TW202231283A - 用於治療轉移性大腸直腸癌之經改良之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於經改良之大腸直腸癌治療方案之領域，與當前使用之療法相比，該等經改良之大腸直腸癌治療方案提供降低的毒性，包括減輕化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、腹瀉、黏膜炎及/或口腔炎，同時在一些實施例中，亦提高抗癌功效。該等經改良之方案將高選擇性短暫性週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑納入該大腸直腸癌治療方案中，從而允許將有效的基於氟尿嘧啶之多重藥劑化學治療，例如FOLFOXIRI或FOLFIRINOX擴展用於過去從此等方案中排除之患者群體中。

Description

用於治療轉移性大腸直腸癌之經改良之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療
本發明屬於經改良之大腸直腸癌治療方案之領域，與當前使用的療法相比，該等經改良之大腸直腸癌治療方案提供降低的毒性，包括減輕化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、腹瀉、黏膜炎及/或口腔炎，同時在一些實施例中，亦提高抗癌功效。經改良之方案將高選擇性短暫性週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑納入大腸直腸癌治療方案中，從而允許將此等有效的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療，例如但不限於FOLFOXIRI及FOLFIRINOX擴展用於過去從此等方案中排除之患者群體中。
每年有185萬人經診斷患有大腸直腸癌(CRC)，且約有880,000人將死於該疾病(WHO國際癌症研究機構，2019)。基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療仍然為治療轉移性疾病之基礎，且幾乎所有患者皆會接受氟尿嘧啶(5-FU)、醛葉酸(甲醯四氫葉酸(leucovorin)或左旋甲醯四氫葉酸(levoleucovorin))、奧沙利鉑(oxaliplatin)及/或伊立替康(irinotecan)之某一組合及靶向VEGF路徑之單株抗體(mAb)，例如貝伐單抗(bevacizumab)，或針對患有KRAS野生型及BRAF野生型疾病之患者的單株抗體，或靶向EGFR路徑之mAb，例如西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)。
直到最近，護理標準集中於FOLFOX (5-FU、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及奧沙利鉑)或FOLFIRI (5-FU、醛葉酸及伊立替康)在一線設定中之用途，mAb (抗VEGF或抗EGFR)將添加至該一線設定中。在此治療取得進展後，病患隨後接受替代治療。舉例而言，若患者開始進行FOLFOX/mAb，則其將在FOLFOX/mAb取得進展後切換至FOLFIRI/mAb，反之亦然。組合所有四種藥物，稱為FOLFOXIRI (5-FU、醛葉酸(甲醯四氫葉酸或替代地，左旋甲醯四氫葉酸)、奧沙利鉑及伊立替康；以及稱為FOLFIRINOX之另一修改方案)的近期研究現表明，四種藥物就轉移性大腸直腸癌(mCRC)之抗腫瘤功效而言比三種藥物更佳。
舉例而言，在TRIBE試驗中，與用FOLFIRI/貝伐單抗治療之具有9.7個月的中位無進展存活期(PFS)的患者相比，用FOLFOXIRI/貝伐單抗治療之患者具有12.1個月之中位PFS (風險比[HR]：0.75)；且與FOLFIRI/貝伐單抗組中之25.8個月的中位總存活期(OS)相比，其中位總存活期(OS)為29.8個月(HR：0.8) (Loupakis等人，Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014; 371(17):1609-18；Cremolini等人，FOLFOXIRI/bevacizumab versus FOLFIRI/bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015; 16: 1306-15)。類似地，在VISNU-1中，在一線設定中具有治療預後不佳的mCRC患者子集中，FOLFOXIRI/貝伐單抗在延長中位PFS方面明顯比FOLFOX/貝伐單抗更佳(12.4個月相對於9.3個月) (Sastre等人，Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus FOLFOXIRI + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥3 baseline circulating tumor cells (bCTCs). J Clin Oncol. 2019; 37: suppl abstract 3507)。
雖然與FOLFOX或FOLFIRI相比，FOLFOXIRI方案已顯示出明顯更佳的無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)，但此類改善係以增加化學治療所誘發之毒性為代價的(參見Montagnani等人，A systematic review of FOLFOXIRI chemotherapy for the first-line treatment of metastatic colorectal cancer: improved efficacy at the cost of increased toxicity. Colorectal Dis. 2011; 13: 846-52)。儘管與FOLFOX及FOLFIRI治療方案相關聯之毒性相當大，但與FOLFOXIRI相關聯之毒性明顯更為嚴重。舉例而言，在TRIBE研究中，與FOLFIRI/貝伐單抗相比，接受FOLFOXIRI/貝伐單抗之患者具有以下之更高速率：3級或4級嗜中性白血球減少症(50%相對於20.5%)、發熱性嗜中性白血球減少症(8.8%相對於6.3%)、腹瀉(18.8%相對於10.6%)及口腔炎(8.8%相對於4.3%) (參見Loupakis等人，Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med.  2014; 371(17):1609-18)。類似地，在VISNU-1中，≥3級嗜中性白血球減少症、發熱性嗜中性白血球減少症及腹瀉之速率在接受FOLFOXIRI/貝伐單抗之患者(35%、9%、21%)中比在接受FOLFOX/貝伐單抗(26%、2%、6%)之患者中皆明顯更高。在VISNU-1中，黏膜炎亦在FOLFOXIRI組中在數值上更高，為9%，而在FOLFOX組中為4% (Sastre, 2019)。
儘管在所有基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療中，化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)的研發潛在地存在問題，但此CIM在FOLFOXIRI及FOLFIRINOX治療期間尤其存在問題，此係由於額外化學治療藥劑會增加骨髓抑制毒性，且患有骨髓抑制之患者更有可能出現感染、敗血症、出血及疲勞，此通常導致需要住院治療、造血成長因子支援、輸血(紅血球[RBC]及/或血小板)，甚至死亡(參見例如，Gustinetti等人，Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016; 7(3): 280-97；Li等人，Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with nonmyeloid malignancies.  Support Care Cancer 2016; 24(10): 4377-83；Caggiano等人，Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005; 103(9): 1916-24)。此外，CIM通常會導致劑量減少及延遲，此限制治療劑量強度，且可損害基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療之抗腫瘤功效益處。研發及實施臨床演算法以指導在治療期間患有嗜中性白血球減少症及/或血小板減少症之患者的化學治療劑量減少及治療延遲的嘗試已經檢驗(參見例如，Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04526886)。儘管如此，由於宿主免疫系統無法有效地對癌症產生反應，因此化學治療所誘發之免疫系統細胞損傷亦可限制抗腫瘤功效。長期暴露於骨髓抑制藥劑可引起累積的骨髓毒性及骨髓抑制，此可限制按護理標準劑量及時程表進行後續治療線之能力。迄今為止，不存在可用的單一監管批准之治療，其在基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案出現之前預防或減輕基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案之骨髓抑制作用。現存干預通常被動地用於治療急性血球減少症且具有譜系特異性；其中之每一者皆具有其自身相關聯之風險集合(參見例如，Blumberg等人，(2010) Platelet transfusions: trigger, dose, benefits, and risks. F1000 Med Rep 2:5. https://doi.org/10.3410/m2-5；Bohlius等人，(2019) Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 37 (15):1336-1351. https://doi.org/10.1200/jco.18.02142；Xu等人，(2016) Risk factors for bone pain among patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy and pegfilgrastim. Support Care Cancer 24 (2):723-730. https://doi.org/10.1007/s00520-015-2834-2；Corey-Lisle等人，(2014) Transfusions and patient burden in chemotherapy-induced anaemia in France. Ther Adv Med Oncol 6 (4):146-153. https://doi.org/10.1177/1758834014534515)。
化學治療所誘發之腹瀉(CID)之發展會使人虛弱，且在一些情況下，甚至會危及生命。此類患者中之發現包括血容不足、腎衰竭及電解質紊亂，諸如代謝性酸中毒及取決於飲水量、低鈉血症(由於對抗利尿激素釋放之低血容量刺激而無法***的增加之飲水量)或高鈉血症(飲水量不足以彌補損失) (Maroun等人，(2007)Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian working group on chemotherapy-induced diarrhea. Curr Oncol 14: 13-20)。CID可藉由致使可對存活產生影響之劑量延遲或減少來干擾及減損癌症治療。在接受基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療，尤其是FOLFOXIRI及FOLFIRINOX時經歷重度腹瀉(3級或更高)之多次發作的患者可因相關風險而永久停止治療。
口腔炎/黏膜炎為化學治療劑對胃腸道(其自口腔達至肛門)內壁快速***的上皮細胞產生毒性作用之結果，從而使黏膜組織容易出血潰瘍及感染。口腔炎/黏膜炎通常在化學治療起始之後5至10天開始且持續一週至六週或更長時間。患有口腔炎/黏膜炎之患者由於因相關疼痛而無法進食引發明顯的營養問題，從而導致低血容量症、電解質異常、營養不良且甚至死亡。重度口腔炎/黏膜炎通常導致治療方案之劑量降低或對治療方案之干擾。
因此，化學治療相關之毒性，包括化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、腹瀉、口腔炎及黏膜炎可影響諸如FOLFOXIRI及FOLFIRINOX的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療投與之風險/益處比。由於與諸如FOLFOXIRI及FOLFIRINOX之更積極方案相關之毒性增加，因此該等方案之使用常常限於具有較少共生病症且需要積極的細胞減量術手術之較年輕患者。評估FOLFOXIRI之大多數臨床試驗明確排除了東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態不為0 (完全主動，能夠在不具有限制之情況下進行所有疾病前體能)的超過70歲之患者。舉例而言，在美國(US)，對於大腸癌偵測之中位年齡，男性為68歲，女性為72歲，此表明基本上大部分之經診斷患者將不被考慮接受更積極的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案，諸如FOLFOXIRI。此外，長期暴露於細胞毒性化學治療藥劑，包含諸如FOLFOXIRI的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案可引起累積之骨髓毒性及骨髓抑制，此可限制按護理標準劑量及時程表進行後續治療線之能力。
因此，需要增加基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的安全概況且允許更廣泛且更積極地向更多大腸直腸癌患者群體投與諸如FOLFOXIRI及FOLFIRINOX之奏效方案的經改良之方案。
本發明提供用於藉由將選擇性、短效且短暫性的CDK4/6抑制劑曲拉西尼(trilaciclib)或其醫藥學上可接受之鹽納入方案中來治療人類個體之大腸直腸癌的經改良之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案，其提供化學治療相關聯的副作用之減少，包括化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)及胃腸道毒性。替代地，本發明可提供經改良之抗癌功效、無進展存活期及/或總存活期。在一個實施例中，曲拉西尼以氫氯酸鹽，例如二氫氯酸鹽形式提供。在一個實施例中，曲拉西尼為二氫氯化物二水合物之重構形式，其可呈凍乾形式。
藉由將曲拉西尼納入基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案且減輕化學治療相關聯之毒性，可按護理標準劑量及時程表更安全地投與方案。而諸如投與紅血球生成刺激藥劑(ESA)及/或粒細胞群落刺激因子(G-CSF)之CIM之當前治療為血液譜系特異性的，且在對造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)之損傷已經出現之後加以使用——將患者置於出現與投與此等CIM治療相關聯之額外毒性的風險下——將曲拉西尼納入基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中防止或限制對造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)的損傷及因此相關聯之CIM，由此引起整體改善之安全概況及減少使用標準血液譜系特異性治療。此外，藉由減輕化學治療相關聯之毒性，過去從諸如FOLFOXIRI之治療方案排除的患者群體——例如，ECOG體能狀態不為0的超過70歲的個體——可安全地接受此等方案。此在諸如FOLFOXIRI及FOLFIRINOX之方案中尤為重要，此係由於FOLFOXIRI及FOLFIRINOX比FOLFOX或FOLFIRI中任一者更為奏效，但更大年齡的病情較重患者可能不太耐受。藉由在諸如FOLFOXIRI或FOLFIRINOX之方案中包括曲拉西尼，可實現比當前治療之更多患者群體之增加的益處，從而為整個大腸直腸癌患者群體帶來優良的生活品質及/或成效。
除了在基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療中包括曲拉西尼的經提高之安全概況之外，曲拉西尼亦能夠增強此等方案在患有大腸直腸腫瘤之某些患者亞群中的抗癌作用，此等患者亞群可在免疫學上易遭受免疫抑制。已經表明，轉移性大腸直腸癌在患者群體中可具有可變的腫瘤免疫微環境，從而允許基於免疫效應細胞群體及與預後及復發相關之某些免疫原性生物標誌物及信號的存在與否而將腫瘤在免疫學上分類為免疫熱性、免疫變異型及免疫冷性(參見Camus等人，Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence, Cancer Research 69, 2685-2693 (2009)，其以引用的方式併入本文中)。此外，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案採用與誘導免疫原性細胞死亡(ICD)相關聯之藥劑，包括5-FU、伊立替康及/或奧沙利鉑(參見Ruan等人，Immunogenic cell death in colon cancer prevention and therapy.  Molecular Carcinogenesis 2020; 59:783-793)。ICD為可誘導腫瘤相關抗原之釋放且能夠觸發抗腫瘤免疫反應之經調節細胞死亡細胞凋亡形式，且涉及損傷相關之分子路徑(DAMPS)之釋放，該等損傷相關之分子路徑向宿主之免疫系統警示細胞受損(參見Locy等人，immunomodulation of the tumor microenvironment: turn foe into friend: Frontiers in Immunology, 2018; 9:2020；Wang等人，Immunogenic effects of chemotherapy induced tumor cell death. Genes & Diseases (2018) 5, 194-203)。
將曲拉西尼添加至基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療(其包括一或多種ICD誘導之化學治療藥劑)除了減輕CIM及其他毒性之外，亦可增強生活品質及/或抗腫瘤功效且增加由於曲拉西尼在化學治療期間保存免疫效應細胞以及對細胞毒性T細胞(CTL)及調節性T細胞(Treg)之不同G1停滯而具有免疫熱性或變異型腫瘤的患者之無進展存活期及/或總存活期，此在腫瘤微環境中允許與調節性T細胞相比，細胞毒性T細胞自G1停滯中更快恢復。CTL與Treg之間的細胞週期動力學之此差異性改變導致CTL與Tregs的比例更高、T細胞活化增強及Treg介導之免疫抑制性功能降低。因此，曲拉西尼之抗腫瘤作用可由T細胞之短暫性增殖停滯產生(保護其免受化學治療所誘發之損傷)，隨後在腫瘤微環境中在較少Tregs之情形下活化CTL。此外，曲拉西尼可在治療期間擴增抗腫瘤T細胞子集及誘導免疫介導反應方面起到重要作用。
重要的係，此經改良之免疫介導反應在不添加免疫檢查點抑制劑，例如諸如抗體之抗-PD-1、抗PD-L1或抗CTLA4藥劑的情況下出現。
因此，本發明提供一種治療患有大腸直腸癌，包括轉移性大腸直腸癌之人類個體之方法，其包含向個體投與有效量之曲拉西尼及基於氟尿嘧啶的多藥劑化學治療，其中在接受此方案期間投與之化學治療藥劑之前投與曲拉西尼。
在一個態樣中，將曲拉西尼添加至基於FOLFOX之療法中。FOLFOX療法通常包括投與5-FU、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及奧沙利鉑。在FOLFOX療法中，5-FU以連續輸注形式或以推注投藥形式及連續輸注形式兩者進行投與，其中連續輸注每天投與超過例如22小時，持續2天，或投與超過約44小時至48小時之間，持續超過2天。用於治療大腸直腸癌且適用於包括曲拉西尼之FOLFOX療法的實例包括FOLFOX4、FOLFOX6、經修改之FOLFOX6 (mFOLFOX6)、FOLFOX7及經修改之FOLFOX7 (mFOLFOX7)。各種FOLFOX方案提供劑量及/或投藥時序之變化。亦可在各種FOLFOX方案中投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一些實施例中，在FOLFOX方案及其變化中，曲拉西尼係在FOLFOX方案起始之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
在一替代態樣中，將曲拉西尼添加至基於FOLFIRI之療法中。FOLFIRI療法通常包括投與5-FU、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及伊立替康，其中5-FU以連續輸注形式或以推注投藥形式及連續輸注形式兩者進行投與，其中連續輸注每天投與超過例如22小時，持續2天，或投與超過約44小時至48小時之間，持續超過2天。已向大腸直腸患者投與FOLFIRI方案之修改，此修改提供劑量及/或投藥時序之變化。亦可在各種FOLFIRI方案中投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體。在一些實施例中，在FOLFIRI方案及其變化中，曲拉西尼係在FOLFIRI方案起始之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
在一替代態樣中，將曲拉西尼添加至基於FOLFOXIRI之療法中。FOLFOXIRI療法包含5-FU、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)、奧沙利鉑及伊立替康，其中5-FU以連續輸注形式投與超過約44小時至48小時之間，持續2天。已向大腸直腸患者投與FOLFOXIRI方案之修改，此修改涉及劑量及/或投藥時序之變化。亦可在各種FOLFOXIRI方案中投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一些實施例中，向先前不適合FOLFOXIRI投藥之患者投與基於曲拉西尼-FOLFOXIRI之療法，該患者包括但不限於，ECOG ≥ 1之超過70歲的患者。在一些實施例中，在FOLFOXIRI方案及其變化中，曲拉西尼係在FOLFOXIRI方案起始之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
在一替代態樣中，將曲拉西尼添加至基於FOLFIRINOX之療法中。FOLFIRINOX療法包含5-FU、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)、奧沙利鉑及伊立替康，其中5-FU以推注投藥形式及連續輸注形式兩者進行投與，其中連續輸注投與超過約44小時至48小時之間，持續超過2天。已向大腸直腸患者投與FOLFIRINOX方案之修改，此修改涉及劑量及/或投藥時序之變化。亦可在各種FOLFIRI方案中投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一些實施例中，向先前不適合FOLFIRINOX投藥之患者投與基於曲拉西尼-FOLFOXIRI之療法，該患者包括但不限於，ECOG ≥ 1之超過70歲的患者。在一些實施例中，在FOLFIRINOX方案及其變化中，曲拉西尼係在FOLFIRINOX方案起始之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
在一些實施例中，經治療之大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌(mCRC)。在一些實施例中，轉移性大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR) mCRC。在一些實施例中，轉移性大腸直腸癌為微衛星穩定性(MSS) mCRC。在一些實施例中，轉移性大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定性(MSS) mCRC (pMMR/MSS mCRC)。在一些實施例中，pMMR/MSS mCRC對用單一藥劑檢查點抑制劑之先前治療沒有反應。在一些實施例中，mCRC具有BRAF或KRAS突變。在一些實施例中，BRAF突變為V600E取代突變。在一些實施例中，大腸直腸癌為CDK4/6複製依賴性的。在一些實施例中，大腸直腸癌為CDK4/6複製非依賴性的。在一些實施例中，大腸直腸癌為CDK4/6複製不確定的。在一些實施例中，根據Ayer之干擾素-γ標籤、Ayer之擴增免疫標籤或Thorsson等人之六類免疫標籤，接受治療之個體具有表現出如本文中所描述之特定特徵的腫瘤。在一個實施例中，腫瘤根據Thorsson之六類免疫標籤為干擾素-γ (IFN-γ)顯性，或根據Ayer之IFN-γ標籤評分或擴增免疫標籤評分具有高IFN-γ標記或擴增免疫標籤。在一些實施例中，癌症為PD-L1陽性。
在一些實施例中，將曲拉西尼包括於方案中造成一或多種基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療相關聯之毒性，例如但不限於，化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、化學治療所誘發之腹瀉(CID)、口腔炎及/或黏膜炎的減輕及/或預防。在一些實施例中，與基於投與不包括曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的預測無進展存活期(PFS)相比，包括曲拉西尼造成改善PFS。
在一些實施例中，與基於單獨投與基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的預測總存活期(OS)相比，包括曲拉西尼造成改善OS。
在一些實施例中，個體未曾接受用於治療大腸直腸癌之先前化學治療療法。在一些實施例中，個體之用於治療大腸直腸癌之先前化學治療療法已失敗。在一些實施例中，基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療係以每14天為週期進行投與。在一些實施例中，基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療係以3個或更多個誘導週期、4個或更多個誘導週期、5個或更多個誘導週期、6個或更多個誘導週期、7個或更多個誘導週期、8個或更多個誘導週期、9個或更多個誘導週期、10個或更多個誘導週期或11個或更多個誘導週期進行投與。在一些實施例中，基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療至多投與12次。在一些實施例中，在停止基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療誘導方案之後，向個體進一步投與曲拉西尼、5-FU及醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)之維持療法。在一些實施例中，當開始每一個基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療治療週期之前量測時，個體維持大於1.0 × 10 9/L之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。在一些實施例中，當開始每一個基於曲拉西尼/氟尿嘧啶之多藥劑化學治療治療週期之前量測時，個體維持大於75 × 10 9/L之血小板計數。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體之方法，其包含： i)         向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       向個體投與有效量之5-FU； iii)      向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)； iv)      向個體投與有效量之奧沙利鉑及/或伊立替康；且 v)        視情況，向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在起始投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑及/或伊立替康之前進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑及/或伊立替康之前約4小時或更早進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑及/或伊立替康之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，向個體投與選自以下之抗VEGF抗體：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb (bevacizumab-awwb)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)或阿柏西普(ziv-aflibercept)。在一些實施例中，向個體投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗之抗EGFR抗體。在一些實施例中，向個體投與奧沙利鉑。在一些實施例中，向個體投與伊立替康。在一些實施例中，向個體投與伊立替康及奧沙利鉑兩者。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，本文中提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在約20小時至24小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與，或 iii)      在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)；且 iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 v)        視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑之前約4小時或更早進行投與，且在每個週期之第2天在起始投與5-FU及醛葉酸之前約4小時或更早進行投與。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在以上相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注靜脈注射形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)；且 v)        在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於第1天投藥之後約18小時至26小時在第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在以上相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU係在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)；且 iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 v)        視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於第1天投藥之後約18小時至26小時在第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在與以上方案相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注靜脈注射形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)；且 v)        在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之伊立替康；且 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、甲醯四氫葉酸及伊立替康之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至24小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5-FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在與以上方案相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)；且 iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之伊立替康；且 v)        視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及伊立替康之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至24小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在以上相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)； iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 v)        在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之伊立替康；且 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑及伊立替康之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至24小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在以上相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)       在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天開始向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU在第1天開始在約44小時至48小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式進行投與； iv)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸、左旋甲醯四氫葉酸)； v)        在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 vi)      在每個14天週期之第1天向個體投與有效量之伊立替康；且 vii)     視情況，在每個14天週期之第1天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中曲拉西尼係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑及伊立替康之前約4小時或更早進行投與，且其中曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行第一次投與，且在第一次投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至24小時之間的每個週期之第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5-FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多12個週期的以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在與以上方案相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一個態樣中，提供一種治療患有大腸直腸癌之人類個體的方法，其中治療包含一或多個56天週期，該一或多個56天週期包含： i)     在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向個體投與有效量之曲拉西尼； ii)    在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向個體投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射形式進行投與； iii)   在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向個體投與有效量之醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)； iv)    在每個56天週期之第1天、第15天及第29天向個體投與有效量之奧沙利鉑；且 v)     視情況，在每個56天週期之第1天、第15天及第29天向個體投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體； 其中曲拉西尼係在起始投與5-FU、醛葉酸或奧沙利鉑之前約4小時或更早進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在投與5-FU之前約4小時或更早進行投與。在一些實施例中，在每個56天週期之第1天、第15天及第29天向個體進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。在一些實施例中，抗VEGF抗體係選自貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普，且抗EGFR抗體係選自西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施例中，向個體投與至多3週期以上方案。在一些實施例中，在停止以上方案之後，在與以上方案相同的時程表上向個體進一步投與一或多個維持週期之曲拉西尼、5-FU及醛葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
