CN101412711A - 氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示新的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一类新的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的用途。
背景技术
高胆固醇血症，特别是低密度酯蛋白胆固醇的高血清水平，显示出动脉硬化疾病的危险性。目前，动脉粥样硬化及其引起的冠状动脉心脏病(CHD)、中风和外周血管性疾病已经成为医疗保健体系全球工业化的一个巨大阻碍。仅在美国，大约有1300万人患有冠状动脉心脏病(CHD)，而每年因此死亡的人数超过50万，并且这个数字仍在不断增长。尽管人们尝试通过合理饮食和药物疗法来治疗血脂障碍，冠状动脉心脏病(CHD)仍然以占总死亡数44％的比例成为美国最常见的死亡原因，而其中的53％都是由动脉粥样硬化引起的。
动脉粥样硬化的产生是与其血脂水平是紧密相关的。高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是公认的血脂障碍形式，但它决不是造成冠状动脉心脏病(CHD)的唯一因素。低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇也是造成冠状动脉心脏病(CHD)的危害因素(Gordon，D.J.，et al.，＂High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Disease＂，Circulation，(1989)，79：8-15)。升高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平将增加动脉粥样硬化的危险度。最近，流行病学会研究表明降低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平也将增加动脉粥样硬化的危险度，。
众所周知，增加HDL胆固醇水平可以预防或者治疗动脉硬化性疾病。然而，目前没有较好的升高高密度脂蛋白(HDL)药物。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂和氯贝特只能部分提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平，烟酸衍生物能明显增加HDL，但有严重的耐受性问题。因此，需要有一些可以明显升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平且耐受性良好的药物来阻止动脉粥样硬化。
脂蛋白水平的代谢控制是一个涉及到多种因素的复杂而动态的过程。病人分解代谢调节机制中的很多酯蛋白是有关联的。在它们中，胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)是一个重要的脂蛋白水平代谢控制因素，它是一种出现在人类和其他动物血浆中的具有70,000道尔顿的糖蛋白，负责在原生质脂蛋白微粒间传输胆固醇酯、甘油三酯和某些磷脂。上述脂蛋白微粒包括高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，极低密度脂蛋白(VLDL)和乳靡微粒。CETP能催化胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)转移到含有脂蛋白的脱辅基蛋白B中，尤其是转移到极低密度脂蛋白中(Hesler，C.B.，et.al.(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282)。在生理条件下，净反应是一个由CETP带着甘油三酯从脱辅基蛋白B脂蛋白转移到高密度脂蛋白(HDL)同时将胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)运输到脱辅基蛋白B脂蛋白的交换反应。一些研究清楚地指出了高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆浓度与CETP活性是相对的。(Inazu，A.，et.al.(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，由此推断：药学上对CETP脂转移活性进行抑制可能会增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平同时降低低密度脂蛋白(LDL)水平从而对人体有利。
CETP抑制剂的临床试验结果显示，人体可以利用这种机制提高循环高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。一项研究表明，以每天900毫克的剂量使用CETP抑制剂，4周后高密度脂蛋白(HDL)胆固醇增加了34％(Circulation，2002，105：2159)。在另一个CETP抑制剂的研究中，采用了每次120毫克每天2次这一最高剂量给药，4周后高密度脂蛋白(HDL)胆固醇提高了106％(N.Engl.J.Med.，2004，350：1505-15)。通过抑制CETP活性来提高血浆中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平这一方式可能会给人们带来抗动脉粥样硬化这一福音。尽管在兔子体内显示CETP抑制剂具有抗动脉粥样硬化的作用，但是这点在人体中尚未得到证实(Nature 2000，406：203-2071)。
一些制药公司一直在研究抑制CETP的新化合物，然而目前没有CETP抑制剂上市。需要找到更安全有效的新型药物化合物，通过单一用药或与其他药物联用来治疗脂类疾病。基于此，本发明描述了一系列五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物的制备方法及其在医药上的应用，尤其是作为CETP抑制剂在医药上的应用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的五元及六元环氨基甲酸酯类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure A200710162642D00131
其中：
R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、芳烷基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或三氟甲基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)OR7；
R5选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基或-C(＝O)OR7；
R6选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代；
R7选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
n是1～2。
本发明典型化合物包括但不限于：
Figure A200710162642D00141
Figure A200710162642D00151
Figure A200710162642D00161
Figure A200710162642D00171
Figure A200710162642D00181
在本发明的另一个方面，是一种药物组合物，含有通式(I)的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物或其药学上可接受的盐、载体或赋形剂。
在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂的活性。
在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂在治疗心血管类有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再与3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；
在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；
Figure A200710162642D00183
室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
Figure A200710162642D00191
(2)室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；
Figure A200710162642D00193
卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃/水/醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯；
Figure A200710162642D00194
其中X是卤素。
(3)室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；
Figure A200710162642D00195
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛；
Figure A200710162642D00196
其中X是卤素。
(4)三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛。
Figure A200710162642D00201
(5)氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；
Figure A200710162642D00202
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(6)冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；
Figure A200710162642D00203
室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物。
Figure A200710162642D00204
(7)氮气氛冰浴下，(S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基-甲胺发生还原胺化反应得到(S)构型的甲氧基氨基取代化合物；
Figure A200710162642D00205
氮气氛冰浴下，(S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到(S)构型芳基取代化合物；
Figure A200710162642D00206
室温下，(S)构型芳基取代化合物与Pd/C还原反应得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
其中：R1-R6如上所定义，Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(8)室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烷；
Figure A200710162642D00212
芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；
Figure A200710162642D00213
氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；
Figure A200710162642D00214
其中Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(9)室温下，发明内容中的发明步骤6，7，8，与各多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；
Figure A200710162642D00215
氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯；
Figure A200710162642D00222
氮气氛下，通式五元及六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式(1)所示的目标化合物N取代的五元及六元环氨基甲酸酯化合物；
Figure A200710162642D00223
其中，R1-R6如上所定义，Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(10)卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；
Figure A200710162642D00231
室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅烷反应得到羟基取代的芳基乙酯；
Figure A200710162642D00232
室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
Figure A200710162642D00233
多取代的吡咯胺酯在四氢呋喃中与溴代的芳基乙酯反应得到芳基取代的吡咯胺二酯；
Figure A200710162642D00234
芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氢的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；
Figure A200710162642D00236
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
进一步，本发明涉及一种药物组合物，其包含药物有效剂量的本发明的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明涉及本发明化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
室温下，多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；
Figure A200710162642D00241
氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应分别得到五元或六元环氨基甲酸酯；
Figure A200710162642D00242
