상대 용량 강도의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 i) 모든 원인, 열성 호중구감소증/호중구감소증, 빈혈/RBC 수혈, 혈소판감소증/출혈 및 감염으로 인한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 입원 또는 ii) 정맥내 (IV), 경구 및 경구 및 IV 투여된 항생제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 사용의 감소를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 트릴라시클립 없이 항체 약물 접합체 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 화학요법-유발 피로 (CIF)의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, CIF의 감소는 암 요법의 기능적 평가-피로 (FACIT-F)에 의해 측정된 바와 같은, 최초로 확인된 피로 악화까지의 시간 (TTCD-피로)의 감소이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 치료 요법의 투여는 암 요법의 기능적 평가-일반 (FACT-G) 영역 점수 (신체적, 사회적/가족적, 정서적, 및 기능적 웰빙); 암 요법의 기능적 평가-빈혈 (FACT-An); 5-수준 EQ-5D (EQ-5D-5L); 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 피로 항목; 또는 환자 전반적 중증도 인상 (PGIS) 피로 항목 중 하나 이상에 대한 개선을 제공한다.
도 1은 적어도 2회의 선행 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받은 국부 진행성 또는 전이성 TNBC를 갖는 환자에서 사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비®)와 함께 투여된 트릴라시클립의 안전성 및 효능을 평가하는 인간 임상 시험의 개략도이다. 연구는 3개의 연구 단계를 포함할 것이다: 스크리닝 단계, 치료 단계, 및 생존 추적 단계. 치료 단계는 21-일 사이클로 이루어진다: 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸-hziy 주입 전에 IV 투여될 것이다. 트릴라시클립은 240 mg/m2로 사시투주맙 고비테칸-hziy 투여 전에 IV를 통해 투여될 것이다. 사시투주맙 고비테칸-hziy는 10 mg/kg으로 IV를 통해 투여될 것이다. 연구는 3개의 연구 단계를 포함할 것이다: 스크리닝 단계, 치료 단계, 및 생존 추적 단계. 치료 단계는 연구 치료의 제1 용량의 날에 시작되고, 안전성 추적 방문에서 완료된다. 제1 생존 추적 평가는 치료 종료 방문의 대략 3개월 후에 이루어져야 한다. DC=중단, PD=진행성 질환, PI=주요 조사자, WD=철회.
도 2a-2h는 적어도 2회의 선행 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받은 국부 진행성 또는 전이성 TNBC를 갖는 여성 환자에서 사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비®)와 함께 투여된 트릴라시클립의 안전성 데이터를 기재하는 표의 집합이다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율은 임의의 연구 약물의 적어도 1회 용량 (즉, N회)을 갖는 등록된 환자의 수에 기초한다.
도 2a는 여성 참가자 특징을 보여주는 표이다.
도 2b는 연구 참가자가 받은 노출 기간 및 치료 사이클의 횟수를 보여주는 표이다.
도 2c는 연구 참가자에게 투여된 선행 전신 항암 요법의 요약을 보여주는 표이다. 의약은 WHO DD 버전 Mar2021을 사용하여 코드화된다. 동일한 ATC (PT)에서 다중 항암 요법이 등재된 환자는 단지 특정한 ATC (PT) 내에서 1회 카운팅된다. 치료제는 ATC에 이어 PT에 의해 빈도의 감소 순서로 분류된다. ATC = 해부학적 치료 분류; PT = 대표 용어; WHO DD = 세계 보건 기구 약물 사전.
도 2d는 연구 집단에서의 유해 사건 (AE) 및 트릴라시클립 또는 사시투주맙 고비테칸-hziy 투여와 관련된 AE의 백분율의 요약을 보여주는 표이다. 관련된다는 것은 조사자에 의해 평가된 바와 같은, 가능하게는, 개연성 있게, 또는 명확하게 관련된 사건을 지칭한다. AE는 MedDRA 버전 24.0을 사용하여 코딩된다. 관계, 중증도 또는 취해진 작용에 관한 정보가 누락된 AE는 이들 파라미터와 관련된 임의의 구체적 분석으로부터 배제되지만, 이들은 적절한 경우에 전체 요약에 포함된다. 유해 사건 = AE; MedDRA = 규제 활동을 위한 의학 사전.
도 2e는 연구 집단에서 3가지 혈액 계통 (백혈구, 적혈구 및 혈소판)과 관련된 골수억제 종점의 발생을 요약한 표이다. G-CSF = 과립구 콜로니 자극 인자; ESA = 에리트로포이에틴 자극 인자.
도 2f는 AE, 및 연구 집단에서 기관계 분류 및 대표 용어에 의해 연구 약물 트릴라시클립 또는 사시투주맙 고비테칸-hziy와 관련된 AE를 요약한 표이다. AE는 안전성 추적 방문을 통해 연구 약물의 제1 용량의 날에 또는 그 후에 시작된 AE로서 정의된다. 미지의/보고되지 않은 개시일을 갖는 AE가 또한 포함된다. AE는 MedDRA 버전 24.0을 사용하여 코딩된다. 동일한 PT에서 다중 TEAE 등재물을 갖는 환자는 가장 높은 CTCAE 등급에서 특정한 대표 용어 내에서 단지 1회 카운팅된다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율은 임의의 연구 약물의 적어도 1회 용량 (즉, N회)을 갖는 등록된 환자의 수에 기초한다. 유해 사건 = AE; MedDRA = 규제 활동을 위한 의학 사전; CTCAE = 유해 사건에 대한 통상 용어 기준.
도 2g는 연구 집단에서의 탈모증, 호중구감소증 및 호중구 계수 감소 AE를 요약한 표이다. 유해 사건 = AE.
도 2h는 연구 집단에서 유도된 평가 (확인됨)에 기초하여 최상의 전체 반응을 요약한 표이다. [a] 비율에 대한 95% CI는 정확한 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 계산된다. [b] RECIST v1.1에 따른 연구 약물 투여의 제1일 이후 24주 이상 지속되는 SD. 전체 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST), 버전 1.1에 기초하여 유도된다. CI = 신뢰 구간.
발명의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 및 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 각각의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 문맥에 의해 구체적으로 배제되지 않는 한 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드 또는 이성질체, 예컨대 회전이성질체의 형태일 수 있다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 기능하도록 의도되고, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점이 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 실시예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본원에 기재된 각각의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 문맥에 의해 구체적으로 배제되지 않는 한 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 호변이성질체, N-옥시드 또는 이성질체, 예컨대 회전이성질체의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 질환을 "치료하는" 것은 환자가 경험하는 질환, 장애 또는 부작용의 적어도 1종의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키거나 (즉, 완화적 치료), 또는 치료제의 투여의 결과로서 환자가 경험하는 질환, 장애 (즉, 질환-변형 치료) 또는 부작용의 원인 또는 효과를 감소시키는 것을 의미한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 활성제가 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께 개별 투여 형태로 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 및 유기, 비-독성, 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 방법이 특정한 화합물의 투여를 확인하는 경우에, 적용가능한 경우에 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여가 실시양태로서 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 숙주에게 생체내 투여되는 경우에 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "모 약물"은 숙주, 전형적으로 인간에서 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하거나 또는 본원에 기재된 임의의 생리학적 또는 병리학적 장애와 연관된 기저 원인 또는 증상을 제어 또는 개선하는 데 유용한 본원에 기재된 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 전구약물은 모 약물의 특성을 증진시키거나 또는 모 약물의 제약학적 또는 약동학적 특성을 개선시키는 것을 포함한 임의의 원하는 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 모 약물의 생체내 생성을 위한 조건을 조정하는 데 있어서 선택을 제공하는 전구약물 전략이 존재하며, 이들 모두는 본원에 포함되는 것으로 간주된다. 전구약물 전략의 비제한적 예는 제거가능한 기 또는 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 예를 들어 특히 아실화, 인산화, 포스포닐화, 포스포르아미데이트 유도체, 아미드화, 환원, 산화, 에스테르화, 알킬화, 다른 카르복시 유도체, 술폭시 또는 술폰 유도체, 카르보닐화 또는 무수물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물/조합물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 생물학적으로나 달리 부적절하지 않은 제약 조성물/조합물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미한다.
비제한적 실시양태에서, 트릴라시클립은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 형태로 사용될 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수, 즉 동일한 수의 양성자를 갖지만 상이한 수의 중성자를 갖는 원자이다.
본 발명에 사용하기 위한 트릴라시클립에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는 기재된 구조의 어디에서나 사용될 수 있으며, 이는 목적하는 결과를 달성한다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
치료되는 "환자", "숙주" 또는 "대상체"는 전형적으로 인간 환자이지만, 본원에 기재된 방법은 다른 동물, 예컨대 포유동물과 관련하여 효과적인 것으로 이해되어야 한다. 보다 특히, 용어 환자는 검정에 사용되는 동물, 예컨대 마우스, 래트, 원숭이, 개, 돼지 및 토끼; 뿐만 아니라 가축 돼지 (돼지 및 식용돼지), 반추동물, 말, 가금류, 고양이, 소, 뮤린, 개 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 전임상 시험에 사용되는 것을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자, 숙주 또는 대상체는 인간 환자이다.
본원에서 일반적으로 고려되는 바와 같이, 용어 "조혈 줄기 및 전구 세포" (HSPC)는 장기 조혈 줄기 세포 (LT-HSC), 단기 조혈 줄기 세포 (ST-HSC), 조혈 전구 세포 (HPC), 다능 전구세포 (MPP), 핍지교세포 전-전구세포 (OPP), 단핵구 전구세포, 과립구 전구세포, 공통 골수 전구세포 (CMP), 공통 림프성 전구세포 (CLP), 과립구-단핵구 전구세포 (GMP), 과립구 전구세포, 단핵구 전구세포, 및 거핵구-적혈구 전구세포 (MEP), 거핵구 전구세포, 적혈구 전구세포, HSC/MPP (CD45dim/CD34+/CD38-), OPP (CD45dim/CD34+/CD38+), 단핵구 전구세포 (CD45+/CD14+/CD11b+), 과립구 전구세포 (CD45+/CD14-/CD11b+), 적혈구 전구세포 (CD45-/CD71+), 및 거핵구 전구세포 (CD45+/CD61+)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "면역 이펙터 세포"는 일반적으로 1개 이상의 특이적 기능을 수행하는 면역 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 T-세포, 예컨대 나이브 T-세포, 기억 T-세포, 활성화 T-세포 (T 헬퍼 (CD4+) 및 세포독성 T 세포 (CD8+)), TH1 활성화 T-세포, TH2 활성화 T-세포, TH17 활성화 T-세포, 나이브 B 세포, 기억 B 세포, 형질모세포, 수지상 세포, 단핵구, 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 억제제 (ICI)"는 발현될 때 면역학적 자극에 대한 면역 반응을 약화시킬 수 있는 면역계의 주요 조절인자인 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 요법을 지칭한다. 일부 암은 체크포인트 억제제에 대한 리간드를 발현하고, 면역 체크포인트 표적에 결합함으로써 공격으로부터 스스로를 보호할 수 있다. ICI는 억제 체크포인트를 차단하여 면역계 기능을 회복시킨다. ICI는 면역 체크포인트 단백질, 예컨대 PD-1, PD-1 리간드-1 (PD-L1), PD-1 리간드-2 (PD-L2), CTLA-4, LAG-3, TIM-3, 및 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA), B7-H3/CD276, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 암배아성 항원 세포 부착 분자 (CEACAM), 예컨대 CEACAM-1, CEACAM-3, 및 CEACAM-5, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴 15 (Siglec-15), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 및 B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA) 단백질을 표적화하는 것을 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
Trop-2 발현 암
영양막 세포 표면 항원 2 (Trop-2)는 상피막 표면에 걸쳐있고 세포 자기-재생, 증식 및 형질전환에서 역할을 하는 당단백질이다 (Zaman et al., Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019;12:1781-1790). 생리학적 조건 하에, Trop-2는 배아 발생, 태반 조직 형성, 배아 이식, 줄기 세포 증식 및 기관 발생에서 필수적인 역할을 한다 (Shvartsur et al., Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015;6(3-4):84-105). Trop-2의 낮은 기저 발현 수준은 피부 및 구강 점막을 포함한 다중 정상 상피 조직의 표면 상에서 발견된다 (Strop P, Tran TT, Dorywalska M, et al. RN927C, a site-specific Trop-2 antibody-drug conjugate (ADC) with enhanced stability, is highly efficacious in preclinical solid tumor models. Mol Cancer Ther. 2016;15(11):2698-2708). Trop-2는 종양 성장을 촉진할 수 있고, 그의 과다발현은 많은 유형의 악성 상피 종양에서 흔하다 (Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006). Trop-2의 과다발현은 암 세포 사이클을 가속화하고, 암 성장을 유도한다. Trop2 과다발현은 많은 암에서 감소된 환자 생존 뿐만 아니라 증가된 종양 공격성 및 전이와 연관된다. 일부 실시양태에서, Trop-2를 과다발현하는 진행성/전이성 암을 갖는 환자에게 본원에 기재된 구체적으로 시한된 투여 프로토콜에서 항체 약물 접합체 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, Trop-2를 과다발현하는 진행성/전이성 암은 유방암, 자궁경부암, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막양 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 폐문 담관암종, 구강의 편평 세포 암종, 위장암, 만성 림프구성 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 라지 버킷 림프종, 소형 폐 선암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위 암종, 갑상선 암종, 방광 암종, 자궁암, 및 소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함한 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료될 Trop-2 발현 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. NSCLC는 진단된 모든 폐암의 거의 85%를 구성한다. 통상적인 NSCLC 유형은 일반적으로 선 분화로 나타나는 선암종, 일반적으로 편평 분화 (각질화)로 나타나는 편평 세포 암종, 및 일반적으로 크고 불량하게 분화된 것으로 나타나는 대세포 암종을 포함한다.
