KR20240006708A - 피롤리디논 및 이의 제조 방법 - Google Patents

피롤리디논 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20240006708A
KR20240006708A KR1020237045169A KR20237045169A KR20240006708A KR 20240006708 A KR20240006708 A KR 20240006708A KR 1020237045169 A KR1020237045169 A KR 1020237045169A KR 20237045169 A KR20237045169 A KR 20237045169A KR 20240006708 A KR20240006708 A KR 20240006708A
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alkyl
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위종 첸
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에프엠씨 코포레이션
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Abstract

본 출원은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]

하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 화합물을 사용하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 또한 개시된다:
[화학식 IV]

[화학식 V]
.
화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 개시된다:
[화학식 I]

[화학식 VI]

(상기 식에서, A1, A2, A3, R1, R2, R3a, R3b, R4, B1, B2 및 B3은 본 명세서에 정의된 바와 같음).

Description

피롤리디논 및 이의 제조 방법{PYRROLIDINONES AND A PROCESS TO PREPARE THEM}
본 발명은 소정의 피롤리디논, 중간체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
국제특허 공개 WO 2015/084796호 및 WO 2016/196593호는 다양한 치환된 환형 아미드, 이를 제초제로서 사용하는 방법, 및 이의 제조 방법을 개시한다. 국제특허 공개 WO 2016/094117호는 소정의 3-옥소-3-(아릴아미노)프로파노에이트, 이의 염 및 조성물, 이의 제조 방법, 및 제초제로서 유용한 소정의 피롤리디논의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시한다.
본 발명의 피롤리디논 및 이의 제조 방법은 이들 공보에 개시되어 있지 않다.
본 출원은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬임).
본 출원은 또한 하기 화학식 II-A:
[화학식 II-A]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 H임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
하기 화학식 III:
[화학식 III]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을
알킬화제로 알킬화하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 IV]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
R4는 치환되거나 비치환된 벤질임).
본 출원은 또한 하기 화학식 II-B:
[화학식 II-B]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
R4는 치환되거나 비치환된 벤질임)의 화합물을
환원제로 환원시키는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
R4는 치환되거나 비치환된 벤질임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
하기 화학식 V:
[화학식 V]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R4는 치환되거나 비치환된 벤질임)의 화합물 또는 이의 염을
다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트와 반응시키는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
하기 화학식 II-A:
[화학식 II-A]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 H임)의 화합물 - 이는 화학식 II-A의 화합물의 제조에 대해 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조됨 - 을
하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
(여기서,
B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
하기 화학식 II-B:
[화학식 II-B]
(여기서,
A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물 - 이는 화학식 II-B의 화합물의 제조에 대해 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조됨 - 을
하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
(여기서,
B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "구비하다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 명시적으로 표시된 임의의 제한을 조건으로 하는 비배타적인 포함을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소들에만 제한되지는 않고, 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 내재하거나 명확하게 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
연결구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 청구범위에서의 경우, 이는 재료와 보통 관련되는 불순물을 제외하고는 언급된 것들 이외의 재료의 포함에 대해 청구 범위를 폐쇄할 것이다. 어구 "~로 이루어진"이 전제부 직후가 아니라 청구범위의 본문 절에 나타나는 경우, 그것은 그러한 절에 기술된 요소만을 제한하며; 다른 요소들은 전체적으로 청구범위로부터 배제되지 않는다.
연결구 "~로 본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 개시된 것들에 더하여, 재료, 단계, 특징부, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물, 방법 또는 장치를 정의하는 데 사용되되, 단, 이들 추가적인 재료, 단계, 특징부, 성분, 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "~로 이루어진" 사이의 중간 입장을 차지한다.
본 출원인이 발명 또는 그의 일부를 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 정의하는 경우, (달리 언급되지 않는 한) 그 기재는 그러한 발명을 용어 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"을 사용하여 또한 기재하는 것으로 해석되어야 함이 쉽게 이해될 것이다.
또한, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며 배타적인 '또는'을 지칭하는 것이 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음), A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함), A 및 B 둘 모두가 참(또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우(즉, 출현)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사("a" 또는 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
상기 언급에서, 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸 이성체를 포함한다.
"비치환된 벤질"은 어떠한 치환도 없는 벤질 기(즉, -CH2Ph)를 지칭한다. "치환된 벤질"은 벤질 기를 구성하는 메틸렌 모이어티(moiety) 또는 페닐 모이어티 상에서 치환된 벤질 기를 지칭한다. 벤질 기의 치환은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐에 의한 것이며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의되어 있고, "알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 및 상이한 부톡시 이성체를 포함하고, "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 알켄, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐 이성체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예를 들어 1,2-프로파다이에닐을 포함한다.
치환기 내의 탄소 원자의 총 수는 "Ci-Cj" 접두사로 나타내어지며, 여기서, i 및 j는 1 내지 4의 수이다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 메틸 내지 부틸을 나타내고; C2 알콕시는 CH3CH2O-를 나타내고; C3 알케닐은 예를 들어 CH2=CHCH2-를 나타낸다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물에서, 변수 A1, A2 및 A3을 함유하는 고리는 예시(Exhibit) 1에 나타나 있는 하기 구조로 나타내어질 수 있으며, 여기서, 우측으로 뻗어 나온 결합은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
예시 1
화학식 I의 화합물 및 화학식 VI의 화합물에서, 변수 B1, B2 및 B3을 함유하는 고리는 예시 2에 나타나 있는 하기 구조로 나타내어질 수 있으며, 여기서, 좌측으로 뻗어 나온 결합은 화학식 I의 나머지 부분 또는 화학식 VI의 -NH2에 대한 부착점을 나타낸다.
예시 2
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 및 화학식 VI의 화합물)은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성체에는 거울상이성체, 부분입체이성체, 회전장애이성체 및 기하이성체가 포함된다. 입체이성체는, 구조는 동일하지만 원자의 공간 배열이 상이한 이성체이며 거울상이성체, 부분입체이성체, 시스-트랜스 이성체(기하이성체로도 알려짐) 및 회전장애이성체를 포함한다. 회전장애이성체는 회전 장벽이 이성체 화학종들의 단리를 허용하기에 충분히 높은 경우의 단일 결합에 대한 제한된 회전에 기인한다. 본 발명의 방법은 거울상이성체, 부분입체이성체, 회전장애이성체 및 기하이성체의 혼합물을 함유하는 화합물을 산출할 수 있다. 당업자는 상기 입체이성체를 분리, 풍부화 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다. 본 발명의 화합물(또는 이를 제조하는 데 사용되는 방법)은 입체이성체들의 혼합물로서, 개별 입체이성체로서 또는 광학적 활성 형태로서 존재할 수 있다(또는 제조될 수 있다).
예를 들어, (피롤리디논 고리의 3-위치에서 탄소에 결합되는) C=O(NH) 모이어티 및 (피롤리디논 고리의 4-위치에서 탄소에 결합되는) 변수 A1, A2 및 A3을 함유하는 고리는 일반적으로 트랜스 배열로 발견된다. 이들 2개의 탄소 원자의 각각은 키랄 중심을 갖는다. 2가지 가장 일반적인 거울상이성체 쌍은 키랄 중심이 확인되는 화학식 I' 및 화학식 I"로서 (즉, 3S,4S로서 또는 3R,4R로서) 표시된다. 본 발명은 모든 입체이성체에 관한 것이지만, 생물학적 조작성(biological operability)을 위해 바람직한 거울상이성체 쌍은 화학식 I'(즉, 3S,4S 배열), 및 바람직하게는 트랜스 배열로서 확인된다. 모든 측면의 입체이성질성에 대한 포괄적인 논의에 대해서는 문헌[Ernest L. Eliel and Samuel H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, 1994]을 참조한다.
