KR20220024540A - 암 환자에서의 항종양 면역의 증진을 위한 환자 선택 - Google Patents

암 환자에서의 항종양 면역의 증진을 위한 환자 선택 Download PDF

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KR20220024540A
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패트릭스 조셉 로버츠
앤 라이
제시카 소렌티노
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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계; 화학치료 요법이 면역원성 세포 사멸을 유도하는지 결정하는 단계, 및 둘 다가 "예"인 경우에, 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방법이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 증가는 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법.

Description

암 환자에서의 항종양 면역의 증진을 위한 환자 선택
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 18일에 출원된 미국 가출원 6 62/863,153; 및 2019년 9월 27일에 출원된 미국 가출원 62/907,375의 이익을 주장하며; 이들 각각의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 암 요법 분야에 속하고, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 환자 및 암 프로파일에 기초하여, 화학요법과 함께 시클린 의존성 키나제 (CDK) 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 유리하고 지시된 암 치료를 위한 환자를 선택하는 방법을 제공한다. 암 환자의 명시된 하위섹션이 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여받는 경우에, 이러한 선택된 환자 집단은 무진행 생존 이익 및/또는 전체 생존 이익을 나타내는 것으로 발견되었다. 이러한 결과는 일부 실시양태에서 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA4 작용제, 예컨대 항체의 사용 없이 달성될 수 있다. 또한, 암 환자의 상이한 명시된 하위섹션이 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여받는 경우에, 요법의 부재 하의 경우보다 면역 세포를 보존하고 더 높은 비율의 T 및 또는 B 세포를 생성할 수 있는 골수보존 효과가 달성되는 것으로 발견되었고, 아마도 전체 생존은 달성하지 못하지만 증진된 환자 경험 및 삶의 질을 가질 것이다.
종양 미세환경 (TME)은 종양 내 및 주변의 상이한 세포 및 비-세포 성분으로 이루어진다. TME는 종양 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식되었다. TME는 종양 진화를 형성하고 (종양이 퇴행하는지, 저항성이 발생하는지, 면역계를 회피하는지 및/또는 전이하는지 여부), 결과적으로 환자 결과에 영향을 미친다. 문헌 [Chen et al., New horizons in tumor microenvironment biology: challenges and opportunities. BMC Med. 2015 Mar 5;13:45. doi: 10.1186/s12916-015-0278-7]. 종양 침윤 면역 세포의 수준, TME의 주요 성분, 및 환자 예후 사이에 연관성이 관찰되었고: 결장직장암 연구는 보다 높은 수준의 종양 침윤 CD3+ 면역 세포가 보다 우수한 무질환 생존과 연관이 있음을 보여주었다. 문헌 [Galon et al., Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 2006 Sep 29;313(5795):1960-4].
화학요법의 작용은 매우 복잡하여, 종양에 대해서 뿐만 아니라, 통상적으로 이환된 세포로부터 신체를 보호하는데 있어서 주요 역할을 하는 환자의 면역 세포에 대해서도 효과를 갖는 것으로 최근에 인지되었다. 따라서, 화학요법 프로토콜은 종양 뿐만 아니라 종양 미세환경에 대한 효과를 고려해야 한다.
또한, 모든 것은 아니지만 특정 화학요법이 종양 세포에서 "면역원성 세포 사멸" ("ICD")로 지칭되는 경로를 촉발할 수 있는 것으로 발견되었다 (일반적으로, 문헌 [Locy, H., et al., Immunomodulation of the Tumor Microenvironment: Turn Foe Into Friend, Frontiers in Immunology, 2018; 9: 2090] 참조). ICD는 종양 연관 항원의 방출을 유도하고 항종양 면역 반응을 촉발하는 조절된 세포 사멸의 형태이다. Id. ICD는 숙주의 면역계에 세포가 손상되었음을 경고하는 손상-연관 분자 경로 ("DAMP")의 방출을 수반한다. 세포 사멸을 용이하게 하는 6가지의 DAMP가 존재한다: 칼레티쿨린 ("CRT"), 고이동성 그룹 박스 1 (HMGB1), 세포외 ATP, 제I형 인터페론, 암 세포-유래 핵산 및 ANXA1. 이들 DAMP는 ICD 항종양 반응의 강도 및 내구성을 결정한다. 또한, 문헌 [Wang, et al., Immunogenic effects of chemotherapy induced tumour cell death, Genes & Diseases (2018) 5, 194-203]을 참조한다.
화학요법제는 또한 종양이 면역 반응을 회피하기 위해 사용하는 전략을 방해함으로써 면역원성 효과를 유도할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Emens et al., The Interplay of Immunotherapy and Chemotherapy: Harnessing Potential Synergies. Cancer Immunol Res; 3(5) May 2015]을 참조한다. 예를 들어, 화학요법은 종양 면역생물학의 별개의 특색을 약물-, 용량-, 및 스케줄-의존성 방식으로 조정할 수 있고, 별개의 화학요법 약물은 종양 세포의 고유 면역원성을 다양한 메카니즘을 통해 조정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Chen G, Emens LA. Chemoimmunotherapy: reengineering tumor immunity. Cancer Immunol Immunother 2013;62:203-16] 참조). 화학요법은 또한 종양 항원 자체의, 또는 항원이 결합하는 MHC 부류 I 분자의 발현을 상향조절함으로써 종양 항원 제시를 증진시킬 수 있다. 대안적으로, 화학요법은 종양 세포 표면 상에 발현된 공동자극 분자 (B7-1)를 상향조절하거나 또는 공동억제 분자 (PD-L1/B7-H1 또는 B7-H4)를 하향조절하여 이펙터 T-세포 활성의 강도를 증진시킬 수 있다. 화학요법은 또한 fas-, 퍼포린-, 및 그랜자임 B-의존성 메카니즘을 통해 종양 세포가 T 세포-매개된 용해에 보다 감수성이 되도록 할 수 있다.
또한, 면역 이펙터 세포 집단과 관련된 개별 종양의 미세환경의 특징 및 특정 면역원성 바이오마커 및 신호의 존재 또는 부재에 기초한 종양 분류 시스템의 개발을 가능하게 하는 종양-면역계 상호작용의 기본 메카니즘에 대한 최근의 통찰이 획득되었다. 2009년에, 카무스(Camus) 등은 결장직장암에 대한 연구를 카테고리 핫, 변경 및 콜드를 사용하여 보고하였다. 이들 종양에 대한 2-년 재발 데이터는 10%, 50% 및 80%였다. 문헌 [Camus, M., et al., Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence, Cancer Research 69, 2685-2693 (2009)]. 이들은 변경 종양을 고립된 것 또는 면역억제된 것으로 추가로 분류하였다. 이들은 일부 종양에서, T 세포가 침습 변연부에서 발견되지만 침윤할 수 없고 (따라서 변경 고립됨), 이는 종양이 그 자체를 보호하게 한다는 것을 발견하였다. 다른 경우에, 종양은 낮은 정도의 면역 침윤을 가졌고, 이는 변연부 장벽의 정도는 낮지만 면역억제된 환경 (따라서 변경 면역억제됨)임을 시사한다. 종양의 이러한 카테고리화는 현재 결장직장암 뿐만 아니라 다른 암 분야에서도 진행을 예측하기 위한 수단으로서 받아들여지고 있다.
갈론(Galon) 및 브루니(Bruni)는 연구 및 의사소통을 용이하게 하기 위해 핫, 변경-고립, 변경-면역억제 및 콜드로서 종양의 4-카테고리 분류를 확장시켰다. 구체적으로, 카테고리 계층화는 종양 부위 내의 면역 세포의 유형, 밀도 및 위치를 기초로 한다 (도 7a 참조). 저자는 종양 중심 및 침습 변연부 둘 다에서의 2종의 림프구 집단 (CD3 및 CD8)의 정량화를 기초로 하는 스코어링 시스템 ("면역스코어")으로, 암 유형 대신 면역 침윤에 따라 종양을 분류한다. 스코어는 I0 (저밀도, 예컨대 양쪽 영역에서 양쪽 세포 유형의 부재) 내지 I4 (양쪽 위치에서 높은 면역 세포 유형)의 범위이다. I4 종양은 "핫"으로 간주되고, I0 종양은 "콜드"로 간주된다. 종양 진행 (T 단계) 및 침습 (N 단계)은 이러한 기존의 적응성 종양내 면역에 의존성인 것으로 보고되었다. 보다 빈번하게, 연구자들은 현재 종양에서의 면역 세포의 성질, 밀도, 면역 기능적 배향, 및 분포를 조사하고 있다. 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies", Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]을 참조한다.
갈론에 의해 보고된 바와 같이, 핫 면역 종양의 기본 특징은 (i) 고도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤 및 (ii) 체크포인트 활성화 또는 손상된 T-세포 기능이다. 변경-면역억제된 면역 종양은 (i) 불량하지만 부재하지는 않는 T-세포 및 세포독성 T-세포 침윤, (ii) 가용성 억제 매개자의 존재, (iii) 면역 억제 세포의 존재 및 (iv) T-세포 체크포인트의 존재에 의해 카테고리화된다. 변경-고립 면역 종양의 특징은 (i) 종양 내부에서의 의미있는 T 세포 침윤 및 종양 경계에서의 T 세포의 축적 없음, (ii) 종양원성 경로의 활성화, (iii) 종양 미세환경의 후성적 조절 및 재프로그램화 및 (iv) 이상 종양 혈관계 및/또는 기질 및 (v) 저산소증이다. 콜드 종양의 특징은 (i) 종양 내 및 종양 가장자리에서의 T 세포의 부재 및 (ii) 실패한 T 세포 프라이밍 (즉, 불량한, 거의 또는 전혀 없는 항원 제시, 낮은 종양 돌연변이 부담 및/또는 T 세포 사멸에 대한 고유 불감성)이다. 콜드 종양은 또한 PD-L1의 낮은 발현을 나타낼 수 있다.
본원의 도 6에 제시되고, 2019년 3월의 [Nature Reviews] 논문 204 페이지에 보고된 바와 같이 (문헌 [Galon et al.]의 도 3 참조), 갈론 등은 종양의 4가지 카테고리, 종양 세포가 그 자체를 보호하기 위해 사용하는 메카니즘, 및 보호를 파괴하기 위해 사용될 수 있는 약물/요법의 포괄적인 휠 예시를 제시한다.
토르손(Thorsson) 등은 33종의 다양한 암 유형을 포함하는 10,000종 초과의 종양의 광범위한 면역게놈 분석에 기초하여 다중 종양 유형을 포괄하는 6종의 면역 하위유형을 확인하였다. 문헌 [Thorsson et al., "The Immune Landscape of Cancer," Immunity 48, 812-830, 2018]을 참조한다. 6종의 면역 하위유형은 다음과 같다: C1 - 높은 증식 속도, 높은 혈관신생 유전자 발현 및 적응 면역 침윤물에 대한 Th2 세포 편향을 특징으로 하는 "상처 치유"; C2 - 최고 M1/M2 대식세포 분극화, 강한 CD8 신호 및 높은 TCR 다양성을 특징으로 하는 "IFN-γ 우성"; C3 - 상승된 Th17 및 Th1 유전자, 낮은 내지 중간 정도의 증식, 낮은 이수성 및 전체 체세포 카피수 변경을 특징으로 하는 "염증성"; C4 - Th1 억제 및 높은 M2 반응을 갖는 현저한 대식세포 서명을 특징으로 하는 "림프구 고갈"; C5 - 낮은 림프구 반응 및 M2에 의해 우세화된 높은 대식세포 반응을 특징으로 하는 "면역학적 침묵"; 및 C6 - 높은 TGF-β 및 림프구성 침윤을 갖는 혼합 종양 하위군을 특징으로 하는 "TGF-β 우성". 토르손 등은 면역 하위유형이 전체 생존 (OS) 및 무진행 구간 (PFI)과 연관이 있다는 것에 주목하였고, C3 분류 내에 속하는 암은 최상의 예후를 가졌지만, C2 또는 C1 분류의 암은 실질적인 면역 성분을 가짐에도 불구하고 덜 유리한 결과를 가졌고, 보다 혼합된-서명 하위유형인 C4 및 C6은 가장 적은 유리한 결과를 가졌다.
아이어스(Ayers) 등은 PD-1 치료된 환자의 치료전 기준선 종양 샘플로부터의 RNA를 사용하여 유전자 발현 프로파일 (GEP)을 분석하였고, 9가지 암 유형에 걸쳐 임상 활성과 상관된 면역-관련 서명을 확인하였다. 문헌 [Ayers et al., "IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930-2940]을 참조한다. 이들은 T 세포-염증발생 GEP가 항원 제시, 케모카인 발현, 세포독성 활성, 및 적응 면역 저항성과 관련된 IFN-γ-반응성 유전자를 함유하며, 이들 특색은 체크포인트 억제제의 사용으로부터 임상 이익을 달성하는데 필수적이지만 항상 충분하지는 않다는 것을 발견하였다. 이들은 6종의 유전자 ("IFN-γ 서명") 및 추가의 18종의 유전자 ("확장된 면역 서명")의 하위세트를 확인하였고, 그의 발현 프로파일은 PD-1-/PD-L1-지시된 모노클로날 항체 치료의 효능을 결정하기 위한 예측 값을 제공하였다.
종양 미세환경에 대한 화학요법의 효과에 대한 이해 분야에서의 보다 많은 진전 및 이해 및 환자 결과를 증가시키기 위한 종양의 카테고리화에도 불구하고, 암 요법으로부터 이익을 얻을 환자 집단 및 어떤 종류의 이익이 달성될 수 있는지 정확하게 선택하기 위해 더 많은 연구 및 발견이 명백하게 필요하다. 암 요법을 진행시키는데 수반되는 복잡성 및 인자의 수는 이러한 목표를 어렵게 만들고, 예측을 도전과제로 만든다.
하나의 목표는 요법이 무진행 생존 이익 및/또는 전체 생존 이익을 발생시킬 수 있는 환자 집단을 선택할 수 있게 하는 것이다.
또 다른 목표는 무진행 생존 또는 전반적 이익이 존재하거나 또는 존재하지 않지만 증진된 환자 경험 또는 삶의 질을 갖는, 요법이 면역 세포를 보호하는 골수보존 효과를 발생시킬 수 있는 환자 집단을 선택하는 것이다.
본 발명은 환자에게 시클린 의존성 키나제 4/6 억제제를 화학요법과 조합하여 투여하는 경우에 특정 암 요법 결과를 달성하기 위한 환자 선택의 문제를 다룬다.
암 환자의 명시된 하위섹션이 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여받는 경우에, 이러한 선택된 환자 집단은 무진행 생존 이익 및/또는 전체 생존 이익을 나타내는 것으로 발견되었다. 이러한 결과는 일부 실시양태에서 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA4 작용제, 예컨대 항체의 사용 없이 달성될 수 있다. 예를 들어, 암 환자가 아이어(Ayer)의 인터페론-γ 서명, 아이어의 확장된 면역 서명 또는 토르손 등의 6개 부류 면역 서명에 따라 본원에 기재된 바와 같은 특정 특징을 나타내는 종양을 갖는 경우에, 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 경우 환자 집단은 무진행 생존 또는 전체 생존 이익을 달성할 가능성이 더 크다. 한 실시양태에서, 종양은 토르손의 6개 부류 면역 서명에 따라 인터페론-γ (IFN-γ) 우세, 또는 아이어의 IFN-γ 서명 스코어 또는 확장된 면역 서명 스코어에 따라 높은 IFN-γ 서명 또는 확장된 면역 서명을 갖는다.
또한, 암 환자의 상이한 명시된 하위섹션이 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여받는 경우에, 그러한 선택된 환자 집단에서 요법의 부재 하의 경우보다 면역 세포를 보존하고 더 높은 비율의 T 및 또는 B 세포를 생성할 수 있는 골수보존 효과가 달성된다는 것이 발견되었다. 한 실시양태에서, 골수보존 효과가 달성된 암 환자의 상이한 명시된 하위섹션은 소세포 폐 암종이 아니다. 이러한 환자 집단은 본원의 배경기술 또는 다른 곳에 기재된 바와 같은 특징화에 따라 면역 조정에 대해 특히 면역원성이 아니거나 감수성이 아닌 암을 갖는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 면역원성이 불량하고, PD-L1 발현은 비교적 낮다 (정상 발현의 약 50%, 40% 또는 심지어 30% 미만). 또 다른 실시양태에서, 종양은 덜 면역원성인 환경을 반영하는 공지된 면역 회피 메카니즘인 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 분자의 감소된 발현을 갖는다.
따라서, 본 발명은 요법의 결과를 결정하는 수단을 제공하고, 이에 따라 종양 유형, 화학요법 유형, 및 항-시클린 의존성 키나제 (CDK) 요법 및 투여 요법의 조합의 적절한 선택을 사용하여 항종양 면역을 최대화하는 치료 프로토콜을 제공한다. 이익은 T-세포 소진의 역전, T 세포를 포함한 면역 세포 활성화의 증진, 면역학적 기억의 형성, 및/또는 일반 면역감시를 증진시키는 것에 더하여 면역억제를 감소시키는 것일 수 있다. 이러한 결과는 일부 실시양태에서 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA4 작용제, 예컨대 항체의 사용 없이 달성될 수 있다. 중요한 것으로, 체크포인트 억제제 화합물을 투여할 필요 없이 무진행 생존 및/또는 전체 생존을 연장시키는 능력은 폐장염, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 신장 감염, 및 면역-매개 발진, 예컨대 스티븐스-존슨 증후군 (SJS), 독성 표피 괴사용해 (TEN), 박탈성 피부염, 및 수포성 유천포창을 포함한 면역 체크포인트 억제제 치료와 연관된 잠재적 부작용을 감소시킬 수 있다.
구체적으로, 인간 임상 시험을 통해, 고도로 면역원성인 암, 예를 들어 핫 종양 (본원에 참조로 포함되고 하기에서 추가로 논의되는 상기 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies"]에 정의된 바와 같음), 높은 IFN-γ 발현, 또는 면역원성 감수성의 다른 허용되는 지표가 면역원성 세포 사멸 및/또는 조절 T-세포 (Treg 세포) 억제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역-매개 반응을 유발하는 화학요법으로, 적어도 화학요법의 투여 전에 투여되거나 또는 대안적으로 화학요법 전뿐만 아니라 화학요법과 공동으로 투여되는 단기 작용 CDK4/6 억제제와 조합되어 치료되는 경우에, 무진행 생존 및/또는 전체 생존이 개선될 수 있다는 것이 발견되었다. 암 요법이 이들 3종의 성분을 적절한 투여 요법으로 포함하는 경우에, 면역억제 환경 (즉, Treg 세포)으로부터 멀어지고 T-세포 활성의 증진 및 세포독성 T 세포 (CD8+ 세포)의 증가를 향하는 T-세포의 환경의 변경에 의해 무진행 생존 및/또는 전체 생존을 촉진하는 면역-종양학 효과가 존재한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지-유형 치료 요법으로 추가로 투여되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법 없이 규칙적 투여로, 예를 들어 비제한적으로, 화학요법 치료의 완료 후에 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 또는 6주마다 1회로 단일 작용제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지-유형 치료 요법으로 화학요법제와 함께 추가로 투여되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 보다 낮은 용량의 화학요법과 함께 규칙적 투여로, 예를 들어 비제한적으로 초기 화학요법 치료 요법의 완료 후에 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 6주마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 또는 6개월마다 1회로 투여된다.
대안적 실시양태에서, 무진행 생존 및/또는 전체 생존은, 갈론 등의 스코어링 시스템에 따라 변경-고립된 것 또는 변경 면역억제된 것으로서 카테고리화된 암이 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 매개 항종양 반응을 증진시키는 화학요법으로, 적어도 화학요법의 투여 전에 투여되거나 또는 대안적으로 화학요법 전뿐만 아니라 화학요법과 공동으로 투여되는 단기 작용 CDK4/6 억제제와 조합되어 치료되는 경우에 개선될 수 있다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지-유형 치료 요법으로 추가로 투여되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법 없이 규칙적 투여로, 예를 들어 비제한적으로, 화학요법 치료의 완료 후에 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 또는 6주마다 1회로 단일 작용제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지-유형 치료 요법으로 화학요법제와 함께 추가로 투여되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 보다 낮은 용량의 화학요법과 함께 규칙적 투여로, 예를 들어 비제한적으로 초기 화학요법 치료 요법의 완료 후에 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 6주마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 또는 6개월마다 1회로 투여된다.
특정 실시양태에서, 단기 작용 CDK 4/6 억제제는
Figure pct00001
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되며,
여기서 R은 C(H)X, NX, C(H)Y, 또는 C(X)2이고,
여기서 X는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 및 시클로펜틸을 포함한 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 C1 내지 C5 알킬 기이고;
Y는 NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 X이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, O, 또는 S)를 포함하는 가교를 형성하는 알킬 기이고;
여기서 2개의 X 기는 함께 알킬 가교, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, S, 또는 O)를 포함하는 가교를 형성하여 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
세포독성 화학요법은 일반적으로 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 생산하는 골수 내 중요한 줄기 세포를 포함하여, 복제 중인 건강한 세포 및 암 세포 사이를 구별하지 않고-둘 다 무차별적으로 사멸시킨다. 이러한 화학요법-유발 골수 손상은 골수억제로 공지되어 있다. 백혈구, 적혈구 및 혈소판이 고갈되면, 화학요법을 받는 환자는 감염 위험이 증가하고, 빈혈 및 피로를 경험하고, 출혈 위험이 증가한다. 골수억제는 종종 구조 개입의 투여, 예컨대 성장 인자 및 혈액 또는 혈소판 수혈을 필요로 하고, 또한 화학요법 용량 지연 및 감소를 발생시킬 수 있다. 이는 또한 더 많은 병원 및 의사 방문을 초래하여 - 환자 및 건강관리 시스템 둘 다에 부담을 주고, 환자에게 위험을 증가시킬 수 있다. 골수보존제는 조혈 줄기 세포, 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 이러한 세포가 달리 스트레스받거나, 손상되거나 또는 사멸될 상황 (예컨대 화학요법)에서 보존하는 것이다.
"트릴라시클립"으로도 공지되어 있는, G1 테라퓨틱스, 인크.(G1 Therapeutics, Inc.)에 의해 개발된 화합물 I은 현재 다수의 인간 임상 시험에서 1) 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC)에서 겜시타빈 및 카르보플라틴, 2) 진행 병기 소세포 폐 암종 (SCLC)에서 토포테칸, 3) SCLC에서 카르보플라틴 및 에토포시드, 및 4) SCLC에서 카르보플라틴, 에토포시드, 및 PD-L1 면역 체크포인트 억제제 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)®)에 의한 화학요법 전에, 정맥내 주사를 통해 투여되는 골수보존제로서 비경구 사용을 위해 조사되고 있다.
"레로시클립"으로도 공지되어 있는, G1 테라퓨틱스, 인크.에 의해 개발된 화합물 III은 현재 다수의 인간 임상 시험에서 1) EGFR 억제제 오시메르티닙 (타그리소(Tagrisso)®)과 조합되어 EGFR-돌연변이체 비소세포 폐 암종, 및 2) 풀베스트란트와 조합되어 ER+, HER2- 유방암을 치료하기 위해 전형적으로 연속 투여, 예컨대 매일 투여 (건강관리 제공자의 판단 하에 필요에 따라 휴약기를 가짐)를 통한 항신생물제로서 조사되고 있다.
본원에 제공된 바와 같은 하기 실시예 및 논의는 예시적인 화합물로서 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 제공된다. 대안적 실시양태에서, 예를 들어 레로시클립을 포함하여 상기 기재된 다른 단기 작용 CDK4/6 억제제 중 1종이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 팔보시클립 또는 또 다른 선택적 CDK 4/6 억제제, 예컨대 아베마시클립 또는 리보시클립이 사용된다. 이는 이들 화합물 중 임의의 것이 성능 또는 효과에서 트릴라시클립과 동등하다는 것을 나타내는 것이 아니라, 대신에 잠재적인 대안적 치료 효과, 투여량 또는 결과를 갖는 대안적 실시양태로 간주된다.
화학요법 동안 조혈 전구세포 및 줄기 세포 생존율을 보존하기 위해 골수보존제로서 트릴라시클립을 사용한 인간 임상 시험이, 실제로 대신 삼중 음성 유방암 (TNBC)에서 전체 환자 집단에 걸쳐 통계적 유의성을 갖는 개선된 전체 생존을 발생시킨다는 것을 발견한 것은 놀라운 것이었다. 따라서, 인간 임상 시험이 설계되고 예상된 결과와 상이한, 그보다 더 우수한 결과를 갖는다는 것은 매우 예상치 못한 것이었다. 실시예 2, 3, 및 4에 제시된 바와 같이, 효과는 개별 종양의 면역원성을 고려할 때 훨씬 더 크다. 이러한 예상치 못한 면역-종양학 효과가 본 발명의 기초이다.
대조적으로, 트릴라시클립이, 일반적으로 면역학적으로 콜드 암으로 간주되고 따라서 유도된 면역학적 반응에 덜 유리한 소세포 폐암을 치료하기 위해 에토포시드 및 카르보플라틴과 조합되어 골수보존제로서 사용된 경우에, 설계된 바와 같이 기능하였고, 통계적으로 유의한 골수보존 효과를 가졌지만, 환자 집단에 걸쳐 무진행 생존 또는 전체 생존의 통계적으로 유의한 개선은 갖지 않았다. 그러나, 임상 시험 데이터의 검토는 반응자의 하위-집단 내에서, 유의한 면역학적 활성, 가장 특히 새로운 T-세포 클론의 증식이 트릴라시클립을 제공받은 환자에서 관찰되었음을 나타낸다 (실시예 5, 도 11-14 참조). 중요한 것으로, T-세포의 클론 확장의 증가가 관찰된 이들 동일한 환자는 또한 증가된 전체 생존을 경험하였다.
본원에 제시된 비임상 및 임상 데이터는 트릴라시클립의 항종양 효능 이익이 화학요법의 유형 및 종양 둘 다가 결과와 관련되는 면역-매개 현상임을 나타낸다. 면역-매개 반응, 예를 들어 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법, 및 면역 조정에 보다 유리한 미세환경을 갖는 종양은 트릴라시클립의 항종양 효능을 지지한다.
또한, 임상 데이터는 인자, 예컨대 IFN-γ 신호전달, 및 T-세포 세포용해 활성, 항원 제시, 및 케모카인 생산의 연관된 생물학이 트릴라시클립의 항종양 효능에서 유의한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 중요한 것으로, 본원에 기재된 바와 같이, CDK4/6 항종양 효능의 잠재적 유효성을 결정하는 인자는 요법의 개시 전에 측정가능하여, 전체 및/또는 무진행 생존을 연장시킬 수 있는 치료 요법의 잠재적 유효성 및 실행의 효과적이고 재현가능한 결정을 제공한다.
예를 들어, SCLC는 높은 정도의 게놈 불안정성 및 흡연-연관 돌연변이 프로파일을 특징으로 하지만, SCLC 종양은 항종양 면역을 회피하는 공지된 방법인 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 복합체 둘 다의 유의하게 감소된 수준을 갖는다 (이는 이를 면역학적으로 "콜드-유사" 종양으로 만듦) (Semenova et al., Origins, genetic landscape, and emerging therapies of small cell lung cancer. Genes Dev 2015; 29: 1447-62). 따라서, SCLC에서, 트릴라시클립은 환자 집단에 걸쳐 항종양 효능을 반드시 개선시키지는 않으면서 화학요법-유발 골수억제를 감소시키는 작용을 한다. 대조적으로, TNBC는 일반적으로 게놈상 불안정하고, 종양 미세환경은 강한 ICD-작용제인 겜시타빈으로 치료되는 경우에 보다 면역원성이거나 또는 "핫-유사"할 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Park et al., How shall we treat early triple-negative breast cancer (TNBC): from the current standard to upcoming immuno-molecular strategies. ESMO Open 2018; 3 (suppl 1): e000357] 참조), 이는 개선된 항종양 효능 및 연장된 전체 생존으로 이어진다.
구체적으로, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 2019년 5월 15일의 초기 데이터 컷오프 날짜에, mTNBC를 치료하기 위해 겜시타빈/카르보플라틴 (GC) 스케줄 (둘 다의 투여 스케줄)에 트릴라시클립을 첨가한 경우 GC 단독과 비교하여 항종양 효능에서 임상적으로 의미있는 개선이 확립되었다. 특히, 초기 데이터 컷-오프는 GC 단독에 의한 12.6개월 (군 1 G/C 요법 (21-일 사이클의 제1일 및 제8일)로부터 트릴라시클립의 첨가에 의해 20.1개월 (군 2: G/C 요법 (제1일 및 제8일) 플러스 트릴라시클립, 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 IV 투여됨;) 및 17.8개월 (군 3: G/C 요법 (제2일 및 제9일) 플러스 트릴라시클립, 21-일 사이클의 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 IV 투여됨)로 중앙 전체 생존의 유의한 증가를 나타내었다 (표 5; 도 2 참조). 2020년 5월 15일의 추적 데이터 컷-오프 날짜에, 중앙 전체 생존 (OS) (95% CI)은 군 1에서 12.6 (6.3, 15.6)개월이었고, 군 2에서는 중앙 OS에 아직 도달하지 못했고 (NR-도달하지 못함) (연장된 환자 집단 생존으로 인함) (10.2, NR) (HR = 0.31, P = 0.0016), 및 군 3에서는 17.8 (12.9, 32.7)개월 (HR = 0.40, P = 0.0004)이었다. 군 2 및 3을 합한 경우, 중앙 OS는 19.8 (14.0, NR)개월이었다 (군 1 대비 HR = 0.37, P <0.0001). 중요한 것으로, CDK4/6-복제 비의존성 또는 불확정성으로 카테고리화된 종양 사이에서는 전체 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS), 또는 OS에서 차이가 없었다.
