KR20240011135A - How to Optimize Filling Recipes for Drug Containers - Google Patents
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Abstract
바이알을 충전하는 방법. 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계 및 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위이고, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과한다.How to fill vials. The method includes providing a pump corresponding to the vial and setting the drip entry parameter for the pump to any value below 20 degrees. The method also includes setting an unadjusted limit for the fill weight of the vial to T1, where T1 is about 2% more or less than or in the range of the fill weight of the target fill weight (T0), and throughout the fill cycle. The process performance factor (Cpk) for the vial exceeds the minimum.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조Cross-reference to related applications
본 출원은 미국 특허 가출원 번호 63/191,797(출원일: 2021년 5월 21일)의 출원일의 이득을 주장하고, 상기 기초출원은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 63/191,797 (filing date: May 21, 2021), which is incorporated herein by reference in its entirety.
본 개시내용의 분야Fields of the Disclosure
본 개시내용은 일반적으로 약물 용기를 위한 충전 레시피, 더 구체적으로, 약물 용기를 위한 충전 레시피를 최적화하는 보편적인 방법에 관한 것이다.The present disclosure relates generally to a filling recipe for a drug container, and more specifically to a universal method for optimizing a filling recipe for a drug container.
네스팅된(nested) 주사기 및 바이알 라인에 mAb 제제를 로딩하기 위한 레시피와 같은, 약물 용기를 충전하기 위한 기존의 충전 레시피가 알려져 있다. 그러나, 많은 기존의 충전 레시피는 연장된 충전 중량 최적화 사이클, 상당한 거부된 유닛, 및 더 낮은 제조 수율을 포함하여 여러개의 문제를 생성한다. 또한, 기존의 충전 레시피는 낮은 공정 능력 지수, 예를 들어, 1.33보다 낮은 Cpk 값으로 입증되는 낮은 공정 능력을 종종 갖는다.Existing filling recipes for filling drug containers are known, such as recipes for loading mAb formulations into nested syringes and vial lines. However, many existing fill recipes create several problems, including extended fill weight optimization cycles, significant rejected units, and lower manufacturing yields. Additionally, existing charging recipes often have low process capabilities as evidenced by low process capability indices, e.g., Cpk values lower than 1.33.
더 구체적으로, 기존의 충전 레시피는 단일 의약품에 맞게 개별적으로 조정되고, 이의 각각은 독특한 충전 공정과 작동 매개변수의 세트를 갖는다. 그 결과, 새로운 의약품에 대해 새로운 충전 레시피가 필요할 때마다 충전 레시피를 수행하는 제작 시설의 펌프가 교정되어야 한다. 또한, 특정한 충전 레시피에 따라 충전 공정을 시작하기 전에 제작 시설의 펌프 또는 관련된 장비를 교정하는 데 수반되는 시간이 종종 길다. 예를 들어, 펌프가 특정한 충전 레시피에 따라 작동할 수 있을 때까지, 일반적으로 펌프의 다수의 행정 횟수와 같이 많은 사이클이 필요하다. 이것이 의약품에 대한 특정한 충전 레시피를 사용하여 주사기 또는 바이알과 같은 약물 용기를 충전하는 데 걸리는 전체 시간을 증가시켜서, 제작 및 충전 공정의 비효율성을 초래한다. 또한, 기존의 충전 레시피가 일반적으로 용기의 충전 용량의 원하는 범위를 벗어나서, 제작 시스템 및 공정에 문제를 유발한다. 하나의 예에서, 충전 용량이 원하는 충전 용량 범위를 벗어날 때, 해당 유닛이 폐기되고, 펌프가 그 범위 내에서 표적을 충전하는 방식을 다시 교육해야 하므로, 마찬가지로 제작 공정의 비효율성을 초래한다.More specifically, existing filling recipes are individually tailored to a single drug product, each of which has a unique filling process and set of operating parameters. As a result, whenever a new filling recipe is needed for a new drug product, the pumps in the manufacturing facility that perform the filling recipe must be calibrated. Additionally, the time involved in calibrating pumps or related equipment in a fabrication facility prior to starting the filling process according to a specific filling recipe is often lengthy. For example, many cycles, typically a number of strokes of the pump, are required before the pump can operate according to a particular charging recipe. This increases the overall time it takes to fill drug containers, such as syringes or vials, using a specific filling recipe for the drug product, resulting in inefficiencies in the manufacturing and filling process. Additionally, existing filling recipes generally fall outside the desired range of the vessel's filling capacity, causing problems in manufacturing systems and processes. In one example, when the charge capacity falls outside the desired charge capacity range, the unit is discarded and the pump must be retrained to charge targets within that range, again resulting in inefficiencies in the manufacturing process.
제1 양상에 따르면, 바이알을 충전하는 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계 및 펌프에 대한 드립 인입 매개변수(drip retraction parameter)를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 더 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위이고, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과한다.According to a first aspect, a method of filling a vial includes providing a corresponding pump for the vial and setting a drip retraction parameter for the pump to any value below 20 degrees. The method further comprises setting an unadjusted limit for the fill weight of the vial to T1, wherein T1 is about 2% more or less than or in the range of the fill weight of the target fill weight (T0), and throughout the fill cycle. The process performance factor (Cpk) for the vial exceeds the minimum.
제2 양상에 따르면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알을 충전하는 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프를 제공하는 단계, 및 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 단계를 포함하고; 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 Cpk는 충전 사이클 내내 최소값을 초과한다.According to a second aspect, a method of filling a plurality of vials in a line of nested syringes and vials includes providing a plurality of pumps corresponding to a plurality of vials in a line of nested syringes and vials, and each of the plurality of pumps setting the drip inlet parameter for the pump to an arbitrary value of 20 degrees or less. The method also includes filling each vial of the plurality of vials with drug product through a corresponding one of the plurality of pumps; The Cpk for each vial of the plurality of vials exceeds the minimum value throughout the fill cycle.
추가의 또 다른 양상에 따르면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값에 대응하도록 설정하는 단계, 및 20도 이하의 임의의 값으로 설정된 적어도 하나의 펌프의 드립 인입 매개변수로 적어도 하나의 펌프의 성능을 모니터링하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프를 사용하여 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 적어도 하나의 용기에 대한 Cpk에 대한 적어도 최소값을 획득하는 단계; 및 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프를 사용하는 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 확정하는 단계를 포함한다.According to yet another aspect, a method of optimizing a filling recipe for a nested syringe and vial line comprises setting the drip inlet parameter for at least one pump of an offline manufacturing system to correspond to any value below 20 degrees. and monitoring the performance of the at least one pump with the drip inlet parameter of the at least one pump set to any value of 20 degrees or less. The method also includes obtaining at least a minimum value for Cpk for at least one drug product and for at least one container throughout at least one filling cycle using at least one pump of the offline manufacturing system; and determining a filling recipe for the nested syringe and vial line using data from a filling cycle of at least one drug product using at least one pump of the offline manufacturing system.
추가의 또 다른 양상에 따르면, 바이알을 충전하는 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계, 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계, 및 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함할 수 있고, T1은 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위이다. 그렇게 구성되면, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 초과된다.According to yet another aspect, a method of filling a vial includes providing a pump corresponding to the vial, setting a drip inlet parameter for the pump to any value below 20 degrees, and adjusting the fill weight of the vial to and setting the no-adjustment limit for the target fill weight T0 and T1 to any value within the range, where T1 is the target fill weight T0 and T2 or a range therebetween. When so configured, the minimum value for the process performance figure (Cpk) for the vial is exceeded throughout the filling cycle.
일부 양상에서, 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 방법은 드립 인입 매개변수를 20도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 290도로 설정하거나 또는 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280도로 설정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 것을 포함할 수 있다.In some aspects, setting the drip entry parameter for the pump to any value less than or equal to 20 degrees may include setting the drip entry parameter for the pump to 10 degrees, 20 degrees, or any value in the range of 10 to 20 degrees. This may include setting it to one. Additionally, the method may further include setting the final drip inflow value to 290 degrees when the drip inlet parameter is set to 20 degrees, or setting the final drip inlet value to 280 degrees when the drip inlet parameter is set to 10 degrees. Additionally, providing a pump corresponding to the vial may include providing a nested syringe and a pump corresponding to the vial in the vial line.
다른 양상에서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 제1 충전 세트 또는 제2 충전 세트 중 하나 이상을 제공하는 것을 포함할 수 있고, 제1 충전 세트는 약 2.0 ㎜ 외경의 니들이 구비된 연동 펌프 충전 조립체를 포함하고, 제2 충전 세트는 약 3.0 ㎜ 외경의 니들이 구비된 연동 펌프 충전 조립체를 포함한다.In another aspect, providing a pump corresponding to the vial may include providing one or more of a first filling set or a second filling set, the first filling set being a peristaltic pump equipped with a needle of about 2.0 mm outer diameter. and a filling assembly, wherein the second filling set includes a peristaltic pump filling assembly equipped with a needle having an outer diameter of approximately 3.0 mm.
또 다른 양상에서, 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 최소값을 초과하고, 다음 중 하나 이상을 만족한다: (1) 바이알에 대한 Cpk가 1.33의 값을 초과함; 또는 (2) 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 최소값을 초과함. 이 때 온도 범위는 (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃ 중 하나이다.In another aspect, the Cpk for the vial exceeds a minimum value throughout the fill cycle, and one or more of the following is met: (1) the Cpk for the vial exceeds a value of 1.33; or (2) the Cpk for the vial exceeds the minimum value over the temperature range throughout the filling cycle. At this time, the temperature range is (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; or (3) 10 to 19°C.
다른 양상에서, 방법은 펌프를 통해 의약품으로 바이알을 충전하는 단계를 더 포함할 수 있고, 의약품은 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (a) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예Dp서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다. 또 다른 예에서, 의약품은 생물학적 약물(예를 들어, 펩티드, mAb, siRNA) 또는 소분자 약물을 포함한다.In another aspect, the method may further include filling the vial with a drug product via a pump, wherein the drug product has one or more of the following characteristics: (a) a density in the range of about 1.0 to 1.2 g/cm3; (b) a viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and (c) a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m. In one example, the drug product may have a density ranging from 1.0 to 1.2 g/cm3; Viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m. In another example, the pharmaceutical includes a biological drug (e.g., peptide, mAb, siRNA) or small molecule drug.
또 다른 양상에서, 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 충전 레시피의 성능을 모니터링하고 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 적어도 하나의 용기의 Cpk에 대해 적어도 최소값을 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다.In another aspect, a method monitors the performance of a filling recipe of a nested syringe and vial line and determines at least a minimum value for the Cpk of at least one vessel for each pump of a plurality of pumps in the nested syringe and vial line. It may further include an acquisition step.
본 개시내용이 첨부 도면과 함께 이루어진 다음의 설명으로부터 더 완전하게 이해될 것으로 여겨진다. 도면 중 일부는 또 다른 요소를 더 분명하게 나타내기 위해 선택된 요소를 생략하여 간략화되었을 수 있다. 대응하여 쓰여진 설명에서 명백하게 설명될 수 있는 경우를 제외하고, 일부 도면에서의 이러한 요소의 생략이 반드시 임의의 예시적인 실시형태에서 특정한 요소의 존재 또는 부재를 나타내는 것은 아니다. 또한, 어떤 도면도 반드시 축척대로 도시된 것은 아니다.
도 1은 본 개시내용의 충전 레시피를 활용하는 오프라인 충전 시스템의 하나의 실시형태의 개략도이다;
도 2a는 도 1의 시스템의 필러의 사시도이다;
도 2b는 도 2a의 필러의 일부이다;
도 2c는 도 1의 시스템의 충전 세트의 사시도이다;
도 2d는 도 1의 시스템의 또 다른 충전 세트의 사시도이다;
도 2e는 도 1의 시스템의 예시적인 충전 표적의 사시도이다;
도 3a는 도 1의 충전 세트의 각각의 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3b는 도 1의 충전 세트의 공정 제어 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3c는 본 개시내용의 방법과 함께 사용하기 위한 의약품의 제품 특성을 도시하는 차트이다;
도 4는 본 개시내용의 충전 레시피에 대한 충전 레시피 매개변수 최적화 전략을 도시하는 흐름도이다;
도 5a는 다양한 드립 인입 값으로 충전한 후 바이알의 충전 성능 결과의 사시도이다;
도 5b는 도 5a의 충전 성능 결과와 함께 사용되는 예시적인 충전 레시피의 양상을 도시하는 차트이다;
도 6a는 본 개시내용의 하나의 양상에 따른 예시적인 충전 레시피를 도시한다.
도 6b는 도 6a의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 6c는 도 6b의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 7a는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 니들의 니들 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 7b는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 적어도 하나의 펌프의 펌프 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 8a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 10 내지 11℃의 온도 범위에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 8b는 도 8a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 9a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 9b는 도 9a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 10a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 10 내지 11℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 10b는 도 10a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 11a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 11b는 도 11a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 12는 본 개시내용의 최적화된 충전 레시피를 사용하는 제작 공장의 제작 라인의 개략도이다;
도 13a는 도 12의 제작 라인의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 사시도이다;
도 13b는 도 13a의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 개략도이다;
도 13c는 도 13a 및 도 13b의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프의 사시도이다;
도 14는 도 12의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기 중 적어도 하나의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다; 그리고
도 15는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 이전에 사용된 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다.It is believed that the present disclosure will be more fully understood from the following description taken in conjunction with the accompanying drawings. Some of the drawings may have been simplified by omitting selected elements to show other elements more clearly. Except as may be explicitly stated in the corresponding written description, the omission of such elements in some drawings does not necessarily indicate the presence or absence of a particular element in any example embodiment. Additionally, any drawings are not necessarily drawn to scale.
1 is a schematic diagram of one embodiment of an offline charging system utilizing the charging recipes of the present disclosure;
Figure 2a is a perspective view of the pillar of the system of Figure 1;
Figure 2b is part of the pillar of Figure 2a;
Figure 2c is a perspective view of the charging set of the system of Figure 1;
Figure 2d is a perspective view of another charging set of the system of Figure 1;
Figure 2E is a perspective view of an exemplary charging target of the system of Figure 1;
Figure 3A is a chart showing each parameter of the charging set of Figure 1;
Figure 3B is a chart showing process control parameters of the charging set of Figure 1;
FIG. 3C is a chart depicting product characteristics of pharmaceutical products for use with the methods of the present disclosure;
4 is a flow diagram illustrating a filling recipe parameter optimization strategy for the filling recipes of the present disclosure;
Figure 5A is a perspective view of the filling performance results of a vial after filling with various drip input values;
Figure 5B is a chart illustrating aspects of an example charging recipe used in conjunction with the charging performance results of Figure 5A;
6A illustrates an example charging recipe according to one aspect of the disclosure.
Figure 6B is a graph showing charging performance results of the charging recipe of Figure 6A;
Figure 6C is a chart showing the charging performance results of the graph of Figure 6B;
FIG. 7A is a chart showing needle parameters for needles used with the filling recipes of the present disclosure;
FIG. 7B is a chart showing pump parameters of at least one pump used with the filling recipe of the present disclosure;
FIG. 8A is a graph showing charging performance results of the charging recipe of the present disclosure in a temperature range of 10 to 11° C. when using the second charging set of the system of FIG. 1;
Figure 8B is a chart showing the charging performance results of the graph of Figure 8A;
FIG. 9A is a graph showing charging performance results of the charging recipe of the present disclosure at a temperature of about 19° C. when using the second charging set of the system of FIG. 1;
Figure 9B is a chart showing the charging performance results of the graph of Figure 9A;
FIG. 10A is a graph showing charging performance results of the charging recipe of the present disclosure at a temperature of about 10 to 11 degrees Celsius when using the first charging set of the system of FIG. 1;
Figure 10B is a chart showing the charging performance results of the graph of Figure 10A;
FIG. 11A is a graph showing charging performance results of the charging recipe of the present disclosure at a temperature of about 19° C. when using the first charging set of the system of FIG. 1;
Figure 11B is a chart showing the charging performance results of the graph of Figure 11A;
Figure 12 is a schematic diagram of the manufacturing line of a fabrication plant using the optimized filling recipe of the present disclosure;
Figure 13A is a perspective view of the vial line and nested syringes of the production line of Figure 12;
Figure 13B is a schematic diagram of the nested syringe and vial line of Figure 13A;
Figure 13C is a perspective view of the vial line of Figures 13A and 13B and a plurality of pumps corresponding to a plurality of vials in a nested syringe;
FIG. 14 is a chart showing filling performance results of the filling recipe of the present disclosure for at least one of the vial line and nested syringes of FIG. 12; and
Figure 15 is a chart showing filling performance results for previously used filling recipes in nested syringe and vial lines.
일반적으로, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 치료 단백질을 포함하는 제제를 충전하기 위한 효율적인 충전 레시피가 개시된다. 보편적인 충전 레시피는 명시된 값 내에서 드립 인입 매개변수 최적화를 포함하고, 이는 다른 기존의 알려진 충전 레시피에 비해 훨씬 상당히 더 효율적인 충전 레시피를 발생시킨다. 특히, 예를 들어 본 개시내용의 새로운 충전 레시피는 많은 상이한 의약품과 함께 사용될 수 있고 충전 중량 최적화 사이클의 95% 감소를 발생시킨다. 이것은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 충전 시간의 활용도가 10 내지 30% 증가하는 개선으로 이어지며, 잠재적으로 거부로부터 상당한 수의 유닛(예컨대, 바이알)을 절약하게 된다. 적어도 하나의 예에서, 본 명세서에 언급된 의약품은 아래에 더 설명된 바와 같이 단일클론 항체와 같은 치료 단백질을 포함한다.In general, an efficient filling recipe is disclosed for filling nested syringes and vial lines with formulations containing therapeutic proteins. A universal filling recipe involves optimizing the drip inlet parameters within specified values, which results in a filling recipe that is significantly more efficient compared to other existing known filling recipes. In particular, for example, the new fill recipe of the present disclosure can be used with many different pharmaceutical products and results in a 95% reduction in fill weight optimization cycles. This leads to an improvement in the utilization of nested syringes and fill times of vial lines by 10 to 30%, potentially saving significant numbers of units (e.g., vials) from rejection. In at least one example, the pharmaceutical products referred to herein include therapeutic proteins, such as monoclonal antibodies, as described further below.