氮气氛下，通式五元或六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式(1)所示的目标化合物N取代的五元或六元环氨基甲酸酯化合物；
Figure A200710162642D00251
其中：R1-R6如上所定义，Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
另一方面，本发明涉及本发明化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；
Figure A200710162642D00252
室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅烷反应得到羟基取代的芳基乙酯；
Figure A200710162642D00253
室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
Figure A200710162642D00254
多取代的吡咯胺酯在四氢呋喃中与溴代的芳基乙酯反应得到芳基取代的吡咯胺二酯；
Figure A200710162642D00255
芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氢的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
Figure A200710162642D00261
氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；
Figure A200710162642D00262
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
另一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示
该中间体的制备方法包括以下步骤：
冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再与3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；
在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；
Figure A200710162642D00265
室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
Figure A200710162642D00271
进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00272
其中X是卤素。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；
Figure A200710162642D00274
卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃/水/醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯；
Figure A200710162642D00275
其中X是卤素。
进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00281
其中X是卤素。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛；
Figure A200710162642D00283
其中X是卤素。
再一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00284
该中间体的制备方法包括以下步骤：
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛
Figure A200710162642D00285
进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00291
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；
Figure A200710162642D00292
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
另一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00293
其中，R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；
Figure A200710162642D00294
室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物
其中，R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。
进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00301
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
氮气氛冰浴下，(S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基-甲胺发生还原胺化反应得到(S)构型的甲氧基氨基取代化合物；
Figure A200710162642D00302
氮气氛冰浴下，(S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到(S)构型芳基取代化合物；
Figure A200710162642D00303
室温下，(S)构型芳基取代化合物与Pd/C还原反应得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
Figure A200710162642D00304
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642D00305
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
该中间体的制备方法包括以下步骤：
室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烷；
Figure A200710162642D00311
芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；
Figure A200710162642D00312
氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；
Figure A200710162642D00313
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
进一步，本发明涉及含有本发明通式1化合物，其盐或其药学可接受的盐的药物组合物。
进一步，本发明涉及本发明组合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途，本发明组合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途和本发明组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
换言之，本发明涉及本发明化合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途，本发明化合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途和本发明化合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
最后，本发明涉及一种抑制胆固醇酯转移蛋白活性的方法，包括给患者使用式1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及一种预防或治疗高脂血症的方法，包括给患者使用式1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的盐，及本发明涉及一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给患者使用式1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的盐。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为烷基、卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、烷基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基或-C(＝O)OR7。
“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的π电子***。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、羧基或-C(＝O)OR7。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“三氟甲基”指-CF3。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O R8，其中R8是烷基。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)
冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再与3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
(2)
Figure A200710162642D00332
室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃/水/醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯。
(3)
Figure A200710162642D00341
室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛。
(4)
Figure A200710162642D00342
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛。
(5)
Figure A200710162642D00343
氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与取代的硼酸，发生SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯。
(6)
Figure A200710162642D00344
冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物。
Figure A200710162642D00345
氮气氛冰浴下，(S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基-甲胺发生还原胺化反应得到(S)构型的甲氧基氨基取代化合物；氮气氛冰浴下，(S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到(S)构型芳基取代化合物；室温下，(S)构型芳基取代化合物与Pd/C还原反应得到(1R，2S)的芳基取代丙醇。
(8)
Figure A200710162642D00351
室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烷；芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺。
(9)
Figure A200710162642D00352
室温下，合成步骤的(6)，(7)，(8)，与各多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯；氮气氛下，通式五元及六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式(1)所示的目标化合物N取代的五元及六元环氨基甲酸酯化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括药物有效量的如本发明通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及本发明通式(I)所示化合物或其盐在制备胆固醇酯转移蛋白抑制剂中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步描述，但这些实施例并不限制着本发明的范围。
在以下的实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
制备实施例：
实施例1
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
                    第一步
       4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯
冰浴下，在100ml的圆底烧瓶中将4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯1a(3.822g，20.75mmol)溶解于6ml冰醋酸中，搅拌下逐滴滴加亚硝酸钠的水溶液(14.2g，20.75mmol溶解在4ml水中)，控制反应温度为0～5℃，滴加结束后，再加1ml水，于冰水浴中反应半小时，撤去冰水浴，在室温下继续反应约3小时，点板跟踪至原料消失，点板跟踪反应结束，得到标准产物4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯1b的溶液，直接投下一步反应。
第二步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯
