TW202317131A - 難以治療之晚期及/或轉移性trop-2過度表現癌症患者的組合治療 - Google Patents

難以治療之晚期及/或轉移性trop-2過度表現癌症患者的組合治療 Download PDF

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Abstract

本發明係關於針對一組所選擇難以治療癌症患者之經改良組合治療之領域，這些癌症患者包括(例如)患有晚期/轉移性三陰性乳癌(triple negative breast cancer；TNBC)、復發性或轉移性尿路上皮癌(metastatic urothelial cancer；mUC)或Trop-2過度表現癌症(諸如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)之彼者，其中該經改良之組合包括曲拉西利(trilaciclib)及戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan)之用途，且能提供經增加之總存活期及/或經降低之毒性。

Description

難以治療之晚期及/或轉移性TROP-2過度表現癌症患者的組合治療
本發明係關於針對一組所選擇難以治療癌症患者之經改良組合治療之領域，這些癌症患者包括(例如)患有晚期/轉移性三陰性乳癌(TNBC)、復發性或轉移性尿路上皮癌(mUC)或Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於)非小細胞肺癌(NSCLC))者)之彼者，其中該經改良之組合包括曲拉西利(trilaciclib)及戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan)之用途，且提供經增加之總存活期及/或經降低之毒性。
三陰性乳癌
三陰性乳癌(TNBC)具有多種侵襲性臨床病理特徵，包括較年輕時發作、腫瘤大型、高惡性度腫瘤及內臓轉移傾向之表徵(Cheang等人，Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008；14(5):1368-76；Foulkes等人，Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010年11月11日；363(20):1938-48.)。自診斷時間估計的中值存活期為約13至18個月且診斷時的中值年齡為約50歲(Kassam等人，Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009；9(1):29-33.；Yardley等人，nab-Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine versus gemcitabine plus carboplatin as first-line treatment of patients with triple-negative metastatic breast cancer: results from the tnAcity trial. Ann Oncol. 2018；29(8):1763-70.)。對於激素受體陽性乳癌及人類表皮生長因子受體2 (HER2)陽性乳癌有效之治療，諸如內分泌療法或HER2靶向療法(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))在TNBC中無效，該TNBC缺乏此等標誌物之表現；因此，化學療法仍然是治療TNBC之支柱。特別地，已發現靶向去氧核糖核酸(DNA)修復(例如鉑化合物)及細胞增殖(例如，紫杉烷(taxane)及蒽環黴素，像多柔比星(doxorubicin))之化學療法在TNBC中最有效；然而，此等治療受毒性限制且最終所有患者均發展出耐藥性。
除了上述限制之外，化學療法誘導之免疫抑制亦可由於宿主免疫系統無法有效作出抗癌症之反應而影響抗腫瘤功效。在2019年，美國(US)食品及藥物管理局(FDA)及歐洲藥物管理局(European Medicines Agency) (EMA)獲准將阿特珠單抗(atezolizumab) (一種程式化死亡配位體1 (PD-L1)阻斷抗體(免疫檢查點抑制劑[ICI]))與nab-太平洋紫杉醇(paclitaxel)之組合之加速批準用於具有PD‑L1陽性局部晚期不可切除/轉移性TNBC的患者(Tecentriq®包裝插頁，2020)。該FDA加速批準係基於指示以下之臨床試驗結果：患有PD-L1陽性(涵蓋≥的1%腫瘤面積之任何強度之PD-L1染色之腫瘤浸潤免疫細胞[IC])腫瘤的患者之無疾病進展存活期(PFS)改良(中值7.4個月相對4.8個月；風險比[HR]：0.60 [0.48，0.77]；p＜0.0001)。此外，該PD-L1陽性子組在經阿特珠單抗加上nab-太平洋紫杉醇治療時存活平均25個月，相比之下，在給予安慰劑加上nab-太平洋紫杉醇時為18個月。將阿特珠單抗添加至nab-太平洋紫杉醇所觀測到的功效改良與以相對低頻率發生的免疫相關不良事件相關，該等不良事件可導致顯著致病率及死亡率。
不幸的是，在確認研究後，批准將阿特珠單抗用於患有TNBC的患者之PD-L1陽性子組中隨後被撤銷。於公開於2021年之Annal of Oncology中之結果指示，該試驗未能滿足具有PD-L1陽性的患者之前線治療中PFS優越之主要終點(HR，0.82；95% CI，0.60至1.12；P = .20) (Miles等人，Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021；32(8):994-1004。doi:10.1016/j.annonc.2021.05.801)。此外，PD-L1陽性中存活優點(HR 1.11，95% CI 0.76至1.64)或意圖治療群體均無差異。
亦獲准將派立珠單抗與化學療法組合用於治療患有局部復發性不可切除或轉移性TNBC的患者之加速批准，該等患者的腫瘤表現PD-L1 (CPS ≥10；CPS=組合陽性分數)，以藉由伴侶診斷性FDA批準測試(Keytruda ®包裝插頁，2020)所確定。批准係基於具有CPS ≥10的患者子組中PFS之主要功效結果量度(在派立珠單抗加上化學療法小組中，中值PFS為9.7個月[95%信賴區間(CI)：7.6，11.3]及在安慰劑小組中為5.6個月(95% CI:5.3，7.5) (HR 0.65；95% CI：0.49、0.86；單側p值=0.0012)
雖然某些ICI與化學療法之組合已指示具有PD-L1陽性局部晚期不可切除/轉移性TNBC的患者之治療向前邁出有意義的一步，但是應注意，由於與ICI相關的潛在治療毒性，因此並非具有PD‑L1陽性TNBC的所有患者為ICI治療的適宜候選者且如所預期，具有PD-L1陰性TNBC的患者群體可能無法獲取益處。
FDA最近批准的另外可用靶向療法為PARP抑制劑，諸如奧拉帕利(olaparib)用於治療先前已接受化學療法之患有生殖系BRCA陽性、HER2陰性轉移性乳癌(MBC)的患者(於2018年1月批準)及他拉帕瑞(talazoparib)用於患有不良或疑似不良生殖系BRCA突變、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌(MBC)的患者(於2018年10月批準)。雖然此兩種靶向療法為患有TNBC的患者提供益處，但其受限於彼等具有生殖系BRCA突變者(約9至18%，Hahnen等人，Germline Mutations in Triple-Negative Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2017；12(1):15-19.)。
總體而言，患有TNBC的患者除了標準化學療法外具有很少的經批準治療選項。儘管目前存在TNBC之可用靶向療法，但此等療法受限於彼等表現PD-L1陽性疾病(ICI)的合格患者及/或彼等攜帶生殖系BRCA突變(PARP抑制劑)且就ICI而言帶來另外毒性者。所有TNBC患者(不論PD-L1或BRCA狀態)均顯然需要可提供類似或改良之抗腫瘤功效而無相關潛在高級別毒性之新穎治療劑組合。 轉移性泌尿上皮癌
在組合基於鉑之化學療法及免疫檢查點抑制劑(ICI)之後具有疾病進展之患有轉移性泌尿上皮癌(mUC)的患者亦具有有限治療選項(美國國家綜合癌症網路：NCCN腫瘤臨床實務指南:膀胱癌版本5.2020 (National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Bladder Cancer Version 5.2020)。https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/)。在進展之後，根據NCCN及ESMO指南指示的唯一廣泛可用藥劑為紫杉烷及長春氟寧(vinflunine) (在歐盟國家批准)。此等藥劑具有約10%之反應率，其中中值總存活期(OS)為7至8個月(Petrylak等人：Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 390:2266-2277，2017；Raggi等人：Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 27:49-61，2016；Niegisch等人：A real-world data study to evaluate treatment patterns, clinical characteristics and survival outcomes for first- and second-line treatment in locally advanced and metastatic urothelial cancer patients in Germany. J Cancer 9:1337-1348，2018；Fradet等人：Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: Results of 2 years of follow-up. Ann Oncol 30:970-976，2019；Di Lorenzo等人： Third-line chemotherapy for metastatic urothelial cancer: A retrospective observational study. Medicine (Baltimore) 94:e2297，2015；Vlachostergios等人： Antibody-drug conjugates in bladder cancer. Bladder Cancer 4:247-259，2018)。
在美國，mUC之治療性景觀已擴展到美國食品及藥物管理局(FDA)加速批准之厄達替尼(erdafitinib) (一種泛-纖維母細胞生長因子受體抑制劑)用於患有帶有FGFR2-或FGFR3活化突變或融合的腫瘤的患者(在基於鉑之化學療法後)、及恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin) (EV) (一種黏連蛋白-4定向抗體-藥物結合物(ADC)) 在基於鉑之化學療法及ICI之後(Padcev[包裝插頁])。Northbrook, IL，Astellas Pharma US，2019；FDA獲准加速批准恩諾單抗維多汀-ejfv用於轉移性尿路上皮癌[Press Release]。Silver Spring，MD：美國食品及藥物管理局，2019年12月19日；Loriot等人：Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 381:338-348，2019)。雖然EV及厄達替尼均具有約40%之客觀反應率(ORR)，但大多數患者服用此等療法時進展。此外，厄達替尼受限於具有FGFR2/3突變或融合的患者(患者的15%至20%，根據癌症類型而定) (de Almeida Carvalho等人： Estimation of percentage of patients with fibroblast growth factor receptor alterations eligible for off-label use of erdafitinib. JAMA Netw Open 2:e1916091，2019)。
總體而言，除含鉑化學療法方案外，目前患有mUC的患者具有很少的治療選項。儘管目前存在針對於mUC之可用靶向療法，但此等療法受限於彼等表現PD-L1陽性疾病(ICI)的合格患者，這帶來潛在另外毒性。所有mUC患者(不論PD-L1狀態)均顯然需要可提供類似或改良之抗腫瘤功效而無相關高級別毒性之新穎治療劑組合。 戈沙妥珠單抗
最近，戈沙妥珠單抗-hziy已接受美國FDA批准作為兩個非常難以治療之群體之治療：1)已接受兩種或更多種先前全身療法之患有不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳癌(mTNBC)的患者，該先前療法中的至少一者針對轉移性疾病；及2)局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)，其先前已接受含鉑化學療法及或程式化死亡受體-1 (PD-1)或程式化死亡配位體1 (PD-L1)抑制劑。戈沙妥珠單抗係Trop-2導向人類化單株抗體hRS7 IgG1κ (亦稱為沙妥珠單抗(sacituzumab))，其結合至經可水解之連接子(稱為CL2A)結合至藥物SN-38 (一種拓樸異構酶抑制劑)之Trop-2 (滋養層細胞表面抗原-2)。已顯示Trop-2在大多數上皮癌(包括乳癌、結腸癌、***癌、胰臟癌、尿路上皮癌及肺癌)中過度表現。Trop-2在非錨定依賴性細胞生長及腫瘤發生中起重要作用。藥理學資料表明，戈沙妥珠單抗結合至表現Trop-2之癌細胞且隨後經由連接子之水解釋放SN-38而內部化。SN-38 (一種伊立諾替康(irinotecan)之活性代謝產物)與拓樸異構酶I相互作用且防止拓樸異構酶I誘導之單股斷裂之再接合(re-ligation)。所導致的DNA損傷導致細胞凋亡及細胞死亡。
在至少兩種先前乳癌化學療法(其中一種可在新輔助或輔助情境下，前提是在12個月時間內發生進展)之後已復發的患有不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳癌(mTNBC)的患者的初始臨床試驗顯示，4.8個月之中值無疾病進展存活期(相比基於單藥劑化學療法之1.7個月)及11.8個月之總存活期(相比基於單藥劑化學療法之6.9個月)。已接受含鉑化學療法(例如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin))及PD-1或PD-L1抑制劑之先前治療之患有局部晚期或mUC的患者中之初始臨床試驗提供27.7%之總體反應率，其中中值反應持續時間為7.1個月。
不管此等有前景的結果，戈沙妥珠單抗之投與與顯著且不良之副作用相關，且其U.S. FDA批准的標籤含有與發展出嚴重、危及生命或致命性嗜中性球減少症及嚴重腹瀉有關的「黑盒警告」。如在U.S. FDA批准的針對於戈沙妥珠單抗-hziy (Trodelvy®)之標籤中所報告，在經戈沙妥珠單抗-hziy治療的患者的61%中發生嗜中性球減少症。在患者的47%中發生3至4級嗜中性球減少症。在患者的7%中發生發熱性嗜中性球減少症。在經Trodelvy®治療之所有患者的65%中發生腹瀉。在經Trodelvy®治療之所有患者的12%中發生3至4級腹瀉。一名患者在腹瀉後具有腸穿孔。在患者的0.5%中發生嗜中性球減少性結腸炎。與使用戈沙妥珠單抗-hziy相關之其他副作用包括疲勞、禿髮、急性腎臟損傷、感染、貧血及血小板減少症。
重要的是，除了危及生命或致命之外，此等副作用亦可為劑量限制性或導致治療停藥。例如，於入選ASCENT研究的mTNBC患者中，因患者的5%之不良反應而永久停藥戈沙妥珠單抗。ASCENT研究中患者的百分之四十五(45%)經歷導致治療停藥的不良反應，且患者的22%經歷導致劑量減少的不良反應。戈沙妥珠單抗之停藥或劑量減少可導致功效降低且有助於發展出疾病抗性及進展。在ASCENT研究中，患者的44%使用顆粒細胞群落刺激因子(G-CSF)作為救援療法。
由於TNBC及mUC患者可用之已經有限的治療，該等患者不管照護標準及新批準的療法但已晚期，因此戈沙妥珠單抗之毒性針對其用作治療劑之一致且長期使用呈現重大阻力。
本發明提供治療患有晚期及/或轉移性三陰性乳癌(TNBC)或或者復發性或轉移性尿路上皮癌(mUC)或又或者Trop-2過度表現癌症(諸如特定選定患者子組中之NSCLC)的人類患者之改良之方法，該方法藉由在利用戈沙妥珠單抗(亦稱為戈沙妥珠單抗-hziy；Trodelvy®)或其生物類似物之具體定時治療方案中投與短效、選擇性且可逆性之細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽，其中曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前短於24小時(例如，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間)投與。在戈沙妥珠單抗治療方案中包含選擇性CDK4/6抑制劑曲拉西利(亦稱為Cosela®)可提供改良之存活期結果(包括總存活期(OS)及/或無疾病進展存活期(PFS))。重要的是，與投與單獨戈沙妥珠單抗相比，在戈沙妥珠單抗治療方案中包含曲拉西利為此等難以治療之患者提供顯著減少之毒性，包括減少或預防化學療法誘導之骨髓抑制(CIM)、減少或預防化學療法誘導之嗜中性球減少症、減少或預防化化學療法誘導之貧血、減少或預防化學療法誘導之黏膜炎、減少或預防化學療法誘導之腹瀉、減少或預防化學療法誘導之口炎、減少或預防化學療法誘導之胃腸道病症、及/或減少或預防禿髮。
在不希望受任何單一理論約束下，咸信在戈沙妥珠單抗之前投與的曲拉西利保護骨髓免受戈沙妥珠單抗之細胞毒性效應影響，同時亦藉由在腫瘤微環境中差異性阻止CD8+ T細胞及Treg子組，接著與Treg相比更快地回收CD8+ T細胞，來誘導抗腫瘤免疫增強效應。此等機制導致改良之安全性(透過顯著降低副作用)及抗腫瘤活性。此外，進一步咸信，在戈沙妥珠單抗之前投與的曲拉西利保護其他CDK4/6複製依賴性健康細胞，例如胃腸道之上皮細胞。藉由保護此等細胞免受戈沙妥珠單抗之顯著副作用影響，可實現此難以治療之群體中給藥減少延遲、劑量減少之減少、及治療停藥之減少，且擴展戈沙妥珠單抗之使用。此外，曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合之使用可導致救援療法(例如顆粒細胞群落刺激因子(G-CSF)、顆粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或紅血球生成刺激劑)之使用減少。因此，在戈沙妥珠單抗之前投與曲拉西利可改良患有Trop-2表現腫瘤的患者之抗腫瘤功效同時使得骨髓毒性最小化。
初始人類臨床試驗之早期結果(參見例如NCT05113966)已顯示，曲拉西利的顯著減少與戈沙妥珠單抗投與相關之副作用(包括嚴重(3/4級)嗜中性球減少症之發生率減小)之能力(參見例如實例1，圖2A)。在初始研究中，8名女性患者(中值年齡55.0歲)已入選且完成中值3個(範圍1至6個) 21天週期，其中在各21天週期之第1天及第8天投與戈沙妥珠單抗，且在各21天週期之第1天及第8天投與戈沙妥珠單抗之前4小時內歷時30分鐘靜脈內投與來投與曲拉西利(參見例如圖1)。所有患者均已接受先前紫杉烷且7名已接受先前免疫檢查點抑制劑(5名阿特珠單抗、2名派立珠單抗；4名處於輔助情境中，3名處於轉移性情境下)。僅在1名患者中發生嚴重(3/4級)嗜中性球減少症(就曲拉西利而言為12.5%，相比在ASCENT研究中為52%)。沒有患者患有3/4級貧血或血小板減少症，且無人患有發熱性嗜中性球減少症或嚴重感染。將顆粒細胞群落刺激因子投與至2名患者(25%)且1名患者需要靜脈內抗生素。沒有患者需要輸紅血球/血小板或紅血球生成刺激劑。沒有患者因不良事件而退出且迄今為止尚未報告嚴重不良事件。僅存在1例治療相關腹瀉不良事件。因此，初始研究指示，包含曲拉西利顯著降低與戈沙妥珠單抗相關之副作用。 轉移性 / 局部晚期三陰性乳癌
在一個態樣中，本文提供一種治療轉移性及/或晚期三陰性乳癌之改良之方法，其包括對患有轉移性或局部晚期三陰性乳癌的人類患者投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與戈沙妥珠單抗之組合，其中曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前(例如在投與戈沙妥珠單抗之前約24小時、18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘)投與。在一些實施例中，該患者先前已接受至少2種先前化學治療劑治療，至少1種在轉移性情境下。
在一些實施例中，該方法包括對患有TNBC的患者投與21天化學治療劑治療週期，在第1天及第8天為有效量之曲拉西利，且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複或繼續直至疾病進展。
在一些實施例中，該方法包括對患有TNBC的患者投與21天化學治療劑治療週期，在第1天、第8天及第15天投與有效量之曲拉西利，且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前投與。在一些實施例中，在第1天及第8天，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複或繼續直至疾病進展。
在一些實施例中，該方法包括在21天化學治療劑治療週期期間對處於三線情境中之患有晚期/轉移性TNBC的患者在第1及第8天投與有效量之曲拉西利，且在第1及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複或繼續直至疾病進展。