在一些實施例中，利用本文中所提供之5種基於氟尿嘧啶之多藥劑方案中之一者治療的大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌。在替代實施例中，癌症係選自胰臟癌、胃癌、胃食管連接部腺癌、膽道癌、神經內分泌癌、腹膜癌病或肝癌。
在一些實施例中，治療造成減輕及/或預防一或多種基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療相關之毒性(例如化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、化學治療所誘發之腹瀉(CID)、口腔炎及/或黏膜炎)。在一些實施例中，與基於投與不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的預測無進展存活期(PFS)相比，該治療造成改善PFS。在一些實施例中，與基於投與不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療療法的預測總存活期(OS)相比，該治療造成改善OS。
在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)及諸如包括T淋巴球之淋巴球的免疫效應細胞的經改善之骨髓保存。在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的個體之抗腫瘤功效相比，投與本文中所描述之方案提供個體的增強的抗腫瘤功效。在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的彼等嗜中性白血球譜系相比，投與本文中所描述之方案提供個體之嗜中性白血球譜系之骨髓保存。在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的彼等重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間相比，投與本文中所描述之方案提供個體的重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間的縮短。在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的彼等化學治療所誘發之疲勞(CIF)相比，投與本文中所描述之方案提供個體之CIF之減輕。在一些實施例中，減輕CIF為首次確認之疲勞惡化(TTCD疲勞)的時間縮短，如由癌症治療功能性評估疲勞量表(FACIT-F)所量測。在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的個體之無進展存活期(PFS)及/或總存活期(OS)相比，投與本文中所描述之方案提供個體的經改善之PFS及/或OS。在一些實施例中，PFS之改善係基於實體腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供重度嗜中性白血球減少症事件之減少、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)治療的減少或發熱性嗜中性白血球減少症(FN)不良事件(AE)之減少。在一些實施例中，投與本文中所描述的方案提供3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸血或紅血球生成刺激藥劑(ESA)投藥之減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目的減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供3級或4級血液學實驗室值之減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療的全因劑量減少或週期延遲及相對劑量強度之減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供i)歸因於所有原因、發熱性嗜中性白血球減少症/嗜中性白血球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血或感染而住院治療，或ii)抗生素使用之減少，抗生素使用包含但不限於靜脈內(IV)、口服，以及口服及IV投與抗生素。在一些實施例中，投與本文中所描述之方案提供以下中之一或多者的改善：癌症治療功能性評估一般性量表(FACT-G)範疇分數(Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) domain scores)(身體、社交/家庭、情緒及功能健康)；貧血性癌症治療功能性評估(FACT-An)：貧血分量表；大腸直腸癌癌症治療功能性評估(FACT-C)：大腸直腸癌分量表；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(PGIC)疲勞事項；或患者整體嚴重度印象(PGIS)疲勞事項。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年6月8日申請之美國臨時專利申請案第63/196,148號、2020年10月20日申請之美國臨時專利申請案第63/094,193號及2020年10月19日申請之美國臨時專利申請案第63/093,756號之權益。此等申請案中之各者之全部內容出於所有目的特此以引用之方式併入。
本文中提供用於治療大腸直腸癌，包括轉移性或晚期大腸直腸癌之改良方法及組合物。特定而言，本文中提供包括CDK4/6抑制劑曲拉西尼的經改良之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療療法，諸如FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI、FOLFIRINOX及FLOX。
曲拉西尼係極為高效的且選擇性的、可逆的CDK4/6抑制劑，其通常在基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療投藥，包括但不限於FOLFOXIRI或FOLFIRINOX之前經靜脈內(IV)投與且經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)且增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)。HSPC及淋巴球群體兩者均取決於CDK4/6增殖活性(參見例如，Kozar等人，Mouse development and cell proliferation in the absence of D-cyclins. Cell. 2004;118(4):477-91；Malumbres等人，Mammalian cells cycle without the D-type cyclin-dependent kinases Cdk4 and Cdk6. Cell. 2004;118(4):493-504.；Ramsey等人，Expression of p16Ink4a Compensates for p16Ink4a Loss in Cyclin-Dependent Kinase 4/6-Dependent Tumors and Tissues. Cancer Res 2007; 67: 4732-41；Horsley等人，NFATc1 balances quiescence and proliferation of skin stem cells. Cell. 2008;132(2):299-310)。HSPC及淋巴球在暴露於曲拉西尼後停滯在細胞週期之G1期。由曲拉西尼引起之此短暫性藥物誘導之細胞週期停滯藉由防止HSPC及免疫效應細胞在細胞毒性化學治療的存在下增殖且在與ICD化學治療組合時經由短暫性T細胞抑制順利地改變腫瘤免疫微環境來在治療期間提供保護以免受化學治療所誘發之細胞損傷的影響。在釋放短暫性G1停滯時，免疫效應細胞經定位以對經由此等化學治療方案中所含有的ICD化學治療藥劑誘導之增加抗原性起反應。此外，除了骨髓保存保護之外，曲拉西尼亦可保護諸如胃腸道之上皮內層的其他CDK4/6依賴性複製細胞免受與此等方案相關之有害及毒性作用的影響且減少副作用，諸如黏膜炎/口腔炎。
更安全的毒性更低的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案，例如FOLFOXIRI或FOLFIRINOX允許向過去從此等其他有效治療排除之患者進行投與，該等患者為例如70歲以上的ECOG評分為1或更大之患者。
定義除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本申請案所屬的領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文中所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料可用於實踐及測試本申請案，但在下文描述適合的方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入本文中。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本申請案的先前技術。在有衝突之情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬的領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬的領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
在本文中所描述的各化合物之一個實施例中，除非上下文特別排除，否則化合物可呈外消旋體、鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、互變異構物、N-氧化物或異構物形式，諸如旋轉異構物，如同各自經特定描述一般。
術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而表示存在提及項中之至少一者。術語「或」意謂「及/或」。除非本文中另外指示，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值之速記方法，且各單獨值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍的端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文中所描述之所有方法均可以適合之順序進行。除非另有主張，否則實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。
在本文中所描述的各化合物之一個實施例中，除非上下文特別排除，否則化合物可呈互變異構物、N-氧化物或異構物形式，諸如旋轉異構物，如同各自經特定描述一般。
如本文中所使用，「有效量」意謂提供治療或預防效益之量。
如本文中所使用之術語「治療」疾病意謂降低個體所經歷之疾病、病症或副作用的至少一種病徵或症狀之頻率或嚴重程度(亦即，緩解性治療)或減少個體因投與治療藥劑而經歷之疾病、病症(亦即，疾病緩解治療)或副作用之原因或影響。
在整個本發明中，本發明之各種態樣可以範圍格式呈現。應理解，範圍格式中之描述僅為了方便起見且不應視為對本發明之範疇的限制。對範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為已特定揭示之子範圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及彼範圍內之個別數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。不管範圍之廣度如何，此均適用。
如本文中所使用，「醫藥組合物」為包含至少一種活性藥劑及諸如載劑的至少一種其他物質之組合物。「醫藥組合」為至少兩種活性藥劑之組合，其可組合成單一劑型或以單獨的劑型與該等活性藥劑一起用於治療本文中所描述之任何病症的說明書一起提供。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製備其無機及有機、無毒、酸或鹼加成鹽來改質。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似者)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。一般而言，在可行的情況下，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為典型的。本發明化合物之鹽進一步包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。
醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺的鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸的酸性殘基之鹼性鹽或有機鹽；及類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽及四級銨鹽。例如，習知無毒酸鹽包括自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及類似酸之無機酸衍生之彼等鹽；及由諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH (其中n為0至4)及類似酸的有機酸，或使用產生相同相對離子的不同酸製備的鹽。可例如在Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第1418頁(1985)中找到額外適合之鹽之清單。其中本文中所描述之方法鑑別出特定化合物之投與，應理解，若適用，化合物之醫藥學上可接受之鹽的投與涵蓋為實施例。
如本文中所使用，術語「前藥」意謂活體內向宿主投與時轉化成母體藥物之化合物。如本文所使用，術語「母體藥物」意謂可用於治療本文中所描述之病症中之任一者，或控制或改良宿主(通常為人類)中與本文中所描述的任何生理或病理病症相關之潛在病因或症狀的當前描述之化合物中之任一者。前藥可用於達成任何所要作用，包括增強親本藥物的性質或改良母體藥物之醫藥或藥物動力學性質。現存的前藥策略為活體內產生母體藥物提供調節病況的選擇，其皆視為包括於本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分的共價連接，尤其例如但不限於醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰基化或酸酐。
本發明之醫藥組合物/組合中所應用之術語「載劑」係指藉以提供活性化合物的稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合的賦形劑，其一般為安全的且對於投與宿主(通常為人類)而言既無生物學不當、亦無其他不當。在一個實施例中，使用獸醫學用途可接受的賦形劑。
在非限制性實施例中，曲拉西尼可以具有原子之至少一個所需同位素取代之形式使用，其量高於同位素的自然豐度，亦即，富集。同位素為具有相同原子數但具有不同質量數，亦即質子數目相同但中子數目不同的原子。
可併入曲拉西尼中以供在本發明中使用之同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36CI及125I。在一個非限制性實施例中，經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析，或用於患者之放射性治療。特定言之，經18F標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需要的。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所描述的流程中或實例及製備中所揭示之程序藉由用易於得到的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
藉助於一般實例且不受其限制，可在達成所要結果之所描述結構中的任何位置使用氫之同位素，例如氘(2H)及氚(3H)。替代地或另外，可使用碳之同位素，例如13C及14C。
同位素取代，例如氘取代可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素富集90%、95%或99%或更高。在一個非限制性實施例中，在所需位置處，氘富集90%、95%或99%。
用於本發明之曲拉西尼可與溶劑(包括水)一起形成溶劑合物。因此，在一個非限制性實施例中，本發明包括曲拉西尼之溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指曲拉西尼(包括其鹽)與一或多個溶劑分子之分子錯合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物及水的分子錯合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。
經治療之「患者」或「個體」通常為人類患者，儘管應理解本文中所描述之方法相對於諸如哺乳動物之其他動物為有效的。更特定而言，術語患者可包括用於分析(諸如用於臨床前測試中之彼等分析)中之動物，包括但不限於小鼠、大鼠、猴、狗、豬及家兔；以及家養豬類(豬及肉豬)、反芻動物、馬、家禽、貓科動物、牛科動物、鼠類、犬科動物及類似者。
如在本文中通常考慮，術語「造血幹細胞及前驅細胞」 (HSPC)包括但不限於長期造血幹細胞(LT-HSC)、短期造血幹細胞(ST-HSC)、造血前驅細胞(HPC)、多能前驅細胞(MPP)、少突膠質細胞前前驅細胞(OPP)、單核球前驅細胞、粒細胞前驅細胞、常見骨髓前驅細胞(CMP)、常見淋巴前驅細胞(CLP)、粒細胞單核球前驅細胞(GMP)、粒細胞前驅細胞、單核球前驅細胞及巨核細胞紅血球系前驅細胞(MEP)、巨核細胞前驅細胞、紅血球系前驅細胞、HSC/MPP (CD45dim/CD34+/CD38-)、OPP (CD45dim/CD34+/CD38+)、單核球前驅細胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、粒細胞前驅細胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、紅細胞系前驅細胞(CD45-/CD71+)及巨核細胞前驅細胞(CD45+/CD61+)。
術語「免疫效應細胞」通常係指進行一或多個特異性功能之免疫細胞。免疫效應細胞為此項技術中已知的，且包括例如但不限於T細胞，包括初始T細胞、記憶T細胞、活化T細胞(Thelper (CD4+))及細胞毒性T細胞(CD8+))、TH1活化T細胞、TH2活化T細胞、TH17活化T細胞、初始B細胞、記憶B細胞、漿母細胞、樹突狀細胞、單核球及自然殺手(NK)細胞。
如本文中所使用，術語「免疫檢查點抑制劑(ICI)」係指靶向免疫檢查點之抑制性治療，免疫系統之關鍵調節因子，當其受到刺激時可抑制對免疫刺激之免疫反應。一些癌症可藉由刺激免疫檢查點目標來保護自身免受攻擊。ICI阻斷抑制性檢查點，從而恢復免疫系統功能。ICI包括靶向免疫檢查點蛋白之彼等抑制劑，該等免疫檢查點蛋白諸如計劃性細胞死亡-1蛋白(PD-1)、PD-1配位體-1 (PD-L1)、PD-1配位體-2 (PD-L2)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3及T細胞活化之V域Ig抑制劑(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、殺傷性免疫球蛋白樣受體(KIR)、諸如CEACAM-1、CEACAM-3及CEACAM-5的癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM)、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素15 (Siglec-15)、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)，以及B及T淋巴球衰減子(BTLA)蛋白。免疫檢查點抑制劑為此項技術中已知的。
大腸直腸癌大腸直腸癌(CRC)為第三最常見之癌症及癌症相關死亡之第四最常見的病因。大多數CRC病例在西方國家隨著其發病率逐年增加而偵測到。罹患大腸直腸癌之機率為約4%至5%，且罹患CRC之風險與諸如年齡、慢性病史及生活方式的個人特徵或習慣相關聯。按照性別，CRC為女性中第二最常見之癌症(9.2%)，男性中第三最常見之癌症(10%) ((Stewart B., Wild C.P.編. World Cancer Report 2014. International Agency for Research on Cancer (IARC); Lyon, France: 2014。自1990年至2012年，CRC之發病率每年增長超過200,000例新病例)。
大腸直腸癌開始於結腸或直腸中。此等癌症亦可取決於其開始之位置而稱為大腸癌或直腸癌。結腸及直腸之腺癌佔所有大腸直腸癌病例之95%。其他類型包括涉及腸道中產生激素之細胞的類癌、作為在結腸之血管或結締組織中開始的軟組織肉瘤之胃腸道基質瘤，及大腸直腸淋巴瘤。
如同大量其他實體腫瘤，CRC為不同亞型可藉由其特定臨床及/或分子特徵進行區分之異質疾病。特定基因之突變可導致大腸直腸癌之發作，如同其他類型之癌症中發生一般。彼等突變可出現在致癌基因、腫瘤抑制基因及與DNA修復機制相關之基因中。取決於突變之源，可將大腸直腸癌瘤分類為偶發性、遺傳性及家族性。
在生命中出現之點突變與遺傳性症候群無關，且只影響個別細胞及其後代。自點突變衍生之癌症稱為偶發性癌症，且佔所有大腸直腸癌之70%。偶發性癌症之分子發病機制為異質的，此係由於突變可靶向不同基因(參見Marmol等人，Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer.  Int. J. Mol. Sci. 2017 Jan; 18(1):197)。然而，大約70%之CRC病例遵循一連串特異性突變，然後將該等突變轉化為自形成腺瘤開始且以癌瘤狀態結束之特定形態序列。第一突變出現於腫瘤抑制基因：觸發亦稱為息肉之非惡性腺瘤之形成的結腸腺瘤息肉病(APC)中。預計大約15%之彼等腺瘤將在十年的時段內升級為癌瘤狀態。此APC突變之後為KRAS、TP53及最終DCC (在大腸直腸癌中缺失)之突變(參見Marmol 2017)。
基因體不穩定性為大腸直腸癌之潛在重要特徵。導致此情況之致病機制可包括於三種不同路徑中，亦即，染色體不穩定性(CIN)、微衛星不穩定性(MSI)及CpG島狀甲基化表現型(CIMP) (參見Marmol 2017)。
亦由於其表示所有CRC病例之至多80%至85%的病因而被視為經典路徑之CIN路徑的特徵在於染色體的數目不平衡，因此導致非整倍性腫瘤及雜合性丟失(LOH)。CIN之潛在機制包括染色體分離、端粒功能障礙及DNA損傷反應之變異，其影響維持正確細胞功能所涉及之關鍵基因，諸如APC、KRAS、PI3K及TP53等。APC突變引起β-連環蛋白移位至細胞核且驅動與致腫瘤性及侵襲有關之基因的轉錄，而KRAS及PI3K之突變導致MAP激酶的持續活化，因此增加細胞增殖。最終，TP53中針對主細胞週期檢查點p53編碼之功能損失型突變導致不受控制的進入細胞週期(Pino等人，The chromosomal instability pathway in colon cancer. Gastroenterology. 2010年6月；138(6):2059-72)。
微衛星不穩定性路徑係歸因於DNA修復機制之丟失所導致的超變表現型而引起的。在具有微衛星不穩定性之腫瘤中，修復短DNA鏈或串疊型重複(兩個至五個鹼基對重複)的能力降低；因此，突變傾向於在彼等區域中積聚。此等突變可影響非編碼區以及編碼微衛星，且在編碼於微衛星中之致癌基因或腫瘤抑制基因之閱讀框發生改變時出現腫瘤(參見Marmol 2017)。錯配修復基因(MMR)之表現喪失可由自發事件(啟動子超甲基化)或諸如在林奇(Lynch)症候群中發現的彼等突變的生殖細胞突變引起。此等腫瘤主要為雙倍染色體且含有較少LOH。在具有微衛星不穩定性之腫瘤中突變之基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS1及PMS2。一般而言，MSI腫瘤具有比偶發性腫瘤更佳的預後(Umar等人，Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability.  J Natl Cancer Inst. 2004年2月18日；96(4):261-8)。為了獲得癌症之MSI狀態，已根據貝塞斯達(Bethesda)規範推薦五個微衛星標誌物之標準組，其包括兩個單核苷酸(BAT26及BAT25)及三個二核苷酸(D2S123、D5S346及D17S250)重複。腫瘤隨後基於表現出不穩定性之微衛星的數目進行分類。特定而言，當≥30%之標誌物表現出不穩定時，將腫瘤分類為MSI高(MSI-H)；＜30%之標誌物表現出不穩定性的彼等腫瘤經界定為MSI低，且沒有明顯不穩定性之彼等腫瘤為微衛星穩定(MSS)。現公認MSI與複製後DNA MMR缺陷相關聯，其主要涉及mutL同源物1 (MLH1)及mutS同源物2 (MSH2) (參見Nguyen等人，The molecular characteristics of colorectal cancer: Implications for diagnosis and therapy (Review))。MMR基因之損傷可藉由突變失活或藉由經由基因啟動子之CpG島狀甲基化引起之表觀遺傳失活而發生。MMR活性之丟失或不足導致突變率增加且惡性可能性較高之複製錯誤。
負責CpG島狀甲基化表現型之表觀遺傳不穩定性係CRC之另一常見特徵。CIMP腫瘤之主要特徵為致癌基因啟動子之高甲基化，此導致基因沉默及蛋白表現喪失。遺傳及表觀遺傳學在大腸直腸癌中並非互斥的，且此兩者在大腸直腸癌之發展中協作，其中頻繁地找到比點突變更多的甲基化事件(Lao等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011年10月18日; 8(12):686-700)。遺傳及表觀遺傳學在大腸直腸癌發展過程中之組合作用的一個實例為在許多CIMP腫瘤中存在BRAF突變以及微衛星不穩定性(Weisenberger等人，CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat. Genet. 2006;38:787-793. 數位物件識別碼：10.1038/ng1834)。
用於偵測MSI、CIN及CIMP之方法在此項技術中為吾人所熟知，且可根據腫瘤樣本、血液及/或糞便進行測定。以全文引用之方式併入本文中之Marmol等人，Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer.  Int. J. Mol. Sci. 2017 Jan; 18(1):197中提供用於測定CRC突變狀態的技術綜述。
大腸直腸癌通常為CDK4/6複製非依賴性的，儘管異質性確實存在。在一些實施例中，CDK4/6-複製非依賴性大腸直腸癌係指不明顯需要CDK4/6之活性以進行複製之CRC。CDK4/6複製非依賴性癌症通常具有視網膜胚細胞瘤基因(Rb1)畸變。Rb1-Rb-蛋白之基因產物為CDK4/6之下游目標。RB1通常經由引起RB表現喪失之缺失、突變或表觀遺傳修飾以及藉由導致RB功能之過度磷酸化及失活之異常CDK激酶活性而在癌細胞中為調節異常的(Chen等人，Novel RB1-Loss Transcriptomic Signature Is Associated with Poor Clinical Outcomes across Cancer Types. Clin Cancer Res. 2019;25(14); Sherr, C.J., and McCormick, F. The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell, 2002;2:103 12.)。CCNE1/2 (細胞週期蛋白E)為平行路徑之一部分，該平行路徑為功能冗餘提供CDK4/6且有助於將細胞自G1期過渡至S期。過度表現將減少對導致CDK4/6非依賴性之CDK4/6路徑的依賴(Turner等人，Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169-78.)。因此，具有CCNE1/2擴增或RB丟失之腫瘤通常將被視為「CDK4/6非依賴性的」。
由於其異質性，因此大腸直腸癌之較小部分為CDK4/6複製依賴性的。為CDK4/6複製依賴性之癌症需要CDK4/6之活性以用於複製或增殖。CDK 4/6複製依賴性CRC通常具有完整且功能性的Rb路徑及/CDK4/6活化劑(細胞週期素D)之增加表現，及/或d型細胞週期蛋白活化特徵(DCAF)——包括CCND1移位、CCND1-3 3'UTR丟失及CCND2或CCND3之擴增(參見Gong等人，Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76)。通常將對於RB及CCNE1/2為野生型且具有上文所描述的DCAF中之一者的腫瘤分類為「CDK4/6依賴性的」。
通常將無法經分類為CDK4/6-複製依賴性或CDK4/6-複製非依賴性之腫瘤分類為「CDK4/6不確定的」，此係由於該等腫瘤無法被確認為CDK4/6依賴性的或非依賴性的。
測定CDK4/6遺傳標籤分析之方法為此項技術中已知的，且涉及利用自患者之活體組織切片(大腸直腸原發或轉移性部位)收集到的腫瘤組織，且描述於Shapiro GI. Genomic biomarkers predicting response to selective CDK4/6 inhibition: Progress in an elusive search. Cancer Cell. 2017;32(6):721-3及Gong等人，Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76中。
抗VEGF或抗EGFR靶向藥劑在大腸直腸癌中之使用取決於腫瘤中之KRAS (Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物)及BRAF (v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B)的突變狀態。抗EGFR靶向藥劑之使用通常受限於具有野生型KRAS及BRAF狀態之彼等大腸直腸癌。相比之下，抗VEGF藥劑之使用不取決於KRAS及BRAF狀態。用於評定BRAF及KRAS突變之方法通常為此項技術中已知的。數種方法已經開發且目前用於偵測BRAF及KRAS突變，包括高解析度熔解曲線分析(HRM)/桑格定序、焦磷酸定序、突變特異性聚合酶鏈反應(PCR)及突變特異性即時PCR (Cobas)、免疫組織化學(IHC)、數位液滴PCR (ddPCR)、基質輔助雷射解吸電離-飛行時間質譜(MALDI-TOF MS；Sequenom)及下一代定序(NGS)。此等方法在此項技術中為吾人所熟知且描述於Vanni I等人，The Current State of Molecular Testing in the BRAF-Mutated Melanoma Landscape. Front Mol Biosci. 2020;7:113. 2020年6月30日公佈，數位物件識別碼：10.3389/fmolb.2020.00113中。
因此，本文中所描述之方法係針對治療患有大腸直腸癌之個體。在一些實施例中，大腸直腸癌為大腸直腸腺癌。在一些實施例中，大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌(mCRC)。在一些實施例中，大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR) mCRC。在一些實施例中，CRC不係pMMR。在一些實施例中，大腸直腸癌為微衛星穩定(MSS) CRC。在一些實施例中，大腸直腸癌為MSI-Hi CRC。在一些實施例中，大腸直腸癌為MSI-Lo CRC。在一些實施例中，大腸直腸癌為pMMR/MSS mCRC。在一些實施例中，大腸直腸癌為pMMR/MSS mCRC且對用單一藥劑檢查點抑制劑之先前治療沒有反應。在一些實施例中，大腸直腸癌具有影響WNT、MAPK/PI3K、TGF-β或TP53路徑中之一或多者的突變、染色體變化或移位。在一些實施例中，大腸直腸癌具有選自c-MYC、KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、PIK3CA、PTEN、SMAD2或SMAD4之基因中之突變。在一些實施例中，mCRC具有BRAF或KRAS突變。在一些實施例中，BRAF突變為V600E取代突變。在一些實施例中，KRAS突變為V9、G12、G13、V14、L19、Q22、D33、A59、G60、Q61 R68、K117、A146、R164、K176或K180取代。在一些實施例中，KRAS突變為G12D、G12V、G12C、G12A或其他G12變異體。在一些實施例中，NRAS突變係選自G12、G13、G60、Q61、E123或P185。在一些實施例中，HRAS突變係G12、G13、Q61、K117、R164或P167。在一些實施例中，大腸直腸癌為KRAS野生型。在一些實施例中，大腸直腸癌為BRAF野生型。
在替代實施例中，待根據本文中所描述之方案治療的癌症為胰臟癌。在一些實施例中，胰臟癌為轉移性或晚期胰臟癌。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述的方案治療之癌症為胃癌。在一些實施例中，胃癌為轉移性或晚期胃癌。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述之方案治療的癌症為胃食管連接部腺癌。在一些實施例中，胃食管連接部腺癌係轉移性或晚期胃食管連接部腺癌。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述的方案治療之癌症為膽道癌(膽管癌)，包括肝內膽管癌、肝門部膽管癌及遠端膽管癌。在一些實施例中，膽道癌為轉移性或晚期膽道癌。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述的方案治療之癌症為神經內分泌癌。在一些實施例中，神經內分泌癌為轉移性或晚期神經內分泌癌。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述的方案治療之癌症為腹膜癌病。在一些實施例中，腹膜癌病為轉移性或晚期腹膜癌病。
在一替代實施例中，待根據本文中所描述的方案治療之癌症為肝癌，包括但不限於肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，包括但不限於肝細胞癌之肝癌為轉移性或晚期的。
免疫學上易感的大腸直腸癌在一些實施例中，待治療之大腸直腸癌為免疫學上易感的癌症。在一些實施例中，癌症為高度免疫原性的或「熱性的」，或替代地「變異型免疫抑制性的」。在一些實施例中，待治療之大腸直腸癌具有高免疫評分。在一些實施例中，根據Ayer之干擾素-γ標籤、Ayer之擴增免疫標籤或Thorsson等人之六類免疫標籤，接受治療之個體患有表現出如本文中所描述之特定特徵的大腸直腸癌。在一個實施例中，癌症根據Thorsson之六類免疫標籤為干擾素-γ (IFN-γ)顯性，或根據Ayer之IFN-γ標籤評分或擴增免疫標籤評分具有高IFN-γ標籤或擴增免疫標籤。在一些實施例中，癌症為PD-L1陽性。
具體而言，當高度免疫原性癌症，例如熱性腫瘤(如Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies」Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月，197-218中所定義，其以引用之方式併入本文中且在下文進一步論述)、高IFN-γ表現或其他可接受之免疫原性易感性指示劑與至少在投與化學治療之前投與或替代地，在投與化學治療之前及同時投與之短效CDK4/6抑制劑組合，用造成免疫介導性反應之化學治療進行治療時，可改善無進展存活期及/或總存活期，該免疫介導性反應包括但不限於免疫原性細胞死亡及/或調節T細胞(Treg細胞)抑制。當癌症治療在適當之給藥療法中包括此等三種組分時，存在免疫腫瘤學效應，其藉由改變T細胞之環境使其遠離免疫抑制性環境(亦即，Treg細胞)且朝向增強T細胞活性及增加細胞毒性T細胞的方向(CD8+細胞)來促進無進展存活期及/或總存活期。