在一个配有温度计，滴液漏斗的100ml的三颈烧瓶中，将3-羰基-丁酸-叔丁酯(3.28g，20.75mmol)溶解于9.3ml的冰醋酸中，搅拌下升温至65℃，称量锌粉(2.7g，41.5mmol)，用滴液漏斗滴加上一步反应的产物4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯1b的溶液，分多次加入锌粉，水浴控制体系温度保持在75℃左右，反应2小时，然后降低温度到40～45℃，反应过夜。点板跟踪点板跟踪反应结束，在反应液中加入30ml水和20ml乙酸乙酯，室温搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(50ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×2)、饱和氯化钠水溶液(50ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯-正己烷重结晶得到产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(3.66g)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：320[M-1]
第三步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羟甲基-4-羧基酸叔丁酯
氮气氛冰浴下，将锂铝氢(0.39g，10mmol)溶解于16ml的四氢呋喃中，缓慢滴加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4-二羧基酸4-叔丁酯2-乙酯1c(3.214g，10mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，滴加完后，反应液升至室温，搅拌反应1小时，点板跟踪反应结束。缓慢加入少量水淬灭反应，加入少量乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，用硅胶柱色谱法分离纯化所得滤饼，得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羟甲基-4-羧基酸叔丁酯1d(0.765g)，产率50％。
MS m/z(ESI)：278[M-1]
第四步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯
将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羟甲基-4-羧基酸叔丁酯1d(0.636g，2.28mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶盐(736mg，3.418mmol)，室温搅拌反应2小时，点板跟踪反应结束。加入10ml丙酮稀释反应液，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.359g)，产率57.1％。
MS m/z(ESI)：276[M-1]
第五步
1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇
冰盐浴下，将4-三氟甲基-苯甲醛1f(182mg，1.046mmol)，硝基甲烷(223.5mg，3.06mmol)溶解于10ml无水乙醇中，冷却至0℃。慢慢滴加入44mg10％的氢氧化钠溶液，搅拌2.5小时，加入63mg2％醋酸溶液，升至室温，搅拌反应1个小时，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇1g(169mg)，产率71.9％。
MS m/z(ESI)：234[M-1]
第六步
1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇
在干燥的氢化瓶中，将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇1g(1.584g，6.74mmol)溶解于18ml的乙醇中，慢慢加入10％Pd/C(150mg)，室温，0.3MPa搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇1h(0.4g)，产率28.9％。
MS m/z(ESI)：206[M+1]
第七步
5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇1h(0.19g，0.927mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.234g，0.883mmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入0.585g 4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应6个小时后，加入硼氢化钠(100.2mg，2.65mmol)的甲醇(1ml)溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入乙酸乙酯(10ml×1)萃取反应液，用稀盐酸水溶液(10ml×1)洗涤有机层，再用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(0.231g)，产率58.6％。
MS m/z(ESI)：467[M+1]
第八步
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(0.132g，0.283mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(84.1mg，0.283mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌5分钟后，加入0.05ml的N，N-二甲基甲酰胺，再缓慢加入N，N-二异丙基乙基胺(107.9mg，0.85mmol)，搅拌反应2小时，点板跟踪反应结束。将2ml的稀盐酸加入反应液中，搅拌半个小时后，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1(0.08g，白色固体)，产率57.5％。
MS m/z(ESI)：491[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.39(s，1H)，7.66(d，2H)，7.43(d，2H)，5.57(t，1H)，4.52(q，2H)，3.97～3.47(t，2H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H)。
实施例2
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00391
第一步
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇
冰盐浴下，将3，5-二-三氟甲基-苯甲醛2a(5g，0.021mmol)，硝基乙烷(5.76g，0.076mmol)溶解于100ml无水乙醇中，冷却至-0.2℃。慢慢加入8.8ml10％的氢氧化钠溶液，搅拌1小时，升至室温，搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。加入66ml2％醋酸溶液，减压浓缩反应液。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇2b(6.66g)，产率100％。
MS m/z(ESI)：316[M-1]
第二步
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇
在干燥的氢化瓶中，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇2b(2.0g，6.3mmol)溶解于2.2ml/5ml的甲醇/水中，慢慢加入0.5g Pd/C，室温，40Psi搅拌反应21小时，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。在残余物中加入50ml水，浓氨水调节PH为9～10，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.68g)，产率39.1％。
MS m/z(ESI)：288[M+1]
第三步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛下，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.813mmol)溶解于10ml甲醇中。加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠(129mg，3.23mmol)的甲醇(2ml)溶液，搅拌反应4小时后，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入20ml水，减压浓缩滤液，除去甲醇，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d(0.2g)，产率45％。
MS m/z(ESI)：547[M-1]
第四步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d(0.16g，0.292mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(173.4mg，0.584mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，N，N-二异丙基乙基胺(222.5mg，1.752mmol)，升温至0℃，搅拌反应1小时，升温至15℃，搅拌反应1小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2(苏式)(0.01g，白色固体)，产率11.9％。
MS m/z(ESI)：573[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，2H)，5.10(d，1H)，4.61(d，1H)，4.48(d，1H)，3.66(m，1H)，2.46(s，3H)，1.53(s，9H)，1.48(d，3H).
实施例3
(4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00411
第一步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例2的第四步反应，使用实施例2中所得到的化合物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d与三光气，N，N-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯3(赤式)(0.018g，白色固体)，产率21.4％。
MS m/z(ESI)：573[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.44(d，1H)，4.22(m，1H)，2.48(s，3H)，1.55(s，9H)，0.82(d，3H).
实施例4
5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步
1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇
冰盐浴下，将2-三氟甲基-苯甲醛4a(1.067g，6.13mmol)，硝基甲烷(1.496g，2.45mmol)溶解于10ml无水乙醇中，冷却至0℃。慢慢滴加入258mg10％的氢氧化钠溶液，搅拌1小时，滴加入387mg 2％醋酸溶液，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇4b(1.371g)，产率93.5％。
MS m/z(ESI)：234[M-1]
第二步
1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇
在干燥的氢化瓶中，将1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇4b(1.285g，5.47mmol)溶解于15ml的乙醇中，慢慢加入480mg Pd/C，室温，40PSi搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇4c(0.171g)，产率15.3％。
MS m/z(ESI)：206[M+1]
第三步
5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇4c(0.178g，0.868mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.230g，0.868mmol)溶解于4ml二氯甲烷中。加入0.550g 4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜，加入硼氢化钠(99mg，2.61mmol)的甲醇(1ml)溶液，搅拌反应2小时，点板跟踪反应结束。加入少量稀盐酸，搅拌15分钟后，过滤，滤液减压浓缩。加入乙酸乙酯(10ml×1)，水(3ml×1)萃取所得残余物，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4d，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：492[M+23]
第四步
5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4d(0.332g，0.712mmol)溶解于8ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，加入N，N-二异丙基乙基胺(190mg，1.5mmol)和少许氯化钠，再慢慢滴加入三光气(148mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(20ml×1)，稀盐酸(5ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(10ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4(0.118g，白色固体)，产率33.7％。
MS m/z(ESI)：491[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.73(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，5.91(t，1H)，4.53(q，2H)，3.97(t，1H)，3.33(t，1H)，2.47(s，3H)，1.54(s，9H).