삼중 음성 유방암
삼중-음성 유방암 (TNBC)은 매년 유방암 사례의 15-20% 및 모든 유방암 사망의 25%를 차지하는 고도로 공격성인 유방암 하위유형이다. TNBC는 보다 어린 연령에서의 발병; 큰 고등급 종양; 및 내장 전이에 대한 경향을 포함한, 여러 공격적인 임상병리학적 특색을 특징으로 하였다 (Cheang et al., Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1368-76; Foulkes et al., Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1938-48).
유방암은 일반적으로 에스트로겐 및 프로게스테론에 대한 조직학적 또는 세포학적 호르몬 수용체 면역조직화학 (IHC) 평가 (<1% 핵 염색으로 정의됨)를 통해, 및 HER2-음성, 비-과다발현에 대한 IHC [0 또는 1+] 또는 계내 혼성화 [비 <2.0] 또는 <4 신호/핵의 평균 유전자 카피수에 의해 (2018년 미국 임상 종양학 학회 및 미국 병리학자 학회 (ASCO CAP) 기준에 따름) 결정될 수 있는 국부 ER-음성, 프로게스테론 수용체 (PR)-음성, HER2-음성 상태에 기초하여 TNBC로 분류된다.
전이성 요로상피암
전이성 요로상피 (이행 세포) 암종 (mUC)은 미국 및 유럽에서 방광암의 우세한 조직학적 유형이며, 이는 모든 방광암의 90%를 차지한다. 방광암은 남성에서 6번째로 가장 흔히 발생하는 암이고, 전세계적으로 여성에서 17번째로 가장 흔히 발생하는 암이다. 방광암은 비뇨기계와 관련된 가장 흔한 악성종양이다. 방광암은 비-근육 침습성, 근육 침습성 또는 전이성으로 분류될 수 있다. 환자의 대략 25%는 근육-침습성 질환을 가질 것이고, 전이와 함께 존재하거나 또는 나중에 전이가 발생한다. 전신 화학요법은 수술불가능한 국부 진행성 또는 전이성 요로상피 악성종양을 갖는 환자의 초기 치료를 위한 표준 접근법이다. 초기 반응률이 높지만, 다중작용제 화학요법에 의한 중앙 생존기간은 대략 15개월이다.
PD-L1 상태
일부 측면에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 PD-L1 양성이다. 대안적 측면에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 PD-L1 음성이다.
PD-L1은 그의 2종의 억제 수용체, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 및 B7.1에 대한 결합을 통해 면역 반응을 하향-조절하는 막횡단 단백질이다. PD-1은 만성 자극 상태에서, 예컨대 만성 감염 또는 암에서 지속되는 T-세포 활성화 후에 T 세포 상에서 발현되는 억제 수용체이다 (Blank, C and Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): p. 739-745). PD-L1과 PD-1의 결합은 T 세포 증식, 시토카인 생산 및 세포용해 활성을 억제하여, T 세포의 기능적 불활성화 또는 소진으로 이어진다. B7.1은 항원 제시 세포 및 활성화된 T 세포 상에서 발현되는 분자이다. T 세포 및 항원 제시 세포 상의 B7.1에 대한 PD-L1 결합은 T-세포 활성화 및 시토카인 생산의 억제를 포함한 면역 반응의 하향-조절을 매개할 수 있다 (문헌 [Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122] 참조). PD-L1 발현은 면역 세포 및 종양 세포에서 관찰되었다. 문헌 [Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369; Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567]을 참조한다. 종양 세포 상에서의 PD-L1의 이상 발현은 항종양 면역을 방해하여 면역 회피를 유발하는 것으로 보고되었다.
PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 펨브롤리주맙을 사용한 치료에 대한 동반 시험으로서 다코(Dako) 및 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Meyers Squibb)에 의해 개발된 FDA-승인된 시험관내 진단 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이는 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 인간 암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 자동염색기 Lin 48 상에서 모노클로날 마우스 항-PD-L1, 클론 22C3 PD-L1 및 엔비전 플렉스(EnVision FLEX) 시각화 시스템을 사용하는 정성적 검정이다. 발현 수준은 종양 비율 점수 (TPS)를 사용하여 측정될 수 있으며, 이는 부분적 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생존 종양 세포의 백분율을 측정한다. 염색은 1% 내지 100%의 PD-L1 발현을 나타낼 수 있다.
PD-L1 발현은 또한 니볼루맙을 사용한 치료에 대한 동반 시험으로서 다코 및 머크에 의해 개발된 FDA-승인된 시험관내 진단 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이 정성적 검정은 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 인간 전이성 요로상피암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 28-8 및 자동염색기 Lin 48 상의 엔비전 플렉스 시각화 시스템을 사용한다.
PD-L1 검출을 위한 다른 상업적으로 입수가능한 시험은 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 SP263을 이용하는 벤타나 SP263 검정 (아스트라제네카(AstraZeneca)와 협력하여 벤타나에 의해 개발됨) 및 토끼 모노클로날 항-PD-L1 클론 SP142를 이용하는 벤타나 SP142 검정 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)와 협력하여 벤타나에 의해 개발됨)을 포함한다. PD-L1 상태의 결정은 적응증-특이적이고, 평가는 임의의 강도의 PD-L1 발현 종양-침윤 면역 세포에 의해 점유된 종양 면적의 비율 (% IC) 또는 임의의 강도의 PD-L1 발현 종양 세포의 백분율 (% TC)에 기초한다. 예를 들어, TNBC에서의 PD-L1 양성 상태는 ≥ 1% IC로 간주되고, mUC에서는 ≥ 50% TC 또는 ≥ 10% IC로 간주된다.
일부 실시양태에서, TNBC는 PD-L1 양성 상태 ≥ 1% IC를 갖는다.
일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 mUC 환자는 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나 SP-142 검정 또는 다른 적합한 검정에 의해 확인된 바와 같이 >10% PD-L1 염색 종양-침윤 면역 세포 또는 >50% 종양 세포의 문서화된 PD-L1 상태 양성 mUC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 시험관내 진단 (IVD) 검정, 예를 들어 벤타나 SP-142 검정 또는 다른 적합한 검정에 의해 확인된 바와 같이 종양 세포의 >20% PD-L1 염색을 갖는 문서화된 PD-L1 상태 mUC를 갖는다. 대안적 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 FDA-승인된 시험에 의해 결정 시 종양 세포의 ≥1% PD-L1 염색을 갖는 문서화된 PD-L1 상태 mUC를 갖는다.
대안적 실시양태에서, 2차 또는 3차 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜에서 치료될 환자는 문서화된 PD-L1 상태 음성 mUC를 갖는다.
CDK4/6 상태
본원에 제공된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-음성 또는 CDK4/6 복제 비의존성이다. 대안적 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-양성 또는 CDK4/6 복제 의존성이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 치료될 Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6 불확정이다.
CDK4/6 복제 비의존성 암은 일반적으로 망막모세포종 유전자 (Rb1) 이상을 갖는다. Rb1-Rb-단백질-의 유전자 생성물은 CDK4/6의 하류 표적이다. RB1은 통상적으로 RB 발현의 손실을 유발하는 결실, 돌연변이 또는 후성적 변형을 통해, 뿐만 아니라 RB 기능의 과도한 인산화 및 불활성화를 유발하는 이상 CDK 키나제 활성에 의해 암 세포에서 조절이상된다 (Chen et al. Novel RB1-Loss Transcriptomic Signature Is Associated with Poor Clinical Outcomes across Cancer Types. Clin Cancer Res. 2019;25(14); Sherr, C.J., and McCormick, F. The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell, 2002;2:103 12). CCNE1/2 (시클린 E)는 CDK4/6과의 기능적 중복을 제공하고 세포를 G1에서 S기로 전이시키는 것을 돕는 병렬 경로의 일부이다. 과다발현은 CDK4/6 경로에 대한 의존성을 감소시켜 CDK4/6 비의존성을 유도할 것이다 (Turner et al., Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169-78.). 따라서, CCNE1/2 증폭 또는 RB 손실 중 어느 하나를 갖는 종양은 일반적으로 "CDK4/6 비의존성"으로 간주될 것이다.
CDK4/6 복제 의존성인 암은 복제 또는 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 한다. CDK4/6 복제 의존성 TNBC는 일반적으로 무손상 및 기능적 Rb 경로 및/또는 CDK4/6 활성화제 (시클린 D)의 증가된 발현, 및/또는 CCND1 전위, CCND1-3 3'UTR 손실, 및 CCND2 또는 CCND3의 증폭을 포함한 d-유형 시클린 활성화 특색 (DCAF)을 갖는다 (문헌 [Gong et al. Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76)] 참조). RB 및 CCNE1/2에 대해 야생형일 뿐만 아니라 상기 기재된 DCAF 중 하나를 갖는 종양은 일반적으로 "CDK4/6 의존성"으로 분류된다.
CDK4/6-복제 의존성 또는 CDK4/6-복제 비의존성 중 어느 하나로 분류될 수 없는 종양은 일반적으로 "CDK4/6 불확정"으로 분류되는데, 이는 이들이 CDK4/6 의존성 또는 비의존성으로 확인될 수 없기 때문이다.
일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-복제 의존성으로 분류된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6-복제 비의존성으로 분류된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 CDK4/6 불확정으로 분류된다.