如本文中所提供，熱性免疫腫瘤為具有以下之彼等腫瘤：(i)高程度之T細胞及細胞毒性T細胞浸潤，亦即，高免疫評分；及(ii)檢查點活化之能力(計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA4)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體3 (TIM3)及淋巴球活化基因3 (LAG3))或其他受損的T細胞功能(例如胞外鉀驅動之T細胞抑制)。除了腫瘤浸潤淋巴球(TIL)之存在及抗計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)在腫瘤相關免疫細胞上之表現之外，熱性腫瘤在特徵上顯示潛在的基因體不穩定性及預先存在的抗腫瘤免疫反應之存在。參見例如，在Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月, 197-218中，以全文引用之方式併入本文中。在圖7A中說明具有熱性免疫腫瘤之特徵的例示性經切除腫瘤。
變異型免疫抑制性腫瘤藉由以下進行分類：(i)較差，並非不存在的T細胞及細胞毒性T細胞浸潤(中間免疫評分)；(ii)存在可溶性抑制性介質(轉型生長因子-β (TGFβ)、介白素10 (IL-10)及血管內皮生長因子(VEGF))；(iii)存在免疫抑制性細胞(骨髓衍生之抑制細胞及調節性T細胞)；及(iv)存在T細胞檢查點(PD-1、CTLA4、TIM3及LAG3)。變異型免疫抑制性腫瘤部位顯示較低程度之免疫浸潤(圖7A)，其表明缺乏物理障壁且存在限制進一步T細胞募集及擴增之免疫抑制性環境。參見例如，在Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月, 197-218中，以全文引用之方式併入本文中。在圖7A中說明具有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤之特徵之例示性經切除腫瘤。
可在經切除腫瘤(原發性或轉移性)上進行腫瘤之免疫原性分類的測定(參見例如圖7A)。亦可使用侵入性較小之診斷程序，諸如偵測瘤內CD8+ T細胞之免疫正電子發射斷層攝影術(PET)成像。對於瘤內CD8+ T細胞之免疫PET偵測之描述，參見Rooney等人， Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015)，其以引用之方式併入本文中。
除了上文之外，大量基因表現圖譜可用於測定腫瘤之免疫原性分類(參見Ali等人，Patterns of immune infiltration in breast cancer and their clinical implications: a gene- expression-based retrospective study, PLOS Med. 13, e1002194 (2016)；Newman等人，Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015)；Rooney等人，Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015)，Bindea, G.等人，Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity 39, 782-795 (2013)，其中之各者以引用之方式併入本文中)。
多種額外工具，諸如CIBERSORT (其推斷總白細胞群體中之免疫子集的相對分數)、xCell (其預測整體TME中免疫細胞之豐度)、TIMER (其基於64種免疫及基質細胞類型之間的比例來產生富集評分)及整合式免疫基因體方法(使用基於CIBERSORT之方法，值得注意地係，該方法鑑別出癌症之六種免疫亞型)可用於藉由使用大量基因表現資料之去卷積來估計腫瘤內免疫浸潤之豐度(參見Newman等人，Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015)；Gentles等人，The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers, Nat. Med. 21, 938-945 (2015)；Aran等人，xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape, Genome Biol. 18, 220 (2017)；Li等人，TIMER: a web server for comprehensive analysis of tumor- infiltrating immune cells, Cancer Res. 77, e108-e110 (2017)；Thorsson, V.等人，The immune landscape of cancer. Immunity 48, 812-830 (2018)，各自以引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，待治療之癌症具有高免疫評分。免疫評分為量測不同腫瘤位置處之CD3+及CD8+ T細胞之密度的基於數位病理學IHC之免疫分析。免疫評分記分已在大型國際SITC引導之對超過2500個St I-III大腸癌患者進行之回溯性驗證研究中定義(參見Pagès等人，International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study, The Lancet Volume 391, ISSUE 10135, 第2128至2139頁，2018年5月26日，以引用之方式併入本文中)。商業免疫評分分析可經由例如HalioDx, Inc. (Richmond，Va) 獲得。簡言之，掃描CD3-免疫染色福馬林固定石蠟包埋(FFPE)載玻片及CD8-免疫染色福馬林固定石蠟包埋載玻片，且藉由操作員驗證兩個對應數位影像。經由專用軟體(Immunoscore Analyzer，HalioDx)進行影像分析：組織組織學結構之自動偵測，之後為操作員指導之對腫瘤、健康組織(黏膜下層、固有肌層、漿膜)及上皮(黏膜)之界定)。操作員亦排除了壞死、膿腫及假影(氣泡褶皺、撕裂區域、背景)之所有區域以避免假陽性。跨越360 μm至健康組織中且跨越360 μm至腫瘤中之IM由軟體自動計算。在多個FFPE區塊之存在下，選擇用於免疫評分評估之區塊為含有IM之區塊。
在一些實施例中，待治療之癌症具有擴增免疫標籤之高IFN-γ標籤，如Ayers等人、Ayers M等人「IFN-γ-Related MRNA Profile Predicts Clinical Response to PD-1 Blockade.」Journal of Clinical Investigation,第127卷, 第8期, 2017,第2930至2940頁,數位物件識別碼：10.1172/jci91190 (以全文引用之方式併入本文中)中所描述，其概述一種構建預測對免疫檢查點抑制劑(例如，派姆單抗(pembrolizumab))之反應之基因表現標籤的徹底的迭代方法。自黑素瘤資料開始，單側t測試用於偵測對派姆單抗有反應者與無反應者之間的差異性表現之基因。注意，許多此等差異性表現之基因與IFN-γ傳信相關聯，Ayers等人藉由平均IFN-γ路徑及其相關基因內之表現來開發ICI反應之初步IFN-γ標籤。
在額外黑素瘤、HNSCC及胃癌中評定反應之初步標籤的穩固性。初步標籤顯示與BOR及PFS，而非OS之顯著相關性。為改良對非黑素瘤癌症之預測，藉由評定個別基因與擴增群組內之BOR及PFS之間的單變量相關性來微調且擴增免疫標籤。自標籤刪剪具有在統計學上不顯著相關性之基因且添加具有顯著相關性之基因以形成中間IFN-γ標籤。
引用初步及中間IFN-γ標籤在區分對抗PD1治療有反應者及無反應者中的成功作為將此類預測標籤擴展至多種癌症類型之概念驗證，使用來自KEYNOTE-012 (ClinicalTRials.gov識別符：NCT01848834)及KENYNOTE-028試驗(ClinicalTRials.gov識別符：NCT02054806)之大量樣本來開發多種癌症類型之最終標籤。BOR上之懲罰邏輯回歸用於進一步將中間標籤限制於18個PD-1/PD-L1-反應相關基因的最終集合。
IFN-γ標籤分析由測定以下六種基因之表現圖譜組成：IDO1、CXCL10、CXCL9、HLA-DRA；STAT1及IFN-γ。擴增免疫標籤分析由測定以下18種基因之表現圖譜組成：CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DRB1、HLA-DQA1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1及TIGIT。
Ayers等人在Nanostring平台上使用680個基因測試套組(gene panel)進行定序定量。為計算多基因標籤(IFN-γ標籤或擴增免疫標籤)之樣本評分，在log10轉換之前進行分位數標準化且隨後對基因集進行平均化。ROC曲線下面積之計算用作對標籤評分之辨別能力的量測。約登指數(Youden index)，ROC曲線之綜合量測(參見Youden WJ. Index for rating diagnostic tests. Cancer. 1950;3(1):32-35，以引用之方式併入本文中)用作選擇「最佳」截止值之不可知方法，亦即，標籤評分之「高」/「低」以說明潛在的臨床有用性。舉例而言，「高」IFN-γ標籤或擴增免疫標籤可基於對已知免疫原性樣本之評分進行比較而測定。在一些實施例中，「高」IFN-γ標籤或擴增免疫標籤評分為評分大於至少2.25、2.5或2.75之評分。在一些實施例中，「高」IFN-γ標籤或擴增免疫標籤評分為評分大於至少2.5之評分。
在一些實施例中，待治療之癌症在六類免疫標籤類別中為IFN-γ顯性，如在Thorsson等人描述的「The Immune Landscape of Cancer.」Immunity，第51卷，第2期，2018，第812至830頁(以全文引用之方式併入本文中)中所描述。Thorsson等人針對表徵免疫反應之不同方面的表現標籤進行廣泛的文獻搜尋。此搜尋得到160個用於檢查之標籤。在整個TCGA (癌症基因體圖譜)資料集內之加權基因相關性網路分析(WGCNA)用於將此等160個標籤聚集為9個可區分標籤模組，或旨在量測一致免疫現象之標籤集合。候選標籤隨後受限於最接近表示9個模組中之各者的「平均概況」之標籤。
進一步研究鑑別，此等9個代表性標籤中之4個不為TCGA資料之穩固分類器且導致高度可變的分類，其視哪些樣品用於模型訓練而定。此剩餘5個用於樣本分類之免疫標籤，其在下表1中經鑑別。 表 1 ： Thorsson 等人標籤標記
標籤標記 標籤標記
CSF1_Response 表示巨噬細胞及單核球之活化
LIexpression_Score 表示整體淋巴球浸潤
TGF-β 表示TGF-β反應
Module3_IFN_Score 表示IFN-γ反應
CHANG_CORE_SERUM_RESPONSE_UP 表示創傷癒合(亦即，血管生成等)
使用單一樣本基因集富集分析(ssGSEA)在TCGA資料集中計算此等五個標籤中之各者的評分。接著使用不受監督的一致聚類方法來聚類此等資料，從而產生六種經鑑別的免疫反應亞型，如表2中所描述。 表 2 ： Thorsson 等人六類免疫 標籤
群組 描述
C1 創傷癒合：高增殖率、高血管生成基因表現、TH2型偏倚
C2 IFN-γ顯性：高M1/M2極化，強CD8及高TCR多樣性
C3 發炎性： 升高的Th17及Th1基因、低至中度增殖、低的非整倍體及整體體細胞複本數變異。
C4 淋巴球缺乏： 具有Th1抑制及高M2反應之顯著的巨噬細胞標籤
C5 免疫學靜息： 由M2主導之低淋巴球反應、高巨噬細胞反應
C6 TGF-β顯性： 具有高TGF-β及淋巴球浸潤之混合腫瘤亞群
在一些實施例中，待治療之癌症為計劃性死亡-1配位體(PD-L1)陽性。PD-L1為經由結合至其兩種抑制性受體(計劃性死亡-1 (PD-1)及B7.1)來下調免疫反應之跨膜蛋白。PD-1為T細胞活化之後在T細胞上表現之抑制性受體，其在慢性刺激狀態中(諸如在慢性感染或癌症中)持續存在(Blank, C及Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5):第739-745頁)。PD-L1與PD-1結合會抑制T細胞增殖、細胞介素產生及細胞溶解活性，從而導致T細胞功能性失活或衰竭。B7.1為在抗原呈遞細胞及經活化T細胞上表現之分子。在T細胞及抗原呈遞細胞上結合至B7.1之PD-L1可介導免疫反應的下調，包括抑制T細胞活化及細胞介素產生(參見Butte MJ、Keir ME、Phamduy TB等人Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122)。已在免疫細胞及腫瘤細胞中觀測到PD-L1表現。參見Dong H、Zhu G、Tamada K、Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369；Herbst RS、Soria JC、Kowanetz M等人Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567。據報導，腫瘤細胞上之PD-L1的異常表現阻礙抗腫瘤免疫，從而導致免疫逃避。因此，PD-L1/PD-1路徑之中斷表示一種在腫瘤微環境中恢復被PD-L1表現所抑制之腫瘤特異性T細胞免疫的具有吸引力之策略。在癌症中，上調PD-L1可使癌症避開宿主免疫系統。
可藉由此項技術中已知之方法測定PD-L1表現。舉例而言，PD-L1表現可使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (FDA批准之由Dako及Bristol-Meyers Squibb開發之體外診斷免疫組織化學(IHC)測試，作為用派姆單抗治療的配套測試)來偵測。此係在Autostainer Lin 48上使用單株小鼠抗PD-L1純系22C3 PD-L1及EnVision FLEX可視化系統來偵測福馬林固定石蠟包埋(FFPE)之人類非小細胞肺癌組織中之PD-L1的定性分析。可使用腫瘤比例評分(TTPS)量測表現量，腫瘤比例評分量測顯示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比。染色可顯示自1%至100%之PD-L1表現。
PD-L1表現亦可使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (FDA批准之由Dako及Merck開發之體外診斷免疫組織化學(IHC)測試，作為用納武利尤單抗(nivolumab)治療的配套測試)來偵測。此定性分析在Autostainer Lin 48上使用單株兔抗PD-L1純系28-8及EnVision FLEX可視化系統來偵測福馬林固定石蠟包埋(FFPE)之人類非小細胞肺癌組織中之PD-L1。
用於PD-L1偵測之其他市售測試包括利用單株兔抗PD-L1純系SP263之Ventana SP263分析(由Ventana與AstraZeneca合作開發)及使用兔單株抗PD-L1純系SP142之Ventana SP142分析(由Ventana與Genentech/Roche合作開發)。PD-L1狀態之測定為適應症特異性的，且評估係基於任何強度之表現PD-L1之腫瘤-浸潤免疫細胞所佔據之腫瘤面積的比例(% IC)或任何強度之表現PD-L1之腫瘤細胞的百分比(% TC)。舉例而言，在尿道上皮癌組織中，由例如Ventana PD-L1 (SP142)分析測定≥ 5% IC的PD-L1表現，而TNBC中之PD-L1陽性狀態被視為≥ 1% IC且NSCLC被視為≥ 50% TC或≥ 10% IC。
在一些實施例中，待治療之大腸直腸癌為具有≥1% IC之PD-L1表現之PD-L1陽性大腸直腸癌。在一些實施例中，待治療之大腸直腸癌為具有≥5% IC之PD-L1表現的PD-L1陽性大腸直腸癌。
基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療療法的組分 曲拉西尼曲拉西尼(2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺(環己烷-1,9'-吡𠯤并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)為具有以下結構之高選擇性CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image003
。
如本文中所提供，在適合之載劑中投與曲拉西尼或其醫藥學上可接受之鹽、其組合物、同位素類似物或前藥。曲拉西尼已經美國FDA批准用於治療廣泛期小細胞肺癌，以降低患者在含有鉑/依託泊苷之療法或含有拓樸替康之療法之前投與時的化學治療所誘發的骨髓抑制之發病率，且以G1 Therapeutics, Inc之商品名Cosela®出售。
曲拉西尼經描述於US 2013-0237544中，其以全文引用之方式併入本文中。曲拉西尼可如US 2019-0135820中所描述合成，其以全文引用之方式併入本文中。曲拉西尼可以達成所需結果之任何方式(包括全身性、非經腸、靜脈內、肌內、皮下或皮內)進行投與。對於注射，在一些實施例中，曲拉西尼可例如以300毫克/小瓶，以提供300 mg之曲拉西尼(等效於349 mg之曲拉西尼二鹽酸鹽二水合物)的無菌凍乾黃色餅狀物形式提供。產品例如可以不含有防腐劑之一次性20-mL透明玻璃小瓶提供。舉例而言，在投藥之前，300毫克/小瓶之注射用曲拉西尼可用19.5 ml之0.9%氯化鈉注射劑或5%右旋糖注射劑復原。此復原溶液具有15 mg/mL之曲拉西尼濃度且通常將在靜脈內投與之前接著稀釋。曲拉西尼可如本文中所描述一般經靜脈內投與。在一些實施例中，以約180 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與曲拉西尼。在一些實施例中，以約180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、285、或約300 mg/m 2投與曲拉西尼。在一些實施例中，在投與其他基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療藥劑之前，例如在投與其他基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療藥劑中的任一者之前約4小時或更早，例如約4小時或更早、3小時或更早、2小時或更早、約1小時或更早或約30分鐘之前，以約240 mg/m 2投與曲拉西尼。在一些實施例中，曲拉西尼係在約30分鐘之時段內經靜脈內投與。
如本文中所提供，曲拉西尼係在誘導及維持期期間在每個14天週期之第1天進行投與，或如本文中另外所提供。曲拉西尼係在其他化學治療藥劑之起始投與之前，通常在方案中之其他藥劑之起始投與之前約4小時或更早，例如約3小時或更早、2小時或更早、1小時或更早或約30分鐘經由靜脈注射/輸注而進行投與約30分鐘。在一些實施例中，曲拉西尼係在第1天在其他基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療藥劑中之任一者之起始投與之前經完全投與。
若5-FU以連續輸注形式投與兩天，則曲拉西尼亦在誘導期間且視情況在維持期期間在每個14天週期之第2天進行投與，或如本文中另外所提供。曲拉西尼可在其於第1天投藥之後約16小時至26小時之間的第2天進行投與。在特定實施例中，曲拉西尼係在曲拉西尼於第1天投藥之後約24小時內的第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於第2天投藥之後約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28小時的第2天進行投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5-FU之濃度足以使得5-FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。
在一替代實施例中，投與不同CDK4/6抑制劑。舉例而言，在替代實施例中，本文中所描述之方案中代替曲拉西尼使用之CDK4/6抑制劑為瑞博西尼(ribociclib) (Novartis)、帕博西尼(palbociclib) (Pfizer)或阿貝西尼(abemaciclib) (Eli Lily)，或其醫藥學上可接受之鹽。在一額外替代實施例中，CDK4/6抑制劑為萊羅西尼(lerociclib)，其具有以下結構：
Figure 02_image005
或 或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥，其描述於以全文引用之方式併入本文中的US 2013-0237544中且可如以全文引用之方式併入本文中的US 2019-0135820中所描述來合成。
在一額外替代實施例中，CDK4/6抑制劑為萊羅西尼，其具有以下結構：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥，其描述於以全文引用之方式併入本文中的US 2013-0237544中且可如以全文引用之方式併入本文中的US 2019-0135820中所描述來合成。
氟尿嘧啶 (5-FU 或 5FU)亦稱為FU、5FU或5-FU之氟尿嘧啶為治療大腸直腸癌之最常用藥物中之一，且形成大腸直腸治療中所使用的許多多藥劑化學治療的基礎。氟尿嘧啶為具有抗腫瘤活性之核苷嘧啶的抗代謝物氟嘧啶類似物。氟尿嘧啶及其代謝物具有數種不同的作用機制。在活體內，將氟尿嘧啶轉化成活性代謝物5-氟脫氧尿苷單磷酸(F-UMP)；F-UMP取代尿嘧啶結合於RNA中且抑制RNA加工，由此抑制細胞生長。另一活性代謝物5-5-氟-2'-脫氧尿苷-5'-O-單磷酸(F-dUMP)抑制胸苷酸合成酶，從而導致胸苷三磷酸(TTP)耗乏，該胸苷三磷酸為用於活體內合成DNA之四種核苷酸三磷酸酯中之一者。其他氟尿嘧啶代謝物結合於RNA及DNA兩者中；結合於RNA中對RNA加工及功能產生重大影響。氟尿嘧啶以Adrucil等商品名出售。氟尿嘧啶為氟化嘧啶且化學命名為5-氟-2,4 (1H,3H)-嘧啶二酮。氟尿嘧啶結構為：
Figure 02_image009
。
氟尿嘧啶對於具有低二嘧啶脫氫酶(DPD)活性或不具有二嘧啶脫氫酶活性之患者而言為禁忌的且與大量毒性相關聯，包括： ●  心臟毒性：氟尿嘧啶可引起心臟毒性，包括心絞痛、心肌梗塞/缺血、心律不整及心臟衰竭； ●  高血氨性腦病：在起始氟尿嘧啶後72小時內可出現精神狀態改變、意識模糊、定向力障礙、昏迷或共濟失調以及血清氨量升高； ●  神經毒性：氟尿嘧啶可引起急性小腦症候群、意識模糊、定向力障礙、共濟失調或視力障礙。; ●  腹瀉(重度)； ●  掌蹠紅斑感覺障礙(手足症候群；HFS)：HFS之症狀包括刺痛感、疼痛、腫脹及帶觸痛之紅斑，及脫皮； ●  骨髓抑制(重度且潛在地致命)；及 ●  黏膜炎(重度)。
在一些實施例中，5-FU在所描述實施例中之用途經替代性氟嘧啶取代。在一些替代實施例中，5-FU在所描述實施例中之用途經卡培他濱取代。在一些替代實施例中，5-FU在所描述實施例中之用途經喃氟啶取代。在一些替代實施例中，5-FU在所描述實施例中之用途經卡莫氟(HCFU)取代。在一些替代實施例中，5-FU在所描述實施例中之用途經去氧氟尿苷取代。
醛葉酸本文中所提供的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療通常包括醛葉酸之使用。如本文中所使用，醛葉酸為藉由抑制胸苷酸合成酶來調節藥劑之5-FU。
亦稱為醛葉酸、檸膠因子、醛葉酸鈣或5-甲醯基-5,6,7,8-四氫葉酸或甲醯四氫葉酸鈣之甲醯四氫葉酸之化學命名為N-[對[[[(6RS)-2-胺基-5-甲醯基-5,6,7,8-四氫-4-羥基-6-喋啶基]甲基]胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸鈣(1:1)。甲醯四氫葉酸以Wellcovorin等商品名出售。甲醯四氫葉酸鈣之結構式為：
Figure 02_image011
。
甲醯四氫葉酸為四氫葉酸(THF)之5-甲醯基衍生物之非鏡像異構物的混合物。混合物之生物學活性化合物為稱為檸膠因子之(-)-l-異構物或(-)-醛葉酸。甲醯四氫葉酸增強5-FU在細胞中之細胞毒性作用(de Gramont等人，Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2000年8月;18(16):2938-47)。在細胞中，5-FU轉化成氟脫氧尿苷酸，其為具有抑制胸苷酸合成酶功能之分子。胸苷酸合成酶為在DNA修復及複製中重要的酶。醛葉酸之功能性衍生物5,10亞甲基四氫葉酸使與胸苷酸合成酶結合的氟脫氧尿苷酸穩定。此互動作用產生稱為胸苷酸合成酶5-氟脫氧尿苷單磷酸-亞甲基四氫葉酸錯合物之三元錯合物，其最終起到抑制胸苷酸合成酶的作用。功能性醛葉酸衍生物之細胞量增加導致前述抑制性錯合物之穩定性增加，此導致胸苷酸合成耗乏且干擾DNA合成及修復(Priest等人，Pharmacokinetics of leucovorin metabolites in human plasma as a function of dose administered orally and intravenously. J. Natl. Cancer Inst. 1991年12月18日;83(24):1806-120)。
左旋甲醯四氫葉酸為以鈣鹽形式存在之外消旋d,l-甲醯四氫葉酸之左旋異構形式。左旋甲醯四氫葉酸為甲醯四氫葉酸之藥理活性異構物[(6-S)-甲醯四氫葉酸]。左旋甲醯四氫葉酸以Fusilev及Kapzory商品名出售。左旋甲醯四氫葉酸在取代甲醯四氫葉酸時通常以甲醯四氫葉酸之常用劑量之二分之一給藥。
奧沙利鉑亦以諸如Eloxatin之各種商品名出售的奧沙利鉑為分子式為C 8H 14N 2O 4Pt且化學名稱為順-[(1R,2R)-1,2-環己二胺-N,N'][草酸根(2-)-O,O']鉑之抗腫瘤藥劑。奧沙利鉑為鉑原子與1,2-二胺基環己烷(DACH)及作為離去基之草酸根配位體錯合之有機鉑錯合物，且具有化學結構：
Figure 02_image013
。
奧沙利鉑在生理溶液中經由置換不穩定的草酸根配位體進行非酶轉化為活性衍生物。形成數種短暫性反應性物質，包括單水及雙水DACH鉑，其與大分子共價結合。形成鏈間Pt-DNA交聯及鏈內Pt-DNA交聯兩者。在兩個相鄰鳥嘌呤(GG)、相鄰腺嘌呤-鳥嘌呤(AG)與由中間核苷酸(GNG)分離之鳥嘌呤的N7位置之間形成交聯。此等交聯抑制DNA複製及轉錄。細胞毒性為細胞週期非特異性。
奧沙利鉑與諸如噁心/嘔吐、腹瀉、腹痛及口腔炎之胃腸道毒性的高速率相關聯。另外，以下為與奧沙利鉑使用相關之重要風險： ●  對奧沙利鉑之過敏性反應已經報導，可為致命的且可在奧沙利鉑投與數分鐘內發生。 ●  奧沙利鉑與兩種類型之神經病相關聯： ○ 急性的、可逆的、主要為外周的感官神經病，其發病較早，在給藥數小時或一至兩天內發生，在14天內消退且在進一步給藥之情況下頻繁復發。 ○ 持久的(＞14天)、主要為外周的感官神經病，其特徵通常在於感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但亦可包括本體感覺缺陷，該等缺陷可干擾日常活動(例如來自本體感覺受損之書寫、扣紐扣、吞咽及行走困難)。 ●  可逆的後部腦白質病症候群(RPLS，亦稱為PRES，後部可逆的腦病症候群)已在臨床試驗(＜ 0.1%)及上市後經歷中觀測到。 ●  重度嗜中性白血球減少症(3級或4級)
伊立替康亦以諸如Campostar之各種商品名出售的伊立替康為拓樸異構酶I抑制劑類別之抗腫瘤藥劑。化學名稱為(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二氧1H-哌喃并[3',4':6,7]-氮茚[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'聯哌啶]-1'-羧酸鹽，單鹽酸鹽，三水合物，且具有以下結構：
Figure 02_image015
。
伊立替康為喜樹鹼之衍生物。喜樹鹼與拓樸異構酶I進行特異性互動作用，此藉由誘導可逆的單鏈斷裂來減輕DNA之扭轉張力。伊立替康及其活性代謝物SN-38與拓樸異構酶I-DNA錯合物結合且防止此等單鏈斷裂的重新連接。當前研究表明，伊立替康之細胞毒性係由於在複製酶與由拓樸異構酶I、DNA及伊立替康或SN-38形成的三元錯合物互動作用時在DNA合成期間產生的雙鏈DNA損傷所導致。哺乳動物細胞無法高效地修復此等雙鏈斷裂。
以下為與伊立替康使用相關之重要風險： ●  可發生早期及晚期形式之腹瀉。早期腹瀉可伴隨著膽鹼激導性症狀。晚期腹瀉可危及生命。 ●  可發生重度骨髓抑制。 ●  作為UGT1A1*28對偶基因之同合子型(UGT1A1 7/7基因型)個體患嗜中性白血球減少症的風險增加。 ●  通常在因重度嘔吐及/或腹瀉而導致容量不足的患者中已鑑別腎損傷及急性腎衰竭。
抗 VEGF 化合物基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療與抗VEGF化合物之組合已變為包括大腸直腸癌之多種癌症的常見護理標準。抗VEGF單株抗體包括貝伐單抗(Avastin，Genentech)或貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)。貝伐單抗為血管內皮生長因子導入抗體。貝伐單抗為重組人類化單株IgG1抗體，其含有人類構架區及鼠類互補決定區(CDR)。
貝伐單抗與VEGF結合且防止VEGF與其內皮細胞表面上之受體(Flt-1及KDR)的相互作用。在血管生成之體外模型中，VEGF與其受體之互動作用導致內皮細胞增殖及新血管形成。貝伐單抗之投與造成減少微血管生長及抑制轉移性疾病進展。
貝伐單抗-awwb具有類似作用機制且為貝伐單抗之生物類似物。
在基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中，貝伐單抗通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約4 mg/kg與12 mg/kg之間的劑量以靜脈注射形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與或每2週投與一次。在一些實施例中，貝伐單抗以約5 mg/kg之量進行投與。在一些實施例中，貝伐單抗以約10 mg/kg之量進行投與。
貝伐單抗已與包括噁心、腹瀉及口腔炎以及骨髓抑制之GI毒性相關聯。以下為與貝伐單抗使用相關之重要風險： ●  嚴重的且有時致命的胃腸道穿孔。 ●  嚴重的且有時致命的非胃腸道瘺形成，其涉及氣管食管、支氣管胸膜、膽管、***及膀胱部位。 ●  嚴重的、有時致命的動脈血栓栓塞事件，其包括腦梗塞、短暫性缺血發作、心肌梗塞及心絞痛。
抗VEGF化合物阿柏西普(Ziltrap；Sanofi/Genzyme)為血管內皮生長因子抑制劑。其為重組融合蛋白，該重組融合蛋白由來自與人類IgG1之Fc部分稠合之人類VEGF受體1及2之胞外域的血管內皮生長因子(VEGF)結合部分組成。阿柏西普由中國倉鼠卵巢(CHO) K-1哺乳動物表現系統中之重組DNA技術產生。阿柏西普為蛋白分子量為97千道爾頓(kDa)之二聚體醣蛋白且含有醣基化，其構成額外15%之總分子量，從而產生115 kDa之總分子量。ZALTRAP (阿柏西普)注射劑為無菌、透明、無色至淡黃色、非高溫分解的、不含防腐劑的靜脈內使用溶液。ZALTRAP以100 mg/4 mL及200 mg/8 mL之單劑量小瓶形式提供，其經含25 mg/mL阿柏西普之在聚山梨醇酯20 (1 mg/mL)、氯化鈉(5.84 mg/mL)、檸檬酸鈉(1.45 mg/mL)、磷酸鈉(0.8 mg/mL)及蔗糖(200 mg/mL)中，在注射用水USP pH 6.2中調配為25 mg/mL阿柏西普。
當用於基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療中時，阿柏西普通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約2 mg/kg與10 mg/kg之間的劑量以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與或每兩週投與一次。在一些實施例中，阿柏西普在1小時內以約4 mg/kg之量以靜脈內輸注形式進行投與。
阿柏西普充當可溶性受體，其結合至人類VEGF-A (，平衡解離常數K D對於VEGF-A 165為0.5 pM，且對於VEGF-A 121為0.36 pM)、人類VEGF-B (K D為1.92 pM)及人類PlGF (對於PlGF-2，K D為39 pM)。藉由結合至此等內源性配位體，阿柏西普可抑制其同源受體之結合及活化。此抑制可導致新血管生成減少及血管滲透性降低。
阿柏西普已與GI毒性相關聯，該GI毒性包括穿孔、瘺形成及腹瀉、嗜中性白血球減少症及嗜中性白血球減少性併發症。
雷莫蘆單抗(Cyramza；Eli Lily)為人類血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)拮抗劑，其特異性地結合VEGFR2且阻斷VEGFR配位體、VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D之結合。因此，雷莫蘆單抗抑制VEGFR2之配位體刺激的活化，由此抑制配位體誘導之增殖及人類內皮細胞之遷移。雷莫蘆單抗為重組人類IgG1單株抗體。雷莫蘆單抗之分子量大約為147 kDa。雷莫蘆單抗產生於經基因工程改造之哺乳動物NS0細胞中。
雷莫蘆單抗靜脈內使用注射劑為無菌、不含防腐劑、透明至微乳白色且無色至微黃色之溶液。雷莫蘆單抗以10 mg/mL之濃度提供於100 mg (10 mL)或500 mg (50 mL)單劑量小瓶中。雷莫蘆單抗經調配於甘胺酸(9.98 mg/mL)、組胺酸(0.65 mg/mL)、組胺酸單鹽酸鹽(1.22 mg/mL)、聚山梨醇酯80 (0.1 mg/mL)、氯化鈉(4.383 mg/mL)及注射用水USP pH 6.0中。
當用於基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療時，雷莫蘆單抗通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約5 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與或每兩週投與一次。在一些實施例中，雷莫蘆單抗在1小時內以約8 mg/kg之量以靜脈內輸注形式進行投與。
抗 EGFR 單株抗體在患有帶RAS (包括KRAS及NRAS)及BRAF野生型腫瘤之大腸直腸癌之患者中，抗EGFR單株抗體或化合物亦常規地納入基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中。常用的抗EGFR單株抗體包括西妥昔單抗(Erbitux；Eli Lilly)及帕尼單抗(Vectibix；Amgen)。
EGFR在包括結腸癌及直腸癌之某些人類癌症中過度表現。EGFR與其正常配位體(例如EGF、轉化生長因子-α)之互動作用導致一系列細胞內蛋白之磷酸化及活化，此繼而調節與細胞生長及存活、運動及增殖相關的基因之轉錄。KRAS (Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物)及NRAS (神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)為RAS致癌基因家族之高度相關成員。經由EGFR之信號轉導可導致野生型KRAS及NRAS蛋白之活化；然而，在具有活化RAS體細胞突變之細胞中，RAS突變蛋白持續活躍且顯現為獨立於EGFR調節。帕尼單抗特異性地結合至正常細胞及腫瘤細胞上之EGFR，且競爭性地抑制EGFR之配位體的結合。抗EGFR抗體與EGFR之結合阻止配位體誘導之受體自體磷酸化及受體相關激酶之活化，從而引起細胞生長的抑制，細胞凋亡之誘導，促炎性細胞介素及血管生長因子產生的減少及EGFR之內化。
帕尼單抗為分子量大約為147 kDa之人類IgG2 κ單株抗體，其產生於經基因工程改造之哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞中。在基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中，帕尼單抗通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約2 mg/kg與10 mg/kg之間的劑量以靜脈注射形式在誘導期及維持期的每個14天週期之第1天投與或每兩週投與一次。在一些實施例中，帕尼單抗以約5 mg/kg之量進行投與。
西妥昔單抗為重組人類/小鼠嵌合單株抗體，其特異性地結合至人類表皮生長因子受體(EGFR)之胞外域。西妥昔單抗由小鼠抗EGFR抗體之Fv區及人類IgG1重鏈及κ輕鏈恆定區構成且分子量大約為152 kDa。西妥昔單抗產生於哺乳動物(小鼠骨髓瘤)細胞培養物中。在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中，西妥昔單抗通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約200 mg/m 2與1000 mg/m 2之間的劑量以靜脈注射形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與或每兩週投與一次。在一些實施例中，西妥昔單抗按約500 mg/m 2進行投與。
抗EGFR單株抗體之使用已與數種風險及毒性相關聯，包括腹瀉及口腔炎。