实施例5
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
第一步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯
将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(0.95g，2.96mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.4ml，32.3mmol)，常温搅拌3小时，点板跟踪反应结束。减压蒸去二氯甲烷和三氟乙酸，所得的黄色固体用乙酸乙酯(50ml×3)洗涤，过滤，收集固体，得到标准产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯5a(0.586g，白色固体)，产率：74.7％。
MS m/z(ESI)：264[M-1]
第二步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘
将碘(2.2g，8.68mmol)，碘化钾(5.76g，34.72mmol)，溶解于5ml的水中，搅拌下加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯5a(2.3g，8.68mmol)，碳酸氢钠(5.83g，69.44mmol)，水(20ml)的混合液，加热至90℃，一段时间后放出大量气体，并有大量白色固体生成。溶液颜色也从暗红变成浅黄色，点板跟踪反应结束，过滤收集固体，烘干，得到标准产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘5b(2.89g，白色固体)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：346[M-1]
第三步
5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
将化合物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘5b(2.25g，6.48mmol)溶解于30ml/30ml/30ml的四氢呋喃/水/醋酸中，加入硝酸铈铵(14.57g，26.57mmol)，加入升温至80℃，搅拌反应2小时后，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(50ml×3)，水(30ml×3)萃取反应液，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×1)、饱和氯化钠水溶液(50ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(1.38g)，产率59％。
MS m/z(ESI)：362[M+1]
第四步
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇
冰盐浴下，将3，5-二-三氟甲基-苯甲醛2a(10g，0.0413mmol)，硝基甲烷(9.2g，0.151mol)溶解于200ml无水乙醇中，冷却至-0.2℃。慢慢加入17.3ml10％的氢氧化钠溶液，保持温度小于3℃，搅拌反应4小时，滴加入130ml2％醋酸溶液，保持温度小于5℃，升至室温。搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液。有大量黄色固体出现，过滤，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得滤液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，合并滤饼得到标题产物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇5d(10.65g，黄色固体)，产率85.2％。
MS m/z(ESI)：302[M-1]
第五步
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇
在干燥的氢化瓶中，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇5d(10.4g，34.3mmol)溶解于100ml的甲醇中，慢慢加入2.5g Pd/C，室温，30Psi搅拌反应17小时，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯/正己烷重结晶所得残余物，得到标题产物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(3.82g)，产率39.5％。
MS m/z(ESI)：274[M+1]
第六步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸
乙酯
将化合物5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(1.38g，3.82mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(114mg，0.416mmol)溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。搅拌下缓慢加入硼氢化钠(63mg，1.662mmol)，室温搅拌反应1小时后，将反应液过滤，在滤液中加入适量的氢氧化钠稀溶液，用50ml乙酸乙酯萃取滤液，得到的有机层用氯化钠水溶液(30ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5f(0.091g，黄色固体)，产率81％。
MS m/z(ESI)：491[M-1]
第七步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5f(0.091g，0.185mmol)，氯化钠(17mg)溶解于30ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(53mg，0.178mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，N，N-二异丙基乙基胺(141mg，1.11mmol)，升温至0℃，搅拌反应2小时，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5(0.056g，白色固体)，产率58.4％。
MS m/z(ESI)：517[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.84(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，2H)，6.43(s，1H)，5.67(t，1H)，4.37～4.64(m，2H)，4.34(q，2H)，4.00(t，1H)，3.43(t，1H)，1.35(t，3H).
实施例6
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00461
Figure A200710162642D00471
第一步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛下，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(0.333g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.812mmol)溶解于10ml二氯乙烷中。室温搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠(390mg，9.74mmol)的甲醇(3ml)溶液，搅拌反应4小时后，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入20ml水，有固体析出，静置1小时后，过滤，除去滤饼。减压浓缩滤液，除去甲醇，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6a(0.23g)，产率53.1％。
MS m/z(ESI)：533[M-1]
第二步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6a(0.23g，0.43mmol)溶解于30ml的二氯甲烷中，加入氯化钠(17mg)，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(76.8mg，0.258mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，搅拌半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(327.7mg，2.58mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应2小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯/正己烷重结晶所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6(0.13g，白色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)：559[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.50(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H)，5.65(m，1H)，4.60(m，2H)，4.06(m，1H)，3.47(m，1H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H).
实施例7
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00481
第一步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将化合物5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.433g，1.20mmol)，2-氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙醇5e(410mg，1.5mmol)溶解于12ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(190mg，3mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，在滤液中加入适量的氢氧化钠稀溶液，用50ml乙酸乙酯萃取滤液，得到的有机层用氯化钠水溶液(30ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用正己烷/乙酸乙酯重结晶所得残余物，减压浓缩目液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7a(0.085g，白色固体)，产率81.4％。
MS m/z(ESI)：617[M-1]
第二步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7a(0.670g，1.08mmol)，氯化钠(100mg)溶解于100ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(321mg，1.08mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，搅拌反应2小时后加入N，N-二异丙基乙基胺(823mg，6.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，搅拌反应2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(150ml×1)，水(50ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7(0.3g，白色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI)：643[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.85(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，2H)，5.67(t，1H)，4.69～4.49(m，2H)，4.37(q，2H)，4.09(t，1H)，3.51(t，1H)，1.37(t，3H).
实施例8
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
Figure A200710162642D00491
第一步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸
将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.9g，3.25mmol)溶解于15ml的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(4.12g，36.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，在所得的残余物中加入正己烷，析出固体，过滤得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸8a(0.675g，白色固体)，产率94％。
MS m/z(ESI)：220[M-1]
第二步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-碘
将碘化钾(775mg，3.05mmol)溶解于2ml的水中，加入碳酸氢钾(2.05g，23.4mmol)的水(2ml)溶液，再加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸8a(0.675g，3.05mmol)，升温回流搅拌反应3小时，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(50ml×3)，水(20ml×1)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-碘8b(0.838g，黄色固体)，产率92.6％。
MS m/z(ESI)：302[M-1]
第三步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘
氮气氛下，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(1.13g，4.15mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-碘8b(0.838g，2.77mmol)溶解于80ml二氯乙烷中。室温搅拌反应过夜后，升温至40℃，搅拌反应半小时后，冷至室温，缓慢加入硼氢化钠(1.33g，33.23mmol)，补加6ml甲醇，搅拌反应2小时后，点板跟踪反应结束。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(30ml×1)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(1.25g)，产率80.6％。
MS m/z(ESI)：559[M-1]
第四步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(1.25g，2.23mmol)溶解于200ml的二氯甲烷中，加入100mg氯化钠，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(662.3mg，0.892mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，N，N-二异丙基乙基胺(1.7g，13.38mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8(0.32g，淡黄色固体)，产率46.5％。
MS m/z(ESI)：459[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.14(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，2H)，6.00(d，1H)，5.64(m，1H)，4.55(m，2H)，4.05(m，1H)，3.46(m，1H)，2.23(s，3H).
实施例9
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘
Figure A200710162642D00511
第一步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(0.095g，0.17mmol)溶解于50ml的二氯甲烷中，加入氯化钠(10mg)，保持内温小于0℃，迅速加入三光气(20.2mg，0.068mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，再加入N，N-二异丙基乙基胺(1300mg，10.2mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(20ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘9(0.077g，淡黄色固体)，产率75％。
MS m/z(ESI)：585[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.48(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H)，5.65(m，1H)，4.59(m，2H)，4.06(m，1H)，3.47(m，1H)，2.27(s，3H).