겜시타빈/카르보플라틴 (GC) 단독의 경우 중앙 전체 생존은 유사한 환경에서 치료된 mTNBC를 갖는 환자에 대한 공개된 문헌과 일치한다 (문헌 [O'Shaughnessy et al., Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 3840-47] 참조). 전이성 질환에 대해 0-2회의 선행 화학치료 요법을 받은 환자에서의 이니파립 플러스 GC 대 GC 단독의 3상 연구에서, GC 단독으로 치료된 258명의 환자 중 중앙 전체 생존은 11.1개월이었다 (id.). 유사하게, mTNBC를 갖는 환자의 1차 치료를 위한 조합 화학요법의 최근 연구에서, 중앙 OS는 GC에 의한 경우 12.1개월이었다 (Yardley et al., nab-Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine versus gemcitabine plus carboplatin as first-line treatment of patients with triple-negative metastatic breast cancer: results from the tnAcity trial. Ann Oncol 2018; 29: 1763-70).
특정 종양 유형 및 화학치료 요법과 함께 트릴라시클립을 사용하는 것은 종양에서 세포독성 및 조절 T 세포 하위세트를 차등 정지시킨 후 조절 T 세포 (Treg)와 비교하여 세포독성 T 림프구 (CTL)를 보다 빨리 회복시켜 면역 활성화를 증진시키고 항종양 면역을 촉진하는 것으로 여겨진다. CTL과 Treg 사이의 세포 주기 동역학의 이러한 차등 변경은 Treg에 대한 CTL의 보다 높은 비율, T-세포 활성화의 증진, 및 Treg-매개 면역억제 기능의 감소를 발생시킨다. 이와 함께, 이들 사건은 종양 세포의 CTL-매개 클리어런스를 촉진한다. 따라서, 트릴라시클립의 항종양 효과는 T 세포의 일시적 증식 정지 (화학요법-유발 손상으로부터 이를 보호함)에 이어서 보다 적은 Treg와 관련하여 종양 미세환경에서의 CTL의 활성화로부터 발생한다.
추가적으로, T-세포 수용체 (TCR) 분석은 트릴라시클립이 치료 동안 항종양 T-세포 하위세트를 확장시키는데 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 입증한다. 하기 실시예 5에 추가로 기재된 바와 같이, 에토포시드, 카르보플라틴, 및 PD-L1 억제제 (아테졸리주맙) (E/P/A)를 제공받은 소세포 폐 암종을 갖는 환자는 트릴라시클립을 제공받은 경우, 트릴라시클립을 사용한 치료 후에 E/P/A만을 제공받은 환자와 비교하여 유의하게 더 많은 수의 확장된 T-세포 클론을 가졌다 (P = 0.01, 도 11). 또한, 트릴라시클립 코호트에서 반응한 환자는 위약을 제공받은 환자보다 더 많은 T-세포 클론 확장 (p = 0.001), 뿐만 아니라 트릴라시클립에 반응하지 않은 환자보다 더 많은 클론 확장 (p = 0.006)을 가졌다. 위약과 달리, 트릴라시클립은 새로이 확장된 클론의 수 및 분율을 유의하게 증가시켰으며, 이는 에토포시드, 카르보플라틴, 아테졸리주맙 치료 요법에의 트릴라시클립의 첨가가 T-세포 매개 항종양 반응을 증진시킨다는 것을 입증한다. 이들 데이터는 면역 매개 반응을 유도하는 트릴라시클립을 지지한다.
중요한 것으로, 특정 종양 유형에서 전체 생존을 연장시키는 능력은 투여 전에 예측될 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예 2에 기재된 바와 같이, TNBC가 토르손 등의 6개 부류 면역 서명 분류 체계 (본원에 참조로 포함되고 하기에서 추가로 논의되는 상기 문헌 [Thorsson et el., "The Immune Landscape of Cancer"]에서 정의된 바와 같음)에 따라 C2 IFN-γ 우성으로 분류된 것인 트릴라시클립을 제공받은 환자에서, 트릴라시클립을 제공받지 않은 C2 IFN-γ 우성으로 분류된 TNBC를 갖는 환자 대비 전체 생존 및 무진행 생존에서 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다. 실시예 3에 기재된 바와 같이, TNBC가 아이어스 등의 분류 체계 (본원에 참조로 포함되고 하기에서 추가로 논의되는 상기 문헌 [Ayers et al., "IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade"]에서 정의된 바와 같음)에 따라 높은 "IFN-γ 서명" 및 "확장된 면역 서명" 스코어를 갖는 것인 트릴라시클립을 제공받은 환자에서, 트릴라시클립을 제공받지 않은 높은 "IFN-γ 서명" 및 "확장된 면역 서명" 스코어를 갖는 TNBC를 갖는 환자와 비교하여 전체 생존 및 무진행 생존에서 유사한 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다. 또한, 실시예 4에 기재된 바와 같이, 트릴라시클립을 제공받은 TNBC PD-L1 양성 종양을 갖는 환자는 트릴라시클립을 제공받지 않은 TNBC PD-L1 양성 종양을 갖는 환자보다 유의하게 더 긴 전체 생존을 가졌다.
일시적 CDK4/6 억제의 면역-활성화 효과에 더하여, 상기 효과는 종양의 CDK4/6-복제 의존성에 비의존적인 것으로 밝혀졌다 (하기 표 6-8 참조). 예를 들어, mTNBC는 우세하게 기능적으로 CDK4/6-복제 비의존성 질환이지만, 하기 기재된 이러한 인간 임상 시험에 등록된 환자의 하위세트는 CDK4/6-복제 의존성인 종양을 가졌다. 전임상 연구로부터의 관찰에 기초하여, 팔보시클립을 Rb-적격 뮤린 모델에서 카르보플라틴과 조합하여 투여한 경우 (Roberts et al., Multiple roles of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 476-87), G1 정지를 유도하는 것은 CDK4/6-복제 의존성 종양에서 종양 세포의 증식을 감소시키고 화학요법의 효능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 위험이 존재한다. 그러나, 다양한 화학요법제와 공동으로 및 다중 CDK4/6 의존성 뮤린 모델에서 투여된 CDK4/6 억제제의 이러한 특정 부류의 전임상 연구는, CDK4/6-복제 의존성의 확립된 서명을 사용한 본 연구로부터의 임상 데이터와 함께 (표 6 참조), 본원에 기재된 단기 작용 CDK4/6 억제제가 화학요법의 항종양 활성에 부정적으로 영향을 미친다는 증거는 제공하지 않는다.
따라서, 본원에 제공된 바와 같이, 면역-매개 반응을 증진시키는 화학요법제, 예를 들어 비제한적으로 ICD-유도 화학요법제와 조합된 본원에 기재된 CDK4/6 억제제의 포함은 CDK4/6-복제 의존성 종양, CDK4/6 복제-비의존성 종양, 또는 CDK4/6 의존성 및 비의존성 세포 둘 다를 갖는 이종 종양을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 종양은 핫, 또는 대안적 실시양태에서, 변경 면역억제 또는 변경 고립 종양이다. 마찬가지로, 화학요법제, 예를 들어 ICD-유도 화학요법제와 조합된 본원에 기재된 CDK4/6 억제제의 포함은 CDK4/6-복제 의존성 종양, CDK4/6 복제-비의존성 종양, 또는 CDK4/6 의존성 및 비의존성 세포 둘 다를 갖는 이종 종양을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 종양은 예를 들어: 면역원성으로 핫이거나; 높은 면역스코어, 예를 들어 I4의 면역스코어를 갖거나; C2 "IFN-γ 우성"이거나; 높은 "IFN-γ 서명" 또는 "확장된 면역 서명" 스코어를 갖거나; PD-L1 양성이거나; 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 인식가능한 평가에 의해 결정된 바와 같이 면역원성인 것으로 결정된, 면역원성이다.
따라서, 특정 측면에서,
(i) 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계;
(ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응, 예를 들어 면역원성 세포 사멸 (ICD)을 유도할 수 있는지 결정하는 단계, 및
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 임의로 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계
를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 집단을 선택하는 방법이 본원에 제공되며;
여기서 무진행 생존 및/또는 전체 생존의 증가는 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 예측된 전체 생존과 비교된다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 핫으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 변경-고립된 것으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 먼저 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 18 내지 28시간 전에 투여되고, 다시 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 면역 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지 치료 요법으로 화학요법 치료의 완료 후에 1회 이상, 예를 들어 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 6개월마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 용량 감소된 유지 치료 요법으로 치료의 완료 후에 1회 이상, 예를 들어 적어도 1주 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 적어도 6주마다 1회, 적어도 2개월마다 1회, 적어도 3개월마다 1회, 적어도 4개월마다 1회, 적어도 5개월마다 1회, 또는 적어도 6개월마다 1회 화학요법과 조합되어 투여된다.
대안적 실시양태에서,
(i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계;
(ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계;
(iii) 및, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 집단을 선택하는 방법이며, 여기서 무진행 생존 및/또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 및/또는 전체 생존과 비교된다.
일부 실시양태에서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암이 CDK 4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계는 암 미세환경이 면역 효과를 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 핫으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 변경-고립된 것으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD 유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 먼저 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여되고, 다시 면역-반응 매개 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 면역 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지 치료 요법으로 화학요법 치료의 완료 후에 1회 이상, 예를 들어 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 6개월마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 용량 감소된 유지 치료 요법으로 치료의 완료 후에 1회 이상, 예를 들어 적어도 1주에 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 적어도 2개월마다 1회, 적어도 6주마다 1회, 적어도 3개월마다 1회, 적어도 4개월마다 1회, 적어도 5개월마다 1회, 또는 적어도 6개월마다 1회 화학요법과 조합되어 투여된다.
면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 및 옥살리플라틴; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 세포독성 항생제 예컨대 블레오마이신 및 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 카바지탁셀, 및 도세탁셀; 토포이소머라제 억제제 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 및 에토포시드; 백금 화합물 예컨대 카르보플라틴 및 시스플라틴; 26S 프로테아솜 서브유닛의 억제제인 보르테조밉; 빈카 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈; 디아지쿠온; 메클로레타민; 미토마이신 C; 플루다라빈; 시토신 아라비노시드; 및 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, ICD-유도 화학요법은 이다루비신, 에피루비신, 독소루비신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 보르테조밉, 겜시타빈, 및 시클로포스파미드, 및 그의 조합으로부터 선택된다.
특정한 암을 갖는 환자가 면역 반응을 유도할 수 있는 화학요법을 제공받을 후보인지 결정하는 방법은 공지되어 있지만, 이러한 요법에 대한 CDK 4/6 억제제의 효과는, 특히 면역 체크포인트 억제제의 부재 하에서, 충분히 연구되어 있지 않다. 고려사항은 치료될 암의 유형이 특정한 화학요법제에 대해 반응성인 것으로 공지되어 있는지, 환자가 과거에 선행 화학요법제를 제공받았는지, 및 환자의 암이 화학요법에 대해 저항성을 발생시켰는지 또는 화학요법을 비효과적으로 만드는 표현학적 특징을 갖는지를 포함한다.
CDK 4/6 억제제와 함께 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료에 적합한 표적화된 암은 면역원성이거나 또는 면역-종양학 화학요법 치료 요법에 감수성인 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료될 환자는 에스트로겐 수용체 (ER)-양성 유방암, 삼중 음성 유방암을 포함한 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 미만성 대 B-세포 림프종, 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 담관암종, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 피부 흑색종, 자궁내막암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역원성 암을 갖는다.
따라서, 본원에 제공된 방법은 하기를 포함한다:
A. (i) 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계; (ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응, 예컨대 면역원성 세포 사멸을 유도하는지 결정하는 단계, 및 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 증가는 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
B. (i) 암의 면역원성 분류를 결정하는 단계; (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계; 및 (iii) 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
C. (i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계; (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계; (iii) 및, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
D. (i) 암이 면역원성인지 결정하는 단계; (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계; (iii) 및, 암이 면역원성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
E. (i) 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것; (ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응, 예컨대 면역원성 세포 사멸을 유도하는지 결정하는 것, 및 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 증가는 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
F. (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것; 및 (iii) 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
G. (i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것; (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것; (iii) 및, 암이 CDK 4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
H. (i) 암이 면역원성인지 결정하는 것; (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것; (iii) 및, 암이 면역원성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 문헌 또는 달리 공중 이용가능한 증거, 전임상 또는 임상 시험 동안의 비교, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 허용되는 다른 수단에 기초하여 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 요법 동안 체크포인트 억제제는 투여하지 않는다.
도 1은 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC)을 갖는 환자에 대해 골수 및 면역계를 보존하고, 카르보플라틴 및 겜시타빈 (GC 요법) 전에 투여하는 경우 화학요법 항종양 효능을 증진시키는데 있어서 트릴라시클립 (화합물 I)의 임상 이익을 평가하는 G1T28-04 인간 임상 시험의 연구 개략도이다. 치료 단계는 21-일 사이클로 이루어졌다: 트릴라시클립은 겜시타빈/카르보플라틴 주입 전에 240mg/m2로 정맥내로 투여하였다. 겜시타빈은 1000mg/m2로 IV를 통해 투여하였다. 카르보플라틴은 각각의 환자에 대해 곡선하 면적 (AUC) 2에 기초하여 계산된 용량으로 IV 투여하였다. 말초 혈액 샘플을 유동 세포측정 분석을 위해 투여전 및 홀수 사이클의 제1일에; 치료후 방문 시에; 및 제1 생존 추적 시에 수집하였다. 종양 평가를 제39주까지 9주마다, 및 그 후 12주마다 완료하였다. 도면에 제공된 바와 같이: LOT=요법 차수, Trila=트릴라시클립, Tox=독성, PD=질환 진행, WD=철회, DC=중단, PI=주요 조사자, ANC=절대 호중구 계수, IV=정맥내, OS=전체 생존, PTV=치료후 방문, FU=추적. PFS 및 OS에 대한 트릴라시클립의 효과는 2개의 데이터 스냅샷: 2019년 6월 28일 및 거의 1년 후 2020년 5월 15일의 데이터 컷-오프 날짜 사이에 안정화되었다.
도 2는 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수 및 위험이 있는 환자의 수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다. 전체 생존은 군 1 대비 군 3 (위험 비=0.40; 공칭 p=0.0004) 및 군 1 대비 군 2 (위험 비=0.31; 공칭 p=0.0016)의 경우에 유의하게 더 길었다. 데이터 컷오프 날짜 2020년 5월 15일.
도 3은 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수 및 위험이 있는 환자의 수를 도시한다. y-축은 무진행의 확률을 도시한다. 데이터 컷오프 날짜 2020년 5월 15일.
도 4a는 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 포레스트 플롯이다. 데이터는 치료 의도 집단으로부터의 것이고, 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 후천성 삼중-음성 유방암은 확인된 전이성 삼중 음성 유방암 및 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 또는 HER2 양성을 나타내는 임의의 이전 생검을 갖는 환자를 지칭한다. 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 양측 p-값을 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 2개의 치료군 (트릴라시클립 대 겜시타빈/카르보플라틴 단독) 사이의 위험비를 그의 95% 신뢰 구간 (CI)과 함께 콕스 비례 위험 모델로부터 계산하였고, 여기서 치료 및 적용가능한 계층화 인자는 고정 항으로서 포함되었다. 플롯에 제공된 바와 같이: ECOG = 동부 협동 종양학 그룹. P-값은 공변량으로서 적용가능한 계층화 인자를 사용하여 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 분석은 2019년 6월 28일의 데이터 컷오프 날짜로 수행하였다.
도 4b는 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 포레스트 플롯이다. 데이터는 치료 의도 집단으로부터의 것이고, 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 후천성 삼중-음성 유방암은 확인된 전이성 삼중 음성 유방암 및 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 또는 HER2 양성을 나타내는 임의의 이전 생검을 갖는 환자를 지칭한다. 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 양측 p-값을 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 2개의 치료군 (트릴라시클립 대 겜시타빈/카르보플라틴 단독) 사이의 HR (위험비)를 그의 95% 신뢰 구간 (CI)과 함께 콕스 비례 위험 모델로부터 계산하였고, 여기서 치료 및 적용가능한 계층화 인자는 고정 항으로서 포함되었다. 플롯에 제공된 바와 같이: ECOG = 동부 협동 종양학 그룹. P-값은 공변량으로서 적용가능한 계층화 인자를 사용하여 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 분석은 2019년 6월 28일의 데이터 컷오프 날짜로 수행하였다.
도 4c는 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 포레스트 플롯이다. 데이터는 치료 의도 집단으로부터의 것이고, 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 후천성 삼중-음성 유방암은 확인된 전이성 삼중 음성 유방암 및 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 또는 HER2 양성을 나타내는 임의의 이전 생검을 갖는 환자를 지칭한다. 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 양측 p-값을 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 2개의 치료군 (트릴라시클립 대 겜시타빈/카르보플라틴 단독) 사이의 위험비를 그의 95% 신뢰 구간 (CI)과 함께 콕스 비례 위험 모델로부터 계산하였고, 여기서 치료 및 적용가능한 계층화 인자는 고정 항으로서 포함되었다. 플롯에 제공된 바와 같이: ECOG = 동부 협동 종양학 그룹. P-값은 공변량으로서 적용가능한 계층화 인자를 사용하여 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 분석은 2020년 5월 15일의 데이터 컷오프 날짜로 수행하였다.
도 4d는 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립)으로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 포레스트 플롯이다. 데이터는 치료 의도 집단으로부터의 것이고, 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 후천성 삼중-음성 유방암은 확인된 전이성 삼중 음성 유방암 및 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 또는 HER2 양성을 나타내는 임의의 이전 생검을 갖는 환자를 지칭한다. 트릴라시클립 군 2 및 3으로부터의 데이터를 사전명시된 하위군 분석을 위해 풀링하였다. 양측 p-값을 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 2개의 치료군 (트릴라시클립 대 겜시타빈/카르보플라틴 단독) 사이의 HR (위험비)를 그의 95% 신뢰 구간 (CI)과 함께 콕스 비례 위험 모델로부터 계산하였고, 여기서 치료 및 적용가능한 계층화 인자는 고정 항으로서 포함되었다. 플롯에 제공된 바와 같이: ECOG = 동부 협동 종양학 그룹. P-값은 공변량으로서 적용가능한 계층화 인자를 사용하여 계층화된 로그-순위 검정으로부터 수득하였다. 분석은 2020년 5월 15일의 데이터 컷오프 날짜로 수행하였다.
도 5는 생체외 자극 (IFN-γ + IL-17A-[CD3+CD8+]) 후의 인터페론-감마 (IFN-γ) + CD8+ T 세포 집단의 정규화된 평균 빈도를 보여주는 그래프이다. 분석은 3회 이상의 사이클의 겜시타빈/카르보플라틴 (GC)을 제공받은 환자 (코호트당 n=8-15)만을 포함하였고, 통계적 이상치는 제외하였다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립). 데이터 포인트는 동일한 환자로부터 상이한 시점에 취한 샘플을 나타낸다. 그래프에 제공된 바와 같이: C=사이클; D=일.
도 6은 항암 요법을 지시하는 도구로서 사용하기 위한 이뮤노그램을 기재한, 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]에서 확인되는 도 3의 재현이다. 암은 그의 연관된 T 세포 (CD3+ 및 CD8+) 존재 및 분포에 따라 4가지의 주요 하위유형 (핫, 변경-고립, 변경-면역억제 및 콜드)으로 분류될 수 있다. 핫 암은 면역 콘텍스쳐 파라미터의 동시 존재에 의해 정의된다: 세포 유형 (CD3+, CD8+, 여포성 헬퍼 T (TFH), T 헬퍼 1 (TH1), 기억 및 소진된 T 세포); 위치 (침습 변연부, 종양 코어 및 3차 림프성 구조); 밀도 (면역 밀도 및 양); 및 기능적 면역 배향 (케모카인, 시토카인, 세포독성 인자, 부착, 유인 및 TH1). 이뮤노그램에 제공된 바와 같이: DORA2A, A2A 아데노신 수용체; β m, β2-마이크로글로불린; BET, 브로모도메인 및 말단외 모티프 단백질; BTLA, B 및 T 림프구 감쇠자; CAR T-세포, 키메라 항원 수용체 T-세포; CCR, CC-케모카인 수용체; CIN, 염색체 불안정성, CSF1R, 콜로니-자극 인자 1 수용체; CTL A4, 세포독성 T 림프구-연관 항원; CXCL, CXC-케모카인 리간드; DDR, DNA 손상 반응; ECM, 세포외 매트릭스; EMT, 상피-중간엽 전이; FDA , 미국 식품 의약품국; FGFR3, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3; FOXP3, 포크헤드 박스 P3; GITR, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질; GM-CSF, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자; HDAC, 히스톤 데아세틸라제; HIF1α, 저산소증-유도성 인자 1-α; HLA, 인간 백혈구 항원; HMA, 저메틸화제; IAP, 아폽토시스 패밀리의 억제제 (또한 XIAP로도 공지됨); ICAM1, 세포간 부착 분자 1; ICD, 면역원성 세포 사멸; ICOS, 유도성 T-세포 공동-자극제; ICP, 면역 체크포인트; IDO, 인돌아민 2,3-디옥시게나제; IFN, 인터페론; IL, 인터류킨; LAG3, 림프구 활성화 유전자 3; LIGHT, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; MAdCAM1, 점막 어드레신 세포 부착 분자 1; MCL1, 유도된 골수성 백혈병 세포 분화 단백질 Mcl1; MDSC, 골수 유래 억제 세포; MEK, 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제; MET, 중간엽-상피 이행; MSI, 미소위성체 불안정성; NK, 자연 킬러; NOS1, 산화질소 신타제1; PD-1, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1; PD-L1, PD-1 리간드; PI3Kγ, 포스포이노시티드 3-키나제-γ; PPARγ, 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체-γ; SIGLEC9, 시알산- 결합 Ig-유사 렉틴 9; STING, 인터페론 유전자의 자극인자; TDO, 트립토판 2,3-디옥시게나제; TGFβ, 형질전환 성장 인자-β; TIGIT, T-세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인; TIM3, T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-함유 3; TKI, 티로신 키나제 억제제; TLR , 톨-유사 수용체; Treg 세포, 조절 T-세포; VCAM1, 혈관 세포 부착 분자 1; VEGF, 혈관 내피 성장 인자; VISTA, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제; XCL1, 림포탁틴; XCR1, 케모카인 XC 수용체 1. 임의의 두문자어 또는 약어 다음의 소문자 "i"는 억제제를 나타내고; 임의의 두문자어 또는 약어 다음의 소문자 "a"는 효능제를 나타낸다.
도 7a는 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]에서 확인되는 도 1a의 재현으로, 핫, 변경 및 콜드 면역 암의 예를 예시한다. 어두운 (3,3'-디아미노벤지딘 (DAB)) 염색은 CD3+ T 세포를 나타내고, 보다 밝은 (알칼리성 포스파타제) 대조염색은 균질한 조직 배경 염색을 제공한다. CD3+ 및 CD8+ T 세포 침윤의 수준 및 공간 분포는 4가지의 별개의 고형 종양 표현형을 구별한다: 핫 (또는 염증발생); 변경 (고립된 것 또는 면역억제된 것일 수 있음); 및 콜드 (또는 비-염증발생). 이들 종양 표현형은 각각 높은, 중간, 및 낮은 면역스코어를 특징으로 한다.
도 7b는 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]에서 확인되는 도 1b의 재현으로, 면역 종양의 4가지 하위유형의 개략적 표현이다. 주목되는 것으로, 변경-고립 종양에서 CD3+ 및 CD8+ T 세포 침윤물은 종양 중심에서 낮고 침습 변연부에서 높아서, 전체적으로 중간 면역스코어를 생성한다. 변경-면역억제 종양은 그 대신 (낮은) CD3+ 및 CD8+ T 세포 침윤의 보다 균일한 패턴을 나타낸다. CT, 종양의 중심; Hi, 높음; IM, 침습 변연부; Lo, 낮음.
도 8a는 G1T28-04 임상 시험 (NCT02978716)에 참여한 환자로부터의 치료전 암 샘플로부터의 아이어스 IFN-γ 서명 스코어의 분포 개략도이다. x-축은 확률 밀도 곡선을 나타내고, y-축은 계산된 아이어스 IFN-γ 서명 스코어이다. 그래프의 좌측의 수직 파선은 삼분위수 1을 나타내고, 그래프의 우측의 수직 파선은 삼분위수 2를 나타내고, 삼분위수 1과 삼분위수 2 사이의 수직 파선은 중앙값을 나타낸다.
도 8b는 G1T28-04 임상 시험 (NCT02978716)에 참여한 환자로부터의 치료전 암 샘플로부터의 아이어스 확장된 면역 서명 스코어의 분포 개략도이다. x-축은 확률 밀도 곡선을 나타내고, y-축은 계산된 아이어스 IFN-γ 서명 스코어이다. 그래프의 좌측의 수직 파선은 삼분위수 1을 나타내고, 그래프의 우측의 수직 파선은 삼분위수 2를 나타내고, 삼분위수 1과 삼분위수 2 사이의 수직 파선은 중앙값을 나타낸다.
도 8c는 G1T28-04 임상 시험 (NCT02978716)에서 높은 아이어스 IFN-γ 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다. 전체 생존은 군 1 대비 군 4 (군 2+3)의 경우에 유의하게 더 길었다 (p=0.0194).
Figure pct00003