본 명세서에 그려진 분자의 도시는 입체화학을 나타내기 위한 표준 규약을 따른다. 입체배열을 나타내기 위하여, 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 솟아오르는 결합은 진한 쐐기(solid wedge)로 표시되며, 여기서 쐐기의 넓은 단부는 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 솟아오르는 원자에 부착된다. 도면의 평면 아래로 그리고 보는 사람으로부터 멀어져 가는 결합은 파선형 쐐기로 표시되며, 여기서 쐐기의 좁은 단부는 보는 사람에게 더 가까운 원자에 부착된다. 일정한 폭의 선은 진한 쐐기 또는 파선형 쐐기로 나타나 있는 결합에 대하여 반대 또는 중립인 방향을 갖는 결합을 나타내고; 일정한 폭의 선은 또한 특정 입체배열이 명시되도록 의도되지 않은 분자 또는 분자의 일부에서의 결합을 나타낸다.
본 발명은 라세미 혼합물, 예를 들어 동일한 양의 화학식 I' 및 화학식 I"의 거울상이성체뿐만 아니라 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 II-B 및 화학식 III의 상응하는 피롤리디논을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 IV 및 화학식 V의 피롤리디논 화합물의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 라세미 혼합물에 비하여 풍부화된 화합물을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 본질적으로 순수한 거울상이성체가 또한 포함된다.
거울상이성체적으로 풍부한 경우, 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체보다 더 많은 양으로 존재하며, 풍부도는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정되는 2개의 거울상이성체의 상대 면적%로 표시되는 거울상이성체 비(ER)의 표현에 의해 정의될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물은 50% 이상의 ER; 더욱 바람직하게는 75% 이상의 ER; 더욱 더 바람직하게는 90% 이상의 ER; 그리고 가장 바람직하게는 94% 이상의 ER의 더 활성인 이성체를 갖는다. 더욱 바람직한 이성체의 거울상이성체적으로 순수한 실시 형태가 특히 주목된다. 거울상이성체 과잉률(e.e.)은 거울상이성체 비로부터 계산될 수 있다.
화학식 II 및 화학식 IV의 화합물은 전형적으로 하나 초과의 형태로 존재하며, 따라서 이들이 나타내는 화합물의 모든 결정질 형태 및 비결정질 형태를 포함한다. 비결정질 형태는 왁스 및 검과 같은 고체인 실시 형태뿐만 아니라 용액 및 용융물과 같은 액체인 실시 형태를 포함한다. 결정질 형태는 본질적으로 단결정 유형을 나타내는 실시 형태 및 다형체들(즉, 상이한 결정질 유형들)의 혼합물을 나타내는 실시 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 상이한 결정질 형태로 결정화될 수 있는 화학 화합물의 특정 결정질 형태를 지칭하며, 이들 형태는 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 형태를 갖는다. 다형체는 동일한 화학 조성을 가질 수 있지만, 이들은 또한 격자 내에서 약하게 또는 강하게 결합될 수 있는 공결정화된(co-crystallized) 물 또는 다른 분자의 존재 또는 부재로 인해 조성이 상이할 수 있다. 다형체는 결정 형상, 밀도, 경도, 색, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성 및 용해 속도와 같은 화학적 및 물리적 특성이 상이할 수 있다. 당업자는 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 다형체가 화학식 II 또는 화학식 IV의 동일한 화합물의 다른 다형체 또는 다형체들의 혼합물에 비해 유익한 효과(예를 들어, 단리를 위한 적합성, 또는 수율을 개선하기 위해 후속 단계에서 사용됨)를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 특정 다형체의 제조 및 단리는, 예를 들어, 선택된 용매 및 온도를 사용한 결정화를 비롯하여, 당업자에게 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 제조 방법은 하나 이상의 특정 다형체(들)를 생성할 수 있다. 다형성의 포괄적인 논의에 대해서는 문헌[R. Hilfiker, Ed., Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, Weinheim, 2006]을 참조한다.
당업자는 질소가 산화물로의 산화를 위해 이용가능한 고립 전자쌍을 필요로 하기 때문에 모든 질소 함유 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아님을 인지할 것이며; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 그러한 질소 함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 퍼옥시산, 예를 들어, 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 과산화수소, 알킬 하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨, 및 다이옥시란, 예를 들어 다이메틸다이옥시란을 사용한 헤테로사이클 및 3차 아민의 산화를 비롯하여 당업자에게 매우 잘 알려져 있다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기재되고 검토되어 있으며, 예를 들어, 문헌[T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press]; 문헌[M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press]; 문헌[M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press]; 문헌[M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]; 및 문헌[G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참조한다.
화학식 II 및 화학식 IV의 화합물의 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산 또는 발레르산과의 산 부가염을 포함한다. 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물이 산성 모이어티, 예를 들어 카르복실산 또는 페놀을 함유하는 경우, 염은 또한 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민 또는 암모니아와 함께 형성된 염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨의 아미드, 수소화물, 수산화물 또는 탄산염을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물, N-옥사이드 및 이들의 농업적으로 적합한 염으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
발명의 내용에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 A1. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 A2. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 A3. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 A4. R2는 H인, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A3 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 A5. R2는 C1-C4 알킬인, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A3 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 A6. R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸인, 실시 형태 A5의 화합물.
실시 형태 A7. R2는 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 A6의 화합물.
실시 형태 A8. R2는 메틸인, 실시 형태 A7의 화합물.
실시 형태 A9. R2는 H 이외의 것인, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A3 또는 실시 형태 A5 내지 실시 형태 A8 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 A10. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A9 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 A11. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 A10의 화합물.
실시 형태 A12. R1은 메틸인, 실시 형태 A11의 화합물.
실시 형태 A13. 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트; 및
(3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II의 화합물.
실시 형태 A14. 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트인, 실시 형태 A13의 화합물.
실시 형태 A15. (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실산인, 실시 형태 A13의 화합물.
실시 형태 B1. 화학식 II-A(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 B2. 화학식 II-A(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 B3. 화학식 II-A(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 B4. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B5. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 B4의 방법.
실시 형태 B6. R1은 메틸인, 실시 형태 B5의 방법.
실시 형태 B7. 화학식 III의 화합물에서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH인, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B8. 화학식 III의 화합물에서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH인, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B9. 화학식 III의 화합물에서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2인, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B10. 알킬화제는 다이알킬설페이트를 포함하는, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B11. 알킬화제는 다이메틸설페이트, 다이에틸설페이트 또는 다이프로필설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 B10의 방법.
실시 형태 B12. 알킬화제는 다이메틸설페이트 또는 다이에틸설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 B11의 방법.
실시 형태 B13. 알킬화제는 다이메틸설페이트인, 실시 형태 B12의 방법.
실시 형태 B14. 알킬화는 적합한 용매 중에서 수행되는, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B13 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B15. 적합한 용매는 알코올인, 실시 형태 B14의 방법.
실시 형태 B16. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 t-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 B15의 방법.
실시 형태 B17. 적합한 용매는 아세토니트릴인, 실시 형태 B14의 방법.
실시 형태 B18. 적합한 용매는 물과 아세토니트릴의 혼합물인, 실시 형태 B14의 방법.
실시 형태 B19. 알킬화제는 브로모메탄을 포함하고, 알킬화는 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에 수행되고 테트라하이드로푸란 중에서 수행되는, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B20. 알킬화는 염기의 존재 하에 수행되는, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 B21. 염기는 무기 염기인, 실시 형태 B20의 방법.
실시 형태 B22. 염기는 수산화칼륨인, 실시 형태 B21의 방법.
실시 형태 C1. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 IV(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 C2. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 IV(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 C3. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 IV(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 C4. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C3 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 C5. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 C4의 화합물.
실시 형태 C6. R1은 메틸인, 실시 형태 C5의 화합물.
실시 형태 C7. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C6 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 C8. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 C7의 화합물.
실시 형태 C9. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸인, 실시 형태 C8의 화합물.
실시 형태 C10. R4는 치환된 벤질인, 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C9 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
실시 형태 C11. R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐로 치환된 벤질인, 실시 형태 C10의 화합물.