实施例10
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00521
第一步
1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇
冰盐浴下，将4-三氟甲基-苯甲醛1f(3.411g，19.6mmol)，硝基乙烷(5.88g，78.4mmol)溶解于40ml无水乙醇中，冷却至0℃。慢慢滴加入784mg 10％的氢氧化钠溶液，搅拌1.5小时，加入7.176g 2％醋酸溶液，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇10a(3.86g)，产率79％。
MS m/z(ESI)：238[M-1]
第二步
1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇
在干燥的氢化瓶中，将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇10a(1.558g，6.34mmol)溶解于20ml的乙醇中，慢慢加入157mg Pd/C，室温，0.3MPa搅拌反应3小时后，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.612g)，产率44.6％。
MS m/z(ESI)：220[M+1]
第三步
5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.262g，1.2mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.315g，1.14mmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入0.805g 4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠(136mg，3.6mmol)的甲醇(1ml)溶液，搅拌反应2小时，点板跟踪反应结束。过滤，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(10ml×1)，稀盐酸(10ml×1)萃取所得残余物，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c(0.55g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：481[M+1]
第四步
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c(0.550g，1.146mmol)溶解于5ml的二氯甲烷和0.05ml的N，N-二甲基-甲酰胺中，加入N，N-二异丙基乙基胺(437mg，3.44mmol)，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(340mg，1.14mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×1)，稀盐酸(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10(苏式)(0.2g，白色固体)，产率44.6％。
MS m/z(ESI)：505[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32(s，1H)，7.66(d，2H)，7.42(d，2H)，5.03(d，1H)，4.49(q，2H)，3.62(m，1H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H)，1.42(d，3H).
实施例11
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例10的第四步反应，使用实施例10中所得到的化合物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c与三光气，N，N-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯11(赤式)(0.2g，白色固体)，产率44.6％。
MS m/z(ESI)：505[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32(s，1H)，7.67(d，2H)，7.38(d，2H)，5.64(d，1H)，4.48(q，2H)，4.14(m，1H)，2.47(s，3H)，1.55(s，9H)，0.80(d，3H).
实施例12
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
第一步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
氮气氛冰盐浴下，将氢化钠(80mg，3.33mmol)溶解于5ml的四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，滴加5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8(0.06g，0.13mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，保持温度小于0℃，搅拌反应半个小时后，升温至50℃，立刻降温至5℃，立即加入碘甲烷(37.5mg，0.264mmol)，搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯12(0.028g，淡黄色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(brs，1H)，7.75(s，2H)，6.06(s，1H)，5.59(m，1H)，4.69(d，1H)，4.56(d，1H)，3.93(m，1H)，3.53(s，3H)，3.30(m，1H)，2.20(s，3H).
实施例13
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00561
第一步
5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基
将亚铬酸铜(2.0g)溶解于2ml的喹啉中，升温至油浴温度为200～205℃，加热至体系不在有气体放出后，加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸8a(2g，9.05mmol)，立即有大量白烟冒出。保持此温度，搅拌反应30分钟，点板跟踪反应结束。将体系冷却至160℃左右，加入30ml的乙酸乙酯洗涤烧瓶，过滤，减压浓缩洗脱液至30ml，用2mol/L的稀盐酸(10ml×3)洗涤有机相，再依次用饱和碳酸氢钠(10ml×2)，饱和氯化钠水溶液(10ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基13a(0.823g)，产率57.4％。
MS m/z(ESI)：176[M-1]
第二步
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基
将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.33g，1.15mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基13a(0.136g，0.77mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入硼氢化钠(176mg)，再加入2ml的甲醇。室温搅拌反应5小时，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用水(20ml)，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基13b(260mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：447[M-1]
第三步
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
氮气氛冰盐浴下，将1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基13b(260mg，0.58mmol)溶解于80ml的二氯甲烷中，加入34mg氯化钠，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(69mg，0.23mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，N，N-二异丙基乙基胺(442mg，3.48mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮13(赤式)(0.12g，淡黄色固体)，产率87.2％。
MS m/z(ESI)：473[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.04(brs，1H)，7.9(s，1H)，7.73(s，2H)，6.00(d，1H)，5.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.32(d，1H)，4.21(m，1H)，2.25(s，3H)，0.81(d，3H).
实施例14
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00571
第一步
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
重复本发明实施例13的第四步反应，使用实施例13中所得到的化合物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基13b与三光气，N，N-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮14(苏式)(0.023g，淡黄色固体)，产率17.5％。
MS m/z(ESI)：473[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.14(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.97(d，1H)，5.08(d，1H)，4.63(d，1H)，4.36(d，1H)，3.63(m，1H)，2.23(s，3H)，1.46(d，3H).
实施例15
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00591
第一步
5-甲酰基-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.361g，1mmol)，苯硼酸(135mg，1.1mmol)，四(三苯基膦)钯(558mg，0.5mmol)，碳酸钾(318mg，2.3mmol)溶解于溶于2ml/2ml N，N-二甲基—甲酰胺/水混合液中，加热到使内温达到50～60℃，搅拌反应5小时后，点板跟踪反应结束。在反应液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物5-甲酰基-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15a(0.074g)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：310[M-1]
第二步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将化合物5-甲酰基-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15a(0.074g，0.237mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(97mg，0.355mmol)，溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(45mg，0.71mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，氯化钠水溶液(30ml×1)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15b(0.062g)，产率46％。
MS m/z(ESI)：567[M-1]
第三步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15b(0.062g，0.11mmol)，氯化钠(20mg)溶解于2ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(70mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后加入N，N-二异丙基乙基胺(84mg，0.66mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(20ml×1)，水(5ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15(0.03g，白色固体)，产率46％。
MS m/z(ESI)：595[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.70(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，7.36(m，3H)，7.20(m，2H)，5.55(t，1H)，4.48～4.26(m，2H)，4.39(q，2H)，3.72(t，1H)，3.13(t，1H)，1.37(t，3H).