CDK4/6 유전자 서명 분석을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 환자의 생검으로부터 수집된 종양 조직 (예를 들어, TNBC 또는 mUC 원발성 또는 전이성 부위)의 이용을 수반하며, 문헌 [Shapiro GI. Genomic biomarkers predicting response to selective CDK4/6 inhibition: Progress in an elusive search. Cancer Cell. 2017; 32(6):721-3 및 Gong et al. Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017; 32(6):761-76]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 받은 환자는 CDK4/6 비의존성 TNBC를 가지며, 이는 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 받은 환자는 CDK4/6 의존성 TNBC를 가지며, 이는:
1) 하기 중 적어도 하나를 갖지 않고:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실;
2) 야생형: i) CCNE1; ii) CCNE2; 및 iii) RB1을 갖고;
3) 하기 D-시클린 활성화 특색 중 적어도 하나를 갖는다: i) CCND2 증폭; ii) CCND3 증폭; 및 iii) 이들 UTR 중 임의의 것의 동형접합성 또는 이형접합성 결실로서 정의되는 CCD1-3 3' UTR 손실.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립을 사시투주맙 고비테칸과 조합하여 받은 환자는 CDK4/6 비의존성 mUC를 가지며, 이는 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
d. CCNE1 증폭;
e. CCNE2 증폭; 또는
f. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립을 사시투주맙 고비테칸-hziy와 조합하여 받은 환자는 CDK4/6 의존성 mUC를 가지며, 이는:
1) 하기 중 적어도 하나를 갖지 않고:
a. CCNE1 증폭;
b. CCNE2 증폭; 또는
c. i) 동형접합성 결실, ii) 프레임시프트 돌연변이, 또는 iii) 정지-획득 돌연변이 (즉, 조기 종결 코돈을 생성하는 돌연변이 (정지 코돈이 획득됨))로 정의되는 망막모세포종 단백질 1 (Rb1) 손실;
2) 야생형: i) CCNE1; ii) CCNE2; 및 iii) RB1을 갖고;
3) 하기 D-시클린 활성화 특색 중 적어도 하나를 갖는다: i) CCND2 증폭; ii) CCND3 증폭; 및 iii) 이들 UTR 중 임의의 것의 동형접합성 또는 이형접합성 결실로서 정의되는 CCD1-3 3' UTR 손실.
개선된 항체 약물 접합체 화학요법 프로토콜
트릴라시클립
트릴라시클립 (2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로(시클로헥산-1,9'-피라지노(1',2':1,5)피롤로(2,3-d)피리미딘)-6'-온)은 하기 구조를 갖는 고도로 선택적인 CDK4/6 억제제이다:
Figure pct00001
본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 유사체 또는 그의 전구약물은 적합한 담체 중에서 투여된다. 트릴라시클립은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2013-0237544에 기재되어 있다. 트릴라시클립은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2019-0135820에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 트릴라시클립은 전신으로, 비경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 피내로를 포함한, 목적하는 결과를 달성하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 주사를 위해, 트릴라시클립은 일부 실시양태에서, 예를 들어 300 mg의 트릴라시클립 (349 mg의 트릴라시클립 디히드로클로라이드, 2수화물과 등가임)을 제공하는 멸균, 동결건조, 황색 케이크로서 300 mg/바이알로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제품은 보존제를 함유하지 않는 단일-사용 20-mL 투명 유리 바이알로 공급될 수 있다. 예를 들어, 투여 전에, 주사용 트릴라시클립, 300 mg/바이알을 19.5 ml의 0.9% 염화나트륨 주사 또는 5% 덱스트로스 주사로 재구성할 수 있다. 이 재구성된 용액은 15 mg/mL의 트릴라시클립 농도를 가지며, 전형적으로 정맥내 투여 전에 후속적으로 희석될 것이다. 트릴라시클립은 본원에 기재된 바와 같이 정맥내로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 트릴라시클립은 염, 예를 들어 디히드로클로라이드 염의 형태일 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 트릴라시클립은 정맥내 전달을 위해 재구성될 수 있는 결정질 디히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 트릴라시클립은 정맥내 전달을 위해 재구성될 수 있는 결정질 디히드로클로라이드 염 2수화물이다.
특정 실시양태에서, 트릴라시클립은 용매 (물 포함)와의 용매화물 형태이다. 용어 "용매화물"은 트릴라시클립 (그의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 트릴라시클립은 임의로 수화물로서의 디히드로클로라이드 형태이다. 예를 들어, 트릴라시클립은 본 발명에서 디히드로클로라이드, 2수화물로서 또는 트릴라시클립 디히드로클로라이드, 2수화물로부터 형성된 제약 조성물로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 180 mg/m2 내지 300 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 또는 약 280 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 적어도 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 또는 240 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은, 예를 들어 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 예를 들어 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 4시간 또는 그 미만, 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 약 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분 전에 약 240 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 완전히 투여된다.
본원에 제공된 바와 같이, 진행성/전이성 TNBC의 치료를 위해, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다.
대안적 실시양태에서, 진행성/전이성 TNBC의 치료를 위해, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다.
대안적 실시양태에서, 진행성/전이성 요로상피암의 치료를 위해 본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다.
대안적 실시양태에서, 진행성/전이성 요로상피암의 치료를 위해 본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다.
대안적 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암의 치료를 위해 본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
대안적 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암의 치료를 위해 본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에, 또는 본원에 달리 제공된 바와 같이 투여된다. 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에, 일반적으로 프로토콜에서 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만, 예를 들어 약 3시간 또는 그 미만, 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 또는 약 30분에 약 30분에 걸쳐 정맥내 주사/주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 4시간 이하에 완전히 투여된다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
대안적 실시양태에서, 상이한 CDK4/6 억제제가 투여된다. 예를 들어, 대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 프로토콜에서 트릴라시클립 대신에 사용되는 CDK4/6 억제제는 리보시클립 (노파르티스(Novartis)), 팔보시클립 (화이자(Pfizer)) 또는 아베마시클립 (일라이 릴리(Eli Lily)) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 추가의 대안적 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 하기 구조를 갖는 레로시클립 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이며:
Figure pct00002
,
이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2013-0237544에 기재되어 있고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2019-0135820에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 레로시클립은 제약상 허용되는 염, 예를 들면 디히드로클로라이드 염으로서 투여된다.
추가의 대안적 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 하기 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이며:
Figure pct00003
,
이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2013-0237544에 기재되어 있고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2019-0135820에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
사시투주맙 고비테칸
사시투주맙 고비테칸 (트로델비®)은 토포이소머라제 I 억제제 이리노테칸의 활성 대사물인 세포독성 페이로드 SN-38에 커플링된 인간화 RS7 (hRS7) 항-Trop-2 모노클로날 항체 및 절단가능한 CL2A 링커로 구성된 항체 약물 접합체 (ADC)이다. FDA는 이를 바이오시밀러 분자와 구별하기 위해 트로델비 사시투주맙 고비테칸-hziy를 지정하였다. 본원에 기재된 방법은 사시투주맙 고비테칸-hziy 및 그의 모든 바이오시밀러를 포함하는 것으로 이해될 것이고, 용어 사시투주맙 고비테칸-hziy의 사용은 그의 임의의 바이오시밀러와 관련하여 비제한적인 것으로 의도된다. 사시투주맙 고비테칸-hziy는 대략 160 킬로달톤의 분자량을 갖는다. 사시투주맙 고비테칸-hziy는 하기 화학 구조를 갖는다:
여기서 n~7.6 SN-38/Mab.
Trop-2는 유방암 및 요로상피암을 포함한 많은 상피암에서 과다발현되고, 세포 증식, 생존 및 침습의 촉진에 연루된 칼슘 신호 전달자이다. 높은 수준의 Trop-2 발현은 이들 적응증에서 더 악화된 생존과 연관된다. 사시투주맙 고비테칸-hziy는 접합된 항체의 약동학을 변경시키거나 치료 지수를 감소시키지 않으면서 모노클로날 항체당 7.6개 분자의 SN-38의 높은 부위-특이적 커플링을 갖는다. 이는 종양 조직으로의 SN-38의 높은, 국재화된 농도의 전달을 가능하게 한다. Trop-2에 결합한 후, ADC는 내재화되고, 리소솜으로 세포내 트래픽킹된다. SN-38은 항체 분해 전반에 걸쳐 방출되고, 이어서 리소솜 내에서 뿐만 아니라 종양 미세환경에서 세포외로 발견될 수 있는 낮은 pH에서 링커의 가수분해가 이어진다.
2020년에, 사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비®)은 FDA에 의해, 전이성 질환에 대한 적어도 2회의 선행 요법을 받은 적이 있는 전이성 TNBC를 갖는 성인 환자의 치료를 위한 것으로 가속 승인으로 허여되었다. 가속 승인은 사시투주맙 고비테칸-hziy로 치료된 환자 (N=108)가 33.3%의 ORR, 7.7개월 (95% CI=4.9-10.8개월)의 중앙 반응 지속기간 (DOR), 및 각각 ≥6개월 및 ≥12개월의 DOR을 갖는 환자의 55.5% 및 16.7%를 갖는 2상 IMMU-132-01 시험으로부터의 결과에 기초하였다 (Bardia, 2019). 2021년에, 3상 ASCENT 시험 (Bardia, 2021)으로부터의 결과에 기초하여 FDA에 의해 완전한 승인이 승인되었다. 사시투주맙 고비테칸-hziy를 받은 환자에 대한 중앙 PFS는 단일-작용제 화학요법의 의사 선택을 받은 환자에서의 1.7개월 (95% CI=1.5-2.5개월)과 비교하여 4.8개월 (95% CI=4.1-5.8개월)이었고 (HR=0.43, 95% CI 0.35-0.54, P< 0.0001), 중앙 전체 생존 (OS)은 각각 11.8개월 (95% CI=10.5-13.8개월) 및 6.9개월 (95% CI=5.9-7.6개월)이었다 (HR=0.51, 95% CI=0.41-0.62, P< 0.0001) (Trodelvy Package Insert, 2021).
2021년 4월에, 사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비®)가 FDA에 의해, 이전에 백금-함유 화학요법 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제 중 어느 하나를 받은 국부 진행성 또는 전이성 요로상피암 (mUC)을 갖는 환자의 치료를 위한 것으로 가속 승인으로 허여되었다. 효능 및 안전성을 백금-함유 화학요법 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제 중 어느 하나로의 선행 치료를 받은 국부 진행성 또는 mUC를 갖는 112명의 환자가 등록된 단일-부문, 다기관 시험인 TROPHY (IMMU-132-06; NCT03547973)에서 평가하였다. 환자는 21-일 치료 사이클의 제1일 및 제8일에 10 mg/kg의 사시투주맙 고비테칸을 정맥내로 받았다. 주요 효능 종점은 RECIST 1.1 기준을 사용한 독립적 검토에 의해 평가된 객관적 반응률 (ORR) 및 반응 지속기간 (DOR)이었다. 확인된 ORR은 5.4% 완전 반응 및 22.3% 부분 반응을 갖는 27.7% (95% CI:19.6, 36.9)였다. 중앙 DOR은 7.2개월이었다 (n=31; 95% CI: 4.7, 8.6; 범위 1.4+, 13.7).
사시투주맙 고비테칸-hziy에 대한 처방 정보 (Trodelvy® Package Insert, 2021) 내의 경고 및 주의에 따라, 다음은 사시투주맙 고비테칸-hziy 사용과 관련된 중요한 위험이다:
· 중증 또는 생명을 위협하는 호중구감소증 (박스형 경고);
· 중증 설사 (박스형 경고);
· 과민증 및 주입-관련 반응, 예컨대 중증 아나필락시스성 반응;
· 오심 및 구토;
· 감소된 UGT1A1 활성을 갖는 환자: 우리딘 디포스페이트-글루쿠로노실 트랜스퍼라제 1A1 (UGT1A1)*28 대립유전자에 대해 동형접합인 개체는 호중구감소증, 열성 호중구감소증 및 빈혈에 대한 증가된 위험이 있음; 및
· 배아-태아 독성.