더 구체적으로, 이제 도 1을 참조하면, 본 개시내용의 충전 레시피를 활용하는 오프라인 제작 시스템(10)이 도시된다. 하나의 예에서, 오프라인 제조 시스템(10)은 예를 들어, 다양한 시도된 레시피에 대한 테스트 결과에 기초하여 새로운 충전 레시피와 관련된 다양한 테스트를 더 쉽게 평가하고 업데이트할 수 있도록 하는, 파일럿 시설에 설치된 소규모 벤치이다. 오프라인 제작 시스템(10)은 필러(12), 제1 충전 세트(14), 및 제2 충전 세트(16)를 포함한다. 제1 충전 세트(14)는 바이알과 같은 대응하는 제1 충전 표적(18)을 포함하고, 제2 충전 세트(16)는 마찬가지로 또한 바이알과 같은 대응하는 제2 충전 표적(20)을 포함한다. 하나의 예에서, 필러(12)는 본 개시내용의 최적의 보편적인 충전 레시피에 도달하기 전에 많은 실험을 포함하여 레시피 최적화가 수행된 Bausch+Strobel(B&S) 규모 축소 필러이다. 특정한 B&S 규모 축소 필러가 사용되었지만, 다양한 다른 필러가 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 각각이 하나의 예에서 바이알로 지칭되지만, 충전 표적(18, 20)은 대안적으로 그리고 더 일반적으로 임의의 다른 유사한 약물 용기일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다. 아래에 더 설명된 바와 같이, 규모 축소 필러(12)와 제1 및 제2 충전 세트(12, 16)로부터의 레시피 최적화로부터 선택된 최적의 충전 레시피는 도 13a 및 도 13b의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인과 같은 제작 라인으로 전달 가능하다.More specifically, referring now to FIG. 1 , an offline manufacturing system 10 utilizing the filling recipe of the present disclosure is shown. In one example, the offline manufacturing system 10 is a small-scale, installed in a pilot facility that allows for easier evaluation and updating of various tests associated with new filling recipes, for example, based on test results for various tried recipes. It's a bench. The offline manufacturing system 10 includes a filler 12, a first filling set 14, and a second filling set 16. The first filling set 14 comprises a corresponding first filling target 18, such as a vial, and the second filling set 16 likewise also comprises a corresponding second filling target 20, such as a vial. In one example, filler 12 is a Bausch+Strobel (B&S) scale-down filler for which recipe optimization, including much experimentation, was performed before arriving at the optimal universal filling recipe of the present disclosure. Although a specific B&S scale reduction filler has been used, it will be appreciated that a variety of other fillers may be used additionally or alternatively. Additionally, although each of the first and second filling targets 18, 20 is referred to in one example as a vial, the filling targets 18, 20 may alternatively and more generally be any other similar drug container. may still fall within the scope of this disclosure. As described further below, the optimal filling recipe selected from the scale-down filler 12 and recipe optimization from the first and second filling sets 12, 16 is the nested syringe and vial of FIGS. 13A and 13B. It can be delivered through the same production line.
이제 도 2a 내지 도 2e를 참조하면, 도 1의 필러(12), 제1 및 제2 충전 세트(14, 16), 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 각각의 사시도가 도시된다. 도 2a에서, 필러(12)는 Bausch+Strobel 필러, 벤치 규모 축소 필러, 더 일반적으로 아래에 더 설명되는 바와 같이 임상 및 상업적 제작을 지원하는 개발용 필러이다. 이 필러와 함께 사용될 수 있는 예시적인 용기는 벌크 ISO 2R, 6R, 20R, 3cc, 5cc, 10cc, 20cc 바이알, 벌크 1 ㎖ 유리 및 1 ㎖ 플라스틱 주사기 및 벌크 5cc 플라스틱 카트리지를 포함한다. 필러(12)는 도징 용기(dosing vessel)(21), 연동 펌프와 같은 펌프(22) 및 제품 백(23)을 포함한다. 도 2b는 도 2a의 필러(12)의 일부를 도시한다. 특히, 펌프(22)는 제1 충전 표적(18) 또는 제2 충전 표적(20)과 같은 충전 표적과 협력하는 것으로 도시된다. 이 예에서, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)은 동일한 바이알이지만, 임의의 다른 용기일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속한다.Referring now to FIGS. 2A-2E , perspective views of the pillar 12, the first and second charging sets 14, 16, and the first and second charging targets 18, 20, respectively, of FIG. 1 are shown. . In Figure 2A, filler 12 is a Bausch+Strobel filler, a bench-scale filler, and more generally a development filler that supports clinical and commercial fabrication, as described further below. Exemplary containers that can be used with this filler include bulk ISO 2R, 6R, 20R, 3cc, 5cc, 10cc, 20cc vials, bulk 1 ml glass and 1 ml plastic syringes, and bulk 5cc plastic cartridges. The filler 12 includes a dosing vessel 21, a pump 22, such as a peristaltic pump, and a product bag 23. Figure 2b shows a portion of the pillar 12 of Figure 2a. In particular, the pump 22 is shown cooperating with a filling target, such as a first filling target 18 or a second filling target 20 . In this example, the first and second filling targets 18, 20 are the same vial, but could be any other container and still fall within the scope of the present disclosure.
이제 도 2c를 참조하면, 도 1의 제1 충전 세트(14)가 도시된다. 제1 충전 세트(14)는 연동 펌프이고 백(27), 배관(28A) 및 니들(29A)을 포함한다. 배관(28A)의 하나의 단부가 백(27)에 결합되고 다른 단부가 충전 표적(18)에 결합되어, 백 내의 유체가 배관 내로, 그리고 예를 들어 니들(29A)을 통해 충전 표적(18)으로 흡인될 수 있다. 이 예에서, 니들(29A)의 외경은 2.0 m이고, 니들의 내경은 1.6 ㎜이고, 펌프 배관(28A)의 내경은 1.6 ㎜이다. 또한, 배관(28A)은 2개의 배관으로 분기되어 다시 수렴된다. 이 예에서, 2개의 배관은 동일한 내경을 갖는다. 예를 들어, 배관(28B)의 내경은 1.6 ㎜이다. 유사한 방식으로, 도 2d는 도 1의 제2 충전 세트(16)를 도시한다. 제1 충전 세트(14)와 마찬가지로, 제2 충전 세트(16)는 연동 펌프이고 백(27), 배관(28B), 및 제1 충전 세트(14)의 니들(29A)과는 상이한 니들(29B)을 포함한다. 구체적으로, 배관(28B)의 하나의 단부 또한 백(27)에 결합되고 다른 단부가 제2 충전 표적(20)에 결합되어, 백 내의 유체가 배관과 니들(29B)을 통해 제2 충전 표적(20)으로 인출될 수 있다. 이 예에서, 배관(28B) 역시 2개의 배관으로 분기되고 이어서 다시 수렴되지만, 2개의 배관이 상이한 내경을 갖는다. 예를 들어, 배관(28B)의 내경은 각각 1.6 ㎜ 및 3.2 ㎜이다. 또한, 니들(29B)의 외경은 3.0 ㎜이고, 니들의 내경은 2.6 ㎜이고, 펌프 배관의 내경은 1.6 ㎜이다.Referring now to Figure 2C, the first charging set 14 of Figure 1 is shown. The first filling set 14 is a peristaltic pump and includes a bag 27, tubing 28A and needle 29A. One end of the tubing 28A is coupled to the bag 27 and the other end is coupled to the fill target 18 so that fluid in the bag flows into the tubing and, for example, through the needle 29A to the fill target 18. can be aspirated. In this example, the outer diameter of the needle 29A is 2.0 m, the inner diameter of the needle is 1.6 mm, and the inner diameter of the pump pipe 28A is 1.6 mm. Additionally, the pipe 28A branches off into two pipes and converges again. In this example, the two pipes have the same internal diameter. For example, the inner diameter of the pipe 28B is 1.6 mm. In a similar manner, Figure 2D shows the second charging set 16 of Figure 1. Like the first filling set 14, the second filling set 16 is a peristaltic pump and has a bag 27, tubing 28B, and a needle 29B that is different from the needle 29A of the first filling set 14. ) includes. Specifically, one end of the tubing 28B is also coupled to the bag 27 and the other end is coupled to the second filling target 20, so that the fluid in the bag flows through the tubing and the needle 29B to the second filling target ( 20) can be withdrawn. In this example, pipe 28B also branches off into two pipes and then converges again, but the two pipes have different internal diameters. For example, the inner diameters of the pipe 28B are 1.6 mm and 3.2 mm, respectively. Additionally, the outer diameter of the needle 29B is 3.0 mm, the inner diameter of the needle is 2.6 mm, and the inner diameter of the pump pipe is 1.6 mm.
이제 도 2e를 참조하면, 예시적인 충전 표적이 도시된다. 특히, 예시적인 충전 표적은 예를 들어, 도 1의 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)을 포함할 수 있다. 이 예에서, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)은 ISO 2R 바이알에 1.3 ㎖ 충전물을 포함한다. 이 예시적인 충전 표적의 경우, 표적 중량이 1.365 g이고, T2+가 0.05 g이면 이는 1.415 g이 되고, T2-가 0.05 g이면 이는 1.315 g이 된다. 또한, T1+가 0.03 g이면 이는 1.395 g이 되고, T1-가 0.03 g이면 이는 1.335 g이 된다. 게다가, 순중량 무조정 한계 +가 0.02 g이고, 이는 1.385 g이고, 순중량 무조정 한계 -가 0.02 g이고, 이는 1.345 g이다.Referring now to Figure 2E, an example charging target is shown. In particular, exemplary charging targets may include, for example, the first and second charging targets 18 and 20 of FIG. 1 . In this example, the first and second fill targets 18, 20 contain 1.3 ml fill in ISO 2R vials. For this example filled target, if the target weight is 1.365 g, a T2+ of 0.05 g would be 1.415 g, and a T2- of 0.05 g would be 1.315 g. Additionally, if T1+ is 0.03 g, it becomes 1.395 g, and if T1- is 0.03 g, it becomes 1.335 g. Additionally, the net weight unadjusted limit + is 0.02 g, which is 1.385 g, and the net weight unadjusted limit - is 0.02 g, which is 1.345 g.
이제 도 3a를 참조하면, 예를 들어, 도 1의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16)의 예시적인 매개변수를 나타내는 차트가 도시되어 있다. 차트에 나타낸 바와 같이, 이 예에서, 제1 충전 세트(14)는 2.0 ㎜의 외경 및 1.6 ㎜의 내경을 가진 니들을 구비한 연동 펌프 충전 조립체이다. 또한, 연동 펌프 충전 조립체는 1.6 ㎜의 내경을 가진 배관(도 2c)을 포함한다. 도 3a의 차트는, 이 예에서 또한 2.0 ㎜의 외경 및 2.6 ㎜의 내경을 가진 니들을 구비하는 연동 펌프 충전 조립체를 포함하는 제2 충전 세트(16)에 대한 정보를 또한 포함한다. 제1 충전 세트(14)와 같이, 제2 충전 세트(16)는 또한 위에서 언급된 바와 같이, 1.6 ㎜의 내경을 가진 배관 및 3.2 ㎜의 내경을 가진 또 다른 배관을 포함한다.Referring now to Figure 3A, for example, a chart is shown showing example parameters of the first and second charging sets 14, 16 of Figure 1. As shown in the chart, in this example, the first filling set 14 is a peristaltic pump filling assembly with needles having an outer diameter of 2.0 mm and an inner diameter of 1.6 mm. Additionally, the peristaltic pump filling assembly includes tubing with an internal diameter of 1.6 mm (FIG. 2C). The chart of FIG. 3A also includes information about a second filling set 16, which in this example also includes a peristaltic pump filling assembly with needles with an outer diameter of 2.0 mm and an inner diameter of 2.6 mm. Like the first filling set 14, the second filling set 16 also includes a pipe with an internal diameter of 1.6 mm and another pipe with an internal diameter of 3.2 mm, as mentioned above.
이제 도 3b를 참조하면, 다양한 공정 제어 매개변수가 제2 충전 세트(16)에 초기에 설정되었다. 특히, 바이알과 같은 제2 충전 표적(20)의 충전 중량에 대한 무조정 한계가 T1로 설정되었고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 많거나 또는 2% 더 적거나 또는 그 범위이다. 구체적으로, 도 3b의 차트에 제공된 하나의 예에서, 표적 충전 중량(T0)은 1.3 ㎖의 용적 및 1.365 g의 질량을 포함한다. 이 예에서, 무조정 한계는 T1의 80%였고, 이는 T1 +/- 0.03 g인 +/- 0.02 g일 수 있다. 따라서, 조정이 필요하지 않은 바이알의 충전 표적 질량은 이 예에서 1.345 g 내지 1.385 g 범위의 임의의 값이다. 또 다른 예에서, 제2 충전 표적(20)과 같은 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계는 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내의 임의의 값으로 설정될 수 있고, T1은 예를 들어, 공정 성능에 기초하여 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위이다. 일부 예에서, T1이 2%로 설정되지만, 변경될 수 있다.Referring now to Figure 3B, various process control parameters have been initially set on the second charging set 16. In particular, the unadjusted limit for the fill weight of the second fill target 20, such as a vial, is set to T1, where T1 is about 2% more or 2% less than the fill weight of the target fill weight T0. Or that range. Specifically, in one example provided in the chart of FIG. 3B, the target fill weight (T0) includes a volume of 1.3 mL and a mass of 1.365 g. In this example, the no-adjustment limit was 80% of T1, which would be +/- 0.02 g, which is T1 +/- 0.03 g. Accordingly, the fill target mass of a vial that does not require adjustment is any value in the range of 1.345 g to 1.385 g in this example. In another example, the unadjusted limit for the fill weight of a vial, such as the second fill target 20, can be set to any value within the range of the target fill weights T0 and T1, where T1 is, for example, process performance Based on the target fill weight T0 and T2 or a range between them. In some examples, T1 is set to 2%, but can be changed.
이제 도 3c를 참조하면, 최적화 공정에서 초기에 사용되는 다양한 의약품의 매개변수를 나열하는 차트가 도시된다. 특히, 본 개시내용의 충전 레시피는 바이알, 예컨대, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 바이알을 펌프를 통해 의약품으로 충전하는 것을 포함하고, 의약품은 mAb 제제를 포함한다. 이 예에서, 사용되는 mAb 제제는 의약품 1(DP1)과 의약품 1(DP2)이다. 차트에 제공된 바와 같이, 5℃에서 DP1의 밀도는 1.055 g/㎤이고 점도는 4.857이다. 25℃에서, DP1의 밀도는 1.05 g/㎤이고, 점도는 2.604 cP이고, 표면 장력은 41.63 mN/m이다. 5℃에서 DP2의 밀도는 1.054 g/㎤이고 점도는 4.07 cP이다. 또한, 25℃에서, DP2의 밀도는 1.049 g/㎤이고, 점도는 2.19 cP이고, 표면 장력은 43.716 mN/m이다. 따라서, 이 예에서, 충전 레시피에서 사용되는 의약품은, (1) 5℃에서 약 1.054 내지 1.055 g/㎤ 또는 25℃에서 약 1.049 내지 1.05 g/㎤의 범위의 밀도; (2) 5℃에서 약 4.07 내지 4.857 cP 또는 25℃에서 약 2.19 내지 2.604 cP의 범위의 점도, 및 25℃에서 약 41.00 내지 43.80 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 포함하는 mAb 제제이다.Referring now to Figure 3C, a chart is shown listing the parameters of various drug products used initially in the optimization process. In particular, the filling recipes of the present disclosure include filling vials, such as vials of the first and second filling targets 18, 20, with a drug product via a pump, wherein the drug product includes a mAb formulation. In this example, the mAb formulations used are Drug 1 (DP1) and Drug 1 (DP2). As provided in the chart, the density of DP1 at 5°C is 1.055 g/cm3 and the viscosity is 4.857. At 25°C, the density of DP1 is 1.05 g/cm3, viscosity is 2.604 cP, and surface tension is 41.63 mN/m. At 5°C, the density of DP2 is 1.054 g/cm3 and the viscosity is 4.07 cP. Additionally, at 25°C, the density of DP2 is 1.049 g/cm3, the viscosity is 2.19 cP, and the surface tension is 43.716 mN/m. Accordingly, in this example, the drug product used in the fill recipe has (1) a density ranging from about 1.054 to 1.055 g/cm3 at 5°C or about 1.049 to 1.05 g/cm3 at 25°C; (2) a mAb formulation comprising one or more of the following: a viscosity ranging from about 4.07 to 4.857 cP at 5°C or about 2.19 to 2.604 cP at 25°C, and a surface tension ranging from about 41.00 to 43.80 mN/m at 25°C. .
본 명세서에 개시된 방법은, 의약품이 지정된 물리적 매개변수 범위를 갖는다면, 생물학적 약물(예를 들어, 펩티드, mAb, siRNA) 및 소분자 약물을 포함하는 의약품과 같은 임의의 액상 의약품을 충전하도록 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 하나의 예에서, 의약품은 다음의 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 및/또는 (2) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및/또는 (3) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예에서, 점도에 대한 바람직한 범위는 1.0 내지 8.0 cP, 1.0 내지 6.0 cP, 1.0 내지 5.0 cP, 그리고 1.0 내지 4.0 cP 중 하나 이상이다. 또 다른 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다. 또 다른 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도 및 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도, 및 표면 장력에 대한 임의의 값 중 하나 이상을 갖는다. 다르게 말하자면, 하나의 예에서, 충전 레시피에 대한 결정 인자는 의약품의 밀도 및 점도이고, 충전 레시피는 임의의 표면 장력으로 작용할 수 있다. 이 매개변수 중 임의의 매개변수를 충족시키는 의약품이 본 개시내용의 방법 및 충전 레시피와 함께 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.The methods disclosed herein can be used to fill any liquid drug product, such as drug products containing biological drugs (e.g., peptides, mAbs, siRNAs) and small molecule drugs, provided that the drug product has a specified physical parameter range. . More specifically, in one example, the drug product may include one or more of the following characteristics: (1) a density in the range of about 1.0 to 1.2 g/cm3; and/or (2) a viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and/or (3) a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m. In one example, preferred ranges for viscosity are one or more of 1.0 to 8.0 cP, 1.0 to 6.0 cP, 1.0 to 5.0 cP, and 1.0 to 4.0 cP. In another example, the drug product has a density ranging from 1.0 to 1.2 g/cm3; Viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m. In another example, the drug product has one or more of the following: a density ranging from 1.0 to 1.2 g/cm3, a viscosity ranging from about 1.0 to 10.0 cP, and any value for surface tension. Stated differently, in one example, the determining factors for the filling recipe are the density and viscosity of the drug product, and the filling recipe can operate with any surface tension. It will be appreciated that pharmaceutical products that meet any of these parameters may be used with the methods and filling recipes of this disclosure.