도 8d는 G1T28-04 임상 시험 (NCT02978716)에서 낮은 아이어스 IFN-γ 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00004

도 8e는 G1T28-04 임상 시험에서 낮은 아이어스 IFN-γ 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00005

도 8f는 G1T28-04 임상 시험에서 낮은 아이어스 IFN-γ 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00006

도 9a는 G1T28-04 임상 시험에서 높은 아이어스 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다. 전체 생존은 군 1 대비 군 4 (군 2+3)의 경우에 유의하게 더 길었다 (p=0.0266).
Figure pct00007

도 9b는 G1T28-04 임상 시험에서 낮은 아이어스 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00008

도 9c는 G1T28-04 임상 시험에서 높은 아이어스 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00009

도 9d는 G1T28-04 임상 시험에서 낮은 아이어스 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00010

도 10a는 G1T28-04 임상 시험에서 C2 IFN-γ 우성 6개 부류 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다. 전체 생존은 군 1 대비 군 4 (군 2+3)의 경우에 유의하게 더 길었다 (p=0.036
Figure pct00011

도 10b는 G1T28-04 임상 시험에서 비-C2 IFN-γ 우성 6개 부류 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 전체 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00012

도 10c는 G1T28-04 임상 시험에서 C2 IFN-γ 우성 6개 부류 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00013

도 10d는 G1T28-04 임상 시험에서 비-C2 IFN-γ 우성 6개 부류 면역 서명 스코어를 갖는 것으로 결정된 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 군 4 (군 2 + 군 3)로부터의 삼중 음성 유방암 인간 환자의 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯이다. x-축은 무작위화로부터의 개월수를 도시한다. y-축은 살아있을 확률을 도시한다.
Figure pct00014