화학요법-유발 골수억제 (CIM)의 발생이 모든 화학요법에서 잠재적으로 문제가 되지만, 이는 사시투주맙 고비테칸 치료 동안 특히 문제가 되는데, 이는 치료가 일반적으로 이전의 치료 과정으로부터의 혈액 세포 집단에 대한 유의한 손상이 발생한 후에 투여되기 때문이다. CIM이 발생한 환자는 종종 입원, 조혈 성장 인자 지지, 수혈 (적혈구 [RBC] 및/또는 혈소판)에 대한 필요로 이어지는 감염, 패혈증, 출혈 및 피로, 및 심지어 사망을 경험할 가능성이 더 크다 (예를 들어, 문헌 [Gustinetti et al., Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016; 7(3): 280-97; Li et al., Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with non-myeloid malignancies. Support Care Cancer 2016; 24(10): 4377-83; Caggiano et al., Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005; 103(9): 1916-24). 더욱이, CIM은 통상적으로 용량 감소 및 지연으로 이어지며, 이는 치료 용량 강도를 제한하고 화학요법의 항종양 효능 이익을 손상시킬 수 있다. 일부 경우에, 치료는 중단된다. 예를 들어, 등급 4 호중구감소증 ≥ 7일, 등급 3 열성 호중구감소증 (ANC < 1000/mm3 및 열 ≥ 38.5℃), 또는 ≤ 등급 1로의 회복을 위해 투여를 2 또는 3주만큼 지연시키는, 예정된 치료의 임의의 시점에서의 등급 3-4 호중구감소증 중 임의의 것의 제1 경우에 25% 용량 감소가 권장되고, 제2 경우에 50% 용량 감소가 권장되고, 제3 경우에 중단이 권장된다. 치료 중단은 ≤ 등급 1로 회복을 위해 투여를 3주 넘게 지연시키는 등급 3-4 호중구감소증의 제1 경우에 권장된다.
치료 동안 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 갖는 환자에서 화학요법 용량 감소 및 치료 지연을 안내하기 위한 임상 알고리즘의 개발 및 실행 시도가 조사되었다 (예를 들어, 문헌 [Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04526886] 참조). 그럼에도 불구하고, 면역계에 대한 화학요법-유발 세포 손상은 또한 숙주 면역계가 암에 대한 반응을 효과적으로 개시하지 못하기 때문에 항종양 효능을 제한할 수 있다. 골수억제제에 대한 장기간 노출은 표준 관리 용량 및 스케줄에서 후속 차수의 요법을 전달하는 능력을 제한할 수 있는 누적 골수 독성 및 골수억제를 유도할 수 있다. 현재까지, 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜의 골수억제 효과를 이들이 발생하기 전에 예방하거나 또는 완화시키는 이용 가능한 단일 치료법은 없다. 기존의 개입은 일반적으로 급성 혈구감소증을 치료하는 데 반응성으로 사용되고, 계통 특이적이며; 이들 각각은 그 자체의 연관된 위험 세트를 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Blumberg et al., (2010) Platelet transfusions: trigger, dose, benefits, and risks. F1000 Med Rep 2:5. https://doi.org/10.3410/m2-5; Bohlius et al., (2019) Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 37 (15):1336-1351. https://doi.org/10.1200/jco.18.02142; Xu et al., (2016) Risk factors for bone pain among patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy and pegfilgrastim. Support Care Cancer 24 (2):723-730. https://doi.org/10.1007/s00520-015-2834-2; Corey-Lisle et al., (2014) Transfusions and patient burden in chemotherapy-induced anaemia in France. Ther Adv Med Oncol 6 (4):146-153. https://doi.org/10.1177/1758834014534515).
화학요법-유발 설사 (CID)의 발생은 심신을 쇠약하게 하고, 일부 경우에 생명을 위협할 수 있다. 이러한 환자에서의 소견은 체액 용적 고갈 (volume depletion), 신부전, 및 전해질 장애, 예컨대 대사성 산증을 포함하고, 물 섭취, 저나트륨혈증 (항이뇨 호르몬의 방출에 대한 저혈량성 자극 때문에 배출될 수 없는 증가된 물 섭취) 또는 고나트륨혈증 (손실을 대체하기에 불충분한 물 섭취)에 의존한다 (Maroun et al., (2007) Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian working group on chemotherapy-induced diarrhea. Curr Oncol 14: 13-20). CID는 생존에 영향을 미칠 수 있는 투약 지연 또는 감소를 야기함으로써 암 치료를 방해하고 빗나가게 할 수 있다. 예를 들어, 항구토제 및 항설사제로 제어되지 않는 등급 3-4 설사의 제1 경우에 25% 용량 감소가 권장되고, 제2 경우에 50% 용량 감소가 권장되고, 제3 경우에 중단이 권장된다.
구내염/점막염은, 점막 조직이 궤양화 및 감염에 개방되어 남게 하는, 위장관을 라이닝하는 신속하게 분열하는 상피 세포 (구강에서 항문에 이름)에 대한 화학요법제의 독성 효과의 결과이다. 구내염/점막염은 일반적으로 화학요법의 개시 후 5-10일에 시작되고, 1주 내지 6주 또는 그 초과 중 임의의 기간 동안 지속된다. 구내염/점막염을 갖는 많은 환자는 연관된 통증으로 인해 먹을 수 없기 때문에 유의한 영양 문제를 발생시켜, 저혈량증, 전해질 이상, 영양실조, 및 심지어 사망으로 이어진다. 중증 구내염/점막염은 종종 치료 프로토콜의 용량 감소 또는 중단을 초래한다. 예를 들어, 등급 4 점막염 또는 구내염, 또는 최적의 의학적 관리에도 불구하고 >48시간 지속되는 등급 3-4 점막염 또는 구내염, 또는 ≤ 등급 1로 회복을 위해 투여를 2 또는 3주만큼 지연시키는, 예정된 치료 시의 등급 3-4 점막염 또는 구내염의 제1 경우에 25% 용량 감소가 권장되고, 제2 경우에 50% 용량 감소가 권장되고, 제3 경우에 중단이 권장된다. 투여의 중단은 3주 내에 ≤ 등급 1로 회복되지 않는 등급 3-4 점막염 또는 구내염의 제1 경우에 권장된다.
사시투주맙 고비테칸은 일반적으로 트릴라시클립의 투여 후 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 정맥내 주입에 의해 투여된다. 본원에 제공된 바와 같이, 사시투주맙 고비테칸의 투여는 3시간보다 길지 않아야 한다. 일부 실시양태에서, 주입은 3시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입은 2시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입은 1시간에 걸쳐 투여된다. 본원에 제공된 방법에서, 사시투주맙 고비테칸은 기관 가이드라인에 따라 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 10 mg/kg의 그의 표준 관리 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 9 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸-hziy의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위해 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸-hziy의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
트릴라시클립 + 사시투주맙 고비테칸을 사용한 TNBC의 진행성/전이성 치료
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 진행성/전이성 TNBC를 갖는 환자의 규정된 하위집단에게 구체적으로 시한된 투여 프로토콜에서 항체 약물 접합체 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 따라서, 하기를 포함하는 진행성/전이성 TNBC를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되며:
i) 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
Figure pct00005
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ii) 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것;
여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에 투여되고, 여기서 환자는 적어도 2회의 선행 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 4시간 미만 또는 그 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 2시간 이하, 예를 들어 약 2시간, 약 1시간 30분, 약 1시간, 약 45분, 약 40분, 약 35분, 또는 약 30분에 투여된다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 환자에게 정맥내로 약 190 내지 280 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 240 mg/m2로 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 9 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 1시간 내지 3시간의 기간에 걸쳐 연속 주입 (CI)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 제1 주입은 3시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 2시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 1시간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 1회 이상의 사이클, 2회 이상의 사이클, 3회 이상의 사이클, 4회 이상의 사이클, 5회 이상의 사이클, 6회 이상의 사이클, 7회 이상의 사이클, 8회 이상의 사이클, 9회 이상의 사이클, 10회 이상의 사이클, 11회 이상의 사이클, 12회 이상의 사이클, 13회 이상의 사이클, 14회 이상의 사이클, 15회 이상의 사이클, 16회 이상의 사이클, 17회 이상의 사이클, 18회 이상의 사이클, 19회 이상의 사이클, 20회 이상의 사이클, 21회 이상의 사이클, 22회 이상의 사이클, 23회 이상의 사이클, 24회 이상의 사이클, 25회 이상의 사이클, 26회 이상의 사이클, 27회 이상의 사이클, 28회 이상의 사이클, 29회 이상의 사이클, 30회 이상의 사이클, 31회 이상의 사이클, 32회 이상의 사이클, 33회 이상의 사이클, 또는 34회 이상의 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 최대 35회 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로토콜은 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸-의 투여 전 4시간 이하에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 시작 전에 완전히 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로토콜은 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸 없이 각각의 21-일 사이클의 제15일에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸-의 투여 전 4시간 이하에 투여되고, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 시작 전에 완전히 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위해 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 구토 및 오심 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
트릴라시클립 + 사시투주맙 고비테칸을 사용한 요로상피암의 진행성/전이성 치료
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 진행성/전이성 요로상피암을 갖는 환자의 규정된 하위집단에게 구체적으로 시한된 투여 프로토콜에서 항체 약물 접합체 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 따라서, 하기를 포함하는 진행성/전이성 요로상피암을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되며:
i) 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
Figure pct00006
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ii) 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것;
여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에 투여되고, 여기서 환자는 백금-함유 화학요법, 및 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 억제제를 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 4시간 미만 또는 그 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 2시간 이하, 예를 들어 약 2시간, 약 1시간 30분, 약 1시간, 약 45분, 약 40분, 약 35분, 또는 약 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 환자에게 정맥내로 약 190 내지 280 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 240 mg/m2로 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 9 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 1시간 내지 3시간의 기간에 걸쳐 연속 주입 (CI)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 제1 주입은 3시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 2시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 1시간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 1회 이상의 사이클, 2회 이상의 사이클, 3회 이상의 사이클, 4회 이상의 사이클, 5회 이상의 사이클, 6회 이상의 사이클, 7회 이상의 사이클, 8회 이상의 사이클, 9회 이상의 사이클, 10회 이상의 사이클, 11회 이상의 사이클, 12회 이상의 사이클, 13회 이상의 사이클, 14회 이상의 사이클, 15회 이상의 사이클, 16회 이상의 사이클, 17회 이상의 사이클, 18회 이상의 사이클, 19회 이상의 사이클, 20회 이상의 사이클, 21회 이상의 사이클, 22회 이상의 사이클, 23회 이상의 사이클, 24회 이상의 사이클, 25회 이상의 사이클, 26회 이상의 사이클, 27회 이상의 사이클, 28회 이상의 사이클, 29회 이상의 사이클, 30회 이상의 사이클, 31회 이상의 사이클, 32회 이상의 사이클, 33회 이상의 사이클, 또는 34회 이상의 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 최대 35회 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위해 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
일부 실시양태에서, 프로토콜은 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 4시간 이하에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 시작 전에 완전히 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로토콜은 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되고, 트릴라시클립은 각각의 21-일 사이클의 제15일에 사시투주맙 고비테칸 없이 투여되고, 트릴라시클립은 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 4시간 이하에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 시작 전에 완전히 투여된다.
트릴라시클립 + 사시투주맙 고비테칸을 사용한 Trop-2 과다발현 암의 치료
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자의 규정된 하위집단에게 구체적으로 시한된 투여 프로토콜에서 항체 약물 접합체 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 따라서, 하기를 포함하는 Trop-2 과다발현 암을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되며:
i) 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
Figure pct00007
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ii) 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것;
여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정한 실시양태에서, NSCLC는 전이성 또는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 백금-기반 화학요법 시에 또는 그 후에 진행되었고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 요법은 조합되어 또는 순차적으로 제공되었다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 4시간 미만 또는 그 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 2시간 이하, 예를 들어 약 2시간, 약 1시간 30분, 약 1시간, 약 45분, 약 40분, 약 35분, 또는 약 30분에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 환자에게 정맥내로 약 190 내지 280 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 약 240 mg/m2로 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 9 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸은 약 1시간 내지 3시간의 기간에 걸쳐 연속 주입 (CI)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 제1 주입은 3시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 2시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 후속 주입은 1시간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 1회 이상의 사이클, 2회 이상의 사이클, 3회 이상의 사이클, 4회 이상의 사이클, 5회 이상의 사이클, 6회 이상의 사이클, 7회 이상의 사이클, 8회 이상의 사이클, 9회 이상의 사이클, 10회 이상의 사이클, 11회 이상의 사이클, 12회 이상의 사이클, 13회 이상의 사이클, 14회 이상의 사이클, 15회 이상의 사이클, 16회 이상의 사이클, 17회 이상의 사이클, 18회 이상의 사이클, 19회 이상의 사이클, 20회 이상의 사이클, 21회 이상의 사이클, 22회 이상의 사이클, 23회 이상의 사이클, 24회 이상의 사이클, 25회 이상의 사이클, 26회 이상의 사이클, 27회 이상의 사이클, 28회 이상의 사이클, 29회 이상의 사이클, 30회 이상의 사이클, 31회 이상의 사이클, 32회 이상의 사이클, 33회 이상의 사이클, 또는 34회 이상의 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법은 최대 35회 투여된다.