예를 들어, 하나의 예에서, 제작 데이터는 약 8.0 cP 이상의 점도를 가진 의약품이 20도의 드립 인입 값으로 잘 작용했음을 시사한다. 또한, 또 다른 예에서, 의약품의 바람직한 밀도는 약 1.0 내지 1.1 g/㎤이다. 위에서 제공된 밀도, 점도 및 표면 장력 범위 내 많은 다른 값이 본 개시내용의 방법 및 충전 레시피와 함께 사용되는 의약품에 대해 사용될 수 있고 본 개시내용의 범위 내에 속한다는 것을 이해할 것이다.For example, in one example, manufacturing data suggests that drug products with a viscosity above about 8.0 cP performed well with a drip entry value of 20 degrees. Additionally, in another example, the preferred density of the drug product is about 1.0 to 1.1 g/cm3. It will be understood that many other values within the ranges of density, viscosity and surface tension provided above may be used for drug products used with the methods and filling recipes of this disclosure and are within the scope of this disclosure.
이제 도 4를 참조하면, 의약품(DP1)에 대한 충전 매개변수 최적화 전략을 도시하는 흐름도가 제공된다. 구체적으로, 단계(30)에서, 기존의 충전 레시피 No. 1으로서 지칭되는 기존의 충전 레시피에 기초한 초기 최적화가 제2 충전 세트(16)에서 실시되었다. 그 다음에, 단계(32)에서, 제2 충전 세트(16)에 대한 초기에 최적화된 DP1 충전 레시피를 사용하여, 0도 내지 45도에 이르는 드립 인입 매개변수의 범위가 테스트되었다. 단계(34)에서, 기존의 충전 레시피 No. 2로서 지칭되는 또 다른 기존의 충전 레시피가 시작되었고 10도 내지 20도의 드립 인입 매개변수의 범위가 테스트되었다. 이어서 기존의 충전 레시피 No. 1과 기존의 충전 레시피 No. 2의 하이브리드가 단계(36)에서 개발되었고 5도, 10도 및 20도를 포함하는, 다양한 드립 인입 매개변수가 또한 테스트되었다. 단계(38)에서, 하이브리드 레시피가 20도로 설정된 드립 인입 매개변수와 함께 제2 충전 세트(16)에 대해 확정되었다. 마지막으로, 단계(40)에서, 동일한 충전 레시피가 제1 충전 세트(14)에 대해 사용되었고 드립 인입 매개변수가 10도 및 20도로 설정되었다. 충전 성능에 기초하여, 제1 충전 세트(14)에 대한 충전 레시피가 20도로 설정된 드립 인입 매개변수와 함께 확정되었다.Referring now to Figure 4, a flow diagram is provided depicting the filling parameter optimization strategy for drug product (DP1). Specifically, in step 30, the existing filling recipe No. An initial optimization based on the existing charging recipe, referred to as 1, was performed on the second charging set 16. Next, in step 32, using the initially optimized DP1 filling recipe for the second filling set 16, a range of drip entry parameters ranging from 0 degrees to 45 degrees were tested. In step 34, the existing filling recipe no. Another existing filling recipe, referred to as 2, was started and a range of drip entry parameters from 10 to 20 degrees was tested. Next, the existing filling recipe no. 1 and existing filling recipe no. A hybrid of the 2 was developed in step 36 and various drip entry parameters were also tested, including 5 degrees, 10 degrees and 20 degrees. In step 38, the hybrid recipe was confirmed for the second filling set 16 with the drip inlet parameter set to 20 degrees. Finally, in step 40, the same filling recipe was used for the first filling set 14 and the drip entry parameters were set to 10 degrees and 20 degrees. Based on the filling performance, the filling recipe for the first filling set 14 was confirmed with the drip inlet parameter set to 20 degrees.
이제 도 5a를 참조하면, 다양한 드립 인입 값을 가진 충전 레시피를 활용한 후에 제2 충전 세트(16)의, 바이알과 같은, 제2 충전 표적(20)의 충전 성능 결과가 제공된다. 특히, 테스트가 실시되었고 펌프에 대한 충전 레시피의 드립 인입 매개변수가 0도, 10도, 20도, 30도, 40도, 및 45도의 각각으로 설정되었을 때 바이알의 충전 성능이 모니터링되었다. 도 5a에서 알 수 있는 것과 같이, 드립 인입 매개변수가 증가함에 따라 충전 표적(20) 또는 바이알의 에어 갭(AG)이 증가되어 공기 액체 이중층이 생기며, 이는 충전 레시피에서 더 높은 드립 인입 매개변수가 설정될 때 충전 성능이 저하될 가능성이 있는 이유를 설명한다. 도 5b의 차트에 나타낸 바와 같이, 설정된 드립 인입 매개변수가 제공된 바이알마다 상이했지만, 이 실험에서 사용되는 충전 레시피에 대한 모든 다른 매개변수는 동일했다. 특히, 시작 펌프 도징이 40도로 설정되었고, 펌프 도징 시작 램프가 90도로 설정되었고, 펌프 도징 중단 램프가 210도로 설정되었고, 최종 펌프 도징이 260도로 설정되었고, 최종 드립 인입이 310도로 설정되었고, 투여량당 실행 거리가 766도였다.Referring now to FIG. 5A , filling performance results of a second filling target 20 , such as a vial, of the second filling set 16 are provided after utilizing filling recipes with various drip input values. In particular, tests were conducted and the filling performance of the vials was monitored when the drip entry parameters of the filling recipe for the pump were set to 0 degrees, 10 degrees, 20 degrees, 30 degrees, 40 degrees, and 45 degrees respectively. As can be seen in Figure 5a, as the drip inlet parameter increases, the air gap (AG) of the fill target 20 or vial increases, resulting in an air-liquid double layer, which results in higher drip inlet parameters in the fill recipe. Explains why charging performance may deteriorate when set. As shown in the chart in Figure 5B, although the set drip entry parameters were different for each given vial, all other parameters for the filling recipe used in this experiment were identical. Specifically, the starting pump dosing was set to 40 degrees, the pump dosing start ramp was set to 90 degrees, the pump dosing stop ramp was set to 210 degrees, the final pump dosing was set to 260 degrees, the final drip entry was set to 310 degrees, and the dosing The running distance per vehicle was 766 degrees.
이제 도 6a를 참조하면, 예를 들어 도 5b에 부분적으로 문서화되어 있는 최적화 사이클의 동일한 상수 매개변수 중 다수를 포함하는 충전 레시피가 도시되지만, 드립 인입 매개변수는 제2 충전 세트(16)에 대해 20도로 설정된다. 특히, 충전 레시피에서, 시작 펌프 도징이 40도로 설정되었고, 펌프 도징 시작 램프가 90도로 설정되었고, 펌프 도징 중단 램프가 210도로 설정되었고, 최종 펌프 도징이 260도로 설정되었고, 최종 드립 인입이 290도로 설정되었고, 투여량당 실행 거리가 766도였다.Referring now to FIG. 6A , for example, a filling recipe is shown that includes many of the same constant parameters of the optimization cycle partially documented in FIG. 5B , but with the drip inlet parameters being different for the second filling set 16. It is set at 20 degrees. Specifically, in the fill recipe, the starting pump dosing was set to 40 degrees, the pump dosing start ramp was set to 90 degrees, the pump dosing stop ramp was set to 210 degrees, the final pump dosing was set to 260 degrees, and the final drip inlet was set to 290 degrees. was set, and the running distance per dose was 766 degrees.
이제 도 6b 및 도 6c를 참조하면, 제2 충전 세트(16)에서의 DP1의 충전 성능에 대해 20도로 설정된 드립 인입 매개변수가 미치는 영향이 제공된다. 구체적으로, 도 6a에 제시된 충전 레시피를 사용한 제2 충전 세트(16)에 서의 103회의 충전 수에 대해, 최소 충전 중량이 1.348 g이었고 최대 충전 중량이 1.384 g이었고, 평균 충전 중량이 1.366 g이고, 표준 편차는 0.006이다. 공정 성능 지수(Cpk) 값이 2.69이고, 이는 45도의 드립 인입 매개변수를 제외하고 동일한 매개변수를 사용하는 충전 레시피를 사용한 실험보다 상당히 더 높다. 다르게 말해서, 공정 성능 지수는 드립 인입 매개변수가 45도와 같은 더 높은 값에 비해 20도로 설정되었을 때 훨씬 더 높았고, 이는 또한 드립 인입 매개변수가 충전 성능에 미치는 영향을 나타낸다.Referring now to FIGS. 6B and 6C, the impact of the drip entry parameter set at 20 degrees on the charging performance of DP1 in the second charging set 16 is presented. Specifically, for the number of 103 fills in the second fill set 16 using the fill recipe shown in FIG. 6A, the minimum fill weight was 1.348 g, the maximum fill weight was 1.384 g, and the average fill weight was 1.366 g. , the standard deviation is 0.006. The process performance figure (Cpk) value is 2.69, which is significantly higher than experiments using a filling recipe with the same parameters except the drip entry parameter of 45 degrees. In other words, the process figure of merit was much higher when the drip inlet parameter was set to 20 degrees compared to higher values such as 45 degrees, which also indicates the impact of the drip inlet parameter on the filling performance.
일반적으로, 공정 성능 지수(Cpk)는 특정한 공정의 효율성을 나타내는 값을 제공한다. 이 예에서, 공정 성능 지수(Cpk) 값은 바이알과 같은 용기의 실제 충전 중량이 표적 충전 중량에 얼마나 가까운지와 관련된다. 또한, 공정 성능 지수(Cpk) 값은 부가적인 용기, 예를 들어, 바이알의 각각의 후속 충전 속도가 서로 얼마나 가까운지에 관한 것이기도 하다. 공정 성능 지수(Cpk) 값이 높으면, 해당 펌프가 최적의 성능을 제공하고 있는 것이다. 마찬가지로 공정 성능 지수(Cpk) 값의 숫자가 낮을수록 펌프 성능이 좋지 않음을 나타낸다. 제작 공정 동안 각각의 용기(예를 들어, 바이알)에 의약품을 일정한 투여량으로 충전하는 것이 중요하므로, 충전 공정의 일관성을 또한 나타내는 더 높은 공정 성능 지수(Cpk) 값은 효율적이고 정확하게 바이알을 충전하는 것의 성공을 나타내는 임계값이다.In general, the process performance index (Cpk) provides a value that indicates the efficiency of a particular process. In this example, the process performance figure (Cpk) value relates to how close the actual fill weight of a container, such as a vial, is to the target fill weight. The process performance figure (Cpk) value also relates to how close the respective subsequent filling rates of additional containers, such as vials, are to each other. If the process performance index (Cpk) is high, the pump is providing optimal performance. Likewise, a lower number of process performance index (Cpk) values indicates poorer pump performance. Since it is important to fill each container (e.g., vial) with a consistent dosage of drug product during the manufacturing process, a higher process performance figure (Cpk) value, which also indicates consistency of the filling process, ensures that the vials are filled efficiently and accurately. It is a threshold that indicates the success of something.
이제 도 7a 및 도 7b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 예시적인 의약품(DP1)에 대한 충전 레시피에 대해 위에서 설명된 최적화 사이클 및 실험 데이터에 기초하여, 본 개시내용의 보편적인 충전 레시피(50)가 도 1의 오프라인 제작 시스템(10) 및 아래에 더 설명되는 바와 같은, 도 12의 제작 공장(100)의 제작 라인(102)의 각각에 대해 확정되었다. 특히 도 7a에 제시된 바와 같이, 충전 레시피(50)는 니들 설정 치수를 134.5 ㎜ 및 39.0 ㎜ 중 하나로 설정하는 것, 기본 니들 위치를 7.0 ㎜로 설정하는 것, 및 시작 니들을 25도로 설정하는 것을 포함하는, 특정한 니들 매개변수를 포함한다. 또한, 충전 레시피(50)에 대한 니들 매개변수는 또한 니들을 10 ㎜의 도징 시작으로 설정하는 것, 니들을 60도 및 23도 중 하나로 설정하는 것, 및 니들을 125도로 설정하는 것을 포함한다. 게다가, 충전 레시피(50)는 또한 니들을 도징의 종료 시 13.0 ㎜ 및 310도로 설정하는 것, 시작 니들을 315도의 중단 위치로 설정하는 것, 도달된 중단 위치를 13.0 ㎜ 및 315도로 설정하는 것, 시작 니들을 315도의 기본 위치로 설정하는 것, 및 도달된 기본 니들 위치를 359도로 설정하는 것을 포함한다.Referring now to FIGS. 7A and 7B , based on the optimization cycle and experimental data described above for the filling recipe for the exemplary drug product DP1 of the second filling set 16, a universal filling recipe of the present disclosure. 50 has been established for each of the offline manufacturing system 10 of Figure 1 and the manufacturing line 102 of the manufacturing plant 100 of Figure 12, as further described below. In particular, as shown in Figure 7A, filling recipe 50 includes setting the needle set dimensions to one of 134.5 mm and 39.0 mm, setting the default needle position to 7.0 mm, and setting the starting needle to 25 degrees. which includes specific needle parameters. Additionally, the needle parameters for the filling recipe 50 also include setting the needle to a dosing start of 10 mm, setting the needle to one of 60 degrees and 23 degrees, and setting the needle to 125 degrees. In addition, the filling recipe 50 also sets the needle to 13.0 mm and 310 degrees at the end of dosing, sets the starting needle to a stop position of 315 degrees, sets the reached stop position to 13.0 mm and 315 degrees, Setting the starting needle to a base position of 315 degrees, and setting the reached base needle position to 359 degrees.
또한 도 7b에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 확정된 충전 레시피(50)는 또한 펌프에 대한 몇몇의 매개변수를 설정하는 것을 포함한다. 특히, 충전 레시피(50)는 시작 펌프 도징을 40도로 설정하는 것, 펌프 도징 시작 램프를 90도로 설정하는 것, 펌프 도징 중단 램프를 210도로 설정하는 것, 및 최종 펌프 도징을 260도로 설정하는 것을 포함한다. 게다가, 충전 레시피는 드립 인입을 위한 펌프 실행 거리를 20도로, 최종 드립 인입 매개변수를 290도로 그리고 투여량 매개변수당 실행 거리를 766도로 설정하는 것과 같은, 드립 인입 매개변수를 20도로 설정하는 것을 포함한다. 또 다른 예에서, 더 일반적으로, 충전 레시피(50)는 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함할 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다. 하나의 예에서, 드립 인입 매개변수의 최저값은 0도이다. 또 다른 예에서, 충전 레시피(50)는 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 더 나아가, 충전 레시피(50)는 예를 들어, 드립 인입 매개변수가 20도로 설정될 때 최종 드립 인입을 290도로 설정하는 것 또는 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280으로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 다르게 말하자면, 드립 인입 매개변수에 대해 선택된 값, 예를 들어, 20도 이하의 임의의 값에 따라, 최종 드립 인입 매개변수는 조정될 것이고 설정된 드립 인입 매개변수 값과 일치하도록 설정될 것이다. 또한, 확정된 충전 레시피(50)는 또한 임의의 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 것을 포함하고, T1은 예를 들어, 도 3b에 대해 위에서 설명된 바와 같이, 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 많거나 또는 2% 더 적거나 또는 그 범위이다.As also shown in FIG. 7B, the confirmed fill recipe 50 of the present disclosure also includes setting several parameters for the pump. In particular, the fill recipe 50 sets the starting pump dosing to 40 degrees, the pump dosing start ramp to 90 degrees, the pump dosing stop ramp to 210 degrees, and the final pump dosing to 260 degrees. Includes. Additionally, the fill recipe sets the drip inlet parameters to 20 degrees, such as setting the pump run distance for the drip inlet to 20 degrees, the final drip inlet parameter to 290 degrees, and the run distance per dose parameter to 766 degrees. Includes. In another example, more generally, the filling recipe 50 could include setting the drip entry parameter to any value below 20 degrees and still fall within the scope of the present disclosure. In one example, the lowest value of the drip inlet parameter is 0 degrees. In another example, fill recipe 50 may include setting the drip entry parameter for the pump to one of 10 degrees, 20 degrees, or any value in the range of 10 to 20 degrees. Furthermore, the filling recipe 50 may set the final drip inlet value to 290 degrees when the drip inlet parameter is set to 20 degrees, or set the final drip inlet value to 280 when the drip inlet parameter is set to 10 degrees, for example. It may include: In other words, depending on the value selected for the drip inflow parameter, for example any value below 20 degrees, the final drip inflow parameter will be adjusted and set to match the set drip inlet parameter value. Additionally, the confirmed fill recipe 50 also includes setting a no-adjustment limit for the fill weight of any vial to T1, where T1 is the target fill weight, e.g., as described above with respect to FIG. 3B. About 2% more or 2% less than the fill weight of (T0) or range.
이 충전 레시피(50)가 제2 충전 세트(16)의 예시적인 의약품(DP1)에 대해 확정되었지만, 동일한 충전 레시피(50)가 또한 예를 들어, mAb 제제 프로그램의 DP1 또는 다른 의약품을 사용하여 제1 충전 세트(14)에 대해 사용될 수 있다. 또한 추가로 아래에서 더 설명되는 바와 같이, 동일한 확정된 충전 레시피(50)가 또한 제작 공장의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기에 대해 효과적으로 사용된다. 더 일반적으로, 제작 공장의 바이알 라인 또는 다른 제작 라인 및 네스팅된 주사기에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 예를 들어, 도 1의 오프라인 제작 시스템(1)의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16)를 사용하는 것을 포함한다.Although this fill recipe 50 has been confirmed for the exemplary drug product DP1 of the second fill set 16, the same fill recipe 50 can also be prepared using, for example, DP1 or another drug product from a mAb formulation program. Can be used for 1 charging set (14). As further explained further below, the same established filling recipe 50 is also effectively used for vial lines and nested syringes in a manufacturing plant. More generally, a method of optimizing a filling recipe for a vial line or other production line in a manufacturing plant and nested syringes can be achieved by, for example, first and second filling sets 14 of the offline manufacturing system 1 of FIG. , 16).