使用曲拉西尼 + FOLFOX 之大腸直腸治療在一些態樣中，本文中提供經改良之FOLFOX治療方案，其包括投與CDK4/6抑制劑曲拉西尼。曲拉西尼係極為高效的且選擇性的、可逆的CDK4/6抑制劑，其在第1天以約200 mg/m 2與280 mg/m 2之間的量經靜脈內(IV)投與，且較佳地在起始FOLFOX投與之前不超過約4小時以約240 mg/m 2之量經靜脈內投與，且若在兩天內連續地輸注氟尿嘧啶，則在其於第1天投藥之後約18小時至26小時或約22小時至24小時或約20小時至22小時的第2天以相同劑量經靜脈內(IV)投與，或在起始5-氟尿嘧啶之前不超過約4小時的第2天經靜脈內投與，且若可行，則在氟尿嘧啶在第一天(例如在約22小時內)以輸注形式投與且在第2天(例如在約22小時內)以另一輸注形式投與的情況下進行醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。曲拉西尼之此投藥週期經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)，增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)且減輕與投與方案相關聯之其他毒性，諸如口腔炎及黏膜炎。
FOLFOX為由常用於治療mCRC之氟尿嘧啶(5-FU)、醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及奧沙利鉑構成之三藥療法(National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer. 第2版. 2019. NCCN, Fort Washington, PA)。FOLFOX之版本包括FOLFOX4、FOLFOX6、經修改之FOLFOX6 (mFOLFOX6)、FOLFOX7及經修改之FOLFOX7 (mFOLFOX7)。
FOLFOX最多投與12個誘導週期(每隔14天)，接著進行由在14天週期中投與靜脈內-5-FU及醛葉酸組成之維持，直至出現疾病進展、不可接受之毒性等為止。FOLFOX通常與抗VEGF抗體或抗EGFR單株抗體進一步組合投與，該抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin，Genentech)或貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)、雷莫蘆單抗(Cyramza, Eli Lilly)或阿柏西普(Zaltrap，Sanofi/Regeneron)，該抗EGFR單株抗體例如帕尼單抗(Vectibix，Amgen) (用於RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)或西妥昔單抗(Erbitux，Lily) (RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)。
在基於FOLFOX之方案中，奧沙利鉑通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約85 mg/m 2與130 mg/m 2之劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約85 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑，例如FOLFOX4、mFOLFOX6及mFOLFOX7。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑(例如FOLFOX6及mFOLFOX6)。在一些實施例中，以約130 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑(例如FOLFOX7)。在一些實施例中，奧沙利鉑與醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)同時投與。在一些實施例中，在5FU投藥之前投與奧沙利鉑。
在FOLFOX方案中，甲醯四氫葉酸通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約50 mg/m 2至約400 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，在第1天以約400 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸(例如FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7)。在一些實施例中，在第1天及第2天以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸(例如FOLFOX 4)。在一些實施例中，在第1天以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸(例如mFOLFOX7)。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在5FU之前投與甲醯四氫葉酸。在使用左旋甲醯四氫葉酸之情況下，通常以外消旋d,l-甲醯四氫葉酸的二分之一進行給藥，例如在FOLFOX方案中，在根據需要進行劑量調整之情況下，按約25 mg/m 2至約200 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天給藥。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在第1天在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸(例如FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7)。在一些實施例中，在第1天及第2天以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸(例如FOLFOX 4)。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在第1天在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸(例如mFOLFOX7)。在一些實施例中，左旋甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在5FU之前投與左旋甲醯四氫葉酸。
在FOLFOX方案中，氟尿嘧啶最初在第1天以400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在第1天在約22小時內以連續輸注(CI)形式投與且在第2天在約22小時內以單獨連續輸注形式投與(例如FOLFOX4)，或在誘導期及維持期之每個14天週期之第1天(例如FOLFOX6、mFOLFOX6及FOLFOX7)開始的約46小時至48小時內以單次連續輸注形式投與。在一些實施例中，氟尿嘧啶最初在第1天以約400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在第1天在約22小時內以連續輸注(CI)形式投與且在第2天在約22小時內以單獨連續輸注形式投與(例如FOLFOX4)，或在誘導期及維持期之每個14天週期之第1天(例如FOLFOX6、mFOLFOX6及FOLFOX7)開始的約例如46小時內以單次連續輸注形式投與。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之推注劑量可在約240 mg/m 2至約400 mg/m 2的範圍內改變。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之連續輸注劑量可在約600 mg/m 2至約2400 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶在46小時內以約2400 mg/m 2之連續輸注(CI)形式進行投與(例如mFOLFOX7)。
在一些實施例中，在第1天投與如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一個實施例中，抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物以根據批准標籤之劑量進行投與。
投與曲拉西尼及FOLFOX4方案之非限制性代表性實例提供於表3及圖1A中。 表 3- 曲拉西尼 + FOLFOX4 方案
例示性FOLFOX4 方案
誘導 ( 至多 12 個週期 )
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFOX4方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在投與甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之前4小時或更早240 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸) 第2天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在22小時內600 mg/m 2連續輸注 第2天-在22小時內600 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可 )
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在投與甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之前4小時或更早240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸) 第2天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在22小時內600 mg/m 2連續輸注 第2天-在22小時內600 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及FOLFOX6方案之非限制性代表性實例提供於表4及圖1B中。 表 4- 曲拉西尼 + FOLFOX6 方案
例示性FOLFOX6 方案
誘導 ( 至多 12 個週期 )
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFOX6方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-100 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400至3000 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400至3000 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及mFOLFOX6方案之非限制性代表性實例提供於表5及圖1C中。 表 5- 曲拉西尼 + mFOLFOX6 方案
例示性mFOLFOX6 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在mFOLFOX6方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及FOLFOX7方案之非限制性代表性實例提供於表6及圖1D中。 表 6- 曲拉西尼 + FOLFOX7 方案
例示性FOLFOX7 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFOX7方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-130 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及mFOLFOX7方案之非限制性代表性實例經提供於表7及圖1E中。 表 7- 曲拉西尼 + mFOLFOX7 方案
例示性mFOLFOX7 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在mFOLFOX7方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
使用曲拉西尼 + FOLFIRI 之大腸直腸治療在一些態樣中，本文中提供經改良之FOLFIRI治療方案，其包括投與CDK4/6抑制劑曲拉西尼。如本文中所提供，曲拉西尼在第1天以約200 mg/m 2與280 mg/m 2之間的量經靜脈內(IV)投與，且較佳地在起始FOLFIRI投與之前不超過約4小時，例如在起始FOLFIRI之前約1小時或更早以約240 mg/m 2經靜脈內投與，且在其於第1天投藥之後約18小時至26小時或約22小時至24小時的第2天經靜脈內(IV)投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。曲拉西尼可以約200 mg/m 2至約280 mg/m 2之間的劑量進行投與，但較佳地在約30分鐘內以約240 mg/m 2之量以靜脈注射或輸注形式進行投與。曲拉西尼可以約200 mg/m 2至約280 mg/m 2之劑量進行投與，但較佳地以約240 mg/m 2之量進行投與。此曲拉西尼之投藥週期可納入各種FOLFIRI方案中之任一者中，且經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)，增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)且減輕與投與方案相關聯之其他毒性，諸如口腔炎及黏膜炎。
FOLFIRI為由常用於治療mCRC之氟尿嘧啶(5-FU)、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及伊立替康構成之三藥療法(National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer. 第2版. 2019. NCCN, Fort Washington, PA)。FOLFIRI最多投與12個誘導週期(每隔14天)，接著進行由在14天週期中投與5-FU及醛葉酸組成之維持，直至出現疾病進展、不可接受之毒性等為止。FOLFIRI通常與抗VEGF抗體或抗EGFR單株抗體進一步組合投與，該抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin，Genentech)或貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)、雷莫蘆單抗(Cyramza，Eli Lilly)或阿柏西普(Zaltrap，Sanofi/Regeneron)，該抗EGFR單株抗體例如帕尼單抗(Vectibix，Amgen) (用於RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)或西妥昔單抗(Erbitux，Lily) (RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)。
在FOLFIRI方案中，伊立替康通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約120 mg/m 2與180 mg/m 2之間的劑量在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約180 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，以約150 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，以約120 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，伊立替康與甲醯四氫葉酸同時投與。在一些實施例中，在5FU之前投與伊立替康。
在FOLFIRI方案中，甲醯四氫葉酸通常按約200 mg/m 2與400 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期之第1天投與。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約400 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與伊立替康同時投與。在一些實施例中，在5FU之前投與甲醯四氫葉酸。若使用左旋甲醯四氫葉酸，則其通常以外消旋d,l-甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一進行給藥。舉例而言，在FOLFIRI方案中，左旋甲醯四氫葉酸通常按約100 mg/m 2與200 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期之第1天投與。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與伊立替康同時投與。在一些實施例中，在5-FU之前投與甲醯四氫葉酸。
在FOLFIRI方案中，氟尿嘧啶在第1天以例如約400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天開始的約46小時內以連續輸注(CI)形式投與(例如FOLFIRI)，或僅在誘導期及維持期之每個14天週期之第1天開始的約46小時至48小時內以連續輸注(CI)形式投與(例如mFOLFIRI)。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之推注劑量可在約240 mg/m 2至約400 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，推注劑量為約400 mg/m 2。在一些實施例中，推注劑量為約320 mg/m 2。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之連續輸注劑量可在約46小時至48小時內在約1600 mg/m 2至約2800 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，連續輸注劑量為約2800 mg/m 2。在一些實施例中，連續輸注劑量為約2400 mg/m 2。在一些實施例中，連續輸注劑量為約2000 mg/m 2。在一些實施例中，連續輸注劑量為約1600 mg/m 2。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時至48小時內以約2400 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約320 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時至48小時內以約2000 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約240 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時內以約1600 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。
在一些實施例中，在第1天投與如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一個實施例中，抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物以根據批准標籤之劑量進行投與。
投與曲拉西尼及FOLFIRI方案之非限制性代表性實例提供於表8及圖2A中。 表 8- 曲拉西尼 + FOLFIRI 方案
例示性FOLFIRI 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFIRI方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
伊立替康 第1天-180 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2為左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量為400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2為左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及mFOLFIRI方案之非限制性代表性實例提供於表9及圖2B中。 表 9- 曲拉西尼 + mFOLFIRI 方案
例示性mFOLFIRI 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在mFOLFIRI方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
伊立替康 第1天-180 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2為左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2為左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
使用曲拉西尼 + FOLFOXIRI 之大腸直腸治療特定而言，本文中所提供的為經改良之FOLFOXIRI治療方案，其包括投與CDK4/6抑制劑曲拉西尼。如本文中所提供，曲拉西尼在起始FOLFOXIRI投與之前不超過約4小時，例如在起始FOLFOXIRI之前約1小時或更早在第1天經靜脈內(IV)投與，且在其於第1天投藥之後約18小時至26小時或約22小時至24小時的第2天經靜脈內(IV)投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5-FU之濃度足以使得5-FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。曲拉西尼可以約200 mg/m 2至約280 mg/m 2之間的劑量進行投與，但較佳地在約30分鐘內以約240 mg/m 2之量以靜脈注射或輸注形式進行投與。此曲拉西尼之投藥週期可納入FOLFOXIRI方案之任何變化形式中，且經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)，增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)，減輕與投與方案相關聯之其他毒性，諸如口腔炎及黏膜炎，且重要地係，將FOLFOXIRI治療之可用性擴增至先前排除的患者。在一些實施例中，向ECOG≥1之大於70歲的患者投與本文中所描述之曲拉西尼-FOLFOXIRI方案。
FOLFOXIRI為由常用於治療mCRC之輸注氟尿嘧啶(5-FU)、醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)、奧沙利鉑及伊立替康構成之四藥療法(National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer. 第2版. 2019. NCCN, Fort Washington, PA)。FOLFOXIRI最多投與12個誘導週期(每隔14天)，接著進行由在14天週期中投與輸注5-FU及醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)組成之維持週期，直至出現疾病進展、不可接受之毒性等為止。FOLFOXIRI通常與抗VEGF抗體或抗EGFR單株抗體進一步組合投與，該抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin，Genentech)或貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)、雷莫蘆單抗(Cyramza，Eli Lilly)或阿柏西普(Zaltrap，Sanofi/Regeneron)，該抗EGFR單株抗體例如帕尼單抗(Vectibix，Amgen) (用於RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)或西妥昔單抗(Erbitux，Lily) (RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)。
在FOLFOXIRI方案中，伊立替康通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約125 mg/m 2與200 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約165 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，以約175 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，在甲醯四氫葉酸及奧沙利鉑投與之前投與伊立替康。
在FOLFOXIRI方案中，甲醯四氫葉酸通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約140 mg/m 2至約400 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約400 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在伊立替康之後投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在氟尿嘧啶之前投與甲醯四氫葉酸。若使用左旋甲醯四氫葉酸，則其通常以外消旋d,l-甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一進行給藥，例如在FOLFOXIRI中，左旋甲醯四氫葉酸通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約70 mg/m 2至約200 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期及維持期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，左旋甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在伊立替康之後投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在氟尿嘧啶之前投與左旋甲醯四氫葉酸。
在FOLFOXIRI方案中，奧沙利鉑通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約50 mg/m 2與100 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約85 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑。在一些實施例中，奧沙利鉑與甲醯四氫葉酸同時投與。在一些實施例中，在伊立替康之後投與奧沙利鉑。在一些實施例中，在氟尿嘧啶之前投與奧沙利鉑。
在FOLFOXIRI方案中，氟尿嘧啶在誘導期及維持期之每個14天週期之第1天開始的48小時內以連續輸注(CI)形式進行投與。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之劑量可在約1200 mg/m 2至約4000 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，氟尿嘧啶在根據需要進行劑量調整之情況下，按約2400 mg/m 2至約3200 mg/m 2之間的劑量在約例如46小時至48小時內以連續輸注形式投與。在一些實施例中，以3200 mg/m 2之劑量在約例如46小時至48小時內以連續輸注形式投與氟尿嘧啶。在一些實施例中，以3800 mg/m 2之劑量在約例如46小時至48小時內以連續輸注形式投與氟尿嘧啶。
在一些實施例中，在第1天投與如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一個實施例中，抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物以根據批准標籤之劑量進行投與。
投與曲拉西尼及FOLFOXIRI方案之非限制性代表性實例提供於表10及圖3A中。 表 10- 曲拉西尼 + FOLFOXIRI 方案
例示性FOLFOXIRI 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFOXIRI方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
伊立替康 第1天-165 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400至3200 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(或替代地，200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400至3200 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
投與曲拉西尼及替代的FOLFOXIRI方案之非限制性代表性實例提供於表11及圖3B中。
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約1800至2400 mg/m 2之劑量投與5-FU。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約1200至1600 mg/m 2之劑量投與5-FU。
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約125 mg/m 2之劑量投與伊立替康。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約80 mg/m 2之劑量投與伊立替康。
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約65 mg/m 2之劑量投與奧沙利鉑。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約40 mg/m 2之劑量投與奧沙利鉑。 表 11- 曲拉西尼 + FOLFOXIRI 方案
例示性FOLFOXIRI 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFOXIRI方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
伊立替康 第1天-165 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400至3200 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-200 mg/m 2(或替代地，100 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-在約46小時至48小時內2400至3200 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約1800至2400 mg/m 2之劑量投與5-FU。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約1200至1600 mg/m 2之劑量投與5-FU。
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約125 mg/m 2之劑量投與伊立替康。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約80 mg/m 2之劑量投與伊立替康。
在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約75%，亦即，約65 mg/m 2之劑量投與奧沙利鉑。在以上方案之一些實施例中，按以上各者的約50%，亦即，約40 mg/m 2之劑量投與奧沙利鉑。
使用曲拉西尼 + FOLFIRINOX 之大腸直腸治療特定而言，本文中所提供的為經改良之FOLFIRINOX治療方案，其包括投與CDK4/6抑制劑曲拉西尼。如本文中所提供，曲拉西尼在起始FOLFIRINOX投與之前不超過約4小時，例如約1小時或更早在第1天經靜脈內(IV)投與，且在其於第1天投藥之後約18小時至26小時或約22小時至24小時的第2天經靜脈內(IV)投與。在一些實施例中，曲拉西尼係在其於每個週期之第1天投藥之後約20小時至22小時之間的每個週期之第2天進行投與。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。此曲拉西尼之投藥週期可納入FOLFIRINOX方案之任何變化形式中，且經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)，增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)，減輕與投與方案相關聯之其他毒性，諸如口腔炎及黏膜炎，且重要地係，將FOLFIRINOX治療之可用性擴增至先前排除的患者。
FOLFIRINOX為由常用於治療mCRC之推注+靜脈內氟尿嘧啶(5-FU)、靜脈內醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)、靜脈內奧沙利鉑及靜脈內伊立替康構成之四藥療法(National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer. 第2版. 2019. NCCN, Fort Washington, PA)。FOLFIRINOX最多投與12個誘導週期(每隔14天)，接著進行由在14天週期中投與靜脈內-5-FU及甲醯四氫葉酸(醛葉酸)組成之維持週期，直至出現疾病進展、不可接受之毒性等為止。FOLFIRINOX通常與抗VEGF抗體或抗EGFR單株抗體進一步組合投與，該抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin，Genentech)、貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)、雷莫蘆單抗(Cyramza, Eli Lilly)或阿柏西普(Zaltrap，Sanofi/Regeneron)，該抗EGFR單株抗體例如帕尼單抗(Vectibix，Amgen) (用於RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)或西妥昔單抗(Erbitux，Lily) (RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)。
在FOLFIRINOX方案中，奧沙利鉑通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約60 mg/m 2與85 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約85 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑。在一些實施例中，以約60 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑。在一些實施例中，在伊立替康及甲醯四氫葉酸之前投與奧沙利鉑。
在FOLFIRINOX方案中，伊立替康通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約120 mg/m 2與180 mg/m 2之間的劑量在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期的第1天投與。在一些實施例中，以約180 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，以約150 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，以約120 mg/m 2在約例如90分鐘內以靜脈內輸注形式投與伊立替康。在一些實施例中，伊立替康與甲醯四氫葉酸同時投與。在一些實施例中，在奧沙利鉑之後投與伊立替康。在一些實施例中，在5FU之前投與伊立替康。
在FOLFIRINOX方案中，甲醯四氫葉酸通常按約200 mg/m 2與400 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期之第1天投與。在一些實施例中，以約200 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約400 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與伊立替康同時投與。在一些實施例中，在奧沙利鉑之後投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在5FU之前投與甲醯四氫葉酸。若投與左旋甲醯四氫葉酸，則其通常以d,l-甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一進行投與。舉例而言，在FOLFIRINOX方案中，左旋甲醯四氫葉酸通常按約100 mg/m 2與200 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之每個14天週期之第1天投與。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，以約100 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，左旋甲醯四氫葉酸與伊立替康同時投與。在一些實施例中，在奧沙利鉑之後投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在5FU之前投與左旋甲醯四氫葉酸。