일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 주입 반응의 예방을 위해 해열제, 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드를 예비투약한다. 일부 실시양태에서, 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에, 환자에게 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위해 덱사메타손을 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나와 조합하여 예비투약한다.
일부 실시양태에서, 프로토콜은 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 4시간 이하에 투여되고, 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 시작 전에 완전히 투여된다.
본원에 기재된 방법으로 치료하기 위한 Trop-2 과다발현 암은 TNBC를 포함한 유방암, 자궁경부암, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막양 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 폐문 담관암종, 구강의 편평 세포 암종, 위장암, 만성 림프구성 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 라지 버킷 림프종, 소형 폐 선암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위 암종, 갑상선 암종, 요로상피 암종, 자궁암, 및 소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함한 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 진행성/전이성 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 요로상피암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 폐암은 소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 자궁내막양 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 폐문 담관암종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 구강의 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 위장암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 만성 림프구성 림프종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 결절외 NK/T-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 라지 버킷 림프종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 소형 폐 선암종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 위 암종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 갑상선 암종이다. 일부 실시양태에서, Trop-2 과다발현 암은 자궁암이다. 영양막 세포 표면 항원 2 (Trop-2)는 상피막 표면에 걸쳐있고 세포 자기-재생, 증식 및 형질전환에서 역할을 하는 당단백질이다 (Zaman et al., Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019; 12: 1781-1790). 생리학적 조건 하에, Trop-2는 배아 발생, 태반 조직 형성, 배아 이식, 줄기 세포 증식 및 기관 발생에서 필수적인 역할을 한다 (Shvartsur et al., Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015; 6(3-4): 84-105). Trop-2의 낮은 기저 발현 수준은 피부 및 구강 점막을 포함한 다중 정상 상피 조직의 표면 상에서 발견된다 (Strop P, Tran TT, Dorywalska M, et al. RN927C, a site-specific Trop-2 antibody-drug conjugate (ADC) with enhanced stability, is highly efficacious in preclinical solid tumor models. Mol Cancer Ther. 2016; 15(11): 2698-2708). Trop-2는 종양 성장을 촉진할 수 있고, 그의 과다발현은 많은 유형의 악성 상피 종양에서 흔하다 (Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018; 9(48): 28989-29006). Trop-2의 과다발현은 암 세포 사이클을 가속화하고, 암 성장을 유도한다. Trop2 과다발현은 많은 암에서 감소된 환자 생존 뿐만 아니라 증가된 종양 공격성 및 전이와 연관된다. 일부 실시양태에서, Trop-2를 과다발현하는 진행성/전이성 암을 갖는 환자에게 본원에 기재된 구체적으로 시한된 투여 프로토콜에서 항체 약물 접합체 사시투주맙 고비테칸과 조합된 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, Trop-2를 과다발현하는 진행성/전이성 암은 유방암, 자궁경부암, 결장암 및 결장직장암, 자궁내막양 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 폐문 담관암종, 구강의 편평 세포 암종, 위장암, 만성 림프구성 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 라지 버킷 림프종, 소형 폐 선암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위 암종, 갑상선 암종, 방광 암종, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Trop-2 발현을 측정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 방법은 발현된 서열 태그 (EST) 분석, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), DNA 마이크로어레이 분석 및/또는 정량적 RT-PCR로, 뿐만 아니라 면역조직화학 방법을 사용하여 종양 샘플로부터 직접 종양 샘플 mRNA로부터의 TROP2 유전자의 존재를 측정하는 것이다. 이들 방법은 문헌 [Trerotola, M., Cantanelli, P., Guerra, E. et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene 32, 222-233 (2013)]에 기재되어 있다. Trop-2 발현은 또한 문헌 [Zeybek B, Manzano A, Bianchi A, et al. Cervical carcinomas that overexpress human trophoblast cell-surface marker (Trop-2) are highly sensitive to the antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan. Sci Rep. 2020; 10(1): 973. Published 2020 Jan 22]에 기재된 바와 같은 유동 세포측정 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 면역형광 기술은 또한 문헌 [Strop et al., N927C, a Site-Specific Trop-2 Antibody-Drug Conjugate (ADC) with Enhanced Stability, Is Highly Efficacious in Preclinical Solid Tumor Models; Mol Cancer Ther November 1 2016 (15) (11) 2698-2708]에 기재된 바와 같이 Trop-2 발현을 측정하는 데 사용될 수 있다.
항종양 효능 평가
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC 또는 전이성 요로상피암, 또는 다른 Trop-2 과다발현 암, 예컨대 NSCLC의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 증가된 항종양 효능을 제공한다. 종양 반응에 접근하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 RECIST v1.1을 포함한다 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247).
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 진행성 또는 전이성 Trop-2 과다발현 암, 예를 들어 비제한적으로 비소세포 폐암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 증가된 또는 연장된 무진행 생존 (PFS)을 제공한다. PFS는 일반적으로 본원에 제공된 바와 같은 트릴라시클립 + 사시투주맙 고비테칸의 초기 투여 날짜로부터 RECIST v1.1에 따른 문서화된 방사선 질환 진행 (PD) 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 도래하는 것)까지의 시간 (개월수)으로서 정의된다. 증가된 PFS에 접근하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 RECIST v1.1을 포함한다 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247).
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 증가된 또는 연장된 전체 생존 (OS)을 제공한다. OS는 일반적으로 본원에 제공된 바와 같은 트릴라시클립 + 사시투주맙 고비테칸의 초기 투여 날짜로부터 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 임의의 원인으로 인해 사망한 환자에 대한 사망 날짜까지의 시간 (개월)으로서 계산된다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 개선된 객관적 반응률 (ORR)을 제공한다. ORR은 일반적으로 RECIST v1.1에 따른 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR) 중 어느 하나의 최상의 전체 반응 (BOR)을 갖는 환자의 비율로서 정의된다. 객관적 반응 (OR)의 예는 치료에 반응한 종양의 모든 징후의 소멸인 완전 반응 (CR) 및 치료에 반응한 종양의 크기의 감소인 부분 반응 (PR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응 (OR)은 완전 반응 (CR)이다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응 (OR)은 부분 반응 (PR)이다. ORR은 치료의 효능을 입증하기 위한 중요한 파라미터이고, 이는 임상 시험에서 1차 또는 2차 종점으로서의 역할을 한다. ORR을 평가하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45:228-247) 및 세계 보건 기구 (WHO) (World Health Organization. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. World Health Organization Offset Publication No. 48; Geneva (Switzerland), 1979)를 포함한다. 객관적 반응률을 측정하는 통계적 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 클로퍼-피어슨 방법을 포함한다 (Clopper, C.; Pearson, E. S. (1934). "The use of confidence or fiducial limits illustrated in case of the binomial". Biometrika. 26(4): 404-413. doi:10.1093/biomet/26.4.404).
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 개선된 임상 이익률 (CBR)을 제공한다. CBR은 일반적으로 연구 투여의 제1일 이후 24주 이상 지속되는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)의 최상의 전체 반응을 갖는 환자의 비율로서 정의된다. 개선된 CBR을 평가하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 RECIST v1.1을 포함한다 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45:228-247).
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립을 받지 않은 환자와 비교하여 개선된 객관적 반응 지속기간 (DOR)을 제공한다. DOR은 일반적으로 다음 종양 스캔에서 확인된 제1 객관적 반응 (CR 또는 PR)의 달성 날짜와 RECIST v1.1에 따른 문서화된 질환 진행 날짜 또는 사망 (어느 것이든 먼저 도래하는 것) 사이의 시간 (개월)으로서 정의된다. 개선된 DOR을 평가하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 RECIST v1.1을 포함한다 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45:228-247).
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 종양에 대한 T-세포 면역 활성화를 제공한다. 일부 실시양태에서, T-세포 면역 활성화는 T-세포 수용체 (TCR) 조정을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, T-세포 활성화는 증가된 인터페론 감마 (IFNγ) 발현을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, T-세포 활성화는 CD137의 증가된 활성화-유도된 발현을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, T-세포 활성화는 증가된 TCR 다양성을 발생시킨다.
한 측면에서, 개선된 치료 방법은 진행성/전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성/전이성 요로상피 암종, 또는 여전히 대안적으로 역치 심슨 클론성 점수를 갖는 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암을 갖는 선택된 환자 하위군에게 투여된다. 심슨 클론성은 샘플 레퍼토리의 특징적인 형상을 기재하는 T-세포 클론 다양성 단일 수 측정법이다. 심슨 클론성은 레퍼토리의 균등성, 즉 하나 또는 몇몇 클론이 샘플 레퍼토리를 지배하는 정도를 측정한다. 심슨 클론성은 하기와 같이 계산된다:
, 여기서 R = 재배열의 총 수; i = 각각의 재배열; Pi = 재배열 i의 생산 빈도. 심슨 클론성은 심슨 지수의 제곱근이다. 심슨 지수는 1-심슨 다양성 지수이다. 심슨 클론성은, 예를 들어 문헌 [Wong, et al. J Immunol. 2016; 197(5): 1642-9; Schneider-Hohendorf, et al. Nat Commun. 2016; 7:11153; Weir, et al. J Immunother Cancer. 2016; 4:68; Nunes-Alves, et al. PLoS Pathog. 2015; 11(5): e1004849; Suessmuth, et al. Blood. 2015; 125(25): 3835-50; Mahalingam, et al. Clin Can Res. 2020; 26(1): 71-81; Morris, et al. Sci Transl Med. 2015; 7(272): 272ra10; Roh, et al. Sci Transl Med. 2017; 9(379); Zhu, et al. OncoImmunology. 2015; 4(12): e1051922; Tumeh, et al. Nature. 2014;515(7528):568-71; Keane, et al. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1820-1828; Kirsch, et al. Sci Transl Med. 2015; 7(308): 308ra158; Hershberg, et al. Phil. Trans. R. Soc. B. 2015; 370(1676)20140239; Wu, et al. Sci Transl Med. 2012; 4(134) L 134ra63; Carey, et al. J Immunol. 2016; 196(6):2602-13; Seay, et al. JCI Insight. 2016; 1(20): e88242; Emerson, et al. Nat Genet. 2017; 49(5): 659-665; Lindau et al. J Immunol. 2018; ji1800217]에 추가로 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 0은 완전히 일정한(even) 샘플을 나타내고, 1은 모노클로날 샘플을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여는 기준선 심슨 클론형성으로부터의 감소를 발생시키며, 여기서 기준선은 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 시작 시에 측정된다.