在一些實施例中，該方法包括在21天化學治療劑治療週期期間對處於三線情境中之患有晚期/轉移性TNBC的患者在第1天、第8天及第15天投與有效量之曲拉西利，且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前投與。在一些實施例中，在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複或繼續直至疾病進展。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經***(dexamethasone)與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。
在一些實施例中，該正在經戈沙妥珠單抗/曲拉西利投與方案治療的患者患有為CDK4/6陽性的TNBC。在一些實施例中，待治療的TNBC為CDK4/6陰性。在一些實施例中，待治療的TNBC具有以下特徵中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)。又在其他替代實施例中，該TNBC為CDK4/6不確定型。在一些實施例中，所治療的患者正在三線情境中進行治療。
在一些實施例中，經曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案治療的患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性TNBC。在一些實施例中，所治療的患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性PD-L1染色腫瘤浸潤性免疫細胞或腫瘤細胞，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析或其他批准的分析)確認。
在一些實施例中，以本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗化學治療劑方案治療的患者具有在2條先前全身TNBC治療線期間或之後文件記錄的疾病進展。在一些實施例中，處於新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用紫杉烷療法。在一些實施例中，該紫杉烷療法為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該紫杉烷療法為多烯紫杉醇。在一些實施例中，處於新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用蒽環黴素療法。在一些實施例中，該蒽環黴素療法為多柔比星。在一些實施例中，該蒽環黴素療法為道諾黴素(daunorubicin)。在一些實施例中，該蒽環黴素療法為伊達比星(idarubicin)。在一些實施例中，該蒽環黴素療法為表柔比星(epirubicin)。在一些實施例中，該蒽環黴素療法為米托蒽醌(mitoxantrone)。
在一些實施例中，在投與曲拉西利/戈沙妥珠單抗之前接受的新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用基於鉑之化學療法。在一些實施例中，該基於鉑之化學療法為卡鉑。在一些實施例中，該基於鉑之化學療法為順鉑。在一些實施例中，新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用抗代謝物化學療法。在一些實施例中，該抗代謝物化學療法為吉西他濱(gemcitabine)。在一些實施例中，該抗代謝物化學療法為卡培他濱(capecitabine)。在一些實施例中，新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用微管抑制劑。在一些實施例中，該微管抑制劑為艾日布林(eribulin)。在一些實施例中，該微管抑制劑為長春瑞濱(vinorelbine)。在一些實施例中，該微管抑制劑為伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些實施例中，新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線係利用烷基化劑。在一些實施例中，該烷基化劑為環磷醯胺。在一些實施例中，用於具有文件記錄之生殖系BRCA1/BRCA2突變的患者之新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線為聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，該PARP抑制劑為奧拉帕利。在一些實施例中，該PARP抑制劑為他拉柔帕瑞。
在一些實施例中，用於具有陽性PD1或PDL1狀態的患者之新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下之一條先前治療線為PD-1或PDL1抑制劑。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為派立珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為西米普利單抗(cemiplimab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為CS1003。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為替雷利珠單抗(tislelizumab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為多斯利單抗(dostarlimab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為JTX-4014。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為斯巴達珠單抗(spartalizumab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗(camrelizumab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為信迪利單抗(sintilimab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為特瑞普利單抗(toripalimab)。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為INCMGA00012。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-224。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-514。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿維單抗(avelumab)。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為度伐魯單抗(durvalumab)。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為舒格利單抗(sugemalimab)。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為KN035。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CK-301。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為AUNP12。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CA-170。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為BMS-986189。 轉移性尿路上皮癌 (mUC)
在一個替代態樣中，該改良之方法包括對mUC患者投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與戈沙妥珠單抗之組合，其中曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前(例如在投與戈沙妥珠單抗之前約24小時、18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘)投與。在一些實施例中，在晚期/轉移性尿路上皮癌之二線或三線治療情境下將該曲拉西利/戈沙妥珠單抗組合投與至患者，該患者曾先前暴露於1)復發性或轉移性情境下之含鉑化學療法及2)免疫檢查點抑制劑，例如PD-1或PD-L1抑制劑，作為一線治療情境之單藥療法或與一線化學治療劑方案之組合中，且其已發展出疾病進展。
在特定實施例中，該方法包括在21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期中在第1天及第8天對患者投與有效量之曲拉西利且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗-hziy，其中該曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前少於約四小時投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期經重複多至34次。在一些實施例中，連續地重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期。在一些實施例中，重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期直至疾病進展。
在替代實施例中，該方法包括在21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期中在第1天、第8天及第15天對患者投與有效量之曲拉西利且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗-hziy，其中該曲拉西利係在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前少於約四小時投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期經重複多至34次。在一些實施例中，連續地重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期。在一些實施例中，重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期直至疾病進展。
在一些實施例中，在投與曲拉西利/戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與曲拉西利/戈沙妥珠單抗之前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與曲拉西利/戈沙妥珠單抗之前，該患者經***與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。
在一些實施例中，該患者具有為CDK4/6陽性之mUC。在替代實施例中，待治療的mUC為CDK4/6陰性。在一些實施例中，待治療的mUC具有以下特徵中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)。在替代實施例中，待治療的mUC為CDK4/6陽性。又在其他替代實施例中，該mUC為CDK4/6不確定型。
在一些實施例中，以二線或三線曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案治療的mUC患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC。在一些實施例中，以二線或三線曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案治療的患者具有＞10% PD-L1染色腫瘤浸潤性免疫細胞或＞50%腫瘤細胞之文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析或其他批准的分析)確認。在一些實施例中，以二線或三線曲拉西利/戈沙妥珠單抗投與方案治療的患者就腫瘤細胞之＞20% PD-L1染色而言具有文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析)確認。在一個替代實施例中，以二線或三線曲拉西利/戈沙妥珠單抗化學治療劑方案治療的患者就腫瘤細胞之≥1% PD-L1染色而言具有文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC，藉由FDA批准的測試測定。在一個替代實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者具有文件記錄之PD-L1狀態陰性mUC。在一個替代實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者就腫瘤細胞之≤ 1% PD-L1染色而言具有文件記錄之PD-L1狀態陰性mUC，藉由FDA批准的測試測定。
在一些實施例中，以二線或三線曲拉西利/戈沙妥珠單抗投與方案治療的mUC患者先前已經含鉑化學療法方案及ICI抑制劑治療。在一些實施例中，該含鉑化學療法為順鉑及吉西他濱。在一些實施例中，該含鉑化學療法為順鉑、甲胺喋呤、長春花鹼及多柔比星。在一些實施例中，該含鉑化學療法為順鉑、吉西他濱及太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該含鉑化學療法為卡鉑及吉西他濱。在一些實施例中，該含鉑化學療法為卡鉑、甲胺喋呤、長春花鹼及多柔比星。在一些實施例中，該ICI為PD-1抑制劑。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為派立珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為西米普利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為CS1003。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為替雷利珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為多斯利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為JTX-4014。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為信迪利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為INCMGA00012。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-224。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-514。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿維單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為度伐魯單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為舒格利單抗。 在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為KN035。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CK-301。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為AUNP12。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CA-170。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為BMS-986189。 另外 Trop-2 過度表現靶向癌症
在一個替代態樣中，本文提供一種改良之方法，其包括對患有過度表現Trop-2之晚期/轉移性癌症的患者投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與戈沙妥珠單抗之組合，其中曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前(例如在投與戈沙妥珠單抗之前約24小時、18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘)投與，其中該Trop-2過度表現癌症選自由乳癌、子宮頸癌、結腸癌或結腸直腸癌、子宮內膜樣子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、膠質瘤、肺門膽管癌、口腔之鱗狀細胞癌、胃腸癌、慢性淋巴球性淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、Raji伯奇氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小尺寸肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌(stomach carcinoma)、甲狀腺癌、子宫癌及肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)組成之群。在一些實施例中，該患者患有子宮內膜癌。在一些實施例中，該患者患有膀胱癌。在一些實施例中，該患者患有***癌。在一些實施例中，該患者患有HR+/HER2-轉移性乳癌。
在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在一些實施例中，該方法包括在21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期中在第1天及第8天對患有過度表現Trop-2之癌症的患者投與有效量之曲拉西利且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前少於約四小時投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，連續地重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期。在一些實施例中，重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期直至疾病進展。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在替代實施例中，該方法包括在21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期中在第1天、第8天及第15天對患有過度表現Trop-2之癌症的患者投與有效量之曲拉西利且在第1天及第8天投與有效量之戈沙妥珠單抗，其中該曲拉西利係在投與戈沙妥珠單抗之前少於約四小時投與。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前18小時、16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短時間投與曲拉西利。在一些實施例中，該21天治療劑治療週期經重複至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少22次、至少24次、至少26次、至少28次、至少30次、至少32次、至少34次或多於34次。在一些實施例中，該21天治療劑經重複多至34次。在一些實施例中，連續地重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期。在一些實施例中，重複該21天曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療週期直至疾病進展。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在基於以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在一些實施例中，該患者患有為CDK4/6陽性的Trop-2過度表現癌症。在替代實施例中，待治療的Trop-2過度表現癌症為CDK4/6陰性。在一些實施例中，待治療的Trop-2過度表現癌症具有以下特徵中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)。在替代實施例中，待治療的Trop-2過度表現癌症為CDK4/6陽性。又在其他替代實施例中，該Trop-2過度表現癌症為CDK4/6不確定型。
在一些實施例中，經曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案治療之Trop-2過度表現癌症患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性Trop-2過度表現癌症。在一些實施例中，所治療的患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性PD-L1染色腫瘤浸潤性免疫細胞或腫瘤細胞，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析或其他批准的分析)確認。