在FOLFIRINOX方案中，氟尿嘧啶最初在第1天以約400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在誘導週期及維持週期之每個14天週期的第1天開始的約46小時內以連續輸注(CI)形式投與。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之推注劑量可在約200 mg/m 2至約400 mg/m 2之間的範圍內改變。在一些實施例中，推注劑量為約400 mg/m 2。在一些實施例中，推注劑量為約300 mg/m 2。在一些實施例中，推注劑量為約200 mg/m 2。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之連續輸注劑量可在約46小時至48小時內在約1200 mg/m 2至約2400 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，連續輸注劑量為約2400 mg/m 2。在一些實施例中，連續輸注劑量為約1800 mg/m 2。在一些實施例中，連續輸注劑量為約1200 mg/m 2。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約400 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時至48小時內以約2400 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約300 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時至48小時內以約1800 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。在一些實施例中，氟尿嘧啶在第1天以約200 mg/m 2之推注靜脈注射形式投與，接著在約46小時至48小時內以約1200 mg/m 2的連續輸注(CI)形式投與。
在一些實施例中，在第1天投與如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一個實施例中，抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物以根據批准標籤之劑量進行投與。
投與曲拉西尼及FOLFIRINOX方案之非限制性代表性實例提供於表12及圖4中。 表 12- 曲拉西尼 + FLFIRINOX 方案
例示性FOLFIRINOX 方案
誘導 ( 至多 12 個週期)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在FOLFIRINOX方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
伊立替康 第1天-165 mg/m 2
奧沙利鉑 第1天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥(例如貝伐單抗5 mg/kg)
維持 ( 只要耐受即可)
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天-在甲醯四氫葉酸/氟尿嘧啶之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2第2天-在第1天投與曲拉西尼之後約18小時至24小時之間240 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天-400 mg/m 2(200 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天-推注劑量400 mg/m 2第1天-在約46小時至48小時內2400 mg/m 2連續輸注
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天-根據批准標籤給藥
使用曲拉西尼 + FLOX 之大腸直腸治療在一些替代態樣中，本文中提供經改良之FLOX治療方案，其包括投與CDK4/6抑制劑曲拉西尼。曲拉西尼係極為高效的且選擇性的、可逆的CDK4/6抑制劑，其以約200 mg/m 2與280 mg/m 2之間的量在各8週週期(56天)的第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天經靜脈內(IV)投與，且較佳地在起始FLOX投與之前不超過約4小時以約240 mg/m 2經靜脈內投與。此曲拉西尼之投藥週期可納入各種FLOX方案中之任一者中，且經設計以保存化學治療期間的HSPC (骨髓保存)，增強抗腫瘤免疫(抗腫瘤功效)且減輕與投與方案相關聯之其他毒性，諸如口腔炎及黏膜炎。
FLOX為由常用於治療CRC之氟尿嘧啶(5-FU)、醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)及奧沙利鉑構成之三藥療法(National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer. 第2版. 2019. NCCN, Fort Washington, PA)。
FLOX最多投與3個誘導週期(每隔8週)。FLOX可與抗VEGF抗體或抗EGFR單株抗體進一步組合投與，該抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin，Genentech)或貝伐單抗-awwb (Mvasi，Amgen)、雷莫蘆單抗(Cyramza, Eli Lilly)或阿柏西普(Zaltrap，Sanofi/Regeneron)，該抗EGFR單株抗體例如帕尼單抗(Vectibix，Amgen) (用於RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)或西妥昔單抗(Erbitux，Lily) (RAS野生型(KRAS及NRAS兩者) CRC)。
在基於FLOX之方案中，奧沙利鉑通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約65 mg/m 2與105 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之8週週期的第1天、第15天及第29天投與。在一些實施例中，以約85 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與奧沙利鉑。在一些實施例中，奧沙利鉑與甲醯四氫葉酸同時投與。在一些實施例中，在甲醯四氫葉酸及5FU投與之前投與奧沙利鉑。
在FLOX方案中，甲醯四氫葉酸通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約25 mg/m 2至約600 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之各8週週期的第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天投與。在一些實施例中，在第1天以約500 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在第1天以約50 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在投與5-FU之後投與甲醯四氫葉酸。若投與左旋甲醯四氫葉酸，則其通常以d,l-甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一進行投與。舉例而言，在FLOX方案中，左旋甲醯四氫葉酸通常在根據需要進行劑量調整之情況下，按約12.5 mg/m 2與約300 mg/m 2之間的劑量在約例如2小時內以靜脈內輸注形式在誘導期之各8週週期的第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天投與。在一些實施例中，在第1天以約250 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，在第1天以約25 mg/m 2在約例如2小時內以靜脈內輸注形式投與左旋甲醯四氫葉酸。在一些實施例中，左旋甲醯四氫葉酸與奧沙利鉑同時投與。在一些實施例中，在投與5-FU之後投與左旋甲醯四氫葉酸。
在FLOX方案中，在各8週週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天以推注靜脈注射形式投與氟尿嘧啶。在根據需要進行劑量調整之情況下，氟尿嘧啶之推注劑量可在約200 mg/m 2至約1000 mg/m 2的範圍內改變。在一些實施例中，以約500 mg/m 2投與氟尿嘧啶。
在一些實施例中，在各8週週期之第1天、第15天及第29天投與如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物。在一個實施例中，如本文中所描述之抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物以根據批准標籤之劑量進行投與。
投與曲拉西尼及FLOX方案之非限制性代表性實例提供於表13及圖5中。 表 13- 曲拉西尼 + FLOX 方案
例示性FLOX 方案
誘導 ( 至多 3 個週期 )
藥物 時程表及劑量
曲拉西尼 第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天-在FLOX方案之起始投與之前4小時或更早240 mg/m 2  
奧沙利鉑 第1天、第15天、第29天-85 mg/m 2
甲醯四氫葉酸 第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天-500 mg/m 2(或替代地，250 mg/m 2之左旋甲醯四氫葉酸)
氟尿嘧啶 第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天-推注劑量500 mg/m 2
視情況： 抗EGFR或抗VEGF抗體或化合物 第1天、第15天、第29天-根據批准標籤之劑量
抗腫瘤功效評定在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的彼等個體相比，將曲拉西尼包括於本文中所描述之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中提供增加的抗腫瘤功效。獲得腫瘤反應之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與不接受曲拉西尼之彼等個體相比，將曲拉西尼包括於本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中提供增加或延長的無進展存活期(PFS)。PFS一般定義為自方案投與之日直至記錄放射性疾病進展或因任何病因死亡之日的時間(月數)。獲得增加PFS之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與不接受曲拉西尼之彼等個體相比，將曲拉西尼包括於本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中提供增加或延長的總存活期(OS)。OS通常計算為自方案投與起始之日至由於任何病因死亡之日的時間(月數)。
在一些實施例中，與不接受曲拉西尼之彼等個體相比，將曲拉西尼包括於本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中提供經改善之客觀反應率(ORR)。ORR一般定義為腫瘤尺寸減小預定量且歷經最少時間段之患者的比例。客觀反應(OR)包括完全反應(CR)及部分反應(PR)，該完全反應(CR)為對治療起反應的所有腫瘤症狀消失，該部分反應(PR)為對治療起反應之腫瘤尺寸減小。在一些實施例中，客觀反應(OR)為完全反應(CR)。在一些實施例中，客觀反應(OR)為部分反應(PR)。ORR係證明治療功效之重要參數，且其充當臨床試驗之主要終點或次要終點。評定ORR之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247) 及世界衛生組織(World Health Organization (WHO)) (World Health Organization. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. World Health Organization Offset Publication No. 48; Geneva (Switzerland), 1979)。量測客觀反應率之統計方法在此項技術中為吾人所熟知且包括例如柯羅普-皮爾遜(Clopper-Pearson)方法(Clopper, C.; Pearson, E. S. (1934). 「The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial」. Biometrika. 26 (4): 404-413. 數位物件識別碼：10.1093/biomet/26.4.404)。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與不接受曲拉西尼之彼等個體相比，將曲拉西尼包括於本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中提供經改善之客觀反應持續時間(DOR)。DOR一般定義為CR或PR之第一客觀反應與客觀記錄疾病進展或死亡(以先到者為準)之第一日期之間的時間。評定經改善之DOR之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
減輕毒性在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的彼等個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼在個體中引起造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)及諸如包括T淋巴球的淋巴球之免疫效應細胞的經改善之骨髓保存以及增強的抗腫瘤功效。藉由血液學評定(全血細胞計數(CBC)、紅血球計數(RBC)、血小板計數、白血球計數(WBC)及絕對嗜中性白血球計數(ANC))之增加、重度不良事件(AE)之減少、支持性護理干預(包括輸血及G-CSF投與)之減少、劑量修改的減少及經改善之患者記錄成效(PRO)量測造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)及諸如包括T淋巴球的淋巴球之免疫效應細胞的骨髓保存之改善。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼在個體中造成骨髓保存嗜中性白血球譜系。量測嗜中性白血球譜系之骨髓保存的終點包括例如在第1誘導週期之後的重度嗜中性白血球減少症之持續時間的縮短及重度嗜中性白血球減少症之發生率減少。嗜中性白血球減少症一般定義為在身體不具有足夠的嗜中性白血球時產生之病狀，該嗜中性白血球為對抗感染的重要白血球。嗜中性白血球計數愈低，愈容易感染疾病。嗜中性白血球減少症通常經量化為小於1500每微升(1500/µL)之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。重度嗜中性白血球減少症通常經量化為小於500每微升(500/µL)之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。計算絕對嗜中性白血球計數(ANC)之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括將WBC計數乘以差異性WBC計數中之嗜中性白血球的百分比。嗜中性白血球之百分比由經分段(完全成熟的嗜中性白血球)+譜帶(差不多成熟的嗜中性白血球)組成。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼在個體中造成縮短重度(4級)嗜中性白血球減少症(DSN)的持續時間。SN之持續時間(DSN)一般定義為自第一ANC值＜0.5 × 10 9/L之日至第一ANC值≥0.5 × 10 9/L之日的天數，其中在彼週期的剩餘時間內未觀測到＜ 0.5 × 10 9/L之額外ANC值。重度嗜中性白血球減少症通常經量化為小於500每微升(500/微升)之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。計算絕對嗜中性白血球計數(ANC)之方法在此項技術中為吾人所熟知且包括將WBC計數乘以差異性WBC計數中之嗜中性白血球的百分比。嗜中性白血球之百分比由經分段(完全成熟的嗜中性白血球)+譜帶(差不多成熟的嗜中性白血球)組成。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼在個體中造成減輕化學治療所誘發之疲勞(CIF)。在一些實施例中，減輕CIF為首次確認之疲勞惡化(TTCD疲勞)的時間縮短，如由癌症治療功能性評估疲勞量表(FACIT-F)所量測。FACIT-F為量測疲勞嚴重程度及疲勞對發揮功能之影響的13項分量表且描述於Yellen等人，Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997; 13: 63-74中。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成減少重度嗜中性白血球減少症事件、減少粒細胞群落刺激因子(G-CSF)治療或減少發熱性嗜中性白血球減少症(FN)不良事件(AE)。將根據治療規範利用G-CSF治療，該等治療規範經概述於Aapro等人，2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47:8-32中。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成減少3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸血或紅血球生成刺激藥劑(ESA)投與。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成減少3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目。如(Kaufman, 2015; Schiffer, 2017)中所描述，血小板通常在≤10,000/μL之臨限值下輸注。在血小板計數＜50,000/μL (針對中樞神經系統或眼部出血為100,000/μL)之任何出血患者中通常亦輸注血小板。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成減少3級或4級血液學實驗室值。在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼引起全因劑量減少或週期延遲及相對劑量強度之減少或本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案的減少。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成i)住院治療之減少，住院治療包括但不限於歸因於所有原因、發熱性嗜中性白血球減少症/嗜中性白血球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血或感染的彼等住院治療或ii)抗生素使用之減少，抗生素使用包含但不限於靜脈內(IV)、經口，以及經口及IV投與抗生素。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成改善以下一或多者：癌症治療功能性評估一般性量表(FACT-G)範疇分數(身體、社交/家庭、情緒及功能健康)；貧血性癌症治療功能性評估(FACT-An)：貧血分量表；大腸直腸癌癌症治療功能性評估(FACT-C)：大腸直腸癌分量表；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(PGIC)疲勞事項；或患者整體嚴重度印象(PGIS)疲勞事項。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與不具有曲拉西尼之本文所描述的彼等基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼造成減少個體經歷之重度腹瀉發作(3級或更高)次數。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之本文所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案之個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼引起個體經歷之黏膜炎之出現的減少、嚴重程度之降低或發作次數之減少。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
在一些實施例中，與接受不具有曲拉西尼之本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案之個體相比，在本文中所描述的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案中使用曲拉西尼引起個體經歷之口腔炎之出現的減少、嚴重程度之降低或發作次數之減少。在一些實施例中，基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案為FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
與免疫檢查點抑制劑之組合在一些實施例中，用於向患有大腸直腸癌或本文中所描述之其他癌症之個體投與的基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案進一步包括投與免疫檢查點抑制劑或免疫調節藥劑。在一些實施例中，在每個14天週期之第1天或每兩週投與免疫檢查點抑制劑或免疫調節藥劑。免疫檢查點抑制劑及免疫調節藥劑之實例包括但不限於PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、T細胞活化(VISTA)抑制劑之V域Ig抑制劑、TIGIT抑制劑、Siglec-15抑制劑、B7-H3 (CD272)抑制劑、BTLA抑制劑(CD272)、小分子、肽、核苷酸或其他抑制劑。在某些態樣中，免疫調節劑為抗體，諸如單株抗體。
在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為藉由結合至PD-1受體來阻斷PD-1與PD-L1相互作用且進而抑制免疫抑制之PD-1抑制劑。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為選自但不限於以下各者之PD-1免疫檢查點抑制劑：納武單抗(nivolumab)(Opdivo®)、派姆單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)、皮立珠單抗(pidilizumab) (Medivation)、AMP-224 (Amplimmune)；薩桑利單抗(sasanlimab) (PF-06801591；Pfizer)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)(PDR001；Novartis)、西米單抗(cemiplimab) (Libtayo®；REGN2810；Regeneron)、瑞弗利單抗(retifanlimab)(MGA012；MacroGenics)、替雷利珠單抗(tislelizumab)(BGB-A317；BeiGene)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210；Jiangsu Hengrui Medicine Company及Incyte Corporation)及多斯利單抗(dostarlimab)(TSR-042；Tesaro)。
在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為藉由結合至PD-L1受體來阻斷PD-1與PD-L1相互作用且進而抑制免疫抑制之PD-L1抑制劑。PD-L1抑制劑包括但不限於阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®，Genentech)、度伐利尤單抗(durvalumab) (Imfinzi®，AstraZeneca)；阿維魯單抗(avelumab) (Bavencio®；Merck)、恩沃利單抗(envafolimab) (KN035；Alphamab)、BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)、羅達泊單抗(lodapolimab) (LY3300054；Eli Lilly)、科西貝利單抗(cosibelimab) (CK-301；Checkpoint Therapeutics)、舒格利單抗(sugemalimab) (CS-1001；Cstone Pharmaceuticals)、阿得貝利單抗(adebrelimab) (SHR-1316；Jiangsu HengRui Medicine)、CBT-502 (CBT Pharma)及BGB-A333 (BeiGene)。
在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1/VISTA抑制劑。PD-L1-VISTA抑制劑包括但不限於CA-170 (Curis Inc.)。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為VISTA免疫檢查點抑制劑。VISTA抑制劑包括但不限於JNJ-61610588 (Johnson & Johnson)。
在此實施例之一個態樣中，免疫檢查點抑制劑為結合至CTLA-4且抑制免疫抑制之CTLA-4免疫檢查點抑制劑。CTLA-4抑制劑包括但不限於伊派利單抗(ipilimumab)(Yervoy®，Bristol Myers Squibb)；曲美單抗(tremelimumab)(AstraZeneca/MedImmune)、紮弗利單抗(zalifrelimab)(AGEN1884；Agenus)及AGEN2041 (Agenus)。
在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑為LAG-3免疫檢查點抑制劑。LAG-3免疫檢查點抑制劑之實例包括但不限於瑞拉單抗(relatlimab)(BMS-986016；Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781 (GlaxoSmithKline)、艾法莫德α(eftilagimod alpha)(IMP321；Prima BioMed)、萊拉米單抗(leramilimab) (LAG525；Novartis)、MK-4280 (Merck)、REGN3767 (Regeneron)、TSR-033 (Tesaro)、BI754111 (Bohringer Ingelheim)、Sym022 (Symphogen)；雙重PD-1及LAG-3抑制劑特泊利單抗(tebotelimab)(MGD013；MacroGenics)以及雙重PD-L1及LAG-3抑制劑FS118 (F-Star)。
在此實施例之又一態樣中，免疫檢查點抑制劑為TIM-3免疫檢查點抑制劑。TIM-3抑制劑包括但不限於TSR-022 (Tesaro)、MBG453 (Novartis)、Sym023 (Symphogen)、INCAGN2390 (Incyte)、LY3321367 (Eli Lilly and Company)、BMS-986258 (BMS)、SHR-1702 (Jiangsu HengRui)及RO7121661 (Roche)。
在此實施例之又一態樣中，免疫檢查點抑制劑為TIGIT (具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體)免疫檢查點抑制劑。TIGIT免疫檢查點抑制劑包括但不限於MK-7684 (Merck)、厄提吉利單抗(Etigilimab)/OMP-313M32 (OncoMed)、替拉格魯單抗(Tiragolumab)/MTIG7192A/RG-6058 (Genentech)、BMS-986207 (BMS)、AB-154 (Arcus Biosciences)及ASP-8374 (Potenza)。
本文中所描述之用於本發明的其他免疫檢查點抑制劑包括但不限於B7-H3/CD276免疫檢查點抑制劑，諸如伊諾珠單抗(enoblituzumab) (MGA217，Macrogenics)、MGD009 (Macrogenics)、131I-8H9/歐布塔單抗(omburtamab) (Y-mabs)及I-8H9/歐布塔單抗(omburtamab) (Y-mabs)；吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)免疫檢查點抑制劑，諸如吲哚莫德(Indoximod)及INCB024360；殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)免疫檢查點抑制劑，諸如利瑞路單抗(Lirilumab)(BMS-986015)、癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM)抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。例示性抗CEACAM-1抗體描述於WO 2010/125571、WO 2013/082366及WO 2014/022332中，例如單株抗體34B1、26H7及5F4；或其重組形式，如例如US 2004/0047858、美國專利第7,132,255號及WO 99/052552中所描述。在其他實施例中，抗CEACAM抗體結合至CEACAM-5，如例如Zheng等人，PLoS One. 2010年9月2日; 5(9). 出版物件標識符：e12529 (數位物件識別碼：10:1371/journal.pone.0021146)中所描述，或與CEACAM-1及CEACAM-5交叉反應，如例如WO 2013/054331及US 2014/0271618中所描述。
另外，其他檢查點抑制劑可為與B及T淋巴球衰減子分子(BTLA)有關之分子，例如，如Zhang等人, Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011年1月；163(1): 77-87，及TAB004/JS004 (Junshi Biosciences)中所描述。
在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑為唾液酸結合之免疫球蛋白樣凝集素15 (Siglec-15)抑制劑，包括但不限於NC318 (抗Siglec-15 mAb)。
在一替代實施例中，向個體投與之基於氟尿嘧啶之多藥劑化學治療方案不包括除曲拉西尼以外的免疫檢查點抑制劑或免疫調節藥劑。
醫藥組合物本文中所描述之方案之所選擇的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以純化學物質形式進行投與，但更典型地以醫藥組合物形式進行投與，該醫藥組合物在醫藥學上可接受之載劑中包括對需要此治療之患者(通常人類)的有效量。醫藥組合物可含有化合物或其鹽作為唯一活性藥劑，或在一替代實施例中，可含有該化合物或其鹽及至少一種用於待治療之疾病的額外活性藥劑。
醫藥組合物可藉由任何所需投藥模式以治療有效量進行投與，但通常以靜脈注射或輸注形式進行投與。在替代實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽以有效量與醫藥學上可接受之載劑一起遞送以用於經口遞送。作為更一般的非限制性實例，醫藥組合物為適用於經口(包括經頰及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經皮、經肺、經***或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)、注射、吸入或噴霧、主動脈內、顱內、皮下、腹膜內、皮下，或藉由含有習知醫藥學上可接受之載劑的其他投藥手段之醫藥組合物。
適合的劑量範圍取決於大量因素，諸如待治療之疾病的嚴重度、個體之年齡及相對健康、所使用化合物之效能、投藥途徑及形式以及所涉及行醫者的偏好及經驗。治療此類疾病之一般熟習此項技術者將能夠不經過度實驗且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容，為給定疾病確定本發明之組合物的治療有效量。
在某些實施例中，醫藥組合物為含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約750 mg、約1 mg至約500 mg或約5、10、 15或20 mg至約250 mg之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。實例為遞送至少0.01、0.05、0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽的彼等劑型。當在本文中使用重量時，其可指單獨的化合物或與其醫藥學上可接受之鹽組合的化合物。
可基於患者之體重、大小或年齡投與有效量之所揭示化合物或其鹽。舉例而言，在至少一種劑量中，治療量可例如在約0.01 mg/kg至約250 mg/kg體重或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。可向患者投與減少及/或減輕及/或治癒所討論之病症所需之儘可能多的劑量。若需要，則可用適合於持續或控制釋放投與活性成分之腸溶衣來製備調配物。
在某些實施例中，劑量約0.01至100 mg/kg患者體重的範圍內，例如約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。
藥物製劑較佳地呈單位劑型。在此類形式中，將製劑細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝之製劑，該封裝含有離散數量之製劑，諸如經封裝之小瓶或安瓿中之錠劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或***錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式的此等單位劑型中之任一者。
在某些實施例中，化合物係作為醫藥學上可接受之鹽投與。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂以及無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。
視既定投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、糖漿、懸浮液、乳膏、軟膏、乳劑、糊劑、凝膠、噴霧、氣溶膠、發泡體或油、注射或輸注溶液、經皮貼片、皮下貼片、吸入調配物、醫療裝置中之栓劑、口頰或舌下調配物、非經腸調配物或眼用溶液或類似者，較佳地呈適用於精確劑量之單次投與的單位劑型。
將一些劑型(諸如錠劑及膠囊)細分成含有適量之活性組分(例如達成所要目的之有效量)的適當尺寸化單位劑量。組合物將包括有效量之所選藥物與醫藥學上可接受之載劑之組合且另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑及其類似者。
載劑包括賦形劑及稀釋劑，且應具有足夠高的純度及足夠低的毒性以使其適用於向進行治療之患者投與。載劑可呈惰性或其本身可具有醫藥益處。結合化合物使用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物提供用於投與的實際量之材料。
載劑之類別包括但不限於佐劑、黏合劑、緩衝藥劑、著色藥劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、乳化劑、調味劑、凝膠、助流劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、增溶劑、製錠藥劑、濕潤藥劑或凝固材料。
一些載劑可列入超過一種類別中，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑且可在其他調配物中用作稀釋劑。
例示性醫藥學上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉末狀黃蓍、麥芽、明膠、滑石、石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇、經皮增強劑及植物油。視情況選用之活性藥劑可包括在醫藥組合物中，該等活性劑基本上不干擾本發明之化合物之活性。
一些賦形劑包括但不限於液體，諸如水、鹽水、甘油、聚乙二醇、玻尿酸、乙醇及類似者。可視需要根據治療之目標例如以固體、液體、噴霧乾燥物質、微粒、奈米粒子、控制釋放系統等形式提供化合物。用於非液體調配物之適合的賦形劑亦為熟習此項技術者已知的。醫藥學上可接受之賦形劑及鹽之徹底論述可在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)中獲得。