독성의 감소
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 조혈 줄기 및 전구 세포 (HSPC) 및/또는 면역 이펙터 세포, 예컨대 T-림프구를 포함한 림프구의 개선된 골수보존, 뿐만 아니라 환자에서 증진된 항종양 효능을 발생시킨다. 조혈 줄기 및 전구 세포 (HSPC) 및 면역 이펙터 세포, 예컨대 T-림프구를 포함한 림프구의 골수보존의 개선은 혈액학 평가 (완전 혈구 계수 (CBC), 적혈구 계수 (RBC), 혈소판 계수, 백혈구 계수 (WBC) 및 절대 호중구 계수 (ANC))의 증가, 중증 유해 사건 (AE)의 감소, 지지적 관리 개입 (수혈 및 G-CSF 투여 포함)의 감소, 용량 변형의 감소, 및 개선된 환자 기록 결과 (PRO)로 측정된다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 화학요법 유도-골수억제 (CIM)의 발생률의 감소를 발생시킨다. 화학요법제, 예컨대 사시투주맙 고비테칸을 받으면서 골수억제가 발생한 환자는 종종 입원, 조혈 성장 인자 지지, 수혈 (적혈구 [RBC] 및/또는 혈소판)에 대한 필요로 이어지는 감염, 패혈증, 출혈 및 피로, 및 심지어 사망을 경험할 가능성이 더 크다 (예를 들어, 문헌 [Gustinetti et al., Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016; 7(3): 280-97; Li et al., Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with nonmyeloid malignancies. Support Care Cancer 2016; 24(10): 4377-83; Caggiano et al., Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005; 103(9): 1916-24). 더욱이, CIM은 통상적으로 용량 감소 및 지연으로 이어지며, 이는 치료 용량 강도를 제한하고 화학요법의 항종양 효능 이익을 손상시킬 수 있다. 치료 동안 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 갖는 환자에서 화학요법 용량 감소 및 치료 지연을 안내하기 위한 임상 알고리즘의 개발 및 실행 시도가 조사되었다 (예를 들어, 문헌 [Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04526886] 참조). 그럼에도 불구하고, 면역계에 대한 화학요법-유발 세포 손상은 또한 숙주 면역계가 암에 대한 반응을 효과적으로 개시하지 못하기 때문에 항종양 효능을 제한할 수 있다. 골수억제제에 대한 장기간 노출은 표준 관리 용량 및 스케줄에서 후속 차수의 요법을 전달하는 능력을 제한할 수 있는 누적 골수 독성 및 골수억제를 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자에서 호중구 계통의 골수보존을 발생시킨다. 호중구 계통의 골수보존을 측정하기 위한 종점은, 예를 들어 사이클 1 후 중증 호중구감소증의 지속기간의 감소, 및 중증 호중구감소증의 발생의 감소를 포함한다. 호중구감소증은 일반적으로 신체가 감염과 싸우는 중요한 백혈구인 충분한 호중구를 갖지 않는 경우에 발생하는 상태로서 정의된다. 호중구 계수가 낮을수록, 감염성 질환에 대해 취약하다. 호중구감소증은 일반적으로 마이크로리터당 1500개 (1500개/μL) 미만의 절대 호중구 계수 (ANC)로서 정량화된다. 중증 호중구감소증은 일반적으로 마이크로리터당 500개 (500개/μL) 미만의 절대 호중구 계수 (ANC)로서 정량화된다. 절대 호중구 계수 (ANC)를 계산하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, WBC 계수에 차등 WBC 계수에서의 호중구의 퍼센트를 곱하는 것을 포함한다. 호중구의 퍼센트는 분절화된 (완전히 성숙한) 호중구 + 그 대역 (거의 성숙한) 호중구로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자에서 중증 (등급 4) 호중구감소증 (DSN)의 발생의 감소를 발생시킨다. 중증 호중구감소증은 ≥ 등급 4 독성에 대한 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (NCI CTCAE) v5.0 기준 (즉, SI 단위에서 ANC <0.5 x 109개/L)을 충족하는 절대 호중구 계수 (ANC) 실험실 값으로서 정의된다. 중증 호중구감소증은 일반적으로 마이크로리터당 500개 (500개/μL) 미만의 절대 호중구 계수 (ANC)로서 정량화된다. 절대 호중구 계수 (ANC)를 계산하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, WBC 계수에 차등 WBC 계수에서의 호중구의 퍼센트를 곱하는 것을 포함한다. 호중구의 퍼센트는 분절화된 (완전히 성숙한) 호중구 + 그 대역 (거의 성숙한) 호중구로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸-화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자에서 중증 (등급 4) 호중구감소증 (DSN)의 지속기간의 감소를 발생시킨다. DSN의 지속기간은 일반적으로 <0.5 x 109개/L의 제1 ANC 값의 날짜로부터 ≥0.5 x 109개/L의 제1 ANC 값의 날짜까지의 일수로서 정의되며, 여기서 그 사이클의 나머지 동안 <0.5 x 109개/L의 추가의 ANC 값은 관찰되지 않는다. 중증 호중구감소증은 일반적으로 마이크로리터당 500개 (500개/μL) 미만의 절대 호중구 계수 (ANC)로서 정량화된다. 절대 호중구 계수 (ANC)를 계산하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, WBC 계수에 차등 WBC 계수에서의 호중구의 퍼센트를 곱하는 것을 포함한다. 호중구의 퍼센트는 분절화된 (완전히 성숙한) 호중구 + 그 대역 (거의 성숙한) 호중구로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸-화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸-화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자에서 화학요법-유발 피로 (CIF)의 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, CIF의 감소는 암 요법의 기능적 평가-피로 (FACIT-F)에 의해 측정된 바와 같은, 최초로 확인된 피로 악화까지의 시간 (TTCD-피로)의 감소이다. FACIT-F는 피로 중증도 및 기능에 대한 피로의 영향을 측정하는 13-항목 하위척도이고, 문헌 [Yellen et al., Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997; 13: 63-74]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸-hziy 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자에서 중증 호중구감소증 사건의 감소, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 치료의 감소, 또는 열성 호중구감소증 (FN) 유해 사건 (AE)의 감소를 발생시킨다. G-CSF 치료는 문헌 [Aapro et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47:8-32]에 약술된 치료 가이드라인에 따라 이용될 것이다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 등급 3 또는 4 감소된 헤모글로빈 실험실 값, 적혈구 (RBC) 수혈, 또는 적혈구생성-자극제 (ESA) 투여의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 등급 3 또는 4 감소된 혈소판 계수 실험실 값 및/또는 혈소판 수혈의 수의 감소를 발생시킨다. 문헌 [Kaufman, 2015; Schiffer, 2017]에 기재된 바와 같이, 혈소판은 일반적으로 ≤ 10,000개/μL의 역치에서 수혈된다. 혈소판은 또한 일반적으로 < 50,000개/μL (중추 신경계 또는 안구 출혈의 경우 100,000개/μL)의 혈소판 계수로 출혈 중인 임의의 환자에게 수혈된다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 등급 3 또는 4 혈액 실험실 값의 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에서의 트릴라시클립의 사용은 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜의 모든 원인의 용량 감소 또는 사이클 지연 및 상대 용량 강도의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 i) 모든 원인, 열성 호중구감소증/호중구감소증, 빈혈/RBC 수혈, 혈소판감소증/출혈 및 감염으로 인한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 입원, 또는 ii) 정맥내 (IV), 경구, 및 경구 및 IV 투여된 항생제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 사용의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은 암 요법의 기능적 평가-일반 (FACT-G) 영역 점수 (신체적, 사회적/가족적, 정서적, 및 기능적 웰빙); 암 요법의 기능적 평가-빈혈 (FACT-An); 5-수준 EQ-5D (EQ-5D-5L); 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 피로 항목; 또는 환자 전반적 중증도 인상 (PGIS) 피로 항목 중 하나 이상에 대한 개선을 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 설사 에피소드 (등급 3 이상)의 수의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 점막염의 발생, 중증도 또는 에피소드의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 구내염의 발생, 중증도 또는 에피소드의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 탈모증의 발생, 중증도의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 위장 유해 사건의 발생, 중증도의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 빈혈 에피소드 (등급 3 이상)의 수의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 호중구감소증 에피소드 (등급 3 이상)의 수의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 TNBC, 또는 대안적으로 진행성 또는 전이성 요로상피암, 또는 여전히 대안적으로 NSCLC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Trop-2 과다발현 암의 치료를 위한 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜에의 트릴라시클립의 포함은, 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 열성 호중구감소증 에피소드 (등급 3 이상)의 수의 감소를 발생시킨다.
제약 조성물
본원에 기재된 프로토콜의 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로 제약상 허용되는 담체 중에서 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 전형적으로 인간을 위한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 제약 조성물은 유일한 활성제로서 화합물 또는 그의 염, 또는 대안적 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염 및 치료될 질환을 위한 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 임의의 목적하는 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 정맥내 주사 또는 주입으로서 투여된다. 대안적 실시양태에서, 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 경구 전달을 위해 제약상 허용되는 담체와 함께 유효량으로 전달된다. 보다 일반적인 비제한적 예로서, 제약 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 경피, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함), 주사, 흡입 또는 스프레이, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 피하, 또는 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 다른 투여 수단에 적합한 것이다.
적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여 경로 및 형태, 및 수반되는 의료 진료의의 선호도 및 경험에 따라 달라진다. 이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질환에 대한 본 개시내용의 조성물의 치료 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5, 10, 15, 또는 20 mg 내지 약 250 mg의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 투여 형태이다. 그 예는 적어도 0.01, 0.05, 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg의 활성 화합물, 또는 그의 염을 전달하는 것이다. 중량이 본원에 사용되는 경우에, 이는 화합물 단독 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화합물을 지칭할 수 있다.
유효량의 개시된 화합물 또는 그의 염은 환자의 체중, 크기 또는 연령에 기초하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료량은 예를 들어 1회 이상의 용량으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 환자는 해당 장애를 감소 및/또는 완화 및/또는 치유하는 데 필요한 만큼 많은 용량을 투여받을 수 있다. 원하는 경우에, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합화된 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01-100 mg/환자 체중 kg 범위이고, 예를 들어 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg이다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 임의의 것의 포장된 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 투여된다. 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 시럽, 현탁액, 크림, 연고, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 발포체, 또는 오일, 주사 또는 주입 용액, 경피 패치, 피하 패치, 흡입 제제, 의료 장치, 좌제, 협측, 또는 설하 제제, 비경구 제제, 또는 안과용 용액 등의 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합하게 사이징된 단위 용량으로 세분된다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 또한 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료할 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체로 제약 이익을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 아주반트, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 부형제, 유화제, 향미제, 겔, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 정제화제, 습윤제 또는 고체화 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 담체는 1종 초과의 부류에 열거될 수 있고, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다.
예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석, 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
일부 부형제는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 에탄올 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 요법의 목표에 따라 목적하는 바와 같이, 예를 들어 고체, 액체, 분무 건조된 물질, 마이크로입자, 나노입자, 제어 방출 시스템 등의 형태로 제공될 수 있다. 비-액체 제제에 적합한 부형제는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 제약상 허용되는 부형제 및 염의 자세한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 이용가능하다.
추가로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되고, 원하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
고체 조성물의 경우에, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 그에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체, 예컨대: 다가양이온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함한 침투 증진제 부형제의 용도가 제공된다.
특정 실시양태에서, 부형제는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 크실리톨로부터 선택된다.
활성제를 함유하는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐의 형태를 취할 수 있거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 전형적인 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우에, 활성제는 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로 혼입하기 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 전형적으로, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용되는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 또한, 비경구 투여는 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치, 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 시린지, 주사기, 펌프, 또는 비경구 투여를 위해 관련 기술분야에서 인식되는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
청구된 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 기재된다. 본 발명의 추가 측면 및 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 제한이 아닌 예시의 방식으로 포함된 상기 개시내용 및 하기의 실험적 예시를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1. 적어도 2회의 선행 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받은 절제불가능한 국부 진행성 또는 전이성 삼중-음성 유방암을 갖는 환자에서 사시투주맙 고비테칸-hziy 전에 투여된 트릴라시클립의 2상, 단일-부문, 개방-표지 연구.
개관
적어도 2회의 선행 치료, 전이성 세팅에서는 적어도 1회를 받은 절제불가능한 국부 진행성 또는 전이성 TNBC를 갖는 환자에서 사시투주맙 고비테칸-hziy와 함께 투여된 트릴라시클립의 안전성 및 효능을 평가하는 탐색적 2상, 다기관, 개방-표지 연구가 본원에 제공된다.
임상 시험을 설명하는 일반적인 개략도가 도 1에 제공된다. 대략 45명의 환자가 본 연구에 등록될 것이다.