实施例16
(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00601
第一步
(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮
氮气氛冰盐浴下，将氢化钠(80mg)溶解于5ml的四氢呋喃中，将温度降至0℃，慢慢滴加入(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮13(0.06g，0.13mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，温度保持在0℃，搅拌反应2小时，加入70μl碘甲烷，保温反应1小时后，升至室温，反应过夜，点板跟踪反应结束。加入20ml水，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(R，R)5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮16(0.020g，淡黄色固体)，产率68％。
MS m/z(ESI)：506[M+18]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(brs，1H)，7.77(s，2H)，6.08(s，1H)，5.64(d，1H)，4.84(d，1H)，4.46(d，1H)，4.02(m，1H)，3.55(s，3H)，2.23(s，3H)，0.72(d，3H).
实施例17
(4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00611
第一步
(S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸苄酯
氮气氛冰浴下，将(S)-2-苄氧基碳基氨基-丙酸17a(13g，58mmol)，1-羟基-苯骈***一水(9.6g，71mmol)，甲氧基-甲胺(6.8g，7.1mmol)溶解于200ml的四氢呋喃中，冷却至0～10℃，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺(25ml，15.3mmol)，控制温度低于25℃，再缓慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14g，7.3mmol)，室温搅拌反应3.5小时后，点板跟踪反应结束。向体系中缓慢滴加70ml3N的稀盐酸溶液，用乙酸乙酯(80ml×1)萃取所得反应液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)再次萃取，合并有机相，依次用20ml3N的稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸苄酯17b(14.65g)，产率95.0％，产品用作下一步反应。
MS m/z(ESI)：267[M+1]
第二步
(S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸苄酯
氮气氛冰浴下，将(S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸苄酯17b(14.65g，55mmol)，3，5-二-三氟甲基-苯基溴(11.9ml，68.8mmol)溶解于100ml的四氢呋喃中，冷却至-10℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(68.8ml，137.5mmol)，保持温度不超过1～5℃，滴加完成后，升温至20℃，搅拌反应2小钟，室温搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。向体系加入60ml5N的稀盐酸溶液，用乙酸乙酯(80ml×1)萃取所得反应液，再用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸苄酯17c(25.1g)，产率100％，产品用作下一步反应。
MS m/z(ESI)：420[M+1]
第三步
(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇
在干燥的氢化瓶中，将(S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸苄酯17c(1.48g，3.53mmol)溶解于30ml的甲醇中，加入480mg Pd/C，室温，30Psi搅拌反应4小时后，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液得到标题产物(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.85g)，产率86.6％。
MS m/z(ESI)：288[M+1]
第四步
(1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛下，将(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.813mmol)溶解于10ml甲醇中。加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠(129mg，3.23mmol)的甲醇(2ml)溶液，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入20ml水，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17e(0.47g)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：547[M-1]
第五步
(4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将(1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羟基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17e(0.47g，0.86mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(509mg，1.72mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，保温反应1小时后，加入N，N-二异丙基乙基胺(655mg，5.16mmol)，保持温度<5℃，搅拌反应2小时后，升温至0℃，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17(0.23g，黄色固体)，产率48.6％。
MS m/z(ESI)：597[M+23]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，1H)，4.59(d，1H)，4.45(d，1H)，4.20(m，1H)，2.48(s，3H)，1.57(s，9H)，0.82(d，3H).
实施例18
(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00631
第一步
(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基
氮气氛下，将(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基13a(0.144g，0.813mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入185mg硼氢化钠，再加入2ml的甲醇。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基18a(410mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：447[M-1]
第二步
(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
氮气氛冰盐浴下，将(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基18a(410mg，0.915mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(217mg，0.732mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(697mg，5.49mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮18(0.18g，黄色固体)，产率42％。
MS m/z(ESI)：473[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.03(brs，1H)，7.9(s，1H)，7.73(s，2H)，6.00(s，1H)，5.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22(m，1H)，2.25(s，3H)，0.81(d，3H).
实施例19
3-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基]-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00651
重复本发明实施例12第一步反应，不同的是使用实施例8中所得到的化合物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8和3，5-二-三氟甲基-苄溴作原料，得到标题产物3-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基]-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-酮19(92mg，白色固体)，产率：61.7％。
MS m/z(ESI)：685[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.1(s，1H)，7.925(d，3H)，7.374(s，2H)，6.303(s，1H)，5.468(s，2H)，5.367(t，1H)，4.486(m，2H)，3.774(t，1H)，3.093(t，1H)，2.094(s，3H).
实施例20
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00652
第一步
5-甲酰基-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.361g，1mmol)，对甲苯硼酸(150mg，1.1mmol)，四(三苯基膦)钯(558mg，0.5mmol)，碳酸钾(318mg，2.3mmol)溶解于溶于2ml/2mlN，N-二甲基甲酰胺/水混合液中，加热到使内温达到50～60℃，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物5-甲酰基-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20a(0.11g)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：323[M-1]
第二步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将化合物5-甲酰基-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20a(0.11g，0.338mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(139mg，0.507mmol)，溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(64mg，1.014mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，用50ml的乙酸乙酯和25ml的饱和氯化钠水溶液萃取滤液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20b(0.069g)，产率35％。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
第三步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20b(0.069g，0.118mmol)，氯化钠(20mg)溶解于2ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(35mg，0.118mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后加入N，N-二异丙基乙基胺(90mg，0.711mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(50ml×1)，水(20ml×1)萃取反应液，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20(0.036g，白色固体)，产率50％。
MS m/z(ESI)：609[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.73(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，5.56(t，1H)，4.48～4.26(m，2H)，4.35(q，2H)，3.72(t，1H)，3.14(t，1H)，2.37(s，3H)，1.36(t，3H).
实施例21
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00671
第一步
5-甲酰基-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.554g，1.53mmol)，5-异丙基-2-甲氧基-苯硼酸(327mg，1.68mmol)，四(三苯基膦)钯(853mg，0.765mmol)，碳酸钾(486mg，3.52mmol)溶解于溶于2ml/2ml N，N-二甲基甲酰胺/水混合液中，加热到使内温达到50～60℃，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物5-甲酰基-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21a(0.14g)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：382[M-1]
第二步
5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛下，将化合物5-甲酰基-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21a(0.14g，0.365mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(150mg，0.547mmol)，溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(69mg，1.1mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，用50ml的乙酸乙酯和25ml的饱和氯化钠水溶液萃取滤液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21b(0.153g)，产率66％。
MS m/z(ESI)：639[M-1]
第三步
5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
冰盐浴下，将5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21b(0.153g，0.239mmol)，氯化钠(10mg)溶解于9ml的二氯甲烷中，保持内温小于0℃，依次慢慢滴加入三光气(71mg，0.239mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后加入N，N-二异丙基乙基胺(182mg，1.434mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌反应2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯(50ml×1)，水(20ml×1)萃取反应液，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10ml×1)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21(0.095g，粘稠液体)，产率60％。
MS m/z(ESI)：667[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.52(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.18(m，1H)，6.97～6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，5.52(t，1H)，4.50～4.33(m，2H)，4.35(q，2H)，3.76～3.62(m，1H)，3.75(s，1.5H)，3.64(s，1.5H)，3.21～3.09(m，1H)，2.86～2.83(m，1H)，1.38(t，3H)，1.23～1.21(m，6H).