另外，輔助物質，諸如濕潤藥劑或乳化藥劑、生物緩衝物質、界面活性劑及類似者可存在於此類媒劑中。生物緩衝劑可為藥理學上可接受且提供具有所需pH，亦即，生理學上可接受範圍中之pH之調配物的任何溶液。緩衝溶液之實例包括鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝鹽水、漢克氏緩衝鹽水(Hank's buffered saline)及類似者。
對於固體組合物，習知無毒性固體載劑包括例如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。液體醫藥學上可投與之組合物可例如藉由將如本文中所描述之活性化合物及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散及類似於諸如(例如)水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似者之賦形劑中，由此形成溶液或懸浮液來製備。若需要，則待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤藥劑或乳化藥劑、pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯及類似者。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或對熟習此項技術者將為顯而易見的；例如參見上文參考之Remington's Pharmaceutical Sciences。
在又一實施例中提供使用包括聚合物之滲透增強劑，該等聚合物諸如：聚陽離子(聚葡萄胺糖及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子(N-羧甲基聚葡萄胺糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纖維素半胱胺酸、聚卡波非半胱胺酸(polycarbophil-cysteine)、聚葡萄胺糖硫代丁基脒、聚葡萄胺糖硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖麩胱甘肽結合物)。
在某些實施例中，賦形劑係選自丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠(shellac)、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
醫藥組合物/組合可經調配以用於經口投與。對於經口投與，組合物將採取錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊之形式或可為水性溶液或非水性溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為典型之經口投與形式。用於經口使用之錠劑及膠囊可包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑藥劑，諸如硬脂酸鎂。通常，本發明之組合物可與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及類似者組合。此外，當需要或必要時，亦可將適合的黏合劑、潤滑劑、崩解藥劑及著色藥劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如***膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似者。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及類似者。
當使用液體懸浮液時，活性劑可與任何經口無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乙醇、甘油、水及類似者組合且與乳化藥劑及懸浮藥劑組合。若需要，則亦可添加調味藥劑、著色藥劑及/或甜味藥劑。用於納入本文中之經口調配物中之其他視情況選用的組分包括但不限於防腐劑、懸浮藥劑、增稠藥劑及類似者。
對於經眼遞送，化合物可視需要投與，例如經由玻璃體內、基質內、前房內、球筋膜囊下、視網膜下、眼球後(retro-bulbar)、眼球周、脈絡膜周隙、結膜、結膜下、鞏膜上、眼周、經鞏膜、眼球後(retrobulbar)、後近鞏膜、角膜周或淚管注射投與，或經由黏液、黏蛋白或黏膜障壁、以立即或控制釋放方式或經由眼部裝置投與。
非經腸調配物可呈習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式或以乳液形式製備。通常，根據此項技術中已知之技術，使用適合載劑、分散藥劑或濕潤藥劑及懸浮藥劑調配無菌可注射懸浮液。無菌可注射調配物亦可為可接受地無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏(Ringer's)溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油、脂肪酯或多元醇習知地用作溶劑或懸浮介質。此外，非經腸投藥可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統使得維持劑量之恆定水準。
非經腸投藥包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑及包括水性等張無菌注射溶液及非水性等張無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與既定接受者之血液等張之溶質，及可包括懸浮藥劑、增溶劑、增稠藥劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。經由某些非經腸途徑之投藥可涉及經由藉由無菌注射器或諸如連續輸注系統之一些其他機械裝置推進的針頭或導管來將本發明之調配物引入至患者之身體中。由本發明提供之調配物可使用注射器、注入器、泵或此項技術中所認可之用於非經腸投藥的任何其他裝置來投與。
實施例本文中提供至少以下實施例：
1. 一種治療患有大腸直腸癌之人類之方法，其包含向人類投與有效量的具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在FOLFOXIRI化學治療方案中投與CDK4/6抑制劑，且其中CDK4/6抑制劑係i)在FOLFOXIRI化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
2. 一種減輕經受用於治療大腸直腸癌之FOLFOXIRI化學治療方案之人類的化學治療所誘發之骨髓抑制的方法，其包含向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中CDK4/6抑制劑係i)在FOLFOXIRI化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
3. 一種治療人類之大腸直腸癌的方法，其包含： vi)      向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽； vii)     向人類投與有效量之5-FU； viii)   向人類投與有效量之醛葉酸； ix)      向人類投與有效量之奧沙利鉑； x)        向人類投與有效量之伊立替康；且 xi)      視情況，向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 且其中CDK4/6抑制劑係i)在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
4. 如實施例1至3中任一者之方法，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與CDK4/6抑制劑。
5. 如實施例1至4中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至24小時之間進行第二次投與。
6. 如實施例1至4中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至22小時之間進行第二次投與。
7. 如實施例1至6中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
8. 如實施例1至7中任一者之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
9. 如實施例8之方法，其中向人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
10.     如實施例1至7中任一者之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體。
11.     如實施例10之方法，其中向人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
12.     如實施例1至11中任一者之方法，其中所投與之醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
13.     如實施例1至11中任一者之方法，其中所投與之醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
14.     一種治療人類之大腸直腸癌之方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽， ii)       在每個14天週期之第1天開始向人類投與有效量之氟尿嘧啶(5-FU)，其中5-FU以連續輸注(CI)形式投與約44小時至48小時之間的時間； iii)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之醛葉酸； iv)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 v)        在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之伊立替康；且 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。
15.     如實施例14中任一者之方法，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與CDK4/6抑制劑。
16.     如實施例14或15之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。
17.     如實施例14或15之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至22小時之間的第2天進行投與。
18.     如實施例14至17中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
19.     如實施例18之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
20.     如實施例19之方法，其中向人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
21.     如實施例14至17中任一者之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體。
22.     如實施例21之方法，其中向人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
23.     如實施例14至17中任一者之方法，其中以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與CDK4/6抑制劑。
24.     如實施例23之方法，其中以約240 mg/m 2投與CDK4/6抑制劑。
25.     如實施例14至24中任一者之方法，其中5-FU以約2200 mg/m 2與3800 mg/m 2之間的連續輸注形式投與約44小時至48小時之間的時間。
26.     如實施例25之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2及3200 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
27.     如實施例26之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
28.     如實施例14至27中任一者之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2與600 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
29.     如實施例28之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
30.     如實施例14至29中任一者之方法，其中向人類投與約150 mg/m 2與200 mg/m 2之間的伊立替康之劑量。
31.     如實施例30之方法，其中向人類投與約165 mg/m 2的伊立替康之劑量。
32.     如實施例30之方法，其中向人類投與約180 mg/m 2的伊立替康之劑量。
33.     如實施例14至32中任一者之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
34.     如實施例33之方法，其中向人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
35.     如實施例33之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
36.     如實施例33之方法，其中向人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
37.     如實施例14至36中任一者之方法，其中在第1天向人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
38.     如實施例37之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
39.     如實施例37之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
40.     如實施例14至36中任一者之方法，其中在第1天向人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
41.     如實施例40之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
42.     如實施例40之方法，其中在第1天向人類投與約100 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
43.     如實施例14至42中任一者之方法，其中向人類投與至多12個14天週期。
44.     如實施例1至43中任一者之方法，其中向人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如實施例14至43之方法之後投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
45.     一種治療患有大腸直腸癌之人類之方法，其包含向人類投與有效量的具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在FOLFIRINOX化學治療方案中投與CDK4/6抑制劑，且其中CDK4/6抑制劑係i)在FOLFIRINOX化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
46.     一種減輕經受用於治療大腸直腸癌之FOLFIRINOX化學治療方案之人類的化學治療所誘發之骨髓抑制的方法，其包含向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中CDK4/6抑制劑係i)在FOLFIRINOX化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
47.     一種治療人類之大腸直腸癌的方法，其包含： i)         向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽； ii)       向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射形式進行投與； iii)      向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式進行投與； iv)      向人類投與有效量之醛葉酸； v)        向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)      向人類投與有效量之伊立替康；且 vii)     視情況，向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行第一次投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約18小時至26小時之間進行第二次投與。
48.     如實施例45至47中任一者之方法，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與CDK4/6抑制劑。
49.     如實施例45至48中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至24小時之間進行第二次投與。
50.     如實施例45至48中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至22小時之間進行第二次投與。
51.     如實施例45至50中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
52.     如實施例45至51中任一者之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
53.     如實施例52之方法，其中向人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
54.     如實施例45至51中任一者之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體。
55.     如實施例54之方法，其中向人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
56.     如實施例45至54中任一者之方法，其中所投與之醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
57.     如實施例45至54中任一者之方法，其中所投與之醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
58.     如實施例45至54中任一者之方法，其中向人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如實施例45至55之方法之後投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
59.     一種治療人類之大腸直腸癌之方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽； ii)       在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天開始向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式在第1天開始投與約44小時至48小時之間的時間； iv)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之醛葉酸； v)        在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之伊立替康；且 vii)     視情況，在每個14天週期之第1天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。
60.     如實施例59之方法，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與CDK4/6抑制劑。
61.     如實施例60之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。
62.     如實施例60之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至22小時之間的第2天進行投與。
63.     如實施例60至62中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
64.     如實施例63之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
65.     如實施例63之方法，其中向人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
66.     如實施例63之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體或化合物。
67.     如實施例60至66中任一者之方法，其中以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與CDK4/6抑制劑。
68.     如實施例67之方法，其中以約240 mg/m 2投與CDK4/6抑制劑。
69.     如請求項60至68中任一項之用途，其中投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的以推注注射形式投與之5-FU。
70.     如實施例69之方法，其中投與約400 mg/m 2之間的5-FU推注注射。
71.     如實施例69之方法，其中投與約200 mg/m 2之間的5-FU推注注射。
72.     如實施例60至71中任一者之方法，其中在約44小時至48小時之間投與約2200 mg/m 2與3800 mg/m 2之間的5-FU連續輸注。
73.     如實施例72之方法，其中5-FU係以連續輸注形式投與，以約46小時至48小時之時間投與約2400 mg/m 2至3200 mg/m 2之間。
74.     如實施例72之方法，其中5-FU係以連續輸注形式投與，以約46小時至48小時之時間投與約2400 mg/m 2。
75.     如實施例60至74中任一者之方法，其中向人類投與約150 mg/m 2與200 mg/m 2之間的伊立替康之劑量。
76.     如實施例75之方法，其中向人類投與約165 mg/m 2的伊立替康之劑量。
77.     如實施例75之方法，其中向人類投與約180 mg/m 2的伊立替康之劑量。
78.     如實施例60至77中任一者之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
79.     如實施例78之方法，其中向人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
80.     如實施例78之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
81.     如實施例78之方法，其中向人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
82.     如實施例60至81之方法，其中在第1天向人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
83.     如實施例82之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
84.     如實施例82之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
85.     如實施例60至81之方法，其中在第1天向人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
86.     如實施例85之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
87.     如實施例85之方法，其中在第1天向人類投與約100 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
88.     如實施例60至87中任一者之方法，其中向人類投與至多12個14天週期。
89.     如實施例60至88中任一者之方法，其中向人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如實施例60至88之方法之後投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
90.     一種治療患有大腸直腸癌之人類之方法，其包含向人類投與有效量的具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在基於FOLFOX之化學治療方案中投與CDK4/6抑制劑，且其中CDK4/6抑制劑係i)在基於FOLFOX之化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
91.     一種減輕經受用於治療大腸直腸癌之基於FOLFOX之化學治療方案之人類的化學治療所誘發之骨髓抑制的方法，其包含向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中CDK4/6抑制劑係i)在基於FOLFOX之化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
92.     如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為FOLFOX4。
93.     如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為FOLFOX6。
94.     如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為經修改之FOLFOX6 (mFOLFOX6)。
95.     如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為FOLFOX7。
96.     如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為經修改之FOLFOX7 (mFOLFOX7)。
97.     一種治療人類之大腸直腸癌的方法，其包含： i)         向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽， ii)       向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式進行投與； iii)      向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注劑量形式進行投與； iv)      向人類投與有效量之醛葉酸；及 v)        向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)      視情況，向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在第一次待投與5-FU、醛葉酸或奧沙利鉑的投與之前約4小時或更早進行第一次投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約18小時至26小時之間進行第二次投與。
98.     一種治療人類之大腸直腸癌之方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽， ii)       在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式投與約20小時至24小時之間的時間； iii)      在每個14天週期之第1天投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注劑量形式進行投與； iv)      在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之醛葉酸；及 v)        在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及奧沙利鉑之前4小時或更早進行投與，且 其中CDK4/6抑制劑係在每個週期之第2天且在起始投與5-FU及醛葉酸之前4小時或更早進行投與。
99.     一種治療人類之大腸直腸癌之方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽； ii)       在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注靜脈注射形式進行投與； iii)      在每個14天週期之第1天開始向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式投與約44小時至48小時之間的時間； iv)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之醛葉酸；及 v)        在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)      視情況，在每個14天週期之第1天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在第一次待投與5-FU、醛葉酸或奧沙利鉑的投與之前約4小時或更早進行投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。
100.   如實施例90至99中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在投與推注5-FU或靜脈內5-FU中任一者之前約4小時或更早進行投與。
101.   如實施例90至95、97及99至100之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。
102.   如實施例90至95、97及99至100之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至22小時之間的第2天進行投與。
103.   如實施例90至103中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
104.   如實施例103之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
105.   如實施例103之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體或化合物。
106.   如實施例90至105中任一者之方法，其中以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與CDK4/6抑制劑。
107.   如實施例106之方法，其中以約240 mg/m 2投與CDK4/6抑制劑。
108.   如實施例96、98及100至107中任一者之方法，其中5-FU以約400 mg/m 2與800 mg/m 2之間的連續輸注形式在第1天及第2天之約22小時內進行投與。
109.   如實施例108之方法，其中5-FU以約600 mg/m 2的連續輸注形式在第1天及第2天之約22小時內進行投與。
110.   如實施例90至95、97及99至107中任一者之方法，其中5-FU以約2000 mg/m 2與3200 mg/m 2之間的連續輸注形式在第1天及第2天之約46小時至48小時內進行投與。
111.   如實施例110之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2與3000 mg/m 2之間的連續輸注形式在第1天及第2天之約46小時至48小時內進行投與。
112.   如實施例110之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2的連續輸注形式在第1天及第2天之約46小時至48小時內進行投與。
113.   如實施例90至112中任一者之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2與600 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
114.   如實施例113之方法，其中向人類投與約200 mg/m 2的5-FU之推注劑量。
115.   如實施例113之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
116.   如實施例90至114中任一者之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
117.   如實施例115之方法，其中向人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
118.   如實施例115之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
119.   如實施例115之方法，其中向人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
120.   如實施例90至118中任一者之方法，其中醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
121.   如實施例96、98、100至109、113至119之方法，其中在第1天及第2天向人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
122.   如實施例121之方法，其中在第1天及第2天向人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
123.   如實施例90至95、97、99至107、110至120之方法，其中在第1天向人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
124.   如實施例123之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
125.   如實施例90至118中任一者之方法，其中醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
126.   如實施例96、98、100至109、113至119之方法，其中在第1天及第2天向人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
127.   如實施例126之方法，其中在第1天及第2天向人類投與約100 mg/m 2的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
128.   如實施例90至95、97、99至107、110至120之方法，其中在第1天向人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
129.   如實施例128之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
130.   如實施例90至129中任一者之方法，其中向人類投與至多12個14天週期。
131.   如實施例90至130中任一者之方法，其中向人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如實施例90至130之方法之後投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
132.   一種治療患有大腸直腸癌之人類之方法，其包含向人類投與有效量的具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在基於FOLFIRI之化學治療方案中投與CDK4/6抑制劑，且其中CDK4/6抑制劑係i)在基於FOLFIRI之化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
133.   一種減輕經受用於治療大腸直腸癌之基於FOLFIRI之化學治療方案之人類的化學治療所誘發之骨髓抑制的方法，其包含向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image045