실시 형태 C12. R4는 비치환된 벤질인, 실시 형태 C10의 화합물.
실시 형태 C13. 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]프로판다이오에이트인, 화학식 IV의 화합물.
실시 형태 D1. 화학식 II-B(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 D2. 화학식 II-B(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 D3. 화학식 II-B(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 D4. R2는 C1-C4 알킬인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D5. R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸인, 실시 형태 D4의 방법.
실시 형태 D6. R2는 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 D5의 방법.
실시 형태 D7. R2는 메틸인, 실시 형태 D6의 방법.
실시 형태 D8. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D7 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D9. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 D8의 방법.
실시 형태 D10. R1은 메틸인, 실시 형태 D9의 방법.
실시 형태 D11. 화학식 IV의 화합물에서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D10 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D12. 화학식 IV의 화합물에서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D10 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D13. 화학식 IV의 화합물에서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D10 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D14. 화학식 IV의 화합물에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D13 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D15. 화학식 IV의 화합물에서, R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 D14의 방법.
실시 형태 D16. 화학식 IV의 화합물에서, R1은 메틸인, 실시 형태 D15의 방법.
실시 형태 D17. 화학식 IV의 화합물에서, 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D16 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D18. 화학식 IV의 화합물에서, 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 D17의 방법.
실시 형태 D19. 화학식 IV의 화합물에서, 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸인, 실시 형태 D18의 방법.
실시 형태 D20. 화학식 IV의 화합물에서, R4는 비치환된 벤질인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D19 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D21. 화학식 IV의 화합물에서, R4는 치환된 벤질인, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D19 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D22. R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐로 치환된 벤질인, 실시 형태 D21의 방법.
실시 형태 D23. 환원은 환원제의 존재 하에 수행되는, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D22 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D24. 환원제는 촉매를 포함하는, 실시 형태 D23의 방법.
실시 형태 D25. 환원제는 백금(I), 팔라듐(II) 및 니켈(I)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D24의 방법.
실시 형태 D26. 환원제는 백금(I) 및 팔라듐(II)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D25의 방법.
실시 형태 D27. 환원제는 탄소 상 팔라듐(I) 및 탄소 상 수산화팔라듐(II)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D26의 방법.
실시 형태 D28. 환원은 적합한 용매 중에서 수행되는, 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D27 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 D29. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세트산 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D28의 방법.
실시 형태 D30. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D29의 방법.
실시 형태 D31. 적합한 용매는 아세트산인, 실시 형태 D29의 방법.
실시 형태 D32. 환원제는 백금, 팔라듐 및 니켈로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D24의 방법.
실시 형태 D33. 환원제는 백금 및 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D25의 방법.
실시 형태 D34. 환원제는 탄소 상 팔라듐 및 탄소 상 수산화팔라듐(II)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 D26의 방법.
실시 형태 E1. 화학식 IV(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 E2. 화학식 IV(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 E3. 화학식 IV(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 E4. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E5. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 E4의 방법.
실시 형태 E6. R1은 메틸인, 실시 형태 E5의 방법.
실시 형태 E7. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E8. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 E7의 방법.
실시 형태 E9. 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸인, 실시 형태 E8의 방법.
실시 형태 E10. R4는 치환된 벤질 또는 비치환된 벤질인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E11. R4는 비치환된 벤질인, 실시 형태 E10의 방법.
실시 형태 E12. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E11 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E13. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E11 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E14. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E11 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E15. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E14 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E16. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 E15의 방법.
실시 형태 E17. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 메틸인, 실시 형태 E16의 방법.
실시 형태 E18. 화학식 V의 화합물은 하이드로클로라이드 염인, 실시 형태 E12 내지 실시 형태 E17 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E19. 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염은 다이메틸 말로네이트, 다이에틸 말로네이트, 다이아이소프로필 말로네이트 또는 다이-n-프로필 말로네이트 또는 이들의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E18 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E20. 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염은 다이메틸 말로네이트 또는 다이에틸 말로네이트 또는 이들의 나트륨 또는 칼륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 E19의 방법.
실시 형태 E21. 반응은 적합한 염기의 존재 하에 수행되는, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E20 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E22. 염기는 무기 염기인, 실시 형태 E21의 방법.
실시 형태 E23. 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 E22의 방법.
실시 형태 E24. 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행되는, 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E23 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 E25. 용매는 유기 용매인, 실시 형태 E24의 방법.
실시 형태 E26. 용매는 아세토니트릴, 다이클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 E25의 방법.
실시 형태 E27. 용매는 아세토니트릴인, 실시 형태 E26의 방법.
실시 형태 F1. 화학식 I(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 F2. 화학식 I(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 F3. 화학식 I(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 F4. B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F5. B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F6. B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CH인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F7. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F8. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 F7의 방법.
실시 형태 F9. R1은 메틸인, 실시 형태 F8의 방법.
실시 형태 F10. 화학식 II-A의 화합물에서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F11. 화학식 II-A의 화합물에서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F12. 화학식 II-A의 화합물에서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2인, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F9 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F13. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 F10 내지 실시 형태 F12 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F14. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 F13의 방법.
실시 형태 F15. R1은 메틸인, 실시 형태 F14의 방법.
실시 형태 F16. 화학식 II-A의 화합물을 활성화제와 접촉시켜 활성화된 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F15 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F17. 활성화제는 할로겐화제 또는 설폰화제인, 실시 형태 F16의 방법.
실시 형태 F18. 활성화된 중간체를 화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F17 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 F19. 화학식 VI의 화합물에서, B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH인, 실시 형태 F18의 방법.
실시 형태 F20. 화학식 VI의 화합물에서, B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH인, 실시 형태 F18의 방법.
실시 형태 F21. 화학식 VI의 화합물에서, B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF인, 실시 형태 F18의 방법.
실시 형태 F22. 화학식 II-A의 화합물은 화학식 II-B의 화합물을 가수분해함으로써 제조되는, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F18 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G1. 화학식 I(여기서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G2. 화학식 I(여기서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G3. 화학식 I(여기서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을 제조하기 위한, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G4. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G3 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G5. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 G4의 방법.
실시 형태 G6. R1은 메틸인, 실시 형태 G5의 방법.
실시 형태 G7. B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G8. B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G9. B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CH인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G6 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G10. 화학식 II-B의 화합물에서, A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH인, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G11. 화학식 II-B의 화합물에서, A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH인, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G12. 화학식 II-B의 화합물에서, A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는 A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2인, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 방법.
실시 형태 G13. R1은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 실시 형태 G10 내지 실시 형태 G12 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G14. R1은 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 G13의 방법.
실시 형태 G15. R1은 메틸인, 실시 형태 G14의 방법.
실시 형태 G16. R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸인, 실시 형태 G10 내지 실시 형태 G15 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G17. R2는 메틸 또는 에틸인, 실시 형태 G16의 방법.
실시 형태 G18. R2는 메틸인, 실시 형태 G17의 방법.
실시 형태 G19. 화학식 VI의 화합물에서, B1은 CF이고, B2는 CH인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G18 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G20. 화학식 VI의 화합물에서, B1은 CF이고, B2는 CF인, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G18 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G21. 접촉은 주위 온도 초과에서 수행되는, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G20 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G22. 접촉은 100℃ 초과에서 수행되는, 실시 형태 G21의 방법.
실시 형태 G23. 접촉은 120℃ 초과에서 수행되는, 실시 형태 G21의 방법.
실시 형태 G24. 접촉은 140℃ 초과에서 수행되는, 실시 형태 G21의 방법.
실시 형태 G25. 접촉은 160℃ 초과에서 수행되는, 실시 형태 G21의 방법.
실시 형태 G26. 접촉은 200℃ 미만에서 수행되는, 실시 형태 G21 내지 실시 형태 G25 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G27. 접촉은 화학식 VI의 화합물의 비점에서 수행되는, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G21 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G28. 접촉은 적합한 용매 중에서 수행되는, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G27 중 어느 한 실시 형태의 방법.