이제 도 8a 및 도 8b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 온도의 영향이 효능을 위해 평가되었고 결과가 도 8a의 그래프 및 도 8b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 10 내지 11℃로 설정되었고 충전 사이클 내내 10 내지 11℃의 이 온도 범위 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)는 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 특히, 사이클이 103회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.340 g이고, 최대 충전 중량이 1.393 g이고, 평균 충전 중량이 1.362 g이고 표준 편차가 0.008 g이다. 게다가, 공정 성능 매개변수(Cpk) 값은 예를 들어, 1.33의 표적 최소값을 완전히 초과한, 1.95이었다. 도 8a는 간헐적인 충전 중량이 이 온도 범위에서 T1 한계에 가까웠음을 보여주지만, 후속 충전 중량은 공정 성능 지수(Cpk)에 상당히 영향을 주는 일 없이 표적에 가깝게 복귀할 수 있었다.Referring now to FIGS. 8A and 8B, the effect of temperature on the charging performance of the second charging set 16 was evaluated for efficacy and the results are provided in the graph of FIG. 8A and the table of FIG. 8B. In particular, for this experimental cycle, the temperature was set at 10 to 11 °C and the process performance parameter (Cpk) completely exceeded the minimum value of 1.33 during this temperature range of 10 to 11 °C throughout the charging cycle. In particular, the cycle included 103 fills, the minimum fill weight was 1.340 g, the maximum fill weight was 1.393 g, and the average fill weight was 1.362 g with a standard deviation of 0.008 g. Additionally, the process performance parameter (Cpk) value was 1.95, completely exceeding the target minimum of eg 1.33. Figure 8A shows that intermittent fill weights were close to the T1 limit in this temperature range, but subsequent fill weights were able to return close to target without significantly affecting the process figure of merit (Cpk).
이제 도 9a 및 도 9b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 10 내지 11℃도 8a 및 도 8b에서와 같음)보다 더 높은 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 9a의 그래프 및 도 9b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 19℃로 설정되었고, 충전 사이클 내내 약 19℃의 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 103회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.348 g이고, 최대 충전 중량이 1.384 g이고, 평균 충전 중량이 1.366 g이고 표준 편차가 0.006 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 2.69이었고, 이 예에서, 1.3의 표적 최소값, 및 10 내지 11℃의 더 낮은 온도에서 충전 성능에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk) 둘 다를 완전히 초과했다. 이것은 약간 더 높은 온도에서 확정된 충전 레시피에 대한 훨씬 더 우수한 충전 성능을 나타낸다.Referring now to FIGS. 9A and 9B, the impact of temperatures higher than 10 to 11° C. (as in FIGS. 8A and 8B) on the charging performance of the second charging set 16 was evaluated, and the results are shown in FIG. 9A. It is provided in the graph and table of FIG. 9B. In particular, for this experimental cycle, the temperature was set at approximately 19°C, and during this temperature of approximately 19°C throughout the charging cycle, the process performance parameter (Cpk) completely exceeded the minimum value of 1.33. Specifically, the cycle included 103 fills, with a minimum fill weight of 1.348 g, a maximum fill weight of 1.384 g, and an average fill weight of 1.366 g with a standard deviation of 0.006 g. Moreover, the process performance parameter (Cpk) for T2 was 2.69, in this example completely exceeding both the target minimum of 1.3 and the process performance parameter (Cpk) for filling performance at lower temperatures of 10-11°C. did. This represents much better charging performance for established charging recipes at slightly higher temperatures.
이제 도 10a 및 도 10b를 참조하면, 제1 충전 세트(14)의 충전 성능에 대한 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 10a의 그래프 및 도 10b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 10 내지 11℃의 범위로 설정되었고, 충전 사이클 내내 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 최소값, 예컨대, 1.33을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 100회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.354 g이고, 최대 충전 중량이 1.380 g이고, 평균 충전 중량이 1.365 g이고 표준 편차가 0.005 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 3.16이었고, 1.33의 표적 최소값, 및 예를 들어, 10 내지 11℃의 더 낮은 온도(도 8a 및 도 8b)와 19℃의 더 높은 온도(도 9a 및 도 9b) 둘 다에서 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)의 각각을 완전히 초과했다. 따라서, 이러한 결과는 상이한 충전 세트에 대한 확정된 충전 레시피의 보편적인 특성 및 적용 가능성을 또한 나타내고, 이 충전 레시피는 또한 성공적으로 전달되고 예를 들어, 제작 공장의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기와 함께 사용될 수 있다.Referring now to FIGS. 10A and 10B, the effect of temperature on the charging performance of the first charging set 14 has been evaluated, and the results are provided in the graph of FIG. 10A and the table of FIG. 10B. In particular, for this experimental cycle, the temperature was set in the range of about 10 to 11 °C, and at this temperature throughout the charging cycle, the process performance parameter (Cpk) completely exceeded the minimum value, e.g., 1.33. Specifically, the cycle included 100 fills, with a minimum fill weight of 1.354 g, a maximum fill weight of 1.380 g, and an average fill weight of 1.365 g with a standard deviation of 0.005 g. Moreover, the process performance parameter (Cpk) for T2 was 3.16, with a target minimum of 1.33, and a lower temperature of, e.g., 10 to 11 °C (FIGS. 8A and 8B) and a higher temperature of 19 °C (FIGS. In both Figures 9a and 9b), each of the process performance parameters (Cpk) for the charging performance of the second charging set 16 was completely exceeded. Therefore, these results also indicate the universal nature and applicability of the established filling recipe for different filling sets, which can also be successfully delivered and used, for example, with vial lines and nested syringes in fabrication plants. can be used
이제 도 11a 및 도 11b를 참조하면, 제1 충전 세트(14)의 충전 성능에 대한 10 내지 11℃도 10a 및 도 10b에서와 같음)보다 더 높은 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 11a의 그래프 및 도 11b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 19℃로 설정되었고 충전 사이클 내내 약 19℃의 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 120회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.352 g이고, 최대 충전 중량이 1.373 g이고, 평균 충전 중량이 1.362 g이고 표준 편차가 0.004 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 3.61이었고, 1.33의 표적 최소값, 및 예를 들어, 10 내지 11℃의 더 낮은 온도에서 충전 성능에 대한 3.16의 공정 성능 매개변수(Cpk) 둘 다를 완전히 초과했다.Referring now to FIGS. 11A and 11B, the impact of temperatures higher than 10 to 11° C. (as in FIGS. 10A and 10B) on the charging performance of the first charging set 14 was evaluated, and the results in FIG. 11A were evaluated. It is provided in the graph and table of FIG. 11B. In particular, for this experimental cycle, the temperature was set at approximately 19°C and the process performance parameter (Cpk) completely exceeded the minimum value of 1.33 during this temperature of approximately 19°C throughout the charging cycle. Specifically, the cycle included 120 fills, with a minimum fill weight of 1.352 g, a maximum fill weight of 1.373 g, and an average fill weight of 1.362 g with a standard deviation of 0.004 g. Furthermore, the process performance parameter (Cpk) for T2 was 3.61, with both a target minimum of 1.33 and a process performance parameter (Cpk) of 3.16 for charging performance at lower temperatures, e.g., 10-11°C. Completely exceeded.
따라서, 결과는 도 8a 내지 도 9b의 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 비해 도 10a 내지 도 11b의 제1 세트(14)에서 충전 중량 성능이 우수하지만, 제1 및 제2 세트(14, 16) 둘 다의 모든 온도 범위에서 최소 공정 성능 지수(Cpk)를 초과한다는 것을 나타낸다. 또한, 제2 충전 세트(16)에 대해 관찰되는 온도 효과가 제1 충전 세트(14)에서 덜 두드러진다.Accordingly, the result is that the fill weight performance of the first set 14 of FIGS. 10A-11B is superior to that of the second charging set 16 of FIGS. 8A-9B, but the first and second sets 14 , 16) indicates that both exceed the minimum process figure of merit (Cpk) in all temperature ranges. Additionally, the temperature effects observed for the second charging set 16 are less pronounced for the first charging set 14.
이제 도 12를 참조하면, 제작 공장(100)의 제작 라인(102)의 개략도가 도시된다. 이 예에서, 제작 라인(102)은 본 개시내용의 효율적인 보편적 충전 레시피(50)가 효과적으로 사용되는 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)을 포함한다. 하나의 예에서, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 복수의 바이알(105), 예컨대, ISO 2R RTU 바이알을 가진 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(NSVL)이다. 본 개시내용의 충전 레시피(50)가 다양한 다른 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 활용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 바이알(105)이 더 일반적으로 임의의 용기(105), 예컨대, 주사기일 수 있고, 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다. 또한, 다른 예에서, 제작 라인(102)은 복수의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(106)을 포함할 수 있고, 이들 각각은 예를 들어, 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)을 포함한다. 제작 라인(102)은 또한 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 적어도 하나의 바이알과 대응하고 협력하는 적어도 하나의 펌프(110)를 포함한다. 또한, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(114)에 대응하는 복수의 펌프(112)가 또한 있을 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 충전 레시피(50)가 구현되는 복수의 네스팅된주사기 및 바이알 라인이 있을 수 있다.Referring now to FIG. 12 , a schematic diagram of fabrication line 102 of fabrication plant 100 is shown. In this example, manufacturing line 102 includes at least one nested syringe and vial line 104 on which the efficient universal filling recipe 50 of the present disclosure is effectively utilized. In one example, nested syringe and vial line 104 is a nested syringe and vial line (NSVL) with a plurality of vials 105, such as ISO 2R RTU vials. It will be appreciated that the filling recipe 50 of the present disclosure may be utilized in a variety of other nested syringe and vial lines and still fall within the scope of the present disclosure. It will also be appreciated that the vial 105 may more generally be any container 105, such as a syringe, and still fall within the scope of the present disclosure. Additionally, in another example, manufacturing line 102 may include a plurality of nested syringe and vial lines 106, each of which has at least one nested syringe and vial line 104, for example. Includes. Manufacturing line 102 also includes at least one pump 110 that corresponds and cooperates with at least one nested syringe and at least one vial of vial line 104. Additionally, there may also be a plurality of pumps 112 corresponding to the plurality of vials 114 in the nested syringe and vial line 104. In another example, there may be multiple nested syringes and vial lines on which the filling recipe 50 of the present disclosure is implemented.
이제 도 13a 및 도 13b를 참조하면, 도 12의 예시적인 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)이 도 13a에 도시된다. 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 반자동화된 디버거(104a), 자동화된 디버거(104b), 신속 전달 에어락(104c), 네스팅된 필러(절연체)(104d), 및 캐퍼(104e)를 포함하는 B20 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(NSVL)이다. 다양한 다른 임상 또는 상업용 제작 필러가 대안적으로 사용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다.Referring now to FIGS. 13A and 13B, the exemplary nested syringe and vial line 104 of FIG. 12 is shown in FIG. 13A. The nested syringe and vial line 104 includes a semi-automated debugger 104a, an automated debugger 104b, a quick transfer airlock 104c, a nested filler (insulator) 104d, and a capper 104e. B20 nested syringe and vial line (NSVL) containing. A variety of other clinical or commercially manufactured fillers may alternatively be used and still fall within the scope of the present disclosure.
또한, 도 13b는 예를 들어, 도 12의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(114)에 대응하는 복수의 펌프(112)일 수 있는, 복수의 펌프를 도시한다. 이 예에서, 복수의 펌프(112)는 복수의 바이알(114) 중 각각의 바이알(105)과 협력하는 5개의 펌프(110)를 포함한다. 이 예에서, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 임상 제작 필러, 예컨대, Bausch & Strobel 필러이다. 용기(105)가 일반적으로 바이알로서 지칭되지만, 용기(105)가 바이알, 주사기 또는 플라스틱 카트리지 중 하나 이상일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 용기(105)는 네스팅된 ISO 2R 바이알, 네스팅된 1 ㎖ 유리 및 플라스틱 주사기, 또는 네스팅된 5cc 플라스틱 카트리지를 포함할 수 있다. 또한, 복수의 펌프가 이 예에서, 5개의 펌프(110)를 포함하지만, 더 많거나 또는 더 적은 펌프가 대안적으로 사용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하나의 예에서, 복수의 펌프는 상이한 필러에 대해 10개의 펌프 또는 2개의 펌프, 또는 예를 들어, 이 범위 내의 임의의 다른 수의 펌프를 포함할 수 있고, 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다.13B also shows a plurality of pumps, which may be, for example, a nested syringe of FIG. 12 and a plurality of pumps 112 corresponding to the plurality of vials 114 in vial line 104. In this example, the plurality of pumps 112 includes five pumps 110 cooperating with each vial 105 of the plurality of vials 114. In this example, the nested syringes and vial lines 104 are clinically manufactured fillers, such as Bausch & Strobel fillers. Although container 105 is generally referred to as a vial, it will be understood that container 105 may be one or more of a vial, syringe, or plastic cartridge and still fall within the scope of the present disclosure. For example, container 105 may include a nested ISO 2R vial, a nested 1 mL glass and plastic syringe, or a nested 5 cc plastic cartridge. Additionally, although a plurality of pumps are included, in this example, five pumps 110, it will be appreciated that more or fewer pumps could alternatively be used and still fall within the scope of the present disclosure. In one example, the plurality of pumps could include, for example, 10 pumps or 2 pumps for different fillers, or any other number of pumps within this range and still fall within the scope of the present disclosure. there is.
네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(105)을 충전하는 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 바이알(105) 또는 복수의 바이알(105) 중 하나에 대응하는 펌프(110) 또는 복수의 펌프(112) 중 하나를 제공하는 것을 포함한다. 방법은 또한 각각의 펌프(110)에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함한다. 또한, 하나의 예에서, 방법은 또한 바이알(105)의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 것을 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 크거나 또는 2% 더 작거나 또는 이 범위이다. 방법은 또한 복수의 바이알(105) 중 각각의 바이알(105)을 복수의 펌프(112) 중 대응하는 펌프(110)를 통해 의약품, 예컨대, mAb 제제로 충전하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 추가로 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 복수의 바이알(105) 중 각각의 바이알(105)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값을 초과하는 것을 포함할 수 있고, 온도 범위는 다음 중 하나이다: (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃.A method of filling a plurality of vials 105 in a nested syringe and vial line 104 includes using a pump corresponding to one of the vials 105 or the plurality of vials 105 in the nested syringe and vial line 104. and providing one of (110) or a plurality of pumps (112). The method also includes setting the drip inlet parameter for each pump 110 to any value less than or equal to 20 degrees. Additionally, in one example, the method also includes setting a no-adjustment limit for the fill weight of vial 105 to T1, wherein T1 is about 2% greater than the fill weight of the target fill weight (T0), or 2% less or in this range. The method may also include filling each vial 105 of the plurality of vials 105 with a drug product, such as a mAb formulation, through a corresponding pump 110 of the plurality of pumps 112. The method may further include exceeding a minimum value for the process performance figure (Cpk) for each vial 105 of the plurality of vials 105 over a temperature range throughout the fill cycle, wherein the temperature range is one of: : (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; or (3) 10 to 19°C.
이 예에서, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.33이다. 임상 충전과 같은 다른 예에서는, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.0이다. 그러나, 이 예에서 그리고 일반적으로 상업용 충전물로 이해되는 바와 같이, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.33이다. 또한, 복수의 펌프(112) 중 대응하는 펌프(110)를 통해 의약품으로 각각의 바이알(105)을 충전하는 것은 의약품으로 각각의 바이알(105)을 충전하는 것을 포함하고, 의약품은 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는다: (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다.In this example, the minimum value for the process figure of merit (Cpk) is 1.33. In other examples, such as clinical filling, the minimum value for the process performance figure (Cpk) is 1.0. However, in this example and as generally understood for commercial fillers, the minimum value for the process figure of merit (Cpk) is 1.33. In addition, filling each vial 105 with a medicine through a corresponding pump 110 among the plurality of pumps 112 includes filling each vial 105 with a medicine, and the medicine has any of the following characteristics: It has one or more: (1) a density in the range of about 1.0 to 1.2 g/cm3; (b) a viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and (c) a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m. In one example, the drug product has a density ranging from 1.0 to 1.2 g/cm3; Viscosity in the range of about 1.0 to 10.0 cP; and a surface tension ranging from about 40.0 to 72.7 mN/m.
이제 도 14 및 도 15를 참조하면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 본 개시내용의 새로운 충전 레시피의 충전 성능이 제공된다. 특히, 새로운 충전 레시피를 사용하여, 새로운 충전 레시피를 사용하여 작동하는 방식을 펌프(110)에 교시하는 데 필요한 펌프(110)(또는 펌프(112))의 행정의 수와 같은, 총 투여량 최적화 사이클이 최소화된다. 구체적으로, 총 투여량 최적화 사이클 값이 4이고, 이는 예를 들어, 도 15에 제시된 이전의 충전 레시피의 총 투여량 최적화 사이클의 값에 비해 상당히 감소된다. 또한, (도 12의) 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 펌프(112) 중 각각의 펌프(110)의 각각의 노즐(미도시)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 원하는 공정 성능 지수(Cpk)에 대해 1.33의 최소값을 초과한다. 실제로, 펌프(110)의 모든 노즐에 대한 평균 공정 성능 지수(Cpk) 값은 1.4이다.Referring now to Figures 14 and 15, the filling performance of the new filling recipe of the present disclosure for nested syringe and vial line 104 is presented. In particular, using the new filling recipe, optimizing the total dosage, such as the number of strokes of the pump 110 (or pump 112) needed to teach the pump 110 how to operate using the new filling recipe. Cycles are minimized. Specifically, the total dose optimization cycle value is 4, which is significantly reduced compared to the value of the total dose optimization cycle of the previous filling recipe presented, for example, in Figure 15. Additionally, the process performance index (Cpk) for each nozzle (not shown) of each pump 110 among the plurality of pumps 112 in the nested syringe and vial line 104 (of FIG. 12) is determined according to the desired process. Exceeds the minimum value of 1.33 for the figure of merit (Cpk). In fact, the average process performance index (Cpk) value for all nozzles of pump 110 is 1.4.