在一些實施例中，上述方法進一步包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、LAG3抑制劑、VISTA抑制劑或SIGLEC7抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為派立珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為西米普利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為CS1003。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為替雷利珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為多斯利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為JTX-4014。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為信迪利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為INCMGA00012。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-224。在一些實施例中，該PD-1抑制劑為AMP-514。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為阿維單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為度伐魯單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為舒格利單抗。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為KN035。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CK-301。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為AUNP12。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為CA-170。在一些實施例中，該PD-L1抑制劑為BMS-986189。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑係在21天週期的第1天投與。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑係每2週投與。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑係每4週投與。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑係每6週投與。在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案不包括投與免疫檢查點抑制劑。 改良之患者結果
藉由如本文所述投與曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合，可克服會導致抗性及疾病進展之一或多種機制，從而導致增加之抗原呈現(主要組織相容性複合體(MHC)類別I)，增強之T細胞單株性及腫瘤浸潤，抑制調節T細胞增殖，T細胞耗竭標誌(諸如(但不限於) PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA‑4)、或T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域3 (TIM3)之表現降低，腫瘤細胞上PD-L1之表現穩定、促進樹突細胞遷移、或透過高干擾素-γ (IFN-γ)產生增加T效應細胞功能，綜合地組合以產生可靠抗腫瘤T細胞反應。另外，如本文所述，與戈沙妥珠單抗組合投與曲拉西利，可導致可歸因於戈沙妥珠單抗之副作用降低且允許更少的治療中斷。藉由對此等難以治療之患者子組投與曲拉西利，可顯著地克服治療中斷及患者的腫瘤中之免疫抑制性腫瘤微環境(此讓先前投與的化學療法及/或ICI無效或不太有效且允許腫瘤進展)，從而提高患者的免疫系統減少或控制腫瘤負荷之能力，提高生活品質，且改良此等難以治療之患者子組中之總存活期。
在一些實施例中，對本文所述的患者子組投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供TNBC、mUC或其他Trop-2過度表現癌症患者之增強之抗腫瘤功效。在一些實施例中，與彼等在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗者相比，在本文所述的特定患者子組中投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供改良之無疾病進展存活期(PFS)及/或總存活期(OS)。在一些實施例中，PFS之改良係基於按照實體腫瘤之反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 (RECIST 1.1)。在一些實施例中，與單獨接受戈沙妥珠單抗的患者群體相比，與戈沙妥珠單抗組合投與曲拉西利改良接受者患者群體之總反應率(ORR，按照RECIST v1.1定義為具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之最佳總體反應(BOR)的患者之百分比)。在一些實施例中，與單獨接受戈沙妥珠單抗的患者群體相比，與戈沙妥珠單抗組合投與曲拉西利改良接受者患者群體之臨床受益率(CBR)，按照RECIST v1.1，定義為自曲拉西利/戈沙妥珠單抗投與的第一日起持續24週或更長時間的具有CR、PR或穩定疾病(SD)之BOR的患者之百分比。在一些實施例中，與單獨接受戈沙妥珠單抗的患者群體相比，曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合之投與改良接受者群體之反應持續時間(DOR)，定義為CR或PR之首次客觀反應(經確認)(如針對ORR所述對於各治療期酌情)與進行性疾病經文件記錄或死亡之首日(以先發生者為準)之間的時間。
在一些實施例中，對本文所述的患者子組投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供造血幹細胞及祖細胞(HSPC)及免疫效應細胞(諸如淋巴細胞，包括T淋巴細胞)之改良之骨髓保存(myelopreservation)。在一些實施例中，對上述患者子組提供投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案降低化學療法誘導之骨髓抑制(CIM)。在一些實施例中，與彼等在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗者相比，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供患者之嗜中性粒細胞譜系之骨髓保存。在一些實施例中，與彼等在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗者相比，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案使得患者之嚴重(4級)嗜中性球減少症之持續時間縮短。在一些實施例中，與彼等在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗者相比，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案使得患者之腹瀉減少。
在一些實施例中，與在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗的患者群體相比，對上述患者子組投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供接受者患者群體之以下中一者或多者之減少或改良：腹瀉、嚴重嗜中性球減少症(SN)之發生；發熱性嗜中性球減少症之發生；G-CSF投與之發生；血紅蛋白之3/4級減少之發生；在第5週時/後之輸紅血球(RBC)；紅血球生成刺激劑(ESA)投與之發生；3/4級血小板減少之發生；輸血小板(輸注之發生及次數)；禿髮、嚴重感染之發生；使用IV抗生素。
在一些實施例中，與在無曲拉西利下接受戈沙妥珠單抗的患者群體相比，在中，對上述患者子組投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供接受者患者群體之以下中一者或多者之減少或改良：不良事件(AE)之發生及嚴重度，按照國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語標準(National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE) v5.0；血清化學實驗室參數3或4級異常之發生；及戈沙妥珠單抗輸註中斷。
在一些實施例中，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供以下的減少：全因(all-cause)劑量減少或週期延遲及抗體藥物結合物化學療法之相對劑量強度。在一些實施例中，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供以下的減少：i)住院治療，包括(但不限於)彼等由於全因、發熱性嗜中性球減少症/嗜中性球減少症、貧血/輸RBC、血小板減少症/出血及感染所致之住院治療或ii)抗生素使用，包括(但不限於)靜脈內(IV)、口服、及口服及IV投與之抗生素。
在一些實施例中，與彼等在無曲拉西利下接受抗體藥物結合物化學療法者相比，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案使得患者之化學療法誘導之疲勞(CIF)減少。在一些實施例中，CIF之減少為達至首次確認之疲勞惡化(TTCD-疲勞)之時間的減少，藉由癌症療法功能評估-疲勞 (FACIT-F)測得。
在一些實施例中，投與本文所述的曲拉西利/戈沙妥珠單抗治療方案提供下列中之一者或多者之改良：癌症療法功能評估-一般(FACT-G)域分數(身體、社交/家庭、情緒及功能福祉)；癌症療法功能評估-貧血(FACT-An)；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體印象改變(PGIC)疲勞項；或患者整體嚴重度印象 (PGIS)疲勞項。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年7月1日申請之美國臨時專利申請案第63/217716號之權益。本申請案之全部內容出於所有目的而以引用的方式併入本文中。 定義
除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與熟習本申請案所屬之技術之一般者通常所理解相同的意義。在本說明書中，除非上下文清楚地另作指明，否則單數形式亦包括複數。儘管類似或等效於彼等本文所述者之方法及材料可用於本申請案之實施及測試，但以下描述適宜方法及材料。本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利案、及其他參考文獻以引用的方式併入。本文引用的參考文獻不允許為所主張申請案之先前技術。如果發生衝突，則以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅係例示性且並不意欲為限制性。
使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
在本文所述的各化合物之一些實施例中，該化合物可呈外消旋異構物、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、非對映異構體之混合物、互變異構體、N-氧化物、或異構體(諸如構象異構體)之形式，如同各者進行具體描述，除非被上下文特別排除。
術語「一(a)」及「一個(an)」並不表示量之限制，而是表示所參考項中之至少一者的存在。術語「或」意指「及/或」。除非本文另有指示，否則數值範圍之敘述僅欲用作個別提及指代落入該範圍內的各單獨值之簡寫方法，且將各單獨值併入本說明書中，如同其在本文中經個別敘述般。所有範圍之端點均包括在該範圍內且可獨立地組合。除非本文另有指示或上下文明顯地矛盾，否則本文所述的所有方法可以適宜順序進行。除非另有聲明，否則使用實例或示例性語言(例如「諸如」)僅欲更佳地闡述本發明且不對本發明之範疇構成限制。
在本文所述的各化合物之一些實施例中，該化合物可呈互變異構體、N-氧化物、或異構體(諸如構象異構體)之形式，如同各者進行具體描述般，除非被上下文特別排除。
「有效量」如本文所用意指提供治療或預防益處之量。
術語「約」如本文所用意指加上或減去10%。
「治療」疾病如該術語在本文中所用意指減少患者所經歷的疾病、病症或副作用之至少一種徵兆或症狀之頻率或嚴重度(亦即緩解治療)或減少患者因投與治療劑而經歷之疾病、病症(亦即疾病調整治療)或副作用之原因或影響。
在整篇本發明中，本發明之各種態樣可以範圍形式呈現。應理解，以範圍形式之描述僅出於方便起見且不應解釋為對本發明之範疇的限制。範圍之描述應視為已具體揭示所有可能子範圍以及該範圍內的個別數值。例如，諸如1至6之範圍之描述應視為已具體揭示子範圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等、以及該範圍內的個別數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。不論範圍之寬度如何，此均適用。
如本文所用，「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑及至少一種其他物質(諸如載劑)之組合物。「醫藥組合」為可以單一劑型組合或以獨立劑型一起提供之至少兩種活性劑之組合，其中說明活性劑將一起用於治療本文所述的任何病症。
如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」為所揭示化合物之衍生物，其中該母體化合物藉由製備其無機及有機、非毒性酸或鹼加成鹽來修飾。本化合物之鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量量之適宜鹼(諸如氫氧化Na、Ca、Mg或K；碳酸Na、Ca、Mg或K；碳酸氫Na、Ca、Mg或K或類似者)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適宜酸反應來製備此類鹽。此類反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可行情況下，非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係典型的。本發明化合物之鹽進一步包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。
醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽，諸如胺；酸性殘基之鹼性鹽或有機鹽，諸如羧酸；及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如從非毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物之習知非毒性鹽及四級銨鹽。例如，習知非毒性酸鹽包括彼等衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及類似者之鹽；及從有機酸諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH (其中n為0至4)及類似者製備或使用產生相同抗衡離子之不同酸製備的鹽。另外適宜鹽之清單可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第1418頁 (1985)中。其中本文所述的方法識別投與特定化合物，應理解，投與化合物的醫藥上可接受之鹽(若適用)經涵蓋作為一個實施例。
如本文所用，術語「前藥」意指當以體內投與宿主時會轉化為母體藥物之化合物。如本文所用，術語「母體藥物」意指可用於治療本文所述的任何病症、或控制或改良與宿主(通常是人類)中本文所述的任何生理或病理病症相關之根本原因或症狀之任何先前描述的化學化合物。前藥可用於達成任何所需效應，包括增強親本藥物之特性或改良母體之醫藥學或藥物動力學特性。存在的前藥策略提供其在調節母體藥物之體內產生之條件上之選擇，其等均被視為包含在本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團、或基團之可移除部分之共價連接，例如(但不限於)醯基化、磷酸化、膦醯化、磷醯胺衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亞碸或碸衍生物、羧化或酸酐等等。
術語「載劑」應用於本發明之醫藥組合物/組合時係指與活性化合物一起提供的稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「醫藥上可接受之賦形劑」意指可用於製備通常安全且在生物上或以其他方式不適合投與至宿主(通常是人類)之醫藥組合物/組合之賦形劑。
在非限制性實施例中，曲拉西利可以具有原子之至少一處期望同位素取代之形式使用，其量高於同位素之天然豐度之量，亦即富集。同位素為具有相同原子數但不同質量數(亦即相同數量之質子但不同數量之中子)之原子。
可併入至用於本發明中之曲拉西利中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl及 125I。在一個非限制性實施例中，同位素標記化合物可用於患者之代謝研究(用 14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析中，或用於放射性治療中。特別地， 18F標記化合物可特別期望用於PET或SPECT研究。本發明之同位素標記化合物及其藥物可一般藉由進行揭示於方案或以下描述的實例及製法中之程序藉由容易獲得的同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。
舉一般實例而言且非限制性地，氫之同位素(例如氘( 2H)及氚( 3H))可在達成期望結果之所述結構中的任何地方使用。或者或另外，可使用碳之同位素，例如 13C及 14C。
同位素取代(例如氘取代)可為部分或完全。部分氘取代意指至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，該同位素係在任何所述位置處90、95或99%或更多富集於同位素中。在一個非限制性實施例中，氘係90、95或99%富集於期望位置處。
所治療的「患者」、「宿主」或「個體」通常為人類患者，儘管應理解本文所述的方法相對於其他動物諸如哺乳動物有效。更特別地，術語患者可包括用於分析中之動物，諸如彼等用於臨床前測試中者，包括(但不限於)小鼠、大鼠、猴、狗、豬及兔；以及家畜豬科(豬(pigs)及豬(hogs))、反芻動物、馬科、家禽、貓科、牛、鼠科、犬科及類似者。在特定實施例中，該患者、宿主或個體為人類患者。
本文中通常所考慮的術語「造血幹細胞及祖細胞」 (HSPC) 包括(但不限於)長期造血幹細胞(LT-HSC)、短期造血幹細胞(ST-HSC)、造血祖細胞(HPC)、多潛能祖細胞(MPP)、寡樹突膠質細胞前祖細胞(OPP)、單核細胞祖細胞、顆粒細胞祖細胞、常見骨髓祖細胞(CMP)、常見淋巴樣祖細胞(CLP)、顆粒細胞-單核細胞祖細胞(GMP)、顆粒細胞祖細胞、單核細胞祖細胞、及巨核細胞-紅血球祖細胞(MEP)、巨核細胞祖細胞、紅血球祖細胞、HSC/MPP (CD45dim/CD34+/CD38-)、OPP (CD45dim/CD34+/CD38+)、單核細胞祖細胞(CD45+/CD14+/CD11b+)、顆粒細胞祖細胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、紅血球祖細胞(CD45-/CD71+)及巨核細胞祖細胞(CD45+/CD61+)。
術語「免疫效應細胞」通常係指進行一或多種特定功能之免疫細胞。免疫效應細胞係此項技術中已知的且包括(例如但不限於) T細胞，包括未處理之(Naïve) T細胞、記憶T細胞、活化之T細胞(T輔助(CD4+)及細胞毒性T細胞(CD8+))、TH1活化之T細胞、TH2活化之T細胞、TH17活化之T細胞、未處理之B細胞、記憶B細胞、漿母細胞、樹突細胞、單核細胞及自然殺手(NK)細胞。
如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑(ICI)」係指靶向免疫檢查點蛋白質之療法，該蛋白質為免疫系統之關鍵調節子，在表現時可抑制對免疫刺激之免疫反應。一些癌症表現檢查點抑制劑之配位體且可藉由結合至免疫檢查點標靶來保護自身免於攻擊。ICI阻斷抑制檢查點，恢復免疫系統功能。ICI包括彼等靶向免疫檢查點蛋白質(諸如PD-1、PD-1配位體-1 (PD-L1)、PD-1配位體-2 (PD-L2)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3及T細胞活化之V-域Ig抑制劑(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)、癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM) (諸如CEACAM-1、CEACAM-3及CEACAM-5)、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素15 (Siglec-15)、具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、及B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA)蛋白質)之ICI。免疫檢查點抑制劑係此項技術中已知的。 Trop-2 表現癌症