실시 형태 G29. 용매는 화학식 VI의 화합물을 포함하는, 실시 형태 G28의 방법.
실시 형태 G30. 적합한 용매는 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠으로부터 선택되는, 실시 형태 G28의 방법.
실시 형태 G31. 적합한 용매는 자일렌인, 실시 형태 G30의 방법.
실시 형태 H1. 화학식 III의 화합물을 알킬화하는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B16 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법을 사용하여 화학식 II-A의 화합물이 제조되는, 발명의 내용 또는 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F22 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 H2. 화학식 II-B의 화합물을 우선 가수분해함으로써 화학식 II-A의 화합물이 제조되는, 발명의 내용 또는 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F22 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 H3. 화학식 IV의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D31 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법을 사용하여 화학식 II-B의 화합물이 제조되는, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G29 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 H4. 화학식 IV의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D31 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법을 사용하여 화학식 II-B의 화합물이 제조되고, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E27 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물이 제조되는, 발명의 내용 또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G29 중 어느 한 실시 형태에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 H5. 화학식 IV의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D31 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법에 의해 화학식 II-B의 화합물이 제조되는, 실시 형태 H2의 방법.
실시 형태 H6. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 환원시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용 또는 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E27 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물이 제조되는, 실시 형태 H5의 방법.
실시 형태 H7. "방법에 의해 제조되는"은 "화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는"을 의미하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
화합물을 기술하는 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A15, 및 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C13뿐만 아니라, 방법을 기술하는 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B16(또는 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B22), 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D31(또는 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D34), 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E27, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F22, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G29(또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G31), 및 실시 형태 H1 내지 실시 형태 H7 중 어느 하나를 포함하는, 본 발명의 실시 형태뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 실시 형태에서 변수에 대한 설명은 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물뿐만 아니라, 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 IV의 화합물을 제조하는 데 유용한 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 출발 화합물 및 중간체 화합물에 관한 것이다.
화합물을 기술하는 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A15, 및 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C13뿐만 아니라, 방법을 기술하는 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B16(또는 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B22), 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D31(또는 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D34), 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E27, 실시 형태 F1 내지 실시 형태 F22, 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G29(또는 실시 형태 G1 내지 실시 형태 G31), 및 실시 형태 H1 내지 실시 형태 H7의 조합이 하기에 의해 예시된다:
실시 형태 1A. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R2는 H 또는 메틸임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 1B. 화학식 III의 화합물을 알킬화하는 단계를 포함하며, 알킬화제는 다이알킬설페이트인, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II-A(여기서, R1은 C1-C4 알킬임)의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 1C. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 IV(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; R4는 비치환된 벤질임)의 화합물 및 이의 염.
실시 형태 1D.
화학식 IV(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; R4는 비치환된 벤질임)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하며, 환원제는 촉매를 포함하는, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 II-B(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸임)의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 1E. 화학식 V(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4는 비치환된 벤질임)의 화합물 또는 이의 염을 다이메틸 말로네이트, 다이에틸 말로네이트, 다이아이소프로필 말로네이트 또는 다이-n-프로필 말로네이트 또는 이들의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 IV(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4는 비치환된 벤질임)의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 1F. 화학식 II-A(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필임)의 화합물 - 이는 화학식 II-A의 화합물의 제조에 대해 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조됨 - 을 화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 I(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필임)의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 1G. 화학식 II-B(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸임)의 화합물 - 이는 화학식 II-B의 화합물의 제조에 대해 발명의 내용에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조됨 - 을 화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 I(여기서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필임)의 화합물의 제조 방법.
화학식 I 및 화학식 IV의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 도식 1 내지 도식 11에 기재된 바와 같은 하기 방법 및 변형 중 하나 이상이 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 IV의 화합물의 제조에 유용한 화학식 II-A, 화학식 II-B, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 VI의 화합물에서 A1, A2, A3, R1, R2, R3a, R3b, B1, B2 및 B3의 정의는 발명의 내용에서 상기에 정의된 바와 같다.
도식 1에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 프로필포스폰산 무수물, 다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드, N,N'-카르보닐다이이미다졸, 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드 또는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드와 같은 탈수 커플링 시약의 존재 하에서 화학식 II-A(즉, R2는 H임)의 산과 화학식 VI의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 중합체-지지된 시약, 예를 들어 중합체-지지된 사이클로헥실카르보다이이미드가 또한 적합하다. 전형적으로, 이러한 반응은 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필아민, 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 염기의 존재 하에 다이클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-다이메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 실행된다. 프로필포스폰산 무수물을 이용하는 커플링 조건에 대해서는 문헌[Organic Process Research & Development 2009, 13, 900-906]을 참조한다. 대안적으로, 티오닐 클로라이드와 같은 염소화 시약을 사용하여 산 클로라이드를 제조함으로써 화학식 II-A(즉, R2는 H임)의 화합물을 우선 활성화시킬 수 있다. 이어서, 활성화된 중간체를 화학식 VI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
도식 1
도식 2에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 II-B(즉, R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물을 유기 용매의 부재 또는 존재 하에 화학식 VI의 아민과 함께 가열함으로써 얻어질 수 있다. 용매는 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리디논, 자일렌, 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 임의의 2가지 또는 3가지의 용매 중 어느 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 온도는 1 내지 20시간 동안 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 3 내지 10시간 동안 140℃ 내지 150℃의 범위일 수 있다.
도식 2
화학식 I(여기서, R1은 CH3이고 나머지 변수는 하기에서 정의됨)의 화합물이 주목된다.
화학식 II-B의 에스테르는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 화학식 4의 에스테르의 화학식 II-A의 산으로 가수분해될 수 있다. 이러한 가수분해는, 전형적으로 공용매의 존재 하에, 수성 염기 또는 수성 산을 사용하여 수행될 수 있다. 반응에 적합한 염기에는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 수산화물, 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 탄산염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 반응에 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기 산, 및 아세트산 및 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 메탄올, 에탄올 및 테트라하이드로푸란을 포함하지만 이로 한정되지 않는 매우 다양한 공용매가 반응에 적합하다. 반응은 -20℃ 내지 용매의 비점의 범위의 온도, 및 전형적으로 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
도식 3에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 II-A의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 알킬화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응에 적합한 메틸화 시약에는 알킬 할라이드, 다이알킬 설페이트, 다이알킬 카르보네이트, 또는 트라이알킬 포스페이트가 포함된다. 반응에 적합한 염기에는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아이소프로필 알코올, 아세토니트릴 및 다이클로로메탄과 같은 용매 중의, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 또는 나트륨 아이소프로폭사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 또는 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 또는 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 리튬 다이아이소프로필아미드와 같은 염기가 포함된다.
도식 3
화학식 II-A(여기서, R1은 CH3이고 나머지 변수는 하기에서 정의됨)의 화합물이 주목된다.
도식 4에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 II-B의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 환원 및 생성된 중간체 아민의 후속적인 원위치(in situ) 고리화에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 IV의 화합물로부터 벤질 기를 제거하는 방법은, 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서의 촉매적 수소화, 라니 니켈을 사용한 환원, 또는 이동 수소화를 비롯하여, 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 2004, 77(7), 1405-1406, and Synthesis 1987, 1, 53-55] 참조)
도식 4
화학식 II-B(여기서, R1은 CH3이고 나머지 변수는 하기에서 정의됨)의 화합물이 주목된다.
도식 5에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 클로로 화합물을 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 말로네이트 알칼리 염, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 리튬 또는 세슘 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 말로네이트 알칼리 염은, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 무기 염기와 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트의 반응에 의해 원위치에서 생성될 수 있다. 전형적으로, 반응은 약 15℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
도식 5
화학식 IV(여기서, R1은 CH3이고, R3a는 CH3이고, R3b는 CH3이고, R4는 CH2Ph(즉, 비치환된 벤질)이고 나머지 변수는 하기에서 정의됨)의 화합물이 주목된다.