이제 도 15를 참조하면, 오래된 충전 레시피를 사용하는 펌프의 노즐의 공정 성능 지수(Cpk)를 나열하는 차트가 제시된다. 구체적으로, mAb 제제를 포함하는, 매우 다양한 상이한 의약품에 대한 오래된 충전 레시피를 사용할 때, 펌프의 모든 노즐에 대한 평균 공정 성능 지수(Cpk)는 1.33의 원하는 공정 성능 지수(Cpk) 값의 완전히 아래에 있었다. 다르게 말해서, 모든 공정 성능 지수(Cpk) 값이 1.33 미만이었다. 또한, 총 투여량 최적화 사이클은 새로운 충전 레시피(50)를 사용할 때의 도 14에 나열된 투여량 최적화 사이클 값에 비해 오래된 충전 레시피를 사용할 때 각각의 의약품에 대해 더 컸다.Referring now to Figure 15, a chart is presented listing the process performance figures (Cpk) of nozzles for pumps using older fill recipes. Specifically, when using older fill recipes for a wide variety of different drug products, including mAb formulations, the average process figure of merit (Cpk) for all nozzles on the pump was well below the desired process figure of merit (Cpk) value of 1.33. there was. In other words, all process performance coefficient (Cpk) values were less than 1.33. Additionally, the total dose optimization cycle was greater for each drug product when using the old fill recipe compared to the dose optimization cycle values listed in Figure 14 when using the new fill recipe (50).
전술한 내용을 고려하면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 바이알(105)과 같은 용기에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법이, 예를 들어 위에서 설명되고 도 1에 도시된 오프라인 제작 시스템(10)의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16) 및 대응하는 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)을 사용하여 확정되었다는 것을 이해할 것이다. 오프라인 시스템, 예컨대, 오프라인 시스템(10)을 사용하여 레시피를 확정함으로써, 과학자의 팀이 대규모 제작 공장에서 실시될 수 없는 실험 및 테스트를 실행할 수 있어서 제작 공장 내 제작 라인이 변위되거나 또는 방해받지 않는다. 또한, 오프라인 시스템(10)은 종종 카메라를 포함하고 필요한 조작자 기어의 한계 및 대규모 제작 공장의 다른 제한을 포함하지 않는다. 게다가, 이 동일한 최적화된 충전 레시피가 위에서 설명된 바와 같이, 상이한 의약품에 대해 사용될 수 있다.Considering the foregoing, it is contemplated that a method of optimizing filling recipes for containers such as nested syringes and vials 105 in vial line 104 can be implemented, for example, in the offline manufacturing system described above and shown in FIG. It will be understood that this has been established using the first and second charging sets 14, 16 of 10 and the corresponding first and second charging targets 18, 20. By finalizing recipes using an offline system, such as offline system 10, a team of scientists can perform experiments and tests that cannot be conducted in a large-scale fabrication shop without displacing or disrupting the fabrication line within the fabrication shop. Additionally, offline systems 10 often include cameras and do not include the limitations of required operator gear and other limitations of large-scale manufacturing plants. Moreover, this same optimized filling recipe can be used for different pharmaceutical products, as described above.
더 구체적으로, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 적어도 하나의 용기(18, 20)에 대응하는 오프라인 제작 시스템(10)의 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함한다. 방법은 20도 이하의 임의의 값으로 설정된 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)의 드립 인입 매개변수로 적어도 하나의 펌프(14, 16, 20)의 성능을 모니터링하는 것을 더 포함한다. 방법은 오프라인 제작 시스템(10)에서 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)를 사용하는 적어도 하나의 의약품에 대해 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 적어도 하나의 용기(18, 20)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 적어도 최소값을 획득하는 것을 추가로 더 포함한다. 방법은 또한 오프라인 제작 시스템(10)에서 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)를 사용하는 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)에 대한 충전 레시피를 확정하는 것을 포함한다.More specifically, the method of optimizing the filling recipe for the nested syringe and vial line (104) includes at least one pump (14, 16) of the offline manufacturing system (10) corresponding to at least one vessel (18, 20). , 22), including setting the drip entry parameter to an arbitrary value of 20 degrees or less. The method further comprises monitoring the performance of at least one pump (14, 16, 20) with the drip inlet parameter of at least one pump (14, 16, 22) set to any value of 20 degrees or less. The method provides a process performance index for at least one drug product using at least one pump (14, 16, 22) in an offline manufacturing system (10) and for at least one vessel (18, 20) throughout at least one filling cycle. It further includes obtaining at least a minimum value for (Cpk). The method also provides for filling nested syringes and vial lines 104 using data from a filling cycle of at least one drug product using at least one pump 14, 16, 22 in an offline manufacturing system 10. This includes finalizing the recipe.
따라서, 제작 공장의 제작 라인에 적용 가능한 의약품, 예컨대, mAb 의약품에 대한 최적화된 충전 레시피가 개발되었다. 그 결과, 제작 공장의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대응하는 펌프의 프로그래밍(예를 들어, 상이한 의약품에 대한 상이한 레시피에 대해 종종 필요함)과 관련된 상당한 시간이 절약된다.Accordingly, an optimized filling recipe has been developed for pharmaceuticals, such as mAb pharmaceuticals, applicable to production lines in manufacturing plants. As a result, significant time is saved associated with programming pumps corresponding to nested syringe and vial lines in a manufacturing plant (e.g., often necessary for different recipes for different drug products).
위의 설명은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 바이알을 충전하는 다양한 시스템 및 방법을 설명한다. 시스템 또는 방법이, 다음의 목록이 모두를 포함하거나 또는 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 의미를 가지고 이하에 나열된 약제의 이용을 더 포함할 수 있다는 점이 명확할 것이다. 약제는 저장소에 수용될 것이다. 일부 경우에, 저장소는 치료를 위해 약제로 충전되는 일차 용기이다. 일차 용기는 바이알, 카트리지 또는 주사기일 수 있다.The above description describes various systems and methods for filling vials in nested syringes and vial lines. It will be clear that the system or method may further include the use of the agents listed below, with the implication that the following list should not be considered all-inclusive or limiting. The medication will be housed in a reservoir. In some cases, the reservoir is the primary container filled with medicament for treatment. The primary container may be a vial, cartridge, or syringe.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 의약품은 콜로니 자극 인자, 예컨대, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함할 수 있다. 이러한 G-CSF 제제는 Neupogen®(필그라스팀) 및 Neulasta®(페그필그라스팀)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다양한 다른 실시형태에서, 방법은, 액체 또는 동결건조 형태일 수 있는, 적혈구생성 자극제(ESA)와 같은, 다양한 의약품을 사용할 수 있다. ESA는 적혈구 생성을 자극하는 임의의 분자, 예컨대, Epogen®(에포에틴 알파), Aranesp®(다베포에틴 알파), Dynepo®(에포에틴 델타), Mircera®(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타), Hematide®, MRK-2578, INS-22, Retacrit®(에포에틴 제타), Neorecormon®(에포에틴 베타), Silapo®(에포에틴 제타), Binocrit®(에포에틴 알파), 에포에틴 알파 헥살, Abseamed®(에포에틴 알파), Ratioepo®(에포에틴 세타), Eporatio®(에포에틴 세타), Biopoin®(에포에틴 세타), 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 에포에틴 세타 및 에포에틴 델타뿐만 아니라, 다음의 특허 또는 특허 출원에 개시된 바와 같은 분자 또는 분자의 변형체 또는 유사체이고, 상기 출원들의 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다: 미국 특허 번호 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,986,047; 6,583,272; 7,084,245; 및 7,271,689; 및 PCT 공개 번호 WO 91/05867; WO 95/05465; WO 96/40772; WO 00/24893; WO 01/81405; 및 WO 2007/136752.For example, medicaments that may be used in conjunction with the methods disclosed herein may include colony stimulating factors, such as granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). These G-CSF agents include, but are not limited to, Neupogen® (filgrastim) and Neulasta® (pegfilgrastim). In various other embodiments, methods may use various pharmaceuticals, such as erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), which may be in liquid or lyophilized form. ESAs are any molecule that stimulates red blood cell production, such as Epogen® (epoetin alfa), Aranesp® (darbepoetin alfa), Dynepo® (epoetin delta), Mircera® (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta) , Hematide®, MRK-2578, INS-22, Retacrit® (Epoetin Zeta), Neorecormon® (Epoetin Beta), Silapo® (Epoetin Zeta), Binocrit® (Epoetin Alfa), Epoetin Alpha Hexal, Abseamed ® (Epoetin alfa), Ratioepo® (Epoetin theta), Eporatio® (Epoetin theta), Biopoin® (Epoetin theta), Epoetin alfa, Epoetin beta, Epoetin zeta, Epoetin theta and Epoetin delta. In addition, it is a molecule or a variant or analog of a molecule as disclosed in the following patents or patent applications, each of which is incorporated herein by reference in its entirety: U.S. Pat. No. 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,986,047; 6,583,272; 7,084,245; and 7,271,689; and PCT Publication No. WO 91/05867; WO 95/05465; WO 96/40772; WO 00/24893; WO 01/81405; and WO 2007/136752.
ESA는 적혈구 생성 자극 단백질일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "적혈구 생성 자극 단백질"은, 예를 들어, 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이 수용체의 이량체화를 유발함으로써, 이 수용체의 활성화를 직접적으로 또는 간접적으로 유발하는 임의의 단백질을 의미한다. 적혈구 생성 자극 단백질은 에리트로포이에틴, 및 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 그 변형체, 유사체 또는 유도체; 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이 수용체를 활성화시키는 항체; 또는 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 펩티드를 포함한다. 적혈구 생성 자극 단백질은 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 이오타, 에포에틴 제타, 및 그 유사체, 페길화된 에리트로포이에틴, 카바밀화된 에리트로포이에틴, 모방체 펩티드(EMP1/헤마타이드를 포함함) 및 모방체 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 적혈구 생성 자극 단백질은 에리트로포이에틴, 다베포에틴, 에리트로포이에틴 작용제 변형체, 및 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 펩티드 또는 항체(그리고 미국 공개 번호 2003/0215444 및 2006/0040858에 보고된 화합물을 포함함, 상기 출원들의 각각의 개시내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)뿐만 아니라 다음의 특허 또는 특허 출원에 개시된 바와 같은 에리트로포이에틴 분자 또는 분자의 변형체 또는 유사체를 포함하고, 상기 출원들 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다: 미국 특허 번호 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,830,851; 5,856,298; 5,986,047; 6,030,086; 6,310,078; 6,391,633; 6,583,272; 6,586,398; 6,900,292; 6,750,369; 7,030,226; 7,084,245; 및 7,217,689; 미국 공개 번호 2002/0155998; 2003/0077753; 2003/0082749; 2003/0143202; 2004/0009902; 2004/0071694; 2004/0091961; 2004/0143857; 2004/0157293; 2004/0175379; 2004/0175824; 2004/0229318; 2004/0248815; 2004/0266690; 2005/0019914; 2005/0026834; 2005/0096461; 2005/0107297; 2005/0107591; 2005/0124045; 2005/0124564; 2005/0137329; 2005/0142642; 2005/0143292; 2005/0153879; 2005/0158822; 2005/0158832; 2005/0170457; 2005/0181359; 2005/0181482; 2005/0192211; 2005/0202538; 2005/0227289; 2005/0244409; 2006/0088906; 및 2006/0111279; 및 PCT 공개 번호 WO 91/05867; WO 95/05465; WO 99/66054; WO 00/24893; WO 01/81405; WO 00/61637; WO 01/36489; WO 02/014356; WO 02/19963; WO 02/20034; WO 02/49673; WO 02/085940; WO 03/029291; WO 2003/055526; WO 2003/084477; WO 2003/094858; WO 2004/002417; WO 2004/002424; WO 2004/009627; WO 2004/024761; WO 2004/033651; WO 2004/035603; WO 2004/043382; WO 2004/101600; WO 2004/101606; WO 2004/101611; WO 2004/106373; WO 2004/018667; WO 2005/001025; WO 2005/001136; WO 2005/021579; WO 2005/025606; WO 2005/032460; WO 2005/051327; WO 2005/063808; WO 2005/063809; WO 2005/070451; WO 2005/081687; WO 2005/084711; WO 2005/103076; WO 2005/100403; WO 2005/092369; WO 2006/50959; WO 2006/02646; 및 WO 2006/29094.ESA may be an erythropoiesis-stimulating protein. As used herein, “erythropoiesis-stimulating protein” refers to any erythropoietin receptor that directly or indirectly causes activation of the erythropoietin receptor, for example, by binding to and causing dimerization of the receptor. It means protein. Erythropoietin-stimulating proteins include erythropoietin and variants, analogs or derivatives thereof that bind to and activate the erythropoietin receptor; Antibodies that bind to and activate the erythropoietin receptor; or a peptide that binds to and activates the erythropoietin receptor. Erythropoiesis-stimulating proteins include epoetin alpha, epoetin beta, epoetin delta, epoetin omega, epoetin iota, epoetin zeta, and their analogues, pegylated erythropoietin, carbamylated erythropoietin, and mimetic peptides. (including EMP1/Hematide) and mimetic antibodies. Exemplary erythropoietin-stimulating proteins include erythropoietin, darbepoetin, erythropoietin agonist variants, and peptides or antibodies that bind to and activate the erythropoietin receptor (and as reported in U.S. Publication Nos. 2003/0215444 and 2006/0040858). Compounds, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entirety), as well as erythropoietin molecules or variants or analogs of the molecules as disclosed in the following patents or patent applications, Each of the above applications is incorporated herein by reference in its entirety: U.S. Pat. No. 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,830,851; 5,856,298; 5,986,047; 6,030,086; 6,310,078; 6,391,633; 6,583,272; 6,586,398; 6,900,292; 6,750,369; 7,030,226; 7,084,245; and 7,217,689; US Publication No. 2002/0155998; 2003/0077753; 2003/0082749; 2003/0143202; 2004/0009902; 2004/0071694; 2004/0091961; 2004/0143857; 2004/0157293; 2004/0175379; 2004/0175824; 2004/0229318; 2004/0248815; 2004/0266690; 2005/0019914; 2005/0026834; 2005/0096461; 2005/0107297; 2005/0107591; 2005/0124045; 2005/0124564; 2005/0137329; 2005/0142642; 2005/0143292; 2005/0153879; 2005/0158822; 2005/0158832; 2005/0170457; 2005/0181359; 2005/0181482; 2005/0192211; 2005/0202538; 2005/0227289; 2005/0244409; 2006/0088906; and 2006/0111279; and PCT Publication No. WO 91/05867; WO 95/05465; WO 99/66054; WO 00/24893; WO 01/81405; WO 00/61637; WO 01/36489; WO 02/014356; WO 02/19963; WO 02/20034; WO 02/49673; WO 02/085940; WO 03/029291; WO 2003/055526; WO 2003/084477; WO 2003/094858; WO 2004/002417; WO 2004/002424; WO 2004/009627; WO 2004/024761; WO 2004/033651; WO 2004/035603; WO 2004/043382; WO 2004/101600; WO 2004/101606; WO 2004/101611; WO 2004/106373; WO 2004/018667; WO 2005/001025; WO 2005/001136; WO 2005/021579; WO 2005/025606; WO 2005/032460; WO 2005/051327; WO 2005/063808; WO 2005/063809; WO 2005/070451; WO 2005/081687; WO 2005/084711; WO 2005/103076; WO 2005/100403; WO 2005/092369; WO 2006/50959; WO 2006/02646; and WO 2006/29094.
본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 의약품의 예는 항체, 예컨대, Vectibix®(파니투무맙), Xgeva??(데노수맙) 및 Prolia??(데노사맙); 다른 생물학적 제제, 예컨대, Enbrel®(에타네르셉트, TNF-수용체/Fc 융합 단백질, TNF 차단제), Neulasta®(페그필그라스팀, 페길화된 필가스트림, 페길화된 G-CSF, 페길화된 hu-Met-G-CSF), Neupogen®(필그라스팀, G-CSF, hu-MetG-CSF), 및 Nplate®(로미플로스팀); 소분자 약물, 예컨대, Sensipar®(시나칼세트)을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 방법은 또한 치료 항체, 폴리펩티드, 단백질 또는 다른 화학물질, 예컨대, 철, 예를 들어, 페루목시톨, 철 덱스트란, 글리코네이트 제2철, 및 철 수크로오스와 함께 사용될 수 있다. 의약품은 액체 형태로 있을 수 있고, 동결건조된 형태로부터 재구성될 수 있다.Examples of other pharmaceutical products that can be used in conjunction with the methods disclosed herein include antibodies such as Vectibix® (panitumumab), Xgeva® (denosumab), and Prolia® (denosumab); Other biological agents, such as Enbrel® (etanercept, TNF-receptor/Fc fusion protein, TNF blocker), Neulasta® (pegfilgrastim, pegylated Filgastream, pegylated G-CSF, pegylated hu -Met-G-CSF), Neupogen® (filgrastim, G-CSF, hu-MetG-CSF), and Nplate® (romiplostim); may include, but are not limited to, small molecule drugs such as Sensipar® (cinacalcet). The method can also be used with therapeutic antibodies, polypeptides, proteins or other chemicals such as iron, such as ferumoxitol, iron dextran, ferric glyconate, and iron sucrose. Drug products can be in liquid form or reconstituted from lyophilized form.