도 11은 기준선 (유도 전) 대비 유도 후 및 유지 시작 전에 트릴라시클립 또는 위약을 제공받은 환자로부터의 전혈 중 T-세포 수용체 β 서열의 차등 존재비 분석에 의해 결정된, 확장된 T-세포 클론의 수를 나타내는 개략도이다. 수평 막대는 각각의 군에서의 확장된 클론의 중앙 수를 나타낸다.
도 12는 기준선 (유도 전) 대비 유도 후 및 유지 시작 전에 반응자 및 비-반응자로부터의 전혈 중 T-세포 수용체 β 서열의 차등 존재비 분석에 의해 결정된, 확장된 T-세포 클론의 수를 나타내는 개략도이다. 수평 막대는 각각의 군에서의 확장된 클론의 중앙 수를 나타낸다.
도 13은 기준선 (유도 전) 대비 유도 후 및 유지 시작 전에 위약 또는 트릴라시클립을 제공받은 반응자 및 비-반응자에서의 새로이 확장된 T-세포 클론의 수를 나타내는 개략도이다. 수평 막대는 각각의 군에서의 확장된 클론의 중앙 수를 나타낸다.
도 14는 기준선 (유도 전) 대비 유도 후 및 유지 시작 전에 위약 또는 트릴라시클립을 제공받은 반응자 및 비-반응자에서의 새로이 확장된 T-세포 클론의 분율을 나타내는 개략도이다. 수평 막대는 각각의 군에서의 확장된 클론의 중앙 수를 나타낸다.
정의
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어, 질환을 "치료하다"는 환자가 경험하는 질환 또는 장애의 적어도 1종의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키거나 (즉, 완화적 치료) 또는 질환 또는 장애의 원인 또는 효과를 감소시키는 것 (즉, 질환-조절 치료)을 의미한다.
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 "숙주", "대상체", "환자," 또는 "개체"는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의를 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 활성제가 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께 개별 투여 형태로 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 및 유기, 비-독성, 산 또는 염기 부가염을 제조하는 것에 의해 변형된 것인, 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 제약 조성물/조합물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 억제제 (ICI)"는 자극되는 경우에 면역 자극에 대한 면역 반응을 약화시킬 수 있는 면역계의 주요 조절제인 면역 체크포인트를 표적화하는 억제 요법을 지칭한다. 일부 암은 면역 체크포인트 표적을 자극함으로써 그 자신을 공격으로부터 보호할 수 있다. ICI는 억제 체크포인트를 차단하여 면역계 기능을 회복시킨다. ICI는 면역 체크포인트 단백질 예컨대 프로그램화된 세포 사멸-1 단백질 (PD-1), PD-1 리간드-1 (PD-L1), PD-1 리간드-2 (PD-L2), CTLA-4, LAG-3, TIM-3, 및 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA), B7-H3/CD276, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 암배아성 항원 세포 부착 분자 (CEACAM) 예컨대 CEACAM-1, CEACAM-3, 및 CEACAM-5, 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴 15 (Siglec-15), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 및 B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA) 단백질을 표적화하는 것을 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 비의존성 암"은 복제를 위해 CDK4/6의 활성을 유의하게 필요로 하지 않는 암을 지칭한다. 이러한 유형의 암은 종종, 항상 그러한 것은 아니지만, CDK2 활성의 증가된 수준 또는 망막모세포종 종양 억제 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 구성원 단백질(들), 예컨대 비제한적으로 p107 및 p130의 감소된 발현을 (예를 들어 이를 나타내는 세포를 갖는 것을) 특징으로 한다. CDK2 활성의 증가된 수준 또는 망막모세포종 종양 억제 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 구성원 단백질(들)의 감소 또는 결핍된 발현은, 예를 들어 정상 세포와 비교하여 증가 또는 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, CDK2 활성의 증가된 수준은 MYC 원종양유전자 증폭 또는 과다발현과 연관될 수 있다 (예를 들어, 그로부터 초래되거나 또는 그와 함께 관찰될 수 있음). 일부 실시양태에서, CDK2 활성의 증가된 수준은 시클린 E1, 시클린 E2, 또는 시클린 A의 과다발현과 연관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 의존성 암"은 복제 또는 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 하거나, 또는 선택적 CDK4/6 억제제의 활성을 통해 성장 억제될 수 있는 암을 지칭한다. 이러한 유형의 암 및 장애는 기능적 망막모세포종 (Rb) 단백질의 존재를 (예를 들어 이를 나타내는 세포를 갖는 것을) 특징으로 할 수 있다. 이러한 암 및 장애는 Rb-양성인 것으로 분류된다.
CDK4/6 억제제 요법의 항암/면역학적 효과의 예측
다중 종양-관련 또는 면역-관련 바이오마커는, 항종양 효과가 ICD-유도 화학요법을 포함한 화학치료 요법에 CDK4/6 억제제를 첨가하는 것에 의해 실현될 수 있는지의 예측인자로서 사용될 수 있다. 이러한 예측 바이오마커는 종양 세포에 의한 면역억제 분자 (예컨대 PD-L1)의 발현; 염증성 유전자의 발현을 포괄하는 종양 미세환경의 분자 프로파일링; 돌연변이 상황 및 신생항원 로드의 평가; 미스매치-복구 결핍 및 MSI; 종양 이수성; 면역 침윤; 및 면역스코어를 포함한다 (일반적으로 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218] 참조). 예를 들어, 높은 수준의 체세포 카피수 변경 (SCNA)을 갖는 종양은 흑색종을 갖는 환자에서 세포독성 면역 침윤의 감소된 발현과 연관된다 (문헌 [Davoli et al., Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy, Science 355, eaaf8399 (2017)] 참조). 높은 수준의 SCNA 및 세포독성 면역 침윤의 감소된 발현을 갖는 종양을 갖는 환자는 그의 화학치료 요법에 CDK4/6 억제제를 첨가하는 것에 의해 증가된 전체 생존을 발생시키는 항종양 효과를 실현할 것으로 예측되지 않을 수 있다.
중요한 것으로, 상기 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies]은 개선된 면역 반응을 유도하는 방식으로 종양을 치료하는데 있어서 다수의 전략을 기재하고 있지만, 그를 위한 ICD-유도 화학요법과 조합된 CDK4/6 억제제의 사용에 대해서는 기재하고 있지 않다 (도 6 참조). 갈론 논문은, 권위 있는 과학 저널에서의 논문의 포괄적 내용에도 불구하고, 암 환자에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시킬 수 있는 효과적인 항암 요법의 일부로서 이뮤노그램에 CDK4/6 억제제를 포함하는 프로토콜의 신중한 사용 또는 적절한 선택을 언급하거나 시사하지 않았기 때문에, 본 발명의 진보적이고 놀라운 측면을 강조한다. 이러한 임상 결과는 놀라운 것이다.
종양 외래성, 일반적 면역 상태, 면역 세포 침윤, 체크포인트의 부재, 가용성 억제제의 부재, 억제 종양 대사의 부재, 및 면역 이펙터에 대한 종양 감수성을 포함한 추가의 파라미터를 사용하여, 증가된 전체 생존을 발생시키는 항종양 효과가 그의 화학치료 요법에 CDK4/6 억제제를 첨가하는 것에 의해 실현될 수 있는지 결정할 수 있다. 이들 인자의 평가는 종양 유전체학, 면역스코어 검정, 면역조직화학, 표준 혈액 검정 및 면역 유전자 서명의, 요법전 및 요법후 둘 다의 조합에 의해 달성될 수 있다 (본원에 참조로 포함된 문헌 [Blank et al., The "cancer immunogram," Science 352, 658-660 (2016)] 참조).
종양의 면역원성 분류
상기 기재된 바와 같이, 종양은 특정 면역원성 특징에 기초하여 분류될 수 있다. 중요한 것으로, 종양은 시간 경과에 따라 다양한 분류를 통해 진행할 수 있는 것으로 관찰되었다. 또한, 특정 경우에, 종양의 유형은 상이한 개체에서 상이한 면역원성 특징을 가질 수 있는 것으로 관찰되었다.
본원에 제공된 바와 같이, 핫 면역 종양은 (i) 고도의 T-세포 및 세포독성 T 세포 침윤, 즉 높은 면역스코어; 및 (ii) 체크포인트 활성화 (프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1), 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4), T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3) 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3)) 능력 또는 달리 손상된 T-세포 기능 (예를 들어, 세포외 칼륨-구동된 T-세포 억제)을 갖는 것이다. 종양-침윤 림프구 (TIL)의 존재 및 종양-연관 면역 세포 상에서의 항-프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1)의 발현에 더하여, 핫 종양은 특징적으로 가능한 게놈 불안정성 및 기존 항종양 면역 반응의 존재를 나타낸다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]을 참조한다.
핫 면역 종양의 특징을 갖는 것으로 종종 관찰되는 종양은 방광암, 신세포 암종, 간암 (간세포성 암종), 비소세포 폐암, 결장 선암종, 유방 침습성 암종, 담관암종, 식도 암종, 메르켈 세포 암종, HPV+ 두경부 편평 세포 암종, 진행-병기 흑색종, 피부 흑색종, 자궁내막암, 위암 및 자궁경부암; 호지킨 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종; 및 미소위성체 불안정성 (MSI)을 갖는 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 핫 면역 종양의 특징을 갖는 예시된 절제된 종양이 도 7a에 예시된다.
변경-면역억제 종양은 (i) 부재하지는 않지만 불량한 T-세포 및 세포독성 T-세포 침윤 (중간 면역스코어), (ii) 가용성 억제 매개자 (형질전환 성장 인자-β (TGFβ), 인터류킨 10 (IL-10) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF))의 존재, (iii) 면역 억제 세포 (골수-유래 억제 세포 및 조절 T-세포)의 존재, 및 (iv) T-세포 체크포인트 (PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3)의 존재에 의해 카테고리화된다. 변경-면역억제 종양 부위는 낮은 정도의 면역 침윤을 나타내며 (도 7a), 이는 물리적 장벽의 부재 및 추가의 T-세포 동원 및 확장을 제한하는 면역억제 환경의 존재를 시사한다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]을 참조한다. 변경-면역억제 면역 종양의 특징을 갖는 예시된 절제된 종양이 도 7a에 예시된다.
변경-고립 면역 종양의 특징은 (i) 종양 층 내부에서의 T-세포 침윤; 종양 경계 (침습 변연부)에서의 T-세포의 축적 없음 (중간 면역스코어), (ii) 종양원성 경로의 활성화, (iii) 종양 미세환경의 후성적 조절 및 재프로그램화, (iii) 이상 종양 혈관계 및/또는 기질, 및 (iv) 저산소증이다. 변경-고립 면역 종양에서, T-세포는 종양 부위에 침윤할 수 없고 종양 부위의 가장자리 (침습 변연부)에서 발견된다. 이러한 '고립' 표현형은 T-세포-매개된 면역 반응을 효과적으로 개시하는 숙주 면역계의 고유한 능력 및 T-세포 침윤을 물리적으로 방해함으로써 이러한 반응을 회피하는 종양의 능력을 반영한다 (도 7a). 예를 들어, 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]을 참조한다. 변경-고립 면역 종양의 특징을 갖는 예시된 절제된 종양이 도 7a에 예시된다.
콜드 종양의 특징은 (i) 종양 내 및 종양 가장자리에서의 T-세포의 부재 (낮은 면역스코어), 및 (ii) 실패한 T-세포 프라이밍 (낮은 종양 돌연변이 부담, 불량한 항원 제시 및 T-세포 사멸에 대한 고유 불감성)이다. 콜드 종양은 또한 PD-L1의 낮은 발현을 나타낼 수 있다. 불량한 침윤을 제외하고, 콜드 종양은 또한 면역학적으로 무시되고 (PD-L1을 거의 발현하지 않음), 낮은 돌연변이 부담 (신생항원의 낮은 발현) 하에서의 높은 증식 및 항원 제시 기구 마커, 예컨대 주요 조직적합성 복합체 부류 I (MHC I)의 낮은 발현을 특징으로 하는 것으로 기재되어 있다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218]을 참조한다. 콜드 면역 종양의 특징을 갖는 예시된 절제된 종양이 도 7a에 예시된다.
비면역원성 또는 "콜드" 종양에는 아직 T 세포가 침윤하지 않았고, 이는 이들 종양에서 면역 반응이 작용하지 않는다는 징후이다. T 세포의 결여는 면역요법 약물로 면역 반응을 유발하는 것을 어렵게 한다. 콜드 종양 주위의 미세환경은 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 및 T 조절 세포 (Treg)를 함유하며, 이는 면역 반응을 약화시키고 종양으로 이동하려고 시도하는 T 세포를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 콜드 종양의 추가의 특색은 종양 항원의 결여, 항원 제시의 결함, T 세포 활성화의 부재 및 종양 층 내로의 CD8+ 귀소의 결핍을 포함한다.
체크포인트 억제제 및 면역요법 접근법은 효과적이지 않았기 때문에, 이들 유형의 종양은 대부분 전통적인 암 요법으로 치료된다. 일부 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경모세포종, 소세포 폐암, 및 교모세포종은 전형적으로 콜드 종양이다.
종양의 면역원성 분류의 결정은 절제된 종양 (원발성 또는 전이성)에 대해 수행될 수 있다 (예를 들어, 도 7a 참조). 종양내 CD8+ T-세포를 검출하는 덜 침습적인 진단 절차, 예컨대 면역-양전자-방출 단층촬영 (PET) 영상화가 또한 사용될 수 있다. 종양내 CD8+ T-세포의 면역-PET 검출의 설명에 대해서는, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Rooney et al., Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015)]을 참조한다.
상기에 더하여, 종양의 면역원성 분류를 결정하기 위해 벌크 유전자 발현 프로파일링이 사용될 수 있다 (문헌 [Ali et al., Patterns of immune infiltration in breast cancer and their clinical implications: a gene- expression-based retrospective study, PLOS Med. 13, e1002194 (2016); Newman et al., Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015); Rooney et al., Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015), Bindea, G. et al., Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity 39, 782-795 (2013)] 참조, 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨).
다중 추가의 도구, 예컨대 시버소르트(CIBERSORT) (총 백혈구 집단에서 면역 하위세트의 상대 분율을 추론함), 엑스셀(xCell) (전체 TME에서 면역 세포의 존재비를 예측함), 타이머(TIMER) (64종의 면역 및 기질 세포 유형 사이의 비율에 기초하여 풍부화 스코어를 생성함) 및 통합된 면역유전체학 방법 (주목되는 것으로, 암의 6종의 면역 하위유형을 확인하는 시버소르트-기반 접근법을 사용함)은 벌크 유전자 발현 데이터의 디컨볼루션을 사용함으로써 종양내 면역 침윤물의 존재비를 추정하는데 사용될 수 있다 (문헌 [Newman et al., Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015); Gentles et al., The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers, Nat. Med. 21, 938-945 (2015); Aran et al., xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape, Genome Biol. 18, 220 (2017); Li et al., TIMER: a web server for comprehensive analysis of tumor- infiltrating immune cells, Cancer Res. 77, e108-e110 (2017); Thorsson, V. et al., The immune landscape of cancer. Immunity 48, 812-830 (2018)] 참조, 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨).
면역스코어
면역스코어는 상이한 종양 위치에서 CD3+ 및 CD8+ T 세포의 밀도를 측정하는 디지털 병리학, IHC-기반 면역 검정이다. 면역스코어 스코어링은 2500명 초과의 St I-III 결장암 환자에 대해 수행된 대규모 국제 SITC-주도 후향적 검증 연구에서 정의되었다 (본원에 참조로 포함된 문헌 [Pages et al., International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study, The Lancet Volume 391, ISSUE 10135, P2128-2139, May 26, 2018] 참조). 상업적 면역스코어 검정은, 예를 들어 할리오디엑스, 인크.(HalioDx, Inc.) (버지니아주 리치몬드)를 통해 입수가능하다. 간략하게, CD3- 및 CD8-면역염색된 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 슬라이드를 스캐닝하고, 2개의 상응하는 디지털 영상을 조작자가 검증한다. 영상 분석은 전용 소프트웨어 (면역스코어 애널라이저(Immunoscore Analyzer), 할리오디엑스)를 통해 수행되며: 조직 조직학적 구조의 자동 검출에 이어서 종양, 건강한 조직 (점막하, 고유근, 장막), 및 상피 (점막)의 조작자-가이드 정의가 이루어진다. 조작자는 또한 가양성을 피하기 위해 괴사, 농양, 및 인공물의 모든 영역 (기포 주름, 찢어진 영역, 배경)을 제외시킨다. 건강한 조직 내로 360 μm 및 종양 내로 360 μm에 걸쳐 IM이 소프트웨어에 의해 자동 계산된다. 다중 FFPE 블록이 존재하는 경우, 면역스코어 평가를 위해 선택되는 것은 IM을 함유하는 것이다.
아이어스 면역 스코어
CDK4/6 억제제 요법의 항종양 효과를 예측하기 위한 추가의 척도는, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)에 대한 반응을 예측하는 유전자 발현 서명를 구축하기 위한 철저한 반복적 접근법을 약술한 문헌 [Ayers et al., Ayers M, et al., "IFN-γ-Related MRNA Profile Predicts Clinical Response to PD-1 Blockade." Journal of Clinical Investigation, vol. 127, no. 8, 2017, pp. 2930-2940., doi:10.1172/jci91190] (그 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 종양의 IFN-γ 서명 스코어 및/또는 확장된 면역 서명 스코어를 결정하는 것이다. 흑색종 데이터에서 시작하여, 단측 t-검정을 사용하여 펨브롤리주맙에 대한 반응자와 비-반응자 사이에서 차등 발현된 유전자를 검출하였다. 이들 차등 발현된 유전자 중 다수가 IFN-γ 신호전달과 연관되었다는 것에 주목하여, 아이어스 등은 IFN-γ 경로 및 그의 상관 유전자 내에서의 발현을 평균함으로써 ICI 반응에 대한 예비 IFN-γ 서명을 개발하였다.
반응의 예비 서명의 강건성을 추가의 흑색종, HNSCC 및 위암에서 평가하였다. 예비 서명은 BOR 및 PFS와 유의한 연관성을 나타내었지만, OS와는 그렇지 않았다. 비-흑색종 암에서의 예측을 개선시키기 위해, 면역 서명을 트리밍하고, 확장된 코호트 내에서 개별 유전자와 BOR 및 PFS 사이의 단일변량 연관성을 평가함으로써 확장시켰다. 통계적으로 유의하지 않은 연관성을 갖는 유전자를 서명으로부터 삭제하고, 유의한 연관성을 갖는 유전자를 첨가하여 중간 IFN-감마 서명을 형성하였다.
항-PD1 요법에 대한 반응자 및 비-반응자를 구별하는데 있어서 예비 및 중간 IFN-감마 서명의 성공을 다중 암 유형에 대한 이러한 예측 서명의 확장을 위한 개념 증명으로서 인용하여, 키노트(KEYNOTE)-012 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01848834) 및 키노트-028 시험 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02054806)으로부터의 광범위한 샘플을 사용하여 다중 암 유형에 대한 최종 서명을 개발하였다. 중간 서명을 18종의 PD-1/PD-L1-반응 관련 유전자의 최종 세트로 추가로 제한하기 위해 BOR에 대한 벌점 로지스틱 회귀를 사용하였다.
IFN-γ 서명 분석은 6종의 유전자: IDO1, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA; STAT1, 및 IFN-γ의 발현 프로파일을 결정하는 것으로 이루어진다. 확장된 면역 서명 분석은 18종의 유전자: CCL5, CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, 및 TIGIT의 발현 프로파일을 결정하는 것으로 이루어진다.
아이어스 등은 나노스트링 플랫폼 상에서 680종의 유전자 패널을 사용하여 서열분석 정량화를 수행하였다. 다중-유전자 서명 (IFN-γ 서명 또는 확장된 면역 서명)에 대한 샘플의 스코어를 계산하기 위해, log10 변환 및 유전자-세트에 걸친 후속 평균화 전에 분위수 정규화를 수행한다. ROC 곡선하 면적의 계산을 서명 스코어에 대한 식별 능력의 척도로서 사용하였다. ROC 곡선의 요약 척도인 요우덴(Youden) 지수 (문헌 [Youden WJ. Index for rating diagnostic tests. Cancer. 1950;3(1):32-35] 참조, 본원에 참조로 포함됨)는 잠재적 임상 유용성을 예시하기 위해 서명 스코어에 대해 "높은"/"낮은" "최적의" 컷오프를 선택하기 위한 효능작용 방법으로서 사용되었다. 예를 들어, "높은" IFN-γ 서명 또는 확장된 면역 서명은 공지된 면역원성 샘플의 스코어와의 비교에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, "높은" IFN-γ 서명 또는 확장된 면역 서명 스코어는 적어도 2.25, 2.5, 또는 2.75 초과로 스코어링된 것이다. 일부 실시양태에서, "높은" IFN-γ 서명 또는 확장된 면역 서명 스코어는 적어도 2.5 초과로 스코어링된 것이다.
평가는 T-세포 염증발생 미세환경의 생물학을 포착하는 T-세포-염증발생 유전자 발현 프로파일의 종양 유형-비의존적 적용가능성을 제공하고, 하기 예에 제시된 바와 같이, CDK4/6 억제제를 투여받은 높은 IFN-γ 서명 스코어 및/또는 증진된 면역 서명 스코어를 갖는 TNBC 환자는 CDK4/6 억제제를 제공받지 못한 환자와 비교하여 통계적으로 유의한 전체 생존 개선을 나타낸다.
토르손 등의 6개 부류 면역 서명
CDK4/6 억제제 요법의 항종양 효과를 예측하기 위한 추가의 척도는 문헌 [Thorsson et al., "The Immune Landscape of Cancer." Immunity, vol 51, no. 2, 2018, pp. 812-830] (그 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 종양의 6개 부류 면역 서명을 결정하는 것이다. 토르손 등은 면역 반응의 다양한 양상을 특징화한 발현 서명에 대한 광범위한 문헌 검색을 수행하였다. 이러한 검색은 검사를 위한 160개의 서명을 생성하였다. 전체 TCGA (더 캔서 게놈 아틀라스) 데이터세트에 걸친 가중 유전자 상관 네트워크 분석 (WGCNA)을 사용하여 이들 160개의 서명을 9개의 구별가능한 서명-모듈, 또는 일치하는 면역 현상을 측정하는 것으로 알려진 서명 수집물로 클러스터링하였다. 이어서, 후보 서명을 9개의 모듈 각각으로부터의 "평균 프로파일"을 가장 가깝게 나타내는 서명으로 국한시켰다.
추가의 조사로, 이들 9개의 대표적인 서명 중 4개는 TCGA 데이터에 대한 강건한 분류자가 아니고, 어느 샘플이 모델 훈련에 활용되었는지에 따라 고도로 가변적인 분류가 발생한다는 것을 확인하였다. 이것으로 샘플 분류에 사용하기 위한 5개의 면역 서명이 남았고, 이는 하기 표 1에서 확인된다.
표 1: 토르손 등의 서명 라벨
Figure pct00015
이들 5개의 서명 각각에 대한 스코어를 단일 샘플 유전자 세트 풍부화 분석 (ssGSEA)을 사용하여 TCGA 데이터세트에 걸쳐 계산하였다. 이어서, 이들 데이터를 무감독 컨센서스 클러스터링 접근법을 사용하여 클러스터링하여, 표 2에 기재된 바와 같이 6개의 확인된 면역 반응 하위유형을 생성하였다.
표 2: 토르손 등의 6개 부류 면역 서명
Figure pct00016
실시예 3에 기재된 바와 같이, CDK4/6 억제제를 투여받은 C2 "IFN-γ 우성" 카테고리의 종양을 갖는 TNBC 환자는 치료 동안 CDK4/6 억제제를 제공받지 못한 C2 "IFN-γ 우성"인 환자와 비교하여 통계적으로 유의한 전체 생존 개선을 나타낸다.
PD-L1 상태
CDK4/6 억제제 요법의 항종양 효과를 예측하기 위한 추가의 척도는 종양의 프로그램화된 사멸-1 리간드 (PD-L1) 상태를 결정하는 것이다. PD-L1은 그의 2종의 억제 수용체, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 및 B7.1에 대한 결합을 통해 면역 반응을 하향-조절하는 막횡단 단백질이다. PD-1은 만성 자극의 상태에서, 예컨대 만성 감염 또는 암에서 지속되는 T-세포 활성화 후에 T 세포 상에서 발현되는 억제 수용체이다 (Blank, C and Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): p. 739-745). PD-L1과 PD-1의 결합은 T 세포 증식, 시토카인 생산 및 세포용해 활성을 억제하여, T 세포의 기능적 불활성화 또는 소진으로 이어진다. B7.1은 항원 제시 세포 및 활성화된 T 세포 상에서 발현되는 분자이다. T 세포 및 항원 제시 세포 상의 B7.1에 대한 PD-L1 결합은 T-세포 활성화 및 시토카인 생산의 억제를 포함한 면역 반응의 하향-조절을 매개할 수 있다 (문헌 [Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al., Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122] 참조). PD-L1 발현은 면역 세포 및 종양 세포에서 관찰되었다. 문헌 [Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369; Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al., Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567]을 참조한다. 종양 세포 상에서의 PD-L1의 이상 발현은 항종양 면역을 저해하여 면역 회피를 발생시키는 것으로 보고되었다. 따라서, PD-L1/PD-1 경로의 방해는 종양 미세환경에서 PD-L1의 발현에 의해 억제된 종양-특이적 T 세포 면역을 재활성화시키는 매력적인 전략을 나타낸다. 암에서, PD-L1의 상향조절은 암이 숙주 면역계를 피하게 할 수 있다.
PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 펨브롤리주맙을 사용한 치료에 대한 동반 시험으로서 다코(Dako) 및 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Meyers Squibb)에 의해 개발된 FDA-승인된 시험관내 진단 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이는 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 인간 비소세포 폐암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 모노클로날 마우스 항-PD-L1, 클론 22C3 PD-L1 및 자동염색기 Lin 48 상의 엔비전 플렉스(EnVision FLEX) 시각화 시스템을 사용하는 정성 검정이다. 발현 수준은 종양 비율 스코어 (TPS)를 사용하여 측정될 수 있으며, 이는 부분적 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생존 종양 세포의 백분율을 측정한다. 염색은 1% 내지 100%의 PD-L1 발현을 나타낼 수 있다.
PD-L1 발현은 또한 니볼루맙을 사용한 치료에 대한 동반 시험으로서 다코 및 머크(Merck)에 의해 개발된 FDA-승인된 시험관내 진단 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이러한 정성 검정은 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 인간 비소세포 폐암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 28-8 및 자동염색기 Lin 48 상의 엔비전 플렉스 시각화 시스템을 사용한다.
PD-L1 검출을 위한 다른 상업적으로 입수가능한 시험은 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 SP263을 이용하는 벤타나(Ventana) SP263 검정 (아스트라제네카(AstraZeneca)와 협력하여 벤타나에 의해 개발됨) 및 토끼 모노클로날 항-PD-L1 클론 SP142를 이용하는 벤타나 SP142 검정 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)와 협력하여 벤타나에 의해 개발됨)을 포함한다. PD-L1 상태의 결정은 적응증-특이적이고, 평가는 임의의 강도의 PD-L1 발현 종양-침윤 면역 세포에 의해 점유된 종양 면적의 비율 (% IC) 또는 임의의 강도의 PD-L1 발현 종양 세포의 백분율 (% TC)에 기초한다. 예를 들어, 요로상피 암종 조직에서, 예를 들어 벤타나 PD-L1 (SP142) 검정에 의해 PD-L1 발현은 ≥ 5% IC로 결정되었고, 반면에 TNBC에서의 PD-L1 양성 상태는 ≥ 1% IC로 고려되고, NSCLC는 ≥ 50% TC 또는 ≥ 10% IC로 고려된다.
단기-작용 CDK4/6 억제제
본 발명에 사용하기 위한 단기-작용 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 및 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
트릴라시클립 (2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로(시클로헥산-1,9'-피라지노(1',2':1,5)피롤로(2,3-d)피리미딘)-6'-온)으로 공지된 화합물 I은 하기 구조를 갖는 고도로 선택적인 CDK4/6 억제제이다:
Figure pct00017
본원에 제공된 바와 같이, 트릴라시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 유사체, 또는 그의 전구약물은 면역-반응 유도 화학요법, 예컨대 ICD-유도 화학요법을 포함하는 화학치료 요법에서 적합한 담체 중에서 투여된다. 트릴라시클립은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,598,186에 기재되어 있다. 트릴라시클립은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2019/0135820에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
한 실시양태에서, 트릴라시클립은 면역-반응 유도 화학요법, 예컨대 ICD-유도 화학요법의 투여 전에 환자에게 비경구로, 예를 들어 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 화학요법의 투여의 최대 약 24시간 이하, 또는 최대 약 20, 15, 10, 5, 또는 4시간 이하, 예를 들어 약 30-60분 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 트릴라시클립은 화학요법의 투여의 대략 약 22 내지 26시간 전에 투여되고, 다시 화학요법의 투여의 약 4시간 이하, 예를 들어 약 30-60분 이하 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 트릴라시클립의 용량은 약 180 내지 약 280 mg/m2이다. 예를 들어, 용량은 최대 약 100, 125, 150, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 또는 280 mg/m2 또는 건강관리 진료의에 의해 바람직한 것으로 결정된 바와 같은 이들 수치 사이의 임의의 용량이다. 특정한 실시양태에서, 용량은 약 240 mg/m2이다.