도식 6에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 V의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 염소화 시약으로 화학식 VII-A의 아미노알코올을 처리함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 반응은 에틸렌 클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 용매 중에서 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 1 내지 2 당량의 염소화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 V의 화합물은 화학식 VII-B의 아미노알코올을 염기의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, o-톨루엔설포닐 클로라이드, m-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 염기에는 피페리딘, 모르폴린 또는 트라이에틸 아민, 피리딘 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 용매는 에틸렌 클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 1 내지 4 당량의 염소화 시약을 사용하여 수행된다.
도식 6
도식 7에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 VII-A의 화합물은 화학식 VIII의 에폭사이드(즉, 옥시란)와 화학식 IX의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 반응은 약 80℃ 내지 160℃의 온도에서 니트(neat)로 수행된다. 반응은 또한 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 용매 중에서 약 80℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 IX의 아민은 화학식 VIII의 에폭사이드(즉, 옥시란)에 대해 1 내지 5 당량, 바람직하게는 약 1.1 당량으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VII-A의 화합물은 화학식 X의 α-아미노케톤 또는 이의 염산, 브롬화수소산 또는 트라이플루오로아세트산 염 형태의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있다. 그러한 비대칭 감소는 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 수행될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인식된다. 이러한 반응에 적합한 촉매에는 루테늄-기반 시스템(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629-631]; 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6510-6511]; 문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 2479-2486] 참조), 및 로듐-기반 시스템(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5876-5878] 참조)이 포함된다.
도식 7
화학식 VII-B의 거울상이성체 화합물은 화학식 VIII의 (S)-거울상이성체를 화학식 IX의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있을 뿐만 아니라 화학식 X의 α-아미노케톤의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인식된다.
도식 8에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XI(여기서, X는 Cl 또는 Br임)의 α-할로메틸 케톤의 비대칭 환원에 뒤이어, 염기 처리 후의 원위치에서의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 비대칭 환원은 수소 공급원으로서 포름산 또는 포르메이트의 존재 하에서의 비대칭 이동 수소화(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521-2522]; 문헌[J. Org. Chem. 2005, 70, 3188-3197]; 문헌[Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376]; 문헌[Tetrahedron 2004, 60, 7411-7417] 참조), 또는 수소 공급원으로서 수소 (가스)의 존재 하에서의 수소화(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14960-14963]; 문헌[Org Lett 2007, 9, 255] 참조)에 의해 수행될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인식된다.
도식 8
도식 9에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 X의 화합물은 약 20℃ 내지 130℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃에서 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 용매 중에서 화학식 XI의 α-할로메틸 케톤과 화학식 IX의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IX의 아민은 약 1 내지 약 5 당량, 바람직하게는 1.1 당량의 양으로 사용될 수 있다.
도식 9
도식 10에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 XI의 화합물은 염소화 시약을 통한 화학식 XII의 메틸케톤의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 염소화 시약은 암모늄 클로라이드의 존재 하에서의 N-클로로석신이미드, 염소, 설퍼릴 클로라이드, 아이소시아누르산 클로라이드, 옥손, 또는 염화나트륨의 존재 하에서의 과황산칼륨일 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIII의 브로모 화합물과 마그네슘 금속, 다이아이소프로필마그네슘 클로라이드, 또는 다이아이소프로필마그네슘 브로마이드를 반응시켜 아릴마그네슘 화합물을 형성한 후에, N-메톡실-N-메틸클로로아세트아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인식된다(문헌[Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325] 참조). 대안적으로, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 -30℃ 내지 -78℃ 에서, 바람직하게는 -60℃ 내지 -78℃에서 n-부틸리튬과 반응시킨 후에, 테트라하이드로푸란, 다이에틸에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 tert-부틸메틸 에테르 중에서 -78℃ 내지 0℃에서 N-메톡실-N-메틸클로로아세트아미드에 의해 원위치에서 생성된 아릴리튬 중간체를 켄칭(quenching)함으로써 제조될 수 있다.
도식 10
화학식 XI(여기서, 변수는 하기에서 정의됨)의 화합물이 주목된다.
도식 11에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 II-B의 화합물은 화학식 III의 화합물의 2가지 순차적인 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에서는, 도식 3에 대해 상기에 기재된 조건을 사용하여 화학식 II-A의 화합물을 제조한(N-알킬화) 후에, 제2 알킬화제를 사용하여 원위치에서 알킬화하여 화학식 II-B의 화합물을 제조한다(O-알킬화). 이러한 순서는 대안적으로 "2-단계, 1-포트" 반응으로 알려져 있다. O-알킬화를 촉진하기 위한 조건은 제조된 화학식 II-A의 화합물을 충분한 다이메틸설페이트(R2는 Me임) 또는 다이에틸설페이트(R2는 Et임) 및 추가적인 염기(예를 들어, 탄산칼륨)와 접촉시켜 화학식 II-B의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 대안적으로, O-알킬화는 제조된 화학식 II-A의 화합물을 산(예를 들어, 황산) 및 추가적인 메탄올(R2는 Me임) 또는 에탄올(R2는 Et임)과 접촉시킴으로써 산성 조건 하에서 달성될 수 있다. "2-단계, 1-포트" 반응에 적절한 용매는 도식 3에서 화학식 II-A의 화합물의 제조에 대해 열거된 것들과 동일하다.
도식 11
다양한 작용기를 다른 작용기로 전환하여 화학식 I의 상이한 화합물을 제공할 수 있는 것으로 당업자에 의해 인식된다. 단순하고 간단한 방식으로 작용기의 상호 전환을 예시하는 유용한 수단에 대해서는, 문헌[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed., Wiley-VCH, New York, 1999]을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 데 대해 상기에 기재된 일부 시약 및 반응 조건은 중간체에 존재하는 소정의 작용기와 불상용성일 수 있는 것으로 인식된다. 이러한 경우에, 보호/탈보호 순서 또는 작용기 상호전환을 합성에 포함시키는 것이 원하는 생성물을 얻는 데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성의 숙련자에게 명백할 것이다(예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조). 당업자는, 일부 경우에, 임의의 개별 도식에 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후에, 화학식 I의 화합물의 합성을 완료하기 위하여 상세히 기술되지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 제시된 세부 사항에 의해 암시되는 것과는 다른 순서로 상기 도식에 예시된 단계들의 조합을 수행하는 것이 필요할 수 있음을 또한 인식할 것이다.
당업자는 치환체를 부가하거나 기존의 치환체를 변경하기 위해, 화학식 I의 화합물 및 본 명세서에 기재된 중간체가 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속, 산화, 및 환원 반응을 거칠 수 있음을 또한 인식할 것이다.
더 이상의 상술 없이도, 전술한 설명을 이용하는 당업자는 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 그리고 어떠한 방식으로든 본 발명을 전혀 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예에서의 단계들은 전체 합성 변환에서 각각의 단계에 대한 절차를 예시하며, 각각의 단계를 위한 시재료는 다른 실시예 또는 단계에 절차가 기재되어 있는 특정 제조 실행에 의해 반드시 제조된 것은 아닐 수 있다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 지시된 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다. 달리 지시되지 않는 한, 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 백분율은 부피 기준이다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 지시되지 않는 한 500 ㎒에서 CDCl3 용액 중 테트라메틸실란으로부터의 다운필드(ppm 단위)로 보고되며; "s"는 단일선(singlet)을 의미하고, "d"는 이중선(doublet)을 의미하고, "dd"는 이중선의 이중선을 의미하고, "t"는 삼중선(triplet)을 의미하고, "q"는 사중선(quartet)을 의미하고, "m"은 다중선(multiplet)을 의미하고, "br t"는 넓은 삼중선을 의미하고, "br d"는 넓은 이중선을 의미하고, "br s"는 넓은 단일선을 의미한다. 거울상이성체 과잉률(e.e.)은, 30℃의 컬럼 온도로 1.0 내지 1.5 mL/min 범위의 유량에서 헥산/아이소프로판올의 혼합물(85:15에서 99:1의 범위)로 용리시키는 키랄팩(Chiralpak)(등록상표) AD-H 또는 키랄팩(등록상표) AS(옥시란) 컬럼을 사용하는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 결정되는 바와 같은 거울상이성체 비(ER)로부터 계산하였다.