트릴라시클립 플러스 사시투주맙 고비테칸-hziy는 하기와 같이 21-일 사이클로 정맥내로 (IV) 투여될 것이다:
· 트릴라시클립 240 mg/m2이 각각의 21-일 치료 사이클의 제1일 및 제8일에 사시투주맙 고비테칸-hziy의 시작 전 4시간 내에 완료되도록 30분 IV 주입으로서 투여됨.
· 사시투주맙 고비테칸-hziy 10 mg/kg이 각각의 21-일 치료 사이클의 제1일 및 제8일에 IV 투여됨.
사시투주맙 고비테칸-hziy의 제1 주입을 3시간에 걸쳐 투여하고, 주입 동안 및 초기 투여 후 적어도 30분 동안 주입-관련 반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 관찰한다. 선행 주입이 허용된 경우에 사시투주맙 고비테칸-hziy의 후속 주입이 1 내지 2시간에 걸쳐 투여될 수 있고, 주입 동안 및 주입 후 적어도 30분 동안 환자를 관찰하여야 한다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 각각의 주입 전에, 주입 반응 및 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 예방을 위한 예비투약이 권장된다.
· 선행 주입 반응을 갖는 환자에 대해 해열제, 주입 전 히스타민 수용체 1 (H1) 및 히스타민 수용체 2 (H2) 차단제, 및 코르티코스테로이드로의 예비투약이 사용될 수 있다.
· 2 또는 3가지 약물 조합 요법 (예를 들어, 덱사메타손과 5-HT3 수용체 길항제 또는 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제 중 어느 하나, 뿐만 아니라 지시된 바와 같은 다른 약물)으로 예비투약한다.
연구는 3개의 연구 단계를 포함할 것이다: 스크리닝 단계, 치료 단계, 및 생존 추적 단계 (도 1 참조). 치료 단계는 연구 치료의 제1 용량의 날에 시작되고, 안전성 추적 방문에서 완료된다. 생존 추적 평가는 치료 종료 방문 후 대략 3개월마다 이루어져야 한다.
연구에 등록된 환자는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 조사자 결정, 또는 시험 종료 (어느 것이든 먼저 도래하는 것)까지 치료를 받는 데 적격일 것이다. 치료 사이클은 독성을 관리하거나 행정상의 이유로 필요한 경우를 제외하고는 중단 없이 연속적으로 일어날 것이다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 예정된 용량으로부터의 3주 지연은 허용된다. 예로서, 예정된 사이클 X 제1일 방문 (예를 들어, 사이클 2 제1일)에서 용량 지연이 필요한 경우, 사시투주맙 고비테칸-hziy에 대해서는 사이클 X 제1일로부터 최대 3주의 지연이 허용되고; 예정된 사이클 X 제8일 방문 (사이클 1 제8일)에서 용량 지연이 필요한 경우, 사시투주맙 고비테칸-hziy에 대해서는 사이클 X 제1일로부터 최대 3주의 지연이 허용된다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 예정된 용량으로부터 >3주의 투여 지연은 조사자 및 의료 모니터의 승인 하에 사례별 기준으로 허용될 수 있다.
치료 종료 방문은 연구 치료의 환자의 마지막 용량 후 대략 14일에 일어날 것이다. 안전성 추적 방문 (전화 호출일 수 있음)은 연구 치료의 마지막 용량 후 30일에 일어날 것이다. 환자는 치료 종료 방문 후 대략 3개월마다 생존에 대해 추적될 것이다. 생존 추적 방문은 전화, 이메일 또는 클리닉 방문을 통해 행해질 수 있다. 의뢰자에 의해 달리 결정되지 않는 한, 연구는 연구에 등록된 환자의 적어도 70%가 사망할 때까지 계속될 것이다.
진단 및 주요 적격성 기준
환자는 측정가능한 국부 진행성, 절제불가능한 또는 전이성 TNBC (면역조직화학 [IHC]에 의해 <1% 에스트로겐 수용체 [ER] 및 프로게스테론 수용체, IHC 또는 계내 혼성화 [ISH]에 의해 인간 표피 성장 인자 수용체 2 [HER2]-음성으로 정의됨) 및 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태를 갖고, 사전 동의서에 서명할 때 ≥18세이다. 환자는 RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같은 측정가능한 질환을 가져야 하고, 사시투주맙 고비테칸-hziy 치료를 받는 데 적격인 것으로 간주되어야 한다. 등록 시점에 공지된 뇌 전이를 갖는 환자는 적격이 아니다. 환자는 절제불가능한, 국부 진행성 또는 전이성 유방암에 대한 적어도 2회의 선행 표준 관리 화학치료 요법에 대해 불응성이거나 또는 그 후에 재발되어야 한다 (이들 요법은 이들이 투여된 시점에서의 TNBC 상태에 상관없이 자격이 있을 것임). 국부 진행성 또는 전이성 질환에 대한 선행 요법의 수는 상한이 없다. 보다 제한된 질환에 대한 아주반트 또는 네오아주반트 치료는 화학요법의 완료 후 12-개월 기간 내에 절제불가능한, 국부 진행성 또는 전이성 질환의 발생이 발생한 경우에 요구되는 선행 요법 중 하나로서 자격이 있을 것이다. 승인된 PARP 억제제를 받은 문서화된 배선 BRCA1/BRCA2 돌연변이를 갖는 환자의 경우에, PARP 억제제는 2회의 선행 표준 관리 화학요법 중 하나에 대한 기준을 충족시키는 데 사용될 수 있다. 모든 환자는 네오아주반트, 아주반트, 또는 진행성/전이성 세팅 중 어느 하나에서 선행 탁산 치료를 받아야 한다. 환자가 방사선조사받지 않은 적어도 1개의 측정가능한 병변을 갖는 한, 재발성 질환에 대해 선행 방사선 요법이 허용된다. 환자는 또한 실험실 값에 의해 입증된 바와 같이 적절한 기관 기능을 가져야 한다.
용량, 투여 요법, 및 경로 트릴라시클립
주사용 트릴라시클립, 300 mg/바이알 ("IV 주입용 용액을 위한 농축물을 위한 트릴라시클립 멸균 분말, 300 mg/바이알"로도 지칭됨)은 단일-용량 바이알 (300 mg/20 mL)에 멸균, 보존제 무함유, 황색, 동결건조 케이크로서 공급된다.
트릴라시클립은 IV 주입 전에 재구성되고 추가로 희석되어야 한다. 재구성 시, 용액은 이어서 환자의 체표면적 (BSA)에 기초하여 계산된 용량 (240 mg/m2)으로 희석되어야 한다. 실제 체중 (이상적인 체중이 아님)이 용량 계산에 이용되어야 한다.
사시투주맙 고비테칸-hziy 전 4시간 이하에 30분 IV 주입으로서 희석된 트릴라시클립 용액을 투여한다. 트릴라시클립을 볼루스로서 투여하지 않는다. 트릴라시클립은 항상 먼저 투여된다. 혈액학 실험실로부터의 결과는 트릴라시클립의 투여 전에 검토되어야 한다. 사시투주맙 고비테칸-hziy 요법의 투여가 건너뛰거나 중단되는 경우에는, 트릴라시클립이 또한 건너뛰거나 중단될 것이다.
사시투주맙 고비테칸-hziy (트로델비®)
상업적으로 입수가능한 사시투주맙 고비테칸-hziy의 제제의 설명은 각각의 현재 처방 정보에서 찾아볼 수 있다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 프로토콜 명시된 용량은 연구 장소의 표준 관례에 따른 기관 가이드라인에 따라 IV를 통해 투여될 것이다.
실제 체중 (이상적인 체중이 아님)이 용량 계산에 이용되어야 한다. 최소한, 마지막 용량 계산 시의 체중에 비해 >10%의 체중 변화가 존재하는 경우에, 용량은 재계산되어야 한다. 지역 기관 가이드라인에 따라 용량을 보다 빈번하게 재계산하는 것이 허용된다. 체중 변화를 조정하기 위한 용량 재계산은 용량 감소로 간주되지 않을 것이다.
사시투주맙 고비테칸-hziy의 각각의 주입 전에, 주입 반응 및 CINV의 예방을 위한 예비투약이 권장된다.
· 선행 주입 반응을 갖는 환자에 대해 해열제, 주입 전 H1 및 H2 차단제, 및 코르티코스테로이드로의 예비투약이 사용될 수 있다.
· 2 또는 3가지 약물 조합 요법 (예를 들어, 덱사메타손과 5-HT3 수용체 길항제 또는 NK1 수용체 길항제 중 어느 하나, 뿐만 아니라 지시된 바와 같은 다른 약물)으로 예비투약한다.
제1 주입을 3시간에 걸쳐 투여하고, 주입 동안 및 초기 투여 후 적어도 30분 동안 주입-관련 반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 관찰한다. 선행 주입이 허용된 경우에 후속 주입이 1 내지 2시간에 걸쳐 투여될 수 있고, 주입 동안 및 주입 후 적어도 30분 동안 환자를 관찰하여야 한다. 주입 백을 빛으로부터 보호한다. IV 푸시 또는 볼루스로서 투여하지 않는다.
트릴라시클립이 항상 먼저 투여되고, 이어서 사시투주맙 고비테칸-hziy가 투여된다. 사시투주맙 고비테칸-hziy를 시작하기 전 4시간 이내에 완료되도록 희석된 트릴라시클립 용액을 30분 IV 주입으로서 투여한다. 트릴라시클립의 투여가 지연되거나 중단되는 경우에는, 사시투주맙 고비테칸-hziy가 또한 지연되거나 중단될 것이다. 마찬가지로, 사시투주맙 고비테칸-hziy가 지연되거나 중단되는 경우에는, 트릴라시클립이 또한 지연되거나 중단될 것이다.
시작 사이클 1 및 각각의 후속 사이클에 대한 기준
치료를 시작하기 위해, 환자는 제1 사이클, 제1일에 연구 치료를 받기 위해 하기 기준 모두를 충족해야 한다:
· ANC ≥ 1.5 x 109/L;
· 혈소판 계수 ≥ 100 x 109개/L;
· 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN; 및
· 간 전이의 존재 하에 AST/ALT ≤ 3 x ULN 또는 ≤ 5 x ULN.
· 다른 비혈액 약물-관련 독성은 ≤ 등급 1이어야 함 (등급 2 이하일 수 있는 탈모증 또는 말초 신경병증 제외).
환자는 또한 연구 치료의 임의의 후속 사이클 제1일 용량을 받기 위해 ANC ≥ 1.5 x 109개/L, 및 연구 치료의 임의의 사이클 제8일 용량을 받기 위해 ANC ≥ 1.0 x 109개/L를 가져야 한다.
독성으로 인한 용량 지연의 경우, 치료 기준이 충족될 때까지 또는 환자가 치료를 중단할 때까지 (예를 들어, 마지막 치료 용량으로부터 3주 초과가 경과한 경우) 독성을 모니터링하기 위해, AE가 혈액학적인 경우 CBC를 포함하여 환자를 (적어도) 매주 추적하여야 한다.
사시투주맙 고비테칸-hziy의 예정된 용량으로부터의 3주 지연은 독성 및/또는 관리상의 이유로 허용된다. 예로서, 예정된 사이클 X 제1일 방문 (예를 들어, 사이클 2 제1일)에서 독성 이유로 용량 지연이 필요한 경우, 사시투주맙 고비테칸-hziy에 대해서는 사이클 X 제1일로부터 최대 3주의 지연이 허용되고; 예정된 사이클 X 제8일 방문 (예를 들어, 사이클 1 제8일)에서 독성 이유로 용량 지연이 필요한 경우, 사시투주맙 고비테칸-hziy에 대해서는 사이클 X 제1일로부터 최대 3주의 지연이 허용된다. 사시투주맙 고비테칸-hziy의 예정된 용량으로부터 >3주의 투여 지연은 조사자 및 의료 모니터의 문서화된 승인 하에 사례별 기준으로 허용될 수 있다.