트릴라시클립은 전신으로, 비경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 또는 피내로를 포함한, 목적하는 결과를 달성하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 주사를 위해, 트릴라시클립은 한 실시양태에서, 예를 들어 300 mg의 트릴라시클립 (349 mg의 트릴라시클립 디히드로클로라이드와 등가임)을 제공하는 멸균, 동결건조된, 황색 케이크로서 300 mg/바이알로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 생성물은 단회-사용 20-mL 투명 유리 바이알로 공급될 수 있고, 보존제는 함유하지 않는다. 투여 전에, 주사용 트릴라시클립 300 mg/바이알은 19.5 ml의 0.9% 염화나트륨 주사 또는 5% 덱스트로스 주사로 재구성될 수 있다. 이러한 재구성된 용액은 15 mg/mL의 트릴라시클립 농도를 가지며, 전형적으로 정맥내 투여 전에 후속적으로 희석될 것이다.
대안적 실시양태에서, 레로시클립으로 공지된 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이 트릴라시클립 대신 투여된다. 레로시클립 (2'-((5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00018
.
레로시클립은 전신으로, 비경구로, 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 또는 피내로를 포함한, 목적하는 효과를 달성하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 레로시클립은 본원에 참조로 포함되는 WO 2014/144325에 이전에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 레로시클립은 트릴라시클립에 대한 상기와 동일한 제안되는 양 및 방법을 사용하여 투여된다.
추가의 대안적 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제:
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염이 트릴라시클립 대신 투여된다. 일부 실시양태에서, 이 화합물은 트릴라시클립에 대한 상기와 동일한 제안되는 양 및 방법을 사용하여 투여된다.
추가의 대안적 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제:
Figure pct00020
또는 그의 제약상 허용되는 염이 트릴라시클립 대신 투여된다. 일부 실시양태에서, 이 화합물은 트릴라시클립에 대한 상기와 동일한 제안되는 양 및 방법을 사용하여 투여된다.
추가의 대안적 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 CDK4/6 억제제:
Figure pct00021
또는 그의 제약상 허용되는 염이 트릴라시클립 대신 투여되며,
여기서 R은 C(H)X, NX, C(H)Y, 또는 C(X)2이고,
여기서 X는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 및 시클로펜틸을 포함한 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 C1 내지 C5 알킬 기이고;
Y는 NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 X이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, O, 또는 S)를 포함하는 가교를 형성하는 알킬 기이고;
여기서 2개의 X 기는 함께 알킬 가교, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, S, 또는 O)를 포함하는 가교를 형성하여 스피로 화합물을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 화학식으로부터 선택된 화합물은 트릴라시클립에 대한 상기와 동일한 제안되는 양 및 방법을 사용하여 투여된다.
대안적 실시양태에서, 상기 구체적으로 기재된 것 외의 CDK4/6 억제제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 비제한적 예는 팔보시클립, 아베마시클립, 및 리보시클립을 포함한다.
대안적으로, CDK4/6 억제제는 임의의 제약상 유용한 형태, 예를 들어 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 피하 주사, 건조 분말, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제, 또는 다른 적합한 투여 제제로서 제제화될 수 있다.
면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법
표준 암 화학요법은 2가지 주요 방식: (i) 그의 의도된 치료 효과의 일부로서 면역원성 세포 사멸을 유도하는 것; 및 (ii) 면역 반응을 회피하기 위해 종양이 사용하는 전략을 방해하는 것으로 종양 면역을 촉진할 수 있다. 다수의 데이터는 일부 화학요법 약물이 그의 표준 용량 및 스케줄에서, 적어도 부분적으로, 면역원성 세포 사멸을 유도함으로써 그의 항종양 효과를 매개한다는 것을 입증한다 (예를 들어, 문헌 [Emens et al., Chemotherapy: friend of foe to cancer vaccines? Curr Opin Mol Ther 2001;3:77-84; Vanmeerbeek et al., Trial Watch: Chemotherapy-Induced Immunogenic Cell Death in Immuni-Oncology. Oncoimmunology Vol. 9, No. 1 2020:e1703449] 참조, 둘 다는 본원에 참조로 포함됨).
면역원성 세포 사멸 (ICD)은, 예를 들어 칼레티쿨린 (CRT)의 세포 표면 전위, ATP 및 고이동성 그룹 박스 1 (HMBG1)의 세포외 방출, 및 제I형 인터페론 (IFN) 반응의 자극을 특징으로 하는 세포 사멸의 유형이다. 암 세포에서의 ICD는 항암 면역 반응을 프라이밍할 수 있다. 다양한 화학요법제는 종양-침윤 림프구 (TIL) 존재비 및 조성에서의 변경에 의해 제시되는 바와 같이 ICD를 유도할 수 있다.
ICD-유도 화학요법제에 반응하여, 종양 세포는 사멸 전에 세포 표면 상에 CRT를 노출시키고, 아폽토시스 동안 손상-연관 분자 패턴 (DAMP) 분자 예컨대 ATP 또는 2차 괴사 시 HMGB1을 방출한다. 이들 DAMP는 종양 층 내로의 수지상 세포 (DC)의 동원, 종양 항원의 흡수 및 프로세싱, 및 T 세포에 대한 최적 항원 제시를 자극한다. CD8+ T-세포의 교차-프라이밍은 성숙 DC 및 γδ T-세포에 의해 IL-1β 및 IL-17 의존성 방식으로 촉발된다. 이어서, 프라이밍된 CTL은 IFN-γ, 퍼포린-1 및 그랜자임 B의 생성을 통해 남아있는 종양 세포를 사멸시키는 직접 세포독성 반응을 도출한다.
본 발명에 사용하기 위한 ICD-유도 화학요법은 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 및 옥살리플라틴; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 세포독성 항생제 예컨대 블레오마이신 및 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신; 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 카바지탁셀, 및 도세탁셀; 토포이소머라제 억제제 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 및 에토포시드; 백금 화합물 예컨대 카르보플라틴 및 시스플라틴; 항미세관 빈카 알칼로이드 작용제 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 빈데신을 포함한다. 다른 ICD-유도 화학요법은 26S 프로테아솜 서브유닛의 억제제인 보르테조밉, 메클로레타민, 디아지쿠온, 미토마이신 C, 플루다라빈 및 시토신 아라비노시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, ICD-유도 화학요법은 이다루비신, 에피루비신, 독소루비신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 보르테조밉, 겜시타빈, 및 시클로포스파미드, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 투여되는 화학요법제는 면역원성 세포 사멸과 구별되는 메카니즘에 의해 종양 면역을 조정할 수 있는 면역-반응을 유도할 수 있다. 다양한 화학요법 약물은 항원 제시의 증진, B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86)를 포함한 공동자극 분자의 발현의 증진, 체크포인트 분자, 예컨대 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1)의 하향조절, 또는 fas, 퍼포린, 또는 그랜자임 B 경로를 통한 종양 세포 사멸의 촉진을 통해 별개의 면역 세포 하위세트의 활성 또는 종양 세포의 면역 표현형을 조정할 수 있다. 종양 면역을 조정하는 화학요법은 하기와 같이 할 수 있다: 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 활성을 제거, 예를 들어 겜시타빈, 5-플루오르우라실, 시스플라틴, 및 독소루비신에 의함; Treg 활성을 제거, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실; 파클리탁셀, 시스플라틴, 및 플루다라빈에 의함; T-세포 교차 프라이밍을 증진, 예를 들어 겜시타빈 및 안트라시클린 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 발루비신 및 이다루비신에 의함; 수지상 세포 활성화를 증대, 예를 들어 안트라시클린, 탁산, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 메토트렉세이트, 및 미토마이신 C에 의함; 항종양 CD4+ T-세포 표현형을 촉진, 예를 들어 시클로포스파미드 및 파클리탁셀에 의함; 및 종양 세포 인식 및 용해를 촉진, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 독소루비신, 시스플라틴, 및 시토신 아라비노시드에 의함.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 또는 옥살리플라틴; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 또는 5-플루오로우라실 (5-FU); 세포독성 항생제 예컨대 블레오마이신 또는 안트라시클린 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 또는 발루비신; 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 카바지탁셀, 및 도세탁셀; 토포이소머라제 억제제 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 및 에토포시드; 백금 화합물 예컨대 카르보플라틴 및 시스플라틴; 항-미세관 빈카 알칼로이드 작용제 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈데신; 보르테조밉; 메클로레타민; 디아지쿠온; 플루다라빈; 미토마이신 C; 및 시토신 아라비노시드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 화학요법과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 시클로포스파미드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 시클로포스파미드와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 트라벡테딘과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 트라벡테딘과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 테모졸로미드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 테모졸로미드와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 멜팔란과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 멜팔란과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 다카르바진과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 다카르바진과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 옥살리플라틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 옥살리플라틴과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 메토트렉세이트와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 메토트렉세이트와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 5-플루오로우라실 (5-FU)과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 5-FU와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 겜시타빈과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 겜시타빈과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 미톡산트론과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 미톡산트론과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 독소루비신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 독소루비신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 다우노루비신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 다우노루비신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 이다루비신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 이다루비신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 발루비신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 발루비신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 에피루비신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 에피루비신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 블레오마이신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 블레오마이신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 보르테조밉과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 보르테조밉과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 파클리탁셀과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 파클리탁셀과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 도세탁셀과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 도세탁셀과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 카바지탁셀과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 카바지탁셀과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 토포테칸과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 토포테칸과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 에토포시드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 에토포시드와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 이리노테칸과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 이리노테칸과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 시스플라틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 시스플라틴과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 카르보플라틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 카르보플라틴과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 빈블라스틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 빈블라스틴과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 빈크리스틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 빈크리스틴과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 비노렐빈과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 비노렐빈과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 빈데신과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 빈데신과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 디아지쿠온과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 디아지쿠온과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 메클로레타민과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 메클로레타민과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 미토마이신 C와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 미토마이신 C와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 플루다라빈과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 플루다라빈과 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지, 또는 면역원성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 유효량의 CDK4/6 억제제를 유효량의 시토신 아라비노시드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단기 작용 CDK4/6 억제제를 시토신 아라비노시드와 조합하여 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 면역원성으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 핫 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-면역억제 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 변경-고립 면역 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 콜드 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 C2 "IFN-γ 우성" 부류 암으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 "IFN-γ 서명" 또는 높은 "확장된 면역 서명"으로 분류된 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 양성인 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 실시양태 중 임의의 것에서, 치료될 환자는 면역 조정에 유리하거나, 면역원성이거나, 또는 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 주위 미세환경을 갖는 암을 갖는 것으로 결정되었다. 따라서, 암이 본원에 기재된 바와 같은 카테고리에 피팅되는 한, 환자는 기재된 치료에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료될 암은 에스트로겐 수용체 (ER)-양성 유방암 및 삼중 음성 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 미만성 대 B-세포 림프종, 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 담관암종, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 피부 흑색종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 겜시타빈 및 카르보플라틴을 투여하고, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 삼중 음성 유방암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 겜시타빈 및 카르보플라틴의 투여 전에 투여되고, 여기서 암은 치료 개시 전에, 면역원성이거나, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이거나, 또는 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 겜시타빈 및 카르보플라틴을 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 투여하고; 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 삼중 음성 유방암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 것에 대해, 여기서 CDK4/6 억제제는 겜시타빈 및 카르보플라틴의 투여 전에 투여되고, 여기서 삼중 음성 암은 치료 개시 전에, 면역원성이거나, CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이거나, 또는 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 것으로 결정된다.
투여 프로토콜
본원에 기재된 방법은 암을 갖는 환자의 전체 생존 또는 무진행 생존을 연장시키기 위해 암에서 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법과 함께 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 제공하며, 이러한 방법은 환자가 면역원성으로 분류될 수 있거나 또는 면역 조정에 유리한 또는 그에 감수성인 주위 미세환경을 갖는 암을 갖는지, 또는 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 단계, 및 만약 그렇다면, 환자에게 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법제를 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법제의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 대상체에게 화학요법제를 사용한 치료의 약 24시간 미만, 약 20시간, 약 16시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 4시간, 약 2.5시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 1/2시간 또는 그 미만 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 화학요법제의 투여의 약 1/2시간 전에 투여된다.
전형적으로, 선택적 CDK4/6 억제제는, 화학요법제를 사용한 치료 전 또는 치료 동안 CDK4/6 억제제가 피크 혈청 수준에 도달하여 면역 이펙터 세포의 증식의 억제를 가능하게 함으로써 이들을 화학요법의 유해 효과로부터 보호하도록, 화학요법제를 사용한 치료 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법제 노출과 병용하여 또는 그에 가깝게 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체에게 화학요법제를 사용한 치료의 약 24시간 미만, 약 20시간, 약 16시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 4시간, 약 2.5시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 1/2시간 또는 그 미만 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 화학요법제의 투여의 약 1/2시간 전에 투여된다. 전형적으로, CDK4/6 억제제는, 화학요법제를 사용한 치료 전 또는 치료 동안 CDK4/6 억제제가 피크 혈청 수준에 도달하여 면역 이펙터 세포의 증식의 억제를 가능하게 함으로써 이들을 화학요법의 유해 효과로부터 보호하도록, 화학요법제를 사용한 치료 전에 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법제 노출과 병용하여 또는 그에 가깝게 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제는 원하는 경우에 화학요법제 노출과 연관된 면역 이펙터 세포 손상을 완화시키기 위해 화학요법제에 대한 노출 후에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 대상체에게 2회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여의 약 18 내지 28시간 전에 투여된 다음, 화학요법제를 사용한 치료의 약 4시간 미만, 약 2.5시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 1/2시간 또는 그 미만 전에 다시 한번 투여된다. 특정한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 화학요법제의 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여되고, 화학요법제의 투여의 약 1/2시간 이하 전에 다시 투여된다.
특정 실시양태에서, CDK4/6-억제제는 화학요법제의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여되며, 여기서 화학요법제는 예를 들어 21일마다 제1일-제3일에; 28일마다 제1일-제3일에; 3주마다 제1일에; 28일마다 제1일, 제8일, 및 제15일에, 28일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1일-제5일에; 6-8주 동안 한 주의 제1일에; 제1일, 제22일, 및 제43일에; 매주 제1일 및 제2일에; 제1일-제4일 및 제22일-제25일에; 제1일-제4일에; 제22일-제25일에, 및 제43일-제46일에; 및 유사한 유형의 화학치료 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 치료 요법 동안 화학요법제의 적어도 1회의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6은 화학요법 치료 요법 동안 화학요법제의 1회 이상의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 치료 요법 동안 화학요법제의 각각의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여된다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는, 예를 들어 표준 화학요법 프로토콜, 예컨대 예를 들어 21-일 사이클 동안 화학요법제의 각각의 투여 전에 또는 그와 병용하여 투여된다. 표준 화학요법 프로토콜의 중지 후에, CDK4/6 억제제는 유지 용량으로 단독으로 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 26, 52, 104주 또는 그 초과 동안 1주 1회 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK 4/6 억제제는 화학요법 프로토콜의 중지 후 21일마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속-작용, 짧은 반감기의 CDK4/6 억제제이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 표준 화학요법 프로토콜의 중지 후 유지 요법 치료 요법으로 화학요법제와 함께 투여된다. 유지 요법은 1차 또는 이전 요법의 일부로서 주어지는 연속적 작용제 (연속적 유지) 또는 새로운 작용제를 사용한 치료 (스위치 유지)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 유지-유형 치료 요법으로 추가로 투여되며, 여기서 CDK4/6 억제제는 감소된 유지 용량의 화학요법과 조합되어 규칙적 투여 간격으로, 예를 들어 비제한적으로 초기 화학요법 치료의 완료 후에 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 6주마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 6개월마다 1회로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 치료의 이전 단계에 사용된 것과 동일한 작용제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학요법 치료의 이전 단계에 사용된 것과 상이한 화학요법제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 체크포인트 억제제는 투여되지 않는다.
실시양태
하기 실시양태가 본원에 제공된다:
1.
(i) 환자의 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계;
(ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응, 예컨대 면역원성 세포 사멸을 유도하는지 결정하는 단계, 및 (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에,
(iii) 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계이며,
Figure pct00022
Figure pct00023
여기서 R은 C(H)X, NX, C(H)Y, 또는 C(X)2이고,
여기서 X는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 및 시클로펜틸을 포함한 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 C1 내지 C5 알킬 기이고;
Y는 NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 X이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, O, 또는 S)를 포함하는 가교를 형성하는 알킬 기이고;
여기서 2개의 X 기는 함께 알킬 가교, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, S, 또는 O)를 포함하는 가교를 형성하여 스피로 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있고;
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
4. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 방법.
5. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
6. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
7. 실시양태 1에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
9. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
10. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 IFN-γ 우성 부류 암인지, 높은 IFN-γ 서명을 갖는 암 미세환경을 갖는지, 또는 높은 확장된 면역 서명, PD-L1 양성, 또는 그의 조합을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
11. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
13. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
14. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
15. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
16. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법인 방법.
20.
(i) 암이 면역원성인지 결정하는 단계;
(ii) 암에 기초하여 환자에게 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계;
(iii) 및, 암이 면역원성이고 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 ICD-유도 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 ICD-유도 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계
를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
22. 실시양태 20에 있어서, 도 6에 따라 암을 평가하는 것에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