합성예 1
(3S,4S)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실산의 제조
다이메틸설페이트(57.6 g, 0.458 mol)를 20℃에서 아이소프로필 알코올(350 mL) 중 (3R,4S)-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실산(50 g, 0.183 mol) 및 수산화칼륨(34.2 g, 0.549 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 과량의 아이소프로필 알코올을 제거하고, 이어서 진한 염산으로 산성화하고 다이클로로메탄(2 × 200 mL)으로 추출하였다. 농축 및 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄으로부터의 결정화에 의해, 표제의 화합물을 황백색(off-white) 고체(37 g, 0.132 mol, 93% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, dmso-d 6) δ 2.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H). M.P. = 93.1℃.
단계 B: (3S,4S)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
(3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실산(즉, 단계 A에서 얻은 생성물)(150 g, 0.522 mol)의 다이클로로메탄(600 mL) 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 트라이에틸아민(57.1 g, 0.564 mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(62.8 g, 0.548 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-플루오로아닐린(60.9 g, 0.548 mol)을 10℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸아민(57.1 g, 0.564 mol)을 10℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 15℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 1 N 염산 수용액(600 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 수집하였다. 이어서 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액(600 mL) 후에 물(600 mL)로 세척하였다. 감압 하에서의 농축 및 아이소프로필 알코올로부터의 결정화에 의해, 표제의 화합물을 백색 결정질 고체(149 g, 0.392 몰, 99% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR (dmso-d 6) δ 2.85 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 10.13 (s, 1H). M.P. = 141.9℃.
합성예 2
(3S,4S)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 대안적인 제조
단계 A: 2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-에타논 1:1 하이드로클로라이드의 제조
다이클로로메탄(300 mL) 중 2-브로모-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-에타논(8.6 g, 32.2 mmol) 및 N-메틸-벤젠메탄아민(3.7 g, 30.6 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(8.9 g, 64.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 조질(crude) 오일을 다이에틸 에테르(100 mL)로 희석하고, 다이에틸 에테르 중의 수성 염산의 용액(15 mL, 2 M)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 여과하고, 다이에틸 에테르(20 mL)로 세척하고, 흡입 건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체(9.2 g)로서 얻었다.
1H NMR (dmso-d6) δ 2.81 (br s, 3H), 4.29 (br s, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 5.07-5.16 (m, 2H), 7.48 (br s, 3H), 7.62 (br s, 2H), 7.88 (br t, 1H), 8.14 (br d, 1H), 8.27 (d, 2H), 10.39 (br s, 1H).
단계 B: (αS)-α[[메틸(페닐메틸)아미노]메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠메탄올의 제조
2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-에타논 1:1 하이드로클로라이드(즉, 단계 A에서 얻은 생성물)(1.57 g, 4.57 mmol), 아이소프로필 알코올(40 mL), 수산화칼륨(1.8 mL, H2O 중 5 M)으로 충전된 오토클레이브 반응기에 다이클로로[(R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(다이(3,5-자일릴)포스피노)-3,3'-바이피리딘][(1R,2R)-(+)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민] 루테늄(II)(CAS 등록 번호 478308-93-9)(2.3 mg, 0.0018 mmol)를 첨가하였다. 질소를 1,379 ㎪(200 psi)로 가압하고 방출하는 5회 사이클 후에, 수소를 1,379 ㎪(200 psi)로 가압하고 방출하는 3회 사이클에 의해 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2758 ㎪(400 psi)의 수소를 가압하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수소를 방출시켜, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 이어서 물(50 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제의 생성물을 담갈색 오일(1.3 g, 98% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.34 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 4.78 (dd, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.62 (s, 1H).
다이클로로[(S)-(-)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(다이(3,5-자일릴)포스피노)-3,3'-바이피리딘][(1S,2S)-(-)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민]루테늄(II)(CAS 등록 번호 821793-37-7)을 촉매로서 사용하여, 거울상이성체, (αR)-α-[[메틸(페닐메틸)아미노]메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠메탄올을 유사하게 제조하였다.
단계 C: (βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤젠에탄아민의 제조
5℃에서 다이클로로메탄(100 mL) 중 (αR)-α-[[메틸(페닐메틸)아미노]메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠메탄올(즉, 단계 B에서 얻은 생성물)(5.6 g, 18 mmol)의 얼음-냉각된 용액에, 티오닐 클로라이드(2.3 g, 19.3 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 얼음 조를 제거하고 황색 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제의 생성물을 주황색 오일(6.2 g)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
대안적인 제조: 다이클로로메탄(180 mL)(10℃) 중 (αS)-α-[[메틸(페닐메틸)아미노]메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠메탄올(16 g, 52 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(13.4 g, 117 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가한 후에, 트라이에틸아민(18 mL, 129 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 얼음 조를 제거하고 황색 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제의 생성물을 주황색 오일(18 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.29 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 2H).
단계 D: 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]프로판다이오에이트의 제조
아세토니트릴(100 mL) 중(βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤젠에탄아민(단계 C로부터의 6.2 g의 조질 주황색 오일)의 용액에, 주위 온도에서 다이메틸 말로네이트(2.8 g, 22.7 mmol) 및 탄산칼륨(5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 담황색 오일(8.2 g)을 얻었다. 조질 오일을 메탄올/물(40 mL:10 mL)로부터 결정화하여 표제의 생성물(5 g, 97% e.e.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 2.18 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.48 (d, 1H).
단계 E: 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트의 제조
500 mL 파르 진탕기에 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]프로판다이오에이트(즉, 단계 D에서 얻은 생성물)(8.1 g, 19.1 mmol), 메탄올(50 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐(2.0 g, 약 50%의 물을 함유함)을 첨가하였다. 수소를 345 ㎪(50 psi)로 가압하고 방출하는 5회 사이클에 의해 혼합물을 탈기시키고, 이어서 24℃에서 수소 345 ㎪(50 psi) 하에서 6시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물을 백색 고체(5.8 g, 97% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.96 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H).
단계 F: (3S,4S)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트(즉, 단계 E에서 얻은 생성물)(5.8 g, 19.2 mmol), 2-플루오로아닐린(2.6 g, 23 mmol) 및 자일렌(50 mL)의 혼합물을 12시간 동안 환류 온도로 가열하면서, 생성되는 메탄올을 증류시켜 제거하여 포트 온도를 142℃로 유지하였다. 전환율이 97%를 초과할 때까지 HPLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 혼합물을 증류를 통해 약 15 mL로 농축하고, 50℃로 냉각한 후에, 헥산(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조를 통해 2℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 생성된 필터 케이크를 헥산(30 mL)으로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 생성물(6.6 g, 97% e.e.)을 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 3.02 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 4.19 (q, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.50-7.61 (m, 4H), 8.23 (dt, 1H), 9.90 (br s, 1H).
대안적인 제조: 메탄올(30 mL) 중 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트(즉, 단계 E에서 얻은 생성물)(2.55 g, 8.4 mmol)의 용액에 실온에서 물(10 mL) 후에 4 N 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 약 20 mL로 농축하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하고, 1 N 염산 수용액으로 pH=2로 산성화하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2.5 g의 백색 고체를 수득하였다. 고체를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, N,N-다이메틸포름아미드(2 방울) 및 옥살릴 클로라이드(1.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 이러한 황색 고체에 다이클로로메탄(50 mL), 탄산칼륨(2 g) 및 2-플루오로아닐린(0.9 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 황백색 고체를 얻었고, 이를 헥산/에틸 아세테이트(100 mL 내지 5 mL)로부터 재결정화하여 표제의 생성물(2.38 g, 97% e.e.)을 백색 고체로서 얻었다.