특정한 예시적인 단백질 중에는 이하에 제시된 특정한 단백질(이의 융합체, 단편, 유사체, 변형체 또는 유도체를 포함함)이 있다: OPGL 특이적 항체 및 항체 관련된 단백질과 관련하여 전문이 본 명세서에 원용되는, PCT 공보 번호 WO 03/002713에 설명된 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 완전 인간화된 그리고 인간 OPGL 특이적 항체, 특히 완전 인간화된 단일클론 항체를 포함하는, OPGL 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등(또한 RANKL 특이적 항체, 펩티바디 등으로서 지칭됨), 특히 본 명세서에 표기된 것으로 제한되지 않는, 특히 본 명세서에 제시된 서열을 가진 것: 도 2에서 명세서에 제시된 바와 같은 서열번호 2의 경쇄 및/또는 도 4에서 명세서에 제시된 바와 같은 서열번호 4의 중쇄를 가진 OPGL 특이적 항체를 포함하는, 9H7; 18B2; 2D8; 2E11; 16E1; 및 22B3(각각 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용됨);Among certain exemplary proteins are those set forth below (including fusions, fragments, analogs, variants or derivatives thereof): OPGL-specific antibodies and antibody-related proteins, PCT Publication No. OPGL-specific antibodies, peptibodies, and related proteins, including fully humanized and human OPGL-specific antibodies, especially fully humanized monoclonal antibodies, including but not limited to the antibodies described in WO 03/002713 ( Also referred to as RANKL specific antibodies, peptibodies, etc.), especially those having the sequences set out herein, but not limited to those indicated herein: the light chain of SEQ ID NO: 2 and/or as shown herein in Figure 2 9H7, comprising an OPGL specific antibody with the heavy chain of SEQ ID NO: 4 as specified in Figure 4; 18B2; 2D8; 2E11; 16E1; and 22B3 (each individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as disclosed in the aforementioned publications);
마이오스타틴 특이적 펩티바디, TN8-19-1 내지 TN8-19-40, TN8-19 con1 및 TN8-19 con2를 포함하는, SEQ ID NOS:305 내지 351의 것을 포함하는, mTN8-19 패밀리의 펩티바디; SEQ ID NOS:357 내지 383의 mL2 패밀리의 펩티바디; SEQ ID NOS:384 내지 409의 mL15 패밀리; SEQ ID NOS:410 내지 438의 mL17 패밀리; SEQ ID NOS:439 내지 446의 mL20 패밀리; SEQ ID NOS:447 내지 452의 mL21 패밀리; SEQ ID NOS:453 내지 454의 mL24 패밀리; 및 SEQ ID NOS:615 내지 631의 패밀리를 포함하지만 제한되지 않는, 마이오스타틴 특이적 펩티바디와 특히 관련된 부분에서 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는, 특히 미국 공개 번호 2004/0181033 및 PCT 공개 번호 WO 2004/058988에 설명된 것을 포함하는, 마이오스타틴 결합 단백질, 펩티바디 및 관련된 단백질 등(각각 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용됨);Myostatin specific peptibodies, of the mTN8-19 family, including those of SEQ ID NOS:305 to 351, including TN8-19-1 to TN8-19-40, TN8-19 con1 and TN8-19 con2. peptibody; Peptibodies of the mL2 family of SEQ ID NOS:357 to 383; mL15 family of SEQ ID NOS:384 to 409; mL17 family of SEQ ID NOS:410 to 438; mL20 family of SEQ ID NOS:439 to 446; mL21 family of SEQ ID NOS:447-452; mL24 family of SEQ ID NOS:453-454; and the family of SEQ ID NOS:615 to 631, particularly US Publication No. 2004/0181033 and PCT Publication No. 2004/0181033, which are incorporated herein by reference in their entirety in their portions specifically relating to myostatin-specific peptibodies. Myostatin binding proteins, peptibodies and related proteins, etc., including those described in No. WO 2004/058988 (each individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as disclosed in the aforementioned publications) ;
IL-4 수용체 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 특히 IL-4 및/또는 IL-13이 수용체에 결합함으로써 매개되는 활성을 억제하는 것으로서, PCT 공개 번호 WO 2005/047331 또는 PCT 출원 번호 PCT/US2004/37242 및 미국 공개 번호 2005/112694에 설명된 것을 포함하고, 상기 기초출원들은 IL-4 수용체 특이적 항체, 특히 본 명세서에 설명된 바와 같은 이러한 항체, 특히 제한 없이, 본 명세서에서 지정된 것에 관련된 부분에 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고: L1H1; L1H2; L1H3; L1H4; L1H5; L1H6; L1H7; L1H8; L1H9; L1H10; L1H11; L2H1; L2H2; L2H3; L2H4; L2H5; L2H6; L2H7; L2H8; L2H9; L2H10; L2H11; L2H12; L2H13; L2H14; L3H1; L4H1; L5H1; L6H1, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;IL-4 receptor specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., which specifically inhibit the activity mediated by IL-4 and/or IL-13 binding to the receptor, PCT Publication No. WO 2005/047331 or PCT Application No. PCT /US2004/37242 and US Publication No. 2005/112694, which underlying applications are directed to IL-4 receptor specific antibodies, particularly such antibodies as described herein, and in particular, without limitation, those specified herein. The relevant parts are hereby incorporated by reference in their entirety, with particular reference to: L1H1; L1H2; L1H3; L1H4; L1H5; L1H6; L1H7; L1H8; L1H9; L1H10; L1H11; L2H1; L2H2; L2H3; L2H4; L2H5; L2H6; L2H7; L2H8; L2H9; L2H10; L2H11; L2H12; L2H13; L2H14; L3H1; L4H1; L5H1; L6H1, each of the basic applications is individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as if disclosed in the aforementioned publication;
IL1-R1 특이적 결합 단백질, 구체적으로는 단일클론 항체, 특히 제한 없이, 본 명세서에 지정된 것: 15CA, 26F5, 27F2, 24E12, 및 10H7에 관련된 부분에 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, 미국 공개 번호 2004/097712에 설명된 것을 포함하지만 제한되지 않는, 인터류킨 1-수용체 1 ("IL1-R1") 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;IL1-R1 specific binding proteins, specifically monoclonal antibodies, especially those designated herein, without limitation: 15CA, 26F5, 27F2, 24E12, and 10H7, the entirety of which is incorporated herein by reference in its entirety, Interleukin 1-receptor 1 (“IL1-R1”) specific antibodies, peptibodies, and related proteins, including but not limited to those described in U.S. Publication No. 2004/097712, each of which is disclosed in the aforementioned publication. individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety;
Ang2 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등으로서, PCT 공개 번호 WO 03/057134 및 미국 공개 번호 2003/0229023에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 상기 기초출원의 각각은 Ang2 특이적 항체 및 펩티바디 등에 관련된 부분에 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고, 특히 본 명세서에 설명되고 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 서열의 것: L1(N); L1(N) WT; L1(N) 1K WT; 2xL1(N); 2xL1(N) WT; Con4 (N), Con4 (N) 1K WT, 2xCon4 (N) 1K; L1C; L1C 1K; 2xL1C; Con4C; Con4C 1K; 2xCon4C 1K; Con4-L1 (N); Con4-L1C; TN-12-9 (N); C17 (N); TN8-8(N); TN8-14 (N); Con 1 (N), 또한 항-Ang 2 항체 및 제제, 예컨대, 동일한 것에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 PCT 공개 번호 WO 2003/030833에 설명된 것, 특히 Ab526; Ab528; Ab531; Ab533; Ab535; Ab536; Ab537; Ab540; Ab543; Ab544; Ab545; Ab546; A551; Ab553; Ab555; Ab558; Ab559; Ab565; AbF1AbFD; AbFE; AbFJ; AbFK; AbG1D4; AbGC1E8; AbH1C12; AblA1; AblF; AblK, AblP; 및 AblP를 본 명세서에 설명된 바와 같은 다양한 순열로 포함하고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;Ang2-specific antibodies, peptibodies, and related proteins, etc., including but not limited to those described in PCT Publication No. WO 03/057134 and US Publication No. 2003/0229023, each of which provides Ang2-specific antibodies and The portions relating to peptibodies, etc. are specifically incorporated herein by reference in their entirety, and are particularly of the sequences described herein and including, but not limited to: L1(N); L1(N)WT; L1(N) 1K WT; 2xL1(N); 2xL1(N) WT; Con4(N), Con4(N) 1K WT, 2xCon4(N) 1K; L1C; L1C 1K; 2xL1C; Con4C; Con4C 1K; 2xCon4C 1K; Con4-L1 (N); Con4-L1C; TN-12-9 (N); C17 (N); TN8-8(N); TN8-14(N); Con 1 (N), also anti-Ang 2 antibodies and agents, such as those described in PCT Publication No. WO 2003/030833, which is incorporated herein by reference in its entirety, particularly Ab526; Ab528; Ab531; Ab533; Ab535; Ab536; Ab537; Ab540; Ab543; Ab544; Ab545; Ab546; A551; Ab553; Ab555; Ab558; Ab559; Ab565; AbF1AbFD; AbFE; AbFJ; AbFK; AbG1D4; AbGC1E8; AbH1C12; AblA1; AblF; AblK, AblP; and AblP in various permutations as set forth herein, each of which is individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as if disclosed in the aforementioned publications;
NGF 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등으로서, 이 점에서 NGF-특이적 항체 및 관련된 단백질에 관해 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 미국 공개 번호 2005/0074821 및 미국 특허 번호 6,919,426에 설명된 것을 포함하지만 특히 이로 제한되지 않고, NGF-특이적 항체 내부 지정된 4D4, 4G6, 6H9, 7H2, 14D10 및 14D11을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;NGF-specific antibodies, peptibodies, and related proteins, etc., including, but not limited to, U.S. Publication No. 2005/0074821 and U.S. Patent No. 6,919,426, which are specifically incorporated herein by reference in their entirety regarding NGF-specific antibodies and related proteins. In particular, but not limited to, the NGF-specific antibodies internally designated 4D4, 4G6, 6H9, 7H2, 14D10 and 14D11, each of which is set forth in its entirety as disclosed in the foregoing publication are individually and specifically incorporated herein by reference in their entirety;
예를 들어, 에프라투주맙 내 인간 CD22 특이적 완전 인간화된 항체, CAS 등록 번호 501423-23-0을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 예를 들어, 인간-쥐 단일클론 hLL2 카파-체인에 연결된 인간-쥐 단일클론 hLL2 감마-체인 이황화물의 다미어와 같은, 인간 CD22 특이적 IgG 항체를 특히 포함하지만 이로 제한되지 않는, 인간화된 그리고 완전 인간 단일클론 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 인간화된 그리고 완전 인간 항체와 같지만 이로 제한되지 않는 CD22 특이적 항체 및 관련된 단백질, 특히 인간 CD22 특이적 항체에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, 미국 특허 번호 5,789,554에 설명된 바와 같은, CD22 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등;For example, human CD22 specific fully humanized antibodies in epratuzumab, e.g., human-linked to human-mouse monoclonal hLL2 kappa-chain, including but not limited to CAS registration number 501423-23-0. Humanized and fully human monoclonal antibodies, including, but not limited to, human CD22 specific IgG antibodies, such as murine monoclonal hLL2 gamma-chain disulfide dame. CD22-specific antibodies and related proteins, such as, but not limited to, human antibodies, particularly CD22-specific antibodies, as described in U.S. Pat. No. 5,789,554, which is incorporated herein by reference in its entirety regarding human CD22-specific antibodies; peptibodies, and related proteins, etc.;
IGF-1 특이적 항체 내부 지정된 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, L27H27, L28H28, L29H29, L30H30, L31H31, L32H32, L33H33, L34H34, L35H35, L36H36, L37H37, L38H38, L39H39, L40H40, L41H41, L42H42, L43H43, L44H44, L45H45, L46H46, L47H47, L48H48, L49H49, L50H50, L51H51, L52H52, 및 IGF-1R-결합 단편 및 이의 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, IGF-1 수용체 특이적 항체 및 관련된 단백질에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, PCT 공개 번호 WO 06/069202에 설명된 것과 같은, IGF-1 수용체 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;IGF-1 specific antibodies internally designated L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, L27H27, L28H28, L29H29, L30H30, L31H31, L32H32, L33H33, L34H34, L35H35, L36H36, L37H37, L38H38, L39H3 9, L40H40, L41H41, L42H42, L43H43, L44H44, L45H45, L46H46, IGF-1 receptor specific antibodies and related proteins, including but not limited to L47H47, L48H48, L49H49, L50H50, L51H51, L52H52, and IGF-1R-binding fragments and derivatives thereof, are incorporated herein by reference in their entirety. Each of the underlying applications, such as IGF-1 receptor specific antibodies, peptibodies, and related proteins, as described in PCT Publication No. WO 06/069202, incorporated herein by reference in their entirety, is hereby incorporated by reference in its entirety as if disclosed in the aforementioned publications. individually and specifically incorporated by reference;
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용을 위한 항-IGF-1R 항체의 비제한적인 예 중에 설명된 것의 각각 및 전부가 또한 있음:Non-limiting examples of anti-IGF-1R antibodies for use in the methods and compositions of the invention also include each and all of those described:
(i) 예를 들어, 항체 1A(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2586), 항체 8(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2589), 항체 23(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2588) 및 본 명세서에 설명된 바와 같은 항체 18을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2006/0040358(공개일: 2006년 2월 23일), 2005/0008642(공개일: 2005년 1월 13일), 2004/0228859(공개일: 2004년 11월 18일);(i) For example, antibody 1A (DSMZ Deposit No. DSM ACC 2586), antibody 8 (DSMZ Deposit No. DSM ACC 2589), antibody 23 (DSMZ Deposit No. DSM ACC 2588) and as described herein U.S. Publication Nos. 2006/0040358 (published on February 23, 2006), 2005/0008642 (published on January 13, 2005), 2004/0228859 (published on: January 13, 2005), including but not limited to antibody 18. November 18, 2004);
(ii) 본 명세서에 설명된 바와 같은 항체 2F8, A12, 및 IMC-A12를 포함하지만 이로 제한되지 않는, PCT 공개 번호 WO 06/138729(공개일: 2006년 12월 28일) 및 WO 05/016970(공개일: 2005년 2월 24일), 및 Lu 등(2004), J. Biol. Chem. 279:2856-2865;(ii) PCT Publication Nos. WO 06/138729 (published December 28, 2006) and WO 05/016970, including but not limited to antibodies 2F8, A12, and IMC-A12 as described herein; (Published February 24, 2005), and Lu et al. (2004), J. Biol. Chem. 279:2856-2865;
(iii) PCT 공개 번호 WO 07/012614(공개일: 2007년 2월 1일), WO 07/000328(공개일: 2007년 1월 4일), WO 06/013472(공개일: 2006년 2월 9일), WO 05/058967(공개일: 2005년 6월 30일), 및 WO 03/059951(공개일: 2003년 7월 24일);(iii) PCT Publication Nos. WO 07/012614 (publication date: February 1, 2007), WO 07/000328 (publication date: January 4, 2007), WO 06/013472 (publication date: February 2006) 9), WO 05/058967 (publication date: June 30, 2005), and WO 03/059951 (publication date: July 24, 2003);
(iv) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 7C10, 키메라 항체 C7C10, 항체 h7C10, 항체 7H2M, 키메라 항체 *7C10, 항체 GM 607, 인간화된 항체 7C10 버전 1, 인간화된 항체 7C10 버전 2, 인간화된 항체 7C10 버전 3, 및 항체 7H2HM을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0084906(공개일: 2005년 4월 21일);(iv) antibody 7C10, chimeric antibody C7C10, antibody h7C10, antibody 7H2M, chimeric antibody *7C10, antibody GM 607, humanized antibody 7C10 version 1, humanized antibody 7C10 version 2, humanized antibody, as described herein US Publication No. 2005/0084906 (published April 21, 2005), including but not limited to 7C10 version 3, and antibody 7H2HM;
(v) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 EM164, 재표면화된 EM164, 인간화된 EM164, huEM164 v1.0, huEM164 v1.1, huEM164 v1.2, 및 huEM164 v1.3을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0249728(공개일: 2005년 11월 10일), 2005/0186203(공개일: 2005년 8월 25일), 2004/0265307(공개일: 2004년 12월 30일), 및 2003/0235582(공개일: 2003년 12월 25일) 및 Maloney 등(2003), Cancer Res. 63:5073-5083;(v) including, but not limited to, antibodies EM164, resurfaced EM164, humanized EM164, huEM164 v1.0, huEM164 v1.1, huEM164 v1.2, and huEM164 v1.3, as described herein. , U.S. Publication Nos. 2005/0249728 (publication date: November 10, 2005), 2005/0186203 (publication date: August 25, 2005), 2004/0265307 (publication date: December 30, 2004), and 2003/0235582 (publication date: December 25, 2003) and Maloney et al. (2003), Cancer Res. 63:5073-5083;
(vi) 본 명세서에 설명된 바와 같은, ATCC 수탁 번호 PTA-2792, PTA-2788, PTA-2790, PTA-2791, PTA-2789, PTA-2793, 및 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 및 4.17.3을 가진 하이브리도마에 의해 생성되는 항체의 각각을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 특허 번호 7,037,498(발행일: 2006년 5월 2일), 미국 공개 번호 2005/0244408(공개일: 2005년 11월 30일) 및 2004/0086503(공개일: 2004년 5월 6일), 및 Cohen 등(2005), Clinical Cancer Res. 11:2063-2073, 예를 들어, 항체 CP-751,871;(vi) ATCC Accession Nos. PTA-2792, PTA-2788, PTA-2790, PTA-2791, PTA-2789, PTA-2793, and antibodies 2.12.1, 2.13.2, 2.14, as described herein. U.S. Pat. No. 7,037,498 (issued May 2, 2006), including but not limited to each of the antibodies produced by hybridomas with 3, 3.1.1, 4.9.2, and 4.17.3. Publication numbers 2005/0244408 (publication date: November 30, 2005) and 2004/0086503 (publication date: May 6, 2004), and Cohen et al. (2005), Clinical Cancer Res. 11:2063-2073, e.g., antibody CP-751,871;
(vii) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 번호 PTA-5214로 ATCC에 기탁된, 플라스미드 15H12/19D12 HCA(γ4)에서 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 중쇄, 및 번호 PTA-5220로 ATCC에 기탁된, 플라스미드 15H12/19D12 LCF(k)에서 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 경쇄를 포함하는 항체 및 항체 19D12를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0136063(공개일: 2005년 6월 23일) 및 2004/0018191(공개일: 2004년 1월 29일); 및(vii) the heavy chain encoded by the polynucleotide in plasmid 15H12/19D12 HCA(γ4), deposited with ATCC under number PTA-5214, and the plasmid deposited with ATCC under number PTA-5220, as described herein. US Publication Nos. 2005/0136063 (published June 23, 2005) and 2004/, including but not limited to antibodies comprising a light chain encoded by a polynucleotide in 15H12/19D12 LCF(k) and antibody 19D12. 0018191 (publication date: January 29, 2004); and