23. 실시양태 20에 있어서, 갈론 면역스코어 시스템에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
24. 실시양태 20에 있어서, 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
25. 실시양태 20에 있어서, 변경-면역억제 면역 종양으로 면역원성 분류된 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
26. 실시양태 20에 있어서, 환자가 변경-고립된 것으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
27. 실시양태 20에 있어서, IFN-γ 우성 부류 암으로 분류되거나, 높은 IFN-γ 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 높은 확장된 면역 서명, PD-L1 양성, 또는 그의 조합을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
28. 실시양태 20-27 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
29. 실시양태 20-27 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
30. 실시양태 20-29 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
31. 실시양태 20-29 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
32. 실시양태 20-29 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 방법.
33. 실시양태 20-29 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 먼저 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여되고, 다시 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
34. 실시양태 20-33 중 어느 하나에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
35. 실시양태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 방법.
36.
(i) 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것; 및 화학치료 요법이 면역-매개 반응을 유도할 수 있는지 결정하는 것에 기초하여 환자 또는 환자 집단을 선택하는 것, 및
(ii) 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
37. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
38. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
39. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
40. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
41. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
42. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
43. 실시양태 36에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
44. 실시양태 36에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
45. 실시양태 36에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
46. 실시양태 36에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
47. 실시양태 36-46 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
48. 실시양태 36-46 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
49. 실시양태 36-46 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
50. 실시양태 36-49 중 어느 하나에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
51. 실시양태 36-49 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
52. 실시양태 36-51 중 어느 하나에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
53. 실시양태 36-52 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 방법.
54.
(i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것, 및
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
55. 실시양태 54에 있어서, 암이 도 6에 따라 평가된 바와 같이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
56. 실시양태 54에 있어서, 암이 갈론 면역스코어 시스템에 따라 평가된 바와 같이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
57. 실시양태 54에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
58. 실시양태 54에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
59. 실시양태 54에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
60. 실시양태 54-59 중 어느 하나에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
61. 실시양태 54-59 중 어느 하나에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
62. 실시양태 54에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암 미세환경을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
63. 실시양태 54에 있어서, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
64. 실시양태 54-63 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
65. 실시양태 54-63 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
66. 실시양태 54-65 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
67. 실시양태 54-66 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
68. 실시양태 54-66 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
69. 실시양태 54-69 중 어느 하나에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
70. 실시양태 54-69 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
71. 실시양태 54-70 중 어느 하나에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
72. 실시양태 54-71 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
73. 실시양태 38-72 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 화학요법의 제1 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여하고, 다시 화학요법의 제1 투여의 약 4시간 이하 전에 투여하는 것인 용도.
74.
(i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것;
(ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 CDK 4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
75. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
76. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
77. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
78. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
79. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
80. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK 4/6 억제제에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
81. 실시양태 74-79 중 어느 하나에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
82. 실시양태 74-79 중 어느 하나에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
83. 실시양태 74-79 중 어느 하나에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
84. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
85. 실시양태 74에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
86. 실시양태 74-85 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
87. 실시양태 74-85 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
88. 실시양태 74-85 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
89. 실시양태 74-85 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
90. 실시양태 74-85 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
91. 실시양태 74-90 중 어느 하나에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
92. 실시양태 74-90 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
93. 실시양태 74-92 중 어느 하나에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
94. 실시양태 74-93 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
95. 실시양태 74-93 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 화학요법의 제1 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여하고, 다시 화학요법의 제1 투여의 약 4시간 이하 전에 투여하는 것인 용도.
96. 실시양태 74-95 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
97.
(i) 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 IFN-γ 우성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
98. 실시양태 97에 있어서, 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것이 높은 M1/M2 분극화, 강한 CD8+ T-세포 염색, 및 높은 T-세포 수용체 다양성을 갖는 암 미세환경을 기초로 하는 것인 용도.
99. 실시양태 97에 있어서, 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것이 토르손 등의 6개 부류 면역 서명 스코어 분류를 기초로 하는 것인 용도.
100.
(i) 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
101. 실시양태 100에 있어서, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것이 종양 미세환경에서의 유전자 IDO1, CXCL10, CSCL9, HLA-DRA, STAT1, 및 IFN-γ의 발현 수준을 기초로 하는 것인 용도.
102. 실시양태 100에 있어서, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것이 높은 아이어스 등의 IFN-γ 서명 스코어를 기초로 하는 것인 용도.
103.
(i) 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
104. 실시양태 103에 있어서, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것이 종양 미세환경에서의 유전자 CCL5, CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, 및 TIGIT의 발현 수준을 기초로 하는 것인 용도.
105. 실시양태 103에 있어서, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것이 아이어스 등의 확장된 면역 서명 스코어를 기초로 하는 것인 용도.
106.
(i) 암이 핫 종양인지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 핫 종양이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
107. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
108. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
109. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
110. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
111. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
112. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
113. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
114. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현으로부터 선택된 면역 체크포인트 활성화를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
115. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3) 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
116. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 손상된 T-세포 기능을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
117. 실시양태 106에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
118.
(i) 암이 PD-L1 양성인지 결정하는 것;
(ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
(iii) 및, 암이 PD-L1 양성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
119. 실시양태 97-118 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
120. 실시양태 97-118 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
121. 실시양태 97-118 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
122. 실시양태 97-118 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
123. 실시양태 97-118 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
124. 실시양태 97-123 중 어느 하나에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
125. 실시양태 97-124 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
126. 실시양태 97-125 중 어느 하나에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
127. 실시양태 97-126 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
128.
(i) 삼중 음성 유방암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것;
(ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응을 유도할 수 있는지 결정하는 것, 및
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 삼중 음성 유방암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며,
여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
129. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
130. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
131. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
132. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
133. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
134. 실시양태 128에 있어서, 암 미세환경이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
135. 실시양태 128에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
136. 실시양태 128에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
137. 실시양태 128에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖거나, 또는 그의 조합을 갖는 것인 용도.
138. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
139. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현으로부터 선택된 면역 체크포인트 활성화를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
140. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3) 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
141. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 손상된 T-세포 기능을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
142. 실시양태 128에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
143. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
144. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
145. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
146. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
147. 실시양태 128-143 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
148. 실시양태 36-147 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및 카르보플라틴인 용도.
149.
(i) 암이 면역 조정에 반응하지 않는 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것;
(ii) 화학치료 요법이 화학요법-유발 골수억제를 유도하는지 결정하는 것, 및
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
을 포함하는, 화학요법을 제공받은 인간 환자에서 골수억제를 감소시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단의 선택 시 의약 암 요법의 제조에서의, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
여기서 골수억제의 감소는 화학요법 단독의 투여에 기초한 골수억제와 비교되는 것인 용도.
150. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
151. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
152. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
153. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
154. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
155. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
156. 실시양태 149에 있어서, 환자가 콜드 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
157. 실시양태 149에 있어서, 환자가 종양 미세환경에서 낮은 IFN-γ 발현을 갖는 암을 갖거나, IFN-γ 우성 부류 암이 아니거나, 낮은 IFN-γ 서명 또는 낮은 확장된 면역 서명을 갖는 암을 갖거나, 또는 PD-L1 음성인 용도.
158. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
159. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 낮은 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
160. 실시양태 149에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3)의 낮은 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3)의 낮은 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
161. 실시양태 149-160 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
162. 실시양태 149-160 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
163. 실시양태 149-160 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
164. 실시양태 149-160 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
165. 실시양태 149-160 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
166. 실시양태 149-165 중 어느 하나에 있어서, 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 용도.
167. 실시양태 149-166 중 어느 하나에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
168. 실시양태 149-166 중 어느 하나에 있어서, 암이 소세포 폐암이 아닌 것인 용도.
169. 실시양태 36-147 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 유지 치료 요법으로 화학요법 치료의 완료 후에 1회 이상 투여되고, 여기서 화학요법은 CDK4/6 억제제 투여 시에 투여되지 않는 것인 용도.
170. 실시양태 169에 있어서, CDK4/6 억제제가 적어도 1주 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 및 적어도 6개월마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 스케줄로 투여되는 것인 용도.
171. 실시양태 36-147 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법 용량 감소된 유지 치료 요법으로 표준 치료의 완료 후에 1회 이상 화학요법과 조합되어 투여되며, 여기서 화학요법은 표준 치료 동안 투여되는 것보다 더 낮은 용량으로 투여되는 것인 용도.
172. 실시양태 171에 있어서, CDK4/6 억제제 및 화학요법이 적어도 1주 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 적어도 6주마다 1회, 적어도 2개월마다 1회, 적어도 3개월마다 1회, 적어도 4개월마다 1회, 적어도 5개월마다 1회, 또는 적어도 6개월마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 스케줄로 투여되는 것인 용도.
실시예
실시예 1. 트릴라시클립은 겜시타빈 및 카르보플라틴을 제공받은 전이성 삼중 음성 유방암을 갖는 인간 환자에서 전체 및 무진행 생존을 개선시킨다.
연구 설계
전이성 TNBC (G1T28-04)를 갖는 환자에 대한 겜시타빈 (IV, 1000 mg/m2) 플러스 카르보플라틴 (IV, AUC-2) (G/C) 요법과 조합된 트릴라시클립 (IV, 240 mg/m2)의 1일 1회 투여의 안전성, 내약성, 효능, 및 PK를 조사하기 위해 다기관, 무작위화, 개방-표지, 2상 연구를 개발하였다. 환자를 3개의 군 중 1개에 무작위로 배정하였다 (1:1:1 방식):
Figure pct00024
군 1: G/C 요법 (21-일 사이클의 제1일 및 제8일);
Figure pct00025
군 2: G/C 요법 (제1일 및 제8일) 플러스 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 IV 투여되는 트릴라시클립;
Figure pct00026
군 3: G/C 요법 (제2일 및 제9일) 플러스 21-일 사이클의 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 IV 투여되는 트릴라시클립;
트릴라시클립은 GC 주입 전에 정맥내로 투여하였다.
연구의 개관을 도 1에 제공한다.
평가가능한, 생검-확인된, 국부 재발성 또는 전이성 TNBC (mTNBC)를 갖는 성인 환자 (≥ 18세)가 등록 적격이며, 단 종양은 면역조직화학 평가에 의해 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 음성 (<10% 핵 염색으로 정의됨) 및 미국 임상 종양학 학회/미국 병리학자 학회 임상 관리기준 가이드라인에 따라 HER2 음성 (즉, 면역조직화학의 국부 평가 [0 또는 1+] 또는 형광 계내 혼성화 [HER2/CEP17 비 <2·0]에 의해 비-과다발현이거나 또는 국부 평가에 의해 <4개 신호/핵의 평균 HER2 유전자 카피수를 가짐)이었다. TNBC를 확인하는 진단 종양 조직 샘플의 이용가능성은 등록을 위한 사전필요조건이었다. 헤모글로빈 수준은 트릴라시클립의 제1 용량 전 14일 내에 적혈구 (RBC) 수혈의 부재 하에서 ≥9·0 g/dL이어야 하며, 절대 호중구 수 (ANC) ≥1.5 x 109/L 및 혈소판 수 ≥100 x 109/L이어야 한다. 환자가 국부 재발성 또는 mTNBC에 대해 >2회의 선행 세포독성 화학치료 요법을 제공받은 경우, 환자는 포함에 적격이 아니었다. 신보조/보조 세팅에서 투여된 화학요법은 마지막 치료와 질환 재발 사이에 <12개월이 경과한 경우 한 차수의 요법으로 간주되었다. 환자는 혈청 크레아티닌 (≤1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 클리어런스 ≥60 mL/분), 총 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한치 (ULN), 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 및 알라닌 트랜스아미나제 ≤2.5 x ULN (또는 간 전이의 존재 하에 ≤5 x ULN)의 실험실 시험에 의해 결정된 바와 같이, 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 및 충분한 신장 및 간 기능을 가져야 한다. 탈모증을 제외하고는, 선행 치료로부터 등급 ≤1로의 비-혈액학적 독성의 해소가 요구되었다. 환자가 무작위화 전 3년 내에 TNBC 이외의 다른 악성종양, 즉각적 치료를 필요로 하는 중추 신경계 전이/연수막 질환, 비제어된 허혈성 심장 질환 또는 증후성 울혈성 심부전, 트릴라시클립의 제1 용량 전 6개월 내에 졸중 또는 뇌혈관 사고의 공지된 병력, 공지된 심각한 활성 감염, 또는 환자 안전성, 순응도, 또는 추적에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 비제어된 심각한 만성 질환 또는 정신 상태를 갖는 경우에, 이들은 포함에 적격이 아니었다. 연구 진입 전에 선행 방사선요법 또는 세포독성 화학요법에 대해 각각 2 또는 3주의 휴약 기간이 요구되었다.
연구는 헬싱키 선언 및 국제 조화 회의의 우수 임상 관리기준 가이드라인의 원리에 따라 설계되고 수행되었다. 연구 프로토콜 및 모든 연구-관련 물질은 각각의 임상시험 사이트의 임상시험 심사 위원회 또는 독립적 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 연구 절차의 개시 전에 각각의 환자로부터 서면 사전 동의를 받았다.
환자를 21-일 사이클로 제공되는 하기 치료로 무작위로 배정하였다: 군 1에는 제1일 및 제8일에 겜시타빈 및 카르보플라틴을 제공하였고 (화학요법 단독), 군 2에는 제1일 및 제8일에 트릴라시클립 후 겜시타빈 및 카르보플라틴을 제공하였고 (트릴라시클립 플러스 화학요법 제1일 및 제8일), 군 3에는 제1일 및 제8일에 트릴라시클립만을 제공하고, 제2일 및 제9일에 트릴라시클립 후 겜시타빈 및 카르보플라틴을 제공하였다 (트릴라시클립 제1일 및 제8일, 트릴라시클립 플러스 화학요법 제2일 및 제9일). 군 3은 화학요법 전 트릴라시클립의 제2 용량이 화학요법 투여 시점에 일시적으로 정지된 조혈 줄기 및 전구 세포의 비율을 증가시켜 골수억제 결과를 개선시킬 수 있다는 가설을 시험하기 위해 포함시켰다. 겜시타빈을 1000 mg/m2로 투여하고, 카르보플라틴을 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 2 μg x h/mL로, 둘 다 정맥내 주입으로서 투여하였다. 트릴라시클립 240 mg/m2를 겜시타빈 및 카르보플라틴 치료 전에 30분 (허용가능한 범위 25-35분)에 걸쳐 정맥내 주입으로서 제공하였다. 트릴라시클립의 용량 조절은 허용되지 않았다.
치료 사이클은 독성을 관리할 필요가 있는 경우를 제외하고는 중단 없이 연속적으로 이루어졌다. 화학요법을 위해 용량 감소가 요구되는 경우에, 이는 하기 순서로 이루어졌다: 첫째로, 겜시타빈 용량을 1000 mg/m2에서 800 mg/m2 감소시켰고; 둘째로, 카르보플라틴 용량을 AUC 2 μg x h/mL에서 AUC 1.5 μg x h/mL로 감소시켰고; 셋째로, 카르보플라틴 또는 겜시타빈을 중단하고, 다른 약물을 감소된 용량으로 계속하였고; 마지막으로, 모든 연구 약물을 영구적으로 중단하였다. 용량 감소는 사이클당 1회만 허용되었고, 영구적이었다.
트릴라시클립은 오직 GC 요법과 함께 투여하였고; 화학요법의 투여가 유지되거나 중단된 경우에, 트릴라시클립을 또한 유지하거나 중단하였다. 연구 약물 투여는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 또는 조사자에 의한 중단 중 어떠한 것이든 먼저 발생한 때까지 계속되었다.
프로토콜에 따라, 치료군에 관계없이, 각각의 21-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 혈액학적 실험실 평가를 위해 샘플을 수집하였다. 후속 사이클의 시작이 지연된 경우, 환자가 다음 사이클을 시작할 수 있을 때까지 또는 화학요법이 영구적으로 중단된 때까지 매주 (예를 들어, 제22일, 제29일, 제36일 등) 실험실 평가를 수행하였다. 스케줄링되지 않은 실험실 평가는 임상적으로 지시된 바와 같이 허용되었다. 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF)를 포함한 예방적 성장 인자의 사용은 사이클 1 동안 허용되지 않았다. 그 외, 수혈을 포함한 지지적 관리는 치료 기간 전반에 걸쳐 필요에 따라 허용되었다. 혈소판을 μL당 10,000 이하의 역치 또는 μL당 50,000 미만의 혈소판 카운트 (중추 신경계 또는 안구 출혈의 경우 μL당 100,000)로 수혈하였다. 8.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 농도를 갖거나 또는 증후성 빈혈을 갖는 환자는 조사자의 판단 하에 적혈구 수혈로 치료받을 수 있다. 적혈구 수혈을 제공받은 환자의 백분율 및 시간 경과에 따라 제공된 적혈구 수혈 횟수를 감수성 분석의 일부로서 제5주째에 또는 제5주 후에 및 연구 제1일로부터 분석하였다.