滋養層細胞表面抗原2 (Trop-2)係跨越上皮膜表面且在細胞自我更新、增殖及轉化中扮演角色之醣蛋白(Zaman等人，Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019；12:1781-1790)。在生理病狀下，Trop-2在胚胎發育、胎盤組織形成、胚胎植入、幹細胞增殖及器官發育中扮演必要角色(Shvartsur等人，Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015；6(3-4):84-105)。在多個表面上皮組織(包括皮膚及口腔黏膜)之表面上發現Trop-2之低基礎表現程度(Strop P、Tran TT、Dorywalska M等人，RN927C, a site-specific Trop-2 antibody–drug conjugate (ADC) with enhanced stability, is highly efficacious in preclinical solid tumor models, Mol Cancer Ther. 2016；15(11):2698-2708)。Trop-2可促進腫瘤生長且其過度表現係常見於在許多類型之惡性上皮腫瘤中(Goldenberg DM、Stein R、Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018；9(48):28989-29006)。Trop-2之過度表現加速癌細胞循環且驅動癌症生長。Trop2過度表現與許多癌症中縮短之患者存活期以及增加之腫瘤侵襲性及轉移相關。在一些實施例中，依本文所述的特定時段之投與方案對患有過度表現Trop-2之晚期/轉移性癌症的患者投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與抗體藥物結合物戈沙妥珠單抗之組合。該過度表現Trop-2之晚期/轉移性癌症選自由乳癌、子宮頸癌、結腸癌或結腸直腸癌、子宮內膜樣子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、膠質瘤、肺門膽管癌、口腔之鱗狀細胞癌、胃腸癌、慢性淋巴球性淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、Raji伯奇氏淋巴瘤、小尺寸肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌(stomach carcinoma)、甲狀腺癌、膀胱癌、子宫癌及肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)組成之群。 三陰性乳癌
三陰性乳癌(TNBC)係一種高度侵襲性乳癌亞型，每年佔乳癌病例的15至20%及所有乳癌死亡的25%。TNBC已藉由幾個侵襲性臨床病理特徵(包括發作於較年輕時；大型、晚期腫瘤；及內臓轉移傾向)表徵(Cheang等人，Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008；14(5):1368-76.；Foulkes等人，Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11；363(20):1938-48)。
乳癌一般基於局部ER陰性、黃體酮受體(PR)陰性、HER2陰性狀態而歸類為TNBC，該狀態可透過針對***及黃體酮之組織學或細胞學激素受體免疫組織化學(IHC)評估(定義為＜1%核染色)，且藉由HER2陰性、非過度表現＜4個信號/核之IHC [0或1+] OR原位雜交[比率＜2.0] OR平均基因拷貝數(按照2018年美國臨床腫瘤學學會及美國病理學家學院(ASCO CAP)標準)之來確定。 轉移性尿路上皮癌
轉移性尿路上皮(移行細胞)癌(mUC)係美國及歐洲主要的主要組織類型之膀胱癌，其中其佔所有膀胱癌的90%。膀胱癌係男性中第6大常發生的癌症及全球女性中第17大常發生的癌症。膀胱癌係涉及泌尿系統之最常見惡性病。膀胱癌可歸類為非肌肉侵入式、肌肉侵入式或轉移性。約25%的患者將具有肌肉侵入式疾病且會出現或稍後發展出轉移。全身化學療法為患有無法手術之局部晚期或轉移性尿路上皮惡性病的患者之初始治療之標準方法。雖然初始反應率很高，但利用多藥劑化學療法之中值存活期為約15個月。 PD-L1 狀態
在一些態樣中，待治療的Trop-2過度表現癌症為PD-L1陽性。在替代態樣中，待治療的Trop-2過度表現癌症為PD-L1陰性。
PD-L1係透過結合至其兩種抑制受體，程式化死亡-1 (PD-1)及B7.1來下調免疫反應之跨膜蛋白質。PD-1係在T細胞活化後在T細胞上表現之抑制受體，其在慢性刺激狀態下，諸如在慢性感染或癌症中持續(Blank, C及Mackensen, A，Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother，2007. 56(5): 第739頁至第745頁)。PD-L1與PD-1之結合抑制T細胞增殖、細胞激素產生及細胞溶解活性，從而導致T細胞之功能性滅活或耗竭。B7.1為在抗原呈現細胞及經活化T細胞上表現之分子。PD-L1在T細胞及抗原呈現細胞上結合至B7.1可介導免疫反應之下調，該等免疫反應包括抑制T細胞活化及細胞激素產生(參見Butte MJ、Keir ME、Phamduy TB等人，Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007；27(1):111-122)。PD-L1表現已在免疫細胞及腫瘤細胞中觀測到。參見Dong H、Zhu G、Tamada K、Chen L，B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999；5(12):1365-1369；Herbst RS、Soria JC、Kowanetz M等人，Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014；515(7528):563-567。PD-L1在腫瘤細胞上之異常表現據報導可妨礙抗腫瘤免疫，從而導致免疫逃避。
PD-L1表現可藉由此項技術中已知的方法來確定。例如，PD-L1表現可使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (即經FDA批准的由Dako及Bristol-Meyers Squibb開發作為派立珠單抗治療之伴侶測試的活體外診斷免疫組織化學(IHC)測試)來偵測。此係在自動染色機(Autostainer) Lin 48上使用單株小鼠抗PD-L1、純系22C3 PD-L1及EnVision FLEX可視化系統偵測福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之人類癌症組織中之PD-L1之定性分析。表現程度可使用腫瘤比例分數(TPS)來測量，該分數測量顯示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞之百分比。染色可顯示1%至100%之PD-L1表現。
PD-L1表現亦可使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (即經FDA批准的由Dako及Merck開發作為納武單抗治療之伴侶測試的活體外診斷免疫組織化學(IHC)測試)來偵測。此定性分析在自動染色機Lin 48上使用單株兔抗PD-L1、純系28-8及EnVision FLEX可視化系統偵測福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之人類轉移性尿路上皮癌症組織中之PD-L1。
PD-L1偵測之其他市售測試包括使用單株兔抗PD-L1、純系SP263之Ventana SP263分析(由Ventana與AstraZeneca合作開發)及使用兔單株抗PD-L1純系SP142之Ventana SP142分析(由Ventana與Genentech/Roche合作開發)。PD-L1狀態之確定為指示特異性，且評估係基於任何強度之PD-L1表現腫瘤浸潤性免疫細胞(IC%)所佔腫瘤面積之比例或任何強度之PD-L1表現腫瘤細胞(TC%)之百分比。例如，TNBC中之PD-L1陽性狀態被視為≥ 1% IC及在mUC中被視為≥ 50% TC或≥ 10% IC。
在一些實施例中，該TNBC具有PD-L1陽性狀態≥ 1% IC。
在一些實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的mUC患者具有文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC。在一些實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者具有＞10% PD-L1染色腫瘤浸潤性免疫細胞或＞50%腫瘤細胞之文件記錄之PD-L1狀態陽性mUC，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或其他適宜分析)確認。在一些實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者就治療細胞之＞20% PD-L1染色而言具有文件記錄之PD-L1狀態mUC，藉由活體外診斷(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或其他適宜分析)確認。在一個替代實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者就腫瘤細胞之≥1% PD-L1染色而言具有文件記錄之PD-L1狀態mUC，藉由FDA批准的測試確認。在一個替代實施例中，以二線或三線抗體藥物結合物化學治療劑方案治療的患者具有文件記錄之PD-L1狀態陰性mUC。 CDK4/6 狀態
如本文所提供，在一些實施例中，該待治療的Trop-2過度表現癌症為CDK4/6陰性或CDK4/6複製非依賴性。在替代實施例中，該待治療的Trop-2過度表現癌症為CDK4/6陽性或CDK4/6複製依賴性。又在其他替代實施例中，待治療的Trop-2過度表現癌症為CDK4/6不確定型。
CDK4/6複製非依賴性癌症一般具有視網膜母細胞瘤基因(Rb1)畸變。Rb1之基因產物(Rb-蛋白)為CDK4/6之下游標靶。RB1通常在癌細胞中透過導致RB表現喪失之缺失、突變或表觀遺傳修飾、以及藉由導致過度磷酸化及RB功能之滅活之異常CDK激酶活性而失調(Chen等人，Novel RB1-Loss Transcriptomic Signature Is Associated with Poor Clinical Outcomes across Cancer Types. Clin Cancer Res. 2019；25(14)；Sherr, C.J.及McCormick, F.，The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell，2002；2:103 12.)。CCNE1/2 (細胞週期素E)為與CDK4/6一起提供功能冗餘且幫助細胞從G1期過渡至S期之平行途徑之一部分。過度表現將減少對CDK4/6途徑之依賴性，從而導致CDK4/6非依賴性(Turner等人，Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019；37(14):1169-78.)。因此，具有CCNE1/2擴增或RB喪失之腫瘤將一般被視為「CDK4/6非依賴性」。
為CDK4/6複製依賴性的癌症需要CDK4/6複製或增殖之活性。CDK 4/6複製依賴性TNBC一般具有完整且功能性之Rb途徑及/或CDK4/6活化子(細胞週期素D)之表現增加、及/或d型細胞週期素活化特徵(DCAF)，包括CCND1易位、CCND1-3 3’UTR喪失、及CCND2或CCND3之擴增(參見Gong等人，Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017；32(6):761-76)。對於RB及CCNE1/2為野生型以及具有上述DCAF中之一者之腫瘤一般歸類為「CDK4/6依賴性」。
不能歸類為CDK4/6複製依賴性或CDK4/6-複製非依賴性之腫瘤一般歸類為「CDK4/6不確定型」，因為其無法被確認為CDK4/6依賴性或非依賴性。
在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症歸類為CDK4/6複製依賴性。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症歸類為CDK4/6複製非依賴性。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症歸類為CDK4/6不確定型。
確定CDK4/6基因特徵分析之方法係此項技術中已知的且涉及利用從患者的活組織檢查收集的腫瘤組織(例如TNBC或mUC原發性或轉移性部位)且描述於以下中：Shapiro GI. Genomic biomarkers predicting response to selective CDK4/6 inhibition: Progress in an elusive search. Cancer Cell. 2017；32(6):721-3及Gong等人，Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017；32(6):761-76。
在一些實施例中，該接受曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合的患者具有CDK4/6非依賴性TNBC，其具有以下中至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)。
在一些實施例中，接受曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合的患者具有CDK4/6依賴性TNBC，其不具有下列 1)以下中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)； 2)確實具有野生型：i) CCNE1；ii) CCNE2；及iii) RB1；及 3)具有以下D-細胞週期素活化特徵中之至少一者：i) CCND2擴增；ii) CCND3擴增；及iii) CCD1-3 3’ UTR喪失，定義為任何此等UTR之純合子或雜合子缺失。
在一些實施例中，該接受曲拉西利與戈沙妥珠單抗之組合的患者具有CDK4/6非依賴性mUC，其具有以下中至少一者： d. CCNE1擴增； e. CCNE2擴增；或 f.  視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)。
在一些實施例中，接受曲拉西利與戈沙妥珠單抗-hziy之組合的患者具有CDK4/6依賴性mUC，其不具有下列 1)以下中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)喪失，其定義為i)純合子缺失、ii)框架移位突變、或iii)停止獲得型突變(亦即導致過早終止密碼子(獲得停止密碼子)之突變)； 2)確實具有野生型：i) CCNE1；ii) CCNE2；及iii) RB1；及 3)具有以下D-細胞週期素活化特徵中之至少一者：i) CCND2擴增；ii) CCND3擴增；及iii) CCD1-3 3’ UTR喪失，定義為任何此等UTR之純合子或雜合子缺失。 改良之抗體藥物結合物化學治療劑方案 曲拉西利
曲拉西利(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺(環己烷-1,9'-吡嗪并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)為具有以下結構之高度選擇性CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image001
。
如本文所提供，曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽、組合物、同位素類似物或其前藥係含在適宜載劑中投與。曲拉西利描述於US 2013-0237544中，其全文以引用的方式併入本文中。曲拉西利可如US 2019-0135820 (其全文以引用的方式併入本文中)中所述來合成。曲拉西利可以達成期望結果之任何方式投與，包括全身性、非經腸式、經靜脈內、經肌肉內、經皮下或經皮內。對於注射，在一些實施例中，曲拉西利可例如以300 mg/小瓶呈提供300 mg曲拉西利(相當於349 mg曲拉西利二鹽酸鹽、二水合物)之無菌、凍乾、黃色餅提供。例如，產品可在不含有防腐劑之單次使用20-mL透明玻璃小瓶中供應。例如，在投與之前，用於注射之曲拉西利(300 mg/小瓶)可用19.5 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%右旋糖注射液復水。此種經復水溶液具有15 mg/mL之曲拉西利濃度且將通常於隨後在靜脈內投與之前進行稀釋。曲拉西利可如本文所述經靜脈內投與。
用於本發明中之曲拉西利可呈鹽(例如二鹽酸鹽)之形式。在本發明之某些態樣中，曲拉西利為可經復水以用於靜脈內遞送之結晶二鹽酸鹽。在某些實施例中，曲拉西利為可經復水以用於靜脈內遞送之結晶二鹽酸鹽二水合物。
在某些實施例中，曲拉西利呈與溶劑(包括水)之溶劑合物之形式。術語「溶劑合物」係指曲拉西利(包括其鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲基亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物及水之分子複合物。根據本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中溶劑可經同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。
在某些實施例中，曲拉西利呈二鹽酸鹽之形式，視需要呈水合物。例如，曲拉西利可呈二鹽酸鹽二水合物或呈由曲拉西利二鹽酸鹽二水合物形成之醫藥組合物用於本發明中。
在一些實施例中，曲拉西利以約180 mg/m 2至300 mg/m 2投與。在一些實施例中，曲拉西利以約180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275或約280 mg/m 2投與。在一些實施例中，曲拉西利係至少180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235或240 mg/m 2投與。在一些實施例中，曲拉西利以約240 mg/m 2在投與例如戈沙妥珠單抗之前，例如在投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約4小時或更短、3小時或更短、2小時或更短、約1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在約30分鐘時間內經靜脈內投與。在一些實施例中，曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。
如本文所提供，為了治療晚期/轉移性TNBC，曲拉西利在每個21天週期的第1天及第8天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天在開始投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時係經完全地投與。
在替代實施例中，為了治療晚期/轉移性TNBC，曲拉西利在每個21天週期的第1天、第8天及第15天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在第1天及第8天在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時係經完全地投與。
在一個替代實施例中，如本文所提供，為了治療晚期/轉移性尿路上皮癌症，曲拉西利在每個21天週期的第1天及第8天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時係經完全地投與。
在替代實施例中，如本文所提供，為了治療晚期/轉移性尿路上皮癌症，曲拉西利在每個21天週期的第1天、第8天及第15天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在第1天及第8天在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時係經完全地投與。
在一個替代實施例中，如本文所提供，為了治療Trop-2過度表現癌症，曲拉西利在每個21天週期的第1天及第8天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗前不超過4小時係經完全地投與。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在基於以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在替代實施例中，如本文所提供，為了治療Trop-2過度表現癌症，曲拉西利在每個21天週期的第1天、第8天及第15天或如本文另外所提供投與。曲拉西利在第1天及第8天在開始投與方案中之戈沙妥珠單抗之前，一般經靜脈內注射/輸注歷時約30分鐘，在開始投與戈沙妥珠單抗之前約4小時或更短，例如約3小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時係經完全地投與。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在一個替代實施例中，投與不同CDK4/6抑制劑。例如，在替代實施例中，在本文所述的方案中代替曲拉西利使用的CDK4/6抑制劑為瑞博西尼(ribociclib) (Novartis)、帕布昔利布palbociclib (Pfizer)、或阿貝西尼(abemaciclib) (Eli Lily)、或其醫藥上可接受之鹽。在另一個替代實施例中，該CDK4/6抑制劑為利羅西林(lerociclib)，其具有結構：
Figure 02_image003