합성예 3
(3S,4S)-N-(2,6-다이플루오로-3-피리디닐)-1-메틸-2-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: (2R)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥시란의 제조
2-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-에타논(22 g, 98.8 mmol), 아세토니트릴(85 mL) 및 [N-(1[N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-다이페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-트라이메틸벤젠]-루테늄(CAS 등록 번호 174813-81-1, 123 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 물(85 mL) 중 소듐 포르메이트(30.3 g, 494 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 이어서 4 N 수산화나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제의 화합물을 투명한 오일(16 g, 94% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.78 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
단계 B: (βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-4-(트라이플루오로메틸) 벤젠에탄아민의 제조
(2R)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥시란(즉, 단계 A에서 얻은 생성물)(36.4 g, 193 mmol) 및 N-메틸-벤젠메탄아민(23.5 g, 193 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고(진행을 HPLC에 의해 모니터링함), 실온으로 냉각한 후에, 다이클로로메탄(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조에서 5℃로 냉각하고, 이어서 티오닐 클로라이드(24.2 g, 203 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도(23℃)에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 얼음물(400 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제의 화합물(51 g)을 담갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR δ 2.30 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.49-3.60 (dd, 2H), 4.90 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
단계 C: 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]프로판다이오에이트의 제조
아세토니트릴(500 mL) 중 (βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-4-(트라이플루오로메틸) 벤젠에탄아민(즉, 단계 B에서 얻은 생성물)(36 g의 조질 담갈색 오일, 110 mmol)의 용액에 주위 온도에서 다이메틸 말로네이트(17.4 g, 132 mmol) 및 탄산칼륨(22.8 g, 165 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(300 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 담황색 오일을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물(40 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 2.19 (s, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.53 (d, 1H) 3.71 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 5H), 7.52 (d, 2H).
단계 D: 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트의 제조
500 mL 파르 진탕기에 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]프로판다이오에이트(즉, 단계 C에서 얻은 생성물)(44 g, 104 mmol), 메탄올(300 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐(8.0 g, 약 50%의 물을 함유함)을 첨가하였다. 수소를 345 ㎪(50 psi)로 가압하고 방출하는 5회 사이클에 의해 혼합물을 탈기시키고, 이어서 24℃에서 수소 345 ㎪(50 psi) 하에 6시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물을 백색 고체(29 g, 97% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.96 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (q, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)
단계 E: (3S,4S)-N-(2,6-다이플루오로-3-피리디닐)-1-메틸-2-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트(즉, 상기 단계 D에서 얻은 생성물)(5 g, 16.6 mmol), 2,6-다이플루오로피리딘-3-아민(2.37 g, 18.2 mmol) 및 자일렌(45 mL)의 혼합물을 10시간 동안 환류 온도(142℃)로 가열하면서, 생성되는 메탄올을 증류시켜 제거하여 포트 온도를 142℃로 유지하였다. 전환율이 97%를 초과할 때까지 HPLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.88 g의 황백색 고체를 얻었고, 이를 n-클로로부탄(50 mL)과 헥산 75 mL의 혼합물로부터 재결정화하여 표제의 생성물(2.3 g, 99.8% e.e.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 3.02 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 4.12 (q, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.72 (m, 1H), 10.07 (s, 1H).
합성예 4
(3S,4S)-N-(2,3-다이플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: 2-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]에타논의 제조
tert-부틸 메틸 에테르(500 mL) 중 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(20.3 g, 90 mmol)의 냉각된(-76℃) 용액에, n-부틸리튬 용액(50 mL, 사이클로헥산 중 2 M)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 드라이아이스-아세톤 조에서 온도를 -76℃ 내지 -72℃로 유지하면서, 생성된 담갈색 용액을 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 메틸 에테르(100 mL) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(14.1 g, 103 mmol)의 용액을 -70℃ 내지 -73℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 5℃로 가온하고, 이어서 포화 암모늄 하이드로클로라이드 수용액(300 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일(24 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 4.70 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
단계 B: 5-(2R)-2-옥시라닐-2-(트라이플루오로메틸)피리딘의 제조
아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]에타논(즉, 단계 A에서 얻은 조질 생성물, 22 g)의 용액에 5:2 포름산/트라이에틸아민 혼합물(19.6 g) 및 [N-(1[N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-다이페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-트라이메틸벤젠]-루테늄(CAS 등록 번호 174813-81-1, 500 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 1% 미만의 에타논이 남을 때까지 HPLC에 의해 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물에 4 N 수산화나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 담황색 오일(13.7 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.82 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
단계 C: (βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘에탄아민의 제조
5-(2R)-2-옥시라닐-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(즉, 단계 B에서 얻은 생성물)(13.5 g, 71 mmol) 및 N-메틸-벤젠메탄아민(9.0 g, 74 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 HPLC에 의해 진행을 모니터링하였다. 실온으로 냉각한 후에, 다이클로로메탄(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조에서 10℃로 냉각하고, 이어서 티오닐 클로라이드(10.2 g, 86 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온(23℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 얼음물(200 mL)에 붓고, 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제의 화합물(14 g)을 담갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR δ 2.33 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
단계 D: 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]에틸]프로판다이오에이트의 제조
아세토니트릴(250 mL) 중 (βS)-β-클로로-N-메틸-N-(페닐메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘에탄아민(즉, 단계 C에서 얻은 생성물)(이전 단계로부터의 14 g의 조질 담갈색 오일)의 용액에 소듐 다이메틸 말로네이트(16 g, 104 mmol; 테트라하이드로푸란 중에서 수소화나트륨 및 다이메틸 말로네이트로부터 새로 제조함)를 주위 온도에서 첨가하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100 mL)으로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물(29 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 2.22 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
단계 E: 메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-3-피롤리딘카르복실레이트의 제조
500 mL 파르 진탕기에 1,3-다이메틸 2-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]에틸]프로판다이오에이트(즉, 단계 D에서 얻은 생성물)(14 g, 33 mmol), 메탄올(80 mL) 및 탄소 상 5% 팔라듐(2.3 g)을 첨가하였다. 수소를 345 ㎪(50 psi)로 가압하고 방출하는 5회 사이클에 의해 혼합물을 탈기시키고, 이어서 24℃에서 수소 345 ㎪(50 psi) 하에서 6시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물을 백색 고체(7.2 g, 77% e.e.)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.97 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 4.13 (q, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
단계 F: (3S,4S)-N-(2,3-다이플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
메틸 (3R,4S)-1-메틸-2-옥소-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-피롤리딘카르복실레이트(즉 단계 E에서 얻은 생성물)(9.3 g, 31 mmol, 77% e.e.) 및 2,3-다이플루오로아닐린(18 g, 142 mmol)의 혼합물을 135℃에서 10시간 동안 가열하고, 전환율이 98%를 초과할 때까지 HPLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 생성된 고형화된 잔류물을 주위 온도에서 30분 동안 다이클로로메탄(50 mL) 및 n-클로로부탄(50 mL)으로 슬러리화하고, 슬러리를 여과하고, 흡입 하에 건조시켜 표제의 생성물(7.1 g, 98% e.e.)을 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 3.04 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.19 (q, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
합성예 5
메틸 (3S,4S)-4-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-N-(2,3-다이플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: 2-(다이플루오로메톡시)-4-(1-에톡시에테닐)-6-메틸-피리딘의 제조
질소로 탈기된 교반하는 무수 N,N-다이메틸포름아미드(660 mL)에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(73 g, 202 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(9.7 g, 8.39 mmol) 후에, 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-피리딘(40 g, 168 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 교반하면서 가열하였다. 40시간 후에, 추가량의 팔라듐 촉매(2.0 g, 1.7 mmol)를 도입하고, 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지(57 시간) 가열을 계속하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 물(0.9 L) 중 플루오르화칼륨(122 g, 2.1 mol)의 교반된 용액에 붓고, 생성된 현탁액을 셀리트(Celite)(등록상표) 규조토 여과 조제를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이에틸 에테르로 철저히 세척하고, 여과액을 분별 깔때기에 부었다. 수성층을 분리하고, 다이에틸 에테르/헥산(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 저온 조(14℃)에서 감압 하에 1/4 부피로 농축하였다. 잔류 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 20:1 내지 8:1 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 오일(35.8 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 1.43 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 (t, 1H).