(viii) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 PINT-6A1, PINT-7A2, PINT-7A4, PINT-7A5, PINT-7A6, PINT-8A1, PINT-9A2, PINT-11A1, PINT-11A2, PINT-11A3, PINT-11A4, PINT-11A5, PINT-11A7, PINT-11A12, PINT-12A1, PINT-12A2, PINT-12A3, PINT-12A4, 및 PINT-12A5를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2004/0202655(공개일: 2004년 10월 14일); 상기 기초출원의 각각 및 전부는 특히 IGF-1 수용체를 표적으로 하는 위에서 언급한 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등에 관련하여 전문이 참조로 본 명세서에 원용된다;(viii) antibodies PINT-6A1, PINT-7A2, PINT-7A4, PINT-7A5, PINT-7A6, PINT-8A1, PINT-9A2, PINT-11A1, PINT-11A2, PINT-, as described herein U.S. Publication No. 2004, including but not limited to 11A3, PINT-11A4, PINT-11A5, PINT-11A7, PINT-11A12, PINT-12A1, PINT-12A2, PINT-12A3, PINT-12A4, and PINT-12A5. /0202655 (published on October 14, 2004); Each and every one of the above foundational applications is herein incorporated by reference in its entirety, particularly with respect to the above-mentioned antibodies, peptibodies, and related proteins targeting the IGF-1 receptor;
B-7 관련 단백질 1 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등("B7RP-1," 또한 B7H2, ICOSL, B7h, 및 CD275로서 문헌에 지칭됨), 특히 B7RP-특이적 완전 인간 단일클론 IgG2 항체, B7RP-1의 제1 면역 글로불린-유사 영역에서 에피토프에 결합하는 특히 완전 인간 IgG2 단일클론 항체, 특히 천연 수용체와 B7RP-1의 상호작용을 억제하는 것, 구체적으로 특히 모든 앞서 말한 관계에서 활성화된 T 세포 상의 ICOS, 이러한 항체 및 관련된 단백질에 관해 전문이 참조로 본 명세서에 원용되는 미국 공개 번호 2008/0166352 및 PCT 공개 번호 WO 07/011941에 개시된 것으로서 다음과 같은 본 명세서에 지정된 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 16H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 1 및 서열번호 7을 각각 가짐); 5D(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 2 및 서열번호 9를 각각 가짐); 2H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 3 및 서열번호 10을 각각 가짐); 43H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 6 및 서열번호 14를 각각 가짐); 41H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 5 및 서열번호 13을 각각 가짐); 및 15H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 4 및 서열번호 12를 각각 가짐), 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;B-7 related protein 1 specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc. (“B7RP-1,” also referred to in the literature as B7H2, ICOSL, B7h, and CD275), especially the B7RP-specific fully human monoclonal IgG2 antibody , in particular a fully human IgG2 monoclonal antibody that binds to an epitope in the first immunoglobulin-like region of B7RP-1, in particular inhibiting the interaction of B7RP-1 with its natural receptor, in particular activated in all the preceding relationships. ICOS on T cells, such antibodies and related proteins, are disclosed in US Publication No. 2008/0166352 and PCT Publication No. WO 07/011941, which are incorporated herein by reference in their entirety, and include, but are not limited to, the antibodies specified herein as follows: It is not limited to: 16H (having light chain variable and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 7, respectively); 5D (having light and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 9, respectively); 2H (having light and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 10, respectively); 43H (having light and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 14, respectively); 41H (having light and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 13, respectively); and 15H (having light chain variable and heavy chain variable sequences SEQ ID NO: 4 and SEQ ID NO: 12, respectively), each of which is individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as if disclosed in the aforementioned publications;
IL-15 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대, 특히 인간화된 단일클론 항체, 특히 미국 공개 번호 2003/0138421; 2003/023586; 및 2004/0071702; 및 미국 특허 번호 7,153,507에 개시된 것과 같은 항체로서, 상기 기초출원의 각각은 특히, 예를 들어, 비제한적으로, HuMax IL-15 항체 및 관련된 단백질, 예를 들어, 146B7을 포함하는, 펩티바디를 포함하는, IL-15 특이적 항체 및 관련된 단백질과 관련하여 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;IL-15 specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., such as especially humanized monoclonal antibodies, especially US Publication No. 2003/0138421; 2003/023586; and 2004/0071702; and antibodies such as those disclosed in U.S. Patent No. 7,153,507, each of which includes peptibodies, including, but not limited to, the HuMax IL-15 antibody and related proteins such as 146B7. The entire contents of IL-15 specific antibodies and related proteins are incorporated herein by reference;
IFN 감마 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 특히 인간 IFN 감마 특이적 항체, 특히 완전 인간 항-IFN 감마 항체, 예를 들어, 미국 공개 번호 2005/0004353에 설명된 것들로서, 이러한 문헌은 IFN 감마 특이적 항체, 특히, 예를 들어, 그러한 문헌에서 1118; 1118*; 1119; 1121; 및 1121*로 지정된 항체와 관련하여 전문이 본 명세서에서 참고에 의해 원용된다. 이들 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄의 전체 서열뿐만 아니라 이의 중쇄 및 경쇄 가변 구역 및 상보성 결정 구역의 서열은 전술한 공보 및 문헌[Thakur 등(1999), Mol. Immunol. 36:1107-1115]에 개시된 바와 같이 완전히 전문이 본 명세서에서 참조에 의해 각각 개별적으로 그리고 구체적으로 원용된다. 또한, 전술한 공보에 제공된 이들 항체의 특성의 설명은 또한 전문이 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다. 특이적 항체는, 전술한 공보에 개시된 바와 같은, 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 6의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 8의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 19의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 10의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 12의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 32의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 30의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 12의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 21의 중쇄 서열 및 서열번호 22의 경쇄 서열을 갖는 것들; 서열번호 14의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 16의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 21의 중쇄 및 서열번호 33의 경쇄를 갖는 것들; 및 서열번호 14의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 31의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들을 포함한다. 고려되는 특이적 항체는 전술한 미국 공보에 개시된 바와 같고 문헌에서 개시된 바와 같은 서열번호 17의 완전한 중쇄를 갖고 문헌에서 개시된 바와 같은 서열번호 18의 완전한 경쇄를 가진 항체 1119이다;IFN gamma specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., particularly human IFN gamma specific antibodies, especially fully human anti-IFN gamma antibodies, e.g., those described in US Publication No. 2005/0004353, which refers to the Gamma specific antibodies, in particular, e.g. 1118; 1118*; 1119; 1121; and with respect to the antibodies designated 1121*, the entire contents are incorporated herein by reference. The entire sequences of the heavy and light chains of each of these antibodies, as well as the sequences of their heavy and light chain variable regions and complementarity determining regions, are described in the above-mentioned publications and in Thakur et al. (1999), Mol. Immunol. 36:1107-1115, each individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety. Additionally, the descriptions of the properties of these antibodies provided in the aforementioned publications are also incorporated herein by reference in their entirety. Specific antibodies include those having a heavy chain of SEQ ID NO: 17 and a light chain of SEQ ID NO: 18, as disclosed in the above-mentioned publications; those having a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 6 and a light chain variable region of SEQ ID NO: 8; those having a heavy chain of SEQ ID NO: 19 and a light chain of SEQ ID NO: 20; those having a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 10 and a light chain variable region of SEQ ID NO: 12; those having a heavy chain of SEQ ID NO: 32 and a light chain of SEQ ID NO: 20; those having a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 30 and a light chain variable region of SEQ ID NO: 12; those having the heavy chain sequence of SEQ ID NO: 21 and the light chain sequence of SEQ ID NO: 22; those having a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region of SEQ ID NO: 16; those having a heavy chain of SEQ ID NO: 21 and a light chain of SEQ ID NO: 33; and those having a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region of SEQ ID NO: 31. The specific antibody under consideration is antibody 1119 as disclosed in the above-mentioned US publication and having an intact heavy chain of SEQ ID NO: 17 as disclosed therein and an intact light chain of SEQ ID NO: 18 as disclosed therein;
TALL-1 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 및 다른 TALL 특이적 결합 단백질, 예컨대, 미국 공개 번호 2003/0195156 및 2006/0135431에 설명된 것들로서, 이들 각각은 TALL-1 결합 단백질, 특히 표 4 및 표 5B의 분자에 관해서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;TALL-1 specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., and other TALL specific binding proteins, such as those described in US Publication Nos. 2003/0195156 and 2006/0135431, each of which is a TALL-1 binding protein, particularly With respect to the molecules in Table 4 and Table 5B, they are herein incorporated by reference in their entirety, and each of the underlying applications is individually and specifically incorporated herein by reference in its entirety as if disclosed in the above-mentioned publications;
부갑상선 호르몬("PTH") 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대 미국 특허 번호 6,756,480에 설명된 것들로서, 이는 특히 PTH에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;Parathyroid hormone (“PTH”) specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., such as those described in U.S. Pat. No. 6,756,480, which is incorporated herein by reference in its entirety, particularly as it relates to proteins that bind to PTH. ;
트롬보포이에틴 수용체("TPO-R") 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대, 미국 특허 번호 6,835,809에 설명된 것들로서, 이는 특히 TPO-R에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;Thrombopoietin receptor (“TPO-R”) specific antibodies, peptibodies and related proteins, etc., such as those described in U.S. Pat. No. 6,835,809, which is particularly relevant to proteins that bind to TPO-R. incorporated herein by reference;
미국 공개 번호 2005/0118643 및 PCT 공개 번호 WO 2005/017107에 설명된 간세포 성장 인자/스캐터(HGF/SF), 미국 특허 번호 7,220,410에 설명된 huL2G7 및 미국 특허 번호 5,686,292 및 6,468,529 및 PCT 공개 번호 WO 96/38557에 설명된 OA-5d5를 중화시키는 완전 인간 단일클론 항체와 같은, HGF/SF:cMet 축(HGF/SF:c-Met)을 표적으로 하는 것을 포함하는, 간세포 성장 인자("HGF") 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 특히 HGF에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;Hepatocyte Growth Factor/Scatter (HGF/SF) described in US Publication No. 2005/0118643 and PCT Publication No. WO 2005/017107, huL2G7 described in US Patent No. 7,220,410 and US Patent Nos. 5,686,292 and 6,468,529 and PCT Publication No. WO 96 Hepatocyte growth factor (“HGF”), including those targeting the HGF/SF:cMet axis (HGF/SF:c-Met), such as the fully human monoclonal antibody neutralizing OA-5d5 described in /38557 Each of the Basic Applications, including specific antibodies, peptibodies, and related proteins, particularly with respect to proteins that bind HGF, is incorporated herein by reference in its entirety;
TRAIL-R2 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등, 예컨대 미국 특허 번호 7,521,048에 설명된 것들로서, 상기 기초출원은 특히 TRAIL-R2에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;TRAIL-R2 specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., such as those described in U.S. Pat. No. 7,521,048, which is incorporated herein by reference in its entirety, particularly as it relates to proteins that bind to TRAIL-R2. become;
미국 공개 번호 2009/0234106에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 액티빈 A 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 액티빈 A에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;Activin A-specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., including but not limited to those described in U.S. Publication No. 2009/0234106, the basic application being filed in its entirety, particularly as it relates to proteins that bind to activin A. Incorporated herein by this reference;
미국 특허 번호 6,803,453 및 미국 공개 번호 2007/0110747에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, TGF-베타 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원들의 각각은 특히 TGF-베타에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;TGF-beta specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., including but not limited to those described in U.S. Patent No. 6,803,453 and U.S. Publication No. 2007/0110747, each of which specifically binds to TGF-beta. With respect to proteins, the entire text is incorporated herein by reference;
PCT 공개 번호 WO 2006/081171에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 아밀로이드-베타 단백질 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 아밀로이드-베타 단백질에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 고려되는 하나의 항체는 전술한 공보에서 개시된 바와 같은 서열번호 8을 포함하는 중쇄 가변 구역 및 서열번호 6을 갖는 경쇄 가변 구역을 갖는 항체이고;Amyloid-beta protein-specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., including but not limited to those described in PCT Publication No. WO 2006/081171, wherein the basic application specifically relates to proteins that bind to amyloid-beta protein. , incorporated herein by reference in its entirety. One antibody contemplated is an antibody having a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 8 and a light chain variable region having SEQ ID NO: 6 as disclosed in the aforementioned publications;
미국 공개 번호 2007/0253951에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, c-Kit 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 c-Kit 및/또는 다른 줄기 세포 인자 수용체에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;c-Kit specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., including but not limited to those described in U.S. Publication No. 2007/0253951, which the underlying application specifically discloses binding to c-Kit and/or other stem cell factor receptors. In the section relating to proteins, the entire contents are incorporated herein by reference;
미국 공개 번호 2006/0002929에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, OX40L 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 OX40L 및/또는 OXO4 수용체의 다른 리간드에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다; 그리고OX40L-specific antibodies, peptibodies, related proteins, etc., including but not limited to those described in U.S. Publication No. 2006/0002929, the basic application specifically relates to proteins that bind to OX40L and/or other ligands of the OXO4 receptor. In portions, they are incorporated herein by reference in their entirety; and