， 或其醫藥上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥，其描述於US 2013-0237544 (其全文以引用的方式併入本文中)中，且可如US 2019-0135820 (其全文以引用的方式併入本文中)中所述來合成。在一些實施例中，利羅西林以醫藥上可接受之鹽(例如二鹽酸鹽)投與。
在另一個替代實施例中，該CDK4/6抑制劑具有結構：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥，其描述於US 2013-0237544 (其全文以引用的方式併入本文中)中，且可如US 2019-0135820 (其全文以引用的方式併入本文中)中所述來合成。 戈沙妥珠單抗
戈沙妥珠單抗(Trodelvy ®)為由人類化RS7 (hRS7) 抗Trop-2單株抗體及偶聯至細胞毒性有效負載SN-38 (一種拓樸異構酶I抑制劑伊立諾替康之活性代謝產物)之可裂解之CL2A連接子組成之抗體藥物結合物(ADC)。FDA指定Trodelvy戈沙妥珠單抗-hziy來區分其與生物類似分子。本文所述的方法應理解為包括戈沙妥珠單抗-hziy及其所有生物類似物且術語戈沙妥珠單抗-hziy的使用意欲相對於其任何生物類似物為非限制性。戈沙妥珠單抗-hziy具有約160千道耳頓之分子量。戈沙妥珠單抗-hziy具有以下化學結構：
Figure 02_image007
其中n約7.6 SN-38/Mab。
Trop-2係在許多上皮癌(包括乳癌及尿路上皮癌)中過度表現且牽涉促進細胞增殖、存活及侵入的鈣信號轉導子。在此等適應症中，高程度之Trop-2表現與更差的存活相關。戈沙妥珠單抗-hziy具有每個單株抗體7.6個SN-38分子之高位點特異性偶聯而不改變藥物動力學或減小經結合抗體之治療指數。此允許將高局部濃度之SN-38遞送至腫瘤組織。在結合至Trop-2之後，ADC經內部化且細胞內輸送至溶酶體。SN-38透過抗體降解接著在低pH下水解連接子而釋放，其可在溶酶體內以及細胞外含在腫瘤微環境中發現。
在2020年，FDA獲准將戈沙妥珠單抗-hziy (Trodelvy ®)用於治療患有轉移性TNBC的成年患者已針對於轉移性疾病接受至少兩種先前療法之加速批准。加速批準係基於2期IMMU-132-01實驗之結果，其中經戈沙妥珠單抗-hziy治療的患者(N=108)具有33.3%之ORR、7.7個月(95% CI=4.9至10.8個月)之中值反應持續時間(DOR)，且患者的55.5%及16.7%分別具有≥6個月及≥12個月之DOR(Bardia，2019)。在2021年，FDA基於3期ASCENT試驗之結果獲准完全批准(Bardia，2021)。接受戈沙妥珠單抗-hziy的患者之中值PFS為4.8個月(95% CI=4.1至5.8個月)，相比之下，在彼等接受醫生單藥劑化學療法選擇者(HR=0.43，95% CI 0.35至0.54，P＜ 0.0001)中為1.7個月(95% CI=1.5至2.5個月)，及中值總存活期(OS)分別為11.8個月(95% CI=10.5至13.8個月)及6.9個月(95% CI=5.9至7.6個月) (HR=0.51，95% CI=0.41至0.62，P＜ 0.0001) (Trodelvy包裝插頁，2021)。
在2021年4月，FDA獲准將戈沙妥珠單抗-hziy (Trodelvy ®)用於治療先前接受含鉑化學療法、及PD-1或PD-L1抑制劑中之任一者的患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)的患者之加速批准。在TROPHY (IMMU-132-06；NCT03547973) (即一種入選112名接受含鉑化學療法、及PD-1或PD-L1抑制劑中之任一者之先前治療之患有局部晚期或mUC的患者之單小組、多中心試驗)中評估功效及安全性。患者在21天治療週期的第1天及第8天10 mg/kg靜脈內接受戈沙妥珠單抗。主要功效終點為客觀反應率(ORR)及反應持續時間(DOR)，藉由使用RECIST 1.1標準之獨立審查評估。確認的ORR為27.7% (95% CI:19.6，36.9)，其中5.4%為完全反應及22.3%為部分反應。中值DOR為7.2個月(n=31；95% CI：4.7，8.6；範圍1.4+，13.7)。
按照戈沙妥珠單抗-hziy之處方資訊中之警告及注意事項(Trodelvy® 包裝插頁，2021)，以下是與戈沙妥珠單抗-hziy使用有關的重要風險： •  嚴重或危及生命之嗜中性球減少症(盒式警告)； •  嚴重腹瀉(盒式警告)； •  過敏反應及輸注相關反應，包括重嚴重過敏性反應； •  噁心及嘔吐； •  具有減小之UGT1A1活性的患者：就尿苷二磷酸鹽-葡糖醛醯基轉移酶1A1 (UGT1A1)*28對偶基因而言為純合子的個體增加之嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症及貧血風險中；及， •  胚胎-胎兒毒性。
雖然化學療法誘導之骨髓抑制(CIM)之開發在所有化學療法中均潛在地成問題，但在戈沙妥珠單抗治療期間特別成問題，因為治療一般在先前治療過程顯著損壞血液性細胞群體已發生之後投與。發展出CIM的患者更有可能會經歷感染、敗血症、出血及疲勞，經常導致需要住院、造血生長因子支持、輸注(紅血球[RBC]及/或血小板)及甚至死亡(參見，例如，Gustinetti等人，Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016；7(3): 280-97；Li等人，Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with non-myeloid malignancies.  Support Care Cancer 2016；24(10): 4377-83；Caggiano等人，Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005；103(9): 1916-24)。此外，CIM通常導致劑量減少及延遲，此限制治療劑量強度且可損及化學療法之抗腫瘤功效益處。在一些情況下，治療停藥。例如，基於第一情況推薦25%劑量減少，及基於第二情況推薦50%劑量減少，及基於4級嗜中性球減少症≥ 7天、3級發熱性嗜中性球減少症(ANC ＜ 1000/mm 3及發熱≥ 38.5℃)、或在排定治療的任何時間，延遲給藥2或3週以恢復至≤ 1級之3至4級嗜中性球減少症中之任何者之第三情況推薦停藥。於延遲給藥超過3週以恢復至≤ 1級之3至4級嗜中性球減少症之第一情況後推薦治療停藥。
已檢查嘗試開發且實施臨床演算法以導引治療期間患有嗜中性球減少症及/或血小板減少症的患者中之化學療法劑量減少及治療延遲(參見，例如，Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy,臨床試驗編號(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT04526886)。然而，由於宿主免疫系統無法有效作出抗癌症之反應，因此化學療法誘導之對免疫系統之細胞損傷亦可限制抗腫瘤功效。長時間暴露於骨髓抑制劑可導致累積骨髓毒性及骨髓抑制，其可限制在標準照護劑量及時間表下遞送後續療法線之能力。迄今為止，沒有單一治療可用於在其發生之前預防或減輕戈沙妥珠單抗化學療法方案之骨髓抑制效應。現有干預一般反應性地用於治療急性細胞減少症(cytopenias)且為譜系特異性；此等中之各者具有其自身相關風險集(參見，例如，Blumberg等人，(2010) Platelet transfusions: trigger, dose, benefits, and risks. F1000 Med Rep 2:5。https://doi.org/10.3410/m2-5；Bohlius等人，(2019) Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 37 (15):1336-1351。https://doi.org/10.1200/jco.18.02142；Xu等人，(2016) Risk factors for bone pain among patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy and pegfilgrastim. Support Care Cancer 24 (2):723-730。https://doi.org/10.1007/s00520-015-2834-2；Corey-Lisle等人，(2014) Transfusions and patient burden in chemotherapy-induced anaemia in France. Ther Adv Med Oncol 6 (4):146-153。https://doi.org/10.1177/1758834014534515)。
化學療法誘導之腹瀉(CID)之發展可係令人虛弱且在一些情況下係危及生命。在此類患者中的發現結果包括容量不足(volume depletion)、腎衰竭及電解質病症，諸如代謝性酸中毒且取決於水攝入、低鈉血症(因為低血容量刺激釋放抗利尿激素而無法排出的水攝入增加)或高鈉血症(水攝入不足以替代損失) (Maroun等人，(2007) Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian working group on chemotherapy-induced diarrhea. Curr Oncol 14: 13–20)。CID可藉由引起給藥延遲或減少而干擾及損害癌症治療，此可於存活期上具有影響。例如，基於第一情況推薦25%劑量減少，基於第二情況推薦50%劑量減少，及基於不使用止吐藥及止瀉藥控制的3至4級腹瀉之第三情況推薦停藥。
口炎/黏膜炎係化學治療劑於內襯於胃腸道(其從口行進至肛門)之快速***上皮細胞上之毒性效應讓黏膜組織易於潰瘍及感染之結果。口炎/黏膜炎一般在開始化學療法後5至10天開始且在任何位置持續一週至六週或更長時間。許多患有口炎/黏膜炎的患者發展出由於因為相關疼痛而無法吃飯所致之顯著營養問題，導致低血容量症(hypovolemia)、電解質異常、營養不良及甚至死亡。嚴重口炎/黏膜炎經常導致治療方案之劑量減少或停藥。例如，基於第一情況推薦25%劑量減少，基於第二情況推薦50%劑量減少，及基於4級黏膜炎或口炎、或儘管最佳醫學管理但3至4級黏膜炎或口炎持續＞48小時、或在排定治療的時間，延遲給藥2或3週以恢復至≤ 1級之3-4級黏膜炎或口炎之第三情況推薦停藥。基於在3週內未恢復至≤ 1級之3至4級黏膜炎或口炎之第一情況推薦給藥停藥。
戈沙妥珠單抗一般在每個21天週期的第1天及第8天在投與曲拉西利後藉由靜脈內輸注投與。如本文所提供，戈沙妥珠單抗之投與不應長於3小時。在一些實施例中，該輸注係歷時3小時投與。在一些實施例中，該輸注係歷時2小時投與。在一些實施例中，該輸注係歷時1小時投與。在本文所提供的方法中，可根據機構指南投與戈沙妥珠單抗。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗可以其10 mg/kg之標準照護劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以介於約5 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約6 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約9 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約10 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗-hziy前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗-hziy前，該患者經***與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。 使用曲拉西利 + 戈沙妥珠單抗之晚期 / 轉移性 TNBC 治療
如本文所提供，在具體定時投與方案中，對患有如本文所述的晚期/轉移性TNBC的定義的患者子群體投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與抗體藥物結合物戈沙妥珠單抗之組合。因此，本文提供一種治療患有晚期/轉移性TNBC的人類患者之方法，其包括： i) 對該患者投與有效量之具有以下結構之CDK 4/6抑制劑：
Figure 02_image001
(曲拉西利)， 或其醫藥上可接受之鹽、組合物、同位素或前藥； ii)        對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗， 其中曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前投與，且其中該患者已接受至少兩種先前治療，其中至少一種在轉移性情境下。
在一些實施例中，曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前少於4小時投與。在一些實施例中，曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前約2小時或更短，例如約2小時、約1小時30分鐘、約1小時、約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘或約30分鐘投與。
在一些實施例中，曲拉西利係約190至280 mg/m 2靜脈內投與至患者。在一些實施例中，該曲拉西利以約240 mg/m 2投與。
在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以介於約5 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約6 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約9 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約10 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗係歷時一段在約1小時至3小時之間的時間以連續輸注(CI)投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之該第一次輸注係歷時3小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時2小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時1小時投與。
在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案係在1或多個週期、2個或更多個週期、3個或更多個週期、4個或更多個週期、5個或更多個週期、6個或更多個週期、7個或更多個週期、8個或更多個週期、9個或更多個週期、10個或更多個週期、11個或更多個週期、12個或更多個週期、13個或更多個週期、14個或更多個週期、15個或更多個週期、16個或更多個週期、17個或更多個週期、18個或更多個週期、19個或更多個週期、20個或更多個週期、21個或更多個週期、22個或更多個週期、23個或更多個週期、24個或更多個週期、25個或更多個週期、26個或更多個週期、27個或更多個週期、28個或更多個週期、29個或更多個週期、30個或更多個週期、31個或更多個週期、32個或更多個週期、33個或更多個週期、或34個或更多個週期中投與。在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案經投與多至35次。
在一些實施例中，該方案包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗在每個21天週期的第1天及第8天投與，其中曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時投與，且其中該曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。
在一些實施例中，該方案包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗每個21天週期的第1天及第8天投與，且無戈沙妥珠單抗下之曲拉西利在每個21天週期的第15天投與，其中曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時投與，且其中該曲拉西利在第1天及第8天開始投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經***與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之嘔吐及噁心(CINV)。 使用曲拉西利 + 戈沙妥珠單抗之晚期 / 轉移性尿路上皮癌治療
如本文所提供，在具體定時投與方案中，對患有如本文所述的晚期/轉移性尿路上皮癌症的定義的患者子群體投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與抗體藥物結合物戈沙妥珠單抗之組合。因此，本文提供一種治療患有晚期/轉移性尿路上皮癌症的人類患者之方法，其包括： i) 對該患者投與有效量之具有以下結構之CDK 4/6抑制劑：
Figure 02_image001
(曲拉西利)， 或其醫藥上可接受之鹽、組合物、同位素或前藥； ii)        對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗； 其中曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前投與，且其中該患者已接受含鉑化學療法、及程式化死亡受體-1 (PD-1)或程式化死亡配位體-1 (PD-L1)抑制劑中之任一者。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前少於4小時投與曲拉西利。在一些實施例中，曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前約2小時或更短，例如約2小時、約1小時30分鐘、約1小時、約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利係約190至280 mg/m 2靜脈內投與至患者。在一些實施例中，該曲拉西利以約240 mg/m 2投與。
在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以介於約5 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約6 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約9 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約10 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗係歷時一段在約1小時至3小時之間的時間以連續輸注(CI)投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之該第一次輸注係歷時3小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時2小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時1小時投與。
在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案係在1或多個週期、2個或更多個週期、3個或更多個週期、4個或更多個週期、5個或更多個週期、6個或更多個週期、7個或更多個週期、8個或更多個週期、9個或更多個週期、10個或更多個週期、11個或更多個週期、12個或更多個週期、13個或更多個週期、14個或更多個週期、15個或更多個週期、16個或更多個週期、17個或更多個週期、18個或更多個週期、19個或更多個週期、20個或更多個週期、21個或更多個週期、22個或更多個週期、23個或更多個週期、24個或更多個週期、25個或更多個週期、26個或更多個週期、27個或更多個週期、28個或更多個週期、29個或更多個週期、30個或更多個週期、31個或更多個週期、32個或更多個週期、33個或更多個週期、或34個或更多個週期中投與。在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案經投與多至35次。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經***與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。
在一些實施例中，該方案包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗在每個21天週期的第1天及第8天投與，其中曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時投與，且其中該曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。
在一些實施例中，該方案包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗在每個21天週期的第1天及第8天投與，且其中曲拉西利在每個21天週期的第15天在無戈沙妥珠單抗下投與，其中曲拉西利在第1天及第8天在投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時投與，且其中該曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。 用曲拉西利 + 戈沙妥珠單抗治療 Trop-2 過度表現癌症