항종양 반응의 평가는 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1·1에 따라 조사자가 수행하였다. 종양 평가를 위해, 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 영상화를 스크리닝시에 및 프로토콜-명시된 간격으로 (처음 6개월 동안 9주마다, 이어서 그 후 12주마다) 질환 진행, 동의 철회, 또는 후속 항암 요법의 수령 시까지 완료하였다. 골 및 뇌 스캔은 스크리닝시에 요구되었다. 대안적 영상화 양식이 골 병변의 추적 평가를 위해 사용될 수 있고; 뇌 스캔은 단지 뇌 전이가 존재하는 경우에 종양 평가의 일부로서 반복하였다.
시토카인을 생산하는 T 세포의 능력을 평가하기 위해, 전혈을 브레펠딘 A의 존재 하에 밤새 (15-18시간) 5 μg/mL 스타필로코쿠스 장독소 B로 자극하였다. 세포를 프로세싱하고, IFN-γ, IL-17A, CD3, 및 CD8에 대한 형광단-표지된 항체로 표지하고, 코반스 센트럴 래보러토리 서비시즈(Covance Central Laboratory Services) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 및 스위스 제네바)의 유동 세포측정법 (비디 FACS칼리버 및 FACS칸토 II 임상 세포 분석기; 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에 의해 평가하였다. 유동 세포측정법 데이터를 피오스 게노믹스에 의해 분석하였다.
2가지의 확립된 서명 (프로시그나(Prosigna) 유방암 예후 유전자 서명 검정 [PAM50] 및 레만(Lehmann) 삼중-음성 유방암 유형 1-4)을 사용하여, 환자 종양을 CDK4/6 비의존성, 의존성, 또는 불확정성으로 특징화하였다. 삼중-음성 유방암은 우세하게 기능적으로 CDK4/6-비의존성 질환이기 때문에, 단지 20%의 게놈 망막모세포종 불활성화율에도 불구하고, CDK4/6 감수성의 보다 포괄적인 분석을 제공하기 위해 이들 서명을 선택하였다. PAM50 서명을 사용하면, CDK4/6 비의존성은 기저-유사 종양과 상관관계가 있다. 증식을 위한 CDK4/6 경로에 대한 의존성이 공지되어 있지 않거나 또는 이질적이기 때문에, 나머지 PAM50 서명 군 (HER2, 정상-유사, 내강 A, 및 내강 B 포함)은 CDK4/6 불확정성으로 카테고리화된다. 반대로, 레만 서명을 사용하면, CDK4/6 의존성은 내강-안드로겐 수용체 종양과 밀접하게 상관되는 반면에, 나머지 레만 서명 군 (기저-유사 및 중간엽 포함)은 PAM50 서명에 대해 요약된 것과 동일한 이유로 CDK4/6 불확정성으로 카테고리화된다.
안전성을 사전 동의 제공으로부터 연구 치료의 마지막 용량 후 30일까지 연구 전반에 걸쳐 연속적으로 모니터링하였다. 안전성 평가는 치료 지속기간 및 용량 조절의 분석, 치료-발현성 유해 사건 및 심각한 치료-발현성 유해 사건의 평가, 주입-관련 반응, 실험실 안전성 평가, 활력 징후, 신체 검사, 및 심전도검사를 포함하였다. 치료-발현성 유해 사건을 등급 (유해 사건에 대한 통상 용어 기준 [CTCAE] 버전 4.03) 및 연구 약물과의 연관성에 따라 요약하였다. 심각한 유해 사건은 임의의 용량에서 사망, 생명을 위협하는 사건 (즉, 환자가 사건 시점에 사망의 위험이 있음), 입원환자의 병원 입원 또는 현재 병원 입원의 연장, 지속적인 또는 유의한 장애 또는 불능, 또는 선천성 이상 또는 출생 결함을 초래하는 임의의 바람직하지 않은 의학적 사건으로서 정의되었다.
화학요법의 1차 독성은 골수억제 (이는 트릴라시클립이 감소시키는 것으로 가설화됨)이기 때문에, 다중 조혈 계통에 걸쳐 혈액학적 유해 사건의 발생률 및 중증도, 실험실 값 (절대 호중구 계수, 헤모글로빈 농도, 및 혈소판 계수), 지지적 관리 개입 (적혈구 및 혈소판 수혈, G-CSF의 사용), 및 겜시타빈 및 카르보플라틴 용량 감소의 용량 강도 및 발생률을 포함한 여러 혈액 파라미터를 평가하였다. 모든 파라미터의 전체 세부사항은 하기에 추가로 기재된다.
결과
1차 목적은 화학요법과 함께 주어진 트릴라시클립의 안전성 및 내약성을 평가하는 것으로; 구체적으로 집중된 종점은 통계적 분석 계획에서 상술되며, 이는 1차 종점을 사이클 1에서의 중증 호중구감소증의 지속기간 (중증 호중구감소증은 CTCAE 등급 4, L당 절대 호중구 계수 <0.5 x 109개 세포로 정의됨) 및 치료 기간 동안 중증 호중구감소증의 발생으로서 정의하였다. 사이클 1에서의 중증 호중구감소증의 지속기간은 L당 0.5 x 109개 세포 미만의 제1 절대 호중구 계수 값의 날짜로부터, 사이클의 종료시까지 절대 호중구 계수 값이 L당 0.5 x 109개 세포 미만으로 관찰되지 않으면서 L당 0.5 x 109개 세포 이상의 제1 절대 호중구 계수 값의 날짜까지의 일수로서 정의되었다. 중증 호중구감소증의 지속기간은 사이클 1에서 중증 호중구감소증을 갖지 않는 환자에 대해 0일로 설정되었다. 중증 호중구감소증의 발생은 치료 기간 동안 L당 0.5 x 109개 세포 미만의 절대 호중구 계수의 1개 이상의 판독치를 갖는 것으로 정의되는 2원 종점이었다. 스케줄링된 혈액 실험실 결과와 스케줄링되지 않은 혈액 실험실 결과 둘 다가 1차 종점 둘 다의 분석에 포함되었다. 중증 호중구감소증과 감염 및 이환율 및 사망률의 증가된 위험 사이의 임상적 연관성을 기초로 1차 분석을 위해 L당 0.5 x 109개 세포의 임상적으로 관련된 수준을 선택하였다.
주요 2차 종점은 제5주째 또는 그 후의 적혈구 수혈, G-CSF 투여, 혈소판 수혈, 및 전체 생존의 발생을 포함하였다. 연구 제5주 전의 적혈구 수혈의 배제는 적혈구의 반감기 (대략 8-9주)를 기초로 하였고, 이는 잠재적인 이익의 분석이 이전의 치료의 잔류 영향에 의해 혼동되지 않았음을 확실하게 하기 위한 것이다. 적혈구 및 혈소판 수혈의 발생은 2원 종점 (예 또는 아니오)이었고, 총 수혈 횟수는 계수 종점 (고유한 시작 날짜를 갖는 수혈 횟수)이었다. 전체 생존은 무작위화 날짜로부터 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간 (월 단위)으로서 계산하였다.
지지적 2차 항종양 활성 종점은 객관적 반응 (확인된 완전 또는 부분 반응으로서 정의됨), 반응 지속기간, 및 무진행 생존을 달성한 환자의 비율이다. 임상 이익률은 24주 이상 동안 치료 또는 안정 질환 후 임의의 시점에 완전 또는 부분 반응을 갖는 임의의 환자로부터의 데이터를 사용하여 계산하였고; 환자가 완전 또는 부분 반응을 갖지 않고 안정 질환의 지속기간이 불확정성인 경우에, 이는 평가가능하지 않은 것으로 간주되었다. 무진행 생존은 무작위화 날짜로부터 방사선학적으로 확인된 질환 진행 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 날짜 중 어느 것이든 먼저 발생한 것까지의 시간 (월 단위)으로서 정의되었다.
통계적 분석
트릴라시클립 개발 프로그램에 걸쳐, 통계적 분석 계획에서 사전명시된 특정 종점을 사용하여 군 1 대비 군 3의 우월성을 적어도 1개의 1차 종점 (사이클 1에서의 중증 호중구감소증의 지속기간 또는 중증 호중구감소증의 발생)에 대해 90% 검정력으로 제시하였다. 동등하게-가중된 본페로니 절차를 사용하여 전체 양측 유형 I 오류율을 0.05로 유지시켰고, 2.5일의 공통 SD로 사이클 1에서 중증 호중구감소증의 지속기간의 3일 감소 또는 중증 호중구감소증을 갖는 환자의 비율에서 41 백분율 포인트 절대 감소 (즉, 군 1에 대해 45% 및 군 3에 대해 4%)를 검출하는데 64명의 환자 (군당 32명)가 필요하다는 것을 계산하였다. 5% 소모율을 가정하면, 본 발명자들은 총 102명의 환자가 필요하였다 (군당 34명).
공분산의 비-파라미터 분석을 사용하여, 고정 효과로서 계층화 인자 및 치료를 사용하고 공변량으로서 기준선 절대 호중구 계수 값을 사용하여 사이클 1에서 중증 호중구감소증의 지속기간에 대한 치료군 차이를 평가하였다. 중증 호중구감소증, G-CSF 투여, 제5주 또는 그 후의 적혈구 수혈, 및 혈소판 수혈의 발생에 대해, 변형된 포아송 회귀 모델을 사용하여 치료 효과를 평가하였다. 모델은 중증 호중구감소증의 지속기간에 대해 사용된 것과 동일한 고정 항을 포함하였고, 기준선 절대 호중구 계수는 중증 호중구감소증 및 G-CSF 투여 분석에 대한 공변량으로서, 기준선 헤모글로빈 농도는 적혈구 수혈 분석에 대한 공변량으로서, 기준선 혈소판 계수는 혈소판 수혈 분석에 대한 공변량으로서 사용되었다. 치료 지속기간 (주 단위)은 이 모델에서 조정되었다. 연구 제1일부터, 시간 경과에 따른 적혈구 수혈을 받은 환자의 백분율 및 적혈구 수혈의 횟수를 감수성 분석의 일부로서 분석하였다. 제5주 또는 그 후의 적혈구 수혈 및 혈소판 수혈의 횟수에 대해, 음이항 회귀 모델을 사용하여 치료 효과를 평가하였다. 모델은 중증 호중구감소증의 지속기간에 대해 사용된 것과 동일한 고정 항을 포함하였고, 기준선 헤모글로빈은 적혈구 수혈 분석에 대한 공변량으로서 및 기준선 혈소판 계수는 혈소판 수혈 분석에 대한 공변량으로서 사용되었다. 치료 지속기간 (주 단위)은 이 모델에서 조정되었다. 모든 원인의 용량 감소의 횟수를 고정 효과로서 오직 계층화 인자 및 치료만을 포함하는 음이항 회귀 모델을 사용하여 분석하였고, 사이클 횟수에 대해 조정하였다. 0.025 (단측)의 집단별 유형 I 오류율은 호크베르크-기반 게이트키핑 절차를 사용하여 1차 및 주요 2차 골수억제 종점에 걸쳐 제어되었다. 모델-기반 점 추정치는 95% CI와 함께 보고된다.
객관적 반응에서의 치료군 차이는 계층화 인자를 설명하는 정확한 코크란-맨텔-헨젤 방법을 사용하여 분석하였다. 객관적 반응을 달성한 환자의 비율에 대한 95% CI는 정확한 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산하였다. 시간-대-사건 변수, 예컨대 반응 지속기간, 무진행 생존, 및 전체 생존에 대해서는, 카플란-마이어 방법을 사용하여 중앙 시간 및 그의 95% CI를 추정하였다. 치료군 차이는 계층화 인자를 설명하기 위해 계층화된 로그-순위 검정을 사용하여 시험하였다. 위험 비 (HR) 및 그의 연관된 95% CI는 콕스 비례 위험 모델로부터 고정 효과로서 치료 및 계층화 인자를 사용하여 계산하였다.
통계적 분석 계획은 1차 및 주요 2차 종점에 대한 1차 통계적 비교가 군 3과 군 1 사이임을 사전명시하였고, 사전명시된 2차 비교는 군 2와 군 1 사이, 및 조합된 트릴라시클립 군과 군 1 사이였다.
종양 반응 종점 (객관적 반응 및 임상 이익)을 제외하고, 골수억제 및 항종양 활성 종점에 대해 배정된 치료에 기초하여 치료 의도 (ITT) 집단을 사용하여 활성 분석을 수행하였으며, 이는 연구 약물의 적어도 1회 용량을 제공받았고, 기준선 종양 평가에서 측정가능한 표적 병변을 가졌고, 치료 후에 적어도 1회의 종양 평가를 가졌거나 (또는 치료 후에 종양 평가가 없었지만 조사자에 의해 인지된 바와 같이 임상 진행을 가졌음) 또는 치료 후에 그의 제1 종양 스캔 전에 질환 진행으로 인해 사망하였던 환자 (반응 평가가능한 집단)에서 분석하였다. 생존 추적의 지속기간은 무작위화 날짜로부터 사망 날짜 또는 활성 데이터 컷오프의 마지막 접촉 날짜까지 계산하였으며, 이는 전반에 걸쳐 명시된다. 안전성 분석은 연구 의약의 적어도 1회 용량을 제공받은 모든 환자를 포함하였다. 계층화 인자 (이전 차수의 전신 요법의 수 및 간 침범)를 통계적 모델에서 조정하였다.
사전명시된 하위군 분석을 무진행 생존 및 전체 생존에 대해 수행하여 치료 효과의 일관성 (즉, 연령군, 인종, 간 침범, 국가, ECOG 수행 상태, 이전 차수의 요법의 수, BRCA 분류, 및 조직학적 삼중-음성 유방암 분류)을 평가하였다.
트릴라시클립이 화학요법 동안 CDK4/6-의존성 종양 세포를 정지시킴으로써 CDK4/6 의존성 종양을 갖는 환자에서 항종양 활성을 감소시킬 수 있다는 이론적 위험을 다루기 위해, 2종의 확립된 서명 (PAM50 및 레만 삼중-음성 유방암 유형 1-4)을 사용한 항종양 활성 종점 (객관적 반응, 무진행 생존, 및 전체 생존)의 추가의 사전명시된 하위군 분석을 수행하여 환자 종양을 CDK4/6 비의존성, 의존성, 또는 불확정성으로서 특징화하였다.
연구 동안 제공받은 환자의 전체 중앙 사이클 수에 기초하여 항종양 활성 종점 (객관적 반응, 무진행 생존, 및 전체 생존)의 사후 분석을 수행하였다. 분석은 1-7 사이클을 제공받았는지 또는 7 사이클 초과를 제공받았는지에 따라 군으로 나누어진 환자에서 수행하였다.
결과
142명의 환자를 스크리닝하고, 102명의 적격 환자를 화학요법 단독 군 (군 1; n=34), 트릴라시클립 플러스 화학요법 군 (군 2; n=33), 또는 트릴라시클립 (제1일 및 제8일), 트릴라시클립 플러스 화학요법 (제2일 및 제9일) 군 (군 3; n=35; ITT 집단)에 무작위로 배정하였다. 이들 중, 98명 (96%)의 환자는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 제공받았다 (안전성 분석 집단). 기준선 인구통계학적 특징은 치료군 사이에서 유사하였고, 표 3에 개시된다. 102명의 환자 중 38명 (37%)은 1 또는 2회의 이전 차수의 화학요법을 제공받았고, 26명 (25%)은 간 전이를 가졌다.
표 3. 인구통계 및 기준선 질환 특징
Figure pct00027
Figure pct00028
겜시타빈 및 카르보플라틴에 트릴라시클립을 첨가하는 것은 미리 결정된 1차 골수억제 종점에서 유의한 개선을 발생시키지 않았다. 사이클 1 동안, 중증 호중구감소증의 평균 지속기간은 군 1에서 1일 (SD 2.4), 군 2에서 2일 (3.5), 및 군 3에서 1.0일 (2.6)이었다 (p=0.70). 중증 호중구감소증은 군 1의 34명의 환자 중 9명 (26%), 군 2의 33명의 환자 중 12명 (36%), 및 군 3의 35명의 환자 중 8명 (23%)에서 발생하였다 (p=0.70; 표 2). 100주 당 제5주 또는 그 후의 적혈구 수혈의 횟수는 둘 다의 트릴라시클립 군에서 감소하였다 (군 1에서 4.6 대 군 2에서 1.9 및 군 3에서 1.6; p=0.020). 연구 중 제1일로부터 수집된 적혈구 수혈 데이터 (감수성 분석)는 제5주 전의 데이터를 배제할 경우 관찰된 것과 유사하였다. G-CSF를 투여받았거나 혈소판 수혈을 거친 환자의 수에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다.
표 4: 골수억제 종점
Figure pct00029
약물 노출의 가장 최근의 평가에서 (2019년 6월 28일 데이터 컷), 적어도 1회의 카르보플라틴 용량 감소를 갖는 환자의 수는 군 1에서 10명 (33%), 군 2에서 13명 (39%), 및 군 3에서 15명 (43%)이었다. 겜시타빈의 경우에, 군 1에서 13명 (43%)의 환자, 군 2에서 20명 (61%)의 환자, 및 군 3에서 17명 (49%)의 환자가 적어도 1회의 용량 감소를 가졌다. 겜시타빈 및 카르보플라틴에 트릴라시클립을 첨가하는 것은 겜시타빈 및 카르보플라틴 단독으로 치료된 환자와 비교하여 겜시타빈 및 카르보플라틴의 노출의 지속기간 및 누적 용량을 증가시켰다. 중앙 치료 지속기간은 군 1에서 101일 (IQR 63-203 [4 사이클의 중앙값]), 군 2에서 161일 (77-287 [7 사이클의 중앙값]), 및 군 3에서 168일 (91-217 [8 사이클의 중앙값])이었다. 카르보플라틴의 중앙 누적 용량은 군 1에서 AUC 15 μg x h/mL (IQR 8-28) 대 군 2에서 AUC 24 μg x h/mL (IQR 10-40) 및 군 3에서 AUC 22 μg x h/mL (IQR 15-34)였다. 겜시타빈의 경우에, 중앙 누적 용량은 군 1에서 7306.2 mg/m2 (IQR 4020.1-15138.9)로, 군 2에서 12000.0 mg/m2 (IQR 5029.4-21882.7)로 및 군 3에서 11800.1 mg/m2 (IQR 7000.0-17446.9)로 증가하였다. 트릴라시클립을 제공받은 환자의 경우 겜시타빈 및 카르보플라틴의 보다 긴 지속기간에도 불구하고, 혈액학적 치료-발현성 유해 사건은 트릴라시클립 군에서 화학요법 단독 군에서와 유사한 빈도로 또는 덜 빈번하게 발생하였다.
안전성 데이터의 가장 최근의 평가에서 (2020년 5월 15일 데이터 컷), 1명의 환자 (군 3)를 제외한 모두는 1개 이상의 치료-발현성 유해 사건을 가졌다. 대부분의 환자에 대해, 치료-발현성 유해 사건은 약물 관련된 것으로 간주되었다. 가장 흔한 치료-발현성 유해 사건은 군 1에서 빈혈 (34명 중 22명 [73%]), 호중구감소증 (21명 [70%]), 및 혈소판감소증 (18명 [60%]); 군 2에서 호중구감소증 (33명 중 27명 [82%]), 혈소판감소증 (19명 [58%]) 및 빈혈 (17명 [52%]); 및 군 3에서 호중구감소증 (35명 중 23명 [66%]), 혈소판감소증 (22명 [63%]), 및 오심 (17명 [49%])이었다. 군 1에서 1명의 환자 및 군 2에서 1명의 환자에서 열성 호중구감소증이 발생하였다. 군 1에서 10명의 환자 (33%) 및 군 2에서 11명의 환자 (33%) 및 군 3에서 4명의 환자 (11%)에서 심각한 치료-발현성 유해 사건이 보고되었다. 모든 심각한 치료-발현성 유해 사건은 2명 이하의 환자에서 발생하였다. 총 58명이 사망하였다; 군 1에서 25명 (질환 진행 [n=21], 치료-발현성 유해 사건 [n=1; 우심실 부전은 치료와 관련되지 않은 것으로 간주됨], 기타 [n=3]), 군 2에서 13명 (질환 진행 [n=11], 기타 [n=2]), 및 군 3에서 20명 (질환 진행 [n=19], 기타 [n=1]). 전체적으로, 각각의 군에서의 유사한 수의 환자가 임의의 연구 약물의 중단으로 이어지는 치료-발현성 유해 사건을 보고하였다: 군 1에서 10명 (33%), 군 2에서 14명 (42%), 및 군 3에서 11명 (31%).
항종양 효능의 가장 최근의 평가에서 (데이터 컷 2020년 5월 15일), 중앙 추적은 군 1의 경우 8.4개월 (IQR 3.8-15.6), 군 2의 경우 14개월 (5.5-26.8), 및 군 3의 경우 15.3개월 (6.7-23.7)이었다. 반응에 대해 평가가능한 환자 중에서, 객관적 반응을 달성한 비율은 군 1에서 29.2% (24명 중 7명) 대 군 2에서 50% (30명 중 15명), 및 군 3에서 38.7% (31명 중 12명)였다 (표 6). 24주 이상 동안 안정 질환을 비롯하여 임상 이익을 달성한 환자의 비율은 군 1에서 38% (24명 중 9명), 군 2에서 57% (30명 중 17명), 및 군 3에서 43% (30명 중 13명)였다. 중앙 무진행 생존은 군 2에서 9.4개월 (IQR 5.3-13.0) 및 군 3에서 7.3개월 IQR 6·2-13.9), 및 군 1에서 5.7개월 (IQR 2.2-9.9)이었다. 군 1에 대해 개별적으로 분석된, 둘 다의 군에 대한 HR은 군 2의 경우 0.62 (95% CI 0.32-1.20; p=0.21) 및 군 3의 경우 0.63 (95% CI0.32-1.22; p=0.18)이었다 (표 3; 도 3). 둘 다의 트릴라시클립 군에 등록된 환자는 군 1에 등록된 환자와 비교하여 전체 생존에서 유의한 개선을 가졌다 (군 2에서 중앙값에 도달되지 않음 [IQR 9.4-도달되지 않음] 및 HR 0.31, 95% CI 0.15-0.63; p=0.0016; 군 3에서 17.8개월 [IQR 8.8-32.7] 및 HR 0.40, 95% CI 0.22-0.74; p=0.0004] 대 군 1에서 12.6개월 [IQR 5.8-17.8]) (표 5; 도 2). 풀링된 하위군 분석의 결과는 관찰된 무진행 생존 (도 4b) 및 전체 생존 이익 (도 4a)이 2019년 6월 28일의 데이터 컷과 하위군에 걸쳐 일관되었음을 보여주었다. 군 1과 군 3 사이의 업데이트된 분석은 도 4c 및 도 4d에 제공된다.
CDK4/6 비의존성, 의존성, 또는 불확정성으로 카테고리화된 종양에 대한 군 1, 2, 및 3에 걸친 및 그 안의 객관적 반응, 무진행 생존, 및 전체 생존의 사전명시된 평가는 하나의 종양 하위유형을 또 다른 것에 비해 선호하는 임의의 일관된 경향을 나타내지 않았다.
표 5: 항종양 효능 결과
Figure pct00030
Figure pct00031
겜시타빈 및 카르보플라틴에 트릴라시클립을 첨가한 것이 림프구 계수를 보존하거나 T-세포 활성화를 증진시키지 않았지만, 사전명시된 분석에서, 군 1의 환자에서보다 겜시타빈 및 카르보플라틴 플러스 트릴라시클립으로 치료된 환자에서 생체외 자극 후 IFN-γ를 생산하는 CD8+ T 세포의 보다 높은 빈도가 관찰되었다 (도 5).
TNBC 진단으로부터의 보관 종양 조직을 2개의 상이한 공개된 RNA 서명을 사용하여 평가하였다: 1) PAM50에 의해 정의된 CDK4/6 비의존성 및 가변 CDK4/6 의존성 버킷 (문헌 [Prat et al., Response and survival of breast cancer intrinsic subtypes following multi-agent neoadjuvant chemotherapy. BMC Med. 2015; 13: 303. doi: 10.1186/s12916-015-0540-z] 참조, 이는 본원에 참조로 포함됨); 및 2) 레만에 의해 정의된 CDK4/6 의존성 및 가변 CDK4/6 의존성 버킷 (문헌 [Lehmann et al., Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121:2750-67. doi: 10.1172/JCI45014] 참조, 이는 본원에 참조로 포함됨) (표 6).
표 6. CDK4/6 의존성의 분류
Figure pct00032
화학치료 요법에 트릴라시클립을 포함시킨 것은 가변 또는 CDK4/6 의존성 종양을 갖는 TNBC 환자, 즉 PAM50 기타 (Her2, 정상-유사, LumA, LumB) 또는 레만 TNBC 유형-4 LAR로 분류된 환자에서 화학요법 효능과 길항작용하지 않았다 (표 7). 치료에 걸쳐 공지된 비의존성 (기저 유사) 환자에서 ORR/PFS/OS의 차이는 없었다.
표 7. 트릴라시클립과 가변 또는 CDK4/6 의존성 종양을 갖는 TNBC
Figure pct00033
화학치료 요법에 트릴라시클립을 포함시킨 것은 가변 또는 CDK4/6 비의존성을 갖는 TNBC 환자, 즉 PAM50 기저-유사 또는 레만 TNBC유형-4 기타 (BL1, BL2, M)로 분류된 환자에서 화학요법 효능과 길항작용하지 않았다 (표 8).
표 8. 트릴라시클립과 가변 또는 CDK4/6 비의존성 종양을 갖는 TNBC
Figure pct00034
중앙 사이클 수 (1-7 대 >7 사이클)에 따른 항종양 효과의 사후 분석으로부터의 결과를 표 9에 제공한다. 모든 3개의 치료군에 걸쳐, 객관적 반응을 달성한 환자의 비율은 7회 사이클 이하를 제공받은 환자와 비교하여 7회 초과의 치료 사이클을 제공받은 환자 사이에서 더 높았다.
표 9: 사이클별 항종양 효과의 요약 (중앙 분할, 1-7 대 >7 사이클)
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 2: 아이어스 면역 스코어 분석
실시예 1에 기재된 임상 시험에 참여한 환자로부터의 종양 샘플을 문헌 [Ayers et al., IFN-γ-related mRNA Profile Predicts Clinical Response to PD-1 Blockade, J Clin Invest. 2017127(8)2930-2940]에 따라 그의 아이어스 면역 스코어를 결정하기 위해 Q2 솔루션즈(Q2 Solutions) (노스캐롤라이나주 모리스빌)에 의해 검정하였다. RNA 액세스(RNA Access)를 사용하여 데이터를 프로세싱하고, log10 변환 및 평균화 전에 FPKM 정규화를 수행하였다.
89개의 샘플을 분석하였다. IFN-γ 서명 및 확장된 면역 서명 둘 다에 대해 계산된 서명 스코어는 분포에서 단일모드였고, 중앙값 스코어를 사용하여 "높음" 및 "낮음" 카테고리를 규정하였다. 도 8a는 시험된 89개의 샘플에 걸친 아이어스 IFN-γ 서명의 분포를 보여준다. 도 8b는 시험된 89개의 샘플에 걸친 아이어스 확장된 면역 서명의 분포를 보여준다.
사전-규정된 면역 반응 군 내의 치료 군 사이의 생존율 및 반응률을 실시예 1에 기재된 G1T28-04 임상 시험에서 유래된 데이터에 기초한 일련의 쌍별 2-군 시험을 사용하여 결정하였다. 추가적으로, 단일 치료 군 내의 상이한 면역 반응 카테고리 사이의 생존율 및 반응률에서의 차이의 검사를 분석하였다. 결과를 표 10 및 표 11에 제공한다.
표 10: IFN-γ 서명 전체 생존 및 무진행 생존
Figure pct00037
표 11: 확장된 면역 서명 전체 생존 및 무진행 생존
Figure pct00038
카플란-마이어 곡선을 생성하여 군 사이의 전체 생존 및 무진행 생존을 시각화하였다 (도 8c-8f 및 9a-9d 참조). 군은 하기와 같이 나누어진다: 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 카플란-마이어 곡선과 관련하여, 군 4 (군 2 + 군 3).
제시된 바와 같이, 치료 요법의 일부로서 트릴라시클립을 제공받은 "높은" IFN-γ 서명 스코어 및/또는 "높은" 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 TNBC를 갖는 개체는 치료 요법의 일부로서 트릴라시클립을 제공받지 않은 "높은" IFN-γ 서명 스코어 및/또는 "높은" 확장된 면역 서명 스코어를 갖는 TNBC를 갖는 개체와 비교하여 유의하게 개선된 전체 생존을 가졌다 (각각 p=0.0194; p=0.036).
실시예 3: 토르손 등의 6개 부류 면역 분류 분석
실시예 1에 기재된 임상 시험 (Clinical trials.gov 식별자 NCT02978716)에 참여한 환자로부터의 종양 샘플을 문헌 [Thorsson V, et al., "The Immune Landscape of Cancer." Immunity, vol 51, no. 2, 2018, pp. 812-830. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.023] (그 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 그의 6개 부류 면역 분류를 결정하기 위해 Q2 솔루션즈 (노스캐롤라이나주 모리스빌)에 의해 검정하였다.
간략하게, 6-단계 절차를 실행하여 토르손 등의 분류를 실시예 1에 기재된 임상 시험에서 확보된 89개의 치료전 삼중 음성 유방암 샘플에 적용하였다. RNAseq 데이터 조달 후, 데이터 공급원에 걸쳐 유전자 및 샘플 명칭을 조정함으로써 데이터를 정돈하고 균질화하였다. 임상 시험-생성된 데이터 및 TCGA 데이터를 대등하게 하여 유효한 분류를 보장하기 위해 배치 보정을 수행하였다. 간략하게, 임상 시험 데이터 (이전에 유래됨, 실시예 1, 표 7 참조) 내의 PAM50 부류의 존재비를 보다 밀접하게 반영하기 위해 생성된 TCGA 발현 데이터에서의 샘플을 무작위로 다운-샘플링하였다. log2 변환된 상한-사분위수 정규화된 발현에 대한 유전자당 선형 회귀 모델링을 사용하여 임상 시험 데이터에서 배치 효과를 추정하였다. 이어서, 이들 추정된 배치 효과를 임상 시험 샘플의 발현으로부터 산술 차감을 통해 제거하여, TCGA 샘플을 향한 평균 이동이 발생하였다.
PCA 플롯을 사용하여 데이터세트를 조정하는데 있어서 이러한 접근법의 적절성을 검사하였다. 보정 전에, 임상 시험 샘플 및 TCGA 샘플은 분리를 통해 명백한 배치 효과를 나타낸다. 상기 논의된 보정 절차는 샘플의 2개의 군 사이의 분리를 감소시켜, 발현 데이터의 2개의 세트를 대등하게 만든다. 배치 보정 후에, 유도된 데이터를 깁스 이뮨 클러스터링 소프트웨어 패키지 (https://github.com/CRI-iAtlas/ImmuneSubtypeClassifier에서 이용가능함)에 입력하여 임상 시험 샘플을 토르손의 6개 카테고리 면역 반응 스킴에 관하여 분류하였다. 스크립트 및 그의 필요사항을 다운로드하고, 설치하고, 배치-보정된 임상 시험 데이터에 대해 실행하였다.
임상 시험 샘플에서 관찰된 부류의 분포를 표 12에 제공한다.
표 12: 6개 부류 면역 서명
Figure pct00039
어떠한 환자도 면역학적 침묵 (C5)으로 분류되지 않았다. 유방암에 대해 토르손 등에 의해 사용된 훈련 샘플 중 어떠한 것도 원래의 매뉴스크립트에서 면역학적 침묵인 것으로 분류되지 않았기 때문에, 이는 놀랍지 않다. 또한, C1 및 C2 외의 부류의 낮은 유병률로 인해, C3 대 C3이 아닌 것, C4 대 C4가 아닌 것, 및 C6 대 C6이 아닌 것에 대한 시험은 제외하는 것으로 결정하였다.
사전-규정된 면역 반응 군 내의 치료 군 사이의 생존율 및 반응률을 실시예 1에 기재된 G1T28-04 임상 시험에서 유래된 데이터에 기초한 일련의 쌍별 2-군 시험을 사용하여 결정하였다. 추가적으로, 단일 치료 군 내의 상이한 면역 반응 카테고리 사이의 생존율 및 반응률에서의 차이의 검사를 분석하였다. 결과를 표 13에 제공한다.
표 13: 6개 부류 면역 서명 전체 생존 및 무진행 생존
Figure pct00040
카플란-마이어 곡선을 생성하여 군 사이의 전체 생존 및 무진행 생존을 시각화하였다 (도 10a-10d 참조). 군은 하기와 같이 나누어진다: 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립), 및 카플란-마이어 곡선과 관련하여, 군 4 (군 2 + 군 3).
제시된 바와 같이, 치료 요법의 일부로서 트릴라시클립을 제공받은 C2 IFN-γ 우성으로 분류된 TNBC를 갖는 개체는 치료 요법의 일부로서 트릴라시클립을 제공받지 않은 C2 IFN-γ 우성으로 분류된 TNBC를 갖는 개체와 비교해서 유의하게 개선된 전체 생존을 가졌다 (p=0.036).
실시예 4: PD-L1 종양 상태
실시예 1에 기재된 G1T28-04 임상 시험으로부터의 환자 종양을 벤타나 SP142 검정을 사용하여, 총 종양 면적의 <1% 또는 ≥1%가 PD-L1-표지된 면역 세포를 함유하는 경우에 각각 음성 또는 양성으로 스코어링되는 PD-L1 발현에 기초하여 특징화하였다. PD-L1 발현과 항종양 효능의 연관성을 비례 위험 회귀를 사용하여 평가하였다. 군은 하기와 같이 나누어진다: 군 1 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 단독), 군 2 (21-일 사이클에서 제1일 및 제8일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 트릴라시클립), 및 군 3 (21-일 사이클에서 제2일 및 제9일에 겜시타빈 + 카르보플라틴 + 제1일, 제2일, 제8일, 및 제9일에 트릴라시클립). 결과를 표 14에 제공한다.
표 14: PD-L1 양성 종양 상태 전체 생존
Figure pct00041
상기 제시된 바와 같이, 트릴라시클립을 제공받은 PD-L1 양성 TNBC 종양을 갖는 환자는 트릴라시클립을 제공받지 않은 PD-L1 양성 TNBC 종양을 갖는 환자보다 통계적으로 유의한 전체 생존을 가졌다 (p=0.005).
실시예 5: 트릴라시클립 투여는 T-세포 확장을 증진시킨다
치료되지 않은 확장 병기의 소세포 폐암 환자에서 트릴라시클립의 존재 또는 부재 하에 카르보플라틴, 에토포시드, 및 아테졸리주맙의 2상 연구를 개시하였다 (Clinicaltrials.gov 식별자 NCT03041311). 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 카르보플라틴. 유지기 사이클의 개시 전에 4회의 유도기 사이클을 완료하였다.
유도기에서, 환자는 각각의 에토포시드/카르보플라틴/아테졸리주맙 (E/P/A) 요법 사이클 (최대 총 4회 사이클)의 21-일 사이클의 제1일 내지 제3일에 1일 1회 IV 투여되는 트릴라시클립 (250 mL D5W 또는 염화나트륨 용액 0.9% 중에 희석된 240 mg/m2) 또는 위약 (250 mL의 D5W 또는 염화나트륨 용액 0.9%)을 제공받았다. 카르보플라틴 용량은 칼버트 식 [총 카르보플라틴 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25)]을 사용하여 계산하였고, 표적 AUC = 각각의 21-일 사이클의 제1일에 30분에 걸쳐 5 (최대 750 mg) IV, 및 제1일, 제2일, 및 제3일에 매일 60분에 걸쳐 IV 투여된 100 mg/m2 에토포시드이다. 250 mL 염화나트륨 용액 0.9% 중의 아테졸리주맙 (1200 mg)은 유도기 및 유지기 둘 다에 각각의 21-일 사이클의 제1일에 IV 주입으로서 투여하였다. 아테졸리주맙을 제1 투여의 경우 60분에 걸쳐 주입하였고, 용인되는 경우에, 모든 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달하였다. 아테졸리주맙을 화합물 I 또는 위약, 에토포시드, 및 카르보플라틴의 투여 완료 후에 투여하였다.
트릴라시클립 부문과 위약 부문 사이의 면역 반응 및 면역조정 활성의 바이오마커를 확인하기 위해, 혈액 샘플에서 TCRB 유전자좌의 분석을 수행하였다. 모든 샘플을 1-rxn TCRB 검정을 사용하여 서열분석하였다. 확장된 T-세포 클론의 수를 기준선 대비 유도 후 및 유지 시작 전에 환자로부터의 전혈 중 T-세포 수용체 β 서열의 차등 존재비 분석에 의해 결정하였다. 트릴라시클립 반응자는 위약 반응자보다 더 많은 클론 확장을 가졌을 뿐만 아니라 (p = 0.01) 트릴라시클립 비-반응자보다 더 많은 클론 확장을 가졌고 (p = 0.006), 이는 증가된 클론 확장이 트릴라시클립 MOA 및 임상 반응 둘 다의 바이오마커임을 시사한다 (도 11 및 도 12).
추가적으로, 트릴라시클립을 제공받은 반응자는 또한 보다 많은 새로이 확장된 클론을 생성하였고 (p=0.001, 도 13), 놀랍게도, 트릴라시클립을 제공받지 않은 치료에 반응한 환자와 비교하여 모든 확장된 클론 대비 새로이 확장된 클론의 분율이 유의하게 증가되었다 (p=0.001, 도 14). 모든 T-세포 클론 대비 새로이 확장된 클론의 중앙 분율 미만 및 초과의 환자의 계층화는 보다 높은 수준의 말초 T-세포 클론 확장을 갖는 환자가 보다 긴 전체 생존 OS를 갖는다는 비-유의한 경향을 밝혀낸 한편 (HR [95% CI] = 0.56, P = 0.10), 하위군 분석 (트릴라시클립 대 위약)은 새로이 확장된 클론 분율 중앙값 초과의 환자가 트릴라시클립을 제공받은 경우 유의하게 보다 긴 OS를 가졌고 (HR = 0.34; p = 0.04) PFS에서는 유사하지만 비-유의한 경향을 가졌음을 밝혀내었다. 유사한 이익이 중앙값 클론 확장 및 중앙값 새로이 확장된 클론 계층화에 대해 관찰되었다. 위약과 달리, 트릴라시클립은 새로이 확장된 클론의 수 및 분율을 유의하게 증가시켰으며, 이는 에토포시드, 카르보플라틴, 아테졸리주맙 치료 요법에의 트릴라시클립의 첨가가 T-세포 매개 항종양 반응을 증진시킨다는 것을 입증한다.
본 명세서는 본 발명의 실시양태와 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 의미보다는 예시적 의미로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (172)