단계 B: 2-브로모-1-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]에타논의 제조
테트라하이드로푸란(1.05 L) 및 물(72 mL) 중에서 교반하는 2-(다이플루오로메톡시)-4-(1-에톡시에테닐)-6-메틸-피리딘(즉, 단계 A에서 얻은 생성물)(35 g, 0.153 mol)에, N-브로모석신이미드(32.7 g, 0.184 mol)를 첨가하였다. 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류 수성 혼합물을 다이클로로메탄(80 mL)과 물(50 mL) 사이에서 분배하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 중아황산나트륨 수용액, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류 조질 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 생성물을 황백색 고체(38 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.56 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (t, 1H).
단계 C: 2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-(2R)-2-옥시라닐피리딘 제조
아세토니트릴(무수, 265 mL) 중 2-브로모-1-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]에타논(즉, 단계 B에서 얻은 생성물)(15.0 g, 53.56 mmol)의 교반하는 용액에 포름산/트라이에틸아민 복합체(5:2, 9.74 g) 후에, [N-(1[N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-다이페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-트라이메틸벤젠]-루테늄(CAS 등록 번호 174813-81-1, 123 mg, 0.198 mmol)(1.13 mg, 1.823 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응은 10분 만에 완료되었다. (이러한 중간체 2-브로모-1-(2-다이플루오로메톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-에탄올의 거울상이성체 과잉률은 93%인 것으로 결정되었다.) 반응 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 반응 온도를 10℃로 유지하면서, 수산화나트륨(54 mL, H2O 중 4 N)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물을 짙은 오일(7.5 g)로서 얻었고 이를 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR δ 2.45 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.49 (t, 1H).
단계 D: (βS)-β-클로로-2-(다이플루오로메톡시)-N,6-다이메틸-N-(페닐메틸)-4-피리딘에탄아민의 제조
냉각수 응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내의 2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-(2R)-2-옥시라닐피리딘(즉, 단계 C에서 얻은 생성물)(25 g, 0.124 mol) 및 N-메틸-벤젠메탄아민(15.76 g, 0.13 mol)의 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 100℃로 가온하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 다이클로로메탄(250 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 -5℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드(18 g, 0.151 mol, 50 mL 다이클로로메탄 중에 희석함)를, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 추가로 교반하고, 조심하여 물에 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 약 pH 8로 조정하였다. 수성층을 분리하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물을 오일(38 g)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR δ 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.50 (t, 1H).
단계 E: 1,3-다이메틸 2-[(1S)-1-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]프로판다이오에이트의 제조
아세토니트릴(750 mL) 중 (βS)-β-클로로-2-(다이플루오로메톡시)-N,6-다이메틸-N-(페닐메틸)-4-피리딘에탄아민(즉, 단계 D에서 얻은 조질 갈색 오일)(54 g, 158 mmol)의 용액에 소듐 다이메틸 말로네이트(34 g, 221 mmol; 수소화나트륨 및 다이메틸 말로네이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 새로 제조함)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)(500 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(750 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물(56 g, 80% e.e.)을 다이메틸 말로네이트로 오염된 담황색 오일로서 얻었다. 메탄올(500 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다(이는 표제의 화합물의 저 % e.e 생성물로 이루어짐). 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(47 g, 94% e.e.)을 담황색 오일로서 얻었으며, 이는 다이메틸 말로네이트를 또한 함유하였다.
1H NMR δ 2.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.48 (t, 1H).
단계 F: 메틸 (3R,4S)-4-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-1-메틸-2-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트의 제조
500 mL 파르 진탕기에 1,3-다이메틸 2-[(1S)-1-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]프로판다이오에이트(즉, 단계 E에서 얻은 생성물)(16 g, 36.7 mmol), 메탄올(100 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐(8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소-수소의 3회 사이클에 의해 탈기시키고, 이어서 주위 온도에서 수소 345 ㎪(50 psi) 하에서 2시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐(0)을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물을 백색 고체(9.9 g)로서 얻었다.
1H NMR δ 2.46 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (t, 1H).
단계 G: 메틸 (3S,4S)-4-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-N-(2,3-다이플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
메틸 (3R,4S)-4-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-4-피리디닐]-1-메틸-2-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트(즉, 단계 F에서 얻은 생성물)(29 g, 92.2 mmol), 2,3-다이플루오로아닐린(15.3 g, 118 mmol) 및 자일렌(300 mL)의 혼합물을 142℃에서 16시간 동안 가열하고, 전환율이 98%를 초과할 때까지 NMR에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 감압 하에 50 mL로 농축하고, 이어서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 생성물(32 g, 94% e.e.)을 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR δ 2.48 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 10.03 (s, 1H).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 II-B:
    [화학식 II-B]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐에 의해 치환된 벤질이거나 비치환된 벤질임)의 화합물을
    환원제로 환원시키는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 II-B의 화합물에서
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸이고,
    상기 방법은 화학식 IV(여기서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 비치환된 벤질임)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하며,
    환원제는 촉매를 포함하는, 방법.
  3. 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐에 의해 치환된 벤질이거나 비치환된 벤질임)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 V:
    [화학식 V]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐에 의해 치환된 벤질이거나 비치환된 벤질임)의 화합물 또는 이의 염을
    다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물에서
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R4는 비치환된 벤질이고,
    상기 방법은 화학식 V(여기서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R4는 비치환된 벤질임)의 화합물 또는 이의 염을
    다이메틸 말로네이트, 다이에틸 말로네이트, 다이아이소프로필 말로네이트 또는 다이-n-프로필 말로네이트 또는 이들의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 II-A:
    [화학식 II-A]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 H임)의 화합물을
    하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]

    (여기서,
    B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 화학식 II-A의 화합물은 하기 화학식 III:
    [화학식 III]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2임)의 화합물을
    알킬화제로 알킬화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는,
    방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물에서
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    상기 방법은 화학식 II-A(여기서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필임)의 화합물을
    화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 II-A의 화합물은, 화학식 III의 화합물을 알킬화하는 단계를 포함하는 제5항에 기재된 방법을 사용하여 제조되는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 II-A의 화합물은 하기 화학식 II-B:
    [화학식 II-B]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물을 우선 가수분해함으로써 제조되는, 방법.
  9. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물의 제조 방법으로서,
    제1항에 기재된 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 II-B:
    [화학식 II-B]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 C1-C4 알킬임)의 화합물을
    하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]

    (여기서,
    B1은 CF이고, B2는 CH이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 CF이고, B3은 CH이거나; 또는
    B1은 CF이고, B2는 N이고, B3은 CF임)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물에서
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    상기 방법은 화학식 II-B(여기서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸임)의 화합물을
    화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 II-B의 화합물은, 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]

    (여기서,
    A1은 CCF3이고, A2는 CH이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CH이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 CCF3이고, A3은 CH이거나; 또는
    A1은 CCH3이고, A2는 N이고, A3은 COCHF2이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐에 의해 치환된 벤질이거나 비치환된 벤질임)의 화합물을
    환원제로 환원시키는 단계를 포함하는 제1항에 기재된 방법을 사용하여 제조되는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 화학식 II-B의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 제1항에 기재된 방법을 사용하여 제조되고, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 다이-(C1-C4 알킬) 말로네이트 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 제3항에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조되는, 방법.
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