如本文所提供，在具體定時投與方案中，對患有如本文所述的Trop-2過度表現癌症的定義的患者子群體投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與抗體藥物結合物戈沙妥珠單抗之組合。因此，本文提供一種治療患有Trop-2過度表現癌症的人類患者之方法，其包括： i) 對該患者投與有效量之具有以下結構之CDK 4/6抑制劑：
Figure 02_image001
(曲拉西利)， 或其醫藥上可接受之鹽、組合物、同位素或前藥； ii)     對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗； 其中曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前投與。
在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個特定實施例中，該NSCLC為轉移性或晚期NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC在以組合方式或依序接受的基於鉑之化學療法及PD-1或PD-L1抑制劑療法時或在其之後已進展。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前少於4小時投與曲拉西利。在一些實施例中，曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前約2小時或更短，例如約2小時、約1小時30分鐘、約1小時、約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘或約30分鐘投與。在一些實施例中，曲拉西利係約190至280 mg/m 2靜脈內投與至患者。在一些實施例中，該曲拉西利以約240 mg/m 2投與。
在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以介於約5 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約6 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約9 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗以約10 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗係歷時一段在約1小時至3小時之間的時間以連續輸注(CI)投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之該第一次輸注係歷時3小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時2小時投與。在一些實施例中，戈沙妥珠單抗之後續輸注係歷時1小時投與。
在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案係在1或多個週期、2個或更多個週期、3個或更多個週期、4個或更多個週期、5個或更多個週期、6個或更多個週期、7個或更多個週期、8個或更多個週期、9個或更多個週期、10個或更多個週期、11個或更多個週期、12個或更多個週期、13個或更多個週期、14個或更多個週期、15個或更多個週期、16個或更多個週期、17個或更多個週期、18個或更多個週期、19個或更多個週期、20個或更多個週期、21個或更多個週期、22個或更多個週期、23個或更多個週期、24個或更多個週期、25個或更多個週期、26個或更多個週期、27個或更多個週期、28個或更多個週期、29個或更多個週期、30個或更多個週期、31個或更多個週期、32個或更多個週期、33個或更多個週期、或34個或更多個週期中投與。在一些實施例中，該曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案經投與多至35次。
在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑、及皮質類固醇預先給藥以預防輸注反應。在一些實施例中，在投與戈沙妥珠單抗之前，該患者經***與血清素5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑中任一者之組合預先給藥以預防化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。
在一些實施例中，該方案包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗在每個21天週期的第1天及第8天投與，其中曲拉西利在投與戈沙妥珠單抗之前不超過4小時投與，且其中該曲拉西利在開始投與戈沙妥珠單抗之前係經完全地投與。
適合利用本文所述的方法治療之Trop-2過度表現癌症包括選自由乳癌(包括TNBC)、子宮頸癌、結腸癌或結腸直腸癌、子宮內膜樣子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、膠質瘤、肺門膽管癌、口腔之鱗狀細胞癌、胃腸癌、慢性淋巴球性淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、Raji伯奇氏淋巴瘤、小尺寸肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌(stomach carcinoma)、甲狀腺癌、尿路上皮癌、子宫癌及肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)組成之群之晚期/轉移性癌症。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為乳癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為尿路上皮癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為結腸癌或結腸直腸癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為***癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為胰臟癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為肺癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現肺癌為非小細胞肺癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現肺癌為小細胞肺癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為子宮內膜樣子宮內膜癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為食道癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為胃癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為膠質瘤。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為肺門膽管癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為口腔之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為胃腸癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為慢性淋巴球性淋巴瘤。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為結外NK/T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為Raji伯奇氏淋巴瘤。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為小尺寸肺腺癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為卵巢癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為胰臟癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為***癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為胃癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為甲狀腺癌。在一些實施例中，該Trop-2過度表現癌症為子宮癌。
滋養層細胞表面抗原2 (Trop-2)係跨越上皮膜表面且在細胞自我更新、增殖及轉化中扮演角色之醣蛋白(Zaman等人，Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019；12:1781-1790)。在生理病狀下，Trop-2在胚胎發育、胎盤組織形成、胚胎植入、幹細胞增殖及器官發育中扮演必要角色(Shvartsur等人，Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015；6(3-4):84-105)。在多個表面上皮組織(包括皮膚及口腔黏膜)之表面上發現Trop-2之低基礎表現程度(Strop P、Tran TT、Dorywalska M等人，RN927C, a site-specific Trop-2 antibody–drug conjugate (ADC) with enhanced stability, is highly efficacious in preclinical solid tumor models, Mol Cancer Ther. 2016；15(11):2698-2708)。Trop-2可促進腫瘤生長且其過度表現係常見於在許多類型之惡性上皮腫瘤中(Goldenberg DM、Stein R、Sharkey RM，The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018；9(48):28989-29006)。Trop-2之過度表現加速癌細胞循環且驅動癌症生長。Trop2過度表現與縮短之患者存活期以及許多癌症中增加之腫瘤侵襲性及轉移相關。在一些實施例中，依本文所述的特定時段之投與方案對患有過度表現Trop-2之晚期/轉移性癌症的患者投與曲拉西利或其醫藥上可接受之鹽與抗體藥物結合物戈沙妥珠單抗之組合。在一些實施例中，該過度表現Trop-2之晚期/轉移性癌症選自由乳癌、子宮頸癌、結腸癌及結腸直腸癌、子宮內膜樣子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、膠質瘤、肺門膽管癌、口腔之鱗狀細胞癌、胃腸癌、慢性淋巴球性淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、Raji伯奇氏淋巴瘤、小尺寸肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌(stomach carcinoma)、甲狀腺癌、膀胱癌及子宫癌組成之群。
測量Trop-2表現之方法係此項技術中已知的。一種方法係利用經表現序列標籤(EST)分析、連續基因表現分析(SAGE)、DNA微陣列分析及/或定量RT-PCR測定來自腫瘤樣品mRNA之TROP2基因之存在以及使用免疫組織化學方法測定來自腫瘤樣品之TROP2基因之存在。此等方法描述於Trerotola, M.、Cantanelli, P.、Guerra, E.等人，Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene 32，222–233 (2013)中。Trop-2表現亦可使用如2020年1月22日公開的Zeybek B、Manzano A、Bianchi A等人，Cervical carcinomas that overexpress human trophoblast cell-surface marker (Trop-2) are highly sensitive to the antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan. Sci Rep. 2020；10(1):973.中所述的流動式細胞測量技術測定。免疫螢光技術亦可如Strop等人，N927C, a Site-Specific Trop-2 Antibody–Drug Conjugate (ADC) with Enhanced Stability, Is Highly Efficacious in Preclinical Solid Tumor Models；Mol Cancer Ther，2016年11月1日(15) (11) 2698-2708中所述用於測定Trop-2表現。 抗腫瘤功效評估
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC或轉移性尿路上皮癌或其他Trop-2過度表現癌症(諸如NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案之患者相比增加之抗腫瘤功效。評估腫瘤反應之方法係此項技術中已知的且包括(例如) RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009；45: 228-247)中。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或者晚期或轉移性尿路上皮癌症或又或者晚期或轉移性Trop-2過度表現癌症(例如(但不限於)非小細胞肺癌)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等未接受曲拉西利之患者相比增加或延長之無疾病進展存活期(PFS)。PFS一般定義為從初始投與如本文所提供的曲拉西利 + 戈沙妥珠單抗之日期直至按照RECIST v1.1以文件記錄之放射學疾病進展(PD)或由於任何原因所致之死亡(以先發生者為準)之日期之時間(月數)。評估增加之PFS之方法係此項技術中已知的且包括(例如) RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009；45: 228-247)。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症或其他Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等不接受曲拉西利之患者相比增加或延長之總存活期(OS)。OS一般計算為與未接受曲拉西利的患者相比從初始投與如本文所提供的曲拉西利 + 戈沙妥珠單抗之日期至因任何原因而死亡的患者之死亡之日期時間(月數)。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等不接受曲拉西利之患者相比改良之客觀反應率(ORR)。ORR一般定義為按照RECIST v1.1具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之最佳總體反應(BOR)之患者之比例。客觀反應(OR)之實例包括完全反應(CR)，其係回應於治療所有腫瘤徵兆之消失、及部分反應(PR)，其係回應於治療腫瘤尺寸之減小。在一些實施例中，客觀反應(OR)為完全反應(CR)。在一些實施例中，客觀反應(OR)為部分反應(PR)。該ORR係證實治療功效之重要參數且其充作臨床試驗之主要或次要終點。評估ORR之方法係此項技術中已知的且包括(例如) RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009；45: 228-247)及世界健康組織 (WHO) (World Health Organization. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. World Health Organization Offset Publication No. 48；Geneva (Switzerland)，1979)。測定客觀反應率之統計方法係此項技術中熟知的且包括(例如)Clopper-Pearson法(Clopper, C.；Pearson，E. S. (1934).「The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial.」 Biometrika. 26 (4): 404–413。doi: 10.1093/biomet/26.4.404)。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等不接受曲拉西利之患者相比改良之臨床效益比(CBR)。CBR一般定義為自研究投與之首日起持續24週或更長時間之完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)之最佳總體反應之患者之比例。評估改良之CBR之方法係此項技術中已知的且包括(例如) RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009；45: 228-247)。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又其他Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供與彼等不接受曲拉西利之患者相比改良之客觀反應持續時間(DOR)。DOR一般定義為達成在下一次腫瘤掃描時確認的第一客觀反應(CR或PR)之日期與按照RECIST v1.1以文件記錄之疾病進展或死亡(以先發生者為準)之日期間之時間(月數)。評估改良之DOR之方法係此項技術中已知的且包括(例如) RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009；45: 228-247)。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利提供抗腫瘤之T細胞免疫活化。在一些實施例中，該T細胞免疫活化導致T細胞受體(TCR)調節。在一些實施例中，該T細胞活化導致干擾素γ (IFNγ)表現增加。在一些實施例中，該T細胞活化導致CD137之活化誘導之表現增加。在一些實施例中，該T細胞活化導致TCR多樣性增加。
在一個態樣中，將改良之治療方法投與至患有晚期/轉移性TNBC、或或者晚期/轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於)具有臨限值辛普森單株性(Simpson clonality)分數之NSCLC)的所選患者子組。辛普森單株性係描述樣品庫(sample repertoire)之特徵性形狀之T細胞單株多樣性單數值量度。辛普森單株性衡量該庫之均勻性，亦即一種或幾種純系佔據樣品庫之程度。辛普森單株性計算如下：
Figure 02_image011
，其中R = 重排總數；i = 各重排；Pi = 重排i之產生頻率。辛普森單株性係辛普森指數(Simpson’s Index)的平方根。辛普森指數為1—辛普森多樣性指數。辛普森單株性進一步描述於例如Wong等人，J Immunol. 2016；197(5):1642–9；Schneider-Hohendorf等人，Nat Commun. 2016；7:11153；Weir等人，J Immunother Cancer. 2016；4:68；Nunes-Alves等人，PLoS Pathog. 2015；11(5):e1004849；Suessmuth等人，Blood. 2015；125(25):3835–50；Mahalingam等人，Clin Can Res. 2020；26(1):71–81；Morris等人，Sci Transl Med. 2015；7(272):272ra10；Roh等人，Sci Transl Med. 2017；9(379)；Zhu等人，OncoImmunology. 2015；4(12):e1051922；Tumeh等人，Nature. 2014；515(7528):568–71；Keane等人，Clin Cancer Res. 2017；23(7):1820–1828；Kirsch等人，Sci Transl Med. 2015；7(308):308ra158；Hershberg等人，Phil. Trans. R. Soc. B. 2015；370(1676)20140239；Wu等人，Sci Transl Med. 2012；4(134) L 134ra63；Carey等人，J Immunol. 2016；196(6):2602–13；Seay等人，JCI Insight. 2016；1(20):e88242；Emerson等人，Nat Genet. 2017；49(5):659–665；Lindau等人，J Immunol. 2018；ji1800217中，該等案件之各者係以引用的方式併入本文中。0表示完全均勻的樣品，而1表示單株樣品。
在一些實施例中，投與曲拉西利/戈沙妥珠單抗方案導致從基線辛普森單株性減小，其中該基線係在曲拉西利/戈沙妥珠單抗開始時測得。 毒性之降低