实施例22
5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
Figure A200710162642D00691
第一步
1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基
氮气氛下，将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基13a(0.144g，0.813mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入185mg硼氢化钠，再加入2ml的甲醇。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基22a(300mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：447[M-1]
第二步
(4S，5R)-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
氮气氛冰盐浴下，将1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羟基22a(300mg，0.79mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(470mg，1.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(697mg，5.49mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮22(0.018g，黄色固体)，产率11.2％。
MS m/z(ESI)：405[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.67(d，2H)，7.40(d，2H)，5.98(s，1H)，5.63(d，1H)，4.58(s，1H)，4.28(d，1H)，4.10(m，1H)，2.23(d，3H)，0.80(d，3H).
实施例23
5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00701
第一步
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-环氧乙烷
将氢化钠(3.6g，90mmol)溶解于180ml的DMSO，滴加入三甲基碘化亚砜(23.1g，105mmol)，室温搅拌反应8分钟后，再在反应液中滴加入3，5-二-三氟甲基-苯甲醛23a(7.26g，30mmol)的DMSO溶液(30ml)，室温搅拌反应50分钟后，点板跟踪反应结束。将反应液倒入800ml的冰水中，用正戊烷(300ml×3)萃取所得混合液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50ml×1)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-环氧乙烷23b(1.6g，黄色油状物)，产率21％。
第二步
3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙腈
将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-环氧乙烷23b(1.39g，5.1mmol)，氰基三甲基硅烷(1.0g，10.2mmol)溶解于20ml的四氢呋喃中，室温搅拌下加入氟化四丁铵(2.0g)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用醋酸水溶液(20ml×1)洗涤有机层，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙腈23c(430mg，黄色油状物)，产率29％
MS m/z(ESI)：282[M-1]
第三步
3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺
氮气氛下，将3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙腈23c(430mg，1.52mmol)溶解于20ml的四氢呋喃中，室温下，滴加硼烷的四氢呋喃溶液(6.08ml，6.08mmol)，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入10ml甲醇，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺23d(150mg，浅黄色油状物)，产率34.4％
MS m/z(ESI)：288[M+1]
第四步
5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯
氮气氛下，将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(132mg，0.476mmol)，3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺23d(150mg，0.523mmol)，溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应2小时后，点板跟踪反应结束。加入114mg硼氢化钠，再加入2ml的甲醇。室温搅拌反应2小时后，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯23e(150mg，浅黄色油状物)，产率57%
MS m/z(ESI)：549[M+1]
第五步
5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯23e(150mg，0.274mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(163mg，0.548mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(208.6mg，1.64mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯23(0.015g，黄色固体)，产率9.6％。
MS m/z(ESI)：574[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.6(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，5.40(m，1H)，4.69(d，1H)，4.51(d，1H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.46(s，3H)，2.32(m，1H)，2.17(m，1H)，1.55(s，9H).
实施例24
6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
Figure A200710162642D00721
第一步
5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘
氮气氛下，将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-碘8b(116mg，0.381mmol)，3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺23d(164mg，0.571mmol)，溶解于10ml的甲醇中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入2ml氰基硼氢化钠(49.5mg，0.762mmol)的甲醇溶液。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘24a(170mg，白色固体)，直接投入下一步反应。
第二步
6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
氮气氛下，将5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘24a(170mg，0.296mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下滴加20ml N，N-羰基二咪唑(53mg，0.326mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪24(0.022g，黄色固体)，产率12.4％。
MS m/z(ESI)：599[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，2H)，5.40(m，1H)，4.68(d，1H)，4.46(d，1H)，3.61(m，1H)，3.47(m，1H)，2.26(s，3H)，2.35(m，1H)，2.16(m，1H).
实施例25
5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A200710162642D00731
Figure A200710162642D00741
第一步
5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
将5-甲酰基-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(600mg，1.66mmol)，盐酸羟胺(238mg，3.57mmol)，醋酸钠(293mg，3.57mmol)溶解于15ml的甲醇中，加热回流搅拌反应2小时。另在一个单口烧瓶中，依次加入10ml浓盐酸，30ml的水，锌粉(906mg，13.94mmol)，再加入少量甲醇将其溶解。搅拌下滴加入上述的盐酸反应液中，常温反应3小时，点板跟踪反应结束。将反应液倒入一敞口烧杯中，加入饱和碳酸氢钠溶液至有大量白色固体生成，过滤。滤液用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25a(0.27g，白色固体)，产率69％。
MS m/z(ESI)：235[M-1]
第二步
(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯
将(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸25b(1.44g，5.0mmol)溶解于25ml的苯中，加入甲醇(4.0ml，100mmol)，叠氮基三甲基硅烷(613mg，6.0mmol)，室温搅拌反应3小时，点板跟踪反应结束。在反应液中逐滴滴加醋酸，使溶液从浅黄色变为澄清无色，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯25c(1.493g，无色油状物)，产率98.8％。
MS m/z(ESI)：301[M-1]
第三步
(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯
冰盐浴中，将(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯25c(1.493g，4.94mmol)溶解于30ml的二氯甲烷中。加入四溴化碳(1.799g，5.43mmol)，全部溶解后，分批加入三苯基膦(1.425g，5.43mmol)，搅拌反应4小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯25d(0.812g，无色液体)，产率45％。
MS m/z(ESI)：285[M-80]
第四步
5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
将5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25a(0.082g，0.347mmol)溶解于20ml的四氢呋喃中，加入(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯25d(0.507g，1.388mmol)，三乙胺(350mg，3.47mmol)，室温搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25e(0.1g)，产率55％。
MS m/z(ESI)：519[M-1]
第五步
5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
干冰浴中，将锂铝氢(170mg，4.47mmol)溶解于50ml的四氢呋喃中，加入5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25e(0.1g，0.192mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，搅拌反应半个小时后。加入1ml水停止反应。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，蒸去大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯(30ml×3)，水(15ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25f(0.025g，浅黄色固体)，产率27％。
MS m/z(ESI)：491[M-1]
第六步
5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
氮气氛冰盐浴下，将5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25f(25mg，0.05mmol)溶解于2ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(15mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(38mg，0.3mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(10ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25(0.012g，白色固体)，产率46％。
MS m/z(ESI)：517[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，2H)，6.00(s，1H)，4.89～4.71(m，2H)，4.47～4.43(d，1H)，4.35(q，2H)，4.175～4.136(m，2H)，1.37(t，3H).