연구 약물 투여는 RECIST v1.1에 따른 진행성 질환 또는 조사자에 의해 결정된 바와 같은 임상 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 조사자 결정, 환자가 최대 34 사이클의 치료를 받았음, 또는 연구 종료 (어느 것이든 먼저 일어나는 것)까지 계속될 것이다.
평가를 위한 기준
효능: 항종양 효능 평가는 무진행 생존 (PFS), 객관적 반응률 (ORR), 임상 이익률 (CBR), 반응 지속기간 (DOR) 및 전체 생존 (OS)을 포함한다. 종양 반응 기준은 RECIST v1.1에 기초할 것이다.
골수억제 종점은 보고된 혈액학 평가, 골수억제-관련 유해 사건 (AE) 세부사항, 용량 감소/지연, 및 지지적 관리 개입 (수혈 포함)에 기초할 것이다.
안전성: 안전성은 AE, 임상 실험실 시험 결과 (혈액학, 임상 화학), 활력 징후 측정 (혈압, 심박수 및 구강 체온), 12 리드 안전성 심전도 (ECG) 결과, 용량 조절 및 신체 검사 소견을 모니터링함으로써 평가될 것이다.
결과:
2022년 6월 3일자로, 8명의 여성 환자 (중앙 연령 55.0세) (도 2a)가 등록되었고, 중앙 3회 (범위 1-6회)의 21-일 사이클을 완료하였다 (도 2b). 모든 환자는 선행 탁산을 받았고, 7명은 선행 면역 체크포인트 억제제를 받았다 (5명의 아테졸리주맙, 2명의 펨브롤리주맙; 아주반트 세팅에서 4명, 전이성 세팅에서 3명) (도 2c). 전체적으로, 트릴라시클립-관련 AE를 갖는 2명의 환자 및 사시투주맙 고비테칸-관련 AE를 갖는 5명의 환자를 포함하여, 5명의 환자가 ≥ 1의 치료-관련 유해 사건 (TRAE)을 가졌다 (도 2d). 어떠한 환자도 AE로 인해 철회되지 않았고, 지금까지 심각한 AE가 보고되지 않았다. 중증 (3/4 등급) 호중구감소증이 1명의 환자에서 발생하였다 (도 2e). 어떠한 환자도 등급 3/4 빈혈 또는 혈소판감소증을 갖지 않았고, 열성 호중구감소증 또는 심각한 감염을 갖지 않았다. 과립구 콜로니-자극 인자를 2명의 환자에게 투여하였고, 1명의 환자는 정맥내 항생제를 필요로 하였다. 어떠한 환자도 적혈구/혈소판 수혈 또는 적혈구생성-자극제를 필요로 하지 않았다. 가장 흔한 TRAE는 오심 (n=3), 피로 (n=3), 및 두통 (n=2)이었다 (도 2f). 1건의 TRAE의 설사 (트릴라시클립- 및 사시투주맙 고비테칸-관련)가 있었다. 2명의 환자는 등급 3 탈모증 및 등급 3 호중구감소증 (둘 다 사시투주맙 고비테칸-관련), 및 등급 4 호중구 계수 감소 (트릴라시클립- 및 사시투주맙 고비테칸-관련)를 포함하는 등급 ≥ 3 TRAE를 가졌다 (도 2g). 현재, 1명의 환자는 부분 반응을 입증하였고, 3명의 환자는 안정 질환을 경험하였다 (도 2h).
예비 데이터는 고무적이고, 사시투주맙 고비테칸 전에 투여된 트릴라시클립이 ≥ 2회의 선행 전신 요법을 받은 mTNBC를 갖는 환자에서 내약성이 우수하고 임상 이익을 제공할 수 있음을 나타낸다.

Claims (108)

  1. 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    i. 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
    ; 및
    ii. 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것
    을 포함하며,
    여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 환자에게 완전히 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 1시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 30분 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 190 내지 280 mg/m2의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 240 mg/m2으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사시투주맙 고비테칸이 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 21-일 사이클이 2 내지 35회 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 21-일 사이클이 최대 35회 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 TNBC가 CDK4/6-상태 양성인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 TNBC가 CDK4/6-상태 음성인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 TNBC가 CDK4/6-상태 불확정인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 TNBC가 PD-L1 양성인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 TNBC가 PD-L1 음성인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸을 받기 전에, 이전에 적어도 2차의 화학요법 치료를 받은 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 전이성 세팅에 있던 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 탁산을 사용한 것인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 백금 화합물을 사용한 것인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 안트라시클린을 사용한 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, TNBC가 절제불가능한, 국부 진행성 TNBC인 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, TNBC가 전이성 TNBC인 방법.
  25. 진행성 또는 전이성 요로상피암을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    i. 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
    ; 및
    ii. 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것
    을 포함하며,
    여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 환자에게 완전히 투여되는 것인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 1시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 30분 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 190 내지 280 mg/m2의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 240 mg/m2으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 사시투주맙 고비테칸이 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 사시투주맙 고비테칸이 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 21-일 사이클이 2 내지 35회 투여되는 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 21-일 사이클이 최대 35회 투여되는 것인 방법.
  37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 요로상피암이 CDK4/6-상태 양성인 방법.
  38. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 요로상피암이 CDK4/6-상태 음성인 방법.
  39. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 요로상피암이 CDK4/6-상태 불확정인 방법.
  40. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 요로상피암이 PD-L1 양성인 방법.
  41. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 요로상피암이 PD-L1 음성인 방법.
  42. 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸을 받기 전에, 이전에 적어도 1차의 화학요법 치료를 받은 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 백금 화합물을 사용한 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 환자가, 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸을 받기 전에, 이전에 면역 체크포인트 억제제를 받은 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인 방법.
  47. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 절제불가능한, 국부 진행성 요로상피암인 방법.
  48. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성 요로상피암인 방법.
  49. 진행성 또는 전이성 Trop-2 과다발현 암을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    i. 환자에게 유효량의 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 또는 전구약물을 투여하는 것:
    ; 및
    ii. 환자에게 유효량의 사시투주맙 고비테칸을 투여하는 것
    을 포함하며,
    여기서 트릴라시클립은 사시투주맙 고비테칸의 투여 개시 전 약 4시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전에 환자에게 완전히 투여되는 것인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 1시간 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 사시투주맙 고비테칸의 투여 전 약 30분 또는 그 미만에 투여되는 것인 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 190 내지 280 mg/m2의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립이 약 240 mg/m2으로 투여되는 것인 방법.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 사시투주맙 고비테칸이 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 사시투주맙 고비테칸이 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 21-일 치료 사이클을 포함하며, 여기서 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸은 각각의 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 21-일 사이클이 2 내지 35회 투여되는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 21-일 사이클이 최대 35회 투여되는 것인 방법.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 Trop-2 과다발현 암이 CDK4/6-상태 양성인 방법.
  62. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 Trop-2 과다발현 암이 CDK4/6-상태 음성인 방법.
  63. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 Trop-2 과다발현 암이 CDK4/6-상태 불확정인 방법.
  64. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 Trop-2 과다발현 암이 PD-L1 양성인 방법.
  65. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 Trop-2 과다발현 암이 PD-L1 음성인 방법.
  66. 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 트릴라시클립 및 사시투주맙 고비테칸을 받기 전에, 이전에 적어도 2차의 화학요법 치료를 받은 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 이전에 받은 화학요법 치료 차수 중 적어도 하나가 전이성 세팅에 있던 것인 방법.
  68. 제49항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Trop-2 과다발현 암이 절제불가능한, 국부 진행성인 방법.
  69. 제49항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Trop-2 과다발현 암이 전이성인 방법.
  70. 제49항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Trop-2 과다발현 암이 유방암, 자궁경부암, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막양 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 폐문 담관암종, 구강의 편평 세포 암종, 위장암, 만성 림프구성 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 라지 버킷 림프종, 소형 폐 선암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위 암종, 갑상선 암종, 자궁암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, Trop-2 암이 비소세포 폐암인 방법.
  72. 제10항, 제34항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 21-일 화학요법 사이클의 제15일에 트릴라시클립을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하지 않는 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 하나 이상의 사시투주맙 고비테칸 화학요법-유발 골수억제 (CIM)의 감소 및/또는 예방을 발생시키는 것인 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법의 투여에 기초하여 예측된 무진행 생존 (PFS)과 비교하여 PFS의 개선을 발생시키는 것인 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법의 투여에 기초하여 예측된 전체 생존 (OS)과 비교하여 OS의 개선을 발생시키는 것인 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 조혈 줄기 및 전구 세포 (HSPC)의 골수보존을 발생시키는 것인 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 면역 이펙터 세포의 보호를 발생시키는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 증진된 항종양 효능을 발생시키는 것인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 호중구 계통의 골수보존을 발생시키는 것인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 중증 (등급 4) 호중구감소증의 지속기간의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 화학요법-유발 피로 (CIF)의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 암 요법의 기능적 평가-피로 (FACIT-F)에 의해 측정된 바와 같은, 최초로 확인된 피로 악화까지의 시간 (TTCD-피로)의 감소인, CIF의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립 없이 사시투주맙 고비테칸 화학요법을 받은 환자와 비교하여 환자에서 개선된 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 발생시키는 것인 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 고형 종양의 반응 평가 기준 1.1 (RECIST 1.1)에 따라 PFS의 개선을 발생시키는 것인 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 중증 호중구감소증 사건의 감소, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 치료의 감소, 또는 열성 호중구감소증 (FN) 유해 사건 (AE)의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 등급 3 또는 4 감소된 헤모글로빈 실험실 값, 적혈구 (RBC) 수혈, 또는 적혈구생성-자극제 (ESA) 투여의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 등급 3 또는 4 감소된 혈소판 계수 실험실 값 및/또는 혈소판 수혈의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 등급 3 또는 4 혈액학적 실험실 값의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 트릴라시클립이 없는 사시투주맙 고비테칸 치료와 비교하여 사시투주맙 고비테칸 화학요법에 대해 모든 원인의 용량 감소 또는 사이클 지연 및 상대 용량 강도의 감소를 제공하는 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 i) 모든 원인, 열성 호중구감소증/호중구감소증, 빈혈/RBC 수혈, 혈소판감소증/출혈 및 감염으로 인한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 입원 또는 ii) 정맥내 (IV), 경구, 및 경구 및 IV 투여된 항생제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 사용의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 암 요법의 기능적 평가-일반 (FACT-G) 영역 점수 (신체적, 사회적/가족적, 정서적, 및 기능적 웰빙); 암 요법의 기능적 평가-빈혈 (FACT-An): 빈혈; 암 요법의 기능적 평가 (FACT-C); 5-수준 EQ-5D (EQ-5D-5L); 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 피로 항목; 또는 환자 전반적 중증도 인상 (PGIS) 피로 항목 중 하나 이상에 대한 개선을 발생시키는 것인 방법.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 각각의 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 화학요법 치료의 시작 (제1일) 전에 측정 시 1.5 x 109개/L 초과의 절대 호중구 계수 (ANC)를 유지하는 것인 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 각각의 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 화학요법 치료의 제8일의 시작 전에 측정 시 1.0 x 109개/L 초과의 절대 호중구 계수 (ANC)를 유지하는 것인 방법.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 각각의 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 화학요법 치료의 시작 (제1일) 전에 측정 시 50 x 109개/L 초과의 혈소판 계수를 유지하는 것인 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 심슨 클론성에 있어서 기준선으로부터의 감소를 발생시키며, 여기서 기준선은 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸의 시작 시에 측정되는 것인 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 호중구감소증 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 설사 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 점막염 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 구내염 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 탈모증의 발생 또는 그의 중증도의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 위장 유해 사건 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 빈혈 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 중증 호중구감소증 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 트릴라시클립/사시투주맙 고비테칸 요법의 투여가 트릴라시클립 없이 본원에 기재된 사시투주맙 고비테칸 화학요법 프로토콜을 받은 환자와 비교하여 환자가 경험하는 열성 호중구감소증 에피소드 (등급 3 또는 그 초과)의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 사시투주맙 고비테칸이 사시투주맙 고비테칸-hziy인 방법.
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