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者中改良之造血幹細胞及祖細胞(HSPC)及/或免疫效應細胞(諸如淋巴細胞，包括T-淋巴細胞)之骨髓保存、以及增強之抗腫瘤功效。造血幹細胞及祖細胞(HSPC)及免疫效應細胞(諸如淋巴細胞，包括T-淋巴細胞)之骨髓保存之改良以血液學評估(全血計數(CBC)、紅血球計數(RBC)、血小板計數、白血球計數(WBC)及絕對嗜中性球計數(ANC))之增加、嚴重不良事件(AE)之減少、支援性照護干預(包括輸注及G-CSF投與)之減少、劑量修改之減少、及改良之患者自述結果(PRO)衡量。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致化學治療劑誘導之骨髓抑制(CIM)之發生率降低。在接受化學治療劑(諸如)戈沙妥珠單抗時發展出骨髓抑制的患者更有可能會經歷感染、敗血症、出血及疲勞，經常導致需要住院、造血生長因子支持、輸注(紅血球[RBCs]及/或血小板)及甚至死亡(參見，例如，Gustinetti等人，Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016；7(3): 280-97；Li等人，Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with nonmyeloid malignancies.  Support Care Cancer 2016；24(10): 4377-83；Caggiano等人，Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005；103(9): 1916-24)。此外，CIM通常導致劑量減少及延遲，此限制治療劑量強度且可損及化學療法之抗腫瘤功效益處。已審查嘗試開發且實施臨床算法以導引治療期間患有嗜中性球減少症及/或血小板減少症的患者中之化學療法劑量減少及治療延遲(參見，例如，Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy,臨床試驗編號(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT04526886)。然而，由於宿主免疫系統無法有效固定於抗癌症之反應，因此化學療法誘導之對免疫系統之細胞損傷亦可限制抗腫瘤功效。長時間暴露於骨髓抑制劑可導致累積骨髓毒性及骨髓抑制，其可限制在標準照護劑量及時間表下遞送後續療法線之能力。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者中嗜中性球譜係之骨髓保存。衡量嗜中性球譜係之骨髓保存之終點包括例如在週期1之後嚴重嗜中性球減少症之持續時間縮短、及嚴重嗜中性球減少症之出現減少。嗜中性球減少症一般定義為當人體沒有足夠嗜中性球(一種抵抗感染之重要白血球)時發生的病狀。嗜中性球計數越低，傳染病之易感性就越高。嗜中性球減少症一般定量為小於1500/微升(1500/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。嚴重嗜中性球減少症一般定量為小於500/微升(500/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。計算絕對嗜中性球計數(ANC)之方法係此項技術中熟知的且包括將WBC計數乘以微分WBC計數中之嗜中性白血球百分比。嗜中性球百分比由片段化(完全成熟之)嗜中性球 + 帶(幾乎成熟之嗜中性球)組成。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者中嚴重(4級)嗜中性球減少症(DSN)之出現降低。嚴重嗜中性球減少症定義為滿足國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE) v5.0標準為 ＞4級毒性(亦即ANC ＜0.5 x 10 9/L，單位為SI單位)之絕對嗜中性球計數(ANC)實驗室值。嚴重嗜中性球減少症一般定量為小於500/微升(500/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。計算絕對嗜中性球計數(ANC)之方法係此項技術中熟知的且包括將WBC計數乘以微分WBC計數中之嗜中性白血球百分比。嗜中性球百分比由片段化(完全成熟之)嗜中性球 + 帶(幾乎成熟之嗜中性球)組成。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者中嚴重(4級)嗜中性球減少症(DSN)之持續時間縮短。DSN之持續時間一般定義為從＜0.5 × 10 9/L之首次ANC值之日期至≥0.5 × 10 9/L之首次ANC值之日期之天數，其中在該週期之剩餘時間未觀測到另外ANC值＜0.5 × 10 9/L。嚴重嗜中性球減少症一般定量為小於500/微升(500/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。計算絕對嗜中性球計數(ANC)之方法係此項技術中熟知的且包括將WBC計數乘以微分WBC計數中之嗜中性白血球百分比。嗜中性球百分比由片段化(完全成熟之)嗜中性球 + 帶(幾乎成熟之嗜中性球)組成。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者中化學療法誘導之疲勞(CIF)減少。在一些實施例中，CIF之減少為達至首次確認疲勞惡化(TTCD-疲勞)之時間的減少，藉由癌症療法功能評估-疲勞 (FACIT-F)測定。FACIT-F係衡量疲勞嚴重度及疲勞於功能化上之影響之13項子量表且描述於Yellen等人，Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997；13: 63-74中。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受無曲拉西利之戈沙妥珠單抗-hziy化學療法方案者相比患者中嚴重嗜中性球減少症事件減少、減少顆粒球群落刺激因子(G-CSF)治療、或發熱性嗜中性球減少症(FN)不良事件(AE)減少。G-CSF治療將根據概述於Aapro等人，2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011；47:8-32中之治療指南使用。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致3或4級減少之血紅蛋白實驗室值減小、輸紅血球(RBC)減少、或紅血球生成刺激劑(ESA)投與減少。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致3或4級減小之血小板計數實驗室值減小及/或輸血小板之次數減少。如(Kaufman，2015；Schiffer，2017)中所述，血小板一般以≤ 10,000/μL之臨限值輸注。血小板亦一般輸注於血小板計數＜ 50,000/μL (對於中樞神經系統或眼部出血，為100,000/μL)的任何出血患者中。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致3或4級血液學實驗室值減小。在一些實施例中，在本文所述的戈沙妥珠單抗化學療法方案中使用曲拉西利以治療晚期或轉移性TNBC或或者晚期或轉移性尿路上皮癌或又或者Trop-2過度表現癌症導致本文所述的戈沙妥珠單抗化學療法方案之全因劑量減少或週期延遲及相對劑量強度之降低。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致下列之減少：i)住院治療，包括(但不限於)彼等由於全部病因發熱性嗜中性球減少症/嗜中性球減少症、貧血/輸RBC、血小板減少症/出血及感染所致之住院治療或ii)抗生素使用，包括(但不限於)靜脈內(IV)、口服、及口服及IV投與之抗生素。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌症、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致下列中之一者或多者改良：癌症療法功能評估-一般(FACT-G)域分數(身體、社交/家庭、情緒及功能福祉)；癌症療法功能評估-貧血(FACT-An)；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體印象改變(PGIC)疲勞項；或患者整體嚴重度印象(PGIS)疲勞項。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的嚴重腹瀉發作(3級或更晚期)次數減少。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的黏膜炎之發展、嚴重度或發作降低。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的口炎之發展、嚴重度或發作降低。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的禿髮之發展、嚴重度降低。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的胃腸不良事件之發展、嚴重度降低。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的嚴重貧血發作(3級或更晚期)次數減少。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的嚴重嗜中性球減少症發作(3級或更晚期)次數減少。
在一些實施例中，在本文所述的用於治療晚期或轉移性TNBC、或或者晚期或轉移性尿路上皮癌、或又或者Trop-2過度表現癌症(包括(但不限於) NSCLC)之戈沙妥珠單抗化學療法方案中包含曲拉西利導致與彼等接受本文所述的無曲拉西利之戈沙妥珠單抗化學療法方案者相比患者所經歷的發熱性嗜中性球減少症發作(3級或更晚期)次數減少。 醫藥組合物
本文所述的方案之所選化合物或其醫藥上可接受之鹽可以純淨化學品投與，但更通常以醫藥組合物投與，該醫藥組合物包含針對於需要在醫藥上可接受之載劑進行此種治療之患者(通常是人類)之有效量。該醫藥組合物可含有作為唯一活性劑之化合物或其鹽，或在一個替代實施例中，含有該化合物或其鹽及至少一種針對於待治療的疾病之另外活性劑。
該等醫藥組合物可以治療有效量藉由任何期望投與模式投與，但通常以靜脈內注射或輸注投與。在替代實施例中，該等化合物或醫藥上可接受之鹽以有效量利用醫藥上可接受之載劑遞送以用於口服遞送。作為更一般非限制性實例而言，該醫藥組合物為適用於口服(包括口頰及舌下)、直腸、鼻、局部、經皮、肺、***或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)、注射、吸入或噴霧、大動脈內、顱內、真皮下、腹膜內、皮下或藉由含有習知醫藥上可接受之載劑之其他投與手段者。
適宜劑量範圍取決於許多因素，諸如待治療的疾病之嚴重度、患者之年齡及相對健康、所用化合物之效價、投與之途徑及形式、及所參與的開業醫生之偏好及經驗。熟習治療此類疾病技術之一般技術者將能夠在無過度實驗下且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容確定本發明之組合物針對於給定疾病之治療有效量。
在某些實施例中，該醫藥組合物呈含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約750 mg、約1 mg至約500 mg、或約5、10、15或20 mg至約250 mg之活性化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑型。劑量之實例為彼等遞送至少0.01、0.05、0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽之劑型。當在本文中使用重量時，其可係指單獨化合物或化合物與其醫藥上可接受之鹽之組合。
所揭示化合物或其鹽之有效量可基於患者的體重、體型或年齡投與。例如，治療量可例如在至少一種劑量約0.01 mg/kg 至約250 mg/kg體重、或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。該患者可以減少及/或緩解及/或治癒所討論病症所需的許多劑量投與。當期望時，調配物可經製備為具有適合於活性成分之持續釋放型或受控釋放型投與之腸溶包衣。
在某些實施例中，該劑量在約0.01至100 mg/kg患者體重，例如約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg之範圍內。
該等醫藥製劑較佳呈單位劑型。呈此種形式之製劑經細分為含有適宜量之活性組分之單位劑量。該單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如含在小瓶或安瓿中之經包裝錠劑、膠囊、及粉末。此外，該單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑(cachet)或***錠(lozenge)本身，或其可為呈經包裝形式之適宜數量之任何此等。
在某些實施例中，該化合物以醫藥上可接受之鹽投與。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月硅酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸酯、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫基氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂、以及非毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。
根據所欲投與模式，該等醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型之形式，諸如例如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、糖漿、懸浮液、霜劑、軟膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑、泡沫、或油、注射或輸注溶液、經皮貼劑、皮下貼劑、吸入調配物(在醫學裝置中)、栓劑、口頰或舌下調配物、非經腸調配物、或眼用溶液或類似者，較佳地呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。
一些劑型(諸如錠劑及膠囊)經細分為含有適宜量之活性組分之適宜尺寸之單位劑量，例如達成期望目的之有效量。該等組合物將包含與醫藥上可接受之載劑組合的有效量之所選藥物且此外可包含其他醫藥藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝液及類似者。
載劑包括賦形劑及稀釋劑且應具有足夠高的純度及足夠低的毒性以使得其適合於投與至所治療的患者。該載劑可為惰性或其可具有其自身之醫藥益處。與化合物結合使用的載劑之量足以提供用於每單位劑量之化合物投與之實用量之材料。
載劑之類別包括(但不限於)佐劑、黏結劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、乳化劑、矯味劑、凝膠、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑、溶解劑、製錠劑、潤濕劑或固化材料。
一些載劑可列為多於一個類別，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑及在其他調配物中用作稀釋劑。
示例性醫藥上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠；滑石、石油凍膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇、經皮增強劑及植物油。可選活性劑可包含在醫藥組合物中，其實質上不干擾本發明化合物之活性。
一些賦形劑包括(但不限於)液體，諸如水、鹽水、甘油、聚乙二醇、透明質酸、乙醇及類似者。該化合物可例如呈根據療法之目標期望的固體、液體、經噴霧乾燥之材料、微粒、奈米粒子、受控釋放型系統等之形式提供。熟習此項技術者亦已知用於非液體調配物之適宜賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑及鹽之詳細討論可於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company，1990)中獲得。
另外，輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑、生物緩衝物質、表面活性劑及類似者)可存在於此類媒劑中。生物緩衝劑可為醫藥上可接受的任何溶液，且其提供具有期望pH，亦即在生理上可接受之範圍內之pH之調配物。緩衝溶液之實例包括鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝鹽水、漢克氏(Hank’s)緩衝鹽水及類似者。
對於固體組合物，習知非毒性固體載劑包括(例如)醫藥級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、醣精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。液體醫藥上可投與之組合物可例如藉由將如本文所述的活性化合物及可選醫藥佐劑溶解、分散(及類似方式)於賦形劑(諸如(例如)水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及類似者)中，以由此形成溶液或懸浮液製備。若需要，待投與的醫藥組合物亦可含有少量非毒性輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及類似者，例如乙酸鈉、山梨糖醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯及類似者。製備此類劑型之實際方法係已知的，或將為熟習此項技術者所明瞭；例如，參見上文引用的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在又另一個實施例中，提供滲透增強劑賦形劑之使用，該賦形劑包括聚合物，諸如：聚陽離子(殼聚糖及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子(N-羧甲基殼聚糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纖維素-半胱胺酸、聚卡波菲-半胱胺酸、殼聚糖-硫基丁基脒、殼聚糖-硫基乙醇酸、殼聚糖-麩胱甘肽結合物)。
在某些實施例中，該賦形劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸(氫二)鈣、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、交聯普維酮(crospovidone)、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚維酮、預糊化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、乙醇酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
含有活性劑之醫藥組合物可經調配以用於口服投與。對於口服投與，該組合物可採用錠劑、膠囊、軟膠囊之形式或可為水性或非水性溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為典型口服投與形式。用於口服使用之錠劑及膠囊可包含一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。通常，可將本發明之組合物與口服、非毒性、醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇及類似者)組合。除此之外，當需要或必需時，適宜黏結劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可併入至混合物中。適宜黏結劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如金合歡膠(acacia)、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似者。呈此等劑型使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似者。
當使用液體懸浮液時，可將活性劑與任何口服、非毒性、醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及類似者)及與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加矯味劑、著色劑及/或甜味劑。本文中用於併入至口服調配物中之其他可選組分包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及類似者。
非經腸調配物可製備成習知形式，呈液體溶液或懸浮液、適合於在注射前在液體中溶解或懸浮之固體形式、或呈乳液。通常，根據此項技術中已知的技術使用適宜載劑、分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配無菌可注射懸浮液。無菌可注射調配物亦可為含在可接受非毒性的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可使用的可接受之媒劑及溶劑當中的是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油、脂肪酯或多元醇習知上用作溶劑或懸浮介質。此外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放型或持續釋放型系統使得維持恆定劑量水平。
非經腸投與包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑，且包括水性及非水性、等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使得調配物與所欲接受者之血液等滲之溶質、及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。經由某些非經腸途徑之投與可涉及透過藉由無菌注射器或一些其他機械裝置(諸如連續輸注系統)推進的針或導管將本發明之調配物引入至患者體內。可使用本技術中認可的用於非經腸投與之針筒、注射器、泵或任何其他裝置來投與本發明所提供的調配物。