Activase®(알테플라제, tPA); Aranesp®(다베포에틴 알파); Epogen®(에포에틴 알파, 또는 에리트로포이에틴); GLP-1, Avonex®(인터페론 베타-1a); Bexxar®(토시투모맙, 항-CD22 단일클론 항체); Betaseron®(인터페론-베타); Campath®(알렘투주맙, 항-CD52 단일클론 항체); Dynepo®(에포에틴 델타); Velcade®(보르테조밉); MLN0002(항-α4ß7 mAb); MLN1202(항-CCR2 케모카인 수용체 mAb); Enbrel®(에타네르셉트, TNF-수용체/Fc 융합 단백질, TNF 차단제); Eprex®(에포에틴 알파); Erbitux®(세툭시맙, 항-EGFR/HER1/c-ErbB-1); Genotropin®(소마트로핀, 인간 성장 호르몬); Herceptin®(트라스투주맙, 항-HER2/neu(erbB2) 수용체 mAb); Humatrope®(소마트로핀, 인간 성장 호르몬); Humira®(아달리무맙); 용액 내 인슐린; Infergen®(인터페론 알파콘-1); Natrecor®(네시리타이드; 재조합 인간 B형 나트륨 이뇨 펩티드(hBNP); Kineret®(아나킨라); Leukine®(사르가모스팀, rhuGM-CSF); LymphoCide®(에프라투주맙, 항-CD22 mAb); Benlysta??(림포스타트 B, 벨리무맙, 항-BlyS mAb); Metalyse®(테넥테플라제, t-PA 유사체); Mircera®(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타); Mylotarg®(젬투주맙 오조가미신); Raptiva®(에팔리주맙); Cimzia®(세르톨리주맙 페골, CDP 870); Soliris??(에쿨리주맙); 펙셀리주맙(항-C5 보체); Numax®(MEDI-524); Lucentis®(라니비주맙); Panorex®(17-1A, 에드레콜로맙); Trabio®(레르델리무맙); TheraCim hR3(니모투주맙); Omnitarg(페르투주맙, 2C4); Osidem®(IDM-1); OvaRex®(B43.13); Nuvion®(비실리주맙); 칸투주맙 메르탄신(huC242-DM1); NeoRecormon®(에포에틴 베타); Neumega®(오프렐베킨, 인간 인터류킨-11); Neulasta®(페길화된 필가스트림, 페길화된 G-CSF, 페길화된 hu-Met-G-CSF); Neupogen®(필그라스팀, G-CSF, hu-MetG-CSF); Orthoclone OKT3®(뮤로모나브-CD3, 항-CD3 단일클론 항체); Procrit®(에포에틴 알파); Remicade®(인플릭시맵, 항-TNFα 단일클론 항체); Reopro®(압식시맙, 항-GP I1b/Ilia 수용체 단일클론 항체); Actemra®(항-IL6 수용체 mAb); Avastin®(베바시주맙), HuMax-CD4(자놀리무맙); Rituxan®(리툭시맙, 항-CD20 mAb); Tarceva®(에를로티닙); Roferon-A®-(인터페론 알파-2a); Simulect®(바실릭시맙); Prexige®(루미라콕시브); Synagis®(팔리비주맙); 146B7-CHO(항-IL15 항체, 미국 특허 번호 7,153,507 참조); Tysabri®(나탈리주맙, 항-α4인테그린 mAb); Valortim®(MDX-1303, 항-B. 탄저균 보호 항원 mAb); ABthrax??; Vectibix®(파니투무맙); Xolair®(오말리주맙); ETI211(항-MRSA mAb); IL-1 트랩(인간 IgG1의 Fc 부분 및 IL-1 수용체 성분(유형 I 수용체 및 수용체 보조 단백질) 둘 다의 세포외 도메인); VEGF 트랩(IgG1 Fc에 융합된 VEGFR1의 Ig 도메인); Zenapax®(다클리주맙); Zenapax®(다클리주맙, 항-IL-2Rα mAb); Zevalin®(이브리투모맙 티욱세탄); Zetia®(에제티미베); Orencia®(아타시셉트, TACI-Ig); 항-CD80 단일클론 항체(갈릭시맙); 항-CD23 mAb(루미릭시맙); BR2-Fc(huBR3/huFc 융합 단백질, 가용성 BAFF 길항제); CNTO 148(골리무맙, 항-TNFα mAb); HGS-ETR1(마파투무맙; 인간 항-TRAIL 수용체-1 mAb); HuMax-CD20(오크렐리주맙, 항-CD20 인간 mAb); HuMax-EGFR(잘루투무맙); M200(볼록식시맙, 항-α51 인테그린 mAb); MDX-010(이필리무맙, 항-CTLA-4 mAb 및 VEGFR-1(IMC-18F1); 항-BR3 mAb; 항-C. 디피실 독소 A 및 독소 B C mAb MDX-066(CDA-1) 및 MDX-1388); 항-CD22 dsFv-PE38 접합체(CAT-3888 및 CAT-8015); 항-CD25 mAb(HuMax-TAC); 항-CD3 mAb(NI-0401); 아데카투무맙; 항-CD30 mAb(MDX-060); MDX-1333(항-IFNAR); 항-CD38 mAb(HuMax CD38); 항-CD40L mAb; 항-크립토 mAb; 항-CTGF 특발성 폐섬유증 I상 피브로겐(FG-3019); 항-CTLA4 mAb; 항-에오탁신1 mAb(CAT-213); 항-FGF8 mAb; 항-강글리오사이드 GD2 mAb; 항-강글리오사이드 GM2 mAb; 항-GDF-8 인간 mAb(MYO-029); 항-GM-CSF 수용체 mAb(CAM-3001); 항-HepC mAb(HuMax HepC); 항-IFNα mAb(MEDI-545, MDX-1103); 항-IGF1R mAb; 항-IGF-1R mAb(HuMax-Inflam); 항-IL12 mAb(ABT-874); 항-IL12/IL23 mAb(CNTO 1275); 항-IL13 mAb(CAT-354); 항-IL2Ra mAb(HuMax-TAC); 항-IL5 수용체 mAb; 항-인테그린 수용체 mAb(MDX-018, CNTO 95); 항-IP10 궤양성 대장염 mAb(MDX-1100); 항-LLY 항체; BMS-66513; 항-만노스 수용체/hCGβmAb(MDX-1307); 항-메조텔린 dsFv-PE38 접합체(CAT-5001); 항-PD1mAb(MDX-1106(ONO-4538)); 항-PDGFRα 항체(IMC-3G3); 항-TGFβmAb(GC-1008); 항-TRAIL 수용체-2 인간 mAb(HGS-ETR2); 항-TWEAK mAb; 항-VEGFR/Flt-1 mAb; 및 항-ZP3 mAb(HuMax-ZP3); NVS 항체 #1; 및 NVS 항체 #2를 포함하는, 다른 예시적인 단백질.Activase® (alteplase, tPA); Aranesp® (darbepoetin alfa); Epogen® (epoetin alfa, or erythropoietin); GLP-1, Avonex® (interferon beta-1a); Bexxar® (tositumomab, anti-CD22 monoclonal antibody); Betaseron® (interferon-beta); Campath® (alemtuzumab, anti-CD52 monoclonal antibody); Dynepo® (epoetin delta); Velcade® (bortezomib); MLN0002 (anti-α4ß7 mAb); MLN1202 (anti-CCR2 chemokine receptor mAb); Enbrel® (etanercept, TNF-receptor/Fc fusion protein, TNF blocker); Eprex® (epoetin alfa); Erbitux® (cetuximab, anti-EGFR/HER1/c-ErbB-1); Genotropin® (somatropin, human growth hormone); Herceptin® (trastuzumab, anti-HER2/neu(erbB2) receptor mAb); Humatrope® (somatropin, human growth hormone); Humira® (adalimumab); Insulin in solution; Infergen® (interferon alphacon-1); Natrecor® (nesiritide; recombinant human B-type natriuretic peptide (hBNP); Kineret® (anakinra); Leukine® (sargamosstim, rhuGM-CSF); LymphoCide® (epratuzumab, anti-CD22 mAb); Benlysta® (lymphostat B, belimumab, anti-BlyS mAb); Metalyse® (tenecteplase, t-PA analogue); Mircera® (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta); Mylotarg® (gemtuzumab ozo) Gamicin); Raptiva® (efalizumab); Cimzia® (certolizumab pegol, CDP 870); Soliris® (eculizumab); Fexelizumab (anti-C5 complement); Numax® (MEDI-524) ; Lucentis® (ranibizumab); Panorex® (17-1A, edrecolomab); Trabio® (lerdelimumab); TheraCim hR3 (nimotuzumab); Omnitarg (pertuzumab, 2C4); Osidem® ( IDM-1); OvaRex® (B43.13); Nuvion® (bicilizumab); Cantuzumab mertansine (huC242-DM1); NeoRecormon® (epoetin beta); Neumega® (ofrelbekin, human interleukin-11) ); Neulasta® (PEGylated Filgastrim, pegylated G-CSF, pegylated hu-Met-G-CSF); Neupogen® (filgrastim, G-CSF, hu-MetG-CSF); Orthoclone OKT3 ® (muromonab-CD3, anti-CD3 monoclonal antibody); Procrit® (epoetin alfa); Remicade® (infliximab, anti-TNFα monoclonal antibody); Reopro® (abciximab, anti-GP I1b/Ilia) receptor monoclonal antibody); Actemra® (anti-IL6 receptor mAb); Avastin® (bevacizumab), HuMax-CD4 (zanolimumab); Rituxan® (rituximab, anti-CD20 mAb); Tarceva® (erle Rotinib); Roferon-A®-(interferon alfa-2a); Simulect® (basiliximab); Prexige® (lumiracoxib); Synagis® (palivizumab); 146B7-CHO (anti-IL15 antibody, See US Patent No. 7,153,507); Tysabri® (natalizumab, anti-α4integrin mAb); Valortim® (MDX-1303, anti-B. anthrax protective antigen mAb); ABthrax??; Vectibix® (panitumumab); Xolair® (omalizumab); ETI211 (anti-MRSA mAb); IL-1 trap (extracellular domain of both the Fc portion of human IgG1 and the IL-1 receptor component (type I receptor and receptor accessory protein)); VEGF trap (Ig domain of VEGFR1 fused to IgG1 Fc); Zenapax® (daclizumab); Zenapax® (daclizumab, anti-IL-2Rα mAb); Zevalin® (ibritumomab tiuxetan); Zetia® (ezetimibe); Orencia® (atacicept, TACI-Ig); anti-CD80 monoclonal antibody (galiximab); anti-CD23 mAb (lumiriximab); BR2-Fc (huBR3/huFc fusion protein, soluble BAFF antagonist); CNTO 148 (golimumab, anti-TNFα mAb); HGS-ETR1 (mapatumumab; human anti-TRAIL receptor-1 mAb); HuMax-CD20 (ocrelizumab, anti-CD20 human mAb); HuMax-EGFR (zalutumumab); M200 (voloxiximab, anti-α5 1 integrin mAb); MDX-010 (ipilimumab, anti-CTLA-4 mAb and VEGFR-1 (IMC-18F1); anti-BR3 mAb; anti-C. difficile toxin A and toxin BC mAb MDX-066 (CDA-1) and MDX-1388); anti-CD22 dsFv-PE38 conjugate (CAT-3888 and CAT-8015); anti-CD25 mAb (HuMax-TAC); anti-CD3 mAb (NI-0401); Adecatumumab; anti-CD30 mAb (MDX-060); MDX-1333 (anti-IFNAR); anti-CD38 mAb (HuMax CD38); anti-CD40L mAb; anti-crypto mAb; Anti-CTGF Idiopathic Pulmonary Fibrosis Phase I Fibrogen (FG-3019); anti-CTLA4 mAb; Anti-Eotaxin1 mAb (CAT-213); anti-FGF8 mAb; anti-ganglioside GD2 mAb; anti-ganglioside GM2 mAb; anti-GDF-8 human mAb (MYO-029); anti-GM-CSF receptor mAb (CAM-3001); anti-HepC mAb (HuMax HepC); anti-IFNα mAb (MEDI-545, MDX-1103); anti-IGF1R mAb; anti-IGF-1R mAb (HuMax-Inflam); anti-IL12 mAb (ABT-874); anti-IL12/IL23 mAb (CNTO 1275); anti-IL13 mAb (CAT-354); anti-IL2Ra mAb (HuMax-TAC); anti-IL5 receptor mAb; anti-integrin receptor mAb (MDX-018, CNTO 95); anti-IP10 ulcerative colitis mAb (MDX-1100); anti-LLY antibody; BMS-66513; anti-mannose receptor/hCGβmAb (MDX-1307); anti-mesothelin dsFv-PE38 conjugate (CAT-5001); anti-PD1mAb (MDX-1106(ONO-4538)); anti-PDGFRα antibody (IMC-3G3); anti-TGFβmAb (GC-1008); anti-TRAIL receptor-2 human mAb (HGS-ETR2); anti-TWEAK mAb; anti-VEGFR/Flt-1 mAb; and anti-ZP3 mAb (HuMax-ZP3); NVS Antibody #1; and other exemplary proteins, including NVS antibody #2.
또한, 비제한적으로, 로모소주맙, 블로소주맙, 또는 BPS 804(노바티스)와 같은, 스클레로스틴 항체가 포함될 수 있다. 릴로투무맙, 빅살로머, 트레바나닙, 가니투맙, 코나투무맙, 이인산염 모테사닙, 브로달루맙, 비두피프란트, 파니투무맙, 데노수맙, NPLATE, PROLIA, VECTIBIX 또는 XGEVA와 같은 치료제가 더 포함될 수 있다. 부가적으로, 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PCSK9)에 결합하는 단일클론 항체(IgG)가 디바이스에 포함될 수 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,030,547, 미국 공개 번호 2013/0064825, WO2008/057457, WO2008/057458, WO2008/057459, WO2008/063382, WO2008/133647, WO2009/100297, WO2009/100318, WO2011/037791, WO2011/053759, WO2011/053783, WO2008/125623, WO2011/072263, WO2009/055783, WO2012/0544438, WO2010/029513, WO2011/111007, WO2010/077854, WO2012/088313, WO2012/101251, WO2012/101252, WO2012/101253, WO2012/109530, 및 WO2001/031007가 있다.Additionally, sclerostin antibodies may be included, such as, but not limited to, romosozumab, blosozumab, or BPS 804 (Novartis). Such as rilotumumab, bixalomer, trebananib, ganitumab, conatumumab, motesanib diphosphate, brodalumab, vidupiprant, panitumumab, denosumab, NPLATE, PROLIA, VECTIBIX, or XGEVA. Additional therapeutic agents may be included. Additionally, a monoclonal antibody (IgG) that binds to human proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) may be included in the device, e.g., U.S. Patent No. 8,030,547, U.S. Publication No. 2013/0064825. , WO2008/057457, WO2008/057458, WO2008/057459, WO2008/063382, WO2008/133647, WO2009/100297, WO2009/100318, WO2011/037791, WO2011/053 759, WO2011/053783, WO2008/125623, WO2011/072263, WO2009 /055783, WO2012/0544438, WO2010/029513, WO2011/111007, WO2010/077854, WO2012/088313, WO2012/101251, WO2012/101252, WO2012/101253, WO2 012/109530, and WO2001/031007.
흑색종 또는 다른 암의 치료를 위해 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec) 또는 또 다른 온콜리틱(oncolytic) HSV가 또한 포함될 수 있다. 온콜리틱 HSV의 예는 탈리모겐 라허파렙벡(미국 특허 번호 7,223,593 및 7,537,924); OncoVEXGALV/CD(미국 특허 번호 7,981,669); OrienX010(Lei 등(2013), World J. Gastroenterol., 19:5138-5143); G207, 1716; NV1020; NV12023; NV1034 및 NV1042(Vargehes 등(2002), Cancer Gene Ther., 9(12):967-978)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.Talimogene laherparepvec or another oncolytic HSV may also be included for the treatment of melanoma or other cancers. Examples of oncolytic HSV include thalimogen laherparepbeck (U.S. Pat. Nos. 7,223,593 and 7,537,924); OncoVEXGALV/CD (US Patent No. 7,981,669); OrienX010 (Lei et al. (2013), World J. Gastroenterol., 19:5138-5143); G207, 1716; NV1020; NV12023; Including, but not limited to, NV1034 and NV1042 (Vargehes et al. (2002), Cancer Gene Ther., 9(12):967-978).
TIMP가 또한 포함된다. TIMP는 금속 단백질 분해효소의 내생 조직 억제제(TIMP)이며 많은 자연 과정에서 중요하다. TIMP-3은 다양한 세포에 의해 발현되거나 또는 세포 밖 매트릭스에 존재하고; 그것은 모든 주요 연골-퇴화 금속단백질분해효소를 억제하며, 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는, 결합 조직의 많은 퇴화 질병뿐만 아니라, 암 및 심혈관 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다. TIMP-3의 아미노산 서열, 및 TIMP-3을 인코딩하는 DNA의 핵산 서열은 2003년 5월 13일에 발행된, 미국 특허 번호 6,562,596에 개시되며, 이의 개시내용은 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다. TIMP 돌연변이의 설명은 미국 공개 번호 2014/0274874호 및 PCT 공개 번호 WO 2014/152012에서 찾아볼 수 있다.TIMP is also included. TIMP is an endogenous tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) and is important in many natural processes. TIMP-3 is expressed by a variety of cells or resides in the extracellular matrix; It inhibits all major cartilage-degrading metalloproteinases and may play an important role in many degenerative diseases of connective tissue, including rheumatoid arthritis and osteoarthritis, as well as cancer and cardiovascular disease. The amino acid sequence of TIMP-3, and the nucleic acid sequence of the DNA encoding TIMP-3 are disclosed in U.S. Pat. No. 6,562,596, issued May 13, 2003, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Descriptions of TIMP mutations can be found in US Publication No. 2014/0274874 and PCT Publication No. WO 2014/152012.
또한, 인간 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP) 수용체 및 CGRP 수용체 및 다른 두통 표적을 표적화는 2중 특이적 항체 분자에 대한 길항적 항체가 포함된다. 이러한 분자에 대한 추가의 정보가 PCT 출원 번호 WO 2010/075238에서 찾아볼 수 있다.Also included are antagonistic antibodies to the human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor and bispecific antibody molecules that target the CGRP receptor and other headache targets. Additional information on these molecules can be found in PCT application number WO 2010/075238.
부가적으로, 2중 특이적 T 세포 관여(BiTe®) 분자, 예를 들어, BLINCYTO®(블리나투모맙)이 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 대안적으로, APJ 대형 분자 작용제, 예를 들어, 아펠린 또는 그 유사물이 디바이스에 포함될 수 있다. 이러한 분자에 관련된 정보는 PCT 공개 번호 WO 2014/099984에서 찾아볼 수 있다.Additionally, bispecific T cell engagement (BiTe®) molecules, such as BLINCYTO® (blinatumomab), can be used in the methods disclosed herein. Alternatively, an APJ large molecule agent, such as apelin or the like, may be included in the device. Information relating to these molecules can be found in PCT Publication No. WO 2014/099984.
특정한 실시형태에서, 약제는 치료적으로 효과적인 양의 항-흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 또는 TSLP 수용체 항체를 포함한다. 이러한 실시형태에서 사용될 수 있는 항-TSLP 항체의 예는 미국 특허 번호 7,982,016 및 8,232,372, 그리고 미국 공개 번호 2009/0186022에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 항-TSLP 수용체 항체의 예는 미국 특허 번호 8,101,182에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제는 미국 특허 번호 7,982,016호에서 A5로서 지정된 치료적으로 효과적인 양의 항-TSLP 항체를 포함한다.In certain embodiments, the medicament comprises a therapeutically effective amount of an anti-thymic stromal lymphopoietin (TSLP) or TSLP receptor antibody. Examples of anti-TSLP antibodies that can be used in this embodiment include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 7,982,016 and 8,232,372, and U.S. Publication No. 2009/0186022. Examples of anti-TSLP receptor antibodies include, but are not limited to, those described in U.S. Pat. No. 8,101,182. In a particularly preferred embodiment, the medicament comprises a therapeutically effective amount of an anti-TSLP antibody, designated as A5 in U.S. Pat. No. 7,982,016.
전술한 방법 및 이의 요소가 예시적인 실시형태의 면에서 설명되었지만, 이들은 이로 제한되지 않는다. 상세한 설명은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 모든 가능한 실시형태를 설명하는 것이 불가능하지는 않지만, 비실용적이기 때문에 본 발명의 모든 가능한 실시형태를 설명하지는 않는다. 현재 기술 또는 본 발명을 규정하는 청구범위의 범위 내에 여전히 속할 본 특허의 출원일 이후에 개발되는 기술을 사용하여 수많은 대안적인 실시형태가 구현될 수 있다.Although the foregoing methods and elements thereof have been described in terms of example embodiments, they are not limited thereto. The detailed description is to be regarded as illustrative only and does not describe all possible embodiments of the invention because it would be impractical, if not impossible, to describe all possible embodiments. Numerous alternative embodiments may be implemented using current technology or technology developed after the filing date of this patent that would still fall within the scope of the claims defining the invention.
본 발명의 법률적 범위가 본 특허의 끝 부분에 제시된 청구범위의 단어에 의해서 규정된다는 것을 이해하여야 한다. 첨부된 청구범위는, 디바이스, 시스템, 방법 및 이의 요소의 균등물의 범위 및 영역으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에 의해 만들어질 수 있는, 다른 변형물 및 그 실시형태를 포함하도록 넓게 해석되어야 한다.It should be understood that the legal scope of the present invention is defined by the words of the claims presented at the end of this patent. The appended claims are to be broadly interpreted to cover other modifications and embodiments thereof that may be made by those skilled in the art without departing from the scope and scope of equivalents of the devices, systems, methods and elements thereof.
Claims (33)
바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계;
상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수(drip retraction parameter)를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계로서, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위인, 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과하는, 방법.As a method of filling a vial,
providing a pump corresponding to the vial;
setting a drip retraction parameter for the pump to an arbitrary value of 20 degrees or less; and
Setting an unadjusted limit for the fill weight of the vial to T1, wherein T1 is about 2% more or less than or in the range of the fill weight of the target fill weight (T0).
Including;
The process performance factor (Cpk) for the vial exceeds a minimum value throughout the filling cycle.
네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프를 제공하는 단계;
상기 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과하는, 방법.1. A method of filling a nested syringe and a plurality of vials in a vial line, comprising:
providing nested syringes and a plurality of pumps corresponding to the plurality of vials in the vial line;
Setting the drip inlet parameter for each pump among the plurality of pumps to a random value of 20 degrees or less; and
Filling each vial of the plurality of vials with medicine through a corresponding pump of the plurality of pumps.
Including;
The process performance factor (Cpk) for each vial of the plurality of vials exceeds a minimum value throughout the filling cycle.
적어도 하나의 용기에 대응하는 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계;
20도 이하의 임의의 값으로 설정된 상기 적어도 하나의 펌프의 상기 드립 인입 매개변수로 상기 적어도 하나의 펌프의 성능을 모니터링하는 단계;
상기 오프라인 제작 시스템의 상기 적어도 하나의 펌프를 사용하여 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 상기 적어도 하나의 용기에 대한 공정 성능 지수(Cpk)의 적어도 최소값을 획득하는 단계; 및
상기 오프라인 제작 시스템의 상기 적어도 하나의 펌프를 사용하는 상기 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 확정하는 단계
를 포함하는, 방법.A method of optimizing filling recipes for nested syringe and vial lines, comprising:
setting the drip inlet parameter for at least one pump of the offline production system corresponding to at least one vessel to any value less than or equal to 20 degrees;
monitoring performance of the at least one pump with the drip inlet parameter of the at least one pump set to any value less than or equal to 20 degrees;
obtaining at least a minimum value of a process performance factor (Cpk) for at least one drug product and for the at least one container throughout at least one filling cycle using the at least one pump of the offline manufacturing system; and
Determining a filling recipe for a line of nested syringes and vials using data from a filling cycle of the at least one drug product using the at least one pump of the offline manufacturing system.
Method, including.
바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계;
상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내 임의의 값으로 설정하는 단계로서, T1은 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위인, 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 초과되는, 방법.As a method of filling a vial,
providing a pump corresponding to the vial;
setting the drip inlet parameter for the pump to any value below 20 degrees; and
setting an unadjusted limit for the fill weight of the vial to any value within the range of target fill weights T0 and T1, wherein T1 is the target fill weight T0 and T2 or a range therebetween.
Including;
wherein a minimum value for the process performance factor (Cpk) for the vial is exceeded throughout the filling cycle.
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