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中CDK4/6抑制劑係i)在基於FOLFIRI之化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
134.   如實施例90至91之方法，其中基於FOLFIRI之化學治療方案為FOLFIRI。
135.   如實施例90至91之方法，其中基於FOLFOX之化學治療方案為經修改之FOLFIRI (mFOLFIRI)。
136.   一種治療人類之大腸直腸癌的方法，其包含： i)         向人類投與有效量之具有以下結構之CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image047
或其醫藥學上可接受之鹽， ii)       向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式進行投與； iii)      向人類投與有效量之醛葉酸；及 iv)      向人類投與有效量之伊立替康；且 v)        視情況，向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在第一次待投與5-FU、醛葉酸或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行第一次投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約18小時至26小時之間進行第二次投與。
137.   如實施例136之方法，其中以推注劑量形式向人類進一步投與5-FU。
137.   一種治療人類之大腸直腸癌之方法，其中治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)         在每個14天週期之第1天及第2天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image049
或其醫藥學上可接受之鹽； ii)       在每個14天週期之第1天開始向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以連續輸注(CI)形式投與約44小時至48小時之間的時間； iii)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之醛葉酸；及 iv)      在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之伊立替康；且 v)        視情況，在每個14天週期之第1天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在起始投與5-FU、醛葉酸及伊立替康之前約4小時或更早進行投與，且其中CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約18至26小時的第2天進行投與。
139.   如實施例138之方法，其進一步包含在每個14天週期之第1天向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射形式進行投與。
140.   如實施例132至139中任一者之方法，其中CDK4/6抑制劑係在投與推注5-FU或靜脈內5-FU中任一者之前約4小時或更早進行投與。
141.   如實施例132至140之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約20小時至24小時之間進行第二次投與。
142.   如實施例132至140之方法，其中CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約20小時至24小時之間進行第二次投與。
143.   如實施例132至142中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
144.   如實施例143之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
145.   如實施例143之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體或化合物。
146.   如實施例132至145中任一者之方法，其中以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與CDK4/6抑制劑。
147.   如實施例146之方法，其中以約240 mg/m 2投與CDK4/6抑制劑。
148.   如實施例132至147中任一者之方法，其中5-FU以約2200 mg/m 2與3800 mg/m 2之間的連續輸注形式投與約44小時至48小時之間的時間。
149.   如實施例148之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2與3000 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
150.   如實施例148之方法，其中5-FU以約2400 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
151.   如實施例134、137及139至150中任一者之方法，其中在第1天向人類投與約200 mg/m 2與600 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
152.   如實施例151之方法，其中在第1天向人類投與約400 mg/m 2之間的5-FU之推注劑量。
153.   如實施例132至152中任一者之方法，其中向人類投與約150 mg/m 2與200 mg/m 2之間的伊立替康之劑量。
154.   如實施例153之方法，其中向人類投與約165 mg/m 2的伊立替康之劑量。
155.   如實施例153之方法，其中向人類投與約180 mg/m 2的伊立替康之劑量。
156.   如實施例132至155中任一者之方法，其中醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
157.   如實施例156之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
158.   如實施例157之方法，其中向人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
159.   如實施例132至155中任一者之方法，其中醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
160.   如實施例159之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
161.   如實施例160之方法，其中向人類投與約200 mg/m 2的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
162.   如實施例132至161中任一者之方法，其中向人類投與至多12個14天週期。
163.   如實施例132至162中任一者之方法，其中在停止如實施例132至162之方法之後向人類進一步投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸的維持療法。
164.   一種治療患有大腸直腸癌之人類之方法，其中治療包含一或多個56天週期，該一或多個56天週期包含： i)     在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向人類投與有效量之具有以下結構的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽； ii)    在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向人類投與有效量之5-FU，其中5-FU以推注注射方式進行投與； iii)   在每個56天週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天向人類投與有效量之醛葉酸； iv)    在每個56天週期之第1天、第15天及第29天向人類投與有效量之奧沙利鉑；且 v)     視情況，在每個56天週期之第1天、第15天及第29天向人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體； 其中CDK4/6抑制劑係在起始投與5-FU、醛葉酸或奧沙利鉑之前約4小時或更早進行投與。
165.   如實施例166之方法，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與CDK4/6抑制劑。
166.   如實施例164至165中任一者之方法，其中向人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
167.   如實施例166之方法，其中向人類投與選自以下的抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
168.   如實施例166之方法，其中向人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗EGFR抗體或化合物。
169.   如實施例164至168中任一者之方法，其中以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與CDK4/6抑制劑。
170.   如實施例169之方法，其中以約240 mg/m 2投與CDK4/6抑制劑。
171.   如實施例164至170中任一者之方法，其中5-FU以約400 mg/m 2與600 mg/m 2之間的推注劑量形式進行投與。
172.   如實施例171之方法，其中5-FU以約500 mg/m 2之推注劑量形式進行投與。
173.   如實施例164至172中任一者之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
174.   如實施例173之方法，其中向人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
175.   如實施例173之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
176.   如實施例173之方法，其中向人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
177.   如實施例164至176中任一者之方法，其中醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
178.   如實施例177之方法，其中向人類投與約100 mg/m 2與600 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
179.   如實施例178之方法，其中向人類投與約500 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
180.   如實施例164至176中任一者之方法，其中醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
181.   如實施例180之方法，其中向人類投與約50 mg/m 2與300 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
182.   如實施例181之方法，其中向人類投與約250 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
183.   如實施例164至182中任一者之方法，其中向人類投與至多3個56天週期。
184.   如實施例164至183中任一者之方法，其中在停止如實施例164至183之方法之後向人類進一步投與CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸的維持療法。
185.   如實施例1至184中任一者之方法，其中治療造成降低及/或預防一或多種毒性，該一或多種毒性選自化學治療所誘發的骨髓抑制(CIM)、化學治療所誘發之腹瀉(CID)、口腔炎及黏膜炎。
186.   如實施例1至185中任一者之方法，其中與基於投與不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的預測無進展存活期(PFS)相比，該治療造成改善PFS。
187.   如實施例1至186中任一者之方法，其中與基於投與不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的預測總存活期(OS)相比，該治療造成改善OS。
188.   如實施例1至187中任一者之方法，其中該治療造成骨髓保存造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)。
189.   如實施例1至188中任一者之方法，其中治療造成保護對免疫效應細胞。
190.   如實施例1至189中任一者之方法，其中與接受不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類抗腫瘤功效相比，該治療造成增強的人類抗腫瘤功效。
191.   如實施例1至190中任一者之方法，其中與接受不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類嗜中性白血球譜系相比，該治療造成骨髓保存人類嗜中性白血球譜系。
192.   如實施例1至191中任一者之方法，其中與接受不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間相比，該治療造成縮短人類重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間。
193.   如實施例1至192中任一者之方法，其中與接受不具有CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類化學治療所誘發之疲勞(CIF)相比，該治療造成減輕人類化學治療所誘發之疲勞。
194.   如實施例1至193中任一者之方法，其中減輕CIF的治療結果為首次確認之疲勞惡化(TTCD疲勞)的時間縮短。
195.   如實施例1至194中任一者之方法，其中改善PFS之治療結果係基於實體腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)。
196.   如實施例1至195中任一者之方法，其中該治療造成減少重度嗜中性白血球減少症事件、減少粒細胞群落刺激因子(G-CSF)治療或減少發熱性嗜中性白血球減少症(FN)不良事件(AE)。
197.   如實施例1至196中任一者之方法，其中該治療造成減少3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸血或紅血球生成刺激藥劑(ESA)投與。
198.   如實施例1至197中任一者之方法，其中該治療造成減少3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目。
199.   如實施例1至198中任一者之方法，其中該治療造成減少3級或4級血液學實驗室值。
200.   如實施例1至199中任一者之方法，其中治療造成減少i)歸因於所有原因、發熱性嗜中性白血球減少症/嗜中性白血球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血、或感染而住院治療或ii)抗生素使用。
201.   如實施例1至200中任一項之方法，其中該治療造成改善以下一或多者：癌症治療功能性評估一般性量表(FACT-G)範疇分數(身體、社交/家庭、情緒及功能健康)；貧血性癌症治療功能性評估(FACT-An)：貧血分量表；大腸直腸癌癌症治療功能性評估(FACT-C)：大腸直腸癌分量表；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(PGIC)疲勞事項；或患者整體嚴重度印象(PGIS)疲勞事項。
202.   如實施例1至201中任一者之方法，其中所治療之大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌(mCRC)。
203.   如實施例1至202中任一者之方法，其中大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR) mCRC。
204.   如實施例中1至203任一者之方法，其中大腸直腸癌為微衛星穩定(MSS) mCRC。
205.   如實施例1至204中任一者之方法，其中大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定(MSS) mCRC (pMMR/MSS mCRC)。
206.   如實施例1至205中任一者之方法，其中大腸直腸癌對用單一藥劑檢查點抑制劑之先前治療沒有反應。
207.   如實施例1至206中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有BRAF或KRAS突變。
208.   如實施例1至207中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有BRAF V600E取代突變。
209.   如實施例1至208中任一者之方法，其中該大腸直腸癌為CDK4/6複製依賴性的。
210.   如實施例1至208中任一者之方法，其中大腸直腸癌為CDK4/6複製非依賴性的。
211.   如實施例1至208中任一者之方法，其中大腸直腸癌為CDK4/6複製不確定的。
212.   如實施例1至211中任一者之方法，其中根據Thorsson之六類免疫標籤，大腸直腸癌為干擾素-γ (IFN-γ)顯性。
213.   如實施例1至212中任一者之方法，其中根據Ayer之IFN-γ標籤評分或擴增免疫標籤評分，大腸直腸癌具有高IFN-γ標籤或擴增免疫標籤。
214.   如實施例1至213中任一者之方法，其中大腸直腸癌為PD-L1陽性。
215.   如實施例1至214中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有選自以下之KRAS突變：V9、G12、G13、V14、L19、Q22、D33、A59、G60、Q61 R68、K117、A146、R164、K176或K180取代。
216.   如實施例1至214中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有選自以下之KRAS突變：G12D、G12V、G12C、G12A或其他G12變異體。
217.   如實施例1至214中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有選自以下之NRAS突變：G12、G13、G60、Q61、E123或P185。
218.   如實施例1至194中任一者之方法，其中大腸直腸癌具有選自以下之HRAS突變：G12、G13、Q61、K117、R164或P167。
219.   如實施例1至214中任一者之方法，其中大腸直腸癌為KRAS野生型。
220.   如實施例1至214中任一者之方法，其中大腸直腸癌為BRAF野生型。
221.   如實施例1至220中任一者之方法，其中人類未曾接受用於治療大腸直腸癌的先前化學治療療法。
222.   如實施例1至221中任一者之方法，其中人類之用於治療大腸直腸癌的先前化學治療療法已失敗。
223.   如實施例1至222中任一者之方法，其中當在開始每個化學治療治療週期之前量測時，人類維持大於1.0 × 10 9/L之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。
224.   如實施例1至223中任一者之方法，其中當在開始每個化學治療治療週期之前量測時，人類維持大於75 × 10 9/L之血小板計數。
225.   如實施例1至224中任一者之方法，其中人類具有錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定(MSS)轉移性大腸直腸癌(pMMR/MSS mCRC)且未曾接受轉移性疾病之全身治療。
226.   如實施例1至225中任一者之方法，其中化學治療方案不包括投與免疫檢查點抑制劑。
227.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性胰臟癌。
228.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性胃癌。
229.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性胃食管連接部腺癌。
230.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性膽道癌。
231.   如實施例230之方法，其中晚期或轉移性膽道癌為肝內膽管癌。
232.   如實施例230之方法，其中晚期或轉移性膽道癌係肝門部膽管癌。
233.   如實施例230之方法，其中晚期或轉移性膽道癌為遠端膽管癌。
234.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性神經內分泌癌。
235.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性腹膜癌病。
236.   在如實施例1至225中任一者之方法的替代實施例中，所治療之癌症並非係大腸直腸癌，而是晚期或轉移性肝癌。
237.   在如實施例1至236中任一者之方法的替代實施例中，所描述實施例中之5-FU的用途經替代性氟嘧啶取代，其中替代性氟嘧啶係選自卡培他濱、喃氟啶、卡莫氟(HCFU)或去氧氟尿苷。
238.   如實施例1至237中任一者之方法，其中該治療造成減輕及/或預防化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)。
239.   如實施例1至238中任一者之方法，其中該治療造成減輕及/或預防化學治療所誘發之腹瀉(CID)。
240.   如實施例1至239中任一者之方法，其中該治療造成減輕及/或預防口腔炎。
241.   如實施例1至239中任一者之方法，其中該治療造成減輕及/或預防黏膜炎。
實例 ： 實例 1- 在針對轉移性大腸直腸癌接受 FOLFOXIRI/ 貝伐單抗之患者中曲拉西尼對比安慰劑之 3 期隨機化雙盲試驗隨機化、雙盲、安慰劑對照、全局、多中心、3期試驗正在進行中，該試驗評估了在患有pMMR/MSS mCRC之未曾接受轉移性疾病之全身治療的患者中，曲拉西尼在FOLFOXIRI/貝伐單抗之前投與時對骨髓保存及抗腫瘤功效產生的影響。在圖8中提供描繪臨床試驗之一般示意圖。
患有轉移性大腸直腸癌(mCRC)之大約296名患者將經隨機分配(1:1)以在14天週期中在第1天及第2天接受在FOLFOXIRI/貝伐單抗之前經靜脈內(IV)投與之安慰劑或曲拉西尼，持續至多12個週期(誘導期)。存在隨機化的三個分層因素：治療國家、輔助/新輔助設定中之先前療法及BRAF V600E突變的存在。在各個國家，將按輔助/新輔助設定中之全身細胞毒性治療史(是/否)及BRAF V600E突變狀態(是/否)對患者隨機化進行分層。
誘導 在誘導期間，所有患者將在各14天誘導週期之第1天及第2天接受曲拉西尼240 mg/m 2或安慰劑IV (總計至多12個週期)。在第1天，將在開始化學治療投藥之前不超過4小時投與曲拉西尼/安慰劑；第二劑量之曲拉西尼/安慰劑應在第2天投與。不應投與FOLFOXIRI/貝伐單抗，直至完成第1天的曲拉西尼或安慰劑輸注之後為止。患者應滿足在起始第2週期及各後續誘導週期之前繼續進行之要求。由於個別藥物可因毒性而停藥，因此誘導係指其中亦將投與5-FU及奧沙利鉑或伊立替康的任何治療週期，例如5-FU+奧沙利鉑+貝伐單抗；5-FU+伊立替康+貝伐單抗；5-FU+奧沙利鉑；或5-FU+伊立替康。儘管在誘導期間不存在對最小化學治療週期數之要求，但只要耐受，患者應繼續進行誘導治療(在不存在疾病進展之情況下)。
在誘導期間投與之研究藥物如下： -  曲拉西尼(240 mg/m 2)或安慰劑：在誘導及維持之每個14天週期中，在250 mL的5%右旋糖於水中之溶液或0.9%氯化鈉溶液中稀釋之曲拉西尼240 mg/m 2的劑量將在各第1天FOLFOXIRI/貝伐單抗投與之前不超過4小時藉由IV輸注投與大約30 (±10)分鐘。第二劑量之曲拉西尼應在第2天投與。 -  FOLFOXIRI/貝伐單抗-在誘導之每個14天週期中，將根據標準標籤說明書投與以下藥劑： ○ 伊立替康165 mg/m 2- IV，第1天。 ○ 奧沙利鉑85 mg/m 2- IV，第1天。 ○ 醛葉酸(甲醯四氫葉酸400 mg/m 2或左旋甲醯四氫葉酸200 mg/m 2) - IV，第1天。 ○ 5-FU (氟尿嘧啶) 2400至3200 mg/m 2- 在第1天開始的48小時內連續輸注(CI)；提供此劑量範圍以反映處方氟尿嘧啶(5-FU)劑量之地理差異；然而，除了需要進行劑量修改以用於毒性管理之外，各患者在整個研究期間應持續使用相同劑量。 ○ 貝伐單抗5 mg/kg - IV，第1天。
由於在48小時內投與FOLFOXIRI/貝伐單抗之輸注5FU組分，因此計劃在每個14天週期之第1天及第2天投與曲拉西尼。將投與曲拉西尼之第2天輸注以確保不會出現HSPC G1停滯之同步及釋放(在曲拉西尼的單一劑量之後約24小時至32小時)，而5FU之濃度足以使得5FU相關之骨髓抑制加劇而非緩和。
維持 在不具有放射線攝影或臨床疾病進展之情況下完成誘導且仍有資格接受5-FU/醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)/貝伐單抗之患者將繼續進行維持治療。此等患者包括能夠完成最多12個誘導週期之患者以及在治療醫師認為患者將藉由轉變至維持治療而接受額外臨床益處時由於毒性(沒有記錄的疾病進展)而無法完成12個週期之患者。在維持期間之每個14天週期中，患者在輸注5-FU/醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)/貝伐單抗之前將按相同劑量及時程表接受曲拉西尼或安慰劑(在研究開始時按相同的隨機化分配)。輸注5-FU/醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)/貝伐單抗不應在第1天投與，直至完成投與曲拉西尼或安慰劑輸注之後為止。患者應滿足在起始各維持週期之前的要求。由於個別藥物可因毒性而停藥，因此維持係指其中僅投與5FU/醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)或5FU/醛葉酸(甲醯四氫葉酸或左旋甲醯四氫葉酸)+貝伐單抗的任何治療週期。除了需要管理毒性或出於管理原因之外，治療週期將在不中斷之情況下連續發生。在停止研究治療後，將跟蹤患者之存活情況，亦即，大約每隔2個月將與患者或其護理人員聯繫一次，直至試驗結束(或死亡)為止，以記錄患者之狀態(存活或死亡)以及起始之任何後續全身抗癌治療的細節。
開始誘導或維持之第 2 週期及各後續週期的標準 在完成第1週期之後，患者必須滿足所有以下標準才能接受在誘導或維持期間之第2週期及各後續週期的研究治療之第1天劑量： •   ANC ≥ 1.0 × 10 9/L， •   血小板計數≥75 × 10 9/L，且 •   非血液學藥物相關毒性必須≤1級或已返回至基線。
評估標準 ： 功效 ：將基於報導的血液學評定、重度不良事件(AE)細節及支持性護理干預(包括輸血)評定骨髓保存功效。疲勞將藉由慢性疾病治療功能評定-疲勞量表(FACIT-F)進行評定。包括PFS、OS、客觀反應持續時間(DOR)及最佳整體反應(BOR)之腫瘤反應標準將基於RECIST v1.1。
安全性 ：安全性將藉由監測AE、臨床實驗室測試結果(血液學、臨床化學、凝血[國際標準化比值，活化部分凝血活酶時間]及尿樣分析)、生命徵象量測(血壓、心跳速率[HR]及口腔體溫)、12導聯安全性心電圖(ECG)結果、劑量修改及身體檢查結果進行評估。
用於主要終點及關鍵次要終點之統計分析方法一般測試策略 對主要骨髓抑制終點(第1週期中之DSN及在誘導期間SN的出現)及關鍵次要PRO終點(TTCD-疲勞)產生之治療效果將在2側α1=0.04水準下進行測試，而對PFS及OS產生之治療效果將在2側α2=0.01水準下進行測試。將使用固定序列程序來評定對兩個主要終點產生之治療效果，且接著評定對關鍵PRO次要終點產生之治療效果，同時假設自PFS至OS之分層測試策略。若對第1週期中之DSN及SN的出現之分析已顯示在2側0.04水準下的統計學上顯著之結果，則接著將進行TTCD疲勞分析。若可在TTCD疲勞之2側0.04水準下建立統計顯著性，則所分配的α_1=0.04將在回退程序之後循環用於測試PFS及OS (Wiens，2003)。在彼時刻中，測試PFS及OS將在2側0.05之水準下(亦即，在α_1+α_2之水準下)進行。
用於主要功效終點及關鍵次要功效終點之分析主要骨髓抑制終點為第1週期中之DSN及在誘導期間SN的出現。重度嗜中性白血球減少症(SN)經定義為絕對嗜中性白血球計數(ANC)實驗室值，該實驗室值滿足≥ 4級毒性(亦即，ANC ＜ 0.5 x 10 9/L，在SI單位中)的不良事件之通用術語標準(CTCAE)。對於在第1週期中具有至少一個SN事件之患者，SN之持續時間(DSN)經定義為自第一ANC值＜0.5 × 10 9/L之日至第一ANC值≥0.5 × 10 9/L之日的天數，其中在彼週期的剩餘時間內未觀測到＜ 0.5 × 10 9/L之額外ANC值。來自第1週期內之預定或非預定就診之所有觀測資料將包括於推導中。對於在第1週期中不具有任何SN的彼等患者，DSN將設置為0。將使用非參數協方差分析(ANCOVA) (Quade, 1967)評估第1週期中之DSN的治療組差異。在此分析中，由ANCOVA模型根據治療、區域(美國、東歐或西歐)及輔助/新輔助設定中之全身細胞毒性治療史(是或否)來分析秩變換之(在各層內) DSN值。秩變換之基線ANC (在各層內)將作為共變量包括於模型中。另外，將呈現由Satterthwaite t測試產生的平均差(曲拉西尼-安慰劑)、標準誤差及96%置信區間。
在誘導期間SN的出現經定義為在誘導中之至少一個週期中具有SN，且因此為二元變量(是與否)。此共主要終點將使用修改之泊松回歸(Poisson regression)模型進行分析，該泊松回歸模型具有與以基線ANC值作為共變量之第1週期中之DSN的非參數ANCOVA模型中所使用相同之項。週期之對數變換數目將用作模型中之偏移。除了2側p值之外，將計算及報導調整之相對風險(aRR) (曲拉西尼相對於安慰劑)及其96%置信區間。
一旦在0.04之2側顯著水準下建立兩個主要終點之治療效果，便將進行如由FACIT-F所量測的TTCD疲勞之關鍵次要PRO功效終點之分析。首次疲勞惡化(在連續兩次就診時確認)的時間(月數)經計算為自隨機化之日至首次確認退化之日的持續時間。沒有經歷確認之退化的患者將在最後一次儀器完成之日(亦即，最後一個非缺失值之日)進行審查。沒有基線評定之患者將在基線評定之日進行審查。對於首次疲勞惡化之時間，卡普蘭梅爾(Kaplan Meier)方法將用於估計TTCD疲勞之中位、25%及75%百分比持續時間及其對應96%置信區間。將使用分層對數秩測試評估TTCD疲勞之治療組差異，該分層對數秩測試具有與第1週期中DSN之非參數ANCOVA模型中所使用相同之項。2個治療組之間的風險比(HR) (曲拉西尼相對於安慰劑)及其96%置信區間將使用與分層對數秩測試中所包括的相同項自Cox比例風險模型中計算。
PFS 及 OS 之分析將使用分層對數秩測試來評估對PFS及OS產生之治療效果，該分層對數秩測試控制以下三個因素：區域、輔助/新輔助設定中之全身細胞毒性治療史及BRAF V600E突變的存在(是或否)。另外，具有與分層對數秩測試中相同的共變量項之Cox比例風險模型將用於分別針對PFS及OS以及其(1-α)×100%置信區間估計2個治療組(曲拉西尼相對於安慰劑)之間的HR。
安全性終點之分析AE經定義為在此研究中開始治療之後發生或惡化的事件。將使用監管活動醫學詞典(MedDRA)將AE資料編碼為系統器官類別和優先項。將針對各治療組將經歷任何AE之患者的總數目及百分比根據系統器官類別及優先項製表。調查員認為與治療相關之不良事件亦將針對各治療組按其所歸咎於之治療(例如曲拉西尼/安慰劑、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗)進行概括。AE之嚴重度將基於針對各患者觀察到之最高嚴重度製表。在等級及因果關係之表格中，若相同AE在多個場合中發生，則將在概述中使用最高級且與研究藥物之最強關係。曲拉西尼之特殊關注之不良事件(AESI)、導致研究藥物停藥之AE及治療AE的伴隨藥物治療之使用將單獨地製表。將使用世界衛生組織藥物詞典(WHO-DD)將伴隨藥物治療以及先前及後續的抗癌療法編碼為解剖學治療學分類(ATC)。
生命徵象、ECG間隔以及血液學、臨床化學、尿樣分析及肝功能參數之實驗室評定的觀測值及自基線至每次就診的變化(包括最大值及最小值)將按需要製表。在可能之情況下，將根據國家癌症研究所(NCI) CTCAE v5.0對臨床實驗室參數(自我、血液學、化學)之毒性等級進行表徵。將概括在研究期間毒性等級自基線至每次就診及自基線至最差等級之移位。預定資料及非預定資料兩者均將包括於安全性評估中。安全性資料之圖形表示將在認為合適之情況下呈現。
曲拉西尼之藥物動力學將使用非線性混合效應建模方法測定。將在資料准許時估計群體藥物動力學參數，包括清除率(CL)、分佈體積(V)及其他參數。
腫瘤反應及疾病進展之定義 ( 根據 RECIST v1.1)腫瘤反應及進展之判定將基於RECIST v1.1標準。腫瘤病變將經分類如下：
可量測病變：具有最長直徑(至少在1個維度上進行量測)之腫瘤病變，其中最小尺寸如下： -   根據CT或MRI為10 mm (掃描切片厚度不超過5 mm) -   可量測淋巴結根據CT或MRI在短軸上必須≥15 mm (掃描切片厚度不超過5 mm)；在基線及隨訪時僅量測短軸。 -   具有滿足上述可量測性定義之軟組織成分之溶骨性病灶或混合溶骨性-成骨性病變可被視為可量測病變。 -   表示滿足上文所描述之可量測性定義之囊性轉移的囊性病變可被視為可量測病變。若存在，則應將非囊性病變選擇為此研究之目標病變。 -   若已證明先前已經輻照之腫瘤病變的明確生長，則該腫瘤病變可被視為可量測的。
目標病變：在基線處，至多5種可量測腫瘤病變/淋巴結(每種器官最多2種病變)應鑑別為目標病變。應將具有最長直徑的表示所有所涉及器官且可獲得可再現的重複量測值之病變選擇為目標病變。惡性淋巴結在此研究中被視為器官，因此只能將2個惡性淋巴結(無論位置如何)選擇為目標病變，而所有其他者應作為非目標病變輸入。
不可量測病變：最長直徑＜10 mm之腫瘤病變、具有≥10 mm至＜15 mm短軸的淋巴結，或不可量測的病變，諸如軟腦膜疾病、腹水、胸膜或心包積液、發炎性***疾病、皮膚或肺部***損害，或藉由體檢鑑別的無法由CT掃描或MRI量測之腹部腫塊/腹部器官腫大。
非目標病變：在基線處鑑別之所有其他病變(或疾病部位)應鑑別為非目標病變且記錄於eCRF中。此等病變之量測並非必需的，但各非目標病變的存在、不存在或明確進展應在各隨訪時間點記錄於eCRF中。同一器官之多種非目標病變可在eCRF上註明為單一事項。
目標病變之評估根據RECIST v1.1之目標病變之腫瘤反應的定義如下： - 完全反應：所有目標病變消失。任何病理學淋巴結(無論目標或非目標)必須具有＜10 mm (＜1 cm)之短軸減小。 - 部分反應：目標病變之直徑總和減小至少30%，以基線直徑總和作為參考。 - 進展性疾病：目標病變之直徑總和增加至少20%，研究時以最小總和作為參考(若基線總和為研究時之最小值，則此包括基線總和)。除了20%之相對增加以外，總和亦必須展示至少5 mm (0.5 cm)之絕對增加。(附注：一或多種新病變之外觀亦被視為進展)。 - 穩定疾病：既不充分縮小以符合PR亦不充分增加以符合PD，研究時以最小直徑總和作為參考。
非目標病變之評估- 完全反應：所有非目標病變消失及腫瘤標記物含量之標準化。所有淋巴結之尺寸必須為非病理性(＜10 mm [＜1 cm]短軸)。 - 非 CR/ 非 PD：一或多個非目標病變持續存在及/或維持腫瘤標記物含量高於正常限度。 - 進展性疾病：一或多種新病變之外觀及/或現存非目標病變之明確進展。『明確進展』表示整體腫瘤負荷之顯著增加，使得即使在目標疾病中之穩定疾病(SD)或PR的設定之情況下亦應停止治療。儘管「非目標」病變之明確進展僅為稀有的，但在此類情況下應以治療醫師之意見為準。
新病變之外觀新病變之外觀根據RECIST v1.1視為PD。
本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般熟習此項技術者瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍中所闡述之本發明之範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明之範疇內。