藉由以下非限制性實例進一步描述本發明。有鑑於以上揭示內容及以下實驗示例，包括藉由說明且非限制性地，且參考附圖，熟習此項技術者當明瞭本發明之其他態樣及實施例。 實例 實例 1. 接受至少兩種先前治療 ( 至少一種在轉移性情境下 ) 之患有不可切除之局部晚期或轉移性三陰性乳癌的患者中在戈沙妥珠單抗 -hziy 之前投與的曲拉西利之 2 期 ， 單小組 ， 開放標示研究。 綜述
本文提供一項評估接受至少2種先前治療(至少1種在轉移性情境下)之患有不可切除之局部晚期或轉移性TNBC的患者中與戈沙妥珠單抗一起投與的曲拉西利之安全性及功效之探索性2期、多中心、開放標示研究。
描述臨床試驗之一般示意圖提供於圖1中。約45名患者將入選於本研究。
曲拉西利加上戈沙妥珠單抗-hziy將如下在21天週期中經靜脈內(IV)投與： •  曲拉西利240 mg/m 2以30分鐘IV輸注投與，在開始戈沙妥珠單抗-hziy前4小時內完成。 •  戈沙妥珠單抗-hziy 10 mg/kg在每個21天治療週期的第1天及第8天IV投與。
在3小時內投與戈沙妥珠單抗-hziy之首次輸注且在輸注期間及初始劑量後至少30分鐘觀測患者之輸注相關反應之徵兆或症狀。若先前輸注為耐受且應在輸注期間且輸注後至少30分鐘觀測患者，則戈沙妥珠單抗-hziy之後續輸注可歷時1至2小時投與。在戈沙妥珠單抗-hziy之每次輸注之前，推薦預先給藥以預防輸注反應及化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)。 •  在輸注之前經退熱劑、組織胺受體1 (H1)及組織胺受體2 (H2)阻斷劑預先給藥及皮質類固醇可用於具有先前輸注反應的患者。 •  經兩種或三種藥物組合方案(例如，***與5-HT3受體拮抗劑或神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑以及所指示其他藥物)預先給藥。
本研究將包括3個研究階段：篩選階段、治療階段及存活隨訪階段(參見圖1)。治療階段始於研究治療的首次劑量之日且結束於安全性隨訪訪問。存活隨訪評估應在治療結束訪問後約每3個月進行。
入選本研究中的患者將有資格接受治療直至疾病進展、不可接受之毒性、同意退出、研究者裁量或試驗結束(以先發生者為準)。治療週期將連續發生，沒有中斷，除非管理毒性或出於投與原因而有必要。允許從排定劑量之戈沙妥珠單抗-hziy起3週的延遲。作為實例，若在排定週期X第1天訪問(例如週期2第1天)時，則需要劑量延遲，戈沙妥珠單抗-hziy允許從週期X第1天起延遲長至3週；若為排定週期X第8天訪問(週期1第8天)，則需要劑量延遲，戈沙妥珠單抗-hziy允許從週期X第1天起延遲長至3週。可基於個案基礎上在研究者及醫療監測者之批准下允許從排定劑量之戈沙妥珠單抗-hziy起的＞3週的給藥延遲。
將在研究治療之患者的最後劑量後約14天進行治療結束訪問。將在研究治療之最後劑量後30天進行安全性隨訪期訪問(其可為電話呼叫)。患者將在治療結束訪問後約每3個月進行存活追蹤。存活隨訪訪問可經由電話、電子郵件或診所訪問進行。除非資助者另有決定，否則本研究將繼續直至入選於本研究之患者的至少70%死亡。 診斷及主要合格性標準
在簽署知情同意書時患有可測量之局部晚期、不可切除或轉移性TNBC (定義為＜1%***受體[ER]及黃體酮受體，藉由免疫組織化學[IHC]、人類表皮生長因子受體2 [HER2]陰性，藉由IHC或原位雜交[ISH])、且具有0或1之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group/ECOG)行為狀態的≥18歲患者。患者必須患有RECIST v1.1定義的可測量疾病且被認為有資格接受戈沙妥珠單抗-hziy治療。在入選時具有已知腦轉移之患者不符合資格。患者必須在不可切除、局部晚期或轉移性乳癌之至少2種先前標準照護化學療法方案(此等方案將符合資格，不論其投與時的TNBC狀態為何)為難治或於其後復發。在針對於局部晚期或轉移性疾病之先前療法之數量上沒有上限。若不可切除之局部晚期或轉移性疾病之發展在完成化學療法後12個月時間期內發生，則用於較有限疾病之輔助或新輔助治療將符合資格為期望先前方案中之一者。對於接受批准的PARP抑制劑之具有文件記錄之生殖系BRCA1/BRCA2突變的患者，PARP抑制劑可用於滿足2種先前照護標準化學療法中之1種的標準。所有患者均必須在新輔助、輔助或晚期/轉移性情境下進行先前紫杉烷治療。先前放射療法允許用於復發性疾病，只要患者具有尚未進行照射的至少1種可測量之病灶即可。患者亦必須具有實驗室值所證實的足夠器官功能。 劑量、給藥方案及途徑 曲拉西利
用於注射之曲拉西利300 mg/小瓶(亦稱為「用於IV輸注用溶液之濃縮物之曲拉西利無菌粉末，300 mg/小瓶」)以無菌、無防腐劑、黃色、凍乾餅含在單劑量小瓶(300 mg/20 mL)中供應。
曲拉西利必須在IV輸注之前復水且進一步稀釋。在復水後，溶液必須接著基於患者之身體表面積(BSA)稀釋至計算劑量(240 mg/m 2)。實際體重(非理想體重)應用於劑量計算。
投與者在戈沙妥珠單抗-hziy之前不超過4小時稀釋曲拉西利溶液呈30分鐘IV輸注。不以推注投與曲拉西利。始終首先投與曲拉西利。在投與曲拉西利之前，應審查血液學實驗室之結果。若跳過或停藥戈沙妥珠單抗-hziy療法之投與，亦將跳過或停藥曲拉西利。 戈沙妥珠單抗 -hziy (Trodelvy ®)
市售戈沙妥珠單抗-hziy之調配物之描述可見於相應當前處方資訊。戈沙妥珠單抗-hziy之方案指定劑量將根據機構指南根據研究位點的標準實踐經由IV投與。
實際體重(非理想體重)應用於劑量計算。至少，若在最後劑量計算之時存在相對於體重＞10%之體重變化，則應重新計算劑量。允許按照當地機構指南更頻繁地重新計算劑量。調整體重變化之劑量重新計算將不視為劑量減少。
在戈沙妥珠單抗-hziy之每次輸注之前，推薦預先給藥以預防輸注反應及CINV。 •  在輸注之前經退熱劑、H1及H2阻斷劑預先給藥，且皮質類固醇可用於具有先前輸注反應之患者。 •  經兩種或三種藥物組合方案(例如，***與5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑以及所示其他藥物)預先給藥。
歷時3小時投與首次輸注且在輸注期間觀測患者及初始劑量後至少30分鐘觀測患者之輸注相關反應之徵兆或症狀。若先前輸注為耐受且應在輸注期間且輸注後至少30分鐘觀測患者，則後續輸注可歷時1至2小時投與。保護輸注袋免受光影響。不以IV推送或推注投與。
曲拉西利始終首先投與，接著是戈沙妥珠單抗-hziy。投與者稀釋曲拉西利溶液為30分鐘IV輸注，在開始戈沙妥珠單抗-hziy前4小時內完成。若延遲或停藥曲拉西利之投與，則戈沙妥珠單抗-hziy亦將延遲或停藥。同樣地，若延遲或停藥戈沙妥珠單抗-hziy，則曲拉西利亦將延遲或停藥。 開始週期 1 及 每個後續 週期的標準
為了開始治療，患者必須滿足所有以下標準以在週期1第1天接受研究治療： •  ANC ≥ 1.5 × 10 9/L； •  血小板計數≥ 100 × 10 9/L； •  總膽紅素≤ 1.5 × ULN；及， •  在存在肝臟轉移下，AST/ALT ≤ 3 × ULN或≤ 5 × ULN。 •  其他非血液學藥物相關毒性必須為≤ 1級(可為2級或更低級的禿髮或周邊神經病變除外)。
患者亦必須具有ANC ≥ 1.5 x 10 9/L才可接受研究治療之任何後續週期第1天劑量，及必須具有ANC ≥ 1.0 x 10 9/L才可接受研究治療之任何週期第8天劑量。
對於由於毒性所致之劑量延遲，應(至少)每週跟蹤患者，若AE為血液學，則包括CBC，以監測毒性直至滿足治療標準或直至患者停藥治療(例如，若距最後治療劑量耗時超過3週)。
出於毒性及/或投與原因，允許從排定劑量之戈沙妥珠單抗-hziy起延遲3週。作為實例，若在排定週期X第1天訪問(例如週期2第1天)時，則出於毒性原因需要劑量延遲，戈沙妥珠單抗-hziy允許從週期X第1天起延遲長至3週；若在排定週期X第8天訪問(例如週期1第8天)時，則出於毒性原因需要劑量延遲，戈沙妥珠單抗-hziy允許從週期X第1天起延遲長至3週。可基於個案基礎上在研究者及醫療監測者之以文件記錄之批准下允許從排定劑量之戈沙妥珠單抗-hziy起的＞3週的給藥延遲。
將繼續研究藥物投與直至按照RECIST v1.1之進行性疾病或由研究者確定之臨床進展、不可接受之毒性、同意退出、研究者裁量、患者已接受最多34個治療週期或研究結束(以先發生者為準)。 評估標準
功效：抗腫瘤功效評估包括無疾病進展存活期(PFS)、客觀反應率(ORR)、臨床受益率(CBR)、反應持續時間(DOR)及總存活期(OS)。腫瘤反應標準將基於RECIST v1.1。
骨髓抑制終點將基於報告的血液學評估、骨髓抑制相關不良事件(AE)詳細內容、劑量減少/延遲、及支援性照護干預(包括輸血)。
安全性：安全性將藉由監測AE、臨床實驗室測試結果(血液學、臨床化學)、生命徵兆測量(血壓、心率及口腔溫度)、12導聯安全性心電圖(ECG)結果、劑量修改及身體檢查發現結果來評估。 結果：
截至2022年6月3日，8名女性患者(中值年齡55.0歲) (圖2A)已入選且完成中值3個(範圍1至6個) 21天週期(圖2B)。所有患者均已接受先前紫杉烷且7名已接受先前免疫檢查點抑制劑(5名阿特珠單抗、2名派立珠單抗；4名在輔助情境下，3名在轉移性情境下) (圖2C)。總體而言，5名患者具有≥ 1個治療相關不良事件(TRAE)，包括2名具有曲拉西利相關AE的患者及5名具有戈沙妥珠單抗相關AE的患者(圖2D)。沒有患者因AE而退出且迄今為止尚未報告嚴重AE。在1名患者中發生嚴重(3/4級)嗜中性球減少症(圖2E)。沒有患者患有3/4級貧血或血小板減少症，且無人患有發熱性嗜中性球減少症或嚴重感染。將顆粒細胞群落刺激因子投與至2名患者且1名患者需要靜脈內抗生素。沒有患者需要輸紅血球/血小板或紅血球生成刺激劑。最常見TRAE為噁心(n=3)、疲勞(n=3)及頭痛(n=2) (圖2F)。存在1例腹瀉TRAE (與曲拉西利相關且與戈沙妥珠單抗相關)。兩名患者具有≥ 3級TRAE，包括3級禿髮及3級嗜中性球減少症(均與戈沙妥珠單抗相關)，及4級嗜中性球計數減少(曲拉西利相關及戈沙妥珠單抗相關) (圖2G)。目前，一名患者已證實部分反應及三名患者已經歷穩定疾病(圖2H)。
初步資料鼓舞人心且指示，在戈沙妥珠單抗之前投與的曲拉西利在已接受≥ 2種先前全身療法之患有mTNBC的患者中耐受良好且可提供臨床效益。
圖1為評估曲拉西利與戈沙妥珠單抗-hziy (Trodelvy®)一起投與在接受至少2種先前治療(至少1種在轉移性情境下)之患有局部晚期或轉移性TNBC的患者中之安全性及功效之人類臨床試驗的示意圖。本研究將包括3個研究階段：篩選階段、治療階段及存活隨訪階段。治療階段由21天週期組成：將在戈沙妥珠單抗-hziy輸注之前IV投與曲拉西利。將在戈沙妥珠單抗-hziy投與之前以240 mg/m 2經IV投與曲拉西利。將以10 mg/kg經IV投與戈沙妥珠單抗-hziy。本研究將包括3個研究階段：篩選階段、治療階段及存活隨訪階段。治療階段始於研究治療的第一次劑量之日且完成於安全性隨訪訪問時。首次存活隨訪評估應在治療結束訪問後約3個月進行。DC=停藥，PD=進行性疾病，PI=主要研究者，WD=退出。
圖2A至2H為描述曲拉西利與戈沙妥珠單抗-hziy (Trodelvy®)一起投與在接受至少2種先前治療(至少1種在轉移性情境下)之患有局部晚期或轉移性TNBC的女性患者中之安全性資料的表之集合。除非另有指明，否則百分比係基於具有至少一劑量之任何研究藥物之入選患者的數量(亦即N)。
圖2A為顯示女性參與者特徵之表。
圖2B為顯示研究參與者所接受的治療週期之暴露持續時間及數量之表。
圖2C為顯示投與給研究參與者的先前全身性抗癌療法之概述之表。藥物使用WHO DD版2021年3月編碼。在相同ATC (PT)中具有多個抗癌療法項之患者僅在特定ATC (PT)中計數一次。治療劑按ATC，接著按PT以頻率遞減順序分選。ATC = 解剖治療劑分類；PT = 較佳項；WHO DD = 世界健康組織藥物辭典。
圖2D為顯示研究群體中不良時間(AE)之概述及與曲拉西利或戈沙妥珠單抗-hziv投與相關之AE之百分比之表。相關係指可能、極有可能或明確相關之彼等事件，由研究者評定。AE使用MedDRA版本24.0編碼。將具有關於關係、嚴重度或所採取動作之缺失資訊之AE排除在與彼等參數相關的任何特定分析之外，然而，此等在適宜情況下包括在總體匯總中。不良事件 = AE；MedDRA = 監管活動醫學辭典。
圖2E為概述研究群體中與3個血液譜系(白血球、紅血球及血小板)相關之骨髓抑制終點發生之表。G-CSF = 顆粒細胞群落刺激因子；ESA = 紅血球生成素刺激因子。
圖2F為研究群體中按系統器官分類及較佳項概述AE及與研究藥物曲拉西利或戈沙妥珠單抗-hziv相關之AE之表。AE定義為在第一劑量之研究藥物之日開始或之後至安全性隨訪訪問之彼等AE。亦包括發作日期未知/未報告的AE。AE使用MedDRA版本24.0編碼。在相同PT中具有多個TEAE項目之患者僅在特定較佳項內以最高CTCAE級計數一次。除非另有指明，否則百分比係基於具有至少一種劑量之任何研究藥物之入選患者的數量(亦即N)。不良事件 = AE；MedDRA = 監管活動醫學辭典；CTCAE = 常見不良事件術語標準。
圖2G為概述研究群體中之禿髮、嗜中性球減少症及嗜中性球計數減少之AE之表。不良事件 = AE。
圖2H為概述研究群體中基於導出的評估(經確認)之最佳總體反應之表。[a]使用確切Clopper-Pearson方法來計算該比例之95% CI。[b] 按照RECIST v1.1，SD自研究藥物投與的第一日起， 持續24週或更長時間。總體反應基於1.1版實體腫瘤之反應評估標準(RECIST)導出。CI = 信賴區間。

Claims (43)

  1. 一種細胞週期素依賴性激酶4/6 (cyclin dependent kinase 4/6；CDK4/6)抑制劑於製造用於治療患有癌症之人類患者之藥物的用途，其中該癌症為晚期或轉移性三陰性乳癌，且其中該治療包括： i. 對該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑具有以下結構：
    Figure 03_image001
    (曲拉西利(trilaciclib))， 或其醫藥上可接受之鹽；及， ii.     對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan)； 其中曲拉西利係在開始投與該戈沙妥珠單抗之前約4小時投與。
  2. 如請求項1之用途，其中曲拉西利係以約190至280 mg/m 2之劑量投與。
  3. 如請求項2之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m 2投與。
  4. 如請求項1至3之用途，其中戈沙妥珠單抗係以介於約5 mg/kg及15 mg/kg之間的劑量投與。
  5. 如請求項4之用途，其中戈沙妥珠單抗係以約10 mg/kg之劑量投與。
  6. 如請求項1至5之用途，其中該治療包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗係在每個21天週期的第1天及第8天投與。
  7. 如請求項6之用途，其中投與該21天週期2至35次。
  8. 如請求項1至7之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受至少兩線化學治療劑治療。
  9. 如請求項8之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係在轉移性情境下。
  10. 如請求項8或9之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係利用紫杉烷(taxane)。
  11. 如請求項8至10之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係利用鉑化合物。
  12. 如請求項8至11之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係利用蒽環黴素(anthracycline)。
  13. 如請求項1至12之用途，其中該TNBC為不可切除、局部晚期TNBC。
  14. 如請求項1至12之用途，其中該TNBC為轉移性TNBC。
  15. 一種細胞週期素依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑於製造用於治療患有癌症的人類患者之藥物之用途，其中該癌症為晚期或轉移性尿路上皮癌，且其中該治療包括： i. 對該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑具有以下結構：
    Figure 03_image001
    (曲拉西利)， 或其醫藥上可接受之鹽；及， ii.     對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗； 其中曲拉西利係在開始投與該戈沙妥珠單抗之前約4小時投與。
  16. 如請求項15之用途，其中曲拉西利係以約190至280 mg/m 2之劑量投與。
  17. 如請求項16之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m 2投與。
  18. 如請求項15至17之用途，其中戈沙妥珠單抗係以介於約5 mg/kg及15 mg/kg之間的劑量投與。
  19. 如請求項18之用途，其中戈沙妥珠單抗係以約10 mg/kg之劑量投與。
  20. 如請求項15至19之用途，其中該治療包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗係在每個21天週期的第1天及第8天投與。
  21. 如請求項20之用途，其中投與該21天週期2至35次。
  22. 如請求項15至21之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受至少一線化學治療劑治療。
  23. 如請求項22之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係利用鉑化合物。
  24. 如請求項22或23之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受免疫檢查點抑制劑。
  25. 如請求項15至24之用途，其中該尿路上皮癌為不可切除、局部晚期尿路上皮癌。
  26. 如請求項15至24之用途，其中該尿路上皮癌為轉移性尿路上皮癌。
  27. 一種細胞週期素依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑於製造用於治療患有癌症之人類患者之藥物的用途，其中該癌症為Trop-2過度表現癌症，且其中該治療包括： i. 對該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑具有以下結構：
    Figure 03_image001
    (曲拉西利)， 或其醫藥上可接受之鹽；及， ii.     對該患者投與有效量之戈沙妥珠單抗； 其中曲拉西利係在開始投與該戈沙妥珠單抗之前約4小時投與。
  28. 如請求項28之用途，其中曲拉西利係以約190至280 mg/m 2之劑量投與。
  29. 如請求項28之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m 2投與。
  30. 如請求項27至29之用途，其中戈沙妥珠單抗係以介於約5 mg/kg及15 mg/kg之間的劑量投與。
  31. 如請求項30之用途，其中戈沙妥珠單抗係以約10 mg/kg之劑量投與。
  32. 如請求項27至31之用途，其中該治療包括一或多個21天治療週期，其中曲拉西利及戈沙妥珠單抗係在每個21天週期的第1天及第8天投與。
  33. 如請求項32之用途，其中投與該21天週期2至35次。
  34. 如請求項27至33之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受至少一線化學治療劑治療。
  35. 如請求項34之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係利用鉑化合物。
  36. 如請求項34或35之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受免疫檢查點抑制劑。
  37. 如請求項27至36之用途，其中該尿路上皮癌為不可切除、局部晚期尿路上皮癌。
  38. 如請求項27至33之用途，其中該患者在接受曲拉西利及戈沙妥珠單抗之前，先前曾接受至少兩線化學治療劑治療。
  39. 如請求項27至38之用途，其中該先前接受的化學治療劑治療線中之至少一者係在轉移性情境下。
  40. 如請求項27至39之用途，其中該Trop-2過度表現癌症為不可切除、局部晚期。
  41. 如請求項27至39之用途，其中該Trop-2過度表現癌症為轉移性。
  42. 如請求項27至41之用途，其中該Trop-2過度表現癌症選自由乳癌、子宮頸癌、結腸癌或結腸直腸癌、子宮內膜樣子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、膠質瘤、肺門膽管癌、口腔之鱗狀細胞癌、胃腸癌、慢性淋巴球性淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、Raji伯奇氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小尺寸肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌(stomach carcinoma)、甲狀腺癌、子宫癌及肺癌組成之群。
  43. 如請求項42之用途，其中該Trop-2過度表現癌症為非小細胞肺癌。
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