实施例26
6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
第一步
5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
氮气氛下，将5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基13a(143mg，0.808mmol)，3-(3，5-二三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺23d(300mg，1.05mmol)，溶解于10ml的甲醇中，加入少量4
Figure A200710162642D0077151852QIETU
分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入氰基硼氢化钠(315mg，4.848mmol)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯26a(170mg，浅黄色固体)，产率47.2％
第二步
6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
氮气氛冰盐浴下，将5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羟基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯26a(145mg，0.323mmol)溶解于20ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于0℃，慢慢滴加入三光气(193mg，0.648mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(164mg，1.3mmol)，保持温度小于0℃，搅拌反应10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪26(0.1g，淡黄色固体)，产率67％。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83(s，1H)，5.99(s，1H)，5.40(m，1H)，4.65(d，1H)，4.39(d，1H)，3.61(m，1H)，3.48(m，1H)，2.34(m，1H)，2.23(s，3H)，2.15(m，1H).
测试例：
生物学评价
例1 CETP抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物在全血浆中的CETP活性的体外抑制作用。
胆固醇脂转移蛋白(CETP)在脂质代谢中起着重要作用，它可以催化胆固醇脂由高密度脂蛋白(HDL)向载脂蛋白B(apoB)的转移。本实验应用CETP抑制剂筛选的原理如下：在反应体系中，含有荧光自我淬灭的中性脂质的给体分子在CETP的介导下，其脂质转移到受体分子中，从而失去抑制，导致体系荧光升高。对CETP的抑制能够抑制脂质的转移，从而降低体系荧光强度。
试剂和方法
采用CETP抑制剂筛选试剂组成包括：给体分子、受体分子、反应缓冲液、兔血清(CETP酶源)。
实验步骤：
1.所有待测化合物由DMSO溶解，浓度为1mM(最终反应浓度为50uM)。
2.按下表制备反应体系，采用200uL PCR管，密封，放置5分钟
表1.混合物1
Figure A200710162642D00781
3.将给体分子、受体分子、反应缓冲液以1:1:2的比例配置适量的混合液，混匀，每管20uL加到混合物1中。密封，混匀。
4.37℃孵育45分钟。
5.每管吸取95uL反应液置于96孔板中，测定荧光(激发光波长465nm；发射光波长535nm)。
通过对待测管和阳性对照管荧光强度的比较，计算各个化合物的抑制率。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的抑制率比值见下表。
 
实施例编号 抑制率比值(CETP)
16 31.10％
18 30.20％
19 94.60％
22 31.10％
24 58.50％
26 24.60％

Claims (27)

1.一种由通式(I)表示的化合物、其前药或其药学上可接受的盐：
Figure A200710162642C00021
其中：
R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、芳烷基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素或三氟甲基的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)OR7；
R5选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基或-C(＝O)OR7；
R6选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
n是1～2。
2.根据权利要求1所述的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中包括：
Figure A200710162642C00022
Figure A200710162642C00031
3.一种药物组合物，其包含药物有效剂量的如权利要求1或2任何一项所述的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
4.一种根据权利要求1所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
室温下，多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；
Figure A200710162642C00041
氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应分别得到五元或六元环氨基甲酸酯；
Figure A200710162642C00042
氮气氛下，通式五元或六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式(1)所示的目标化合物N取代的五元或六元环氨基甲酸酯化合物；
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
5.一种根据权利要求1所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；
Figure A200710162642C00052
室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅烷反应得到羟基取代的芳基乙酯；
Figure A200710162642C00053
室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
Figure A200710162642C00054
多取代的吡咯胺酯在四氢呋喃中与溴代的芳基乙酯反应得到芳基取代的吡咯胺二酯；
Figure A200710162642C00055
芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氢的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
6.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示
Figure A200710162642C00062
7.一种根据权利要求6所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再与3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；
Figure A200710162642C00063
在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；
Figure A200710162642C00064
室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
Figure A200710162642C00065
8.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
其中X是卤素。
9.一种根据权利要求8所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中与三氟乙酸选择性还原反应得到三
氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；
卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃/水/醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯；
其中X是卤素。
10.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00075
其中X是卤素。
11.一种根据权利要求10所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；
Figure A200710162642C00081
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛；
Figure A200710162642C00082
其中X是卤素。
12.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00083
13.一种根据权利要求12所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛
Figure A200710162642C00084
14.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00085
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
15.一种根据权利要求14所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；
Figure A200710162642C00091
其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
16.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00092
其中，R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。
17.一种根据权利要求16所述中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；
Figure A200710162642C00093
室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物
其中，R1、R2各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。
18.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00095
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
19.一种根据权利要求18所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
氮气氛冰浴下，(S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基-甲胺发生还原胺化反应得到(S)构型的甲氧基氨基取代化合物；
Figure A200710162642C00101
氮气氛冰浴下，(S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到(S)构型芳基取代化合物；
Figure A200710162642C00102
室温下，(S)构型芳基取代化合物与Pd/C还原反应得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
Figure A200710162642C00103
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
20.一种合成权利要求1所述通式(I)的化合物的中间体，其由如下结构通式表示：
Figure A200710162642C00104
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
21.一种根据权利要求20所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烷；
Figure A200710162642C00105
芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；
Figure A200710162642C00111
氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；
Figure A200710162642C00112
其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
22.根据权利要求3所述的组合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途。
23.根据权利要求3所述的组合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途。
24.根据权利要求3所述的组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
25.一种根据权利要求1所述的化合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途。
26.一种根据权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途。
27.一种根据权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
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