圖1A為結合曲拉西尼之例示性FOLFOX4方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖1B為結合曲拉西尼之例示性FOLFOX6方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖1C為結合曲拉西尼之例示性mFOLFOX6方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖1D為結合曲拉西尼之例示性FOLFOX7方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖1E為結合曲拉西尼之例示性FOLFOX7方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖2A為結合曲拉西尼之例示性FOLFIRI方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖2B為結合曲拉西尼之例示性mFOLFIRI方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖3A為結合曲拉西尼之例示性FOLFOXIRI方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。 圖3B為結合曲拉西尼之替代的例示性FOLFOXIRI方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LLV=左旋甲醯四氫葉酸。 圖4A為結合曲拉西尼之例示性FOLFIRINOX方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。 圖4B為結合曲拉西尼之例示性FOLFIRINOX方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；IR=伊立替康；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LLV=左旋甲醯四氫葉酸。 圖5為結合曲拉西尼之例示性FLOX方案的示意圖。Trila=曲拉西尼；OX=奧沙利鉑；mAb=抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物；5-FU=氟尿嘧啶；LV=甲醯四氫葉酸。在替代實施例中，左旋甲醯四氫葉酸可取代甲醯四氫葉酸作為醛葉酸，其中按甲醯四氫葉酸之劑量的二分之一投與左旋甲醯四氫葉酸。 圖6為以全文引用之方式併入本文中之Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月, 197-218中可見的圖3之再現，其描述用作指導抗癌治療之工具的免疫圖。癌症可根據其相關之T細胞(CD3+及CD8+)的存在及分佈分類為四種主要亞型(熱性、變異型-排斥性、變異型-免疫抑制性及冷性)。熱性癌症由同時存在之免疫組織參數定義：細胞類型(CD3+、CD8+、濾泡輔助T (TFH)、T輔助1 (TH1)、記憶體及耗竭性T細胞)；位置(侵襲邊緣、腫瘤核心及三級淋巴結構)；密度(免疫密度及數量)；及功能性免疫定向(趨化介素、細胞介素、細胞毒性因子、黏附力、吸引力及TH1)。如免疫圖中所提供：DORA2A，A2A腺苷受體；β m，β2-微球蛋白；BET，溴結構域及額外末端模體蛋白；BTLA，B及T淋巴球衰減子；CAR T細胞，嵌合抗原受體T細胞；CCR，CC趨化介素受體；CIN，染色體不穩定性、CSF1R，群落刺激因子1受體；CTL A4，細胞毒性T淋巴球相關抗原；CXCL，CXC趨化介素配位體；DDR，DNA損傷反應；ECM，胞外基質；EMT，上皮間質轉化；FDA，美國食品及藥物管理局；FGFR3，纖維母細胞生長因子受體3；FOXP3，叉頭框P3；GITR，糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白；GM-CSF，粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子；HDAC，組蛋白脫乙醯基酶；HIF1α，缺氧誘導因子1-α；HLA，人類白細胞抗原；HMA，低甲基化藥劑；IAP，細胞凋亡家族抑制劑(亦稱為XIAP)；ICAM1，細胞間黏附分子1；ICD，免疫原性細胞死亡；ICOS，誘導性T細胞共刺激劑；ICP，免疫檢查點；IDO，吲哚胺2,3-二加氧酶；IFN，干擾素；IL，介白素；LAG3，淋巴球活化基因3；LIGHT，腫瘤壞死因子超家族成員14；MAdCAM1，黏膜位址素細胞黏附分子1；MCL1，誘導性骨髓白血病細胞分化蛋白Mcl1；MDSC，骨髓衍生之抑制細胞；MEK，有絲***原活化蛋白激酶；MET，間質上皮轉化；MSI，微衛星不穩定性；NK，自然殺手；NOS1，一氧化氮合成酶1；PD-1，計劃性細胞死亡蛋白1；PD-L1，PD-1配位體；PI3Kγ，磷酸肌醇3-激酶-γ；PPARγ，過氧化體增殖物活化受體-γ；SIGLEC9，唾液酸結合Ig樣凝集素9；STING，干擾素基因刺激因子；TDO，色胺酸2,3-二加氧酶；TGFβ，轉化生長因子-β；TIGIT，T細胞免疫球蛋白及ITIM域；TIM3，T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白域3；TKI，酪胺酸激酶抑制劑；TLR，鐸樣受體；Treg細胞，調節性T細胞；VCAM1，血管細胞黏附分子1；VEGF，血管內皮生長因子；VISTA，T細胞活化之V域Ig抑制劑；XCL1，淋巴球趨化介素；XCR1，趨化介素XC受體1。任何縮略詞或縮寫後之小寫字母「i」指示抑制劑；任何縮略詞或縮寫後之小寫字母「a」指示促效劑。 圖7A為以全文引用之方式併入本文中之Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月, 197-218中可見的圖1A之再現，其示出熱性、變異型及冷性免疫癌症之實例。較深的(3,3ʹ-二胺基聯苯胺(DAB))染色表示CD3+ T細胞且較淺的(鹼性磷酸酶)對比染色提供均勻的組織背景染色。CD3+及CD8+ T細胞浸潤量及空間分佈區分了四種不同實體腫瘤表現型：熱性(或發炎的)；變異型，其可為排斥性或免疫抑制性；及冷性(或未發炎的)。此等腫瘤表現型之特徵分別在於高、中間及低免疫評分。 圖7B為以全文引用之方式併入本文中之Galon, J.及Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), 2019年3月, 197-218中可見的圖1B之再現，其為免疫腫瘤之四種亞型的示意性圖示。值得注意的係，在變異型-排斥性腫瘤中，CD3+及CD8+ T細胞浸潤在腫瘤中心較低且在侵襲邊緣較高，總體上形成中間免疫評分。變異型-免疫抑制性腫瘤反而顯示更均勻的(低) CD3+及CD8+ T細胞浸潤圖案。CT，腫瘤中心；Hi，高；IM，侵襲邊緣；Lo，低。 圖8為隨機化、雙盲、安慰劑對照、全局、多中心、3期試驗之示意圖，該試驗評估了在患有pMMR/MSS mCRC之未曾接受轉移性疾病之全身治療的患者中，曲拉西尼在FOLFOXIRI/貝伐單抗之前投與時對骨髓保存及抗腫瘤功效產生的影響。
Figure 110138768-A0101-11-0002-1

Claims (132)

  1. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image001
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含向該人類投與有效量之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中在FOLFOXIRI化學治療方案中投與該CDK4/6抑制劑，且其中該CDK4/6抑制劑係i)在FOLFOXIRI化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
  2. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image054
    ，其用於製造用於減輕接受用於治療大腸直腸癌之FOLFOXIRI化學治療方案之人類的化學治療所誘發骨髓抑制的藥物，該治療包含向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係i)在FOLFOXIRI化學治療投藥之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
  3. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image056
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含： i)     向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽； ii)    向該人類投與有效量之5-FU； iii)   向該人類投與有效量之醛葉酸； iv)    向該人類投與有效量之奧沙利鉑(oxaliplatin)； v)     向該人類投與有效量之伊立替康(irinotecan)；且 vi)    視情況，向該人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 且其中該CDK4/6抑制劑係i)在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與該CDK4/6抑制劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在該第一次投藥之後20小時至24小時之間進行第二次投與。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在該第一次投藥之後20小時至22小時之間進行第二次投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中向該人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中向該人類投與選自以下之抗VEGF抗體：貝伐單抗(bevacizumab)、貝伐單抗-awwb(bevacizumab-awwb)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)或阿柏西普(ziv-aflibercept)。
  9. 如請求項8之用途，其中向該人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
  10. 如請求項1至7中任一項之用途，其中向該人類投與選自西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)之抗EGFR抗體。
  11. 如請求項10之用途，其中向該人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中所投與之醛葉酸為甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
  13. 如請求項1至11中任一項之用途，其中所投與之醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸(levoleucovorin)。
  14. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image058
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含： i)     在每個14天週期之第1天及第2天向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽， ii)    在每個14天週期之第1天開始向該人類投與有效量之氟尿嘧啶(5-FU)，其中該5-FU以連續輸注(CI)形式投與約44小時至48小時之間的時間； iii)   在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之醛葉酸； iv)    在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之奧沙利鉑；及 v)     在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之伊立替康；且 vi)    視情況，在每個14天週期之第1天向該人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中該CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行投與，且其中該CDK4/6抑制劑係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。
  15. 如請求項14中任一項之用途，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與該CDK4/6抑制劑。
  16. 如請求項14或15之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。
  17. 如請求項14或15之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至22小時之間的第2天進行投與。
  18. 如請求項14至17中任一項之用途，其中向該人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
  19. 如請求項18之用途，其中向該人類投與選自以下之抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
  20. 如請求項19之用途，其中向該人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
  21. 如請求項14至17中任一項之用途，其中向該人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗之抗EGFR抗體。
  22. 如請求項21之用途，其中向該人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
  23. 如請求項14至17中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與。
  24. 如請求項23之用途，其中該CDK4/6抑制劑以約240 mg/m 2的量投與。
  25. 如請求項14至24中任一項之用途，其中該5-FU以約2200 mg/m 2與3800 mg/m 2之間的連續輸注形式投與約44小時至48小時之間的時間。
  26. 如請求項25之用途，其中該5-FU以約2400 mg/m 2及3200 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
  27. 如請求項26之用途，其中該5-FU以約2400 mg/m 2的連續輸注形式投與約46小時至48小時。
  28. 如請求項14至27中任一項之用途，其中在第1天向該人類投與約200 mg/m 2與600 mg/m 2之間的5-FU推注劑量。
  29. 如請求項28之用途，其中在第1天向該人類投與約400 mg/m 2之間的5-FU推注劑量。
  30. 如請求項14至29中任一項之用途，其中向該人類投與約150 mg/m 2與200 mg/m 2之間的伊立替康之劑量。
  31. 如請求項30之用途，其中向該人類投與約165 mg/m 2的伊立替康之劑量。
  32. 如請求項30之用途，其中向該人類投與約180 mg/m 2的伊立替康之劑量。
  33. 如請求項14至32中任一項之用途，其中該人類經投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
  34. 如請求項33之用途，其中向該人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  35. 如請求項33之用途，其中向該人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  36. 如請求項33之用途，其中向該人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  37. 如請求項14至36中任一項之用途，其中在第1天向該人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
  38. 如請求項37之用途，其中在第1天向該人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  39. 如請求項37之用途，其中在第1天向該人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  40. 如請求項14至36中任一項之用途，其中在第1天向該人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
  41. 如請求項40之用途，其中在第1天向該人類投與約200 mg/m 2的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
  42. 如請求項40之用途，其中在第1天向該人類投與約100 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  43. 如請求項14至42中任一項之用途，其中該人類接受投與至多12個14天週期。
  44. 如請求項1至43中任一項之用途，其中向該人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如請求項14至43之用途之後投與該CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
  45. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image060
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CDK4/6抑制劑係在FOLFIRINOX化學治療方案中投與，且其中該CDK4/6抑制劑係i)在FOLFIRINOX化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
  46. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image062
    ，其用於製造用於減輕接受用於治療大腸直腸癌之FOLFIRINOX化學治療方案之人類的化學治療所誘發之骨髓抑制的藥物，該治療包含向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該CDK4/6抑制劑係i)在FOLFIRINOX化學治療投藥起始之前4小時或更早進行第一次投與且ii)在第一次CDK4/6抑制劑投藥之後18小時至26小時之間進行第二次投與。
  47. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image064
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含： i)     向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽； ii) 向該人類投與有效量之5-FU，其中該5-FU以推注注射形式進行投與； iii) 向該人類投與有效量之5-FU，其中該5-FU以連續輸注(CI)形式進行投與； iv) 向該人類投與有效量之醛葉酸； v) 向該人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi) 向該人類投與有效量之伊立替康；且 vii) 視情況，向該人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中該CDK4/6抑制劑係在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行第一次投與，且其中該CDK4/6抑制劑係在其第一次投藥之後約18小時至26小時之間進行第二次投與。
  48. 如請求項45至47中任一項之用途，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與該CDK4/6抑制劑。
  49. 如請求項45至48中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至24小時之間進行第二次投與。
  50. 如請求項45至48中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在第一次投藥之後20小時至22小時之間進行第二次投與。
  51. 如請求項45至50中任一項之用途，其中向該人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
  52. 如請求項45至51中任一項之用途，其中向該人類投與選自以下之抗VEGF抗體：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
  53. 如請求項52之用途，其中向該人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
  54. 如請求項45至51中任一項之用途，其中向該人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗之抗EGFR抗體。
  55. 如請求項54之用途，其中向該人類投與西妥昔單抗或其生物類似物。
  56. 如請求項45至54中任一項之用途，其中所投與之醛葉酸為甲醯四氫葉酸。
  57. 如請求項45至54中任一項之用途，其中所投與之醛葉酸為左旋甲醯四氫葉酸。
  58. 如請求項45至54中任一項之用途，其中向該人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如請求項45至55之用途之後投與該CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
  59. 一種具有以下結構之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
    Figure 03_image066
    ，其用於製造用於治療患有大腸直腸癌的人類之藥物，該治療包含一或多個14天週期，該一或多個14天週期包含 i)     在每個14天週期之第1天及第2天向該人類投與有效量之該CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽； ii)    在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之5-FU，其中該5-FU以推注注射形式進行投與； iii)   在每個14天週期之第1天開始向該人類投與有效量之5-FU，其中該5-FU以連續輸注(CI)形式在第1天開始投與約44小時至48小時之間的時間； iv)    在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之醛葉酸； v)     在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之奧沙利鉑；及 vi)    在每個14天週期之第1天向該人類投與有效量之伊立替康；且 vii)   視情況，在每個14天週期之第1天向該人類投與抗VEGF或抗EGFR單株抗體或化合物； 其中該CDK4/6抑制劑係在每個14天週期之第1天在第一次待投與5-FU、醛葉酸、奧沙利鉑或伊立替康的投與之前約4小時或更早進行投與，且其中該CDK4/6抑制劑係在其於每個週期之第1天投藥之後約18小時至26小時之間的每個週期之第2天進行投與。
  60. 如請求項59之用途，其中在投與5-FU之前約4小時或更早投與該CDK4/6抑制劑。
  61. 如請求項60之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至24小時之間的第2天進行投與。
  62. 如請求項60之用途，其中該CDK4/6抑制劑係在其於第1天投藥之後約20小時至22小時之間的第2天進行投與。
  63. 如請求項60至62中任一項之用途，其中向該人類進一步投與抗VEGF或抗EGFR抗體或化合物。
  64. 如請求項63之用途，其中向該人類投與選自以下之抗VEGF抗體或化合物：貝伐單抗、貝伐單抗-awwb、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
  65. 如請求項63之用途，其中向該人類投與貝伐單抗或其生物類似物。
  66. 如請求項63之用途，其中向該人類投與選自西妥昔單抗或帕尼單抗之抗EGFR抗體或化合物。
  67. 如請求項60至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑以約190 mg/m 2與300 mg/m 2之間的量投與。
  68. 如請求項67之用途，其中該CDK4/6抑制劑以約240 mg/m 2的量投與。
  69. 如請求項60至68中任一項之用途，其中投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的以推注注射形式投與之該5-FU。
  70. 如請求項69之用途，其中投與約400 mg/m 2之間的該5-FU推注注射。
  71. 如請求項69之用途，其中投與約200 mg/m 2之間的該5-FU推注注射。
  72. 如請求項60至71中任一項之用途，其中該5-FU連續輸注係以約44小時至48小時之時間投與約2200 mg/m 2至3800 mg/m 2之間。
  73. 如請求項72之用途，其中該5-FU係以連續輸注形式投與，以約46小時至48小時之時間投與約2400 mg/m 2至3200 mg/m 2之間。
  74. 如請求項72之用途，其中該5-FU係以連續輸注形式投與，以約46小時至48小時之時間投與約2400 mg/m 2。
  75. 如請求項60至74中任一項之用途，其中向該人類投與約150 mg/m 2與200 mg/m 2之間的伊立替康之劑量。
  76. 如請求項75之用途，其中向該人類投與約165 mg/m 2的伊立替康之劑量。
  77. 如請求項75之用途，其中該人類經投與約180 mg/m 2的伊立替康之劑量。
  78. 如請求項60至77中任一項之用途，其中向該人類投與約50 mg/m 2與150 mg/m 2之間的奧沙利鉑之劑量。
  79. 如請求項78之用途，其中向該人類投與約85 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  80. 如請求項78之用途，其中向該人類投與約100 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  81. 如請求項78之用途，其中向該人類投與約130 mg/m 2的奧沙利鉑之劑量。
  82. 如請求項60至81之用途，其中在第1天向該人類投與約100 mg/m 2與500 mg/m 2之間的甲醯四氫葉酸之劑量。
  83. 如請求項82之用途，其中在第1天向該人類投與約400 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  84. 如請求項82之用途，其中在第1天向該人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  85. 如請求項60至81之用途，其中在第1天向該人類投與約50 mg/m 2與250 mg/m 2之間的左旋甲醯四氫葉酸之劑量。
  86. 如請求項85之用途，其中在第1天向該人類投與約200 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  87. 如請求項85之用途，其中在第1天向該人類投與約100 mg/m 2的甲醯四氫葉酸之劑量。
  88. 如請求項60至87中任一項之用途，其中該人類接受投與至多12個14天週期。
  89. 如請求項60至88中任一項之用途，其中向該人類進一步投與維持療法，該維持療法包含在停止如請求項60至88之用途之後投與該CDK4/6抑制劑、5-FU及醛葉酸。
  90. 如請求項1至89中任一項之用途，其中該治療造成降低及/或預防一或多種毒性，該一或多種毒性選自化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)、化學治療所誘發之腹瀉(CID)、口腔炎及黏膜炎。
  91. 如請求項1至90中任一項之用途，其中與基於投與不具有該CDK4/6抑制劑之化學治療方案的預測無進展存活期(PFS)相比，該治療造成改善PFS。
  92. 如請求項1至91中任一項之用途，其中與基於投與不具有該CDK4/6抑制劑之化學治療方案的預測總存活期(OS)相比，該治療造成改善OS。
  93. 如請求項1至92中任一項之用途，其中與接受不具有該CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類嗜中性白血球譜系相比，該治療造成骨髓保存人類嗜中性白血球譜系。
  94. 如請求項1至93中任一項之用途，其中與接受不具有該CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間相比，該治療造成縮短人類重度(4級)嗜中性白血球減少症之持續時間。
  95. 如請求項1至94中任一項之用途，其中與接受不具有該CDK4/6抑制劑之化學治療方案的彼等人類化學治療所誘發之疲勞(CIF)相比，該治療造成減輕人類化學治療所誘發之疲勞。
  96. 如請求項1至95中任一項之用途，其中減輕CIF的治療結果為首次確認之疲勞惡化(TTCD疲勞)的時間縮短。
  97. 如請求項1至96中任一項之用途，其中改善PFS之治療結果係基於實體腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)。
  98. 如請求項1至97中任一項之用途，其中該治療造成減少重度嗜中性白血球減少症事件、減少粒細胞群落刺激因子(G-CSF)治療或減少發熱性嗜中性白血球減少症(FN)不良事件(AE)。
  99. 如請求項1至98中任一項之用途，其中該治療造成減少3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸血或紅血球生成刺激藥劑(ESA)投與。
  100. 如請求項1至99中任一項之用途，其中該治療造成減少3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目。
  101. 如請求項1至100中任一項之用途，其中該治療造成減少3級或4級血液學實驗室值。
  102. 如請求項1至101中任一項之用途，其中該治療造成減少i)歸因於所有原因、發熱性嗜中性白血球減少症/嗜中性白血球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血、或感染而住院治療或ii)抗生素使用。
  103. 如請求項1至102中任一項之用途，其中該治療造成改善以下一或多者：癌症治療功能性評估一般性量表(FACT-G)範疇分數(Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) domain scores)(身體、社交/家庭、情緒及功能健康)；貧血性癌症治療功能性評估(Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia) (FACT-An)：貧血；大腸直腸癌癌症治療功能性評估(Functional Assessment of Cancer Therapy-colorectal cancer) (FACT-C)：大腸直腸癌分量表；5級EQ-5D(Colorectal Cancer Subscale; 5-level EQ-5D)-(EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(Patient Global Impression of Change)(PGIC)疲勞事項；或患者整體嚴重程度印象(Patient Global Impression of Severity)(PGIS)疲勞事項。
  104. 如請求項1至103中任一項之用途，其中經治療之該大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌(mCRC)。
  105. 如請求項1至104中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為錯配修復完整(proficient mismatch repair)(pMMR) mCRC。
  106. 如請求項1至105中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為微衛星穩定性(MSS) mCRC。
  107. 如請求項1至106中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定性(MSS) mCRC (pMMR/MSS mCRC)。
  108. 如請求項1至107中任一項之用途，其中該大腸直腸癌對用單一藥劑檢查點抑制劑之先前治療沒有反應。
  109. 如請求項1至108中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有BRAF或KRAS突變。
  110. 如請求項1至109中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有BRAF V600E取代突變。
  111. 如請求項1至110中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為CDK4/6複製依賴性。
  112. 如請求項1至111中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為CDK4/6複製非依賴性。
  113. 如請求項1至112中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為CDK4/6複製不確定性。
  114. 如請求項1至113中任一項之用途，其中根據Thorsson之六類免疫標籤，該大腸直腸癌為干擾素-γ (IFN-γ)顯性。
  115. 如請求項1至114中任一項之用途，其中根據Ayer之IFN-γ標籤評分或擴增免疫標籤評分，該大腸直腸癌具有高IFN-γ標籤或擴增免疫標籤。
  116. 如請求項1至115中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為PD-L1陽性。
  117. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有選自以下之KRAS突變：V9、G12、G13、V14、L19、Q22、D33、A59、G60、Q61 R68、K117、A146、R164、K176或K180取代。
  118. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有選自以下之KRAS突變：G12D、G12V、G12C、G12A或其他G12變異體。
  119. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有選自以下之NRAS突變：G12、G13、G60、Q61、E123或P185。
  120. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌具有選自以下之HRAS突變：G12、G13、Q61、K117、R164或P167。
  121. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為KRAS野生型。
  122. 如請求項1至116中任一項之用途，其中該大腸直腸癌為BRAF野生型。
  123. 如請求項1至122中任一項之用途，其中該人類未曾接受用於治療該大腸直腸癌之先前化學治療療法。
  124. 如請求項1至123中任一項之用途，其中該人類之用於治療大腸直腸癌之先前化學治療療法已失敗。
  125. 如請求項1至124中任一項之用途，其中當在開始每個化學治療治療週期之前量測時，該人類維持大於1.0 × 10 9/L之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。
  126. 如請求項1至125中任一項之用途，其中當在開始每個化學治療治療週期之前量測時，該人類維持大於75 × 10 9/L之血小板計數。
  127. 如請求項1至126中任一項之用途，其中該化學治療方案不包括投與免疫檢查點抑制劑。
  128. 如請求項1至127中任一項之用途，其中該人類患有錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定性(MSS)轉移性大腸直腸癌(pMMR/MSS mCRC)且未曾接受轉移性疾病之全身治療。
  129. 如請求項1至128中任一項之用途，其中該治療造成減輕及/或預防化學治療所誘發之骨髓抑制(CIM)。
  130. 如請求項1至129中任一項之用途，其中該治療造成減輕及/或預防化學治療所誘發之腹瀉(CID)。
  131. 如請求項1至130中任一項之用途，其中該治療造成減輕及/或預防口腔炎。
  132. 如請求項1至131中任一項之用途，其中該治療造成減輕及/或預防黏膜炎。
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