  1. (i) 환자의 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계;
    (ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응, 예컨대 면역원성 세포 사멸을 유도하는지 결정하는 단계, 및 (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에,
    (iii) 화합물 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계이며,
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    여기서 R은 C(H)X, NX, C(H)Y, 또는 C(X)2이고,
    여기서 X는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 및 시클로펜틸을 포함한 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 C1 내지 C5 알킬 기이고;
    Y는 NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 X이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, O, 또는 S)를 포함하는 가교를 형성하는 알킬 기이고;
    여기서 2개의 X 기는 함께 알킬 가교, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 (N, S, 또는 O)를 포함하는 가교를 형성하여 스피로 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있고;
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계를 포함하는, 환자의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이며; 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 단계가, 암이 IFN-γ 우성 부류 암인지, 높은 IFN-γ 서명을 갖는 암 미세환경을 갖는지, 또는 높은 확장된 면역 서명, PD-L1 양성, 또는 그의 조합을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법인 방법.
  20. (i) 암이 면역원성인지 결정하는 단계;
    (ii) 암에 기초하여 환자에게 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 단계;
    (iii) 및, 암이 면역원성이고 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 ICD-유도 화학요법을 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 또는 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 단기-작용 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 단계이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 ICD-유도 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것인 단계
    를 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 도 6에 따라 암을 평가하는 것에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 갈론 면역스코어 시스템에 따라 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 변경-면역억제 면역 종양으로 면역원성 분류된 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 환자가 변경-고립된 것으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, IFN-γ 우성 부류 암으로 분류되거나, 높은 IFN-γ 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 높은 확장된 면역 서명, PD-L1 양성, 또는 그의 조합을 갖는 경우에 암이 면역원성인 것인 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  31. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  32. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  33. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 먼저 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여되고, 다시 ICD-유도 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 방법.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 방법.
  36. (i) 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것; 및 화학치료 요법이 면역-매개 반응을 유도할 수 있는지 결정하는 것에 기초하여 환자 또는 환자 집단을 선택하는 것, 및
    (ii) 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
    을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
    여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
  38. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  39. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
  40. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  41. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  42. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  43. 제36항에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  44. 제36항에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  45. 제36항에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
  46. 제36항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  47. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  48. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  49. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  50. 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  51. 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
  52. 제36항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  53. 제36항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 방법.
  54. (i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-매개 반응을 유도할 수 있는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것, 및
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
    을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
    여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
  55. 제54항에 있어서, 암이 도 6에 따라 평가된 바와 같이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  56. 제54항에 있어서, 암이 갈론 면역스코어 시스템에 따라 평가된 바와 같이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  57. 제54항에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  58. 제54항에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  59. 제54항에 있어서, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  61. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  62. 제54항에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암 미세환경을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
  63. 제54항에 있어서, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는 경우에 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인 것인 용도.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  65. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  68. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  69. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  72. 제54항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
  73. 제38항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학요법의 제1 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여하고, 다시 화학요법의 제1 투여의 약 4시간 이하 전에 투여하는 것인 용도.
  74. (i) 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것;
    (ii) 암에 기초하여 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법, 예를 들어 ICD-유도 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 CDK 4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  75. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
  76. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  77. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
  78. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  79. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  80. 제74항에 있어서, 암이 CDK 4/6 억제제에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  81. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  82. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  83. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암 미세환경을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖는 것인 용도.
  84. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  85. 제74항에 있어서, 암이 CDK4/6 억제제 치료에 면역원성 감수성인지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  86. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  87. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  88. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  89. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  90. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  91. 제74항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  92. 제74항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
  93. 제74항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  94. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
  95. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학요법의 제1 투여의 약 22 내지 26시간 전에 투여하고, 다시 화학요법의 제1 투여의 약 4시간 이하 전에 투여하는 것인 용도.
  96. 제74항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
  97. (i) 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 IFN-γ 우성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  98. 제97항에 있어서, 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것이 높은 M1/M2 분극화, 강한 CD8+ T-세포 염색, 및 높은 T-세포 수용체 다양성을 갖는 암 미세환경을 기초로 하는 것인 용도.
  99. 제97항에 있어서, 암이 IFN-γ 우성인지 결정하는 것이 토르손 등의 6개 부류 면역 서명 스코어 분류를 기초로 하는 것인 용도.
  100. (i) 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  101. 제100항에 있어서, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것이 종양 미세환경에서의 유전자 IDO1, CXCL10, CSCL9, HLA-DRA, STAT1, 및 IFN-γ의 발현 수준을 기초로 하는 것인 용도.
  102. 제100항에 있어서, 암이 높은 IFN-γ 서명을 갖는지 결정하는 것이 높은 아이어스 등의 IFN-γ 서명 스코어를 기초로 하는 것인 용도.
  103. (i) 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  104. 제103항에 있어서, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것이 종양 미세환경에서의 유전자 CCL5, CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, 및 TIGIT의 발현 수준을 기초로 하는 것인 용도.
  105. 제103항에 있어서, 암이 높은 확장된 면역학적 서명을 갖는지 결정하는 것이 아이어스 등의 확장된 면역 서명 스코어를 기초로 하는 것인 용도.
  106. (i) 암이 핫 종양인지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 핫 종양이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  107. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
  108. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  109. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
  110. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  111. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  112. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  113. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  114. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현으로부터 선택된 면역 체크포인트 활성화를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  115. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3) 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  116. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암 미세환경이 손상된 T-세포 기능을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  117. 제106항에 있어서, 암이 핫 종양인지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  118. (i) 암이 PD-L1 양성인지 결정하는 것;
    (ii) 환자에게 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는지 결정하는 것;
    (iii) 및, 암이 PD-L1 양성이고 면역-반응을 유도하는 화학요법을 투여할 수 있는 것으로 결정되는 경우에, 유효량의 화학요법을 유효량의 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것이며,
    여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에, 또는 대안적으로, 화학요법의 투여 전 및 그와 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며, 여기서 무진행 생존 또는 전체 생존의 개선은 화학요법 단독의 투여에 기초한 무진행 생존 또는 전체 생존과 비교되는 것인 용도.
  119. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  120. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  121. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  122. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  123. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  124. 제97항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, ICD-유도 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  125. 제97항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 면역원성 세포 사멸 (ICD)-유도 화학요법인 용도.
  126. 제97항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  127. 제97항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제의 투여 시점에 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하지 않는 것인 용도.
  128. (i) 삼중 음성 유방암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것;
    (ii) 화학치료 요법이 면역-매개 반응을 유도할 수 있는지 결정하는 것, 및
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
    을 포함하는, 환자 또는 환자 집단의 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시키는 방식으로 선택된 환자 또는 환자 집단에 대한 삼중 음성 유방암 요법을 위한 의약의 제조에서의 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며,
    여기서 전체 생존 또는 무진행 생존의 증가는 화학요법 단독의 투여에 기초한 전체 생존 또는 무진행 생존과 비교되는 것인 용도.
  129. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
  130. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  131. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따르는 것인 용도.
  132. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  133. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  134. 제128항에 있어서, 암 미세환경이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암이 유효 면역 반응을 개시하는데 이용가능한 충분히 높은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  135. 제128항에 있어서, 환자가 핫 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  136. 제128항에 있어서, 환자가 변경-면역억제 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  137. 제128항에 있어서, 환자가 C2 IFN-γ 우성 부류 암인 암을 갖거나, 높은 IFN-γ 서명 또는 높은 확장된 면역 서명을 갖는 암을 갖거나, 또는 PD-L1 양성인 암을 갖거나, 또는 그의 조합을 갖는 것인 용도.
  138. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 충분히 높은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  139. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현으로부터 선택된 면역 체크포인트 활성화를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  140. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3) 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  141. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 손상된 T-세포 기능을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  142. 제128항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암이 게놈 불안정성을 갖는지 및 미세환경이 기존 항종양 면역 반응의 존재를 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  143. 제128항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  144. 제128항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  145. 제128항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  146. 제128항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  147. 제128항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  148. 제36항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및 카르보플라틴인 용도.
  149. (i) 암이 면역 조정에 반응하지 않는 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것;
    (ii) 화학치료 요법이 화학요법-유발 골수억제를 유도하는지 결정하는 것, 및
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다가 "예"인 경우에, 유효량의 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것이며, 여기서 CDK4/6 억제제는 화학요법의 투여 전에 또는 임의로 화학요법 전 및 그와 공동으로 투여하는 것
    을 포함하는, 화학요법을 제공받은 인간 환자에서 골수억제를 감소시키는 방식으로 화학요법과 함께 CDK 4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법을 위한 환자 또는 환자 집단의 선택 시 의약 암 요법의 제조에서의, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 용도이며;
    여기서 골수억제의 감소는 화학요법 단독의 투여에 기초한 골수억제와 비교되는 것인 용도.
  150. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 암 조직 샘플을 도 7에 특징화된 것과 비교하는 것을 포함하는 것인 용도.
  151. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 도 6에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  152. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리한 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이 갈론 면역스코어 시스템에 따라 암을 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  153. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  154. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  155. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 수준의 주요 조직적합성 복합체 부류 I 및 부류 II 항원을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  156. 제149항에 있어서, 환자가 콜드 면역 종양으로 면역원성 분류된 암을 갖는 것인 용도.
  157. 제149항에 있어서, 환자가 종양 미세환경에서 낮은 IFN-γ 발현을 갖는 암을 갖거나, IFN-γ 우성 부류 암이 아니거나, 낮은 IFN-γ 서명 또는 낮은 확장된 면역 서명을 갖는 암을 갖거나, 또는 PD-L1 음성인 용도.
  158. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 정도의 T 세포 및 세포독성 T 세포 침윤을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  159. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 낮은 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 발현 및 낮은 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  160. 제149항에 있어서, 암이 면역 조정에 유리하지 않은 주위 미세환경을 갖는지 결정하는 것이, 암 미세환경이 T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3 (TIM3)의 낮은 발현 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3)의 낮은 발현을 갖는지 평가하는 것을 포함하는 것인 용도.
  161. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  162. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 CDK4/6 억제제가 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  163. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 24시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  164. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 4시간 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  165. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법의 투여의 약 30분 이하 전에 투여되는 것인 용도.
  166. 제149항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 시클로포스파미드, 트라벡테딘, 테모졸로미드, 멜팔란, 다카르바진, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 미트록산트론, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴; 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 디아지쿠온, 메클로레타민, 미토마이신 C, 플루다라빈, 시토신 아라비노시드; 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 용도.
  167. 제149항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포암, 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 방광암, 원발성 종격 B-세포 림프종 (PBMCL), 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 고형 종양, 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양, 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종, 식도의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포성 암종, 메르켈 세포 암종, 신세포 암종, 난소암, 항문관암, 결장직장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  168. 제149항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소세포 폐암이 아닌 것인 용도.
  169. 제36항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 유지 치료 요법으로 화학요법 치료의 완료 후에 1회 이상 투여되고, 여기서 화학요법은 CDK4/6 억제제 투여 시에 투여되지 않는 것인 용도.
  170. 제169항에 있어서, CDK4/6 억제제가 적어도 1주 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 및 적어도 6개월마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 스케줄로 투여되는 것인 용도.
  171. 제36항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화학요법 용량 감소된 유지 치료 요법으로 표준 치료의 완료 후에 1회 이상 화학요법과 조합되어 투여되며, 여기서 화학요법은 표준 치료 동안 투여되는 것보다 더 낮은 용량으로 투여되는 것인 용도.
  172. 제171항에 있어서, CDK4/6 억제제 및 화학요법이 적어도 1주 1회, 적어도 2주마다 1회, 적어도 3주마다 1회, 적어도 1개월 1회, 적어도 6주마다 1회, 적어도 2개월마다 1회, 적어도 3개월마다 1회, 적어도 4개월마다 1회, 적어도 5개월마다 1회, 또는 적어도 6개월마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 스케줄로 투여되는 것인 용도.
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